TWI685488B - 一種亞托敏（Ａｚｏｘｙｓｔｒｏｂｉｎ）中間體的製備方法 - Google Patents

一種亞托敏（Ａｚｏｘｙｓｔｒｏｂｉｎ）中間體的製備方法 Download PDF

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Abstract

本發明提供一種亞托敏(Azoxystrobin)中間體的製備方法，前述製備方法為：由化合物A及二氯嘧啶在三甲胺催化劑存在的條件下，加入甲醇鈉的甲醇溶液，或分別加入甲醇鈉及甲醇，反應生成化合物B及化合物C所示的中間體混合物，本發明藉由利用三甲胺催化劑催化化合物A合成亞托敏的中間體化合物B及化合物C，反應高效，產率高，並且三甲胺催化劑沸點低，容易回收，降低廢水中氨氮含量，廢水的處理困難降低，降低處理成本。回收後的三甲胺催化劑可以重複用於中間體化合物B的製備，同樣具有很高的催化效果，亦能得到高的產物產率。綜合成本優勢顯著，適合工業化生產。

Description

一種亞托敏(Azoxystrobin)中間體的製備方法
本發明屬於化合物的合成技術領域，關於一種亞托敏中間體的製備方法。
亞托敏係目前全球最大的農用殺菌劑產品，廣譜、高效，被廣泛生產及使用。亞托敏的關鍵中間體化合物B以及化合物C的合成一般先由苯並呋喃酮(化合物A)在甲醇鈉/甲醇溶液中與4,6-二氯嘧啶進行開環、醚化反應得到。
現在國內多數企業採用如CN1062139A所揭示的方法，即在不加入任何催化劑的條件下直接加入甲醇鈉開環、醚化反應而由化合物A合成化合物B以及C的混合物，其路徑如下：
Figure 107137993-A0101-12-0001-1
然而CN1062139A所揭示的方法其產率只能維持在60至70%左右，反應產生大量的副產物，直接影響到後續步驟中產物的純化。
另一種製備方法是使用如CN102311392A所揭示的催化劑DABCO而生成由化合物A合成化合物B以及化合物C的混合物。然而 DABCO作為催化劑雖然可以提高反應速度，但是該催化劑較貴，且沸點較高，難以回收造成廢水中氨氮含量較高，廢水的處理困難大、成本高，不利於環保節能。
因此，在所屬技術領域中，期望能夠開發一種可以易於回收催化劑，並且能夠降低廢水中氨氮含量的低成本高效合成亞托敏關鍵中間體化合物B及化合物C的方法。
【先前技術文獻】 【專利文獻】
【專利文獻1】CN1062139A
【專利文獻2】CN102311392A
針對先前技術的不足，本發明之目的係提供一種亞托敏的關鍵中間體的製備方法。該方法使用三甲胺催化劑極大的加速反應速度，並且提高產物產率，且該催化劑沸點較低較易回收，降低合成廢水中的氨氮含量，環保高效，顯著降低生產成本。
為達此目的，本發明採用下述技術手段：本發明提供一種亞托敏中間體的製備方法，前述製備方法 為：由化合物A及二氯嘧啶在三甲胺催化劑存在的條件下，加入甲醇鈉的甲醇溶液，或分別加入甲醇鈉及甲醇，反應生成亞托敏中間體化合物B及化合物C的混合物，反應式如下：
Figure 107137993-A0101-12-0003-2
在本發明中，利用三甲胺催化劑來催化化合物A及二氯嘧啶合成亞托敏關鍵中間體化合物B及化合物C的混合物，極大的加速前述反應，並且能夠提高產物的產率，且三甲胺催化劑沸點較低較易回收，降低合成廢水中的氨氮含量，廢水處理難度小，有利環保，顯著降低生產成本及後續處理成本，並且回收的三甲胺催化劑可以重複利用，同樣具有很高的催化效果，亦能得到高的產物產率。
理想地，前述三甲胺催化劑為三甲胺、三甲胺的溶液或者三甲胺鹽。即在本發明中，前述的三甲胺既可以是純淨的三甲胺(即常溫為氣體的三甲胺)，亦可以是三甲胺的溶液或三甲胺形成的鹽，起催化作用的為三甲胺，三甲胺的各種形式例如其氣體形式、溶液形式以及鹽形式均可使用，具有良好的催化效果。
理想地，前述三甲胺的溶液為三甲胺的水溶液、三甲胺的甲醇溶液、三甲胺的乙醇溶液、三甲胺的異丙醇溶液、三甲胺的甲苯溶液或三甲胺的二甲苯溶液中的任意一種或至少兩種的組合。
理想地，前述三甲胺鹽為三甲胺鹽酸鹽、三甲胺硫酸鹽或三甲胺磺酸鹽中的任意一種或至少兩種的組合。
本發明人發現可使用三甲胺作為製備亞托敏的中間體化合物B及化合物C混合物的催化劑，不僅能夠使得中間體化合物B及化合物C產率提高；而且反應完成後，廢水中的三甲胺可以方便回收、再利用，從而降低廢水中氨氮含量，綜合經濟性優勢顯著。
在本發明中，前述三甲胺催化劑在製備後的廢水中，藉由加熱、氮氣鼓泡帶出，利用甲醇吸收，得到三甲胺甲醇溶液。回收的三甲胺甲醇溶液可以重複用於催化化合物A及二氯嘧啶合成亞托敏關鍵中間體化合物B及化合物C的混合物；採用此回收方法可以將廢水中的氨氮含量由300ppm降低至20ppm以下，三甲胺的回收率達到90%以上。本發明解決因DABCO催化劑沸點高而造成的難以回收，廢水中氨氮含量較高，廢水的處理困難大、成本高等問題。
理想地，前述化合物A與三甲胺催化劑的莫耳比為1：0.002至0.05，例如1：0.002、1：0.004、1：0.006、1：0.008、1：0.01、1：0.03、1：0.05等。
理想地，前述化合物A與二氯嘧啶的莫耳比為1：(1至1.4)，例如1：1、1：1.05、1：1.1、1：1.2、1：1.25、1：1.3、1：1.35或1：1.4。
理想地，前述反應的溫度為-20至30℃，例如-20℃、-15℃、-10℃、-5℃、0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃或30℃，0至30℃為佳。
理想地，前述反應的時間為1至10小時，例如1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時或10小時。
作為理想技術手段，本發明前述製備方法為：由化合物A及二氯嘧啶在三甲胺催化劑存在的條件下，加入甲醇鈉的甲醇溶液，或分別加入甲醇鈉及甲醇，在-20至30℃下反應生成亞托敏中間體化合物B及化合物C的混合物，其中前述化合物A與三甲胺催化劑的莫耳比為1：(0.002至0.05)，前述化合物A與二氯嘧啶的莫耳比為1：(1至1.4)。
相對於先前技術，本發明具有下述功效：本發明藉由利用三甲胺催化劑催化化合物A合成亞托敏的中間體化合物B及化合物C，使得中間體化合物B及化合物C的混合物產率高達85%，甚至達到90%以上，反應高效，產率高，並且三甲胺催化劑沸點低，容易回收，可以將水中的氨氮含量降低至20ppm以下，三甲胺的回收率達到90%以上，解決因DABCO催化劑沸點高而造成的難以回收，廢水中氨氮含量較高，廢水的處理困難大、成本高等問題。回收後的三甲胺催化劑可以重複用於中間體化合物B及化合物C的製備，同樣具有很高的催化效果，亦能得到高的產物產率。利用三甲胺催化劑催化化合物A合成亞托敏的中間體化合物B及化合物C，反應高效、降低生產成本，綜合經濟性優勢顯著，適合工業化生產。
下面藉由具體實施型態來進一步說明本發明的技術手段。所屬技術領域具有通常知識者應該明瞭，前述實施例僅是幫助理解本發明，不應視為對本發明的具體限制。
在下述實施例中，所提到的原料試劑的含量均指品質百分含量。
實施例1
500毫升三口燒瓶中依次投入49.3克化合物A(98%，0.274mol)、44.8克二氯嘧啶(98.5%，0.296mol)及203毫升甲苯，室溫下攪拌均勻，再投入三甲胺甲醇溶液0.42克(含量30%，0.00213mol)，攪拌冷卻至5℃開始滴加入55克甲醇鈉的甲醇溶液(28.87%，0.294mol)滴加時間控制5小時，滴加結束後5℃保溫1小時。保溫結束加入2%的鹽酸酸化至pH值=1，加水攪拌洗滌2次，沉澱得到化合物B以及化合物C粗品80g，利用HPLC內標法測定得到，其中化合物B：化合物C比例為70：10，化合物B以及化合物C混合物的產率為90%。
實施例2
500毫升三口燒瓶中依次投入49.3克化合物A(98%，0.274mol)、44.8克二氯嘧啶(98.5%，0.296mol)及203毫升甲苯，室溫下攪拌均勻，再投入三甲胺甲醇溶液0.336克(含量30%，0.0017mol)，攪拌冷卻至5℃開始滴加入55克甲醇鈉的甲醇溶液(28.87%，0.294mol)滴加時間控制5小時，滴加結束後5℃保溫1小時。保溫結束加入2%的鹽酸酸化至pH值=1，加水攪拌洗滌2次，沉澱得到化合物B 以及化合物C粗品76g，利用HPLC內標法測定得到，其中化合物B：化合物C比例為67：8，化合物B以及化合物C混合物的產率為85%。
實施例3
500毫升三口燒瓶中依次投入49.3克化合物A(98%，0.274mol)、44.8克二氯嘧啶(98.5%，0.296mol)及203毫升甲苯，室溫下攪拌均勻，再投入三甲胺鹽酸鹽0.207克(含量98%，0.00213mol)，攪拌冷卻至5℃開始滴加入55克甲醇鈉的甲醇溶液(28.87%，0.294mol)滴加時間控制5小時，滴加結束後5℃保溫1小時。保溫結束加入2%的鹽酸酸化至pH值=1，加水攪拌洗滌2次，沉澱得到化合物B以及化合物C粗品78.5g，利用HPLC內標法測定得到，其中化合物B：化合物C比例為66：13，化合物B以及化合物C混合物的產率為89%。
實施例4
500毫升三口燒瓶中依次投入49.3克化合物A(98%，0.274mol)、44.8克二氯嘧啶(98.5%，0.296mol)及203毫升甲苯，室溫下攪拌均勻，再投入三甲胺甲醇溶液0.504克(含量30%，0.00255mol)，攪拌冷卻至5℃開始滴加入55克甲醇鈉的甲醇溶液(28.87%，0.294mol)滴加時間控制5小時，滴加結束後5℃保溫1小時。保溫結束加入2%的鹽酸酸化至pH值=1，加水攪拌洗滌2次，沉澱得到化合物B以及化合物C粗品79.6g，利用HPLC內標法測定得到，其中化合物B：化合物C比例為70：10，化合物B以及化合物C混合物的產率為89%。
實施例5
500毫升三口燒瓶中依次投入49.3克化合物A(98%，0.274mol)、44.8克二氯嘧啶(98.5%，0.296mol)及203毫升甲苯，室溫下攪拌均勻，再投入三甲胺甲醇溶液0.42克(含量30%，0.00213mol)，攪拌冷卻至10℃開始滴加入55克甲醇鈉的甲醇溶液(28.87%，0.294mol)滴加時間控制5小時，滴加結束後10℃保溫1小時。保溫結束加入2%的鹽酸酸化至pH值=1，加水攪拌洗滌2次，沉澱得到化合物B以及化合物C粗品77.2g，利用HPLC內標法測定得到，其中化合物B：化合物C比例為66：13，化合物B以及化合物C混合物的產率為86%。
實施例6
500毫升三口燒瓶中依次投入49.3克化合物A(98%，0.274mol)、41.47克二氯嘧啶(98.5%，0.274mol)及203毫升甲苯，室溫下攪拌均勻，再投入三甲胺甲醇溶液0.11克(含量30%，0.000548mol)，攪拌冷卻至5℃開始滴加入55克甲醇鈉的甲醇溶液(28.87%，0.294mol)滴加時間控制5小時，滴加結束後10℃保溫10小時。保溫結束加入2%的鹽酸酸化至pH值=1，加水攪拌洗滌2次，沉澱得到化合物B以及化合物C粗品81.2g，利用HPLC內標法測定得到，其中化合物B：化合物C比例為72：12，化合物B以及化合物C混合物的產率為90%。
實施例7
500毫升三口燒瓶中依次投入49.3克化合物A(98%， 0.274mol)、58.1克二氯嘧啶(98.5%，0.384mol)及203毫升甲苯，室溫下攪拌均勻，再投入三甲胺甲醇溶液2.7克(含量30%，0.0137mol)，攪拌冷卻至5℃開始滴加入55克甲醇鈉的甲醇溶液(28.87%，0.294mol)滴加時間控制5小時，滴加結束後30℃保溫1小時。保溫結束加入2%的鹽酸酸化至pH值=1，加水攪拌洗滌2次，沉澱得到化合物B以及化合物C粗品82.0g，利用HPLC內標法測定得到，其中化合物B：化合物C比例為68：13，化合物B以及化合物C混合物的產率為88%。
實施例8
500毫升三口燒瓶中依次投入49.3克化合物A(98%，0.274mol)、44.8克二氯嘧啶(98.5%，0.296mol)及203毫升甲苯，室溫下攪拌均勻，向反應體系中通入三甲胺氣體0.0137mol，攪拌冷卻至5℃開始滴加入55克甲醇鈉的甲醇溶液(28.87%，0.294mol)滴加時間控制5小時，滴加結束後10℃保溫5小時。保溫結束加入2%的鹽酸酸化至pH值=1，加水攪拌洗滌2次，沉澱得到化合物B以及化合物C粗品76g，利用HPLC內標法測定得到，其中化合物B：化合物C比例為68：14，化合物B以及化合物C混合物的產率為86%。
實施例9
500毫升三口燒瓶中依次投入49.3克化合物A(98%，0.274mol)、44.8克二氯嘧啶(98.5%，0.296mol)及203毫升甲苯，室溫下攪拌均勻，再投入三甲胺甲醇溶液0.42克(含量30%，0.00213mol)，攪拌冷卻至5℃，加入39g甲醇，將16.2克固體甲醇鈉(98%， 0.294mol)均分為10等份於5小時內加入反應瓶(每30分鐘加一等份)，加完在5℃保溫1小時。保溫結束加入2%的鹽酸酸化至pH值=1，加水攪拌洗滌2次，沉澱得到化合物B以及化合物C粗品80g，利用HPLC內標法測定得到，其中化合物B：化合物C比例為70：10，化合物B以及化合物C混合物的產率為90%。
實施例10
基於實施例1得到的酸化廢水10000g含三甲胺14g，加入32%液鹼450g調節pH值=11，將廢水溫度升高至60℃，通入微量氮氣鼓泡，將尾氣通過片鹼乾燥塔乾燥後，用甲醇75g採用三級吸收塔吸收後，得到含三甲胺的甲醇溶液88.7g，三甲胺含量15%，三甲胺回收率95%。
500毫升三口燒瓶中依次投入49.3克化合物A(98%，0.274mol)、44.8克二氯嘧啶(98.5%，0.296mol)及203毫升甲苯，室溫下攪拌均勻，再投入上述回收的三甲胺甲醇溶液0.84克(含量15%，0.00213mol)，攪拌冷卻至5℃開始滴加入55克甲醇鈉的甲醇溶液(28.87%，0.294mol)滴加時間控制5小時，滴加結束後5℃保溫1小時。保溫結束加入2%的鹽酸酸化至pH值=1，加水攪拌洗滌2次，沉澱得到化合物B以及化合物C粗品78.9g，利用HPLC內標法測定得到，其中化合物B：化合物C比例為70：10，化合物B以及化合物C混合物的產率為89%。可見利用回收的三甲胺催化劑同樣具有極佳的催化效率及產物產率。
比較例1-6
比較例1-6中，所使用的催化劑以及催化劑與化合物A的莫耳比如下表1所示，其餘製備過程中的條件選擇與實施例1相同，製備得到產物的產率列於如下表1中。
Figure 107137993-A0101-12-0011-3
由表1可以看出，將三甲胺催化劑換成與其類似的鹼性物質如三乙胺、DBU、N,N-二甲基異丙胺、DMAP、N,N-二甲基呱嗪、N,N,N,N-四甲基乙二胺，則在同樣的條件下，化合物B以及化合物C混合物的產率會大大下降，因此，本發明反應對於三甲胺催化劑的選擇是特異的，其它類似地鹼性物質並不可以替代三甲胺催化劑。
本發明藉由上述實施例來說明本發明的詳細方法，但本發明並不侷限於上述詳細方法，即不意味著本發明必須依賴上述詳細方法才能實施。所屬技術領域的技術人員應該明瞭，對本發明的任何改進，對本發明產物各原料的均等替換及輔助成分的添加、具體方式的選擇等，均落在本發明的保護範圍及揭示範圍之內。

Claims (10)

  1. 一種亞托敏中間體的製備方法，其特徵係，前述製備方法為：由化合物A及二氯嘧啶在三甲胺催化劑存在的條件下，加入甲醇鈉的甲醇溶液，或分別加入甲醇鈉及甲醇，反應生成亞托敏中間體化合物B及化合物C的混合物，反應式如下：
    Figure 107137993-A0101-13-0001-4
  2. 如申請專利範圍第1項所記載之製備方法，其中，前述三甲胺催化劑為三甲胺、三甲胺的溶液或者三甲胺鹽。
  3. 如申請專利範圍第2項所記載之製備方法，其中，前述三甲胺的溶液為三甲胺的水溶液、三甲胺的甲醇溶液、三甲胺的乙醇溶液、三甲胺的異丙醇溶液、三甲胺的甲苯溶液或三甲胺的二甲苯溶液中的任意一種或至少兩種的組合。
  4. 如申請專利範圍第2項所記載之製備方法，其中，前述三甲胺鹽為三甲胺鹽酸鹽、三甲胺硫酸鹽或三甲胺磺酸鹽中的任意一種或至少兩種的組合。
  5. 如申請專利範圍第1至4中任一項所記載之製備方法，其中，前述化合物A與三甲胺催化劑的莫耳比為1：(0.002至0.05)。
  6. 如申請專利範圍第1至4中任一項所記載之製備方法，其中，前述化合物A與二氯嘧啶的莫耳比為1：(1至1.4)。
  7. 如申請專利範圍第1至4中任一項所記載之製備方法，其中，前述反應的溫度為-20至30℃。
  8. 如申請專利範圍第7前述的製備方法，其中，前述反應的溫度為0至30℃。
  9. 如申請專利範圍第1至4中任一項所記載之製備方法，其中，前述反應的時間為8至10小時。
  10. 如申請專利範圍第1至4中任一項所記載之製備方法，其中，前述製備方法為：由化合物A及二氯嘧啶在三甲胺催化劑存在的條件下，加入甲醇鈉的甲醇溶液，或分別加入甲醇鈉及甲醇，在-20至30℃下反應生成亞托敏中間體化合物B及化合物C的混合物，其中前述化合物A與三甲胺催化劑的莫耳比為1：(0.002至0.05)，前述化合物A與二氯嘧啶的莫耳比為1：(1至1.4)。
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