CN111056962B - 一种诺司普托及其醋酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种诺司普托及其醋酸盐的制备方法，其特征在于，包括如下反应步骤：1)以化合物R为起始原料，利用叔丁基二甲基氯硅烷或三甲基氯硅烷对3位的羟基进行保护得到化合物A；2)对甲苯磺酰氯或甲基磺酰氯与化合物A的4位上的羟基反应，生成化合物B；3)化合物B脱出3位羟基的保护基得到化合物C；4)化合物C与氨水或氨气反应，生成化合物D；5)化合物D水解得到诺司普托。本发明通过对诺司普托合成工艺的优化，整个合成步骤中不需要柱层析分离产物，操作简单，并且本发明不需要使用叠氮化合物、氢化锂铝等危险化学品，获得的产品收率高，纯度高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种诺司普托及其醋酸盐的制备方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
洛司普托(罗西普托)Rosiptor CAS号782487-28-9，5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-羟甲基环己基)-4α-氨甲基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚满，结构式：
分子式：C20H35NO2
分子量：321.50
白色至白色粉末固体，溶于醇、呋喃等极性较大有机溶剂或与水的混合溶剂。
洛司普托醋酸盐(Rosiptor acetate)，CAS号782487-29-0，5-(1β-甲基-4β-羟基-2β-羟甲基环己基)-4α-氨甲基-7aβ-甲基-1-亚甲基八氢茚满醋酸盐，结构式：
分子式：C22H39NO4
分子量：381.56
白色至白色粉末固体，溶于水和甲醇等极性较大有机溶剂或与水的混合溶剂。
化合物专利：WO2004092100,申请人INFLAZYME PHARM LTD，申请日2004年4月15日，保护醋酸盐。
同族US2011009439，申请日2010年2月23日。同族CN1805915于2012年03月21日，其后续同族CN102001916于2016年03月30日。
晶型专利：WO2016210146，申请人AQUINOX PHARMACEUTICALS(CANADA)INC，申请日2016年6月23日,保护醋酸盐晶型A和晶型B,目前只有同族专利US2016376222。
Rosiptor是一种小分子SH2-containing inositol-5'-phosphatase 1(SHIP1)的激活剂，并显示了其广泛的抗炎活性。其针对膀胱疼痛综合征/间质性膀胱炎有较好的疗效。
CN102001916公开其合成路线为：
该路线第一步要用柱层析法分离INT-13生成过程中的双乙酸酯和三乙酸酯，第三步要用到叠氮钠，有潜在EHS风险，且后处理纯化也需要柱层析法；第四步要用到氢化锂铝，有较大EHS风险。总之该合成路线不适合工业化生产，且在生产中存在较大的安全隐患。
发明内容
针对上述技术问题，本发明的目的在于提供一种诺司普托及其醋酸盐的制备方法，操作步骤简单，生产中安全隐患低，适合工业化大生产。
为了实现上述目的，本发明提供了一种诺司普托及其醋酸盐的制备方法，其特征在于，包括如下反应步骤：
1)以化合物R为起始原料，用叔丁基二甲基氯硅烷或三甲基氯硅烷对3位的羟基进行保护得到化合物A；
2)对甲苯磺酰氯或甲基磺酰氯与化合物A的4位上的羟基反应，生成化合物B；
3)化合物B脱出3位羟基的保护基得到化合物C；
4)化合物C与浓氨水或氨气反应，生成化合物D；
5)化合物D水解得到诺司普托；反应式为：
6)诺司普托与冰醋酸反应得到醋酸盐。
步骤1)的具体操作为：向反应容器中加入化合物R和反应溶剂，氮气保护下搅拌溶解，再加入六甲基二硅胺烷，反应5-10min，控温0-15℃滴加叔丁基二甲基氯硅烷或三甲基氯硅烷，滴毕，在20-25℃下搅拌反应至化合物R反应完全，直接投入下一步反应或者是蒸干溶剂后投入下一步反应。
所述反应溶剂为甲叔醚、乙醚、二氯甲烷中的一种。化合物R与六甲基二硅胺烷的摩尔比为1:1.0-2.5，化合物R与叔丁基二甲基氯硅烷或三甲基氯硅烷的摩尔比为1:0.4-1.0。该步骤反应完后，可以无需处理，直接进入下一步反应，无需过柱，使得整个工艺操作更简单，适合工业化生产。该步骤的收率能达到90％以上。
步骤2)的具体操作为：向反应容器中加入步骤1)反应后的溶液，然后加入三乙胺，或者是向反应容器中加入步骤1)蒸干溶剂后的产物和三乙胺，再加入反应溶剂，在0-10℃滴加甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯，滴毕在10-50℃反应至反应完全，将反应液减压蒸馏浓缩至干，加水，再浓缩至干，加入结晶溶剂，搅拌，抽滤，得到化合物B。
所述反应溶剂为甲叔醚、乙醚、二氯甲烷中的一种；结晶溶剂为正己烷、环己烷或石油醚中的一种。按照起始原料算，化合物R与甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯的摩尔比为1：1.0-2.5，化合物R与三乙胺的摩尔比为1：1.5-3.0。该步骤反应能得到化合物B和少量化合物C，第一步和第二步总收率85％以上。该步骤在4位羟基上生成易离去的OMS基团或OTos基团，有利于上氨基的反应。
步骤3)的具体操作为：在反应瓶中加入化合物B、与水混溶的反应溶剂、水和四丁基氟化铵或冰醋酸，保持体系pH＝4-10，在10-50℃反应至反应完全，降温，抽滤，干燥得到化合物C。
所述与水混溶的反应溶剂为甲醇、丙酮、四氢呋喃中的一种。化合物B与四丁基氟化铵或冰醋酸的摩尔比为1:0.7-1.5。收率达到86％以上。
步骤4)的具体操作为：在反应容器中加入化合物C和浓氨水，或者在反应容器中加入化合物C，再通入氨气，氨气压力保持在0.2-5MPa，在30-100℃反应至反应完全，浓缩，结晶，过滤处理得化合物D。该步骤采用浓氨水或氨气进行反应，反应完后直接浓缩结晶得到化合物D，无需过柱子，操作更简单，适合工业化生产。且该步骤不采用叠氮化合物，降低工人操作EHS风险。
步骤5)的具体操作为：在反应容器中加入化合物D、THF、水和氢氧化钠，控制体系pH12-14，升温至40-70℃反应至化合物D反应完全；
加入萃取溶剂萃取，有机相减压浓缩至干，得到油状物，在油状物中加入溶剂丙酮或正己烷，再加入冰醋酸，打浆，抽滤，干燥得到粗品，粗品用甲叔醚或正己烷精制得到产品单体。
所述萃取溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或甲叔醚。该步骤收率能达到85％以上。
有益效果：本发明通过对诺司普托合成工艺的优化，整个合成步骤中不需要柱层析分离产物，操作简单，并且本发明不需要使用叠氮化合物、氢化锂铝等危险化学品，获得的产品收率高，纯度高，适合工业化大生产。
附图说明
图1为本发明制得的诺司普托HPLC图谱。
图2为本发明制得的诺司普托氢谱。
图3为本发明制得的诺司普托质谱。
图4为本发明制得的诺司普托红外图谱。
图5为本发明制得的诺司普托DSC图谱。
具体实施方式
下面通过实施例和附图，对本发明作进一步说明：
实施例1
化合物A的合成：
向反应瓶中加入20.0g(0.055mol)化合物R和80g甲叔醚，氮气保护下搅拌溶解，再加13.5g(0.084mol)六甲基二硅胺烷，反应10min，控温0-15℃滴加0.055mol叔丁基二甲基氯硅烷，体系马上成浑浊状，滴毕，反应5min后在20-25℃水浴搅拌反应，TLC中控，原料R反应完全。
化合物B的合成
向反应瓶中加入化合物A的反应溶液和0.0825mol三乙胺，控制0-10℃滴加8g(0.070mol)甲磺酰氯，控制体系pH＝7以上，滴毕在50℃反应，中控，原料A基本反应完全。
将反应液浓缩至干，加40g水减压浓缩至无液体蒸出，倒出上清液，加入10g正己烷室温搅拌打浆，降温至10℃以下抽滤，干燥得21.7g中间体B，纯度：77.46％，中间体C占20.5％；两步总收率85.22％。
化合物C的合成
在反应瓶中加入35g(0.068mol)中间体B，35g甲醇，35g水和0.0476mol四丁基氟化铵，控制体系pH＝7-10(广泛pH试纸)，在10℃水浴反应，至化合物B基本反应完全；将反应液降温至10℃以下，抽滤，滤饼干燥，得白色固体，纯度：96.63％，收率86.40％。
化合物D的合成
在反应瓶中加入20g(0.045mol)中间体C和80g浓氨水(25％～28％)，在100℃反应至反应完全，浓缩，结晶，过滤后处理得19g中间体D，纯度：92.5％，收率按100％进入下一步反应。
产品P1的合成
在反应瓶中加入16g(0.044mol)中间体D，48gTHF，8g水和4g氢氧化钠，控制体系pH12-14，升温至40℃反应至中间体D反应完全。加入16g二氯甲烷和24g水搅拌萃取，分层。下层再加16gTHF和16g二氯甲烷萃取，分层，合并有机相，减压浓缩至干，得20g浅黄色油状物。加80g丙酮和6g冰醋酸在40℃水浴搅拌打浆，降至10℃以下抽滤，得P1粗品，粗品用甲叔醚精制，抽滤，干燥，得P1精品13.4g；纯度99％，收率85％。
产品P2(醋酸盐)的合成，在反应瓶中加入16g(0.050mol)P1、32g甲醇和8g冰醋酸，调pH3-5，在40℃水浴搅拌溶解后，在25～30℃保温搅拌成盐，再滴加80g甲叔醚，在40～50℃水浴搅拌打浆，降至10℃以下抽滤，得P2粗品。粗品再加24g甲醇在40～50℃水浴搅拌溶解后，再滴加80g甲叔醚在40～50℃水浴搅拌打浆1h，降至10℃以下抽滤，干燥，得成品17.1g，纯度：99.78％，收率：90％。
实施例2
化合物A的合成；向反应瓶中加入20.0g(0.055mol)化合物R和80g二氯甲烷，氮气保护下搅拌溶解，再加0.14mol六甲基二硅胺烷，反应5min，控温0-15℃滴加0.022mol三甲基氯硅烷，体系马上成浑浊状，滴毕，反应5min后在20-25℃水浴搅拌反应，TLC中控，原料R反应完全，浓缩得到化合物A。
化合物B的合成
向反应瓶中加入化合物A和10g三乙胺(0.165mol)，80g二氯甲烷，控温0-10℃滴加0.1375mol对甲苯磺酰氯，控制体系pH＝7以上，滴毕在40℃反应，体系逐渐变黄，中控，原料A基本反应完全；将反应液减压浓缩至干，再加40g水减压浓缩至无液体蒸出，倒出上清液，加入10g环己烷室温搅拌打浆，降温至10℃以下抽滤，干燥得22.8g中间体B，纯度：79.5％，中间体C占18.2％。
化合物C的合成
在反应瓶中加入35g(0.068mol)中间体B，35g丙酮，35g水和0.102mol冰醋酸，控制体系pH＝4-7(广泛pH试纸)，在50℃水浴反应，中间体B基本反应完全；将反应液降温至10℃以下，抽滤，滤饼在50-55℃干燥，得白色固体，纯度：96.7％，收率87.20％。
化合物D：在反应瓶中加入20g(0.045mol)中间体C，充入氨气，氨气加压0.2-5MPa，在70℃反应至反应完全，在温度和压力条件下，氨气转化为液氨，打开反应容器后直接得19.2g中间体D，纯度：92.8％，收率按100％进入下一步反应。
产品P1(单体)的合成：
在反应瓶中加入16g(0.044mol)中间体D，48gTHF，8g水和4g氢氧化钠，控制体系pH12-14，升温至70℃反应2h，中控，中间体D反应完全。加入20g甲叔醚和24g水搅拌萃取，分层，下层再加16gTHF和20g甲叔醚萃取，分层，合并有机相，减压浓缩至干，得浅黄色油状物；加80g正己烷和6g冰醋酸在40～50℃水浴搅拌打浆，降至10℃以下抽滤，得P1粗品，粗品加80g正己烷搅拌精制，抽滤，干燥，得P1精品13.5g；纯度99％，收率85.5％。
产品P2(醋酸盐)的合成，在反应瓶中加入16g(0.050mol)P1、32g甲醇和8g冰醋酸，调pH3-5，在40～50℃水浴搅拌溶解后，在25～30℃保温搅拌成盐，再滴加80g正己烷，在40～50℃水浴搅拌打浆1h，降至10℃以下抽滤，得P2粗品；粗品再加24g甲醇在40～50℃水浴搅拌溶解后，再滴加80g正己烷在40～50℃水浴搅拌打浆1h，降至10℃以下抽滤，得精湿品，干燥得成品17.5g，纯度：99.78％。
实施例3
化合物A的合成；向反应瓶中加入20.0g(0.055mol)化合物R和80g乙醚，氮气保护下搅拌溶解，再加0.084mol六甲基二硅胺烷，反应8min，控温0-15℃滴加0.033mol叔丁基二甲基氯硅烷，体系马上成浑浊状，滴毕，反应5min后在20-25℃水浴搅拌反应至TLC中控，原料R反应完全。
化合物B合成，向反应瓶中加入中间体A的反应溶液和10g三乙胺，控温0-10℃滴加0.055mol甲磺酰氯，控制体系pH＝7以上，滴毕在10℃反应，体系逐渐变黄，中控，原料A基本反应完全；将反应液减压浓缩至干，加40g水减压浓缩至无液体蒸出，倒出上清液，加入10g石油醚室温打浆1h，降温至10℃以下抽滤，干燥得22.1g中间体B，纯度：77.59％，中间体C占21.5％。
化合物C的合成
在反应瓶中加入35g(0.068mol)中间体B，35gTHF，35g水和0.0816mol冰醋酸，控制体系pH＝4-7(广泛pH试纸)，在30℃水浴反应，中间体B基本反应完全；将反应液降温至10℃以下，抽滤，滤饼在50-55℃干燥，得白色固体，纯度：96.9％，收率87.56％。
化合物D：在反应瓶中加入20g(0.045mol)中间体C，充入氨气，氨气加压0.2-5MPa，在30℃反应至反应完全，在温度和压力条件下，氨气转化为液氨，打开反应容器后直接得18.9g中间体D，纯度：93.2％，收率按100％进入下一步反应。
产品P1(单体)的合成：
在反应瓶中加入16g(0.044mol)中间体D，48gTHF，8g水和4g氢氧化钠，控制体系pH12-14，升温至60℃反应2h，中控，中间体D反应完全。加入20g乙酸乙酯和24g水搅拌萃取，分层，下层再加16gTHF和20g乙酸乙酯萃取，分层，合并有机相，减压浓缩至干，得浅黄色油状物；加80g正己烷和6g冰醋酸在40～50℃水浴搅拌打浆，降至10℃以下抽滤，得P1粗品，粗品加80g正己烷搅拌精制，抽滤，干燥，得P1精品12.8g；纯度9901％。
图1为本发明制备的P1精品的HPLC图谱，相对保留时间为：
图2为本发明制得的诺司普托氢谱。图3为本发明制得的诺司普托质谱。图4为本发明制得的诺司普托红外图谱。图5为本发明制得的诺司普托DSC图谱。经过分析，合成的为诺司普托。
本发明不局限于上述实施例，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。
Claims (5)
1.一种诺司普托及其醋酸盐的制备方法，其特征在于，包括如下反应步骤：
1)以化合物R为起始原料，用叔丁基二甲基氯硅烷或三甲基氯硅烷对3位的羟基进行保护得到化合物A；
2)对甲苯磺酰氯或甲基磺酰氯与化合物A的4位上的羟基反应，生成化合物B；
3)化合物B脱出3位羟基的保护基得到化合物C；
4)化合物C与氨水或氨气反应，生成化合物D；
5)化合物D水解得到诺司普托；反应式为：
6)诺司普托与冰醋酸反应得到醋酸盐；
步骤1)的具体操作为：向反应容器中加入化合物R和反应溶剂，氮气保护下搅拌溶解，再加入六甲基二硅胺烷，反应5-10min，控温0-15℃滴加叔丁基二甲基氯硅烷或三甲基氯硅烷，滴毕，在20-25℃下搅拌反应至化合物R反应完全，直接投入下一步反应或者是蒸干溶剂后投入下一步反应；步骤2)的具体操作为：向反应容器中加入步骤1)反应后的溶液，然后加入三乙胺，或者是向反应容器中加入步骤1)蒸干溶剂后的产物和三乙胺，再加入反应溶剂，在0-10℃滴加甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯，滴毕在10-50℃反应至反应完全，将反应液减压蒸馏浓缩至干，加水，再浓缩至干，加入结晶溶剂，搅拌，抽滤，得到化合物B；
步骤3)的具体操作为：在反应瓶中加入化合物B、与水混溶的反应溶剂、水和四丁基氟化铵或冰醋酸，保持体系pH＝4-10，在10-50℃反应至反应完全，降温，抽滤，干燥得到化合物C；
步骤4)的具体操作为：在反应容器中加入化合物C和浓氨水，或者在反应容器中加入化合物C，再通入氨气，氨气压力保持在0.2-5MPa，在30-100℃反应至反应完全，浓缩，结晶，过滤处理得化合物D；
骤5)的具体操作为：在反应容器中加入化合物D、THF、水和氢氧化钠，控制体系pH12-14，升温至40-70℃反应至化合物D反应完全；
加入萃取溶剂萃取，有机相减压浓缩至干，得到油状物，在油状物中加入溶剂丙酮或正己烷，再加入冰醋酸，搅拌打浆，抽滤，干燥得到粗品，粗品用甲叔醚或正己烷精制得到产品单体。
2.根据权利要求1所述诺司普托及其醋酸盐的制备方法，其特征在于：所述反应溶剂为甲叔醚、乙醚、二氯甲烷中的一种。
3.根据权利要求2所述诺司普托及其醋酸盐的制备方法，其特征在于：所述反应溶剂为甲叔醚、乙醚、二氯甲烷中的一种；结晶溶剂为正己烷、环己烷或石油醚中的一种。
4.根据权利要求3所述诺司普托及其醋酸盐的制备方法，其特征在于：所述与水混溶的反应溶剂为甲醇、丙酮、四氢呋喃中的一种。
5.根据权利要求4所述诺司普托及其醋酸盐的制备方法，其特征在于：所述萃取溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或甲叔醚。
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