CN108558838B - 一种雌激素受体调节剂中间体的生产方法 - Google Patents

一种雌激素受体调节剂中间体的生产方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种雌激素受体调节剂中间体的生产方法，包括以下步骤：（1）以甲苯为溶剂，加入5‑溴‑4‑甲基‑1H‑吲哚、催化剂1和3,4‑二氢吡喃升温反应；（2）停止反应，降至室温，加入碳酸氢钠水溶液搅拌，静置分层，取有机相，浓缩有机相；（3）将浓缩有机相、二甲基甲酰胺混合，加入碳酸钾，水泵真空抽充氮气置换3次；（4）氮气流保护下加入催化剂2，再加助催化剂；（5）导入1‑丁炔气体反应即得。本方法采用丁炔为原料，代替现有技术中的乙炔基三甲基硅烷、碘乙烷等价格昂贵的原料，并且一步反应即可完成，大大节约了生产成本。且本发明中仅一步就完成了上述反应，且所得产品纯度高，产品发生异构化很低。

Description

一种雌激素受体调节剂中间体的生产方法
技术领域
本发明涉及有机药物中间体领域，具体涉及一种雌激素受体调节剂中间体的生产方法。
背景技术
雌激素受体（ER）是配体激活的转录调节蛋白，它通过与内源性雌激素的相互作用介导多种生物效应的诱导。内源性雌激素包括17β-雌二醇和雌酮。已发现ER具有两种同种型：ER-α和ER-β。
雌激素和雌激素受体与诸多疾病或病状有关，例如乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、子宫内膜癌、子宫癌以及其它疾病或病状。
下式5-（丁-1-炔-1-基）-4-甲基-1-（四氢-2H-吡喃-2-基）-1H-吲哚
Figure DEST_PATH_IMAGE002
是雌激素调节剂的一种关键中间体。
专利WO2012037410A2公开了一种5-（丁-1-炔-1-基）-4-甲基-1-（四氢-2H-吡喃-2-基）-1H-吲哚的制备方法如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
但是其步骤繁琐，还需要柱层析等多种复杂的后处理，原料价格昂贵，成本高，不适合工业生产。
发明内容
要解决的技术问题：本发明的目的是提供一种雌激素受体调节剂中间体的生产方法，采用丁炔为原料，代替现有技术中的乙炔基三甲基硅烷、碘乙烷等价格昂贵的原料，并且一步反应即可完成，大大节约了生产成本。且本发明中仅一步就完成了上述反应，且所得产品纯度高，产品发生异构化很低。
技术方案：一种雌激素受体调节剂中间体的生产方法，包括以下步骤：
（1）常温下，向反应釜中真空抽入甲苯，加入5-溴-4-甲基-1H-吲哚和催化剂1，向滴加罐中真空抽入3,4-二氢吡喃，将反应釜升温至75-80℃，开始滴加3,4-二氢吡喃，控制温度为75-80℃，滴加3-8 h；
（2）停止反应，降至室温，加入质量浓度为1-50%碳酸氢钠水溶液，搅拌0.1-3h，静置分层，取有机相，向水相中加入甲苯，搅拌0.5h，静置分层，取有机相，合并二次得到的有机相，水洗涤，分层，浓缩有机相，即5-溴-4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚；
（3）常温下，向反应釜中真空抽入上述5-溴-4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚，再真空抽入二甲基甲酰胺，加入碳酸钾，水泵真空抽充氮气置换3次，P<-0.09 MPa，5-10 min/次；
（4）氮气流保护下加入催化剂2，再加助催化剂，水泵真空抽充氮气置换3次，P<-0.09 MPa，5-10 min/次，最后一次用氮气导入至压力0.01Mpa；
（5）导入1-丁炔气体，压力升至0.05 Mpa不下降，升温至90℃，压力维持在0.01-0.1Mpa之间1-20h，反应即得雌激素受体调节剂中间体5-（丁-1-炔-1-基）-4-甲基-1-（四氢-2H-吡喃-2-基）-1H-吲哚。
进一步优选的，所述催化剂1为路易斯酸。
进一步优选的：所述催化剂1为对甲苯磺酸或其一水合物、甲磺酸、氯化铝、氯化铁或三氟甲磺酸。
进一步优选的，对步骤（2）得到的5-溴-4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚进行萃取和硅胶过滤，使其纯度达到95%以上。
进一步优选的，所述催化剂2为钯催化剂。
进一步优选的，所述催化剂2为Pd(dppf)Cl2，用量以摩尔百分比计，为≥0.2%的5-溴-4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚用量。
进一步优选的，所述助催化剂为碘化亚铜。
有益效果：
1. 本发明采用丁炔为原料，代替现有技术中的乙炔基三甲基硅烷、碘乙烷等价格昂贵的原料，并且一步反应即可完成，大大节约了生产成本。
2. 本发明中一步完成了上述反应，所得产品纯度高，产品发生异构化很低。
3. 当对本发明中间体进行放大生产时，发现采用与实验室相同的条件，反应转化率却仅有30%左右，为解决上述问题，申请人对技术方案进行了分析和大量的实验验证，如将催化剂催化剂的用量从0.2%增加到1%，转化率仅仅提高到50%；再将1-丁炔用量从1.3eq增加到2.5eq，转化率也仅仅提高到60%左右。而本申请中如果有原料参与，后续的重结晶将无法进行，该反应路线将无法进行放大生产。最后，申请人发现，将步骤（2）中得到的5-溴-4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2- 基)-1H-吲唑进行纯化后，转化率大大提高，原料剩余量减少到0.1%以下，取得了非常好的技术效果。原因是原料中杂质的残留，在放大中总量会明显增多，导致催化剂被毒化，进行影响反应的进行。
附图说明：
图1为本发明合成路线图。
具体实施方式
实施例1
一种雌激素受体调节剂中间体的生产方法，包括以下步骤：
（1）常温下，向3L反应釜中真空抽入1600g甲苯，加入356.0g 5-溴-4-甲基-1H-吲哚和3.6g对甲苯磺酸一水合物，向200mL滴加罐中真空抽入167.5g 3,4-二氢吡喃，将反应釜升温至75℃，开始滴加3,4-二氢吡喃，控制温度为75℃，滴加3h；
（2）停止反应，降至室温，加入质量浓度5%碳酸氢钠水溶液，搅拌0.5h，静置分层，取有机相，向水相中加入甲苯，搅拌0.5h，静置分层，取有机相，合并二次得到的有机相，水洗涤，分层，浓缩有机相，即5-溴-4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚，气相色谱检测如下：原料（RT=12.5min）1.7%，异构体（RT=16.6min）0.7%，产品（RT=18.1 min）纯度95.6%；
（3）常温下，向2L反应釜中真空抽入300g上述5-溴-4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚，再真空抽入1140g二甲基甲酰胺，加入324g碳酸钾，水泵真空抽充氮气置换3次，P=-0.1 MPa，6 min/次；
（4）氮气流保护下加入1.58g Pd(dppf)Cl2，再加0.611g碘化亚铜，水泵真空抽充氮气置换3次，P=-0.1 MPa，6 min/次，最后一次用氮气导入至压力0.01Mpa；
（5）导入75g 1-丁炔气体，压力升至0.05 Mpa不下降，升温至90℃，压力维持在0.01-0.1Mpa之间，反应8h，即得雌激素受体调节剂中间体5-（丁-1-炔-1-基）-4-甲基-1-（四氢-2H-吡喃-2-基）-1H-吲哚。
原料（RT=24.2 min）<2.1%，异构体（RT=19.6 min）0.85%，产品（RT=25.3 min）纯度93.0%。 停止反应，体系用自来水降温至65 ℃；将釜中残余1-丁炔通过管道排入吸收塔，氮气鼓泡0.5 h并置换2次；降温至室温，浓缩，滴加12.5%氨水（1500 g），控温15-25 ℃(滴加过程放热不明显)，1 h滴毕；降温至0-5℃析晶3 h；离心；共得到湿品970 g。用正庚烷将上述湿品溶解，加热至溶解，静置分层，加入水，分层，有机相浓缩，离心分离得干燥纯品，纯度，99.7%，总收率80%。
实施例2
一种雌激素受体调节剂中间体的生产方法，包括以下步骤：
（1）常温下，向3000L反应釜中真空抽入1600kg甲苯，加入356kg 5-溴-4-甲基-1H-吲哚和3.6kg对甲苯磺酸一水合物，向200L滴加罐中真空抽入167.5kg 3,4-二氢吡喃，将反应釜升温至75℃，开始滴加3,4-二氢吡喃，控制温度为75℃，滴加8 h；
（2）停止反应，降至室温，加入质量浓度5%碳酸氢钠水溶液，搅拌1h，静置分层，取有机相，向水相中加入甲苯，搅拌0.5h，静置分层，取有机相，合并二次得到的有机相，水洗涤，分层，浓缩有机相，即5-溴-4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚；
（3）常温下，向2000L反应釜中真空抽入上述300kg 5-溴-4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚，再真空抽入1140kg二甲基甲酰胺，加入324kg碳酸钾，水泵真空抽充氮气置换3次，P=-0.1 MPa，7min/次；
（4）氮气流保护下加入1.58kg Pd(dppf)Cl2，再加611g 碘化亚铜，水泵真空抽充氮气置换3次，P=-0.1 MPa，7 min/次，最后一次用氮气导入至压力0.01Mpa；
（5）导入75kg 1-丁炔气体，压力升至0.05 Mpa不下降，升温至90℃，压力维持在0.01-0.1Mpa之间，反应8h，即得雌激素受体调节剂中间体5-（丁-1-炔-1-基）-4-甲基-1-（四氢-2H-吡喃-2-基）-1H-吲哚。
原料（RT=24.2 min）>70%，异构体（RT=19.6 min）1.85%。
实施例3
一种雌激素受体调节剂中间体的生产方法，成分按重量份计，包括以下步骤：
（1）常温下，向3000L反应釜中真空抽入1600kg甲苯，加入356kg 5-溴-4-甲基-1H-吲哚和3.6kg对甲苯磺酸一水合物，向200L滴加罐中真空抽入167.5kg 3,4-二氢吡喃，将反应釜升温至75℃，开始滴加3,4-二氢吡喃，控制温度为75℃，滴加8 h；
（2）停止反应，降至室温，加入质量浓度5%碳酸氢钠水溶液，搅拌1h，静置分层，取有机相，向水相中加入甲苯，搅拌0.5h，静置分层，取有机相，合并二次得到的有机相，水洗涤，分层，浓缩有机相，即5-溴-4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚；
（3）常温下，向2000L反应釜中真空抽入上述300kg 5-溴-4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚，再真空抽入1140kg二甲基甲酰胺，加入324kg碳酸钾，水泵真空抽充氮气置换3次，P=-0.1 MPa，7min/次；
（4）氮气流保护下加入4.74kg Pd(dppf)Cl2，再加611g 碘化亚铜，水泵真空抽充氮气置换3次，P=-0.1 MPa，7 min/次，最后一次用氮气导入至压力0.01Mpa；
（5）导入75kg 1-丁炔气体，压力升至0.05 Mpa不下降，升温至90℃，压力维持在0.01-0.1Mpa之间，反应8h，即得雌激素受体调节剂中间体5-（丁-1-炔-1-基）-4-甲基-1-（四氢-2H-吡喃-2-基）-1H-吲哚。
原料（RT=24.2 min）>50%，异构体（RT=19.6 min）1.85%。
实施例4
一种雌激素受体调节剂中间体的生产方法，成分按重量份计，包括以下步骤：
（1）常温下，向3000L反应釜中真空抽入1600kg甲苯，加入356kg 5-溴-4-甲基-1H-吲哚和3.6kg对甲苯磺酸一水合物，向200L滴加罐中真空抽入167.5kg 3,4-二氢吡喃，将反应釜升温至75℃，开始滴加3,4-二氢吡喃，控制温度为75℃，滴加8 h；
（2）停止反应，降至室温，加入质量浓度5%碳酸氢钠水溶液，搅拌1h，静置分层，取有机相，向水相中加入甲苯，搅拌0.5h，静置分层，取有机相，合并二次得到的有机相，水洗涤，分层，浓缩有机相，即5-溴-4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚；
（3）常温下，向2000L反应釜中真空抽入上述300kg 5-溴-4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚，再真空抽入1140kg二甲基甲酰胺，加入324kg碳酸钾，水泵真空抽充氮气置换3次，P=-0.1 MPa，7min/次；
（4）氮气流保护下加入4.74kg Pd(dppf)Cl2，再加611g 碘化亚铜，水泵真空抽充氮气置换3次，P=-0.1 MPa，7 min/次，最后一次用氮气导入至压力0.01Mpa；
（5）导入150kg 1-丁炔气体，压力升至0.05 Mpa不下降，升温至90℃，压力维持在0.01-0.1Mpa之间，反应8h，即得雌激素受体调节剂中间体5-（丁-1-炔-1-基）-4-甲基-1-（四氢-2H-吡喃-2-基）-1H-吲哚。
原料（RT=24.2 min）>40%，异构体（RT=19.6 min）1.85%。
实施例5
一种雌激素受体调节剂中间体的生产方法，成分按重量份计，包括以下步骤：
（1）常温下，向3000L反应釜中真空抽入1600kg甲苯，加入356kg 5-溴-4-甲基-1H-吲哚和3.6kg对甲苯磺酸一水合物，向200L滴加罐中真空抽入167.5kg 3,4-二氢吡喃，将反应釜升温至75℃，开始滴加3,4-二氢吡喃，控制温度为75℃，滴加8 h；
（2）停止反应，降至室温，加入质量浓度5%碳酸氢钠水溶液，搅拌2h，静置分层，取有机相，向水相中加入甲苯，搅拌0.5h，静置分层，取有机相，合并二次得到的有机相，水洗涤，分层，浓缩有机相，即5-溴-4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚；
（3）用硅胶过滤，再用甲苯淋洗硅胶，滤液减压蒸馏得纯化后的5-溴-4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚，产品纯度：97%，异构体占比1.2%，产率98%；
（4）常温下，向2000L反应釜中真空抽入上述300kg 5-溴-4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚，再真空抽入1140kg二甲基甲酰胺，加入324kg碳酸钾，水泵真空抽充氮气置换3次，P=-0.1 MPa，7min/次；
（5）氮气流保护下加入4.74kg Pd(dppf)Cl2，再加611g 碘化亚铜，水泵真空抽充氮气置换3次，P=-0.1 MPa，7 min/次，最后一次用氮气导入至压力0.01Mpa；
（6）导入150kg 1-丁炔气体，压力升至0.05 Mpa不下降，升温至90℃，压力维持在0.01-0.1Mpa之间，反应8h，反应即得雌激素受体调节剂中间体5-（丁-1-炔-1-基）-4-甲基-1-（四氢-2H-吡喃-2-基）-1H-吲哚。
原料（RT=24.2 min）<0.1%，异构体（RT=19.6 min）0.85%。
实施例6
（1）常温下，向3000L反应釜中真空抽入1600kg甲苯，加入356kg 5-溴-4-甲基-1H-吲哚和3.6kg对甲苯磺酸一水合物，向200L滴加罐中真空抽入167.5kg 3,4-二氢吡喃，将反应釜升温至75℃，开始滴加3,4-二氢吡喃，控制温度为75℃，滴加8 h；
（2）停止反应，降至室温，加入质量浓度5%碳酸氢钠水溶液，搅拌3h，静置分层，取有机相，向水相中加入甲苯，搅拌0.5h，静置分层，取有机相，合并二次得到的有机相，水洗涤，分层，浓缩有机相，即5-溴-4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚；
（3）用硅胶过滤，再用甲苯淋洗硅胶，滤液减压蒸馏得纯化后的5-溴-4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚，产品纯度：97%，异构体占比1.2%，产率98%；
（4）常温下，向2000L反应釜中真空抽入上述300kg 5-溴-4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚，再真空抽入1140kg二甲基甲酰胺，加入324kg碳酸钾，水泵真空抽充氮气置换3次，P=-0.1 MPa，7min/次；
（5）氮气流保护下加入4.74kg Pd(dppf)Cl2，再加611g 碘化亚铜，水泵真空抽充氮气置换3次，P=-0.1 MPa，7 min/次，最后一次用氮气导入至压力0.01Mpa；
（6）导入75kg 1-丁炔气体，压力升至0.05 Mpa不下降，升温至90℃，压力维持在0.01-0.1Mpa之间，反应8h，即得雌激素受体调节剂中间体5-（丁-1-炔-1-基）-4-甲基-1-（四氢-2H-吡喃-2-基）-1H-吲哚。
原料（RT=24.2 min）<0.1%，异构体（RT=19.6 min）0.85%。
实施例7
（1）常温下，向3000L反应釜中真空抽入1600kg甲苯，加入356kg 5-溴-4-甲基-1H-吲哚和3.6kg对甲苯磺酸一水合物，向200L滴加罐中真空抽入167.5kg 3,4-二氢吡喃，将反应釜升温至75℃，开始滴加3,4-二氢吡喃，控制温度为75℃，滴加8 h；
（2）停止反应，降至室温，加入质量浓度5%碳酸氢钠水溶液，搅拌2h，静置分层，取有机相，向水相中加入甲苯，搅拌0.5h，静置分层，取有机相，合并二次得到的有机相，水洗涤，分层，浓缩有机相，即5-溴-4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚；
（3）用硅胶过滤，再用甲苯淋洗硅胶，滤液减压蒸馏得纯化后的5-溴-4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚，产品纯度：97%，异构体占比1.2%，产率98%；
（4）常温下，向2000L反应釜中真空抽入上述300kg 5-溴-4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚，再真空抽入1140kg二甲基甲酰胺，加入324kg碳酸钾，水泵真空抽充氮气置换3次，P=-0.1 MPa，7min/次；
（5）氮气流保护下加入1.58kg Pd(dppf)Cl2，再加611g 碘化亚铜，水泵真空抽充氮气置换3次，P=-0.1 MPa，7 min/次，最后一次用氮气导入至压力0.01Mpa；
（6）导入75kg 1-丁炔气体，压力升至0.05 Mpa不下降，升温至90℃，压力维持在0.01-0.1Mpa之间，反应即8h，得雌激素受体调节剂中间体5-（丁-1-炔-1-基）-4-甲基-1-（四氢-2H-吡喃-2-基）-1H-吲哚。
原料（RT=24.2 min）<0.1%，异构体（RT=19.6 min）0.85%。

Claims (3)

1.一种适合放大生产的雌激素受体调节剂中间体的生产方法，成分按重量份计，包括以下步骤：
（1）常温下，向3000L反应釜中真空抽入1600kg甲苯，加入356kg 5-溴-4-甲基-1H-吲哚和3.6kg对甲苯磺酸一水合物，向200L滴加罐中真空抽入167.5kg 3,4-二氢吡喃，将反应釜升温至75℃，开始滴加3,4-二氢吡喃，控制温度为75℃，滴加8 h；
（2）停止反应，降至室温，加入质量浓度5%碳酸氢钠水溶液，搅拌2h，静置分层，取有机相，向水相中加入甲苯，搅拌0.5h，静置分层，取有机相，合并二次得到的有机相，水洗涤，分层，浓缩有机相，即得5-溴-4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚；
（3）用硅胶过滤，再用甲苯淋洗硅胶，滤液减压蒸馏得纯化后的5-溴-4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚，产品纯度：97%，异构体占比1.2%，产率98%；
（4）常温下，向2000L反应釜中真空抽入上述300kg 5-溴-4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚，再真空抽入1140kg二甲基甲酰胺，加入324kg碳酸钾，水泵真空抽充氮气置换3次，P=-0.1 MPa，7min/次；
（5）氮气流保护下加入4.74kg Pd(dppf)Cl2，再加611g 碘化亚铜，水泵真空抽充氮气置换3次，P=-0.1 MPa，7 min/次，最后一次用氮气导入至压力0.01Mpa；
（6）导入150kg 1-丁炔气体，压力升至0.05 Mpa不下降，升温至90℃，压力维持在0.01-0.1Mpa之间，反应8h，反应即得雌激素受体调节剂中间体5-（丁-1-炔-1-基）-4-甲基-1-（四氢-2H-吡喃-2-基）-1H-吲哚。
2.一种适合放大生产的雌激素受体调节剂中间体的生产方法，成分按重量份计，包括以下步骤：
（1）常温下，向3000L反应釜中真空抽入1600kg甲苯，加入356kg 5-溴-4-甲基-1H-吲哚和3.6kg对甲苯磺酸一水合物，向200L滴加罐中真空抽入167.5kg 3,4-二氢吡喃，将反应釜升温至75℃，开始滴加3,4-二氢吡喃，控制温度为75℃，滴加8 h；
（2）停止反应，降至室温，加入质量浓度5%碳酸氢钠水溶液，搅拌3h，静置分层，取有机相，向水相中加入甲苯，搅拌0.5h，静置分层，取有机相，合并二次得到的有机相，水洗涤，分层，浓缩有机相，即得5-溴-4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚；
（3）用硅胶过滤，再用甲苯淋洗硅胶，滤液减压蒸馏得纯化后的5-溴-4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚，产品纯度：97%，异构体占比1.2%，产率98%；
（4）常温下，向2000L反应釜中真空抽入上述300kg 5-溴-4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚，再真空抽入1140kg二甲基甲酰胺，加入324kg碳酸钾，水泵真空抽充氮气置换3次，P=-0.1 MPa，7min/次；
（5）氮气流保护下加入4.74kg Pd(dppf)Cl2，再加611g 碘化亚铜，水泵真空抽充氮气置换3次，P=-0.1 MPa，7 min/次，最后一次用氮气导入至压力0.01Mpa；
（6）导入75kg 1-丁炔气体，压力升至0.05 Mpa不下降，升温至90℃，压力维持在0.01-0.1Mpa之间，反应8h，即得雌激素受体调节剂中间体5-（丁-1-炔-1-基）-4-甲基-1-（四氢-2H-吡喃-2-基）-1H-吲哚。
3.一种适合放大生产的雌激素受体调节剂中间体的生产方法，成分按重量份计，包括以下步骤：
（1）常温下，向3000L反应釜中真空抽入1600kg甲苯，加入356kg 5-溴-4-甲基-1H-吲哚和3.6kg对甲苯磺酸一水合物，向200L滴加罐中真空抽入167.5kg 3,4-二氢吡喃，将反应釜升温至75℃，开始滴加3,4-二氢吡喃，控制温度为75℃，滴加8 h；
（2）停止反应，降至室温，加入质量浓度5%碳酸氢钠水溶液，搅拌2h，静置分层，取有机相，向水相中加入甲苯，搅拌0.5h，静置分层，取有机相，合并二次得到的有机相，水洗涤，分层，浓缩有机相，即得5-溴-4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚；
（3）用硅胶过滤，再用甲苯淋洗硅胶，滤液减压蒸馏得纯化后的5-溴-4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚，产品纯度：97%，异构体占比1.2%，产率98%；
（4）常温下，向2000L反应釜中真空抽入上述300kg 5-溴-4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲哚，再真空抽入1140kg二甲基甲酰胺，加入324kg碳酸钾，水泵真空抽充氮气置换3次，P=-0.1 MPa，7min/次；
（5）氮气流保护下加入1.58kg Pd(dppf)Cl2，再加611g 碘化亚铜，水泵真空抽充氮气置换3次，P=-0.1 MPa，7 min/次，最后一次用氮气导入至压力0.01Mpa；
（6）导入75kg 1-丁炔气体，压力升至0.05 Mpa不下降，升温至90℃，压力维持在0.01-0.1Mpa之间，反应8h，即得雌激素受体调节剂中间体5-（丁-1-炔-1-基）-4-甲基-1-（四氢-2H-吡喃-2-基）-1H-吲哚。
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WO2017060326A1 (en) * 2015-10-07 2017-04-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of (e)-3-(4-((e)-2-(2-chloro-4-fluorophenyl)-1-(1h-indazol-5-yl)but-1-en-1-yl)phenyl)acrylic acid

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