CN101270053B - 间硝基苯乙炔的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种间硝基苯乙炔的制备工艺，该制备工艺具体操作按下列步骤进行：间硝基苯甲醛在碳酸盐或醇盐存在条件下与Bestmann-Ohira试剂反应得到间硝基苯乙炔。本发明的间硝基苯乙炔的制备工艺，由间硝基苯甲醛出发，经一步操作，即得到了目标产物，反应时间较短，反应条件温和，后处理非常容易，无需柱层析；具有操作简便、经济、实用。
Description
技术领域
本发明涉及一种间硝基苯乙炔的制备工艺。
背景技术
间硝基苯乙炔是化合物“埃罗替尼(Erolotinib)”合成中不可缺少的中间体间氨基苯乙炔的前体。埃罗替尼是一种表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor)酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine Kinase Inhabitor)。埃罗替尼是通过抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶胞内磷酸化而发挥作用的，表皮生长因子受体(epidermal growth factorreceptor，EGFR)是ErbB家族成员之一，具有酪氨酸激酶活性，是一种重要的跨膜受体。EGFR被配体激活后启动胞内信号传导，经过细胞质中衔接蛋白、酶的级联反应，调节转录因子激活基因的转录，指导细胞迁移、黏附、增殖、分化、凋亡，EGFR的信号传导关乎细胞的凋亡、增殖、分化、迁移和细胞周期循环，其异常高表达常见于多种恶性肿瘤，与肿瘤的形成和恶化息息相关，已成为阳性表达肿瘤的治疗靶标，近年来受到研究者们的关注。通过对EGFR结构的分析，选择其特点部位作为靶点，通过干扰EGFR信号传导，如小分子酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体、基因治疗等来抗肿瘤的治疗方法层出不穷，成为国内外不少研究者的焦点。
埃罗替尼可抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶胞内磷酸化，用于治疗少1次化疗失败的局限性晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，其结构式为：
目前已有许多关于间氨基苯乙炔合成方法的文献和专利报道.美国专利U.S..Pat.Appl.US4125563，5902902，6127583，6225499和世界专利WO2007067506等均报道了该化合物的合成。其中，美国专利U.S..Pat.Appl.4125563报道的方法是利用间硝基苯乙酮与氧氯化磷以及N，N-二甲基甲酰胺反应得到间硝基氯代肉桂醛，强碱处理得间硝基苯乙炔。此发明操作步骤并不是很复杂，但是反应时间比较长，使用大量强腐蚀性酸碱等化学物质，且需要长时间加热。而美国专利U.S..Pat.Appl.5902902是利用间氨基溴苯与2-甲基-3-丁炔-2-醇在氯化钯、氯化亚铜等催化下反应形成4-(3-氨基苯基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇，再氢氧化钠处理得到目标化合物，需要贵重金属盐为催化剂，2-甲基-3-丁炔-2-醇价格较高且不稳定，无疑合成成本增加。美国专利U.S..Pat.Appl.6127583利用间硝基苯乙酮与氯化1，3-二甲基-2氟咪唑啉鎓反应得间硝基苯乙炔，氯化1，3-二甲基-2氟咪唑啉鎓制备较繁琐，产品收率低。世界专利WO2007067506报道了利用间硝基碘苯与三甲基乙炔基硅在二异丙基胺、碘化亚铜以及二氯代三苯基磷钯等存在下反应形成3-硝基苯乙炔基三甲基硅，然后用四丁基氟化铵处理得到间硝基苯乙炔，所用试剂比较昂贵，而且间硝基碘苯不稳定，后处理涉及柱色谱分离纯化，操作较繁琐。
发明内容
本发明的目的在于提供一种操作简便、经济、实用的间硝基苯乙炔的制备工艺，本发明是由间硝基苯甲醛出发，经一步操作，即得到了目标产物，反应时间较短，反应条件温和，后处理非常容易，无需柱层析。
本发明是通过以以下措施来实现的：
本发明所述的间硝基苯乙炔的制备工艺，具体操作按下列步骤进行：间硝基苯甲醛在碳酸盐或醇盐存在条件下与Bestmann-Ohira试剂反应得到间硝基苯乙炔，所述的Bestmann-Ohira试剂为
上述本发明的间硝基苯乙炔的制备工艺，具体采用以下步骤：所述的间硝基苯甲醛溶于有机溶剂中，所述的有机溶剂为醇类溶剂或四氢呋喃，在室温至50℃通氮气条件下，加入无水碳酸盐或醇盐和Bestmann-Ohira试剂，室温至50℃反应8-24小时，中止反应；过滤反应液，减压蒸除有机溶剂，加入二氯甲烷或乙酸乙酯或氯仿或甲苯萃取3次，合并有机层，先用碳酸氢钠溶液洗涤2次，在用饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得化合物间硝基苯乙炔。
上述本发明的间硝基苯乙炔的制备工艺，所述的碳酸盐为碳酸钾、碳酸钠、或碳酸氢钠；所述醇盐是甲醇钠、乙醇钠；所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。
上述本发明所述的间硝基苯乙炔的制备工艺，所述的碳酸盐或醇盐的加入量为间硝基苯甲醛摩尔量的1～5倍，最好是1.5～3倍；所述的Bestmann-Ohira试剂的加入量为间硝基苯甲醛的摩尔量的1～5倍，最好是1～2倍。
本发明的方程式表示如下：
本发明的间硝基苯乙炔的制备工艺，由间硝基苯甲醛出发，经一步操作，即得到了目标产物，反应时间较短，反应条件温和，后处理非常容易，无需柱层析；具有操作简便、经济、实用。
具体实施方式
实施例1：
将间硝基苯甲醛6g溶于80ml无水甲醇中，通入氮气，加入无水碳酸钾11g和Bestmann-Ohira试剂10.6g，氮气氛围下室温搅拌反应24h，过滤，收集滤液，减压蒸除有机溶剂，残余物用20ml二氯甲烷溶解，先后用5％碳酸氢钠240ml和饱和食盐水洗涤二氯甲烷溶液，分出有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得淡黄色间硝基苯乙炔固体5.5g，mp25-26℃，收率93.5％。
实施例2
将间硝基苯甲醛6g溶于100ml无水甲醇中，通入氮气，加入无水碳酸钾12.8g和Bestmann-Ohira试剂12.5g，氮气氛围下室温搅拌反应24h，过滤，收集滤液，减压蒸除有机溶剂，残余物用30ml乙酸乙酯溶解，先后用5％碳酸氢钠240ml和饱和食盐水洗涤乙酸乙酯溶液，分出有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得淡黄色间硝基苯乙炔固体5.6g，mp25-26.5℃，收率95.2％。
实施例3
将间硝基苯甲醛5g溶于80ml无水甲醇中，通入氮气，加入无水碳酸钾10g和Bestmann-Ohira试剂8g，氮气氛围下室温搅拌反应24h，过滤，收集滤液，减压蒸除有机溶剂，残余物用30ml氯仿溶解，先后用5％碳酸氢钠200ml和饱和食盐水洗涤氯仿溶液，分出有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得淡黄色间硝基苯乙炔固体4.3g，mp25-26.5℃，收率88.4％。
实施例4
将间硝基苯甲醛5g溶于100ml无水甲醇中，通入氮气，加入无水碳酸钾9.5g和Bestmann-Ohira试剂8.4g，氮气氛围下40℃搅拌反应12h，过滤，收集滤液，减压蒸除有机溶剂，残余物用30ml甲苯溶解，先后用5％碳酸氢钠200ml和饱和食盐水洗涤甲苯溶液，分出有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得淡黄色间硝基苯乙炔固体4.6g，mp25-26.5℃，收率93.8％。
实施例5
将间硝基苯甲醛5g溶于300ml无水甲醇中，通入氮气，加入无水碳酸钾9g和Bestmann-Ohira试剂8g，氮气氛围下50℃搅拌反应8h，过滤，收集滤液，减压蒸除有机溶剂，残余物用30ml二氯甲烷溶解，先后用5％碳酸氢钠200ml和饱和食盐水洗涤二氯甲烷溶液，分出有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得淡黄色间硝基苯乙炔固体4.5g，mp25-26.5℃，收率91.8％。
实施例6
将间硝基苯甲醛6g溶于300ml无水甲醇中，通入氮气，加入甲醇钠3.2g和Bestmann-Ohira试剂8g，氮气氛围下室温搅拌反应12h，过滤，收集滤液，减压蒸除有机溶剂，残余物用30ml二氯甲烷溶解，先后用5％碳酸氢钠200ml和饱和食盐水洗涤二氯甲烷溶液，分出有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得淡黄色间硝基苯乙炔固体5.2g，mp25-26.5℃，收率88.4％。
实施例7
将间硝基苯甲醛6g溶于100ml无水四氢呋喃中，通入氮气，加入乙醇钠4g和Bestmann-Ohira试剂8g，氮气氛围下室温搅拌反应12h，过滤，收集滤液，减压蒸除有机溶剂，残余物用30ml二氯甲烷溶解，先后用5％碳酸氢钠200ml和饱和食盐水洗涤二氯甲烷溶液，分出有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得淡黄色间硝基苯乙炔固体5.3g，mp25-26.5℃，收率90％。
Claims (5)
1.一种间硝基苯乙炔的制备工艺，其特征在于：间硝基苯甲醛在碳酸盐或醇盐存在条件下与Bestmann-Ohira试剂反应得到间硝基苯乙炔，所述的Bestmann-Ohira试剂为
2.根据权利要求1所述的间硝基苯乙炔的制备工艺，其特征在于采用以下步骤：所述的间硝基苯甲醛溶于有机溶剂中，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或四氢呋喃，在室温至50℃通氮气条件下，加入无水碳酸盐或醇盐和Bestmann-Ohira试剂，室温至50℃反应8-24小时，中止反应；过滤反应液，减压蒸除有机溶剂，加入二氯甲烷或乙酸乙酯或氯仿或甲苯萃取3次，合并有机层，先用碳酸氢钠溶液洗涤2次，再用饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得化合物间硝基苯乙炔。
3.根据权利要求1或2所述的间硝基苯乙炔的制备工艺，其特征在于：所述的碳酸盐为碳酸钾、碳酸钠、或碳酸氢钠；所述醇盐是甲醇钠、乙醇钠。
4.根据权利要求1或2的所述的间硝基苯乙炔的制备工艺，其特征在于：所述的碳酸盐或醇盐的加入量为间硝基苯甲醛摩尔量的1～5倍；所述的Bestmann-Ohira试剂的加入量为间硝基苯甲醛的摩尔量的1～5倍。
5.根据权利要求4的所述的间硝基苯乙炔的制备工艺，其特征在于：所述的碳酸盐或醇盐的加入量为间硝基苯甲醛摩尔量的1.5～3倍；所述的Bestmann-Ohira试剂的加入量为间硝基苯甲醛的摩尔量的1～2倍。
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