CN103012280A - 一种制备安立生坦的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化学合成领域，公开了一种安立生坦的制备方法。该制备方法以(S)-苯乙胺作为拆分剂与2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸在特定溶剂中形成两个非对映体；通过重结晶得到较小溶解度的非对映体；再进行酸游离制得安立生坦。本发明方法收率约为30％，所采用的拆分剂价廉易得且容易回收，适合工业化生产。

Description

一种制备安立生坦的方法
技术领域
本发明涉及化学领域，特别涉及一种制备安立生坦的方法。
背景技术
安立生坦(Ambrisentan)是由美国的Myogen(Gilead公司后来收购Myogen公司)公司开发的内皮素受体拮抗剂，于2007年6月19日获得美国FDA批准上市，商品名Letairis，临床适用于治疗肺动脉高压(PAH)，化学名称为(+)-(2S)-2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸，其结构如式I所示：
Figure BDA0000093535600000011
式I
目前已上市的内皮素受体拮抗剂有3种：波生坦、西他生坦和安立生坦。与波生坦和西他生坦相比，安立生坦在2项完成的III期临床试验中显示出对PAH更具治疗潜力。另外，安立生坦的使用更为方便，每日只需1次给药，而波生坦需每日2次给药；与西他生坦相比，安立生坦不存在与华法林发生相互作用。而西他生坦可能引起肝损伤，严重时可致患者死亡，已撤出市场。因此，安立生坦在肺动脉高压治疗药物中具有明显优势。
美国专利US5932730公开了安立生坦及其类似物，二苯甲酮与氯乙酸甲酯在甲醇钠催化下制得3，3-二苯基-2，3-环氧丙酸甲酯。3，3-二苯基-2，3-环氧丙酸甲酯在BF3/Et2O存在下与甲醇反应得到2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸甲酯。酯水解后经L-脯氨酸甲酯拆分得到(S)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸，而关于该中间体如何制得安立生坦却没有具体报道。
中国医药工业杂志2010，41(1)，1-3报道了二苯甲酮与氯乙酸甲酯经Darzens缩合、醇解及碱性水解得到2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸，经(S)-对氯苯乙胺拆分制得的(S)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸盐(S)-对氯苯乙胺，与4，6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶在氨基锂作用下缩合再经硫酸酸化得到安立生坦。
WO2010070658A2报道了一种安立生坦的制备方法，该方法为二苯甲酮与氯乙酸甲酯经Darzens缩合、醇解及碱性水解得到2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸，经L-脯氨酸甲酯盐酸盐拆分得到(S)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸，羧基经酯化后与4，6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶缩合，再经水解制得安立生坦。
已有报道的安立生坦合成方法在操作上较为繁琐，都是通过拆分2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸来构建手性，所采用的拆分剂较为昂贵，缩合步骤中氨基锂的使用也给生产安全带来隐患，不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备安立生坦的方法，该方法安立生坦收率约为30％，所采用的拆分剂价廉易得且容易回收，适合工业化生产，具有良好的应用前景。
本发明提供的一种安立生坦的制备方法，以(S)-苯乙胺为拆分剂与式II所示化合物在特定溶剂中成盐，重结晶得到安立生坦(S)-苯乙胺盐，再通过酸游离制得结构如下式I所示的安立生坦。
Figure BDA0000093535600000021
式I                                 式II
安立生坦(S)-苯乙胺盐1HNMR如下：
1HNMR(DMSO)δ：1.31(d，3H)，2.32(s，6H)，3.39(s，3H)，4.03(s，2H)，4.08(d，1H)，6.16(s，1H)，6.85(s，1H)，7.15-7.39(m，15H)，其结构式如下：
Figure BDA0000093535600000031
本发明结合J.Med.Chem.1996，39，2123-2128和Organic Process Research& Development 2001，5，16-22中报道的方法，以二苯甲酮为起始原理来制备式II所示的化合物。
Figure BDA0000093535600000032
作为优选，(S)-苯乙胺与2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的摩尔比例为0.5～1.5∶1，最优选为等摩尔反应。
作为优选，所述成盐溶剂为醇类溶剂，最优选为甲醇。
作为优选，所述结晶溶剂可以选自酯类溶剂、醇类溶剂，最优选为乙酸乙酯、异丙醇或其混合溶剂。
其中，重结晶后的盐用酸游离得到(S)构型的安立生坦。具体的用酸性水溶液如盐酸水溶液游离，再用有机溶剂如乙酸乙酯、甲基叔丁基醚提取得到(S)构型的安立生坦。
本发明的优点在于，使用(S)-苯乙胺作为拆分剂具有良好的拆分效率，与现有的制备安立生坦的方法相比，有效的简化了反应步骤，避开了氨基锂的使用，提高了生产的安全性。所采用的拆分剂价廉易得，易于回收，适合工业化生产的要求。
具体实施方式
本发明公开了一种制备安立生坦的方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面将结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。1HNMR用AM 400型核磁共振仪记录，化学位移以δ(ppm)表示。质谱用Shimadzu LCMS-2010质谱仪测定，旋光度用Perkin-Elmer 341旋光仪测定。实施例1：安立生坦的制备
取50ml单口瓶，加入3.04g(8mmol)2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸，0.97g(8mmol)(S)-苯乙胺，30ml甲醇。回流反应2小时后降至室温，蒸除甲醇，加入20ml异丙醇重结晶，自然冷却至室温，过滤得固体1.40g。该固体检测结果如下：
1HNMR(DMSO)δ：1.31(d，3H)，2.32(s，6H)，3.39(s，3H)，4.03(s，2H)，4.08(d，1H)，6.16(s，1H)，6.85(s，1H)，7.15-7.39(m，15H)，其结构式如下：
固体加入30ml水，30ml乙酸乙酯，稀盐酸调节pH至酸性，分取有机层，有机层经水洗、干燥、浓缩后得白色固体0.9g，收率30％。该白色固体检测结果如下：
1HNMR(CDCl3)δ：2.35(s，6H)，3.40(s，3H)，6.21(s，1H)，6.92(s，1H)，7.22-7.38(m，10H)
MS(ESI)m/z：379.2([M+1]+)
[a]D 20＝+175.3°(C＝0.5，MeOH)
经分析其结构式为
Figure BDA0000093535600000051
实施例2：安立生坦的制备
取50ml单口瓶，加入3.04g(8mmol)2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸，0.97g(8mmol)(S)-苯乙胺，30ml甲醇。回流反应2小时后降至室温，蒸除甲醇，加入15ml乙酸乙酯重结晶，自然冷却至室温，过滤得固体1.28g。
固体加入30ml水，30ml乙酸乙酯，稀盐酸调节pH至酸性，分取有机层，有机层经水洗、干燥、浓缩后得白色固体0.8g，收率26％。
[a]D 20＝+180.3°(C＝0.5，MeOH)
实施例3：安立生坦的制备
取50ml单口瓶，加入3.04g(8mmol)2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸，1.46g(12mmol)(S)-苯乙胺，30ml乙醇。回流反应2小时后降至室温，蒸除乙醇，加入15ml异丙醇重结晶，冷却至0℃，过滤得固体1.45g。
固体加入30ml水，30ml乙酸乙酯，稀盐酸调节pH至酸性，分取有机层，有机层经水洗、干燥、浓缩后得白色固体1.0g，收率33％。
[a]D 20＝+100.3°(C＝0.5，MeOH)
实施例4：安立生坦的制备
取50ml单口瓶，加入3.04g(8mmol)2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸，0.49g(4mmol)(S)-苯乙胺，30ml甲醇。回流反应2小时后降至室温，蒸除甲醇，加入30ml异丙醇重结晶，冷却至0℃，过滤得固体1.32g。
固体加入30ml水，30ml甲基叔丁基醚，稀盐酸调节pH至酸性，分取有机层，有机层经水洗、干燥、浓缩后得白色固体0.8g，收率26％。
[a]D 20＝+120.3°(C＝0.5，MeOH)
实施例5：安立生坦的制备
取50ml单口瓶，加入3.04g(8mmol)2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸，0.97g(8mmol)(S)-苯乙胺，30ml甲醇。室温反应2小时后，蒸除甲醇，加入30ml乙酸乙酯重结晶，冷却至0℃，过滤得固体1.01g。
固体加入30ml水，30ml甲基叔丁基醚，稀盐酸调节pH至酸性，分取有机层，有机层经水洗、干燥、浓缩后得白色固体0.6g，收率20％。
[a]D 20＝+174.6°(C＝0.5，MeOH)
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本行业的技术人员应该了解，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的前提下还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种制备安立生坦的方法，其特征在于，以(S)-苯乙胺为拆分剂与式II所示化合物在特定溶剂中成盐，重结晶得到安立生坦(S)-苯乙胺盐，再通过酸游离制得结构如下式I所示的安立生坦：
Figure FDA0000093535590000011
式I                                 式II。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的成盐是指在特定溶剂中(S)-苯乙胺与式II所示化合物充分反应后，蒸除溶剂得到2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸(S)-苯乙胺盐。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的成盐溶剂是指能够将(S)-苯乙胺与式II所示化合物溶解，适宜的溶剂有醇类溶剂，优选为甲醇。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，(S)-苯乙胺与2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的摩尔比为0.5～1.5∶1，优选为1∶1。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述结晶溶剂选自酯类溶剂、醇类溶剂，优选为乙酸乙酯、异丙醇或其混合溶剂。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述酸游离具体为用酸性水溶液如盐酸水溶液调pH值到酸性，有机溶剂提取得到(S)构型的2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、甲基叔丁基醚。
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