CN112645826B - 一种乙炔基苯胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种乙炔基苯胺的制备方法，包括如下步骤：硝基乙苯为原料，以MBr‑MBrO3‑H2SO4(M＝Na or K)为溴化试剂，通过自由基溴代反应制备得到1,1‑二溴‑1‑(硝基苯基)乙烷，再在碱的作用下进行消除反应得到硝基苯乙炔，最后通过Fe/HCl还原得到乙炔基苯胺。本发明的制备方法具有原料价廉易得、操作简单安全、反应选择性好、产品收率高、三废排放少等优点。
Description
技术领域
本发明属于有机化学领域，具体涉及一种乙炔基苯胺的制备方法。
背景技术
乙炔基苯胺芳环上连有氨基和碳碳叁键两个重要官能团，是常用的有机合成中间体。如：3-乙炔基苯胺是治疗肺癌的小分子靶向药物盐酸厄洛替尼和盐酸埃克替尼的关键中间体；4-乙炔基苯胺是功能高分子化合物、发光材料等的常用原料。
目前文献已报道的乙炔基苯胺的制备方法大致可以分为以下四类：
1)、卤代方胺与乙炔衍生物在金属催化下的偶联反应；如(Organic Letters，2001，3(7)，993-995；Tetrahedron，2004，60(31)，6685-6688)：
2)氨基苯乙炔硅衍生物的脱硅反应；如(RSC Advances 2016，6(95)，92845-92851；Organometallics，2014，33(18)，4947-4963)：
3)2-甲基-3-(氨基苯基)-3-丁炔-2-醇的降解反应；如(Organic Letters，2013，15(3)，492-495；Acta Chemica Scandinavica，Series B：Organic Chemistry andBiochemistry，1988，B42(7)，448-54)：
4)氨基苯乙稀衍生物的消除反应；如(Tetrahedron Letters，2011，52(9)，992-994；CN 102001902，2011-04-06)：
5)硝基苯乙炔的还原反应；如(Green Chemistry，2014，16(3)，1082-1086；Catalysis Communications，2018，103，47-50)：
偶联反应需要使用贵金属催化剂，氨基苯乙炔衍生物、氨基苯乙稀衍生物不易获得，原料价格昂贵，因此，通过还原硝基苯乙炔制备乙炔基苯胺仍是目前普遍使用的方法，目前已报道的硝基苯乙炔的方法主要有以下几类：
1)、卤代硝基苯与乙炔衍生物在金属催化下的偶联反应；如(Organic Letters，2018，20(15)，4601-4605；Journal of Organic Chemistry，1997，62(25)，8957-8960)：
2)2-甲基-3-(硝基苯基)-3-丁炔-2-醇的降解反应；如(Langmuir，2009，25(19)，11796-11801；Organic&Biomolecular Chemistry,2015，13(19)，5467-5474)：
3)硝基苯乙炔硅衍生物的脱硅反应；如(Organic Letters,16(18),4948-4951；2014；Tetrahedron,71(22),3619-3624；2015)：
4)硝基苯甲醛与(1-重氮-2-氧代-丙醇)-膦酸二甲酯的缩合反应：如(EuropeanJournal of Medicinal Chemistry，2016，122，436-441；Organic Letters，2020，22(1)，340-344)：
5)硝基苯乙烯衍生物的消除反应：如(Advanced Synthesis&Catalysis，2015，357(2-3),553-560；Organic&Biomolecular Chemistry，2017，15(47)，9979-9982；OrganicLetters，2015，17(18)，4640-4643；European Journal of Medicinal Chemistry，2019，171，282-296)：
6)硝基苯乙酮的脱水反应；如(成都科技大学学报，1986，4，21-6；Synlett，2009，4，558-561)：
7)2,3-二溴-3-(硝基苯基)丙酸的消除脱羧反应：如(Chinese Journal ofChemistry，2011，29(11)，2350-2354；CN 101967075，2011-02-09)：
尽管文献报道的硝基苯乙炔的制备方法较多，但同样存在贵金属催化、原料不易获得等多种不利因素，导致乙炔基苯胺的生产成本较高，从而影响到下游药物、材料的生产成本。
本发明的目标是开发一种操作简单安全、原料价廉易得、生产成本低、三废排放少、易于产业化的乙炔基方胺的制备方法。
发明内容
为了克服现有技术中存在的缺陷，本发明提供了一种乙炔基苯胺的制备方法，明具有原料价廉易得、操作简单安全、反应选择性好、产品收率高、三废排放少等优点。
一种乙炔基苯胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)以硝基乙苯1为原料，以MBr-MBrO3-H2SO4为溴化试剂，通过自由基溴代反应制备得到1,1-二溴-1-(硝基苯基)乙烷2；
(2)再在碱的作用下进行消除反应得到硝基苯乙炔3；
(3)最后通过Fe/HCl还原得到乙炔基苯胺4；
反应路线如下：
其中，MBr-MBrO3-H2SO4的M为Na或K。
进一步地，步骤(1)的具体步骤为：将有机溶剂S1、硝基乙苯1、溴酸盐、溴化物及水加入到装有搅拌、回流冷凝管和温度计的反应瓶中，搅拌加热至回流温度，滴加引发剂溶液和硫酸，薄层层析法跟踪反应进程；反应结束后，冷却至室温，加入适量的饱和亚硫酸氢钠溶液，反应5分钟，分液，水相用有机溶剂S1萃取、分液，合并有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩得到淡黄色固体1,1-二溴-1-(硝基苯基)乙烷2。
所述有机溶剂S1可以是二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氯化碳中的一种或几种的混合物，最优选为1,2-二氯乙烷；所述的溴化物可以是溴化钠、溴化钾中的一种或两种的混合物，最优选为溴化钠；所述溴酸盐可以是溴酸钠、溴酸钾中的一种或两种的混合物，最优选为溴酸钠；所述引发剂是偶氮二异庚腈、偶氮二异丁腈、过氧化二苯甲酰中的一种或几种的混和物，最优选为偶氮二异丁腈。
硝基乙苯、溴酸盐、溴化盐和浓硫酸的物质的量之比为1∶0.67～0.69∶1.33～1.41∶1～1.06，更为优选的比例是1:0.69:1.37:1.03；所述有机溶剂S1的用量以硝基乙苯的物质的量计为0.5～1mL/mmol，优选为0.76～1mL/mmol；所述引发剂的用量以硝基乙苯的物质的量计为2.5～5mg/mmol，优选为3.5～4mg/mmol；所述水的用量以硝基乙苯的物质的量计为0.01～0.2mL/mmol，优选为0.05～0.1mL/mmol。
进一步地，步骤(2)的具体步骤为：室温下，将有机溶剂S2和碱加入反应瓶中，搅拌分散均匀，加入步骤(2)所得淡黄色固体1,1-二溴-1-(硝基苯基)乙烷2，搅拌升温至40-60℃，薄层层析法跟踪反应进程；反应结束后，冷却至室温，过滤，回收溴化物，滤液减压浓缩得到粗产品，粗产品经柱层析纯化得到硝基苯乙炔3。
所述有机溶剂S2是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或几种的混合物，最优选为乙醇；所述碱是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾中的一种或几种的混合物，最优选为氢氧化钠。
1,1-二溴-1-(硝基苯基)乙烷2与碱的物质的量之比为1∶2～2.5，优选为1:2.1；有机溶剂S2的用量以1,1-二溴-1-(硝基苯基)乙烷2物质的量计为1～4mL/mmol，优选为2～3mL/mmol。
进一步地，步骤(3)的具体步骤为：室温下，将水、铁粉加入反应瓶中，搅拌下滴加适量的浓盐酸，然后滴加硝基苯乙炔3的甲醇溶液，滴加完毕后，加热回流反应，薄层层析法跟踪反应进程；反应结束后，冷却至室温，过滤；滤液减压浓缩回收甲醇，回收甲醇后的残留水相用适量乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗产品经柱层析纯化得到乙炔基苯胺4。
硝基苯乙炔3和铁粉的物质的量之比为1:1～4，优选为1:2～3；所述甲醇的用量以硝基苯乙炔3的物质的量计为1～4mL/mmol，优选为优选2～3mL/mmol；所述水的用量以硝基苯乙炔3的物质的量计为1～4mL/mmol，优选为2～3mL/mmol。
与现有方法相比，本发明通过自由基溴代反应、消除反应、还原反应三步制备乙炔基苯胺，其优势在于：
(1)所有原料价廉易得，使用安全。
(2)溴代反应时，选择NaBr-NaBrO3/H2SO4为溴化试剂，反应条件温和，可以通过硫酸的加入量调控反应进程，控制反应选择性，保障高收率得到目标产物；溴酸盐与溴化物均为比较稳定的固体物质，容易计量，使用安全；反应形成的副产物硫酸钠不溶于有机溶剂，很容易与产物进行分离。
(3)1,1-二溴-1-(3-硝基苯基)乙烷在碱作用下消除得到硝基苯乙炔和溴化物，溴化物不溶于醇溶剂，通过简单的过滤即可将产物与溴化物分开，回收得到的溴化物，可以用作第一步溴代反应的原料。这不仅可以降低生产成本，还可以减少废弃物的排放，保护环境。
(4)所采用的反应均为经典有机化学反应，无需贵金属催化，反应选择性好，产物收率高；反应条件温和，操作简单安全，所需设备简单，投资少；副产物容易实现回收再利用，三废排放少，生产成本低，产业化前景好
本发明的三步反应简单，原料价廉易得，操作简便安全，简化了生产工艺，降低了生产成本，并且显著提高了氨基苯乙炔(4)的收率，三步总收率高达78％，非常适用于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例进一步阐明本发明的实质性和显著的优点，但本发明保护范围不限于此。
实施例1
在100mL烧瓶中依次加入6.05g(40mmoL)3-硝基乙苯、4.04g(26.8mmoL)溴酸钠、5.47g(53.2mmoL)溴化钠、35mL二氯乙烷和3mL水，加入到装有搅拌、回流冷凝管和温度计的反应瓶中，加热至回流，快速加入1/3体积的引发剂溶液(0.15g偶氮二异丁腈用5mL二氯乙烷溶解所得)，体系出现剧烈回流后，缓慢滴加3.92g硫酸(40mmoL浓硫酸用1mL水稀释所得)和剩余的引发剂溶液，薄层层析法跟踪，反应结束后降至室温，加入10mL饱和亚硫酸氢钠溶液反应5分钟，分液，水相用二氯乙烷萃取3次(3x10mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得淡黄色固体，为1,1-二溴-1-(3-硝基苯基)乙烷粗产品。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H),8.18(ddd,J＝11.8,8.5,0.8Hz,2H),7.58(t,J＝8.1Hz,1H),3.02(s,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ148.1147.6,132.7,129.4,123.8,120.4,58.4,40.7.。
室温下，将50mL无水乙醇、2.59g(64.8mmoL)氢氧化钠加入100mL三颈烧瓶中，搅拌均匀，分批加入溴代反应所得1,1-二溴-1-(3-硝基苯基)乙烷粗产品，搅拌升温至40-60℃，薄层层析法跟踪反应进程。反应结束后，过滤，固体回收再利用，滤液减压浓缩，粗产品经柱层析纯化(洗脱溶剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:60，体积比)得到4.43g红棕色液体，该液体为3-硝基苯乙炔，两步收率为75.3％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.30–8.28(m,1H),8.19–8.16(m,1H),7.77(d,J＝7.7Hz,1H),7.50(t,J＝8.0Hz,1H),3.22(s,1H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ147.9,137.7,129.3,126.8,123.8,123.4,81.0,79.8.。
室温下，将30mL水、5.04g(90mmoL)铁粉加入反应瓶中，搅拌下滴加0.15mL浓盐酸，滴加3-硝基苯乙炔甲醇溶液(4.43g，30mmoL 3-硝基苯乙炔溶于30mL甲醇所得溶液)，滴加完成后，加热回流反应，薄层层析法跟踪反应进程。反应结束后，冷却至室温，过滤除去滤渣，滤液减压浓缩回收甲醇，残留水相用用乙酸乙酯取3次(3x15mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗产品经柱层析纯化(洗脱溶剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:5，体积比)得到3.27g红棕色液体，该液体为3-乙炔基苯胺，收率92％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.10(t,J＝7.8Hz,1H),6.92–6.89(m,1H),6.82–6.80(m,1H),6.67(ddd,J＝8.1,2.4,0.9Hz,1H),3.62(s,2H),3.03(s,1H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ146.1,129.2,122.6,122.4,118.2,115.7,83.8,76.4.。
实施例2
在100mL烧瓶中依次加入6.05g(40mmoL)3-硝基乙苯、4.16g(27.6mmoL)溴酸钠、5.64g(54.8mmoL)溴化钠、35mL二氯乙烷和3mL水，加入到装有搅拌、回流冷凝管和温度计的反应瓶中，加热至回流，快速加入1/3体积的引发剂溶液(0.15g偶氮二异丁腈用5mL二氯乙烷溶解所得)，体系出现剧烈回流后，缓慢滴加4.04g硫酸(41.2mmoL浓硫酸用1mL水稀释所得)和剩余的引发剂溶液，薄层层析法跟踪，反应结束后降至室温，加入10mL饱和亚硫酸氢钠溶液反应5分钟，分液，水相用二氯乙烷萃取3次(3x10mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得淡黄色固体，为1,1-二溴-1-(3-硝基苯基)乙烷粗产品。
室温下，将50mL无水乙醇、2.89g(72.3mmoL)氢氧化钠加入100mL三颈烧瓶中，搅拌均匀，分批加入溴代反应所得1,1-二溴-1-(3-硝基苯基)乙烷粗产品，搅拌升温至40-60℃，薄层层析法跟踪反应进程。反应结束后，过滤，固体回收再利用，滤液减压浓缩，粗产品经柱层析纯化(洗脱溶剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:60，体积比)得到4.7g红棕色液体，该液体为3-硝基苯乙炔，两步收率为80％。
室温下，将30mL水、3.58g(64mmoL)铁粉加入反应瓶中，搅拌下滴加0.2mL浓盐酸，滴加3-硝基苯乙炔甲醇溶液(4.7g，32mmoL 3-硝基苯乙炔溶于30mL甲醇所得溶液)，滴加完成后，加热回流反应，薄层层析法跟踪反应进程。反应结束后，冷却至室温，过滤除去滤渣，滤液减压浓缩回收甲醇，残留水相用用乙酸乙酯取3次(3x15mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗产品经柱层析纯化(洗脱溶剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:5，体积比)得到3.48g红棕色液体，该液体为3-乙炔基苯胺，收率93.5％。。
实施例3
在100mL烧瓶中依次加入6.05g(40mmoL)3-硝基乙苯、4.16g(27.6mmoL)溴酸钠、5.64g(54.8mmoL)溴化钠、35mL二氯乙烷和3mL水，加入到装有搅拌、回流冷凝管和温度计的反应瓶中，加热至回流，快速加入1/3体积的引发剂溶液(0.15g偶氮二异丁腈用5mL二氯乙烷溶解所得)，体系出现剧烈回流后，缓慢滴加4.04g硫酸(41.2mmoL浓硫酸用1mL水稀释所得)和剩余的引发剂溶液，薄层层析法跟踪，反应结束后降至室温，加入10mL饱和亚硫酸氢钠溶液反应5分钟，分液，水相用二氯乙烷萃取3次(3x10mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得淡黄色固体，为1,1-二溴-1-(3-硝基苯基)乙烷粗产品。
室温下，将50mL无水乙醇、2.96g(74mmoL)氢氧化钠加入100mL三颈烧瓶中，搅拌均匀，分批加入溴代反应所得1,1-二溴-1-(3-硝基苯基)乙烷粗产品，搅拌升温至40-60℃，薄层层析法跟踪反应进程。反应结束后，过滤，固体回收再利用，滤液减压浓缩，粗产品经柱层析纯化(洗脱溶剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:60，体积比)得到4.82g红棕色液体，该液体为3-硝基苯乙炔，两步收率为82％。
室温下，将30mL水、3.7g(66mmoL)铁粉加入反应瓶中，搅拌下滴加0.2mL浓盐酸，滴加3-硝基苯乙炔甲醇溶液(4.82g，32.8mmoL 3-硝基苯乙炔溶于30mL甲醇所得溶液)，滴加完成后，加热回流反应，薄层层析法跟踪反应进程。反应结束后，冷却至室温，过滤除去滤渣，滤液减压浓缩回收甲醇，残留水相用用乙酸乙酯取3次(3x15mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗产品经柱层析纯化(洗脱溶剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:5，体积比)得到3.56g红棕色液体，该液体为3-乙炔基苯胺，收率92％。
实施例4
在100mL烧瓶中依次加入6.05g(40mmoL)3-硝基乙苯、4.16g(27.6mmoL)溴酸钠、5.64g(54.8mmoL)溴化钠、35mL二氯乙烷和3mL水，加入到装有搅拌、回流冷凝管和温度计的反应瓶中，加热至回流，快速加入1/3体积的引发剂溶液(0.15g过氧化苯甲酰用5mL二氯乙烷溶解所得)，体系出现剧烈回流后，缓慢滴加4.04g硫酸(41.2mmoL浓硫酸用1mL水稀释所得)和剩余的引发剂溶液，薄层层析法跟踪，反应结束后降至室温，加入10mL饱和亚硫酸氢钠溶液反应5分钟，分液，水相用二氯乙烷萃取3次(3x10mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得淡黄色固体，为1,1-二溴-1-(3-硝基苯基)乙烷粗产品。
室温下，将50mL无水乙醇、2.72g(68mmoL)氢氧化钠加入100mL三颈烧瓶中，搅拌均匀，分批加入溴代反应所得1,1-二溴-1-(3-硝基苯基)乙烷粗产品，搅拌升温至40-60℃，薄层层析法跟踪反应进程。反应结束后，过滤，固体回收再利用，滤液减压浓缩，粗产品经柱层析纯化(洗脱溶剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:60，体积比)得到4.47g红棕色液体，该液体为3-硝基苯乙炔，两步收率为76％。
室温下，将15mL水、3.41g(60.8mmoL)铁粉加入反应瓶中，搅拌下滴加0.2mL浓盐酸，滴加3-硝基苯乙炔甲醇溶液(4.47g，30.4mmoL 3-硝基苯乙炔溶于15mL甲醇所得溶液)，滴加完成后，加热回流反应，薄层层析法跟踪反应进程。反应结束后，冷却至室温，过滤除去滤渣，滤液减压浓缩回收甲醇，残留水相用用乙酸乙酯取3次(3x15mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗产品经柱层析纯化(洗脱溶剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:5，体积比)得到3.14g红棕色液体，该液体为3-乙炔基苯胺，收率88％。
实施例5
在100mL烧瓶中依次加入6.05g(40mmoL)3-硝基乙苯、4.16g(27.6mmoL)溴酸钠、5.64g(54.8mmoL)溴化钠、35mL二氯乙烷和3mL水，加入到装有搅拌、回流冷凝管和温度计的反应瓶中，加热至回流，快速加入1/3体积的引发剂溶液(0.15g偶氮二异丁腈用5mL二氯乙烷溶解所得)，体系出现剧烈回流后，缓慢滴加4.04g硫酸(41.2mmoL浓硫酸用1mL水稀释所得)和剩余的引发剂溶液，薄层层析法跟踪，反应结束后降至室温，加入10mL饱和亚硫酸氢钠溶液反应5分钟，分液，水相用二氯乙烷萃取3次(3x10mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得淡黄色固体，为1,1-二溴-1-(3-硝基苯基)乙烷粗产品。
室温下，将50mL无水乙醇、3.95g(70.6mmoL)氢氧化钾加入100mL三颈烧瓶中，搅拌均匀，分批加入溴代反应所得1,1-二溴-1-(3-硝基苯基)乙烷粗产品，搅拌升温至40-60℃，薄层层析法跟踪反应进程。反应结束后，过滤，固体回收再利用，滤液减压浓缩，粗产品经柱层析纯化(洗脱溶剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:60，体积比)得到4.47g红棕色液体，该液体为3-硝基苯乙炔，两步收率为76％。
室温下，将30mL水、3.41g(90mmoL)铁粉加入反应瓶中，搅拌下滴加0.3mL浓盐酸，滴加3-硝基苯乙炔甲醇溶液(4.47g，30.4mmoL 3-硝基苯乙炔溶于30mL甲醇所得溶液)，滴加完成后，加热回流反应，薄层层析法跟踪反应进程。反应结束后，冷却至室温，过滤除去滤渣，滤液减压浓缩回收甲醇，残留水相用用乙酸乙酯取3次(3x15mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗产品经柱层析纯化(洗脱溶剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:5，体积比)得到3.14g红棕色液体，该液体为3-乙炔基苯胺，收率93％。
实施例6
在100mL烧瓶中依次加入6.05g(40mmoL)3-硝基乙苯、4.16g(27.6mmoL)溴酸钠、5.64g(54.8mmoL)溴化钠、35mL二氯乙烷和3mL水，加入到装有搅拌、回流冷凝管和温度计的反应瓶中，加热至回流，快速加入1/3体积的引发剂溶液(0.3g偶氮二异丁腈用5mL二氯乙烷溶解所得)，体系出现剧烈回流后，缓慢滴加4.04g硫酸(41.2mmoL浓硫酸用1mL水稀释所得)和剩余的引发剂溶液，薄层层析法跟踪，反应结束后降至室温，加入10mL饱和亚硫酸氢钠溶液反应5分钟，分液，水相用二氯乙烷萃取3次(3x10mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得淡黄色固体，为1,1-二溴-1-(3-硝基苯基)乙烷粗产品。
室温下，将50mL无水乙醇、2.92g(73mmoL)氢氧化钠加入100mL三颈烧瓶中，搅拌均匀，分批加入溴代反应所得1,1-二溴-1-(3-硝基苯基)乙烷粗产品，搅拌升温至40-60℃，薄层层析法跟踪反应进程。反应结束后，过滤，固体回收再利用，滤液减压浓缩，粗产品经柱层析纯化(洗脱溶剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:60，体积比)得到4.94g红棕色液体，该液体为3-硝基苯乙炔，两步收率为84％。
室温下，将30mL水、3.76g(67.2mmoL)铁粉加入反应瓶中，搅拌下滴加0.25mL浓盐酸，滴加3-硝基苯乙炔甲醇溶液(4.94g，33.6mmoL 3-硝基苯乙炔溶于30mL甲醇所得溶液)，滴加完成后，加热回流反应，薄层层析法跟踪反应进程。反应结束后，冷却至室温，过滤除去滤渣，滤液减压浓缩回收甲醇，残留水相用用乙酸乙酯取3次(3x15mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗产品经柱层析纯化(洗脱溶剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:5，体积比)得到3.66g红棕色液体，该液体为3-乙炔基苯胺，收率93％。
实施例7
在100mL烧瓶中依次加入6.05g(40mmoL)4-硝基乙苯、4.16g(27.6mmoL)溴酸钠、5.64g(54.8mmoL)溴化钠、35mL二氯乙烷和3mL水，加入到装有搅拌、回流冷凝管和温度计的反应瓶中，加热至回流，快速加入1/3体积的引发剂溶液(0.15g偶氮二异丁腈用5mL二氯乙烷溶解所得)，体系出现剧烈回流后，缓慢滴加4.04g硫酸(41.2mmoL浓硫酸用1mL水稀释所得)和剩余的引发剂溶液，薄层层析法跟踪，反应结束后降至室温，加入10mL饱和亚硫酸氢钠溶液反应5分钟，分液，水相用二氯乙烷萃取3次(3x10mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗产品经柱层析纯化(洗脱溶剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:30，体积比)得淡黄色固体，该固体1-(1,1-二溴乙基)-4-硝基苯12.36g，收率88％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.21(dd,J＝9.4,2.2Hz,2H),7.96–7.93(m,2H),3.00(s,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ152.1,147.6,127.2,123.4,58.6,40.7.。
室温下，将15mL无水乙醇、0.84g(21mmoL)氢氧化钠加入100mL三颈烧瓶中，搅拌均匀，分批加入3.09g(10mmoL)1-(1,1-二溴乙基)-4-硝基苯，搅拌升温至40-60℃，薄层层析法跟踪反应进程。反应结束后，过滤，固体回收再利用，滤液减压浓缩，粗产品经柱层析纯化(洗脱溶剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:60，体积比)得到1.37g黄色固体，该固体为4-硝基苯乙炔，收率93％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.21–8.17(m,2H),7.66–7.61(m,2H),3.36(s,1H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ147.5,132.9,128.8,123.5,82.3,81.5.
室温下，将10mL水、0.56g(10mmoL)铁粉加入反应瓶中，搅拌下滴加0.2mL浓盐酸，滴加4-硝基苯乙炔甲醇溶液(0.74g，5mmoL 4-硝基苯乙炔溶于10mL甲醇所得溶液)，滴加完成后，加热回流反应，薄层层析法跟踪反应进程。反应结束后，冷却至室温，过滤除去滤渣，滤液减压浓缩回收甲醇，残留水相用用乙酸乙酯取3次(3x15mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗产品经柱层析纯化(洗脱溶剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:5，体积比)得到0.54g红棕色液体，该液体为4-乙炔基苯胺，收率92％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.31–7.28(m,2H),6.61–6.58(m,2H),3.82(s,2H),2.96(s,1H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ146.9,133.4,114.5,111.2,84.3,74.8.。
实施例8(放大实验)
在2L烧瓶中依次加入136.5g(0.9moL)3-硝基乙苯、98g(0.65moL)溴酸钠、134g(1.3moL)溴化钠、600mL二氯乙烷和50mL水，加入到装有搅拌、回流冷凝管和温度计的反应瓶中，加热至回流，快速加入10mL左右引发剂溶液(6g偶氮二异丁腈用120mL二氯乙烷溶解所得)，体系出现剧烈回流后，缓慢滴加硫酸(0.98moL浓硫酸用15mL水稀释所得)和剩余的引发剂溶液，薄层层析法跟踪，反应结束后降至室温，加入适量10％饱和亚硫酸氢钠溶液搅拌5分钟，分液，水相用二氯乙烷萃取3次(3x35mL)，合并有机相，减压浓缩回收二氯乙烷。粗品用270mL无水乙醇重结晶，得到产品220g(纯度98％，产率79％)；重结晶母液减压浓缩，回收乙醇，残留物加入无水乙醇60mL重结晶，得到产品12g(纯度98％)；两次结晶共得到产品232g(收率83.3％)。
室温下，将700mL无水乙醇、64g(1.6moL)氢氧化钠加入1L三颈烧瓶中，搅拌均匀，分批加入232g(0.75moL)1,1-二溴-1-(3-硝基苯基)乙烷，搅拌升温至40-60℃，薄层层析法跟踪反应进程。反应结束后，过滤回收溴化钠固体，滤液加入活性炭脱色，过滤除去活性炭，滤液减压浓缩回收乙醇，得到3-硝基苯乙炔粗产品102g(收率92％，纯度95％)。
室温下，将300mL水、78.4g(1.4moL)铁粉加入反应瓶中，搅拌下滴加4mL浓盐酸，滴加3-硝基苯乙炔甲醇溶液(102g，0.69moL 3-硝基苯乙炔溶于300mL甲醇所得溶液)，滴加完成后，加热回流反应，薄层层析法跟踪反应进程。反应结束后，冷却至室温，过滤除去滤渣，滤液减压浓缩回收甲醇，残留水相用用乙酸乙酯取3次(3x40mL)萃取，剩余的水相用10％NaOH溶液调节pH＝8～9之间，再次过滤，除去滤渣，水相用乙酸乙酯萃取3次(3x40mL)，合并所有有机相，加入活性炭脱色，过滤除去活性炭，减压浓缩回收乙酸乙酯，得到产品3-氨基苯乙炔76.8g(收率95％，纯度96％)。
Claims (6)
1.一种乙炔基苯胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)以硝基乙苯1为原料，以MBr-MBrO3-H2SO4为溴化试剂，通过自由基溴代反应制备得到1,1-二溴-1-(硝基苯基)乙烷2；具体步骤为：将有机溶剂S1、硝基乙苯1、溴酸盐、溴化物及水加入到装有搅拌、回流冷凝管和温度计的反应瓶中，搅拌加热至回流温度，滴加引发剂溶液和硫酸，薄层层析法跟踪反应进程；反应结束后，冷却至室温，加入适量的饱和亚硫酸氢钠溶液，反应5分钟，分液，水相用有机溶剂S1萃取、分液，合并有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩得到淡黄色固体1,1-二溴-1-(硝基苯基)乙烷2；
所述有机溶剂S1是二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氯化碳中的一种或几种的混合物；所述溴化物是溴化钠、溴化钾中的一种或两种的混合物；所述溴酸盐是溴酸钠、溴酸钾中的一种或两种的混合物；所述引发剂是偶氮二异庚腈、偶氮二异丁腈、过氧化二苯甲酰中的一种或几种的混和物；
其中，硝基乙苯、溴酸盐、溴化物和浓硫酸的物质的量之比为1∶0.67～0.69∶1.33～1.41∶1～1.06；所述有机溶剂S1的用量以硝基乙苯的物质的量计为0.5～1mL/mmol；所述引发剂的用量以硝基乙苯的物质的量计为2.5～5mg/mmol；所述水的用量以硝基乙苯的物质的量计为0.01～0.2mL/mmol；
(2)再在碱的作用下进行消除反应得到硝基苯乙炔3；
(3)最后通过Fe/HCl还原得到乙炔基苯胺4；
反应路线如下：
其中，MBr-MBrO3-H2SO4的M为Na或K。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)的具体步骤为：室温下，将有机溶剂S2和碱加入反应瓶中，搅拌分散均匀，加入步骤(1)所得淡黄色固体1,1-二溴-1-(硝基苯基)乙烷2，搅拌升温至40-60℃，薄层层析法跟踪反应进程；反应结束后，冷却至室温，过滤，回收溴化物，滤液减压浓缩得到粗产品，粗产品经柱层析纯化得到硝基苯乙炔3。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂S2是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或几种的混合物；所述碱是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾中的一种或几种的混合物。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，1,1-二溴-1-(硝基苯基)乙烷2与碱的物质的量之比为1∶2～2.5；有机溶剂S2的用量以1,1-二溴-1-(硝基苯基)乙烷2物质的量计为1～4mL/mmol。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)的具体步骤为：室温下，将水、铁粉加入反应瓶中，搅拌下滴加适量的浓盐酸，然后滴加硝基苯乙炔3的甲醇溶液，滴加完毕后，加热回流反应，薄层层析法跟踪反应进程；反应结束后，冷却至室温，过滤；滤液减压浓缩回收甲醇，回收甲醇后的残留水相用适量乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗产品经柱层析纯化得到乙炔基苯胺4。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，硝基苯乙炔3和铁粉的物质的量之比为1:1～4；所述甲醇的用量以硝基苯乙炔3的物质的量计为1～4mL/mmol；所述水的用量以硝基苯乙炔3的物质的量计为1～4mL/mmol。
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