CN107880015B - 一种3-溴-2-氨基噻吩的合成方法 - Google Patents

一种3-溴-2-氨基噻吩的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN107880015B
CN107880015B CN201711461654.4A CN201711461654A CN107880015B CN 107880015 B CN107880015 B CN 107880015B CN 201711461654 A CN201711461654 A CN 201711461654A CN 107880015 B CN107880015 B CN 107880015B
Authority
CN
China
Prior art keywords
aminothiophene
bromo
bromothiophene
synthesizing
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201711461654.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107880015A (zh
Inventor
徐艳
陈勇
高峰
曾赛兰
蒋军强
张行行
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Xu Yan
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to CN201711461654.4A priority Critical patent/CN107880015B/zh
Publication of CN107880015A publication Critical patent/CN107880015A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107880015B publication Critical patent/CN107880015B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

本发明公开了一种3‑溴‑2‑氨基噻吩的合成方法，属于有机合成技术领域。以3‑溴噻吩为原料，经锂试剂去质子后，与硼酸酯或氯硅烷反应后，在氧化亚铜催化下与氨水反应得到3‑溴‑2‑氨基噻吩。该合成方法原料易得、成本低，产品收率高，反应操作简便，提供了有效制备3‑溴‑2‑氨基噻吩方法，易于放大以及实现工业化生产。

Description

一种3-溴-2-氨基噻吩的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种3-溴-2-氨基噻吩的合成方法。
背景技术
噻吩衍生物具有良好的抗炎、镇痛、抗肿瘤等功能，广泛存在于各种药物中。3-溴-2-氨基噻吩衍生物是合成各种噻吩药物的重要中间体，也是有机合成和精细化工领域的重要原料。
美国专利US20110152243和Bioorg.& Med. Chem. Lett., 21 (2011), 1861-1864报道了N-Boc-3-溴-2-氨基噻吩的合成方法，以3-溴噻吩苯甲酸为原料，与叠氮磷酸二苯酯、叔丁醇发生Curtius重排反应得到。但是3-溴-2-氨基噻吩却没有相关报道，因此开发有效的3-溴-2-氨基噻吩合成方法变得非常迫切。
发明内容
本发明的目的在于提供一种3-溴-2-氨基噻吩的合成方法，具体的是涉及一种简便有效、反应收率高的合成方法。
一种3-溴-2-氨基噻吩的合成方法，其技术特征在于，包括如下步骤：
第一步，以3-溴噻吩为原料，在醚类溶剂中经锂试剂去质子后，与化合物A反应生成化合物B；
第二步，化合物B在有机溶剂中，经催化量氧化亚铜作用与氨水反应得到3-溴-2-氨基噻吩。
反应路线如下：
Figure 138422DEST_PATH_IMAGE001
进一步地，所述第一步中，锂试剂选自二异丙基氨基锂或六甲基二硅基氨基锂。
进一步地，所述第一步中，化合物A选自硼酸三甲酯、硼酸三异丙酯、硼酸三乙酯、三甲基氯硅烷中的任意一种。
进一步地，所述第一步中，3-溴噻吩、锂试剂和化合物A的摩尔比为1：1～1.2: 1～1.3。
进一步地，所述第一步中，在3-溴噻吩与锂试剂去质子反应阶段，反应温度为：-80～0℃，接着与化合物A反应制备化合物B反应阶段，反应温度为：-80～25℃。
进一步地，所述第一步中，醚类溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或环戊基甲基醚。
进一步地，所述第二步中，化合物B、氨水和氧化亚铜的摩尔比为1：2～10：0.05-0.1%，优选1：5：0.1。
进一步地，所述第二步中，有机溶剂选自甲醇或乙腈。
进一步地，所述第二步中，氨水浓度为20-28%的水溶液，优先25-28%。
进一步地，研究中发现所述第二步中，化合物B和氨水在氧化亚铜催化下，室温条件下收率最优，升高反应温度降低氨在溶剂中溶解度，降低反应收率。
本发明的具有以下优势：
1、本发明解决了目前缺乏有效制备3-溴-2-氨基噻吩方法的局面；
2、利用氧化亚铜在比较温和的反应条件下，即可高效的得到目标产物；
3、本制备方法原料易得、成本低，产品收率高，反应操作简便，易于放大以及实现工业化生产。
具体实施例
实施例1
Figure 142150DEST_PATH_IMAGE002
第一步：向反应瓶中加入100mL 2-甲基四氢呋喃和二异丙胺(24.3g，0.24mol)，降温至-25℃，氮气保护下，滴加正丁基锂 (96mL，0.24mol，2.5mol/L) ，控温不超过-10℃，滴毕，保温搅拌30分钟，得到二异丙基氨基锂的2-甲基四氢呋喃溶液。将该反应液降温至-78℃，控温-80～-65℃，滴加3-溴噻吩(32.6g，0.2mol)，保温搅拌1小时，向反应液中滴加硼酸三甲酯(27.0g，0.26mol)，控温-80～-65℃，滴毕，室温搅拌1小时，滴加饱和氯化铵溶液淬灭反应，控温＜25℃，加入乙酸乙酯萃取（80mL×3）分层，有机相减压浓缩出溶剂，庚烷打浆得棕色固体3-溴噻吩-2-硼酸36.9g，纯度96.7%（HPLC），收率89.3%，mp:203.3～205.8℃，LC-MS（m/z）207.9（M+H+)。
第二步：向反应瓶中加入上步所得3-溴噻吩-2-硼酸（36.9g，0.179mol）、200mL甲醇、氨水（125.3g，0.895mol，25%）和氧化亚铜(2.5g，0.018mol)，室温搅拌24小时，过滤，滤液浓缩出溶剂，减压蒸馏得到黄色液体3-溴-2-氨基噻吩22.7g，收率71.2%，HPLC纯度98.5%，LC-MS（m/z）178.9（M+H+)，1H NMR（CDCl3，400HMz）: 6.72 (d, 1H), 6.34 (d, 1H),4.82 (bs, 2H).
实施例2
Figure 990020DEST_PATH_IMAGE003
第一步：向反应瓶中加入100mL四氢呋喃和3-溴噻吩(32.6g，0.2mol)，降温至-20℃，氮气保护下，滴加六甲基二硅基胺基锂 (220mL，0.22mol，1.0mol/L) ，控温不超过-0℃，滴毕，保温搅拌1小时，降温至-78℃，向反应液中滴加硼酸三异丙酯(45.1g，0.24mol)，控温-80～-40℃，滴毕，室温搅拌1小时，滴加饱和氯化铵溶液淬灭反应，控温＜25℃，加入乙酸乙酯萃取（80mL×3）分层，有机相减压浓缩出溶剂，庚烷打浆得棕色固体3-溴噻吩-2-硼酸36.7g，HPLC纯度96.9%，收率88.9%，mp: 203.7～205.9℃。
第二步：向反应瓶中加入上步所得3-溴噻吩-2-硼酸（36.7g，0.178mol）、200mL乙腈、氨水（44.5g，0.356mol，28%）和氧化亚铜(1.3g，0.009mol)，室温搅拌36小时，过滤，滤液浓缩出溶剂，减压蒸馏得到黄色液体3-溴-2-氨基噻吩20.3g，收率64.5%，HPLC纯度 98.0%。
实施例3
Figure 836622DEST_PATH_IMAGE004
第一步：向反应瓶中加入100mL环戊基甲基醚和3-溴噻吩(32.6g，0.2mol)，降温至-20℃，氮气保护下，滴加六甲基二硅基胺基锂 (220mL，0.22mol，1.0mol/L) ，控温不超过-0℃，滴毕，保温搅拌1小时，向反应液中滴加三甲基氯硅烷(45.1g，0.24mol)，控温不超过-0℃，滴毕，室温搅拌1小时，滴加饱和氯化铵溶液淬灭反应，控温＜25℃，加入乙酸乙酯萃取（80mL×3）分层，有机相减压浓缩出溶剂，减压蒸馏得浅黄色油状物3-溴噻吩-2-三甲基硅烷43.3g，HPLC纯度97.2%，收率91.7%，LC-MS（m/z）236.9（M+H+)。
第二步：向反应瓶中加入上步所得3-溴噻吩-2-三甲基硅烷（43.3g，0.183mol）、200mL甲醇、氨水（114.3g，0.915mol，28%）和氧化亚铜(2.6g，0.018mol)，室温搅拌24小时，过滤，滤液浓缩出溶剂，减压蒸馏得到黄色液体3-溴-2-氨基噻吩23.6g，收率72.5%，HPLC纯度 98.3%。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (6)

1.一种3-溴-2-氨基噻吩的合成方法，其技术特征在于，反应路线如下：
Figure FDA0002264655480000011
包括如下步骤：
第一步，以3-溴噻吩为原料，在醚类溶剂中经六甲基二硅基氨基锂去质子后，与三甲基氯硅烷反应生成2-三甲硅基-3-溴噻吩；3-溴噻吩、六甲基二硅基氨基锂和三甲基氯硅烷的摩尔比为1：1.1：1.2；
第二步，2-三甲硅基-3-溴噻吩在有机溶剂中，加入催化量氧化亚铜与氨水反应得到3-溴-2-氨基噻吩。
2.根据权利要求1所述的一种3-溴-2-氨基噻吩的合成方法，其特征在于：所述第一步中，在3-溴噻吩与锂试剂去质子反应阶段，反应温度为：-80～0℃，接着与三甲基氯硅烷反应制备2-三甲硅基-3-溴噻吩反应阶段，反应温度为：-80～25℃。
3.根据权利要求1所述的一种3-溴-2-氨基噻吩的合成方法，其特征在于：所述第一步中，醚类溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或环戊基甲基醚。
4.根据权利要求1所述的一种3-溴-2-氨基噻吩的合成方法，其特征在于：所述第二步中，2-三甲硅基-3-溴噻吩、氨水和氧化亚铜的摩尔比为1：2-10：0.05-0.1。
5.根据权利要求1所述的一种3-溴-2-氨基噻吩的合成方法，其特征在于：所述第二步中，有机溶剂选自甲醇或乙腈。
6.根据权利要求1所述的一种3-溴-2-氨基噻吩的合成方法，其特征在于：所述第二步中，氨水浓度为20-28％的水溶液。
CN201711461654.4A 2017-12-28 2017-12-28 一种3-溴-2-氨基噻吩的合成方法 Expired - Fee Related CN107880015B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711461654.4A CN107880015B (zh) 2017-12-28 2017-12-28 一种3-溴-2-氨基噻吩的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711461654.4A CN107880015B (zh) 2017-12-28 2017-12-28 一种3-溴-2-氨基噻吩的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107880015A CN107880015A (zh) 2018-04-06
CN107880015B true CN107880015B (zh) 2020-05-08

Family

ID=61770522

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201711461654.4A Expired - Fee Related CN107880015B (zh) 2017-12-28 2017-12-28 一种3-溴-2-氨基噻吩的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107880015B (zh)

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN2015DN03174A (zh) * 2012-11-12 2015-10-02 Dow Agrosciences Llc

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Easy Copper-Catalyzed Synthesis of Primary Aromatic Amines by Coupling Aromatic Boronic Acids with Aqueous Ammonia at Room Temperature";Honghua Rao et al.;《Angew. Chem. Int. Ed.》;20091229;第48卷;第1114-1116页 *
"Preparation of Brominated 2‑Alkoxythiophenes via Oxidation and Etherification of 2‑Thienyltrifluoroborate Salts";Jonathan I. Tietz et al.;《Organic letters》;20120924;第14卷(第19期);第5058-5061页,supporting information 第S5页 *
"Synthesis, Nicotinic Acetylcholine Receptor Binding，and in Vitro and in Vivo Pharmacological Properties of 2′-Fluoro-(substituted thiophenyl) deschloroepibatidine Analogues";Pauline W. Ondachi et al.;《ACS Chem. Neurosci》;20161011;第8卷;第115-127页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN107880015A (zh) 2018-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN112521282A (zh) 一种贝派地酸中间体及其合成方法
CN112062712A (zh) 一种2-（5-溴-3-甲基吡啶-2-基）乙酸盐酸盐的制备方法
CN107880015B (zh) 一种3-溴-2-氨基噻吩的合成方法
CN106631885B (zh) 一种制备4-甲醛肟基苯甲酸酯类衍生物的方法
CN109438237B (zh) 一种3-乙氧基丙烯酸乙酯的制备方法
CN101967075B (zh) 一种利用3-芳基-2,3-二溴丙酸合成端炔化合物的方法
CN113683527B (zh) 一种肟菌酯的制备方法
CN108715576B (zh) 一种3-乙氧基-4-羧基苯乙酸的制备方法
CN108727345B (zh) 一种咪唑环中间体的制备方法
JP2016519139A (ja) デヒドロリナリルアセテートの製造方法（ｉｉ）
CN115353449B (zh) 二价钐单电子还原试剂、制备方法及其应用
CN108863832B (zh) 一种n-芳基酰胺类化合物的制备方法
CN107602602A (zh) 一种3‑氰基吡啶‑5‑硼酸频哪醇酯的合成方法
CN103965232B (zh) 一种合成3-(2,5-二氢)呋喃硼酸酯的方法
CN103145613B (zh) 一种(e)-3-(2-环丙基-4-(4-氟苯基))喹啉-2-丙烯醛的合成方法
CN113461632B (zh) 3-((4-氟苯基)磺酰基)-4-羟基-2-甲基噻唑烷-2-羧酸甲酯的制备方法
CN113831216B (zh) 一种以醛类化合物为原料制备单氟代烯烃的合成方法
CN112898221B (zh) 苯并噁嗪二酮类化合物c的制备方法及其中间体
CN103476763B (zh) 以两步骤制备3,5-二氧代己酸酯
CN102659520A (zh) 一种2,3,5,6-四氟苯甲醇的合成方法
JP3864657B2 (ja) 芳香族アクリロニトリルの製造法
JP2012051825A (ja) α−フルオロメチルカルボニル化合物の製造方法
CN108047196B (zh) 一种催化合成含手性季碳的2,5-二氢噻吩类化合物的方法
CN117142934A (zh) 一种（s）-3-环己烯-1-甲酸及其中间体的制备方法
JPS58162545A (ja) 化合物１−デシロキシ−４−〔（７−オキサ−４−オクチニル）オキシ〕ベンゼンの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB03 Change of inventor or designer information

Inventor after: Xu Yan

Inventor after: Chen Yong

Inventor after: Gao Feng

Inventor after: Zeng Sailan

Inventor after: Jiang Junqiang

Inventor after: Zhang Xingxing

Inventor before: Gao Feng

Inventor before: Zeng Sailan

Inventor before: Jiang Junqiang

Inventor before: Zhang Xingxing

CB03 Change of inventor or designer information
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20200401

Address after: 273300 No. 33 Hing Shui street, Pingyi County, Linyi, Shandong

Applicant after: Xu Yan

Address before: 201512 Shanghai City, Jinshan District Jinshanwei town Qiushi Road No. 688 Building 1, unit 2, room 404

Applicant before: SHANGHAI TBBMED Co.,Ltd.

TA01 Transfer of patent application right
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20200508

Termination date: 20201228

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee