CN104672266A - 维生素b6中间体4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑、其制备方法及用于制备维生素b6的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种维生素B6中间体4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑、其制备方法及用于制备维生素B6的方法。所述4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑具有式I所示的结构。由2-氨基丙酸和甲醛或多聚甲醛在酸性催化剂作用下于溶剂中经N-羟甲基化、内酯化得到4-甲基四氢噁唑-5-酮(Ⅱ)，该酮不经分离，直接在缚酸剂存在下经氯代、硅醚化、消除反应生成4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑(Ⅰ)。4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑和2-正丙基-1,3-二氧-5-环庚烯经过加成、水解制备维生素B6。本发明工艺流程短、易于操作、废水少、安全环保，反应选择性好、产品成本低纯度高、更适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种维生素B6中间体4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑及其简便制备方法，及用该中间体制备维生素B6的方法，属于维生素B6化学合成技术领域。
背景技术
维生素B6(Vitamin B6，简称VB6)是人体必需的维生素之一，在动物生长过程中起关键作用，广泛应用于医药、食品、饲料添加剂及化妆品工业等领域。维生素B6在自然界中以吡哆醇、吡哆醛和吡哆胺三种形式存在，并且该三种形式在一定条件下，于体内可相互转化。工业合成的维生素B6一般为吡哆醇盐酸盐，通常采用化学合成法生产维生素B6，研究和生产多集中于“噁唑法”合成工艺的改进，其中4-甲基-5-烷氧基噁唑是该方法合成维生素B6的重要中间体。
目前4-甲基-5-烷氧基噁唑的制备主要有两种方法：一、利用2-氨基丙酸酯经甲酰化制备N-甲酰基-2-氨基丙酸酯，经过五氧化二磷或其它脱水剂成环而得。参见J.Am.Chem.Soc.2007,129,4440-4455和EuropeanJournal of Medicinal Chemistry 62(2013)486-487。但是该方法成环消耗大量五氧化二磷，废水量大，并且收率偏低，成本高，不利于工业化放大。二、由草酸、2-氨基丙酸、乙醇或甲醇和苯或甲苯脱水制备N-烷氧草酰基-2-氨基丙酸酯，再经三氯氧磷-三乙胺-甲苯成环制备2-烷氧羰基-4-甲基-5-烷氧基噁唑，氢氧化钠水解、盐酸酸化制备4-甲基-5-烷氧基噁唑-2-甲酸，再脱羧制备4-甲基-5-烷氧基噁唑。参见中国医药工业杂志2004,35(1),1-3。该方法生产周期较长，操作不便，并且产生大量含磷废水，对环境污染严重。CN102321043A提供一种4-甲基-5-乙氧基-噁唑的制备方法,用三氯氧磷/三乙胺/二甲基甲酰胺作环合脱水剂,N-乙氧草酰丙氨酸乙酯在环合脱水剂的环合反应；将反应物料水解；向有机层中加碱调pH值12～14,蒸馏出乙醇,加酸调pH值2.0～3.0；升温至65℃脱羧,再用碱调pH值8.0～10.0,经氯仿萃取后,有机层用无水硫酸钠干燥,常压蒸馏氯仿,得4-甲基-5-乙氧基-噁唑。该方法虽然不使用有毒性的甲苯,但是仍然产生大量含磷废水。
现有VB6的制备方法一般是由4-甲基-5-乙氧基噁唑和2-正丙基-1,3-二氧-5-环庚烯(简称七环)经过加成、水解、脱乙醇来完成。其中脱乙醇要求反应体系酸度相对较高，导致生成吡咯类和双分子脱水副产物，影响产品纯度和收率。CN 101402600A公开了一种维生素B6的制备方法，包括Diels-Alder反应、芳构反应、水解反应和精制步骤，其特征是：2-正丙基-4，7-二氢-1，3-二噁庚英与4-甲基-5-烷氧基-噁唑在Diels-Alder反应过程中加入碱性试剂，在芳构反应过程中加入金属离子络合剂。该方法使原料在Diels-Alder反应过程中反应物及产物的破坏程度降低,并且促进了Diels-Alder反应的进行。芳构反应中金属离子络合剂试剂的加入去除了体系中的金属离子,提高了产品质量。其不足之处在于原料4-甲基-5-烷氧基-噁唑价格较高，制备工艺较为繁琐，废水量大，不利于环境保护。
所以研发简便环保的维生素B6中间体的制备，对VB6工业绿色环保生产具有非常重要的意义。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种维生素B6中间体4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑及其简便制备方法；本发明还提供利用4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑制备维生素B6的高选择性环保生产方法。
术语说明：
“七环”也称正丙基二氧七环，其化学名称为2-正丙基-1,3-二氧-5-环庚烯，或者2-正丙基-4，7-二氢-1，3-二噁庚英，CAS：4469-34-5。
本发明的技术方案如下：
维生素B6中间体4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑，具有式I所示的结构：
式I中，R1、R2、R3各自独立地为甲基、异丙基或叔丁基。
进一步优选：R1＝R2＝R3＝甲基，R1＝R2＝R3＝异丙基，或者R1、R2、R3中至少一个为甲基、其余两个为叔丁基。
优选的，所述4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑是4-甲基-5-三甲基硅氧基噁唑、4-甲基-5-二甲基叔丁基硅氧基噁唑、4-甲基-5-三异丙基硅氧基噁唑。
一种式I所示的维生素B6中间体4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑的简便制备方法，以2-氨基丙酸为初始原料，使2-氨基丙酸与甲醛或多聚甲醛在酸性催化剂作用下、于溶剂中经N-羟甲基化、内酯化制得4-甲基四氢噁唑-5-酮(Ⅱ)，不经分离，直接在缚酸剂存在下与氯代试剂和硅醚化试剂经氯代、硅醚化、消除反应(是指消除氯化氢形成碳碳双键)生成4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑(Ⅰ)。
反应式如下：
R1、R2、R3各自独立地为甲基、异丙基或叔丁基。
更为详细地，一种式I所示的4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑的简便制备方法，包括步骤如下：
(1)在溶剂中，将2-氨基丙酸、甲醛或多聚甲醛、酸性催化剂按摩尔比1：(1.1～2.0)：(0.01～0.1)混合，升温至60～150℃，回流脱水反应8～15小时，生成4-甲基四氢噁唑-5-酮(Ⅱ)；
所述溶剂为甲苯、二甲苯、环己烷、正己烷、正庚烷、石油醚(沸程：60-120℃)、2-甲基四氢呋喃之一或组合，优选甲苯或甲苯和2-甲基四氢呋喃混合液体；
所述酸性催化剂为浓硫酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或甲基磺酸，优选对甲苯磺酸；
所得反应液为4-甲基四氢噁唑-5-酮(Ⅱ)的甲苯溶液，不需要分离，直接进行下一步骤：
(2)将步骤(1)制得的4-甲基四氢噁唑-5-酮(Ⅱ)甲苯溶液直接加入缚酸剂、氯代试剂和硅醚化试剂，0～90℃反应4～12小时，降温、过滤除去盐；蒸馏或精馏得到4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑。
所述的缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、吡啶、三乙胺或三正丁胺，缚酸剂与2-氨基丙酸的摩尔比为3.0～4.0：1；
所述氯代试剂为硫酰氯、氯气或N-氯代丁二酰亚胺，优选氯气，氯代试剂与2-氨基丙酸的摩尔比为1.0～1.5：1；
所述硅醚化试剂为三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷或三异丙基氯硅烷；特别优选三甲基氯硅烷。所述硅醚化试剂与2-氨基丙酸的摩尔比为1.0～1.5：1。
根据本发明优选的，步骤(1)的甲醛为甲醛水溶液，其浓度为37％质量百分比；或为多聚甲醛。
本发明步骤(1)中所述的反应温度为体系的回流温度，优选为60～140℃，进一步优选80～120℃。步骤(1)中反应使用的溶剂亦为脱水剂，反应在回流条件下，利用溶剂共沸带出水，促使反应进行。
本发明步骤(2)中，过滤除去的盐和所用缚酸剂相关，当缚酸剂分别为碳酸钠、碳酸钾、吡啶、三乙胺或三正丁胺时，过滤除去的盐分别为氯化钠-碳酸氢钠、氯化钾-碳酸氢钾、吡啶盐酸盐、三乙胺盐酸盐或三正丁胺盐酸盐；蒸馏后得到的4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑的主要杂质为残留溶剂，可以不进行精馏直接用于VB6的合成。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述的精馏是在120～155℃、-0.098～-0.1MPa条件下减压蒸馏，以除去残留溶剂。
本发明方法制得的4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑纯度高，蒸馏除溶剂后大于99.5％(GC)，收率大于85.0％，可以直接用于维生素B6的制备。
一种维生素B6的高选择性制备方法，包括以上任一种方法制备4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑(I)的步骤，使4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑(I)与2-正丙基-1,3-二氧-5-环庚烯(七环)加成反应，然后在醇水溶液中水解，最后加入盐酸成盐，制得维生素B6。进一步后处理、纯化即可得维生素B6纯品。
由4-甲基-5-三甲基硅氧基噁唑为例，制备VB6的反应式如下：
更为详细地，一种维生素B6的高选择性制备方法，包括步骤如下：
(1)在溶剂中，将2-氨基丙酸、甲醛、酸性催化剂按摩尔比1：(1.1～2.0)：(0.01～0.1)混合，升温至60～150℃，回流脱水反应8～15小时，生成4-甲基四氢噁唑-5-酮(Ⅱ)；
所得反应液为4-甲基四氢噁唑-5-酮(Ⅱ)的甲苯溶液，不需要分离，直接进行下一步骤：
(2)将步骤(1)制得的4-甲基四氢噁唑-5-酮(Ⅱ)甲苯溶液直接加入缚酸剂、氯代试剂和硅醚化试剂，0～90℃反应4～12小时，降温、过滤除去盐；蒸馏或精馏得到4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑(I)；
(3)按(1.1～1.2)：(0.15～0.2)摩尔比，取2-正丙基-1,3-二氧-5-环庚烯(七环)与4-甲基-5-三甲基硅氧基噁唑(I)加入反应器，升温至115-120℃反应8-10小时，减压蒸馏回收2-正丙基-1,3-二氧-5-环庚烯，冷却至20℃；加入低碳醇和水，低碳醇：水＝30～40：1质量比，20～25℃搅拌水解反应2～3小时(水解得到2-甲基-3-羟基-4,5-二羟甲基吡啶，是维生素B6的游离体)，加入盐酸，20～25℃搅拌成盐反应2～3小时，得维生素B6(即2-甲基-3-羟基-4,5-二羟甲基吡啶的盐酸盐)。
产物后处理及纯化可按现有技术。以上所述溶剂、酸性催化剂、缚酸剂、氯代试剂、硅醚化试剂的选用及加量比例如前所述，同4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑(I)制备方法。
本发明提供了一种维生素B6中间体4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑的制备及其用于合成维生素B6(VB6)的方法。与现有技术相比本发明的技术特点及优良效果至少包括：
1、维生素B6中间体4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑由两步操作工艺制得，原料2-氨基丙酸和甲醛在酸性催化剂作用下经N-羟甲基化、内酯化得到4-甲基四氢噁唑-5-酮(Ⅱ)；该酮Ⅱ不经分离，直接在缚酸剂存在下经氯代、硅醚化、消除反应生成4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑(Ⅰ)。该4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑(Ⅰ)制备工艺简便，不使用含磷脱水剂，无废水排放，安全环保；无需使用大量草酸或草酸酯，原料来源方便，反应流程短，中间体成本低，经蒸馏后的产品可以满足维生素B6的工业化生产。
2、本发明的4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑(Ⅰ)和2-正丙基-1,3-二氧-5-环庚烯(简称为七环)经过[4+2]加成、高选择性水解、成盐制备维生素B6产品。4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑(Ⅰ)和七环加成反应所得加成物在醇水溶液中水解条件温和，反应选择性高，所得维生素B6产品易于纯化，收率高。
附图说明
图1是实施例1的维生素B6中间体4-甲基-5-三甲基硅氧基噁唑的GC谱图，
图2是实施例6的维生素B6游离体(2-甲基-3-羟基-4,5-二羟甲基吡啶)的HPLC谱图。
具体实施方式
以下所述的实施例详细说明了本发明，但是本发明不仅限于以下实施例。2-氨基丙酸为市售产品，构型不限。所得产品4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑的纯度通过气相色谱检测，标示为(GC)，气相色谱仪是岛津GC-2010PLUS，维生素B6的纯度通过液相色谱仪检测，标示为(HPLC)，液相色谱仪是岛津LC-20AT。
实施例中的试剂浓度百分比均为质量百分比。实施例中的收率均为摩尔收率。
实施例1：4-甲基-5-三甲基硅氧基噁唑的制备
步骤1:4-甲基四氢噻唑-5-酮的制备
向装有搅拌、温度计、恒压滴液漏斗、回流冷凝管和分水器的2000mL四口烧瓶中加入89.0克(1.0摩尔)2-氨基丙酸，2.0克对甲基苯磺酸和800克甲苯，升温至110℃回流后，滴加105克(1.3摩尔)37％甲醛水溶液，约3小时加毕，此后回流脱水反应5小时,得4-甲基四氢噻唑-5-酮的甲苯溶液，直接用于步骤2。
步骤2:4-甲基-5-三甲基硅氧基噁唑的制备
步骤1所得4-甲基四氢噻唑-5-酮的甲苯溶液冷却至10℃，加入440克(3.2摩尔)碳酸钾，于10～15℃之间，通入75克(1.06摩尔)氯气，通毕，10～15℃反应4小时。然后于10～15℃之间滴加120克(1.1摩尔)三甲基氯硅烷，滴毕，10～15℃反应3小时。过滤除去无机盐，滤饼用30克甲苯洗涤，合并滤液，蒸馏回收溶剂后，再于120～155℃、-0.098MPa条件下减压蒸馏，得到4-甲基-5-三甲基硅氧基噁唑150.5克，纯度99.7％(GC)，收率88.0％。
实施例2：4-甲基-5-三甲基硅氧基噁唑的制备
步骤1:4-甲基四氢噻唑-5-酮的制备
向装有搅拌、温度计、恒压滴液漏斗、回流冷凝管和分水器的2000mL四口烧瓶中加入89.0克(1.0摩尔)2-氨基丙酸，2.0克对甲基苯磺酸，400克2-甲基四氢呋喃和400克甲苯，33克(1.1摩尔)多聚甲醛，升温至80-85℃回流脱水反应5小时。冷却得到4-甲基四氢噻唑-5-酮的甲苯溶液，直接用于步骤2。
步骤2:4-甲基-5-三甲基硅氧基噁唑的制备
步骤1所得4-甲基四氢噻唑-5-酮的甲苯溶液冷却至10℃，加入245克(3.1摩尔)吡啶，于10～15℃之间，通入75克(1.06摩尔)氯气，通毕，10～15℃反应4小时。然后于10～15℃之间滴加120克(1.1摩尔)三甲基氯硅烷，滴毕，10～15℃反应3小时。过滤除去吡啶盐酸盐，滤饼用30克甲苯洗涤，合并滤液，蒸馏回收溶剂后，再于120～155℃、-0.098MPa条件下减压蒸馏，得到4-甲基-5-三甲基硅氧基噁唑156.3克，纯度99.6％(GC)，收率91.4％。
实施例3：4-甲基-5-三甲基硅氧基噁唑的制备
步骤1:4-甲基四氢噻唑-5-酮的制备
向装有搅拌、温度计、恒压滴液漏斗、回流冷凝管和分水器的2000mL四口烧瓶中加入89.0克(1.0摩尔)2-氨基丙酸，1.8克苯磺酸和800克甲苯，升温至110℃回流后，滴加105克(1.3摩尔)37％甲醛水溶液，约3小时加毕，此后回流脱水反应6小时。冷却得到4-甲基四氢噻唑-5-酮的甲苯溶液，直接用于步骤2。
步骤2:4-甲基-5-三甲基硅氧基噁唑的制备
将步骤1所得4-甲基四氢噻唑-5-酮的甲苯溶液转移至装有搅拌、温度计、恒压滴液漏斗、回流冷凝管和尾气吸收(25％氢氧化钠水溶液作为吸收剂)的2000mL四口烧瓶中，冷却至10℃，加入250克(3.2摩尔)吡啶，于10～15℃之间，滴加142克(1.05摩尔)硫酰氯，滴毕，10～15℃反应3小时。然后于10～15℃之间滴加120克(1.1摩尔)三甲基氯硅烷，滴毕，10～15℃反应3小时。过滤除去吡啶盐酸盐，滤饼用30克甲苯洗涤，合并滤液，蒸馏回收溶剂后，再于120～155℃、-0.098MPa条件下减压蒸馏，得到4-甲基-5-三甲基硅氧基噁唑152.5克，纯度99.5％(GC)，收率89.2％。
实施例4：4-甲基-5-二甲基叔丁基硅氧基噁唑的制备
以165.5克(1.1摩尔)二甲基叔丁基氯硅烷代替实施例1步骤2的120克(1.1摩尔)三甲基氯硅烷，其余同实施例1，于120～160℃、-0.098MPa条件下减压蒸馏，得到4-甲基-5-二甲基叔丁基硅氧基噁唑181.5克，纯度99.5％(GC)，收率85.2％。
实施例5：4-甲基-5-三异丙基硅氧基噁唑的制备
以221.5克(1.15摩尔)三异丙基氯硅烷代替实施例1步骤2的120克(1.1摩尔)三甲基氯硅烷，其余同实施例1，于120～160℃、-0.098MPa条件下减压蒸馏，得到4-甲基-5-三异丙基硅氧基噁唑187.5克，纯度99.8％(GC)，收率73.5％。
实施例6：由4-甲基-5-三甲基硅氧基噁唑制备VB6
向干燥的500mL四口烧瓶中加入170.0克(1.2摩尔)2-正丙基-1,3-二氧-5-环庚烯和34.2克(0.2摩尔)4-甲基-5-三甲基硅氧基噁唑(实施例1制备)，升温至115-120℃反应10小时，减压蒸馏回收2-正丙基-1,3-二氧-5-环庚烯，冷却至20℃。加入200克乙醇，5克水，20℃搅拌水解反应3小时(醚的水解)，加入30克35％盐酸，20℃搅拌成盐2小时后，减压回收150克乙醇，慢慢降温至15～20℃，结晶抽滤，干燥后得到38.5克VB6产品，纯度99.8％(HPLC)，收率93.7％。产品和现有标准品对比，液相出峰时间一致。经过LC-MS分析测定，ES+为170，分子量为169，为VB6游离体2-甲基-3-羟基-4,5-二羟甲基吡啶。
实施例7：由4-甲基-5-二甲基叔丁基硅氧基噁唑制备VB6
以42.5克(0.2摩尔)4-甲基-5-二甲基叔丁基硅氧基噁唑代替实施例6的34.2克(0.2摩尔)4-甲基-5-三甲基硅氧基噁唑，其余同实施例6，得到36.8克VB6产品，纯度99.7％(HPLC)，收率89.5％。维生素B6产品即2-甲基-3-羟基-4,5-二羟甲基吡啶盐酸盐。
实施例8：由4-甲基-5-三异丙基硅氧基噁唑制备VB6
以51.0克(0.2摩尔)4-甲基-5-三异丙基硅氧基噁唑代替实施例6的34.2克(0.2摩尔)4-甲基-5-三甲基硅氧基噁唑，其余同实施例6，得到34.0克VB6产品，纯度99.8％(HPLC)，收率82.7％。维生素B6产品是指2-甲基-3-羟基-4,5-二羟甲基吡啶盐酸盐。
Claims (10)
1.维生素B6中间体4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑，具有式I所示的结构：
式I中，R1、R2、R3各自独立地为甲基、异丙基或叔丁基。
2.如权利要求1所述的维生素B6中间体4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑，式I中，R1＝R2＝R3＝甲基，R1＝R2＝R3＝异丙基，或者R1、R2、R3中至少一个为甲基、其余两个为叔丁基。
3.权利要求1所述4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑的简便制备方法，包括步骤如下：
(1)在溶剂中，将2-氨基丙酸、甲醛或多聚甲醛、酸性催化剂按摩尔比1：(1.1～2.0)：(0.01～0.1)混合，升温至60～150℃，回流脱水反应8～15小时，生成4-甲基四氢噁唑-5-酮(Ⅱ)；
所述溶剂为甲苯、二甲苯、环己烷、正己烷、正庚烷、沸程60-120℃的石油醚、2-甲基四氢呋喃之一或组合；
所述酸性催化剂为浓硫酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或甲基磺酸；
所得反应液为4-甲基四氢噁唑-5-酮(Ⅱ)的甲苯溶液，不需要分离，直接进行下一步骤：
(2)将步骤(1)的4-甲基四氢噁唑-5-酮(Ⅱ)甲苯溶液直接加入缚酸剂、氯代试剂和硅醚化试剂，0～90℃反应4～12小时，降温、过滤除去盐；蒸馏或精馏得到4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑。
4.如权利要求3所述的4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑的制备方法，其特征在于步骤(1)所述甲醛为浓度37％质量百分比的甲醛水溶液。
5.如权利要求3所述的4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述的回流温度为80～120℃。
6.如权利要求3所述的4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑的简便制备方法，其特征在于步骤(2)中所述的缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、吡啶、三乙胺或三正丁胺；所述氯代试剂为硫酰氯、氯气或N-氯代丁二酰亚胺；所述硅醚化试剂为三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷或三异丙基氯硅烷。
7.如权利要求3所述的4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑的制备方法，其特征在于步骤(2)中缚酸剂与2-氨基丙酸的摩尔比为3.0～4.0：1；氯代试剂与2-氨基丙酸的摩尔比为1.0～1.5：1。
8.如权利要求3所述的4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述硅醚化试剂与2-氨基丙酸的摩尔比为1.0～1.5：1。
9.如权利要求3所述的4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑的制备方法，其特征在于步骤(2)中，所述的精馏是在120～155℃、-0.098～-0.1MPa条件下减压蒸馏。
10.一种维生素B6的高选择性制备方法，包括权利要求1任一种方法制备4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑(I)的步骤，使4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑(I)与2-正丙基-1,3-二氧-5-环庚烯(七环)加成反应，然后在醇水溶液中水解，再加入盐酸成盐，制得维生素B6。
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Denomination of invention: Vitamin B6intermediate 4-methyl-5-alkyl siloxane oxazole, its preparation method and method for preparing vitamin B6 Effective date of registration: 20211229 Granted publication date: 20170616 Pledgee: Shandong Tonghong import and Export Co.,Ltd. Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2021980016873 |
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