CN103145613B - 一种(e)-3-(2-环丙基-4-(4-氟苯基))喹啉-2-丙烯醛的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及精细化工产品的合成，特别是一种匹伐他汀钙中间体(E)-3-(2-环丙基-4-（4-氟苯基）)喹啉-2-丙烯醛的合成方法，该方法以2-环丙基-（4-氟苯基）喹啉-3-甲醛和甲酰乙酸乙酯钠为原料，在混合溶剂中反应制得。本发明制备方法简单实用、效率高、安全方便、后处理工艺简单，产品纯度高、收率高，生产成本与危险系数大大降低，经济性好，可商业化大规模生产，满足当前不断增长的市场需求。

Description

一种(E)-3-(2-环丙基-4-(4-氟苯基))喹啉-2-丙烯醛的合成方法
技术领域
本发明涉及精细化工产品的合成，特别是一种匹伐他汀钙中间体(E)-3-(2-环丙基-4-（4-氟苯基）)喹啉-2-丙烯醛的合成方法。
背景技术
匹伐他汀钙CAS号为147526-32-7，分子式为C50H46CaF2N2O8，分子量为880.98，熔点：137-140℃，比旋度为+14～+22°，pH值在5.6-7.2之间，结构式如下：
匹伐他汀钙是近期由Kowa公司开发的新型他汀类药物，因其良好的降胆固醇作用而被称为“超级他汀类药物”，其作用机制是抑制细胞内胆固醇合成早期阶段的限速酶，减少胆固醇的生物合成。现有临床研究表明:匹伐他汀钙临床耐药性良好，其临床不良反应及实验室检查异常的发生率与安慰剂相类似，且不随剂量的增加而升高；同时，匹伐他汀钙在体内仅有少量肝药酶CYP2C9代谢，故与其他药物发生不利的相互作用的可能性较小，安全性较好。
(E)-3-(2-环丙基-4-(4-氟苯基))喹啉-2-丙烯醛是目前此类含氟药物的重要中间体，但制备过程繁琐，合成条件要求严格，很大程度上影响了匹伐他汀钙工业化的进一步生产。所以(E)-3-(2-环丙基-4-（4-氟苯基）)喹啉-2-丙烯醛的新方法的成功实现对于降低工业化成本、增加这种药物的推广力度具有很高的实用价值，会带来更好的经济效益，能使合成工艺大大的推广应用。
(E)-3-(2-环丙基-4-(4-氟苯基))喹啉-2-丙烯醛结构式如下：
目前合成该化合物的主要方法是经过霍纳尔-华兹伍斯-埃蒙斯烯烃化合成(E)-3-(2-环丙基-4-(4-氟苯基))喹啉-2-丙烯腈，经过二异丁基氢化铝还原得到，反应路线如下：
此方法存在众多缺点：1）反应条件严格：①温度不可过高，否则二异丁基氢化铝将全部或部分分解为金属铝；②二异丁基氢化铝遇水发生激烈反应生成氢和异丁烷；③四氢呋喃不适宜作二异丁基氢化铝溶剂，因为两者反应生成配位化合物，溶剂严格无水和试剂的不稳定性等苛刻的条件不易于工业生产的控制；2）二异丁基氢化铝价格昂贵，成本较高；3）反应时间太长。上述问题的存在，给工艺优化提出了要求。
也有文献用霍纳尔－华兹伍斯－埃蒙斯反应直接制备目标化合物，反应路线如下：
此方法中，原料(E)-3-(2-环丙基-4-(4-氟苯基))喹啉-2-甲酸叔丁酯的合成过程中副产物多，收率不高，增加了生产成本。而且2，2’-二乙氧基-1磷酸二乙酯基乙烷价格昂贵，因而不适合工业化的大规模生产。
基于上述各种原因，目前急需一种具有经济性高、收率好、副反应少、对环境污染小、全天候和安全方便的(E)-3-(2-环丙基-4-(4-氟苯基))喹啉-2-丙烯醛生产工艺，来加强匹伐他汀钙的生产能力并推广其应用。
发明内容
针对上述存在的问题，本发明提供了一种高效、经济、绿色、安全且符合工业化生产要求的(E)-3-(2-环丙基-4-(4-氟苯基))喹啉-2-丙烯醛的合成方法，该方法以2-环丙基-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛和甲酰乙酸乙酯钠为原料反应制得。其反应路线为：
本发明所述的(E)-3-(2-环丙基-4-(4-氟苯基))喹啉-2-丙烯醛，其具体合成步骤为：
（1）将2-环丙基-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛溶于有机溶剂I中，制得2-环丙基-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛的有机溶液；
（2）将甲酰乙酸乙酯钠溶于有机溶剂II中，制得甲酰乙酸乙酯钠的有机溶液；
（3）室温下，将甲酰乙酸乙酯钠的有机溶液滴加到2-环丙基-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛的有机溶液中，室温下搅拌反应0.5-0.7h，升温至回流，反应2.5-3.5h；
（4）反应完成后，将体系pH值调为5-6，萃取、饱和食盐水水洗至pH值为7，干燥，过滤，将滤液浓缩至体系刚出现浑浊，加入石油醚至白色固体析出完全，过滤，干燥得目标产品(E)-3-(2-环丙基-4-（4-氟苯基）)喹啉-2-丙烯醛。
本发明中所述甲酰乙酸乙酯钠与2-环丙基-（4-氟苯基）喹啉-3-甲醛的摩尔比为1.7-2.3：1，这主要是为了使反应最大程度生成产品，因此根据化学计量比使其中廉价易得的原料适当过量，但若摩尔比过大，不但增加了成本还会影响产品的纯度和产率。
为了达到环境污染小、经济性高的目的，本发明所述的有机溶剂I采用低毒、价格便宜的有机溶剂，主要包括：四氯化碳、苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺，其中优选甲苯。有机溶剂II选用低毒、价格便宜的甲醇、乙醇、异丙醇，优选乙醇。
在确保甲酰乙酸乙酯钠和2-环丙基-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛完全溶解的情况下，所述的有机溶剂I与有机溶剂II的体积比为12-13:1，这是因为比例过大造成浪费，增加了生产成本；比例过小，反应浓度增大，2-环丙基-（4-氟苯基）喹啉-3-甲醛为醛类化合物，强碱条件下会发生康尼查罗副反应，副反应增加，影响目标品的纯度和收率。在这个范围下，可以尽量使滴加进去的2-环丙基-（4-氟苯基）喹啉-3-甲醛在过量的甲酰乙酸乙酯钠条件下充分的反应完毕。
室温下，将甲酰乙酸乙酯钠的有机溶液缓慢滴加到2-环丙基-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛的有机溶液中。本发明中，甲酰乙酸乙酯钠的醇溶液的滴加速率为每3-5秒/滴，滴加速率过大，副反应增加；过小，整个生产程序时间太长，浪费时间，间接的增加了生产成本。由于2-环丙基-（4-氟苯基）喹啉-3-甲醛与甲酰乙酸乙酯钠反应整个过程是发生的亲核加成消去反应，机理如下：
亲核加成过程反应激烈，因此步骤（3）中首先室温下搅拌0.5-0.7h，待亲核加成反应完全后再升温至回流，反应2.5-3.5h，使其发生消去反应。
反应完毕，选用20%的稀盐酸淬灭掉过量的甲酰乙酸乙酯钠，盐酸浓度过大，产品在酸性条件下有一定的溶解度，会造成产品的损失；稀盐酸浓度过小，所用的稀盐酸量就会增加，既浪费又增加了生产成本。为保证体系中过量的甲酰乙酸乙酯钠全部被淬灭，用20%的稀盐酸将体系pH值调为5-6即可，因为pH值过大，目标品为醛类化合物，在碱性条件下发生缩合，副反应增加；pH值过小，体系中会有未反应完的甲酰乙酸乙酯钠，影响产品的纯度。反应淬灭后对整个体系进行萃取、饱和食盐水洗至pH值为7，干燥，过滤，将滤液浓缩至体系刚出现浑浊，加入石油醚析出白色固体，过滤，干燥得目标产品。
本发明在合成过程中采用液相色谱进行跟踪监测，所得产品采用核磁、红外、气相色谱进行表征及检测纯度。
由于甲酰乙酸乙酯钠盐极易吸潮水解变质，因此本发明中甲酰乙酸乙酯钠盐采用自制的方法，现制现用，以达到高效反应的目的。本发明中甲酰乙酸乙酯钠的合成在现有技术（CanadianJournalofChemistry,65(1),26-30;1987）的基础上通过不断地实验摸索获得的，其具体步骤为：
（1）将氢化钠固体粉末加入乙醚中，降温至-15℃，向其中滴入甲酸乙酯和乙酸乙酯的混合液，滴加完毕，升温至室温，保温反应1h；
（2）反应完成后将体系冷却至-5℃，氮气保护下过滤，乙醚洗涤，干燥，制得甲酰乙酸乙酯钠。
其中，以纯物质的摩尔比计，氢化钠：甲酸乙酯：乙酸乙酯=1：1：1；比例过大或者过小会有自身缩合的副反应出现，影响收率和纯度；本发明反应溶剂只采用乙醚，简化了生产操作，所述乙醚与氢化钠的质量比为9.5-10.5：1。乙醚用量过多造成浪费，增加了生成成本；用量过小，反应浓度增大，导致强碱条件下酯类化合物自身缩合，副反应增加，影响目标品的纯度和收率；所述甲酸乙酯和乙酸乙酯的混合液的滴加速率均为每2秒1滴，因为滴加速率过大，相对短的时间内来不及反应，而酯类化合物在强碱条件下已发生酯缩合，此时副反应增加；过小，整个生产程序时间太长，浪费时间，间接的增加了生产成本。该过程中，在强碱氢化钠条件下，滴加的原料乙酸乙酯，由于具有活泼氢，呈酸性，当其遇到强碱，反应放热，为了防止反应剧烈，本发明的反应滴加温度均控制在-15℃，在该温度下，不仅危险系数降低，而且确保了反应的进行。
反应完成后，为保证产品充分析出，降温至-5℃，氮气保护下过滤，乙醚洗涤，干燥，制得甲酰乙酸乙酯钠，应用于所述反应中。
综上所述，本发明的优点是：
1）采用自制的甲酰乙酸乙酯钠盐，高效反应，安全方便快速的合成了纯度较高的中间体；
2）反应过程中采用混合溶剂体系并对其比例进行控制，不仅避免康尼查罗副反应的发生，而且降低了毒性溶剂的使用量；
3）制备方法简单实用、效率高、安全方便、后处理工艺简单，产品纯度高、收率高；
4）合成中采用的试剂毒性低、经济性高且副反应少；
5）对甲酰乙酸乙酯钠盐的制备过程进行了改进，使操作简化，危险系数大大降低，经济性好，可商业化大规模生产，满足当前不断增长的市场需求。
具体实施方式
实施例1
一种(E)-3-(2-环丙基-4-（4-氟苯基）)喹啉-2-丙烯醛的合成方法，步骤如下：
1）将17.6g2-环丙基-（4-氟苯基）喹啉-3-甲醛溶于400ml甲苯中，制得2-环丙基-（4-氟苯基）喹啉-3-甲醛的甲苯溶液；
2）将甲酰乙酸乙酯钠14.0g溶于33ml乙醇中，制得甲酰乙酸乙酯钠的乙醇溶液；
3）室温下，将甲酰乙酸乙酯钠的甲苯溶液滴加到2-环丙基-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛的乙醇溶液中，室温下搅拌反应0.5h，升温至回流，反应3.5h；
4）反应完成后，用质量分数为20%的盐酸水溶液将体系pH值调为5.5，萃取、饱和食盐水水洗至pH值为7，干燥，过滤，将滤液浓缩至体系刚出现浑浊，加入石油醚至白色固体析出完全，过滤，干燥得目标产品(E)-3-(2-环丙基-4-（4-氟苯基）)喹啉-2-丙烯醛，收率98.5%，纯度96%。
其中，所述的甲酰乙酸乙酯钠的具体制备步骤为：
（1）将4.8g氢化钠固体粉末加入45.8g乙醚中，降温至-15℃并向其中滴入14.8g甲酸乙酯和17.6g乙酸乙酯的混合液，滴加完毕，升温至室温，保温反应1h；
（2）反应完成后将体系冷却至-5℃，氮气保护下过滤，乙醚洗涤，干燥，制得甲酰乙酸乙酯钠，收率92%。
(E)-3-(2-环丙基-4-（4-氟苯基）)喹啉-2-丙烯醛的核磁参数如下：1HNMR(CDCl3)，环丙基上的氢：δ1.12(m,2H,CH2),δ1.47(m,2H,CH2),2.38(m,1H,CH1)；氟苯环上的氢：7.25(m,4H,Ar-H)；喹啉环上的氢：7.41(m,2H,Ar-H),7.70(m,1H,Ar-H),8.02(d,1H,Ar-H);6.49(dd,1H,CH=CH),7.58(d,1H,CH=CH);9.53(d,1H,CHO-H)。
实施例2
一种(E)-3-(2-环丙基-4-（4-氟苯基）)喹啉-2-丙烯醛的合成方法，步骤如下：
1）将17.6g2-环丙基-（4-氟苯基）喹啉-3-甲醛溶于400ml四氯化碳中，制得2-环丙基-（4-氟苯基）喹啉-3-甲醛的四氯化碳溶液；
2）将甲酰乙酸乙酯钠19.0g溶于31ml乙醇中，制得甲酰乙酸乙酯钠的乙醇溶液；
3）室温下，将甲酰乙酸乙酯钠的四氯化碳溶液滴加到2-环丙基-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛的乙醇溶液中，室温下搅拌反应0.6h，升温至回流，反应2.5h；
4）反应完成后，用质量分数为20%的盐酸水溶液将体系pH值调为6，萃取、饱和食盐水水洗至pH值为7，干燥，过滤，将滤液浓缩至体系刚出现浑浊，加入石油醚至白色固体析出完全，过滤，干燥得目标产品(E)-3-(2-环丙基-4-（4-氟苯基）)喹啉-2-丙烯醛，收率95%，纯度93%。
其中，所述的甲酰乙酸乙酯钠的具体制备步骤为：
（1）将4.8g氢化钠固体粉末加入48g乙醚中，降温至-15℃并向其中滴入14.8g甲酸乙酯和17.6g乙酸乙酯的混合液，滴加完毕，升温至室温，保温反应1h；
（2）反应完成后将体系冷却至-5℃，氮气保护下过滤，乙醚洗涤，干燥，制得甲酰乙酸乙酯钠，收率93.2%。
(E)-3-(2-环丙基-4-（4-氟苯基）)喹啉-2-丙烯醛的核磁参数如下：1HNMR(CDCl3)，环丙基上的氢：δ1.12(m,2H,CH2),δ1.47(m,2H,CH2),2.38(m,1H,CH1)；氟苯环上的氢：7.25(m,4H,Ar-H)；喹啉环上的氢：7.41(m,2H,Ar-H),7.70(m,1H,Ar-H),8.02(d,1H,Ar-H);6.49(dd,1H,CH=CH),7.58(d,1H,CH=CH);9.53(d,1H,CHO-H)。
实施例3
一种(E)-3-(2-环丙基-4-（4-氟苯基）)喹啉-2-丙烯醛的合成方法，步骤如下：
1）将17.6g2-环丙基-（4-氟苯基）喹啉-3-甲醛溶于400ml苯中，制得2-环丙基-（4-氟苯基）喹啉-3-甲醛的苯溶液；
2）将甲酰乙酸乙酯钠16.6g溶于32ml异丙醇中，制得甲酰乙酸乙酯钠的异丙醇溶液；
3）室温下，将甲酰乙酸乙酯钠的苯溶液滴加到2-环丙基-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛的异丙醇溶液中，室温下搅拌反应0.7h，升温至回流，反应3h；
4）反应完成后，用质量分数为20%的盐酸水溶液将体系pH值调为5，萃取、饱和食盐水水洗至pH值为7，干燥，过滤，将滤液浓缩至体系刚出现浑浊，加入石油醚至白色固体析出完全，过滤，干燥得目标产品(E)-3-(2-环丙基-4-（4-氟苯基）)喹啉-2-丙烯醛，收率94.3%，纯度91%。
其中，所述的甲酰乙酸乙酯钠的具体制备步骤为：
（1）将4.8g氢化钠固体粉末加入50.4g乙醚中，降温至-15℃并向其中滴入14.8g甲酸乙酯和17.6g乙酸乙酯的混合液，滴加完毕，升温至室温，保温反应1h；
（2）反应完成后将体系冷却至-5℃，氮气保护下过滤，乙醚洗涤，干燥，制得甲酰乙酸乙酯钠，收率93.6%。
(E)-3-(2-环丙基-4-（4-氟苯基）)喹啉-2-丙烯醛的核磁参数如下：1HNMR(CDCl3)，环丙基上的氢：δ1.12(m,2H,CH2),δ1.47(m,2H,CH2),2.38(m,1H,CH1)；氟苯环上的氢：7.25(m,4H,Ar-H)；喹啉环上的氢：7.41(m,2H,Ar-H),7.70(m,1H,Ar-H),8.02(d,1H,Ar-H);6.49(dd,1H,CH=CH),7.58(d,1H,CH=CH);9.53(d,1H,CHO-H)。
实施例4
一种(E)-3-(2-环丙基-4-（4-氟苯基）)喹啉-2-丙烯醛的合成方法，步骤如下：
1）将17.6g2-环丙基-（4-氟苯基）喹啉-3-甲醛溶于400ml氯仿中，制得2-环丙基-（4-氟苯基）喹啉-3-甲醛的氯仿溶液；
2）将甲酰乙酸乙酯钠14.9g溶于32.8ml甲醇中，制得甲酰乙酸乙酯钠的甲醇溶液；
3）室温下，将甲酰乙酸乙酯钠的氯仿溶液滴加到2-环丙基-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛的甲醇溶液中，室温下搅拌反应0.5h，升温至回流，反应2.7h；
4）反应完成后，用质量分数为20%的盐酸水溶液将体系pH值调为6，萃取、饱和食盐水水洗至pH值为7，干燥，过滤，将滤液浓缩至体系刚出现浑浊，加入石油醚至白色固体析出完全，过滤，干燥得目标产品(E)-3-(2-环丙基-4-（4-氟苯基）)喹啉-2-丙烯醛，收率94.2%，纯度91.3%。
其中，所述的甲酰乙酸乙酯钠的具体制备步骤为：
（1）将4.8g氢化钠固体粉末加入46.6g乙醚中，降温至-15℃并向其中滴入14.8g甲酸乙酯和17.6g乙酸乙酯的混合液，滴加完毕，升温至室温，保温反应1h；
（2）反应完成后将体系冷却至-5℃，氮气保护下过滤，乙醚洗涤，干燥，制得甲酰乙酸乙酯钠，收率94.1%。
(E)-3-(2-环丙基-4-（4-氟苯基）)喹啉-2-丙烯醛的核磁参数如下：1HNMR(CDCl3)，环丙基上的氢：δ1.12(m,2H,CH2),δ1.47(m,2H,CH2),2.38(m,1H,CH1)；氟苯环上的氢：7.25(m,4H,Ar-H)；喹啉环上的氢：7.41(m,2H,Ar-H),7.70(m,1H,Ar-H),8.02(d,1H,Ar-H);6.49(dd,1H,CH=CH),7.58(d,1H,CH=CH);9.53(d,1H,CHO-H)。
实施例5
一种(E)-3-(2-环丙基-4-（4-氟苯基）)喹啉-2-丙烯醛的合成方法，步骤如下：
1）将17.6g2-环丙基-（4-氟苯基）喹啉-3-甲醛溶于400ml二氯甲烷中，制得2-环丙基-（4-氟苯基）喹啉-3-甲醛的二氯甲烷溶液；
2）将甲酰乙酸乙酯钠18.2g溶于31.5ml乙醇中，制得甲酰乙酸乙酯钠的乙醇溶液；
3）室温下，将甲酰乙酸乙酯钠的二氯甲烷溶液滴加到2-环丙基-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛的乙醇溶液中，室温下搅拌反应0.7h，升温至回流，反应3.2h；
4）反应完成后，用质量分数为20%的盐酸水溶液将体系pH值调为5，萃取、饱和食盐水水洗至pH值为7，干燥，过滤，将滤液浓缩至体系刚出现浑浊，加入石油醚至白色固体析出完全，过滤，干燥得目标产品(E)-3-(2-环丙基-4-（4-氟苯基）)喹啉-2-丙烯醛，收率90.3%，纯度92%。
其中，所述的甲酰乙酸乙酯钠的具体制备步骤为：
（1）将4.8g氢化钠固体粉末加入48.9g乙醚中，降温至-15℃并向其中滴入14.8g甲酸乙酯和17.6g乙酸乙酯的混合液，滴加完毕，升温至室温，保温反应1h；
（2）反应完成后将体系冷却至-5℃，氮气保护下过滤，乙醚洗涤，干燥，制得甲酰乙酸乙酯钠，收率93.3%。
(E)-3-(2-环丙基-4-（4-氟苯基）)喹啉-2-丙烯醛的核磁参数如下：1HNMR(CDCl3)，环丙基上的氢：δ1.12(m,2H,CH2),δ1.47(m,2H,CH2),2.38(m,1H,CH1)；氟苯环上的氢：7.25(m,4H,Ar-H)；喹啉环上的氢：7.41(m,2H,Ar-H),7.70(m,1H,Ar-H),8.02(d,1H,Ar-H);6.49(dd,1H,CH=CH),7.58(d,1H,CH=CH);9.53(d,1H,CHO-H)。

Claims (4)

1.一种(E)-3-(2-环丙基-4-(4-氟苯基))喹啉-2-丙烯醛的合成方法，其特征在于：以2-环丙基-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛和甲酰乙酸乙酯钠为原料反应制得；
其具体步骤为：
(1)将2-环丙基-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛溶于有机溶剂I中，制得2-环丙基-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛的有机溶液；
(2)将甲酰乙酸乙酯钠溶于有机溶剂II中，制得甲酰乙酸乙酯钠的有机溶液；
(3)室温下，将甲酰乙酸乙酯钠的有机溶液滴加到2-环丙基-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛的有机溶液中，室温下搅拌反应0.5-0.7h，升温至回流，反应2.5-3.5h；
(4)反应完成后，将体系pH值调为5-6，萃取、饱和食盐水水洗至pH值为7，干燥，过滤，将滤液浓缩至体系刚出现浑浊，加入石油醚至白色固体析出完全，过滤，干燥得目标产品；
以纯物质的摩尔比计，甲酰乙酸乙酯钠：2-环丙基-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛＝1.7-2.3：1；
所述的有机溶剂I为四氯化碳、苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的一种；所述的有机溶剂II为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种；
在确保甲酰乙酸乙酯钠和2-环丙基-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛完全溶解的情况下，所述的有机溶剂I与有机溶剂II的体积比为12-13:1。
2.根据权利要求1所述的(E)-3-(2-环丙基-4-(4-氟苯基))喹啉-2-丙烯醛的合成方法，其特征在于：所述的甲酰乙酸乙酯钠的具体制备步骤为：
(1)将氢化钠固体粉末加入乙醚中，降温至-15℃并向其中滴入甲酸乙酯和乙酸乙酯的混合液，滴加完毕，升温至室温，保温反应1h；
(2)反应完成后将体系冷却至-5℃，氮气保护下过滤，乙醚洗涤，干燥，制得甲酰乙酸乙酯钠。
3.根据权利要求2所述的(E)-3-(2-环丙基-4-(4-氟苯基))喹啉-2-丙烯醛的合成方法，其特征在于：以纯物质的摩尔比计，氢化钠：甲酸乙酯：乙酸乙酯＝1：1：1。
4.根据权利要求2所述的(E)-3-(2-环丙基-4-(4-氟苯基))喹啉-2-丙烯醛的合成方法，其特征在于：乙醚与氢化钠的质量比为9.5-10.5：1。
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