CN104557885B - 一种瑞舒伐他汀杂质a的制备方法 - Google Patents

一种瑞舒伐他汀杂质a的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种化合物(ROSA‑1)的制备方法，其包括：低温下，化合物(ROS01)溶解于醚类溶剂中，缓慢滴加强碱的醚溶液，滴加完毕，加入丙酮在低温下进行反应,

Description

一种瑞舒伐他汀杂质A的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种瑞舒伐他汀杂质A的制备方法。
背景技术
瑞舒伐他汀(rosuvastatin)由阿斯利康公司开发，于2002年11月首先在荷兰批准上市，2003年8月获得美国FDA批准，于2006年在中国获得批准并上市，目前已在众多国家上市，是广泛使用的他汀类药物之一。
杂质是影响药品质量的一个重要因素，在药品质量研究过程中，必须确认杂质的结构和限制杂质的含量。瑞舒伐他汀杂质A(以下或简称杂质A)，其结构如式(I)所示，是由USP和EP共同报道的瑞舒伐他汀钙原料药的质量标准中的一个特定杂质，目前尚未发现有关该杂质的合成路线报道。合成高纯度的杂质A，可作为瑞舒伐他汀钙成品检测分析中的标准品，从而提升瑞舒伐他汀钙成品检测分析对该杂质的准确定位和定性，有利于加强对该杂质的控制，进而提高瑞舒伐他汀钙成品质量，
发明内容
一种化合物(ROS01A-1)的制备方法，其包括：低温下，化合物(ROS01)溶解于醚类溶剂中，缓慢滴加强碱的醚溶液，滴加完毕，加入丙酮在低温下进行反应，
所述醚类溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢氟喃、1,4-二氧六环、乙醚或乙二醇二甲醚、或其组合。
所述的强碱为二异丙基氨基锂或六甲基二硅基胺基锂、或类似活性的强碱，在一个实施方案中，所述的强碱为二异丙基氨基锂，所述的二异丙基氨基锂优选是新鲜制备的，其制备方法如下：向500mL三颈烧瓶中加入5.75g二异丙胺和180mL THF，氮气置换3次，氮气保护下，降内温至-25℃，慢慢滴加n-BuLi，保持内温不高于-20℃，滴加完毕后升温至-10℃，继续搅拌30min，即得二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液。
所述的低温是指温度在-50℃以下，优选-60℃至-75℃。
所述丙酮与化合物(ROS01)的体积质量比为2ml/g-1.3ml/g，优选1.6ml/g。
在一些实施例中，所述化合物(ROS01A-1)的制备方法，其包括：步骤1-1)向500mL三颈烧瓶中加入5.75g二异丙胺和180mL THF，氮气置换3次，氮气保护下，降内温至-25℃，慢慢滴加n-BuLi，保持内温不高于-20℃，滴加完毕后升温至-10℃，继续搅拌30min，即得二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液；
步骤1-2)将ROS01(10g)的四氢呋喃溶液(50mL)降温至-70℃以下，缓慢滴加步骤1-1制备的二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液，滴加完毕，继续搅拌30min后，缓慢滴加1.6mL丙酮，滴加完毕60min后补加10mL丙酮，反应30min后，再补加5mL丙酮，反应完毕后，加入80mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，分液，四氢呋喃相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂。
一种瑞舒伐他汀杂质A，其结构如式(A)所示的制备方法，
其包括：
步骤1:化合物(ROS02 A-2)的合成，
将化合物(ROS01 A-1)(4g,1.0eq)、THF(30mL)依次加入到100mL三口烧瓶中，氮气保护下搅拌至固体全溶,向体系中滴加入3％HCl(5g,0.4eq),10min钟滴加完毕，室温搅拌反应17小时后,取样,TLC检测反应完毕，向反应体系中加入10mL水，然后滴加5％NaOH水溶液(2g,0.36eq)，调节pH至5，约20min调节完毕，减压蒸除THF，向残余物中加入20mL MTBE和20mL THF室温搅拌15min后静置15min,分液，水层丢弃，所得有机相直接用于下步反应；
步骤2:化合物(ROS03 A-3)的合成，
将10g 5％NaOH水溶液加入化合物(ROS02A-2)溶液中，室温搅拌避光反应17h，TLC检测反应完毕，反应结束后向反应体系中加入10mL水及20mL MTBE,搅拌10min后，静置，分去有机相，水相加入AcOH调节pH至9.0，搅拌10min后，加入20mL MTBE，搅拌10min后静置15min，分掉有机层，水层再加入20mL MTBE，搅拌20min，静置10min，分液，弃掉有机相，水相在35℃下减压蒸馏直至未见液体流出，所得溶液直接用于下步反应；
步骤3:杂质A的合成，
室温下将20mL 5％乙酸钙水溶液滴加入化合物(ROS03A-3)的水溶液中，15min滴加完毕，搅拌反应30min,过滤，滤饼以2mL水洗涤,50℃下真空干燥得白色固体杂质A。
本发明取得以下有益效果：
本发明首次公开瑞舒伐他汀杂质A的制备方法，由于瑞舒伐他汀及其中间体的反应位点很多，反应过程中容易产生很多副产物，本发明对各个步骤的反应条件进行优化，最终，得到高纯度，HPLC纯度在99％以上的瑞舒伐他汀杂质A，因此可以作为瑞舒伐他汀杂质A质量研究中的对照品使用。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，LDA表示二异丙基氨基锂，n-BuLi表示正丁基锂，THF表示四氢呋喃，min表示分钟，TLC表示薄层色谱，DMSO:二甲亚砜，mL：毫升，MTBE：甲基叔丁基醚，AcOH为冰乙酸，h表示小时。
实施例1 化合物(ROS01A-1)的制备
制备LDA:向500mL三颈烧瓶中加入5.75g二异丙胺和180mL THF，氮气置换3次，氮气保护下，降温至-25℃(内温)，慢慢滴加n-BuLi，保持内温不高于-20℃，滴加完毕后升温至-10℃，继续搅拌30min，即得LDA。
将ROS01(10g)的四氢呋喃溶液(50mL)降温至-70℃以下，缓慢滴加新鲜制备的二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液，滴加完毕，继续搅拌30min后，缓慢滴加1.6mL丙酮，滴加完毕60min后补加10mL丙酮，反应30min后，再补加5mL丙酮，反应完毕后，加入80mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，分液，四氢呋喃相以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，所得粗产物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝4:1)纯化得标题化合物，4.93g，产率45％。
LC-MS:m/z＝636.3[M+H]；1H-NMR(600MHz,Bruker,DMSO):δ7.73(dd,2H),7.28(t,2H),6.50(d,1H),5.51(dd,1H,),4.28(m,1H),4.02(m,2H),3.61(m,1H),3.59(s,3H),3.40(m,1H),2.31(m,2H),1.61(m,1H),1.45(s,1H),1.41(s,12H),1.31(s,9H),1.28(m,6H)。
实施例2 瑞舒伐他汀杂质A的制备
步骤1:化合物(ROS02A-2)的合成
将化合物(ROS01A-1)(4.93g,1.0eq)、THF(30mL)依次加入到100mL三口烧瓶中，氮气保护下搅拌至固体全溶,向体系中滴加入3％HCl(5g,0.4eq),10min滴加完毕。室温搅拌反应17小时后,取样,TLC检测反应完毕，送LC-MS。向反应体系中加入10mL水，然后滴加5％NaOH水溶液(02g,0.36eq)，调节pH至5，约20min调节完毕。减压蒸除THF，向残余物中加入20mL MTBE和20mL THF室温搅拌15min后静置15min,分液，水层丢弃。所得有机相直接用于下步反应。
步骤2:化合物(ROS03A-3)的合成
将10g 5％NaOH水溶液加入ROS02A-2溶液中，室温搅拌避光反应17h，TLC检测反应完毕。反应结束后向反应体系中加入10mL水及20mL MTBE,搅拌10min后，静置，分去有机相。水相加入AcOH调节pH至9.0，搅拌10min后，加入20mL MTBE，搅拌10min后静置15min，分掉有机层。水层再加入20mL MTBE，搅拌20min，静置10min，分液，弃掉有机相。水相在35℃下减压蒸馏直至未见液体流出，所得溶液直接用于下步反应。
步骤3:杂质A的合成
室温下将20mL5％乙酸钙水溶液滴加入化合物(ROS03A-3)的水溶液中，15min滴加完毕，搅拌反应30min,过滤，滤饼以2mL水洗涤,50℃下真空干燥得瑞舒伐他汀杂质A，白色固体，4.01g，HPLC纯度99.5％。
LC-MS：Pos:482；Neg:481.2,961.0；1H-NMR(600MHz,Bruker,DMSO):δ7.73(dd,2H),7.28(t,2H),6.50(d,1H),5.51(dd,1H,),6.05(s,1H),5.03(s,1H),4.93(s,1H),4.20(m,1H),3.97(m,2H),3.74(m,1H),3.44(s,3H),3.41(m,1H)2.01(m,2H),1.51(m,1H),1.33(m,1H),1.33(s,6H),1.23(m,6H)。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (9)

1.一种化合物(ROS01A-1)的制备方法，其包括：低温下，化合物(ROS01)溶解于醚类溶剂中，缓慢滴加强碱的醚溶液，滴加完毕，加入丙酮在低温下进行反应，
其中所述的低温是指温度在-50℃以下。
2.如权利要求1所述的方法，所述醚类溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚或乙二醇二甲醚、或其组合。
3.如权利要求1所述的方法，所述的强碱为二异丙基氨基锂或六甲基二硅基氨基锂。
4.如权利要求3所述的方法，所述的二异丙基氨基锂，其制备方法如下：向500mL三颈烧瓶中加入5.75g二异丙胺和180mL THF，氮气置换3次，氮气保护下，降内温至-25℃，慢慢滴加n-BuLi，保持内温不高于-20℃，滴加完毕后升温至-10℃，继续搅拌30min，即得二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液。
5.如权利要求1所述的方法，所述的低温是指温度为-60℃至-75℃。
6.如权利要求1所述的方法，所述丙酮与化合物(ROS01)的体积质量比为2ml/g-1.3ml/g。
7.如权利要求1所述的方法，所述丙酮与化合物(ROS01)的体积质量比为1.6ml/g。
8.如权利要求1所述的方法，所述化合物(ROS01A-1)的制备，其包括：步骤1-1)向500mL三颈烧瓶中加入5.75g二异丙胺和180mL THF，氮气置换3次，氮气保护下，降内温至-25℃，慢慢滴加n-BuLi，保持内温不高于-20℃，滴加完毕后升温至-10℃，继续搅拌30min，即得二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液；步骤1-2)将含有10g ROS01的50ml四氢呋喃溶液降温至-70℃以下，缓慢滴加步骤1-1制备的二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液，滴加完毕，继续搅拌30min后，缓慢滴加1.6mL丙酮，滴加完毕60min后补加10mL丙酮，反应30min后，再补加5mL丙酮，反应完毕后，加入80mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，分液，四氢呋喃相以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂。
9.用权利要求1-8任一所述的方法制备得到的化合物(ROS01A-1)制备瑞舒伐他汀杂质A的方法，其中，
杂质A结构如式(A)所示，
其包括：
步骤1:化合物(ROS02A-2)的合成，
将化合物(ROS01 A-1)4g、THF 30mL依次加入到100mL三口烧瓶中，氮气保护下搅拌至固体全溶,向体系中滴加入3％HCl 5g,10min滴加完毕，室温搅拌反应17小时后,取样,TLC检测反应完毕，向反应体系中加入10mL水，然后滴加5％NaOH水溶液2g，调节pH至5，20min调节完毕，减压蒸馏，除去THF，向残余物中加入20mL MTBE和20mL THF室温搅拌15min后静置15min,分液，水层丢弃，所得有机相直接用于下步反应；
步骤2:化合物(ROS03A-3)的合成，
将10g 5％NaOH水溶液加入化合物(ROS02A-2)溶液中，室温搅拌避光反应17h，TLC检测反应完毕，反应结束后向反应体系中加入10mL水及20mL MTBE,搅拌10min后，静置，分去有机相，水相加入AcOH调节pH至9.0，搅拌10min后，加入20mL MTBE，搅拌10min后静置15min，分掉有机层，水层再加入20mL MTBE，搅拌20min，静置10min，分液，弃掉有机相，水相在35℃下减压蒸馏直至未见液体流出，所得溶液直接用于下步反应；
步骤3:杂质A的合成，
室温下将20mL 5％乙酸钙水溶液滴加入化合物(ROS03A-3)的水溶液中，15min滴加完毕，搅拌反应30min,过滤，滤饼以2mL水洗涤,50℃下真空干燥得白色固体。
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