CN102276536A - 一种光学纯的（+）-安倍生坦和光学纯的（+）-达芦生坦的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种式(I)所示化合物的制备方法。本发明首先使用果糖衍生的手性酮或手性酮的水合物作为催化剂，催化α，β-不饱和烯烃的不对称环氧化反应，然后再依次经过环氧化合物的开环反应、取代反应、水解反应，得到光学纯的(+)-安倍生坦和(+)-达芦生坦。本发明的合成路线本着以实现光学纯的(+)-安倍生坦和(+)-达芦生坦的工业化制备为目的，后处理过程中选用工业上易实现的萃取，过滤或重结晶等方法就可得到目标产物。本发明使用不对称合成方法，减少了另一异构体的含量，提高了目标化合物的收率。

Description

一种光学纯的(+)-安倍生坦和光学纯的(+)-达芦生坦的制备方法
技术领域
本发明涉及一种光学纯的(+)-安倍生坦和(+)-达芦生坦的制备方法。 
背景技术
安倍生坦和达芦生坦最早报道于(J.Med.Chem.1996，39，2123-2128)，作为一种选择性内皮素受体A的拮抗剂，随后对它们的药理性质进行了进一步研究，发表在(J.Med.Chem.1996，39，2123-2128)，美国专利US 5932730、WO 2009/017777A2中。如式(I)所示，当R为甲基时，中文名为(+)-安倍生坦，中文化学名为(+)-(2S)-2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-氧]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸；英文名为(+)-ambrisentan，英文命名为：(S)-2-(4，6-dimethylpyrimidin-2-yloxy)-3-methoxy-3，3-diphenylpropanoic acid；当R为甲氧基时，中文为(+)-达芦生坦，中文化学名为(+)-(2S)-2-[(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-氧]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸；英文名为(+)-darusentan，英文命名为：(S)-2-(4，6-dimethoxypyrimidin-2-yloxy)-3-methoxy-3，3-diphenylpropanoic acid。现在安倍生坦在美国已经获得FDA批准，商品名为Letairis，口服用于治疗肺动脉高血压；达芦生坦可能成为用于顽固性高血压(Resistant hypertension)的新药。 
现有的安倍生坦或达芦生坦的合成技术包括二苯甲酮与氯乙酸甲酯进行Darzens反应生成消旋的环氧化合物，该消旋环氧化合物在三氟化硼乙醚溶液催化下开环后得到潜手性的醇，再经过取代反应及水解反应得到安倍生坦或者达芦生坦。现有获得光学纯的(+)-安倍生坦或(+)-达芦生坦的方法主要依靠拆分技术。比如，通过L-脯氨酸甲酯或R-苯乙胺对所述的潜手性醇进行拆分，见WO 2010/070658A2，WO2011/004402 A2。众所周知，手性药物的拆分对原料的利用率不高，造成了成本的增加，限制了产品工业化规模的应用。 
发明内容
本发明的目的是提供一种光学纯的(+)-安倍生坦和(+)-达芦生坦的制备方法。 
本发明提供的式(I)所示化合物的制备方法，包括如下步骤： 
(1)在催化剂和氧化剂存在的条件下，式(II)所示3，3-二苯基丙烯酸酯进行环氧化反应得到式(III)所示(2S)-环氧-3，3-二苯基丙烯酸酯；所述催化剂为式(IV)所示果糖衍生手性酮或式(V)所示果糖衍生手性酮的水合物； 
Figure BDA0000070570270000021
其中，Ph为苯基；Ac为乙酰基；R1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环己基和苄基中任一种；R为甲基或甲氧基； 
(2)在酸性催化剂和甲醇存在的条件下，式(III)所示(2S)-环氧-3，3-二苯基丙烯酸酯进行环氧开环反应得到式(VI)所示(2S)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸酯； 
Figure BDA0000070570270000022
其中，Ph为苯基；Ac为乙酰基；R1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环己基和苄基中任一种； 
(3)在碱性化合物存在的条件下，式(VI)所示(2S)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸酯与式(VII)所示甲磺酰基嘧啶进行亲核取代反应得到式(VIII)所示化合物； 
Figure BDA0000070570270000023
其中，R为甲基或甲氧基；R1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环己基和苄基中任一种； 
(4)在碱性化合物存在的条件下，式(VIII)所示化合物进行水解反应后并经质子酸酸化即得式(I)所示化合物。 
上述的制备方法中，步骤(1)中所述氧化剂可选自高溴酸钠、高碘酸钠、过一硫酸氢钾、过一硫酸氢钾复合盐和双氧水中任一种。 
上述的制备方法中，步骤(1)中式(II)所示3，3-二苯基丙烯酸酯、所述氧化剂和所述催化剂的摩尔份数比可为1∶(2.5-10)∶(0.10-1.0)，具体可为1∶5∶0.9或1∶5.6∶0.34；所述环氧化反应的温度可为-15℃-50℃，具体可为-5℃-5℃；所述环氧化反应的时间为5小时-24小时，具体可为5小时。 
上述的制备方法中，步骤(2)中所述酸性催化剂可为质子酸或Lewis酸；所述质 子酸可选自盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、苯磺酸和樟脑磺酸中任一种；所述Lewis酸可选自三氟化硼乙醚、三氟化硼甲醇、二氯化锡、四异丙氧钛和四氯化钛中任一种；式(III)所示(2S)-环氧-3，3-二苯基丙烯酸酯与所述酸性催化剂的摩尔份数比可为1∶0.01-1.0，具体可为1∶0.013。 
上述的制备方法中，步骤(2)中所述环氧开环反应的温度可为-15℃-50℃，具体可为0℃或20℃，所述环氧开环反应的时间可为5小时-24小时，具体可为8小时。 
上述的制备方法中，步骤(3)和步骤(4)中所述碱性化合物可选自金属氢化物、金属碳酸盐、金属碳酸氢盐、金属氢氧化物、金属氨化物和金属醇化物中任一种；所述金属氢化物可为氢化锂、氢化钠或氢化钾；所述金属碳酸盐可为碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；所述金属碳酸氢盐可为碳酸氢钠或碳酸氢钾；所述金属氢氧化物可为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡；所述金属氨化物可为氨基锂、氨基钠或氨基钾；所述金属醇化物可为甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠或叔丁醇钠。 
上述的制备方法中，步骤(3)中式(VI)所示(2S)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸酯、式(VII)所示甲磺酰基嘧啶和所述碱性化合物的摩尔份数比可为1∶(1.1-1.2)∶(0.5-0.6)，具体可为1∶1.2∶0.6；所述亲核取代反应的温度可为20℃-90℃，具体可为80℃或90℃，所述亲核取代反应的时间可为0.5小时-3小时，具体可为3小时。 
上述的制备方法中，步骤(4)中式(VIII)所示化合物与所述碱性化合物的摩尔份数比可为1∶(2-5)，具体可为1∶5；所述水解反应的温度可为20℃-90℃，具体可为80℃，所述水解反应的时间可为8小时；所述质子酸可选自盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、苯磺酸和樟脑磺酸中任一种。 
上述的制备方法中，步骤(1)中还可包括加入添加剂的步骤；所述添加剂可为相转移催化剂、乙二胺四乙酸二钠水溶液和所述碱性化合物中至少一种；所述相转移催化剂可选自苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵和十四烷基三甲基氯化铵中任一种；所述乙二胺四乙酸二钠水溶液的摩尔浓度可为0-0.001mol/L，所述相转移催化剂与式(II)所示3，3-二苯基丙烯酸酯的摩尔份数比可为1∶(0.03-1)，具体可为1∶0.06，所述乙二胺四乙酸二钠水溶液与所述环氧化反应的溶剂的体积份数比可为1∶(1-2)，具体可为1∶2，所述碱性化合物与式(II)所示3，3-二苯基丙烯酸酯的摩尔份数比可为1∶(0.05-20)，具体可为1∶15。 
上述的制备方法中，步骤(4)中所述水解反应后还包括用醚类溶剂和/或C5-C10烷烃类溶剂进行萃取的步骤，去除可能存在的有机物杂质；所述酸化后还包括用酯类溶剂进行萃取的步骤，该萃取过程中消旋的安倍生坦会自动聚集成难溶的固体，过滤 去消旋的安倍生坦，浓缩所述酯类溶剂即可得到光学纯(+)-安倍生坦；所述醚类溶剂可为乙醚、二丙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、1，3-二氧六环、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二甲氧基甲烷、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇二乙醚或叔丁基甲醚；所述C5-C10烷烃类溶剂可为正戊烷、正己烷、正庚烷、甲苯或二甲苯；所述酰胺类溶剂可为N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；所述酯类溶剂可为乙酯乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸叔丁酯或甲酸乙酯。 
上述的制备方法中，步骤(1)、步骤(2)、步骤(3)和步骤(4)中所述反应的介质可选自醚类溶剂、醇类溶剂、酯类溶剂、卤代烷烃类溶剂、C5-C10烷烃类溶剂、酰胺类溶剂、腈类溶剂和水中至少一种；所述醚类溶剂可为乙醚、二丙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、1，3-二氧六环、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二甲氧基甲烷、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇二乙醚或叔丁基甲醚；所述醇类溶剂可为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇或乙二醇；所述酯类溶剂可为乙酯乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸叔丁酯或甲酸乙酯；所述卤代烷烃类溶剂可为二氯甲烷、三氯甲烷或1，2-二氯乙烷；所述C5-C10烷烃类溶剂可为正戊烷、正己烷、正庚烷、甲苯或二甲苯；所述酰胺类溶剂可为N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；所述腈类溶剂可为乙腈或丙腈。 
本发明提供的制备方法具有以下优点： 
(1)本发明以廉价的式(IV)所示果糖衍生手性酮或式(V)所示果糖衍生手性酮的水合物为催化剂催化式(II)所示3，3-二苯基丙烯酸酯的不对称环氧化反应为关键步骤，然后通过几步衍生，得到光学纯的(+)-安倍生坦和(+)-达芦生坦。选用的是商品化，无毒，环境友好的试剂。 
(2)本发明的合成路线本着以实现光学纯的(+)-安倍生坦和(+)-达芦生坦的工业化制备为目的，后处理过程中选用工业上易实现的萃取，过滤或重结晶等方法就可得到目标产物。 
(3)本发明在提纯安倍生坦或达芦生坦的步骤中发现在步骤(4)中，当使用酯类溶剂进行萃取时，消旋的安倍生坦自动聚集起来以固体的形式沉淀出来，而且它们难溶于水和酯类溶剂。萃取后的酯类溶剂浓缩后即可以得到光学纯的(+)-安倍生坦或(+)-达芦生坦，HPLC显示对映体过量(e.e)大于98.8％，更好的情况可以大于99.1％。本发明使用不对称合成方法，减少了另一异构体的含量，提高了目标化合物的收率。 
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。 
通过下述的实施例，对本发明将会更容易理解，但这些实施例是用以说明本发明的，而非限制该发明的范围。 
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。 
本发明下述实施例中所用的过一硫酸氢钾复合盐的分子式为2KHSO5·KHSO4·K2SO4，购自国内北京偶合科技有限公司，商品名为 
Figure BDA0000070570270000051
实施例1、(+)-安倍生坦((2S)-2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-氧]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸)的制备 
(1)(2S)-3，3-二苯基-2，3-环氧丙酸乙酯的制备 
Figure BDA0000070570270000052
反应方程式如上式所示，其中，Ph为苯基；Ac为乙酰基； 
向带有机械搅拌器的50L反应釜中加入溶于3.0L乙腈中的3，3-二苯基丙烯酸乙酯(0.536mol，135.0g)，溶于1.5L乙腈中得到的浓度为0.12M的式(IV)所示果糖衍生手性酮，及加入四正丁基硫酸氢铵(36mmol，12.2g)，然后加入含有3.0L 1×10-4M的乙二胺四乙酸二钠水溶液；在反应釜的夹层中通入冷却液，调节反应釜内的温度为-5℃-+5℃；在搅拌下分批次加入用中药粉碎机粉碎过的1.85kg过一硫酸氢钾复合盐 
Figure BDA0000070570270000053
和0.78kg NaHCO3(9.29mol)的混合物，约需时4.5小时加完上述混合物，加完后使反应混合物继续在此条件下搅拌反应(该体系中，3，3-二苯基丙烯酸乙酯、过一硫酸氢钾复合盐和式(IV)所示果糖衍生手性酮的摩尔比为1∶5∶0.34)，并定时用气相色谱检测反应情况；5小时后反应结束，加入5.0L水稀释反应液，并用5.0L乙酸乙酯萃取；水相再加入2.5L乙酸乙酯萃取；合并有机相，浓缩除去溶剂即得到162.56g(2S)-3，3-二苯基-2，3-环氧丙酸乙酯，粗品收率大于99％，未进行纯化处理进行下一步反应，核磁转化率为92％，高效液相测得对映体过量86.9％，分析条件：柱型号为Chiralcel OD-H，正己烷与异丙醇的体积比为98∶2，分析波长为210nm，流动相的流速为1mL/min，t1＝9.5min，t2＝13.01min，86.9％ee. 
IR(film)1760，1731cm-1；1H NMR[400MHz，CDCl3]δ7.46-7.44(m，2H)，7.36-7.31(m，8H)，3.99(m，3H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR[100MHz，CDCl3]δ166.99，138.98，135.62，128.67，128.53，128.36，128.13，127.04，66.57，62.16，61.43，13.96. 
(2)(2S)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸乙酯的制备 
将步骤(1)中得到的162.56g未纯化的(2S)-环氧-3，3-二苯基丙烯酸乙酯粗品化合物溶于100mL甲醇中，加入1mL三氟化硼乙醚((2S)-环氧-3，3-二苯基丙烯酸乙酯与三氟化硼乙醚的摩尔份数比为1∶0.013)进行环氧开环反应；控制反应温度为20℃，反应8小时后，浓缩反应液，用乙酸乙和水萃取反应液，把乙酸乙酯浓缩后即得到166.0g中间体(2S)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸乙酯，粗品收率为92％，高效液相测得对映体过量86.9％，分析条件：柱型号为Chiralcel OD-H，正己烷与异丙醇的体积比为98∶2，分析波长为210nm，流动相的流速为1mL/min，t1＝9.71min，t2＝14.51min，85.8％ee.； 
IR(film)1769，1758cm-1；1H NMR[400MHz，CDCl3]δ7.50-7.28(m，10H)，5.18(s，1H)，4.10(t，2H)，3.20(s，J＝7.2Hz，3H)，3.03(s，1H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR[100MHz，CDCl3]δ172.48，141.13，140.32，128.97，128.73，128.99，127.81，127.76，127.62，85.01，77.42，61.76，52.62，14.07. 
(3)(2S)-2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-氧]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸乙酯的制备 
Figure BDA0000070570270000062
向步骤(2)中得到的166.0g中间体(2S)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸乙酯中加入N，N-二甲基甲酰胺750mL，碳酸钾45.54g，搅拌约半小时后加入4，6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶在80℃油浴中进行亲核取代反应，该体系中，(2S)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸乙酯、4，6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶和碳酸钾的摩尔份数比为1∶1.2∶0.6；用核磁监测原料消耗完全约3小时后，加入乙酸乙酯和水萃取反应液，乙酸乙酯层浓缩后得到237.70g中间体(2S)-2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-氧]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸乙酯，粗品收率大于99％，高效液相测得对映体过量85.9％，分析条件：柱型号为Chiralcel OD-H，正己烷与异丙醇的体积比为98∶2，分析波长为210nm，流动相的流速为1mL/min，t1＝10.15min，t2＝11.87min，85.9％ee. 
IR(film)1750cm-1；1H NMR[400MHz，CDCl3]δ7.45(d，J＝7.2Hz，2H)，7.39(d，J＝7.2Hz，2H)，7.33-7.19(m，7H)，6.70(s，1H)，6.12(s，1H)，4.01-3.85(m，2H)，3.50(s，3H)2.38(s，6H)，0.93(t，J＝6.8Hz，3H)；13C NMR[100MHz，CDCl3]δ169.51，168.70，163.86，142.50，141.29，128.54，128.03，127.97，127.94，127.47，127.40，115.03，83.76，79.23，77.43， 60.66，53.92，23.99，13.93；Anal.Calcd For C24H26N2O4：C，70.92；H，6.45；N，6.89.Found：C，70.72；H，6.47；N，6.83. 
(4)(2S)-2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-氧]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸((+)-安倍生坦)的制备 
Figure BDA0000070570270000071
向步骤(3)中得到的237.7g中间体(2S)-2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-氧]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸乙酯中溶解在1.2L有机溶剂1，4-二氧六环中，加入含有92.3g氢氧化钠的600mL水溶液(其中，(2S)-2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-氧]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸乙酯与氢氧化钠的摩尔份数比为1∶4)，反应温度为80℃，反应8小时后，浓缩反应液，用(1L，0.5L，0.5L)乙醚萃取以除去有机杂质，萃取后的水相加入盐酸调节pH≈3，此时出现大量固体；然后在水相中加入1.0L乙酸乙酯，过滤除去不溶物(这些不溶物经过分析发现是消旋的安倍生坦，23.37g)，浓缩有机层，即可以得到光学纯的103.9g(+)-安倍生坦，从3，3-二苯基丙烯酸乙酯出发，到光学纯的(+)-安倍生坦，收率为52.3％。取少量得到的安倍生坦与重氮甲烷反应衍生得到(2S)-2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-氧]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸甲酯以测安倍生坦的对映体过量。(2S)-2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-氧]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸甲酯：高效液相测得对映体过量99.1％，分析条件：柱型号为Chiralcel OD-H，正己烷与异丙醇的体积比为98∶2，分析波长为210nm，流动相的流速为1mL/min，t1＝11.61min，t2＝14.05min，99.1％ee. 
[α]D 25＝+174.2(c＝0.5，MeOH)；m.p.＞150℃变成黄色，＞180℃变成黑色，182℃熔融；1H NMR[400MHz，CDCl3]δ7.43(d，J＝Hz，2H)，7.29-7.19(m，8H)，6.63(s，1H)，6.30(s，1H)，3.26(s，3H)2.31(s，6H)；13C NMR[100MHz，CDCl3]δ178.98，170.54，169.70，163.48，139.91，138.91，128.77，128.67，128.22，128.08，115.34，84.67，77.55，53.49，23.93；1H NMR[400MHz，DMSO]δ12.53(s，1H)，7.34-7.20(m，10H)，6.95(s，1H)，6.14(s，1H)，3.37(s，3H)2.34(s，6H)；13C NMR[100MHz，DMSO]δ169.01，163.14，142.59，141.41，127.80，127.68，127.64，127.19，126.95，114.72，83.12，77.55，52.99，23.30. 
实施例2、(+)-达芦生坦((2S)-2-[(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-氧]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸)的制备 
(1)(2S)-3，3-二苯基-2，3-环氧丙酸乙酯的制备 
反应方程式如上式所示，其中，Ph为苯基；Ac为乙酰基； 
向带有机械搅拌器的50L反应釜中加入溶于1.5L乙腈中的3，3-二苯基丙烯酸乙酯(0.267mol，67.3g)，溶于0.75L乙腈中得到的浓度为0.12M的式(IV)所示果糖衍生手性酮，及加入四正丁基硫酸氢铵(18mmol，6.1g)，然后加入含有1.5L 1×10-4M的乙二胺四乙酸二钠水溶液；在反应釜的夹层中通入冷却液，调节反应釜内的温度为-5℃-+5℃；在搅拌下分批次加入用中药粉碎机粉碎过的0.923kg(1.5mol)过一硫酸氢钾复合盐 
Figure BDA0000070570270000082
和0.391kg NaHCO3(4.65mol)的混合物，约需时4.5小时加完上述混合物，加完后使反应混合物继续在此条件下搅拌反应(该体系中，3，3-二苯基丙烯酸乙酯、过一硫酸氢钾复合盐和式(IV)所示果糖衍生手性酮的摩尔比为1∶5.6∶0.34)，并定时用气相色谱检测反应情况；5小时后反应结束，加入2.0L水稀释反应液，并用3.0L乙酸乙酯萃取；水相再加入0.5L乙酸乙酯萃取；合并有机相，浓缩除去溶剂即得到78.84g(2S)-3，3-二苯基-2，3-环氧丙酸乙酯，粗品收率大于99％，未进行纯化处理进行下一步反应，核磁转化率为92％，高效液相测得对映体过量86.9％，分析条件：柱型号为Chiralcel OD-H，正己烷与异丙醇的体积比为98∶2，分析波长为210nm，流动相的流速为1mL/min，t1＝9.5min，t2＝13.01min，86.9％ee. 
IR(film)1760cm-1，1731cm-1；1H NMR[400MHz，CDCl3]δ7.46-7.44(m，2H)，7.36-7.31(m，8H)，3.99(m，3H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR[100MHz，CDCl3]δ166.99，138.98，135.62，128.67，128.53，128.36，128.13，127.04，66.57，62.16，61.43，13.96. 
(2)(2S)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸乙酯的制备 
Figure BDA0000070570270000083
将步骤(1)中得到的77.12g未纯化的(2S)-环氧-3，3-二苯基丙烯酸乙酯粗品化合物溶于75mL甲醇中，加入0.5mL三氟化硼乙醚((2S)-环氧-3，3-二苯基丙烯酸乙酯与三氟化硼乙醚的摩尔份数比为1∶0.013)进行环氧开环反应；控制反应温度为0℃，反应8小时后，浓缩反应液，用乙酸乙和水萃取反应液，把乙酸乙酯浓缩后即得到77.63g中间体(2S)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸乙酯，粗品收率为86％，高效液相测得对映体过量86％，分析条件：柱型号为Chiralcel OD-H，正己烷与异丙醇的体积比为 98∶2，分析波长为210nm，流动相的流速为1mL/min，t1＝9.71min，t2＝14.51min，86％ee.； 
IR(film)1769cm-1，1758cm-1；1H NMR[400MHz，CDCl3]δ7.50-7.28(m，10H)，5.18(s，1H)，4.10(t，2H)，3.20(s，J＝7.2Hz，3H)，3.03(s，1H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)；13CNMR[100MHz，CDCl3]δ172.48，141.13，140.32，128.97，128.73，128.99，127.81，127.76，127.62，85.01，77.42，61.76，52.62，14.07. 
(3)(2S)-2-[(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-氧]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸乙酯的制备 
Figure BDA0000070570270000091
向步骤(2)中得到的2.4g中间体(2S)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸乙酯中加入N，N-二甲基甲酰胺11mL，碳酸钾0.66g，搅拌约半小时后加入4，6-二甲氧基-2-甲磺酰基嘧啶在90℃油浴中进行亲核取代反应，该体系中，(2S)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸乙酯、4，6-二甲氧基-2-甲磺酰基嘧啶和碳酸钾的摩尔份数比为1∶1.2∶0.6；用核磁监测原料消耗完全约3小时后，加入乙酸乙酯和水萃取反应液，乙酸乙酯层浓缩得到2.38g中间体(2S)-2-[(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-氧]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸乙酯，粗品收率68％。1H NMR[400MHz，CDCl3]δ7.45(d，J＝8.0Hz，2H)，7.39-7.21(m，8H)，6.02(s，1H)，5.72(s，1H)，3.90(q，J＝7.2Hz，2H)，3.86(s，3H)3.42(s，3H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR[100MHz，CDCl3]δ172.93，168.60，163.36，142.12，141.12，128.69，128.24，127.99，127.88，127.57，84.40，83.69，79.31，60.78，54.39，53.69. 
(4)(2S)-2-[(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-氧]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸((+)-达芦生坦)的制备 
Figure BDA0000070570270000092
向步骤(3)中得到的2.16g中间体(2S)-2-[(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-氧]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸乙酯中溶解在20mL有机溶剂1，4-二氧六环中，加入含有0.99g氢氧化钠的10mL水溶液(其中，(2S)-2-[(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-氧]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸乙酯与氢氧化钠的摩尔份数比为1∶5)，反应温度为80℃，反应8小时后， 浓缩反应液，用乙醚萃取以除去有机杂质，萃取后的水相加入盐酸调节pH≈3，在水相中加入100mL乙酸乙酯，浓缩有机层，得到光学纯的1.32g白色泡沫状固体为(+)-达芦生坦，收率65％。[α]D 25＝+91.4(c＝1.0，MeOH)；1H NMR[400MHz，DMSO]δ7.41-7.12(m，10H)，6.17(s，1H)，5.73(s，1H)，3.88(s，6H)，3.32(s，3H). 
取少量得到的达芦生坦与重氮甲烷反应衍生得到(2S)-2-[(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-氧]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸甲酯以测达芦生坦的对映体过量。(2S)-2-[(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-氧]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸甲酯：高效液相测得对映体过量99.1％，分析条件：柱型号为Chiralcel OD-H，正己烷与异丙醇的体积比为98∶2，分析波长为210nm，流动相的流速为1mL/min，t1＝7.16min，t2＝8.55min，83.2％ee。 

Claims (10)

1.式(I)所示化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)在催化剂和氧化剂存在的条件下，式(II)所示3，3-二苯基丙烯酸酯进行环氧化反应得到式(III)所示(2S)-环氧-3，3-二苯基丙烯酸酯；所述催化剂为式(IV)所示果糖衍生手性酮或式(V)所示果糖衍生手性酮的水合物；
其中，Ph为苯基；Ac为乙酰基；R1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环己基和苄基中任一种；R为甲基或甲氧基；
(2)在酸性催化剂和甲醇存在的条件下，式(III)所示(2S)-环氧-3，3-二苯基丙烯酸酯进行环氧开环反应得到式(VI)所示(2S)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸酯；
Figure FDA0000070570260000012
其中，Ph为苯基；Ac为乙酰基；R1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环己基和苄基中任一种；
(3)在碱性化合物存在的条件下，式(VI)所示(2S)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸酯与式(VII)所示甲磺酰基嘧啶进行亲核取代反应得到式(VIII)所示化合物；
Figure FDA0000070570260000013
其中，R为甲基或甲氧基；R1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环己基和苄基中任一种；
(4)在碱性化合物存在的条件下，式(VIII)所示化合物进行水解反应后并经质子酸酸化即得式(I)所示化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中所述氧化剂选自高溴酸钠、高碘酸钠、过一硫酸氢钾、过一硫酸氢钾复合盐和双氧水中任一种。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：步骤(1)中式(II)所示3，3-二苯基丙烯酸酯、所述氧化剂和所述催化剂的摩尔份数比为1∶(2.5-10)∶(0.10-1.0)；所述环氧化反应的温度为-15℃-50℃；所述环氧化反应的时间为5小时-24小时。
4.根据权利要求1-3中任一所述的方法，其特征在于：步骤(2)中所述酸性催化剂为质子酸或Lewis酸；所述质子酸选自盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、苯磺酸和樟脑磺酸中任一种；所述Lewis酸选自三氟化硼乙醚溶液、二氯化锡、四异丙氧钛和四氯化钛中任一种；式(III)所示(2S)-环氧-3，3-二苯基丙烯酸酯与所述酸性催化剂的摩尔份数比为1∶(0.01-1)。
5.根据权利要求1-4中任一所述的方法，其特征在于：步骤(2)中所述环氧开环反应的温度为-15℃-50℃，所述环氧开环反应的时间为5小时-24小时。
6.根据权利要求1-5中任一所述的方法，其特征在于：步骤(3)和步骤(4)中所述碱性化合物选自金属氢化物、金属碳酸盐、金属碳酸氢盐、金属氢氧化物、金属氨化物和金属醇化物中任一种；所述金属氢化物为氢化锂、氢化钠或氢化钾；所述金属碳酸盐为碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；所述金属碳酸氢盐为碳酸氢钠或碳酸氢钾；所述金属氢氧化物为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡；所述金属氨化物为氨基锂、氨基钠或氨基钾；所述金属醇化物为甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠或叔丁醇钠。
7.根据权利要求1-6中任一所述的方法，其特征在于：步骤(3)中式(VI)所示(2S)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸酯、式(VII)所示甲磺酰基嘧啶和所述碱性化合物的摩尔份数比为1∶(1.1-1.2)∶(0.5-0.6)；所述亲核取代反应的温度为20℃-90℃，所述亲核取代反应的时间为0.5小时-3小时。
8.根据权利要求1-7中任一所述的方法，其特征在于：步骤(4)中式(VIII)所示化合物与所述碱性化合物的摩尔份数比为1∶(2-5)；所述水解反应的温度为20℃-90℃，所述水解反应的时间为1小时-24小时；所述质子酸选自盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、苯磺酸和樟脑磺酸中任一种；步骤(4)中所述水解反应后还包括用醚类溶剂和/或C5-C10烷烃类溶剂进行萃取的步骤；所述酸化后还包括用酯类溶剂进行萃取的步骤。
9.根据权利要求1-8中任一所述的方法，其特征在于：步骤(1)中还包括加入添加剂的步骤；所述添加剂为相转移催化剂、乙二胺四乙酸二钠水溶液和所述碱性化合物中至少一种；所述相转移催化剂选自苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵和十四烷基三甲基氯化铵中任一种；所述乙二胺四乙酸二钠水溶液的摩尔浓度为0-0.001mol/L。
10.根据权利要求1-9中任一所述的方法，其特征在于：步骤(1)、步骤(2)、步骤(3)和步骤(4)中所述反应的介质选自醚类溶剂、醇类溶剂、酯类溶剂、卤代烷烃类溶剂、C5-C10烷烃类溶剂、酰胺类溶剂、腈类溶剂和水中至少一种；所述醚类溶剂为乙醚、二丙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、1，3-二氧六环、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二甲氧基甲烷、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇二乙醚或叔丁基甲醚；所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇或乙二醇；所述酯类溶剂为乙酯乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸叔丁酯或甲酸乙酯；所述卤代烷烃类溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或1，2-二氯乙烷；所述C5-C10烷烃类溶剂为正戊烷、正己烷、正庚烷、甲苯或二甲苯；所述酰胺类溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；所述腈类溶剂为乙腈或丙腈。
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