CN102424666A

CN102424666A - 一种合成天然咔唑类生物碱的制备方法

Info

Publication number: CN102424666A
Application number: CN2011102831472A
Authority: CN
Inventors: 麻生明; 孔望清; 傅春玲; 仇友爱
Original assignee: Zhejiang University ZJU
Current assignee: Zhejiang University ZJU
Priority date: 2011-09-22
Filing date: 2011-09-22
Publication date: 2012-04-25
Anticipated expiration: 2031-09-22
Also published as: CN102424666B

Abstract

本发明涉及一种合成咔唑生物碱的方法，具体地说，是一种以吲哚醛和甲氧基-1，2-丙二烯为原料，高效合成clauszoline-K，clauszoline-L，clausine-M，clausine-N以及3-Formyl-7-hydroxycarbazole几种咔唑类生物碱的制备方法；即通过吲哚醛和甲氧基-1，2-丙二烯反应生成联烯醇，继而在AuCl或PtCl₂催化下生成咔唑环，然后通过一系列的官能团转化生成clauszoline-K，clauszoline-L，clausine-M和clausine-N和3-Formyl-7-hydroxycarbazole咔唑类生物碱，本发明反应具有高度的区域选择性，操作简便，试剂价格低并且相对环保。

Description

一种合成天然咔唑类生物碱的制备方法

技术领域

本发明涉及一种合成咔唑生物碱的方法，具体地说，是一种以吲哚醛和甲氧基-1，2-丙二烯为原料，高效合成clauszoline-K，clauszoline-L，clausine-M，clausine-N以及3-Formyl-7-hydroxycarbazole几种咔唑类生物碱的制备方法。

背景技术

咔唑类化合物以多种形式广泛存在于自然界中。咔唑也是一些药物的基本骨架，由于咔唑生物碱优越的、广谱的生物活性，引起药物化学工作者的极大关注。开发结构新颖的人工合成的咔唑类化合物倍受青睐，已成为研发咔唑类药物重要的新方向。

3-Formyl-7-hydroxycarbazole是从原产于我国的植物豆叶九里香的根部提取到的。九里香的叶和树皮在民间用来镇痛和局部麻醉，还可以用来治疗湿疹、风湿、水肿、腹痛、胃痛、牙痛及腹泻，还被作为祛痰、抗惊厥、止痛、解毒的药物。Clauszoline K，Clauszoline L，ClausineM和Clausine N是从中国药用植物假黄皮的树皮中提取到的，在民间假黄皮用做解毒剂可以治疗毒蛇咬伤。

本专利具有较高的区域选择性，原料也相对环保，价格低廉，合成了以下几种咔唑生物碱。

发明内容

本发明的目的是提供一种高效合成天然咔唑类生物碱的方法。

本发明的具体技术方案如下：

本发明是一种合成天然咔唑类生物碱的制备方法，天然咔唑类生物碱包括clauszoline-K、clauszoline-L、clausine-M、clausine-N以及3-Formyl-7-hydroxycarbazole：具体的合成反应式如下：

咔唑生物碱的制备方法包括如下步骤：

(1)、以1-苄基-5-溴-2-吲哚醛和甲氧基-1，2-丙二烯为原料：在反应瓶中加入甲氧基-1，2-丙二烯，四氢呋喃，-40℃下滴加n-BuLi(10分钟滴完)，反应30分钟，-40℃滴加1-苄基-5-溴-2-吲哚醛2a和四氢呋喃溶液(20分钟滴完)，反应60分钟，回至室温后滴加饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙醚萃取，无水碳酸钾干燥，浓缩过柱得液体产物联烯醇2b；所述甲氧基-1，2-丙二烯对1-苄基-5-溴-2-吲哚醛2a的摩尔比为1.1∶1，甲氧基-1，2-丙二烯对n-BuLi的摩尔比为1.1∶1，四氢呋喃和1-苄基-5-甲基-2-吲哚醛的体积摩尔比为4∶1；

(2)、PtCl₂(5mol％)、联烯醇2b和甲苯室温反应18h后，浓缩过柱得到产物2c；或者AuCl(5mol％)、联烯醇2b和甲苯室温反应8h后，浓缩过柱得到产物咔唑2c；甲苯和联烯醇2b的体积摩尔比为5∶1；

(3)、2-甲氧基-6-溴-9-苄基咔唑2c、叔丁醇钾和二甲基亚砜，在氧气氛下室温反应4h得白色固体产物2-甲氧基-6-溴咔唑2d，叔丁醇钾和2-甲氧基-6-溴-9-苄基咔唑2c的摩尔比为10∶1；

(4)、方法A(二氧化碳的羰基化反应)：

往干燥的反应管中加入乙醚新洗过的干燥的氢化钾，四氢呋喃和2-甲氧基-6-溴咔唑2d，常温下反应35分钟后，降温至-78℃，10分钟内滴加叔丁基锂，继续在-78℃下反应35分钟；向反应体系中通入浓硫酸干燥的CO₂气体，25分钟后体系升至室温，4小时后加乙酸乙酯(20mL)稀释，稀盐酸酸化(10％)，乙酸乙酯提取，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋除溶剂，硅胶柱层析得到Clausine N；

方法B(与氯甲酸甲酯反应再水解)：

氮气保护下，往干燥的反应管中加入乙醚新洗过的干燥的氢化钾，四氢呋喃和2-甲氧基-6-溴咔唑2d，常温下反应30分钟后，降温至-78℃，5分钟内滴加t-BuLi，继续在-78℃下反应15分钟，滴加ClCOOMe/THF的混合液，滴加完毕后在-78℃下继续反应2小时，加水淬灭，乙酸乙酯提取，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋除溶剂得到的产物直接投入下一步反应；向干燥的反应管中依次加入上步得到的产物，氢氧化钠，甲醇和水，90℃下加热反应2小时，乙酸乙酯提取，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋除溶剂，硅胶柱层析得白色固体产物Clausine N；

(5)、向干燥反应管中依次加入Clausine N、碳酸氢钠、碘甲烷和N，N-二甲基甲酰胺，常温下反应11小时，加水淬灭，乙酸乙酯提取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋除溶剂，硅胶柱层析得白色固体Clausine C；

(6)、氮气保护下，向干燥的反应管中加入Clausine C和干燥的二氯甲烷，降温至-78℃，滴加三溴化硼，滴加完毕后，在-78℃下反应1小时，然后升温至-20℃，继续反应20小时，加饱和NaHCO₃水溶液淬灭反应，加乙酸乙酯稀释，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋除溶剂，硅胶柱层析得白色固体Clausine M；

(7)、氮气保护下，干燥的氢化钾(25％)，四氢呋喃，滴加2-甲氧基-6-溴咔唑2d的四氢呋喃溶液，室温搅拌30分钟后，冷却至-40℃，10分钟滴加叔丁基锂，继续搅拌40分钟，滴加N，N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃的混合溶液，30分钟滴完，升至室温反应15小时；加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯萃取，稀盐酸(5％)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩干过柱得到Clauszoline-K；

(8)、氮气保护下，向干燥的反应管中加入Clausine K和干燥的二氯甲烷，降温至-78℃，滴加三溴化硼，滴加完毕后，在-78℃下反应40分钟，然后升温至-20℃，继续反应4小时，加饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，加乙酸乙酯稀释，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋除溶剂，硅胶柱层析得白色固体3-formyl-7-hrdroxycarbazole。

本发明步骤(1)所用吲哚醛是N-苄基保护的吲哚醛。

本发明步骤(2)中优选AuCl催化反应，AuCl催化的反应更快，产率更高。

本发明步骤(6)和步骤(8)所用三溴化硼是1.0M的二氯甲烷溶液。

本发明步骤(7)所用氢化钾(含量25％，矿物油中)，叔丁基锂(1.3M in Et₂O)。

本发明克服了传统方法的弊端，具有以下优点：

1)反应条件相对简单，避免使用大量氧化剂以及对环境有害的试剂；

2)反应具有高度的区域选择性；

3)合成咔唑环的关键步骤有较强的底物普适性，可以合成各种取代咔唑环；

4)试剂价格低，操作简便，适用于大量咔唑生物碱clauszoline-K，clauszoline-L，clausine-M，clausine-N以及3-Formyl-7-hydroxycarbazole的合成。

本发明创新点在于通过PtCl₂或AuCl催化吲哚联烯醇的环化合成咔唑环的方法，是一种具有高度选择性合成多取代咔唑环的方法。

具体实施方式

以下实施例有助于理解本发明，但不限于本发明的内容。

clauszoline-K，clauszoline-L，clausine-M，clausine-N以及3-Formyl-7-hydroxycarbazole的合成：

1.1-(1’-苄基-5’-溴吲哚-2’-基)-2-甲氧基-2，3-丁二烯-1-醇(2b)(kwq-12-47)

氮气保护下，往100mL干燥的三颈瓶中加入甲氧基-1，2-丙二烯(0.7712g，11mmol)和THF(30mL)，降温至-40℃，滴加n-BuLi(4.0mL，2.5M in hexane，10mmol)，滴加完后在-40℃下继续搅拌30分钟；滴加2a(2.5619g，8.2mmol)和THF(10mL)溶液，20分钟滴加完毕，然后再在-40℃下搅拌1小时，恢复室温，加饱和NH₄Cl水溶液(20mL)淬灭，乙醚提取(25mL×3)，合并有机相，水洗，无水K₂CO₃干燥；过滤，旋除溶剂，残留液用碱性Al₂O₃过柱(石油醚/乙酸乙酯＝5/l1)得液体产物2b(2.1455g，68％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.73(d，J＝1.8Hz，1H，ArH)，7.30-7.14(m，4H，ArH)，7.02(d，J＝9.0Hz，1H，ArH)，6.98-6.88(m，2H，ArH)，6.56(s，1H，ArH)，5.51(d，J＝2.1Hz，2H，CH₂＝)，5.43(d，J＝1.5Hz，2H，NCH₂)，5.41-5.34(m，1H，CH)，3.37(s，3H，OCH₃)，2.46(dd，J＝6.5 and 1.7Hz，1H，OH)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ196.6，139.9，137.4，136.5，134.0，128.9，128.6，127.2，125.7，124.8，123.3，112.9，111.3，101.2，93.7，66.9，56.5，47.2；IR(neat)v(cm^-1)3443，3063，3029，2931，2833，1958，1605，1496，1464，1453，1352，1332，1300，1189，1118，1053；MS(70eV，EI)m/z(％)385(M⁺(⁸¹Br)，32.97)，383(M⁺(⁷⁹Br)，33.07)，370(M⁺(⁸¹Br)，34.47)，368(M⁺(⁷⁹Br)，34.97)，91(100)；HRMS Calcd for C₂₀H₁₈N⁷⁹BrO₂(M⁺)：383.0521，Found：383.0524.

2.2-甲氧基-6-溴-9-苄基咔唑(2cs)(kwq-12-52)

PtCl₂(3.0mg，0.011mmol)，2b(76.8mg，0.20mmol)和甲苯(1mL)反应得到白色固体产物2c(58.8mg，80％)，熔点：139-140℃(ethyl acetate/n-hexane)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.11(d，J＝1.8Hz，1H，ArH)，7.93(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.41(dd，J＝8.6 and 2.0Hz，1H，ArH)，7.32-7.22(m，3H，ArH)，7.16(d，J＝8.7Hz，1H，ArH)，7.14-7.06(m，2H，ArH)，6.87(dd，J＝8.6and 2.3Hz，1H，ArH)，6.80(d，J＝2.1Hz，1H，ArH)，5.44(s，2H，NCH₂)，3.86(s，3H，OCH₃)；¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)δ159.7，142.4，139.4，136.6，128.9，127.6，127.1，126.3，125.0，122.2，121.4，115.8，112.2，110.1，108.2，93.4，55.6，46.6；IR(KBr)v(cm^-1)3028，2996，2948，2830，1628，1600，1496，1464，1425，1384，1348，1333，1301，1275，1248，1215，1195，1171，1133，1080，1049，1035；MS(70eV，EI)m/z(％)367(M⁺(⁸¹Br)，63.40)，365(M⁺(⁷⁹Br)，63.15)，91(M⁺，100)；Elemental analysis calcd for C₂₀H₁₆NBrO：C，65.59；H，4.40；N，3.82；Found：C，65.59，H，4.40；N，3.69.

AuCl(3.6mg，0.015mmol)，2b(109.5mg，0.30mmol)和甲苯(2.0mL)反应得到无色固体产物2c(86.9mg，83％)。

3.2-甲氧基-6-溴咔唑(2d)(kwq-12-77)

2c(210.5mg，0.58mmol)，t-BuOK(0.6731g，6mmol)，THF(6mL)和DMSO(6mL)在氧气氛下反应4小时得硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得白色固体产物2d(113.5mg，72％)，熔点：219-220℃(ethyl acetate/n-hexane)。¹H NMR(300MHz，acetone-d₆)δ10.4(s，1H，NH)，8.18-8.15(m，1H，ArH)，8.02(d，J＝8.7Hz，1H，ArH)，7.44-7.37(m，2H，ArH)，7.04(d，J＝2.4Hz，1H，ArH)，6.84(dd，J＝8.6 and 2.3Hz，1H，ArH)，3.87(s，3H，OCH₃)；¹³C NMR(75MHz，acetone-d₆)δ160.7，142.9，139.7，127.5，126.2，122.7，122.1，116.7，113.2，112.1，109.6，95.4，55.8；IR(neat)v(cm^-1)3401，2961，2835，1626，1573，1503，1461，1450，1384，1307，1273，1227，1197，1164，1132，1113，1055，1032；MS(70eV，EI)m/z(％)277(M⁺(⁸¹Br)，99.40)，275(M⁺(⁷⁹Br)，100)；Elemental analysis calcd for C₁₃H₁₀NBrO：C，56.55；H，3.65；N，5.07；Found：C，56.88，H，3.69；N，4.80.

4.7-甲氧基咔唑-3-甲酸(Clausine N)(kwq-13-32)

方法A：二氧化碳的羰基化反应

实验操作：氮气保护下，往干燥的反应管中加入乙醚新洗过的干燥的KH(97.1mg，25％，0.6mmol)，THF(8mL)和2d(81.5mg，0.3mmol)，常温下反应35分钟后，降温至-78℃，10分钟内滴加t-BuLi(0.47mL，1.3M in Et₂O，0.6mmol)，继续在-78℃下反应35分钟。向反应体系中通入浓硫酸干燥的CO₂气体，25分钟后体系升至室温，4小时后加乙酸乙酯(20mL)稀释，稀盐酸酸化(10％)，乙酸乙酯提取，水洗，无水Na₂SO₄干燥。过滤，旋除溶剂，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得白色固体产物Clausine N(60.7mg，84％)；熔点：264-266℃(petroleum ether/ethyl acetate)(lit：264℃)。¹H NMR(300MHz，acetone-d₆)δ10.91(bs，1H，COOH)，10.60(s，1H，NH)，8.73(s，1H，ArH)，8.11(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，8.04(dd，J＝8.7 and1.7Hz，1H，ArH)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.09(d，J＝2.1Hz，1H，ArH)，6.89(dd，J＝8.7and 2.1Hz，1H，ArH)，3.88(s，3H，ArOCH₃)；¹³C NMR(75MHz，acetone-d₆)δ168.6，160.6，143.8，143.0，126.9，124.0，122.6，122.04，122.01，117.6，111.0，109.8，95.8，55.8；IR(neat)v(cm^-1)3404，3326，2935，2835，1676，1610，1583，1485，1439，1415，1343，1322，1272，1192，1156，1127，1098，1036；MS(70eV，EI)m/z(％)241(M⁺，18.94)，43(M⁺，100).

方法B：与氯甲酸甲酯反应再水解

氮气保护下，往干燥的反应管中加入乙醚新洗过的干燥的KH(66.5mg，25％，0.4mmol)，THF(43mL)和2d(56.0mg，0.2mmol)，常温下反应30分钟后，降温至-78℃，5分钟内滴加t-BuLi(0.25mL，1.3M in Et₂O，0.33mmol)，继续在-78℃下反应15分钟；滴加ClCOOMe(41.5mg，0.46mmol)/THF(1mL)的混合液，滴加完毕后在-78℃下继续反应2小时，加水淬灭(2mL)，乙酸乙酯提取(15mL×3)，水洗(20mL×3)，无水Na₂SO₄干燥；过滤，旋除溶剂得到的产物直接投入下一步反应。

向干燥的反应管中依次加入上步得到的产物，NaOH(201.5mg，5mmol)，MeOH(1mL)，and H₂O(2mL)，90℃下加热反应2小时，乙酸乙酯提取(20mL)，水洗(15mL×3)，无水Na₂SO₄干燥，过滤，旋除溶剂，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得白色固体产物Clausine N(20.1mg，42％ in two steps)。¹H NMR(300MHz，acetone-d₆)δ10.6(bs，1H，NH)，8.73(t，J＝0.9Hz，1H，ArH)，8.11(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，8.04(dd，J＝8.7and 1.7Hz，1H，ArH)，7.52(d，J＝8.7Hz，1H，ArH)，7.09(d，J＝2.4Hz，1H，ArH)，6.89(dd，J＝8.7 and 2.3Hz，1H，ArH)，3.88(s，3H，ArOCH₃)，3.00(bs，1H，COOH).

5.7-甲氧基咔唑-3-甲酸甲酯(Clausine C)(kwq-13-39)

向干燥反应管中依次加入Clausine N(23.5mg，0.1mmol)，NaHCO₃(34.1mg，0.4mmol)，MeI(64.1mg，0.45mmol)和DMF(2mL)，常温下反应11小时，TLC跟踪检测反应结束后，加水淬灭，乙酸乙酯提取(15mL×3)，合并有机相，水洗，无水Na₂SO₄干燥，过滤，旋除溶剂，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得白色固体Clausine C(23.7mg，95％)，熔点：194-195℃(ethyl acetate/n-hexane)(lit：195℃)。¹H NMR(300MHz，acetone-d₆)δ10.6(s，1H，NH)，8.75-8.65(m，1H，ArH)，8.11(d，J＝8.7Hz，1H，ArH)，8.00(dd，J＝8.6 and 1.7Hz，1H，ArH)，7.51(dd，J＝8.4 and 0.3Hz，1H，ArH)，7.09(d，J＝1.8Hz，1H，ArH)，6.89(dd，J＝8.9 and 2.3Hz，1H，ArH)，3.90(s，3H，ArOCH₃)，3.88(s，3H，COOCH₃)；¹³C NMR(75MHz，acetone-d₆)δ168.0，160.7，143.9，143.0，126.6，124.0，122.2，122.1，121.9，117.6，111.1，109.8，95.8，55.8，51.9；IR(KBr)v(cm^-1)3286，2997，2949，2836，1699，1631，1606，1582，1440，1404，1387，1328，1292，1261，1195，1160，1136，1096，1032；MS(70eV，EI)m/z(％)256(M⁺+1，17.03)，255(M⁺，100).

6.7-羟基咔唑-3-甲酸甲酯(Clausine M)(kwq-13-85)

氮气保护下，向干燥的反应管中加入Clausine C(15.0mg，0.06mmol)和干燥的CH₂Cl₂(2mL)，降温至-78℃，滴加BBr₃(0.25mL，1.0M in CH₂Cl₂，0.25mmol)，滴加完毕后，在-78℃下反应1小时，然后升温至-20℃，继续反应20小时，TLC跟踪检测反应结束后，加饱和NaHCO₃水溶液(3mL)淬灭反应，加15mL乙酸乙酯稀释，水洗，无水Na₂SO₄干燥，过滤，旋除溶剂，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得白色固体Clausine M(8.6mg，60％)，熔点：220-221℃(ethyl acetate/n-hexane)(lit：220-222℃)。¹H NMR(300MHz，acetone-d₆)δ10.51(bs，1H，NH)，8.65(d，J＝1.2Hz，1H，OH)，8.53(s，1H，ArH)，8.03(d，J＝8.7Hz，1H，ArH)，7.97(dd，J＝8.76 and 1.7Hz，1H，ArH)，7.48(d，J＝8.4，1H，ArH)，6.98(d，J＝2.1Hz，1H，ArH)，6.82(dd，J＝8.6 and 2.3Hz，1H，ArH)，3.90(s，3H，COOCH₃)；¹³C NMR(75MHz，acetone-d₆)δ168.1，158.2，143.8，143.3，126.4，124.3，122.1，121.9，121.7，117.0，110.9，110.4，97.8，51.9；IR(neat)v(cm^-1)3417，3397，2958，2925，2854，1727，1665，1637，1608，1570，1476，1445，1384，1332，1313，1226，1156，1129，1075，1014；MS(70eV，EI)m/z(％)241(M⁺，100).

7.7-甲氧基咔唑-3-甲醛(Clauszoline-K)(kwq-13-8)

氮气保护下，往干燥的反应管中加入乙醚新洗过的干燥的KH(68.5mg，25％，0.44mmol)，THF(3mL)和2d(55.1mg，0.2mmol)，常温下反应30分钟后，降温至-40℃，10分钟内滴加t-BuLi(0.3mL，1.3M in Et₂O，0.39mmol)，继续在-40℃下反应40分钟。滴加DMF(35.4mg，0.48mmol)/THF(1mL)的混合液，滴加完毕后在-30℃下继续反应30分钟，然后恢复到室温，反应结束后，加水淬灭(10mL)，乙酸乙酯提取(15mL×3)，合并有机相，稀盐酸洗涤(5％)，无水Na₂SO₄干燥。过滤，旋除溶剂，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1～3/1)得白色固体产物Clauszoline K(24.5mg，54％)，熔点：182-183℃(ethyl acetate/n-hexane)(lit 183～186℃)。¹H NMR(300MHz，acetone-d₆)δ10.7(s，1H，NH)，10.1(s，1H，CHO)，8.58(d，J＝0.9Hz，1H，ArH)，8.12(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.88(dd，J＝8.4 and 1.5Hz，1H，ArH)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.11(d，J＝2.1Hz，1H，ArH)，6.91(dd，J＝8.9 and 2.3Hz，1H，ArH)，3.89(s，3H，OCH₃)；¹³C NMR(75MHz，acetone-d₆)δ192.0，160.8，144.8，143.1，130.1，126.3，124.4，123.5，122.2，117.6，111.8，110.1，96.0，55.8；IR(KBr)v(cm^-1)3290，2961，2834，2808，2738，1672，1631，1610，1573，1483，1411，1386，1328，1239，1200，1161，1120，1032；MS(70eV，EI)m/z(％)226(M⁺+1，15.59)，225(M⁺，100).

8.7-羟基咔唑-3-甲醛(3-formyl-7-hrdroxycarbazole)(kwq-14-48)

氮气保护下，向干燥的反应管中加入Clauszoline K(21.9mg，0.1mmol)和干燥的CH₂Cl₂(2mL)，降温至-78℃，滴加BBr₃(0.45mL，1.0M in CH₂Cl₂，0.45mmol)，滴加完毕后，在-78℃下反应1小时，然后升温至-20℃，继续反应4小时，TLC跟踪检测反应结束后，加饱和NaHCO₃水溶液(3mL)淬灭反应，加15mL乙酸乙酯稀释，水洗，无水Na₂SO₄干燥，过滤，旋除溶剂，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得白色固体3-formyl-7-hrdroxycarbazole(11.0mg，54％)，熔点：251-252℃(ethyl acetate/n-hexane)(lit：250℃)。¹H NMR(300MHz，acetone-d₆)δ10.65(bs，1H，NH)，10.05(s，1H，CHO)，8.63(s，1H，ArH)，8.54(d，J＝0.9Hz，1H，OH)，8.05(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，7.86(dd，J＝8.1 and 1.5Hz，1H，ArH)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.01(d，J＝1.8Hz，1H，ArH)，6.85(dd，J＝8.4 and 2.1Hz，1H，ArH)；¹³C NMR(75MHz，acetone-d₆)δ192.0，158.4，144.8，143.4，130.0，126.2，124.7，123.1，122.2，116.9，111.6，110.7，98.0；IR(neat)v(cm^-1)3206，2924，2847，1663，1630，1604，1569，1470，1443，1418，1369，1329，1313，1268，1215，1177，1154，1129，1011；MS(70eV，EI)m/z(％)211(M⁺，100).

最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的几个具体实施例，显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形，本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。

Claims

1.一种合成天然咔唑类生物碱的制备方法，所述的天然咔唑类生物碱包括clauszoline-K、clauszoline-L、clausine-M、clausine-N以及3-Formyl-7-hydroxycarbazole：具体的合成反应式如下：

所述的咔唑生物碱的制备方法包括如下步骤：

(4)、方法A(二氧化碳的羰基化反应)：

方法B(与氯甲酸甲酯反应再水解)：

2.根据权利要求1所述的合成天然咔唑类生物碱的制备方法，步骤(1)所用吲哚醛是N-苄基保护的吲哚醛。

3.按权利要求1所述的合成天然咔唑类生物碱的制备方法，步骤(2)中优选AuCl催化反应。

4.按权利要求1所述的合成天然咔唑类生物碱的制备方法，步骤(6)和步骤(8)所用三溴化硼是1.0M的二氯甲烷溶液。

5.按权利要求1所述的合成天然咔唑类生物碱的制备方法，步骤(7)所用氢化钾(含量25％，矿物油中)，叔丁基锂(1.3M in Et₂O)。