CN103936680B - 瑞舒伐他汀钙已知杂质的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及瑞舒伐他汀钙已知杂质的制备方法，以4‑（4‑氟苯基）‑5‑三苯基磷溴‑6‑异丙基‑2‑［（N‑甲基‑N‑甲磺酰胺基）］‑嘧啶为原料，通过witting反应、酸化、氧化、碱解、成盐反应，制备（双‑[E‑7‑[4‑(4‑氟基苯基)‑6‑异丙基‑2‑[甲基（甲磺酰基）氨基]‑嘧啶‑5‑基]‑3R‑3‑羟基‑5‑氧代‑6‑庚烯酸]钙盐），即瑞舒伐他汀钙已知杂质。其合成路线短，操作简单，所得产品纯度高，可应用于对照品研究。

Description

瑞舒伐他汀钙已知杂质的制备方法
技术领域
本发明涉及一种瑞舒伐他汀钙已知杂质的制备方法，属于药物化学技术领域。
背景技术
目前，瑞舒伐他汀钙（双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基（甲磺酰基）氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐）。是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，由阿斯利康公司开发研制，已在美国、日本、欧洲、中国等多个国家和地区上市，商品名“CRESTOR”（中文商品名：可定，“CRESTOR”为阿斯利康集团公司的注册商标），上市规格有2.5mg、5mg、10mg、20mg、40mg和80mg。国内目前有南京先声、鲁南贝特、正大天晴等多个公司由国家食品药品监督管理局批准生产。
对于瑞舒伐他汀钙的杂质研究意义非常重大，可以用于瑞舒伐他汀钙生产中的杂质的定性及定量的分析，从而可以提高瑞舒伐他汀钙的质量标准，保证病人安全用药。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术存在的不足，提供一种瑞舒伐他汀钙已知杂质的制备方法。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：
瑞舒伐他汀钙已知杂质的制备方法，特点是：以4-（4-氟苯基）-5-三苯基磷溴-6-异丙基-2-［（N-甲基-N-甲磺酰胺基）］-嘧啶为原料，通过wittig反应、酸化、氧化、碱解、成盐反应，制备（双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基（甲磺酰基）氨基]-嘧啶-5-基]-3R-3-羟基-5-氧代-6-庚烯酸]钙盐），即瑞舒伐他汀钙已知杂质。
进一步地，上述的瑞舒伐他汀钙已知杂质的制备方法，包括以下步骤：
a） 4-（4-氟苯基）-5-三苯基磷溴-6-异丙基-2-［（N-甲基-N-甲磺酰胺基）］-嘧啶与（4R-cis）-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯和碱反应制备获得6-[ (1E)-2-［4-(4-氟苯基)］-6-异丙基-2-［甲基（甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]-乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯；
b） 6-[ (1E)-2-［4-(4-氟苯基)］-6-异丙基-2-［甲基（甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]-乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯与酸酸化反应生成(6E)-7-［4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-［甲基（甲磺酰氨基)-嘧啶]-5-基]-（3R，5S）-3,5-二羟基-1,3-二羟基-6-庚烯酸叔丁酯；
c） (6E)-7-［4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-［甲基（甲磺酰氨基)-嘧啶]-5-基]-（3R，5S）-3,5-二羟基-1,3-二羟基-6-庚烯酸叔丁酯与氧化剂反应，得到化合物(+)-(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-［N-甲基-N-（甲磺酰）氨基］-嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-(6E)-庚烯酸叔丁酯；
d） 化合物(+)-(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-［N-甲基-N-（甲磺酰）氨基］-嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-(6E)-庚烯酸叔丁酯与碱碱解反应，制备获得 化合物（+)-(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-［N-甲基-N-（甲磺酰)氨基］-嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-(6E)-庚烯酸盐；
e） 化合物（+)-(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-［N-甲基-N-（甲磺酰)氨基］-嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-(6E)-庚烯酸盐与钙盐反应，制备获得化合物（双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基（甲磺酰基）氨基]-嘧啶-5-基]-3R-3-羟基-5-氧代-6-庚烯酸]钙盐。
更进一步地，上述的瑞舒伐他汀钙已知杂质的制备方法，步骤a）中，反应溶剂为甲苯、苯、二甲苯、DMF、甲基叔丁基醚中的至少一种，碱为丁基锂、乙醇钠、甲醇钠、钠氢、碳酸钾中的至少一种，4-（4-氟苯基）-5-三苯基磷溴-6-异丙基-2-［（N-甲基-N-甲磺酰胺基）］-嘧啶与（4R-cis）-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯与碱的摩尔比为1：（1.1～2）：（1～3），反应温度为70～110℃，反应时间为2～6h。
更进一步地，上述的瑞舒伐他汀钙已知杂质的制备方法，步骤b）中，反应溶剂为甲醇、叔丁醇、乙腈、THF中的至少一种，酸为盐酸、硫酸、三氟乙酸、醋酸中的至少一种，反应温度为-10～20℃。
更进一步地，上述的瑞舒伐他汀钙已知杂质的制备方法，步骤C）中，氧化剂为高锰酸钾、二氧化锰、次氯酸钠、戴斯-马丁试剂中的至少一种，反应溶剂为二氯甲烷，反应温度为10～40℃。
再进一步地，上述的瑞舒伐他汀钙已知杂质的制备方法，步骤d）中，碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的至少一种，碱解反应的温度为-10～20℃。
再进一步地，上述的瑞舒伐他汀钙已知杂质的制备方法，步骤e）中，所述钙盐为氯化钙、乙酸钙、碳酸钙中的至少一种，反应温度为10～40℃ 。
本发明技术方案突出的实质性特点和显著的进步主要体现在：
本发明以4-（4-氟苯基）-5-三苯基磷溴-6-异丙基-2-［（N-甲基-N-甲磺酰胺基）］-嘧啶为原料，通过wittig反应、酸化、氧化、碱解、成盐等反应，制备瑞舒伐他汀钙已知杂质。其合成路线短，操作简单，所得产品纯度高，可应用于对照品研究。
附图说明
下面结合附图对本发明技术方案作进一步说明：
图1：本发明化合物的结构式；
图2：本发明的反应式。
具体实施方式
瑞舒伐他汀钙已知杂质的制备方法，以4-（4-氟苯基）-5-三苯基磷溴-6-异丙基-2-［（N-甲基-N-甲磺酰胺基）］-嘧啶为原料，通过wittig反应、酸化、氧化、碱解、成盐反应，制备（双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基（甲磺酰基）氨基]-嘧啶-5-基]-3R-3-羟基-5-氧代-6-庚烯酸]钙盐），即瑞舒伐他汀钙已知杂质，其结构式如图1所示。
具体工艺步骤，如图2所示：
a） 4-（4-氟苯基）-5-三苯基磷溴-6-异丙基-2-［（N-甲基-N-甲磺酰胺基）］-嘧啶与（4R-cis）-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯反应制备获得6-[ (1E)-2-［4-(4-氟苯基)］-6-异丙基-2-［甲基（甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]-乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯；其中，反应溶剂为甲苯、苯、二甲苯、DMF、甲基叔丁基醚中的至少一种，优选甲苯。碱为丁基锂、乙醇钠、甲醇钠、钠氢、碳酸钾中的至少一种，优选碳酸钾，4-（4-氟苯基）-5-三苯基磷溴-6-异丙基-2-［（N-甲基-N-甲磺酰胺基）］-嘧啶与（4R-cis）-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯与碱的摩尔比为1：（1.1～2）：（1～3），反应温度为70～110℃，反应时间为2～6h。
b） 6-[ (1E)-2-［4-(4-氟苯基)］-6-异丙基-2-［甲基（甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]-乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯与酸酸化反应生成(6E)-7-［4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-［甲基（甲磺酰氨基)-嘧啶]-5-基]-（3R，5S）-3,5-二羟基-1,3-二羟基-6-庚烯酸叔丁酯；其中，反应溶剂为甲醇、叔丁醇、乙腈、THF中的至少一种，优选THF；酸为盐酸、硫酸、三氟乙酸、醋酸中的至少一种，优选盐酸，反应温度为-10～20℃，优选10℃；反结束后用柱层析可到纯度98%以上的中间体。
c） (6E)-7-［4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-［甲基（甲磺酰氨基)-嘧啶]-5-基]-（3R，5S）-3,5-二羟基-1,3-二羟基-6-庚烯酸叔丁酯与氧化剂反应，得到化合物(+)-(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-［N-甲基-N-（甲磺酰）氨基］-嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-(6E)-庚烯酸叔丁酯；其中，氧化剂为高锰酸钾、二氧化锰、次氯酸钠、戴斯-马丁试剂中的至少一种，优选二氧化锰，化合物与二氧化锰的摩尔比为1：5～1：7；反应溶剂为二氯甲烷，反应温度为10～40℃，优选在30℃；反应结束后蒸干溶剂用柱层析可到纯度98%以上的中间体。
d） 化合物(+)-(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-［N-甲基-N-（甲磺酰）氨基］-嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-(6E)-庚烯酸叔丁酯与碱碱解反应，制备获得化合物（+)-(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-［N-甲基-N-（甲磺酰)氨基］-嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-(6E)-庚烯酸钠；其中，碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的至少一种，优选氢氧化钠，碱解反应的温度为-10～20℃，优选10℃。反应结束后处理可以得到纯度很高的化合物。
e） 化合物（+)-(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-［N-甲基-N-（甲磺酰)氨基］-嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-(6E)-庚烯酸钠与钙盐反应，制备获得化合物（双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基（甲磺酰基）氨基]-嘧啶-5-基]-3R-3-羟基-5-氧代-6-庚烯酸]钙盐。其中，所述钙盐为氯化钙、乙酸钙、碳酸钙中的至少一种，优选乙酸钙，反应温度为10～40℃ 。
实施例 1：
6-[ (1E)-2-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲基（甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]-乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备：向250ml的三口瓶中加入化合物4-（4-氟苯基）-5-三苯基磷溴-6-异丙基-2-［（N-甲基-N-甲磺酰胺基）］-嘧啶17克，再加入100ml甲苯以及（4R-cis）-6-［（乙酰氧基）甲基］-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯7.12克，碳酸钾5.18克，温度升85℃反应6小时，降温到室温，过滤碳酸钾，蒸干溶剂得到粗品，粗品用乙醇精制得到产品10.1克，收率70%，纯度为99%。
(6E)-7-［4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-［甲基（甲磺酰氨基)嘧啶]-5-基]-（3R，5S）-3,5-二甲基-1,3-二羟基-6-庚酸叔丁酯的制备：向250ml三口烧瓶中加入上述产物6-[ (1E)-2-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲基（甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]-乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯10.1克，加入THF100ml和10ml的稀盐酸（0.6mol/L），温度10℃反应4小时，反应结束后蒸干溶剂，过柱纯化得到8.47克产品，收率为90%，纯度为98%。
（+)-(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-(6E)-庚烯酸叔丁酯的制备：向250ml三口烧瓶中加入8.47克的上述产物(6E)-7-［4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-［甲基（甲磺酰氨基)嘧啶]-5-基]-（3R，5S）-3,5-二甲基-1,3-二羟基-6-庚酸叔丁酯，加入二氯甲烷100ml，二氧化锰9.48克，反应温度30℃反应20小时，反应结束后过滤得到滤液，蒸干溶剂，过柱纯化得到5.9克产品，收率70%，纯度99%。
化合物（+)-(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-(6E)-庚烯酸钠的制备：向100ml三口烧瓶中加入5.9克上述产物（+)-(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-(6E)-庚烯酸叔丁酯，加入THF60ml和5ml氢氧化钠水溶液（0.1mol/L），反应温度10℃反应2小时，反应结束后蒸干溶剂，加入10ml水溶解，用5ml乙酸乙酯洗涤1次，蒸干水溶液得到4.96克，收率为90%，纯度为98%。
化合物（双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基（甲磺酰基）氨基]-嘧啶-5-基]-3R-3-羟基-5-氧代-6-庚烯酸]钙盐的制备：向100ml三口烧瓶中加入4.96克上述产物（+)-(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-(6E)-庚烯酸钠，然后加入25ml纯化水搅拌溶解1小时，开始滴加1.72克乙酸钙的水溶液，滴毕，温度20-25℃搅拌2小时，抽滤，在温度45℃真空条件下烘干得到4.69克产品，收率95%，HPLC检测纯度为98.2%。
MS ( ESI) m/z: ( M+H) =480.1
1H-NMR 1H-NMR(CDCl3,600M) δ: 1.34(6H, m), 2.10(1H, dd,J=6), 2.35(1H, dd,J=6), 3.11(1H, m), 3.32(2H, m), 3.65(3H, s), 3.97(3H, s), 4,97(1H, q), 6.12(1H, dd,J=18), 6.45(1H, d,J=18), 7.35(2H, m), 7.76(2H, m).
实施例 2：
6-[ (1E)-2-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲基（甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]-乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备：向三口瓶中加入化合物4-（4-氟苯基）-5-三苯基磷溴-6-异丙基-2-［（N-甲基-N-甲磺酰胺基）］-嘧啶30克，再加入200ml甲苯以及（4R-cis）-6-［（乙酰氧基）甲基］-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯7.12克，碳酸钾14.84克，温度升90℃反应5小时，降温到室温，过滤碳酸钾，蒸干溶剂得到粗品，粗品用乙醇精制得到产品18.6克，收率73%，纯度为98%。
(6E)-7-［4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-［甲基（甲磺酰氨基)嘧啶]-5-基]-（3R，5S）-3,5-二甲基-1,3-二羟基-6-庚酸叔丁酯的制备：向三口烧瓶中加入上述产物6-[ (1E)-2-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲基（甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]-乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯18.6克，加入THF200ml和20ml的稀盐酸（0.6mol/L），温度5℃反应4小时，反应结束后蒸干溶剂，过柱纯化得到16.11克产品，收率为93%，纯度为98.5%。
（+)-(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-(6E)-庚烯酸叔丁酯的制备：向250ml三口烧瓶中加入16.11克的上述产物(6E)-7-［4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-［甲基（甲磺酰氨基)嘧啶]-5-基]-（3R，5S）-3,5-二甲基-1,3-二羟基-6-庚酸叔丁酯，加入二氯甲烷160ml，二氧化锰13克，反应温度35℃反应18小时，反应结束后过滤得到滤液，蒸干溶剂，过柱纯化得到12.04克产品，收率75%，纯度99.1%。
化合物（+)-(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-(6E)-庚烯酸钠的制备：向三口烧瓶中加入12.04克上述产物（+)-(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-(6E)-庚烯酸叔丁酯，加入THF120ml和12ml氢氧化钠水溶液（0.1mol/L），反应温度8℃反应2小时，反应结束后蒸干溶剂，加入25ml水溶解，用12ml乙酸乙酯洗涤1次，蒸干水溶液得到10.5克，收率为93%，纯度为98.5%。
化合物（双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基（甲磺酰基）氨基]-嘧啶-5-基]-3R-3-羟基-5-氧代-6-庚烯酸]钙盐的制备：向三口烧瓶中加入10.5克上述产物（+)-(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-(6E)-庚烯酸钠，然后加入50.25ml纯化水搅拌溶解1小时，开始滴加3.4克乙酸钙的水溶液，滴毕，温度20-25℃搅拌2小时，抽滤，在温度45℃真空条件下烘干得到10克产品，收率96%，HPLC检测纯度为98.7%。
MS ( ESI) m/z: ( M+H) =480.1
1H-NMR 1H-NMR(CDCl3,600M) δ: 1.34(6H, m), 2.10(1H, dd,J=6), 2.35(1H, dd,J=6), 3.11(1H, m), 3.32(2H, m), 3.65(3H, s), 3.97(3H, s), 4,97(1H, q), 6.12(1H, dd,J=18), 6.45(1H, d,J=18), 7.35(2H, m), 7.76(2H, m).
实施例 3：
6-[ (1E)-2-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲基（甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]-乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备：向玻璃三口瓶中加入化合物4-（4-氟苯基）-5-三苯基磷溴-6-异丙基-2-［（N-甲基-N-甲磺酰胺基）］-嘧啶20克，再加入150ml甲苯以及（4R-cis）-6-［（乙酰氧基）甲基］-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯11.41克，碳酸钾8.13克，温度升100℃反应4小时，降温到室温，过滤碳酸钾，蒸干溶剂得到粗品，粗品用乙醇精制得到产品12.76克，收率75%，纯度为98.9%。
(6E)-7-［4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-［甲基（甲磺酰氨基)嘧啶]-5-基]-（3R，5S）-3,5-二甲基-1,3-二羟基-6-庚酸叔丁酯的制备：向250ml三口烧瓶中加入上述产物6-[ (1E)-2-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲基（甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]-乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯12.76克，加入THF130ml和13ml的稀盐酸（0.6mol/L），温度8℃反应4小时，反应结束后蒸干溶剂，过柱纯化得到10.93克产品，收率为92%，纯度为98.1%。
（+)-(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-(6E)-庚烯酸叔丁酯的制备：向250ml三口烧瓶中加入10.93克的上述产物(6E)-7-［4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-［甲基（甲磺酰氨基)嘧啶]-5-基]-（3R，5S）-3,5-二甲基-1,3-二羟基-6-庚酸叔丁酯，加入二氯甲烷110ml，二氧化锰10.6克，反应温度40℃反应17小时，反应结束后过滤得到滤液，蒸干溶剂，过柱纯化得到8.4克产品，收率77%，纯度98.9%。
化合物（+)-(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-(6E)-庚烯酸钠的制备：向三口烧瓶中加入8.4克上述产物（+)-(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-(6E)-庚烯酸叔丁酯，加入THF90ml和9ml氢氧化钠水溶液（0.1mol/L），反应温度10℃反应2小时，反应结束后蒸干溶剂，加入17ml水溶解，用8ml乙酸乙酯洗涤1次，蒸干水溶液得到7.07克，收率为90%，纯度为99%。
化合物（双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基（甲磺酰基）氨基]-嘧啶-5-基]-3R-3-羟基-5-氧代-6-庚烯酸]钙盐的制备：向三口烧瓶中加入7.07克上述产物（+)-(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-(6E)-庚烯酸钠，然后加入35ml纯化水搅拌溶解1小时，开始滴加2.42克乙酸钙的水溶液，滴毕，温度20-25℃搅拌2小时，抽滤，在温度45℃真空条件下烘干得到6.75克产品，收率96%，HPLC检测纯度为98.9%。
MS ( ESI) m/z: ( M+H) =480.1
1H-NMR 1H-NMR(CDCl3,600M) δ: 1.34(6H, m), 2.10(1H, dd,J=6), 2.35(1H, dd,J=6), 3.11(1H, m), 3.32(2H, m), 3.65(3H, s), 3.97(3H, s), 4,97(1H, q), 6.12(1H, dd,J=18), 6.45(1H, d,J=18), 7.35(2H, m), 7.76(2H, m).
实施例 4：
6-[ (1E)-2-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲基（甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]-乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备：向500ml的三口瓶中加入化合物4-（4-氟苯基）-5-三苯基磷溴-6-异丙基-2-［（N-甲基-N-甲磺酰胺基）］-嘧啶35克，再加入260ml甲苯以及（4R-cis）-6-［（乙酰氧基）甲基］-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯22.64克，碳酸钾17.8克，温度升100℃反应4小时，降温到室温，过滤碳酸钾，蒸干溶剂得到粗品，粗品用乙醇精制得到产品22克，收率74%，纯度为99.1%。
(6E)-7-［4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-［甲基（甲磺酰氨基)嘧啶]-5-基]-（3R，5S）-3,5-二甲基-1,3-二羟基-6-庚酸叔丁酯的制备：向三口烧瓶中加入上述产物6-[ (1E)-2-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲基（甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]-乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯22克，加入THF220ml和22ml的稀盐酸（0.6mol/L），温度8℃反应4小时，反应结束后蒸干溶剂，过柱纯化得到19.05克产品，收率为93%，纯度为98.8%。
（+)-(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-(6E)-庚烯酸叔丁酯的制备：向三口烧瓶中加入19.05克的上述产物(6E)-7-［4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-［甲基（甲磺酰氨基)嘧啶]-5-基]-（3R，5S）-3,5-二甲基-1,3-二羟基-6-庚酸叔丁酯，加入二氯甲烷200ml，二氧化锰15.41克，反应温度40℃反应18小时，反应结束后过滤得到滤液，蒸干溶剂，过柱纯化得到15克产品，收率79%，纯度99.3%。
化合物（+)-(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-(6E)-庚烯酸钠的制备：向三口烧瓶中加入15克上述产物（+)-(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-(6E)-庚烯酸叔丁酯，加入THF150ml和15ml氢氧化钠水溶液（0.1mol/L），反应温度5℃反应2小时，反应结束后蒸干溶剂，加入30ml水溶解，用15ml乙酸乙酯洗涤1次，蒸干水溶液得到13.47克，收率为96%，纯度为98.7%。
化合物（双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基（甲磺酰基）氨基]-嘧啶-5-基]-3R-3-羟基-5-氧代-6-庚烯酸]钙盐的制备：向三口烧瓶中加入13.47克上述产物（+)-(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-(6E)-庚烯酸钠，然后加入70ml纯化水搅拌溶解1小时，开始滴加4.6克乙酸钙的水溶液，滴毕，温度20-25℃搅拌2小时，抽滤，在温度45℃真空条件下烘干得到12.85克产品，收率96%，HPLC检测纯度为98.2%。
MS ( ESI) m/z: ( M+H) =480.1
1H-NMR 1H-NMR(CDCl3,600M) δ: 1.34(6H, m), 2.10(1H, dd,J=6), 2.35(1H, dd,J=6), 3.11(1H, m), 3.32(2H, m), 3.65(3H, s), 3.97(3H, s), 4,97(1H, q), 6.12(1H, dd,J=18), 6.45(1H, d,J=18), 7.35(2H, m), 7.76(2H, m).
实施例 5：
6-[ (1E)-2-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲基（甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]-乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备：向三口瓶中加入化合物4-（4-氟苯基）-5-三苯基磷溴-6-异丙基-2-［（N-甲基-N-甲磺酰胺基）］-嘧啶50克，再加入350ml甲苯以及（4R-cis）-6-［（乙酰氧基）甲基］-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯38.06克，碳酸钾30克，温度升95℃反应4.5小时，降温到室温，过滤碳酸钾，蒸干溶剂得到粗品，粗品用乙醇精制得到产品32.3克，收率76%，纯度为99.2%。
(6E)-7-［4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-［甲基（甲磺酰氨基)嘧啶]-5-基]-（3R，5S）-3,5-二甲基-1,3-二羟基-6-庚酸叔丁酯的制备：向三口烧瓶中加入上述产物6-[ (1E)-2-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲基（甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]-乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯32.3克，加入THF330ml和33ml的稀盐酸（0.6mol/L），温度9℃反应3.5小时，反应结束后蒸干溶剂，过柱纯化得到28.58克产品，收率为95%，纯度为99%。
（+)-(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-(6E)-庚烯酸叔丁酯的制备：向三口烧瓶中加入28.58克的上述产物(6E)-7-［4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-［甲基（甲磺酰氨基)嘧啶]-5-基]-（3R，5S）-3,5-二甲基-1,3-二羟基-6-庚酸叔丁酯，加入二氯甲烷300ml，二氧化锰32.37克，反应温度40℃反应18小时，反应结束后过滤得到滤液，蒸干溶剂，过柱纯化得到22.8克产品，收率80%，纯度99%。
化合物（+)-(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-(6E)-庚烯酸钠的制备：向三口烧瓶中加入22.8克上述产物（+)-(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-(6E)-庚烯酸叔丁酯，加入THF230ml和23ml氢氧化钠水溶液（0.1mol/L），反应温度10℃反应2小时，反应结束后蒸干溶剂，加入45ml水溶解，用22ml乙酸乙酯洗涤1次，蒸干水溶液得到20.26克，收率为95%，纯度为99.2%。
化合物（双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基（甲磺酰基）氨基]-嘧啶-5-基]-3R-3-羟基-5-氧代-6-庚烯酸]钙盐的制备：向三口烧瓶中加入20.26克上述产物（+)-(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-(6E)-庚烯酸钠，然后加入110ml纯化水搅拌溶解1小时，开始滴加6.89克乙酸钙水溶液，滴毕，温度20-25℃搅拌2小时，抽滤，在温度45℃真空条件下烘干得到19.3克产品，收率96%，HPLC检测纯度为99%。
MS ( ESI) m/z: ( M+H) =480.1
1H-NMR 1H-NMR(CDCl3,600M) δ: 1.34(6H, m), 2.10(1H, dd,J=6), 2.35(1H, dd,J=6), 3.11(1H, m), 3.32(2H, m), 3.65(3H, s), 3.97(3H, s), 4,97(1H, q), 6.12(1H, dd,J=18), 6.45(1H, d,J=18), 7.35(2H, m), 7.76(2H, m).
综上所述，本发明具有合成路线短、操作简单、所得产品纯度高、可应用于对照品研究等优点。
需要理解到的是：以上所述仅是本发明的优选实施方式，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (1)

1.瑞舒伐他汀钙已知杂质的制备方法，其特征在于：以4-(4-氟苯基)-5-三苯基磷溴-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]-嘧啶为原料，通过wittig反应、酸化、氧化、碱解、成盐反应，制备双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基]-3R-3-羟基-5-氧代-6-庚烯酸]钙，即瑞舒伐他汀钙已知杂质；步骤为：
a)4-(4-氟苯基)-5-三苯基磷溴-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]-嘧啶与(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯和碱反应制备获得6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)]-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]-乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯；其中，反应溶剂为甲苯，碱为碳酸钾，4-(4-氟苯基)-5-三苯基磷溴-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]-嘧啶与(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯与碱的摩尔比为1：(1.1～2)：(1～3)，反应温度为70～110℃，反应时间为2～6h；
b)6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)]-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]-乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯与酸酸化反应生成(6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰氨基)-嘧啶]-5-基]-(3R，5S)-3,5-二羟基-1,3-二羟基-6-庚烯酸叔丁酯；其中，反应溶剂为叔丁醇，酸为三氟乙酸，反应温度为-10～20℃；
c)(6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰氨基)-嘧啶]-5-基]-(3R，5S)-3,5-二羟基-1,3-二羟基-6-庚烯酸叔丁酯与氧化剂反应，得到化合物(+)-(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[N-甲基-N-(甲磺酰)氨基]-嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-(6E)-庚烯酸叔丁酯；其中，氧化剂为二氧化锰，反应溶剂为二氯甲烷，反应温度为10～40℃；
d)化合物(+)-(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[N-甲基-N-(甲磺酰) 氨基]-嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-(6E)-庚烯酸叔丁酯与碱碱解反应，制备获得化合物(+)-(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[N-甲基-N-(甲磺酰)氨基]-嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-(6E)-庚烯酸盐；其中，碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的至少一种，碱解反应的温度为-10～20℃；
e)化合物(+)-(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[N-甲基-N-(甲磺酰)氨基]-嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-(6E)-庚烯酸盐与钙盐反应，制备获得化合物(双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基]-3R-3-羟基-5-氧代-6-庚烯酸]钙盐；其中，钙盐为氯化钙、乙酸钙、碳酸钙中的至少一种，反应温度为10～40℃。
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