CN113166048B - 一种制备s-(-)-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸化合物的方法 - Google Patents
一种制备s-(-)-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸化合物的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本申请公开了一种S‑(‑)‑苯甲酰巯基‑2‑甲基丙酸化合物的合成方法，以式II所示的S‑(‑)‑3‑乙酰巯基‑2‑甲基丙酸为原料在反应溶剂中水解得到式III所示的S‑(‑)‑3‑巯基‑2‑甲基丙酸，再与苯甲酰氯缩合得到式I所示的S‑(‑)‑苯甲酰巯基‑2‑甲基丙酸。本申请的方法操作简单，原辅料价廉易得；反应条件温和，产率高，质量高。
Description
本申请要求于2019年1月14日提交中国专利局、申请号为201910031282.4，发明名称为“一种制备S-(-)-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸化合物的方法”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
本申请涉及一种佐芬普利中间体S-(-)-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸的合成方法。
背景技术
佐芬普利是一种含有巯基的血管紧张素转化酶抑制剂，对治疗高血压、心力衰竭和急性心肌梗塞等症具有很好的疗效，其结构式如下所示：
S-(-)-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸是佐芬普利的一个重要的中间体，其结构式如式I所示：
迄今为止，关于制备S-(-)-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸的方法有以下两种方法：1.硫代苯甲酸先与2-甲基丙烯酸加成，再经过拆分得到S-(-)-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸，此法原料硫代苯甲酸价格昂贵，在制备过程副反应多，环境污染大；2、硫代乙酸先与2-甲基丙烯酸加成，然后水解，再与苯甲酰氯缩合，最后经过拆分得到S-(-)-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸，此法水解过程中副反应多，总收率低。
鉴于上述存在的问题，开发一种操作简单、条件温和、副反应少、总收率高的合成路线来合成S-(-)-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸的方法是十分有必要的。
发明内容
本申请提供了一种新的S-(-)-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸的合成方法，包括以下步骤：
(a)以式II所示的S-(-)-3-乙酰巯基-2-甲基丙酸为原料，在反应溶剂中水解得到式III所示的S-(-)-3-巯基-2-甲基丙酸；
(b)式III所示的S-(-)-3-巯基-2-甲基丙酸与苯甲酰氯缩合得到式I所示的S-(-)-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸；
本申请的方法反应式如下所示：
在本申请的一些实施方式中，步骤(a)中水解优选在碱和金属共同存在下进行。所述碱优选为无机碱，进一步优选为氢氧化钠或氢氧化钾。所述金属选自铜粉、铁粉、锌粉、铝粉、镍粉或钴粉中的一种或它们的任意混合物；进一步优选为锌粉。所述金属的质量用量为式II所示的S-(-)-3-乙酰巯基-2-甲基丙酸的质量的0.5％～10％，优选为2％。
在本申请的一些实施方式中，步骤(a)的反应溶剂选自有机溶剂、水，或者它们的混合物，所述有机溶剂选自C1～C4醇、C6～C8烷烃、甲苯、乙酸乙酯中的一种或它们的任意混合物。所述反应溶剂进一步优选为水。
在本申请的一些实施方式中，步骤(a)中反应溶剂的体积用量一般相对于式II所示的S-(-)-3-乙酰巯基-2-甲基丙酸的质量为1～10mL/g，优选为2mL/g。
本申请对步骤(a)中水解反应的温度不做限定，可以实现S-(-)-3-乙酰巯基-2-甲基丙酸的水解即可，例如可以是-10℃～20℃，也可以是-5℃～5℃，或者在0℃左右进行。
在本申请的一些实施方式中，步骤(b)中苯甲酰氯的摩尔用量为式II所示的S-(-)-3-乙酰巯基-2-甲基丙酸摩尔量的100％～120％，优选为120％。
本申请对步骤(b)的缩合反应温度不做限定，以可以实现S-(-)-3-巯基-2-甲基丙酸与苯甲酰氯发生缩合反应即可，例如可以是10～30℃，或者15℃左右。
在本申请的一些实施方式中，步骤(b)反应结束后，再经后处理后，式I所示产物可以用适当的溶剂结晶出来，结晶溶剂选自乙酸乙酯、正庚烷或它们的溶合溶剂。所述结晶溶剂的体积用量一般相对于式II所示的S-(-)-3-乙酰巯基-2-甲基丙酸的质量为1～20mL/g，优选10mL/g。
本申请提供的S-(-)-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸的合成方法操作简单、原料便宜、反应条件温和、产率高、质量高、副反应少，进一步地，本申请的方法可以实现在水中进行反应。
具体实施方式
为使本申请的目的、技术方案、及优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本申请进一步详细说明。显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
实施例中所用原料均可市购获得。
实施例1
氮气保护下，在三口烧瓶中依次加入21.5g氢氧化钠、90mL饮用水和0.4g锌粉，降温至0℃，缓慢滴加20gS-(-)-3-乙酰巯基-2-甲基丙酸，保温反应3h。反应结束后，用浓盐酸调节pH至9.0。控制料液温度为15℃，同时滴加20g苯甲酰氯和36mL 4mol/L的氢氧化钠水溶液。反应结束后用浓盐酸调节pH＝2.0，加入80mL乙酸乙酯提取，分层后，向乙酸乙酯层加入120mL正庚烷，搅拌析晶4h，过滤，烘干，得19.4g S-(-)-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸，收率：71.9％，HPLC：纯度：99.90％，光学纯度：99.2％。
实施例2
氮气保护下，在三口烧瓶中依次加入21.5g氢氧化钠、90mL饮用水和0.2g铝粉，降温至0℃，缓慢滴加20gS-(-)-3-乙酰巯基-2-甲基丙酸，保温反应3h。反应结束后，用浓盐酸调节pH至9.0。控制料液温度为15℃，同时滴加22g苯甲酰氯和36mL 4mol/L的氢氧化钠水溶液。反应结束后用浓盐酸调节pH＝2.0，加入80mL乙酸乙酯提取，分层后，向乙酸乙酯层加入120mL正庚烷，搅拌析晶4h，过滤，烘干，得19.2g S-(-)-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸，收率：66.7％，HPLC：纯度：99.0％，光学纯度：99.0％。
可以看出，采用本申请的方法制备S-(-)-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸，操作简单，原辅料价廉易得，反应条件温和；此外，采用本申请的方法，产物的收率可到65％以上，甚至70％以上；其纯度可高达99.0％，光学纯度也可以达到99％以上。
以上所述仅为本申请的较佳实施例而已，并不用以限制本申请，凡在本申请的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请保护的范围之内。
Claims (7)
1.一种式I所示S-(-)-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸的合成方法，包括以下步骤：
（a）以式II所示的S-(-)-3-乙酰巯基-2-甲基丙酸为原料在反应溶剂中水解得到式III所示的S-(-)-3-巯基-2-甲基丙酸，其中，水解在碱和金属共同存在下进行；所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾；所述金属为锌粉或铝粉；所述反应溶剂为水；
（b）式III所示的S-(-)-3-巯基-2-甲基丙酸与苯甲酰氯缩合得到式I所示的S-(-)-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸；
反应式如下所示：
。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述金属为锌粉。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述金属的质量为式II所示的S-(-)-3-乙酰巯基-2-甲基丙酸的质量的0.5%～10%。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述金属的质量为式II所示的S-(-)-3-乙酰巯基-2-甲基丙酸的质量的2%。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤（a）中反应溶剂的体积用量相对于式II所示的S-(-)-3-乙酰巯基-2-甲基丙酸的质量为1～10mL/g。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，步骤（a）中反应溶剂的体积用量相对于式II所示的S-(-)-3-乙酰巯基-2-甲基丙酸的质量为2mL/g。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤（b）中，苯甲酰氯的摩尔用量为式II所示的S-(-)-3-乙酰巯基-2-甲基丙酸摩尔量的100%～120%。
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| GR01 | Patent grant | ||
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