CN103804201A - 一种抗肿瘤药物埃罗替尼中间体间氨基苯乙炔的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗肿瘤药物埃罗替尼中间体间氨基苯乙炔的合成方法,向反应器中加入间硝基肉桂酸、液溴和冰乙酸进行反应，反应结束后利用亚硫酸氢钠调节至中性后，加入到冰水中析出淡黄色固体;将固体干燥后加入有机碱DBU和溶剂进行反应，反应完成后用乙酸乙酯萃取；有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，再以乙酸乙酯/石油醚为淋洗液进行柱层析分离提纯即得间硝基苯乙炔;将间硝基苯乙炔加入到PH为5的乙醇与水的混合溶液和Fe粉在60℃温度下反应，被还原成间氨基苯乙炔。本发明以间硝基肉桂酸为原料，有操作简单、条件温和、高收率等优点，具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于有机合成中间体技术领域，具体的说，是一种抗肿瘤药物埃罗替尼中间体间氨基苯乙炔的合成方法。
背景技术
间氨基苯乙炔是抗肿瘤药物埃罗替尼(Erolotinib，厄洛替尼)和埃克替尼（Icotinib）合成中的关键中间体间体。
埃罗替尼 (Erlotinib, 特罗凯) 埃克替尼（Icotinib，凯美纳 ）
埃罗替尼是一种表皮生长因子受体( epidermal growth factor receptor )酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhabitor）。埃罗替尼通过抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶胞内自身磷酸化，从而抑制了下游信号传导与细胞增殖。表皮生长因子受体( epidermal growth factor receptor ，EFGR)是ErbB之一，具有酪氨酸酶活性，是一种重要的跨膜受体。EGFR被配体激活后启动胞内信号传导，经过细胞质中衔接蛋白、酶的级联反应，调节转录因子激活基因的转录，指导细胞迁移、黏附、增殖、分化、凋亡，EGFR的信号传导关乎细胞的凋亡/增殖、分化、迁移和细胞周期循环，其异常高表达常见于多种恶性肿瘤，与肿瘤的形成和恶化息息相关，已成为阳性表达肿瘤的治疗靶标，近年来受到研究者们的关注。通过对EGFR结构的分析，选择其特点部位作为靶点，干扰EGFR的信号传导。在头颈部鳞癌( HNSCC )与非小细胞肺癌的肿瘤体外移植瘤模型中，厄洛替尼通过抑制肿瘤细胞生长或促进肿瘤细胞凋亡达到抗肿瘤作用。埃罗替尼是目前唯一被证实的对晚期非小细胞肺癌具有生存优势的 GER1/EGFR 酪氨酸激酶抑制剂，对各类别非小细胞肺癌患者均有效，且耐受性好，无骨髓抑制和神经毒性，能显著延长生存期，已经成为不少研究者的焦点。厄洛替尼可抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶细胞内磷酸化，用于治疗少1次化疗失败的局限性晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。
盐酸埃克替尼是以表皮生长因子受体激酶为靶标的新一代靶向抗癌新药（凯美纳），完全由我国科学工作者和肿瘤临床专家自主原创，经历8年时间研制而成，其第一个适应症是晚期非小细胞肺癌。肺癌分子靶向药盐酸埃克替尼一直被视为“国产易瑞沙”。该药与国外目前已上市的两个药吉非特尼和盐酸厄洛替尼相比，在化学结构、分子作用机理、疗效等方面类似，但具有更好的安全性。对于晚期NSCLC患者，埃克替尼的安全性和耐受性良好，其特性与另外两种EGFR-TKI吉非替尼和厄洛替尼类似，安全性相似甚至可能更具优势。
目前已有许多间氨基苯乙炔合成方法的文献和专利报道，中国专利CN101270053A，美国专利US5902902，US4125563，US 6127583和世界专利WO2007067506均报道了该化合物的合成。其中，中国专利CN101270053A报道的方法是利用间硝基苯甲醛在氮气保护下，加入醇盐和Bestmann-Ohira试剂反应得到间硝基苯乙炔。此发明操作步骤不是很复杂，但是反应时间长，并且需要在氮气保护下，使用的是(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯[Bestmann-Ohira],该试剂价格昂贵，对反应条件要求较高，不适合工业大规模生产。美国专利US5902902是利用间硝基溴苯与2-甲基-3-丁炔-2 -醇在氯化钯、氯化亚铜等催化下反应形成4-（3-氨基苯基）-2-甲基-3-丁炔-2-醇，在氢氧化钠处理下得到目标化合物，需要贵金属盐作为催化剂，2-甲基-3-丁炔-2醇价格高且不稳定，会导致实际生成中成本的增加，以及产品后处理中需要对反应中使用的重金属催化剂进行去除。美国专利U.S..Pat.Appl.4125563报道的方法是利用间硝基苯乙酮与氧氯化磷以及N,N-二甲基甲酰胺反应得到间硝基氯代肉桂醛，强碱处理得间硝基苯乙炔。此发明操作步骤步骤较少，但是反应时间长，并且使用大量的强腐蚀性酸碱物质，并且需要长时间加热。世界专利WO2007067506报道了利用间硝基碘苯与三甲基苯乙炔基硅在二异丙基胺、碘化亚铜以及二氯代三苯基磷钯等存在下形成3-硝基苯乙炔三甲基硅，然后用四丁基氟化铵处理得到间硝基苯乙炔，所用试剂昂贵，而且间硝基碘苯不稳定。
合成间氨基苯乙炔关键中间体是间硝基苯乙炔，根据现有文献主要有两条合成路线：
路线1：
以间-硝基溴苯为原料，与三甲基硅烷基乙炔在过渡金属钯存在下进行偶联反应，然后在碱性条件下进行脱除反应，合成间硝基苯乙炔。该工艺的缺点需使用昂贵的过渡金属钯和三甲基硅烷基乙炔，在反应中需无水无氧的的操作环境，反应需在氮气保护条件下进行，反应时间长，收率低，而且在合成中由于使用过渡金属，在产物中会有微量的钯和铜残留，由于药物中禁止超标的金属残留，因而加大了下游产物的分离成本。
路线2：
以间硝基苯甲醛为原料，与Bestmann-Ohira试剂反应得到。该路线虽然路线短，收率较高，但由于所用的Bestmann-Ohira试剂价格极其昂贵，制备极其复杂，且不稳定易于爆炸，使用时要在氮气保护条件下，而且难以规模化生产，无工业化应用价值。
利用3-（3-硝基）苯基-2,3-二溴丙酸合成间硝基苯乙炔物也是一种较为常见的方法。然后先前主要是通过两步反应得到，首先需要脱羧形成1-（2-乙烯基溴）3-硝基苯，然后在与碱反应生成间硝基苯乙炔，使得该类反应步骤繁琐，产率受到影响。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术存在的以上问题，提供了一种抗肿瘤药物埃罗替尼中间体间氨基苯乙炔的合成方法，操作简单，原料制备容易，处理方便，经济，实用。
为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本发明通过以下技术方案实现：
一种抗肿瘤药物埃罗替尼中间体间氨基苯乙炔的合成方法,包括以下步骤：
步骤1）向反应器中加入间硝基肉桂酸、液溴和冰乙酸，在60-100℃下回流反应3-6小时，反应结束后利用亚硫酸氢钠调节至中性后，加入到冰水中析出主要成分为3-（3-硝基）苯基-2,3-二溴丙酸的淡黄色固体;
步骤2）将固体干燥后加入有机碱DBU和溶剂，在0-100℃的反应温度下搅拌反应1-24小时，反应完成后用乙酸乙酯萃取；有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品以乙酸乙酯/石油醚为淋洗液进行柱层析分离提纯即得所需产品间硝基苯乙炔，所述3-(3-硝基)苯基-2,3-二溴丙酸和所述有机碱DBU的摩尔比为1：0.1-10;
步骤3）将间硝基苯乙炔加入到PH为5的乙醇与水的混合溶液和Fe粉在60℃温度下反应，被还原成间氨基苯乙炔。
进一步的，所述间硝基肉桂酸和所述液溴的摩尔比为1:2-3。
进一步的，所述有机碱DBU 为1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，所述有机碱DBU试剂为：
进一步的，所述3-(3-硝基)苯基-2,3-二溴丙酸和所述有机碱DBU的摩尔比为1：1-5。
进一步的，所述溶剂为二甲基亚砜、N, N-二甲基甲酰胺、N, N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡喏烷酮、C2-C11醇、C1-C7卤代烃、C3-C7酯、C3-C6醚、C3-C7酮、C2-C5腈、苯或甲苯中一至多种。
进一步的，步骤2）反应时间为3-12小时，反应温度为60-100℃。
本发明的反应原理为：
本发明的有益效果是：
间氨基苯乙炔是一种重要的有机合成原料及抗癌药物厄洛替尼中间体，本发明以间硝基肉桂酸为原料，间硝基肉桂酸是一种常见的工业原料，溴化后在碱性条件下合成间硝基苯乙炔，间硝基苯乙炔通过铁粉还原，有操作简单、条件温和、高收率等优点，具有广阔的应用前景。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例详细说明如后。
具体实施方式
下面将结合实施例，来详细说明本发明。
实施例1：
步骤1） 2,3-二溴-3-(3-硝基苯基)丙酸的合成
在250mL的圆底烧瓶中加入间硝基肉桂酸19.32g(0.10mol)，75mL冰醋酸，搅拌并升温至60℃。缓慢滴加17.58g(0.11mol, 5.7mL)液溴，在l小时内滴完，滴毕，继续搅拌2h。反应结束，滴加亚硫酸氢钠水溶液至溶液变为淡黄色。冷却，搅拌下将反应液倒入200mL冰水中。过滤，滤饼洗涤至中性，烘干，得到淡黄色粉末31.7g，收率89.7％。Mp：l78-179℃。
步骤2）间硝基苯乙炔的一步法合成
将3-(3-硝基)苯基-2,3-二溴丙酸35.3g（0.1mol）溶于50mL的DMF，加入有机碱DBU 76.12g(0.5mol)，在反应瓶内与90℃搅拌反应5小时，反应后加入水，然后加入乙酸乙酯萃取，有机层经饱和食盐水洗涤2次、无水硫酸钠干燥后，经减压蒸去溶剂，得到淡黄色的固体间硝基苯乙炔13.28g，收率90.2%。
Mp：26.0-26.5 oC；1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 3.24 (s, 1H), 7.54 ((t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77（d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.21(d, J = 8.3 Hz, 1H) , 8.30（t, J = 1.8 Hz，1H)。
步骤3）间氨基苯乙炔的合成
250mL的圆底烧瓶中加入间硝基苯乙炔l4.6g(0.10mol)，100mL95％乙醇，14.7g(0．25mol)铁粉，搅拌下加热至回流。缓慢滴加约14.7mL(0.25mol)冰乙酸，反应7h，趁热过滤除去铁泥，滤液转移至预盛100mL的500mL分液漏斗中，加入水至分层明显，震摇后静止分层。水相用50mL二氯甲烷提取3次，合并二氯甲烷，水洗至中性，无水硫酸钠干燥。减压浓缩得到淡黄色油状液体。将此油状液体在1mmHg下蒸馏，收集82-85 oC的馏分，得到无色的间氨基苯乙炔9.9g，收率85.0％。
1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 3.08(s, 1H), 3.72（s, 2H), 6.30-7.25 (m, 4H)。EI-MS(m/z) 117(100%, M+)，93（46.451%），77（32.372%）
实施例2：间硝基苯乙炔的一步法合成中，将溶剂换为DMSO,其他操作同实施例1。
实施例3：间硝基苯乙炔的一步法合成中， 2,3-二溴-3-(3-硝基苯基)丙酸与DBU的摩尔比换为1:3，其他操作同实施例1。
实施例4：间硝基苯乙炔的一步法合成中，反应的温度换为70℃，其他操作同实施例1。
实施例5：间硝基苯乙炔的一步法合成中，反应的时间换为3小时，其他操作同实施例1。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1. 一种抗肿瘤药物埃罗替尼中间体间氨基苯乙炔的合成方法,其特征在于，包括以下步骤：
步骤1）向反应器中加入间硝基肉桂酸、液溴和冰乙酸，在60-100℃下回流反应3-6小时，反应结束后利用亚硫酸氢钠调节至中性后，加入到冰水中析出主要成分为3-（3-硝基）苯基-2,3-二溴丙酸的淡黄色固体;
步骤2）将固体干燥后加入有机碱DBU和溶剂，在0-100℃的反应温度下搅拌反应1-24小时，反应完成后用乙酸乙酯萃取；有机层经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品以乙酸乙酯/石油醚为淋洗液进行柱层析分离提纯即得所需产品间硝基苯乙炔，所述3-(3-硝基)苯基-2,3-二溴丙酸和所述有机碱DBU的摩尔比为1：0.1-10;
步骤3）将间硝基苯乙炔加入到PH为5的乙醇与水的混合溶液和Fe粉在60℃温度下反应，被还原成间氨基苯乙炔。
2.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物埃罗替尼中间体间氨基苯乙炔的合成方法,其特征在于：所述间硝基肉桂酸和所述液溴的摩尔比为1:2-3。
3.根据权利要求2所述的抗肿瘤药物埃罗替尼中间体间氨基苯乙炔的合成方法,其特征在于：所述有机碱DBU 为1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，所述有机碱DBU试剂为：
4.根据权利要求3所述的抗肿瘤药物埃罗替尼中间体间氨基苯乙炔的合成方法,其特征在于：所述3-(3-硝基)苯基-2,3-二溴丙酸和所述有机碱DBU的摩尔比为1：1-5。
5.根据权利要求4所述的抗肿瘤药物埃罗替尼中间体间氨基苯乙炔的合成方法,其特征在于：所述溶剂为二甲基亚砜、N, N-二甲基甲酰胺、N, N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡喏烷酮、C2-C11醇、C1-C7卤代烃、C3-C7酯、C3-C6醚、C3-C7酮、C2-C5腈、苯或甲苯中一至多种。
6.根据权利要求5所述的抗肿瘤药物埃罗替尼中间体间氨基苯乙炔的合成方法,其特征在于：步骤2）反应时间为3-12小时，反应温度为60-100℃。
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| CN (1) | CN103804201A (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105622307A (zh) * | 2015-12-21 | 2016-06-01 | 上海立科化学科技有限公司 | 1,3-二乙炔基苯合成方法 |
| CN107175134A (zh) * | 2017-05-31 | 2017-09-19 | 成都西岭源药业有限公司 | 一种用于制备间氨基苯乙炔或其盐的组合物及其用途 |
| CN112645826A (zh) * | 2020-12-21 | 2021-04-13 | 浙江师范大学 | 一种乙炔基苯胺的制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4125563A (en) * | 1973-04-03 | 1978-11-14 | Hughes Aircraft Company | Process for making nitroarylacetylenes and nitroarylaldehydes |
| CN101270053A (zh) * | 2008-05-05 | 2008-09-24 | 济南大学 | 间硝基苯乙炔的制备工艺 |
| CN101967075A (zh) * | 2010-10-25 | 2011-02-09 | 同济大学 | 一种利用3-芳基-2,3-二溴丙酸合成端炔化合物的方法 |
| CN102675225A (zh) * | 2012-05-16 | 2012-09-19 | 浙江理工大学 | 一种盐酸埃罗替尼的合成方法 |
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2012
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4125563A (en) * | 1973-04-03 | 1978-11-14 | Hughes Aircraft Company | Process for making nitroarylacetylenes and nitroarylaldehydes |
| CN101270053A (zh) * | 2008-05-05 | 2008-09-24 | 济南大学 | 间硝基苯乙炔的制备工艺 |
| CN101967075A (zh) * | 2010-10-25 | 2011-02-09 | 同济大学 | 一种利用3-芳基-2,3-二溴丙酸合成端炔化合物的方法 |
| CN102675225A (zh) * | 2012-05-16 | 2012-09-19 | 浙江理工大学 | 一种盐酸埃罗替尼的合成方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| CHUNXIANG KUANG等: "Synthesis of (Z)-1-bromo-1-alkenes and terminal alkynes from anti-2,3-dibromoalkanoic acids by microwave-induced reaction", 《TETRAHEDRON》 * |
| 孙海龙等: "弱碱性条件下α,β-二溴-3-(3′-硝基苯基)丙酸的消除反应研究", 《化学世界》 * |
| 张俊等: "间氨基苯乙炔的合成", 《中国医药工业杂志》 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105622307A (zh) * | 2015-12-21 | 2016-06-01 | 上海立科化学科技有限公司 | 1,3-二乙炔基苯合成方法 |
| CN107175134A (zh) * | 2017-05-31 | 2017-09-19 | 成都西岭源药业有限公司 | 一种用于制备间氨基苯乙炔或其盐的组合物及其用途 |
| CN107175134B (zh) * | 2017-05-31 | 2018-03-23 | 成都西岭源药业有限公司 | 一种用于制备间氨基苯乙炔或其盐的组合物及其用途 |
| CN112645826A (zh) * | 2020-12-21 | 2021-04-13 | 浙江师范大学 | 一种乙炔基苯胺的制备方法 |
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