CN109627226A - 一种4-甲基-5-乙氧基恶唑的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种维生素B6的关键中间体4‑甲基‑5‑乙氧基恶唑的制备方法,属于原料药制备技术领域。本发明所述4‑甲基‑5‑乙氧基恶唑的制备方法，首先向水解反应釜中按一定比例依次投入4‑甲基‑5‑乙氧基‑1,3‑恶唑‑2‑羧酸乙酯、甲苯、饮用水和氢氧化钠，搅拌保温反应；分液，水相用盐酸调节pH值在1.0‑2.5范围；向第二步所得体系中加入有机溶剂，30‑50℃控温反应至无二氧化碳放出；脱羧完毕后，调节pH值≥9.0，分液，有机相经过减压蒸馏得到中间体4‑甲基‑5‑乙氧基恶唑。工艺操作简单安全，易于工业化生产。

Description

一种4-甲基-5-乙氧基恶唑的制备方法
技术领域
本发明涉及一种维生素B6的关键中间体4-甲基-5-乙氧基恶唑的制备方法,属于原料药制备技术领域。
背景技术
4-甲基-5-乙氧基恶唑是合成维生素B6的主要中间体之一。其生产工艺主要采用的是：4-甲基-5-乙氧基-1,3-恶唑-2-羧酸乙酯进行碱水解-酸析-脱羧-中和-蒸馏。现有技术中，在4-甲基-5-乙氧基-1,3-恶唑-2-羧酸乙酯碱水解后，分液，保留水层。将水层减压蒸馏除掉乙醇，然后酸析，加热脱羧。
中国专利CN102321043A，公开了将5-乙氧基-4-甲基-1,3-恶唑-2-羧酸乙酯碱水解后，分出甲苯层，保留水层，将水层蒸出乙醇，再加硫酸调pH值2.0~3.0，升温至65℃脱羧。再用碱调pH值8.0~10.0，经氯仿萃取后，有机层用无水硫酸钠干燥，常压蒸馏氯仿，得目标产物。纯度97%，收率80%。
《精细化工》第19卷，第3期，2002年3月，公开了一种4-甲基-5-乙氧基恶唑合成工艺研究：将4-甲基-5-乙氧基-1,3-恶唑-2-羧酸乙酯用氢氧化钠水解后，先蒸出乙醇，再用硫酸调pH=2.5，加热至60℃脱羧，反应完毕，用氢氧化钠调pH=8，然后水汽共沸蒸馏出产品，再用氯仿提取产品，无水硫酸钠干燥，减压浓缩出溶剂，得产品。收率88.2%。
上述工艺存在的主要问题有：
4-甲基-5-乙氧基-1,3-恶唑-2-羧酸乙酯碱水解后，再蒸出乙醇，此时所得产品溶液基本不含有机溶剂；然后向其中加酸析出5-乙氧基-4-甲基 - 恶唑-2-羧酸，5-乙氧基-4-甲基 - 恶唑-2-羧酸在水中溶解度很低，反应在两相中进行，反应引发温度高（60℃），一旦引发，瞬间产生大量气体，容易引起冲料，造成危险。
脱羧反应生成的4-甲基-5-乙氧基恶唑直接与强酸性水溶液接触，在60℃容易分解，造成产品收率和纯度都较低；以及后处理需用水蒸汽蒸馏将产品从体系中带出，蒸馏完毕，分出粗产品，再将粗品用溶剂萃取，干燥，蒸馏，得到产品，能耗大、时间长。
因此，需要一种发明来改进工艺，克服以上缺点。提供一种适合4-甲基-5-乙氧基恶唑工业化生产的制备方法。
发明内容
本发明提供一种收率高、操作安全、稳定性好的4-甲基-5-乙氧基恶唑制备方法。
本发明提供的技术方案是：一种4-甲基-5-乙氧基恶唑的制备方法，包括如下步骤：
第一步：向水解反应釜中按一定比例依次投入4-甲基-5-乙氧基-1,3-恶唑-2-羧酸乙酯、甲苯、饮用水和氢氧化钠，搅拌保温反应。
该步骤投料比为：4-甲基-5-乙氧基-1,3-恶唑-2-羧酸乙酯（摩尔）：氢氧化钠（摩尔）=1：（1.2-3.0）；甲苯用量为4-甲基-5-乙氧基-1,3-恶唑-2-羧酸乙酯重量的3-10倍；水的用量为4-甲基-5-乙氧基-1,3-恶唑-2-羧酸乙酯重量的3-10倍。反应温度为20-80℃范围；反应时间为1.0-6.0小时，优选1-3小时。
第二步：酸析。
第一步水解反应完毕后，分液，水相用盐酸调节pH值在1.0-2.5范围。
第三步：脱羧。
向第二步：向第二步所得体系中加入有机溶剂， 30-50℃控温反应至无二氧化碳放出。所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲基叔丁基醚、异丙醚等沸点80℃以下非水溶性溶剂中的一种，优选二氯甲烷和三氯甲烷。
本步骤投料摩尔比为：4-甲基-5-乙氧基-1,3-恶唑-2-羧酸乙酯：有机溶剂在1：（3.0-10.0）范围内。
第四步：蒸馏。
脱羧完毕后，调节pH值≥9.0，分液，有机相经过减压蒸馏得到中间体4-甲基-5-乙氧基恶唑。
本发明与原有技术相比，优势体现在：
工艺操作简单安全，易于工业化生产。脱羧完毕后，直接分液蒸馏即得产品。
工艺反应条件温和。加入低沸点非水溶性溶剂，使5-乙氧基-4-甲基 - 恶唑-2-羧酸溶解度变大，脱羧温度降低，脱羧反应可以平缓的进行。同时生成的4-甲基-5-乙氧基恶唑进入有机层，使其不易与酸性水溶液直接接触，避免分解。该发明工艺稳定性好，反应收率明显提高(90%以上)，产品纯度高(99.5%以上)。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合具体实例对本发明做详细说明。
反应方程式
。
实施例1
向2L三口瓶中加入300ml甲苯、95.66g 4-甲基-5-乙氧基-1,3-恶唑-2-羧酸乙酯(0.48mol)、饮用水300ml和23.2g氢氧化钠(0.58mol)，20℃反应3h，分液，水相用盐酸调节pH值为1.0，加入甲基叔丁基醚300ml，升温至30℃反应，至无气泡冒出。用氢氧化钠调节pH值为9，分液。减压蒸馏有机相，收集60-80℃馏分。得无色透明油状物56.9g，收率93.2%，气相纯度99.8%，液相纯度99.5%。
实施例2
向3L三口瓶中加入1000ml甲苯、110.25g4-甲基-5-乙氧基-1,3-恶唑-2-羧酸乙酯(0.55mol)、饮用水,1000ml和66.48g氢氧化钠（1.66mol），40℃反应2h，分液，水相用盐酸调节pH值为2.5，加入三氯甲烷1000ml，升温至50℃反应，至无气泡冒出。用氢氧化钠调节pH值为11，分液。减压蒸馏有机相，收集60-80℃馏分。得无色透明油状物66.70g，收率94.8%，气相纯度99.6%，液相纯度99.6%。
实施例3
向2000L反应釜中投入700L甲苯，100.0Kg 4-甲基-5-乙氧基-1,3-恶唑-2-羧酸乙酯（502mol）、700Kg饮用水和40Kg氢氧化钠（1000mol），80℃反应1h，分液，水相用盐酸调节pH值为2.0，加入二氯甲烷700L，升温至40℃回流反应至无气泡冒出。用氢氧化钠调节pH值为13，分液。减压蒸馏有机相，收集60-80℃馏分。得无色透明液体60.19Kg，收率94.3%，气相纯度99.7%，液相纯度99.8%。
实施例4
向3L三口瓶中加入900ml异丙醚、100.0g 4-甲基-5-乙氧基-1,3-恶唑-2-羧酸乙酯（0.50mol），饮用水900ml和氢氧化钠50.4g（1.26mol），60℃反应1.5h，分液。水相用盐酸调节pH=2.0，加入异丙醚900ml，升温至45℃反应至无气泡冒出。用氢氧化钠调pH=14，分液，减压蒸馏有机相，收集60~80℃的馏分。得无色透明油状物59.2g，收率92.8%，气相纯度99.7%，液相纯度99.8%。

Claims (9)

1.一种4-甲基-5-乙氧基恶唑的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
第一步：向水解反应釜中按一定比例依次投入4-甲基-5-乙氧基-1,3-恶唑-2-羧酸乙酯、甲苯、饮用水和氢氧化钠，搅拌保温反应，所述反应温度为20-80℃范围；
第二步：酸析：第一步水解反应完毕后，分液，水相用盐酸调节pH值在1.0-2.5范围；
第三步：脱羧：向第二步所得体系中加入有机溶剂， 30-50℃控温反应至无二氧化碳放出，所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲基叔丁基醚、异丙醚中的一种；
第四步：蒸馏：脱羧完毕后，调节pH值≥9.0，分液，有机相经过减压蒸馏得到中间体4-甲基-5-乙氧基恶唑。
2.根据权利要求1所述4-甲基-5-乙氧基恶唑的制备方法，其特征在于，第一步投料摩尔比为：4-甲基-5-乙氧基-1,3-恶唑-2-羧酸乙酯：氢氧化钠在1：1.2-3.0范围。
3.根据权利要求1所述4-甲基-5-乙氧基恶唑的制备方法，其特征在于，第一步甲苯用量为4-甲基-5-乙氧基-1,3-恶唑-2-羧酸乙酯重量的3-10倍。
4.根据权利要求1所述4-甲基-5-乙氧基恶唑的制备方法，其特征在于，第一步水的用量为4-甲基-5-乙氧基-1,3-恶唑-2-羧酸乙酯重量的3-10倍。
5.根据权利要求1所述4-甲基-5-乙氧基恶唑的制备方法，其特征在于，第一步反应时间为1.0-6.0小时。
6.根据权利要求1所述4-甲基-5-乙氧基恶唑的制备方法，其特征在于，第一步反应时间为1-3小时。
7.根据权利要求1所述4-甲基-5-乙氧基恶唑的制备方法，其特征在于，第二步有机溶剂选自二氯甲烷和三氯甲烷中的一种。
8.根据权利要求1所述4-甲基-5-乙氧基恶唑的制备方法，其特征在于，第二步投料摩尔比为：4-甲基-5-乙氧基-1,3-恶唑-2-羧酸乙酯：有机溶剂在1：3.0-10.0范围。
9.根据权利要求1所述4-甲基-5-乙氧基恶唑的制备方法，其特征在于，第三步所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷中的一种。
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