CN108047208B - 一种降低氯沙坦二聚物杂质的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种降低氯沙坦二聚物杂质的方法，该方法为：1)将氯沙坦缩合物加入有机溶剂，加入酸，调节pH为1～5，控制温度在10‑40℃搅拌反应8～20小时；2)将上述体系降温，加碱调节至碱性，有机层蒸干，加水，过滤，滤液调酸析晶，得到氯沙坦。本发明提供的方法得到的氯沙坦，二聚物杂质在0.2％以下，甚至0.1％以下，用该方法，成本较低，收率高，同时本发明的方法操作极其简单、环境友好，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工领域，具体涉及氯沙坦合成过程中二聚物杂质控制方法。
技术背景
氯沙坦钾(Losartan Potassium)是一种口服有效的特异性的血管紧张素Ⅱ(AT1)受体提起拮抗剂，用于治疗高血压。氯沙坦为其游离态或前一步中间体，化学名{2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基-1H-咪唑-5基}甲醇。其与氢氧化钾等含钾的的盐或碱反应既可以得到氯沙坦钾。
氯沙坦在合成过程中受反应条件的影响，特别是酸性条件下，在反应过程及溶液状态下易产生二聚物杂质，后续很难通过一次精制得到高纯度的氯沙坦钾，且氯沙坦钾成品中主要要残留的杂质为二聚物杂质。文献报道，二聚物杂质均通过精制去除，重精制需要大量的人力物力，损耗较大，没有竞争力。
发明内容
本发明的目的在于提供一种降低氯沙坦二聚物杂质的方法，该方法为：
1)将氯沙坦缩合物(1)加入有机溶剂，加入酸，调节pH为1～5，控制温度在10-40℃搅拌反应8～20小时；
2)将上述体系降温，加碱调节至碱性，有机层蒸干，加水，过滤，滤液调酸析晶，得到氯沙坦(2)；
所述反应式如下：
所述步骤1)中所用的有机溶剂选自四氢呋喃、异丙醇、甲醇或其任意之一溶剂，优选四氢呋喃。
本发明所述的降低氯沙坦二聚物杂质的方法中步骤1)中所用的有机溶剂的体积与投入氯沙坦缩合物的质量比例为2.0～10.0ml/g、优选为2.0～5.0ml/g、更优选为3.0～5.0ml/g。
本发明所述的降低氯沙坦二聚物杂质的方法中步骤1)及步骤2)中酸选自盐酸、硫酸和硝酸，优选为盐酸和硫酸，更优选盐酸。所用酸的浓度选用1mol/L～7mol/L，优选浓度1mol/L～5mol/L，更优选浓度1mol/L～4mol/L。
所述步骤1)中加入酸的温度为10～30℃，优选温度10～20℃。
所述步骤1)中调节酸为pH2～4，优选pH2～3；步骤1)中保温搅拌反应温度为10～30℃，优选温度10～20℃。保温反应时间10～20小时，优选时间10～15小时。
该方法步骤2)中调节碱性温度10～40℃，优选温度10～30℃，更优选温度10～20℃。步骤2)中调节碱性pH10～14，优选pH10～13，更优选pH12～13；调酸析晶的温度为10～40℃，优选温度10～30℃，更优选温度10～20℃；调酸的pH为2～5，优选pH3～5。
所述步骤2)中蒸馏有机溶剂，有机溶剂宜彻底蒸干，所述步骤2)中加入水体积为氯沙坦缩合物质量的3～8倍。
另外步骤1)所述氯沙坦的缩合物可参照WO2006038223A1专利中的方法由保护基溴化物和咪唑醛进行缩合反应，得到产物1(氯沙坦缩合物)。
本发明提供的方法得到的氯沙坦，二聚物杂质可以控制在0.2％，甚至0.1％以下。用该方法，二聚物杂质低，产品转化率高，收率高，成本较低，同时本发明的方法操作极其简单、环境友好，适于工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步阐述，但是这些实例不对本发明构成任何限制。
实施例1：
三口瓶中加入30g氯沙坦缩合物，加入四氢呋喃100ml；控制温度10～20℃，用4mol/L的盐酸，调节体系pH为2，保温28℃，搅拌反应12小时，降温至10℃，用NaOH溶液调节pH为12～13，控制温度30～50℃，减压蒸馏四氢呋喃至干，加入100mL水，过滤，滤液控制温度10～20℃，用4mol/L的盐酸调酸至pH为4，室温搅拌析晶3小时，抽滤，烘干，得到氯沙坦，收率96％，二聚物杂质0.2％。
实施例2：
三口瓶中加入30g氯沙坦缩合物，加入四氢呋喃100ml；控制温度10～20℃，用4mol/L的盐酸，调节体系pH为2，保温25℃，搅拌反应12小时，降温至10℃，用NaOH溶液调节pH为12～13，控制温度30～50℃，减压蒸馏四氢呋喃至干，加入100mL水，过滤，滤液控制温度10～20℃，用4mol/L的盐酸调酸至pH为4，室温搅拌析晶3小时，抽滤，烘干，得到氯沙坦，收率96％，二聚物杂质0.15％。
实施例3：
三口瓶中加入30g氯沙坦缩合物，加入四氢呋喃100ml；控制温度10～20℃，用4mol/L的盐酸，调节体系pH为2，保温20℃，搅拌反应12小时，降温至10℃，用NaOH溶液调节pH为12～13，控制温度30～50℃，减压蒸馏四氢呋喃至干，加入100mL水，过滤，滤液控制温度10～20℃，用4mol/L的盐酸调酸至pH为4，室温搅拌析晶3小时，抽滤，烘干，得到氯沙坦，收率95％，二聚物杂质0.1％。
实施例4：
三口瓶中加入30g氯沙坦缩合物，加入四氢呋喃100ml；控制温度10～20℃，用4mol/L的盐酸，调节体系pH为3，保温15℃，搅拌反应10小时，降温至10℃，用NaOH溶液调节pH为12～13，控制温度30～50℃，减压蒸馏四氢呋喃至干，加入100mL水，过滤，滤液控制温度10～20℃，用4mol/L的盐酸调酸至pH为4，室温搅拌析晶3小时，抽滤，烘干，得到氯沙坦，收率94％，二聚物杂质0.08％。
实施例5：
三口瓶中加入30g氯沙坦缩合物，加入异丙醇150ml；控制温度10～20℃，用5mol/L的盐酸，调节体系pH为3，保温15℃，搅拌反应10小时，降温至10℃，用NaOH溶液调节pH为12～13，控制温度30～50℃，减压蒸馏异丙醇至干，加入100mL水，过滤，滤液控制温度10～20℃，用5mol/L的盐酸调酸至pH为5，室温搅拌析晶3小时，抽滤，烘干，得到氯沙坦，收率92％，二聚物杂质0.08％。
实施例6
三口瓶中加入30g氯沙坦缩合物，加入异丙醇80ml；控制温度10～20℃，用5mol/L的盐酸，调节体系pH为2，保温15℃，搅拌反应12小时，降温至10℃，用NaOH溶液调节pH为12～13，控制温度30～50℃，减压蒸馏异丙醇至干，加入100mL水，过滤，滤液控制温度10～20℃，用5mol/L的盐酸调酸至pH为5，室温搅拌析晶3小时，抽滤，烘干，得到氯沙坦，收率95％，二聚物杂质0.09％。
实施例7
三口瓶中加入30g氯沙坦缩合物，加入甲醇50ml；控制温度10～20℃，用4mol/L的盐酸，调节体系pH为3，保温15℃，搅拌反应15小时，降温至10℃，用NaOH溶液调节pH为12～13，控制温度30～50℃，减压蒸馏甲醇至干，加入100mL水，过滤，滤液控制温度10～20℃，用4mol/L的盐酸调酸至pH为4，室温搅拌析晶3小时，抽滤，烘干，得到氯沙坦，收率94％，二聚物杂质0.09％。
Claims (22)
1.一种降低氯沙坦二聚物杂质的方法，其特征在于，该方法为：
1)将氯沙坦缩合物(1)加入有机溶剂，加入酸，调节pH为2～3，控制温度在10-20℃搅拌反应8～20小时；
2)将上述体系降温，加碱调节至碱性，有机层蒸干，加水，过滤，滤液调酸析晶，得到氯沙坦(2)；
反应式如下：
所述步骤1)中所用的有机溶剂选自四氢呋喃、异丙醇、甲醇或其任意之一溶剂；
步骤1)及步骤2)中酸选自盐酸、硫酸和硝酸；
步骤1)中加入酸的温度为10～20℃；
步骤2)中调节碱性pH10～14；
步骤2)中调酸的pH为2～5。
2.如权利要求1所述的降低氯沙坦二聚物杂质的方法，其特征在于所述步骤1)中所用的有机溶剂是四氢呋喃。
3.如权利要求1所述的降低氯沙坦二聚物杂质的方法，其特征在于所述步骤1)中所用的有机溶剂的体积与投入氯沙坦缩合物的质量比例为2.0～10.0ml/g。
4.如权利要求1所述的降低氯沙坦二聚物杂质的方法，其特征在于所述步骤1)中所用的有机溶剂的体积与投入氯沙坦缩合物的质量比例为2.0～5.0ml/g。
5.如权利要求1所述的降低氯沙坦二聚物杂质的方法，其特征在于所述步骤1)中所用的有机溶剂的体积与投入氯沙坦缩合物的质量比例为3.0～5.0ml/g。
6.如权利要求1所述的降低氯沙坦二聚物杂质的方法，其特征在于步骤1)及步骤2)中酸选自盐酸和硫酸。
7.如权利要求1所述的降低氯沙坦二聚物杂质的方法，其特征在于步骤1)及步骤2)中酸是盐酸。
8.如权利要求6所述的降低氯沙坦二聚物杂质的方法，其特征在于步骤1)和2)中酸的浓度选用1mol/L～7mol/L。
9.如权利要求6所述的降低氯沙坦二聚物杂质的方法，其特征在于步骤1)和2)中酸的浓度选用1mol/L～5mol/L。
10.如权利要求6所述的降低氯沙坦二聚物杂质的方法，其特征在于步骤1)和2)中酸的浓度选用1mol/L～4mol/L。
11.如权利要求1所述的降低氯沙坦二聚物杂质的方法，其特征在于步骤1)中保温反应时间10～20小时。
12.如权利要求1所述的降低氯沙坦二聚物杂质的方法，其特征在于步骤1)中保温反应时间10～15小时。
13.如权利要求1所述的降低氯沙坦二聚物杂质的方法，其特征在于步骤2)中调节碱性温度10～40℃。
14.如权利要求1所述的降低氯沙坦二聚物杂质的方法，其特征在于步骤2)中调节碱性温度10～30℃。
15.如权利要求1所述的降低氯沙坦二聚物杂质的方法，其特征在于步骤2)中调节碱性温度10～20℃。
16.如权利要求1所述的降低氯沙坦二聚物杂质的方法，其特征在于步骤2)中调节碱性pH10～13。
17.如权利要求1所述的降低氯沙坦二聚物杂质的方法，其特征在于步骤2)中调节碱性pH12～13。
18.如权利要求1所述的降低氯沙坦二聚物杂质的方法，其特征在于步骤2)中调酸析晶的温度为10～40℃。
19.如权利要求1所述的降低氯沙坦二聚物杂质的方法，其特征在于步骤2)中调酸析晶的温度为10～30℃。
20.如权利要求1所述的降低氯沙坦二聚物杂质的方法，其特征在于步骤2)中调酸析晶的温度为10～20℃。
21.如权利要求1所述的降低氯沙坦二聚物杂质的方法，其特征在于步骤2)中调酸的pH3～5。
22.如权利要求1所述的降低氯沙坦二聚物杂质的方法，其特征在于步骤2)中调酸的pH3.5～4.5。
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Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113372338A (zh) * | 2021-07-03 | 2021-09-10 | 润都制药(荆门)有限公司 | 一种氯沙坦杂质的制备方法 |
| CN116375687A (zh) * | 2021-12-22 | 2023-07-04 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种高纯度的氯沙坦钾及其制备方法 |
| CN116332913A (zh) * | 2021-12-22 | 2023-06-27 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种高纯度氯沙坦的制备方法 |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5128355A (en) * | 1986-07-11 | 1992-07-07 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of congestive heart failure with angiotensin 11 receptor blocking imidazoles |
| US5206374A (en) * | 1991-11-18 | 1993-04-27 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for preparing tetrazolylphenylboronic acid intermediates |
| WO2005023758A2 (en) * | 2003-09-04 | 2005-03-17 | Bakulesh Mafatlal Khamar | Process for the preparation of losartan potassium form i |
| CN101362750A (zh) * | 2008-10-06 | 2009-02-11 | 北京赛科药业有限责任公司 | 洛沙坦的制备方法 |
| KR20100044458A (ko) * | 2008-10-22 | 2010-04-30 | 코오롱생명과학 주식회사 | 로자탄의 제조방법 |
| WO2011021224A2 (en) * | 2009-08-19 | 2011-02-24 | Msn Laboratories Limited | Process for (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-[4-[2-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methylimidazole-5-carboxylate |
| CN102276586A (zh) * | 2010-06-09 | 2011-12-14 | 扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 | 氯沙坦钾及其制剂的制备方法 |
| JP2014234354A (ja) * | 2013-05-31 | 2014-12-15 | 株式会社トクヤマ | オルメサルタンメドキソミルの製造方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2482857A1 (en) * | 2002-04-29 | 2003-11-13 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparing losartan and losartan potassium |
-
2018
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Patent Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5128355A (en) * | 1986-07-11 | 1992-07-07 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of congestive heart failure with angiotensin 11 receptor blocking imidazoles |
| US5138069A (en) * | 1986-07-11 | 1992-08-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking imidazoles |
| US5206374A (en) * | 1991-11-18 | 1993-04-27 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for preparing tetrazolylphenylboronic acid intermediates |
| WO2005023758A2 (en) * | 2003-09-04 | 2005-03-17 | Bakulesh Mafatlal Khamar | Process for the preparation of losartan potassium form i |
| CN101362750A (zh) * | 2008-10-06 | 2009-02-11 | 北京赛科药业有限责任公司 | 洛沙坦的制备方法 |
| KR20100044458A (ko) * | 2008-10-22 | 2010-04-30 | 코오롱생명과학 주식회사 | 로자탄의 제조방법 |
| WO2011021224A2 (en) * | 2009-08-19 | 2011-02-24 | Msn Laboratories Limited | Process for (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-[4-[2-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methylimidazole-5-carboxylate |
| CN102276586A (zh) * | 2010-06-09 | 2011-12-14 | 扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 | 氯沙坦钾及其制剂的制备方法 |
| JP2014234354A (ja) * | 2013-05-31 | 2014-12-15 | 株式会社トクヤマ | オルメサルタンメドキソミルの製造方法 |
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