CN107175134A - 一种用于制备间氨基苯乙炔或其盐的组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备间氨基苯乙炔或其盐的组合物，它包括如下组分：钯催化剂和式(I)所示的含铜催化剂，其中，R1、R2、R3、R4可以分别为1～5个碳的烷基、环己基、苯基、甲氧基苯基，表示两个磷原子的联接官能团，可以是1～14个碳的直链或支链烷基、1～14个碳的联环烷基、联苯基、二茂铁基、联萘基、二甲基氧杂蒽基、吩嗪基、双环[2.2.1]‑庚‑5‑烯基，X为阴离子。本发明还公开了前述组合物的用途以及间氨基苯乙炔或其盐的制备方法。本发明方法制备得到的间氨基苯乙炔纯度高，收率高，催化剂的用量少，成本低廉，工业应用前景优良。

Description

一种用于制备间氨基苯乙炔或其盐的组合物及其用途
技术领域
本发明属于有机化学领域，具体涉及一种制备间氨基苯乙炔或其盐的组合物及其用途。
背景技术
间氨基苯乙炔是合成盐酸厄洛替尼(Erlotinib Hydrochloride)及盐酸埃克替尼(Icotinib Hydrochloride)的关键中间体。其结构式为：
目前已有一些间氨基苯乙炔合成方法的文献和专利报道。US5902902及US20060224016直接以间卤代苯胺为起始原料，在催化剂作用下，与保护的乙炔发生Sonogashira偶联反应，随后脱保护即得间氨基苯乙炔。其中，US5902902的催化剂用量较低，为卤代苯胺摩尔量的0.9％，其Sonogashira偶联收率仅为70％；US20060224016的催化剂用量更低，仅相当于底物的0.27％，但是其Sonogashira偶联收率仅为75％。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是合成间氨基苯乙炔过程中降低催化剂用量时，Sonogashira偶联收率低。本发明提供了一种制备间氨基苯乙炔或其盐的组合物及其用途，还提供了一种通过筛选催化剂组合、反应温度及反应溶剂制备间氨基苯乙炔及其盐的方法。
本发明制备间氨基苯乙炔或其盐的组合物，它包括如下组分：钯催化剂和如下式(I)所示的含铜催化剂：
其中，R1、R2、R3、R4单独选择1～5个碳的烷基、环己基、苯基、甲氧基苯基；
为两个磷原子的联接官能团，选自1～14个碳的直链或支链烷基、1～14个碳的联环烷基、联苯基、二茂铁基、联萘基、二甲基氧杂蒽基、吩嗪基、双环[2.2.1]-庚-5-烯基；
X为阴离子。
优选地，所述钯催化剂选自选自醋酸钯、双(三苯基膦)二氯化钯、三氟乙酸钯、双(二亚苄基丙酮)钯、二(三-t-丁基膦)钯、二(氰基苯)二氯化钯、1,3-双(二苯膦丙烷)二氯化钯、双(乙腈)氯化钯、1,4-双(二苯基膦丁烷)二氯化钯、双(三苯基膦)醋酸钯、氯化烯丙基钯(II)二聚物、三苯基膦醋酸钯、双(三-o-甲苯膦)二氯化钯、双(三环己基膦)二氯化钯、(1,5-环辛二烯)二氯化钯、二(乙酰丙酮)钯、1,2-二(二苯基膦乙烷)二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物、四(三苯基膦)钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，优选醋酸钯、双(三苯基膦)二氯化钯、三氟乙酸钯、二(氰基苯)二氯化钯、1,3-双(二苯膦丙烷)二氯化钯、1,4-双(二苯基膦丁烷)二氯化钯、三苯基膦醋酸钯、双(三-o-甲苯膦)二氯化钯、双(三环己基膦)二氯化钯。
优选地，所述式(I)所示化合物中，为双齿膦配体，所述双齿膦配体选自2，4-双(二苯基膦基)戊烷、2，2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联环戊烷、2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘、2,3-双(二苯基膦基)丁烷、4,5-双-[(二苯基膦基)甲基]-2,2-二甲基-[1,3]二氧杂环戊烷、1,2-双(邻茴香基苯基膦基)乙烷、2,2’-双(二苯基膦基)联苯、1,4-二(二苯基膦基)丁烷、1,2-二(二苯基膦基)乙烷、1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁、二(二苯基膦基)甲烷)、1,3-二(二苯基膦基)丙烷、二(二苯基膦基)双环[2.2.1]-庚-5-烯、2,2’-二(二对甲苯基膦)-1,1’-联苯、4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽、4,6-二(二苯基膦)吩嗪；
所述式(I)所示化合物中，阴离子选自卤素、醋酸根、三氟醋酸根、三氟甲磺酸根、甲磺酸根、对甲苯磺酸根、苯磺酸根，所述卤素为氯、溴、碘。
其中，所述组合物还包含碱，所述碱为有机碱或无机碱；
所述有机碱选自甲氨、二甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、正丙胺、二正丙胺、三正丙胺、异丙胺、二异丙基胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁胺、二正丁胺、三正丁胺、N,N-二环己基胺，优选二甲胺、二乙胺、三乙胺、二正丙胺、异丙胺、二异丙基胺、正丁胺、二正丁胺、N,N-二环己基胺；
所述无机碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂，优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂。
优选地，所述组合物中，钯催化剂、式I所示的含铜催化剂与碱的摩尔比为(0.0001～0.015)：(0.0001～0.015)：(1～20)；优选为(0.001～0.008)：(0.001～0.008)：(1～10)；更优选为(0.001～0.005)：(0.001～0.005)：(1～10)或者优选为(0.001～0.003)：(0.001～0.006)：(2～2.7)。
优选地，本发明组合物由钯催化剂、式I所示的含铜催化剂与碱组成。
其中，所述组合物还包含溶剂，所述溶剂选自1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、丙二醇单甲醚、乙酸乙酯、乙酸叔丁酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二乙胺、三乙胺、二异丙基胺、三正丁胺、乙腈、甲苯、二甲苯、二甲基亚砜、二甲基砜，优选1,4-二氧六环、异丙醇、丙二醇单甲醚、乙酸乙酯、乙酸叔丁酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二乙胺、三乙胺、二异丙基胺、三正丁胺、乙腈、甲苯、二甲基亚砜。
优选地，所述溶剂的含量为(172～3440)重量份，优选(172～2064)重量份，最优选(172～1376)重量份。
优选地，本发明组合物由钯催化剂、式I所示的含铜催化剂、碱与溶剂组成。
本发明组合物中，摩尔份与重量份的比为mol：g。
本发明还提供了前述组合物在制备间氨基苯乙炔或其盐中的用途。
本发明还提供了前述一种间氨基苯乙炔及其盐的制备方法，包括如下步骤：
(1)化合物A与3-甲基2-丁炔醇发生偶联反应生成化合物B：其中，催化体系为权利要求1所述的组合物；
(2)化合物B脱除保护基，得到间氨基苯乙炔，或者，化合物B脱除保护基后成盐，得间氨基苯乙炔的盐；
所述化合物A为化合物B为
步骤(1)中，所述化合物A每1摩尔使用0.0001～0.015mol的钯催化剂，优选使用0.001～0.008mol的钯催化剂，更优选使用0.001～0.005mol的钯催化剂，最优选使用0.001～0.003mol的钯催化剂。
步骤(1)中，所述偶联反应的温度范围为0～200℃，优选20～150℃，更优选40～130℃，最优选60～70℃；所述偶联反应是在氮气保护条件下进行的。
步骤(2)中，化合物B脱除保护基的方法是：化合物B在在氢氧化钠作用下，用甲苯作溶剂，加热脱除保护基得到间氨基苯乙炔。
步骤(2)中，所述成盐的方法是：在化合物B脱除保护基后，加入氯化氢反应，得间氨基苯乙炔的盐。
优选地，化合物B脱除保护基的方法是：取化合物B和氢氧化钠，向其中加入甲苯，加毕回流反应3～6小时，反应毕降温至20～30℃，即可；优选地，所述化合物B与氢氧化钠的物质的量的比为6:1.75；所述甲苯与化合物B的体积质量比为250:105。
采用本发明组合物以及方法制备得到的间氨基苯乙炔纯度高，并且收率高，使用的催化剂的量少，成本低廉，工业应用前景优良。
术语的定义：
本发明中涉及的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。
术语“烷基”是直链或支链的饱和烃基的基团。
术语“联环烷基”是指0～2个碳联接的两个环烷基。
缩写词：
缩写 中文全称
TEA 三乙胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
THF 四氢呋喃
Tol 甲苯
DMSO 二甲基亚砜
DMA N,N-二甲基乙酰胺
NMP N-甲基吡咯烷酮
Pd(OAc)2 醋酸钯
(PhCN)2PdCl2 二(氰基苯)二氯化钯
PdCl2(dppf) [1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯
(PPh3)2PdCl2 双(三苯基膦)二氯化钯
Cu(Xantphos)I [4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽]碘化亚铜
Cu(dppf)I [1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]碘化亚铜
Cu(DPBP)I [2,2’-双(二苯基膦基)联苯]碘化亚铜
Cu(BDPP)I [2，4-双(二苯基膦基)戊烷]碘化亚铜
Cu(dppb)I [1,4-二(二苯基膦基)丁烷]碘化亚铜
Cu(dppf)I [1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]碘化亚铜
Cu(dppe)I [1,2-二(二苯基膦基)乙烷]碘化亚铜
Cu(Xantphos)OMs [4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽]甲烷磺酸亚铜
Cu(dppp)I [1,3-二(二苯基膦基)丙烷]碘化亚铜
Cu(dppp)Cl [1,3-二(二苯基膦基)丙烷]氯化亚铜
Cu(nixantphos)OAc [4,6-二(二苯基膦)吩嗪]醋酸亚铜
Cu(dppp)OTf [1,3-二(二苯基膦基)丙烷]三氟甲磺酸亚铜
Cu(dppp)Br [1,3-二(二苯基膦基)丙烷]溴化亚铜
DEA 二乙胺
DIPA 二异丙基胺
PPh3 三苯基磷
P(o-tol)3 三(邻甲基苯基)磷
DPPP 1,3-二(二苯基膦基)丙烷
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
实施例1采用本发明组合物制备间氨基苯乙炔的中间体
(1)化合物A与3-甲基2-丁炔醇发生Sonogashira偶联反应生成化合物B
称取化合物A，相应的溶剂、钯催化剂和铜催化剂以及碱加入三口瓶中，加毕氮气置换，随后在氮气保护下加热反应过夜(反应温度为60～70℃)，次日HPLC检测。
化合物A以1eq计，3-甲基2-丁炔醇为1.2eq，溶剂钯催化剂和铜催化剂以及碱的具体种类和用量以及相应的反应液HPLC纯度如下表1所示：
表1
实验结果说明，采用本发明组合物制备间氨基苯乙炔的中间体时，反应液的HPLC纯度高，其最终制备间氨基苯乙炔或其盐的收率高，并且催化剂用量少。
实施例2采用本发明组合物制备间氨基苯乙炔的中间体(钯催化剂、配体、溶剂、碱的当量筛选试验)
称取化合物A，相应的溶剂、钯催化剂和铜催化剂以及碱加入三口瓶中，加毕氮气置换，随后在氮气保护下加热反应过夜(反应温度为60～70℃)，次日HPLC检测。
化合物A以1eq计，溶剂为THF(其重量为化合物A的4.5倍)，3-甲基2-丁炔醇、钯催化剂和铜催化剂以及碱的具体种类和用量以及相应的反应液HPLC纯度如下表2所示：
表2
实验结果说明，采用本发明组合物制备间氨基苯乙炔的中间体时，反应液的HPLC纯度高，其最终制备间氨基苯乙炔或其盐的收率高，并且催化剂用量少。
实施例3采用本发明组合物制备间氨基苯乙炔
(1)称取3-溴苯胺(172.0g，1.0mol)，3-甲基-2-丁炔醇(113.6g，1.35mol)，二异丙基胺(273.2g，2.7mol)向其中加入860g四氢呋喃，搅拌均匀，氮气保护下向其中依次加入醋酸钯(449.02mg，0.002mol)，Cu(dppp)I(1808.68mg，0.003mol)，加毕于60～70℃反应过夜，反应完毕，降温至室温，过滤，滤饼用四氢呋喃洗涤，浓缩，残余物用乙酸乙酯700g溶解，有机层用2*200g水洗涤，再用200g饱和食盐水洗涤，有机层浓缩，残余物用70g乙酸乙酯及700g石油醚的混合溶剂打浆得到土黄色固体159.4g，收率91.0％，HPLC纯度99.7％。
(2)化合物B加热脱除保护基得到间氨基苯乙炔
称取化合物B(105.0g，0.60mol)，氢氧化钠(7.0g，0.175mol)，向其中加入甲苯(250mL)，加毕回流反应3小时，反应毕降温至20～30℃，随后向其中加入250mL水洗涤有机层，甲苯层再用250mL饱和食盐水洗涤，浓缩甲苯，残余物减压蒸馏得无色油状物65.8g，收率93.7％，HPLC纯度99.93％。
实验结果说明，采用本发明组合物制备间氨基苯乙炔，制得的间氨基苯乙炔纯度高，反应的收率也高，并且催化剂用量少。
实施例4采用本发明组合物制备间氨基苯乙炔盐酸盐
(1)称取3-溴苯胺(172.0g，1.0mol)，3-甲基-2-丁炔醇(113.6g，1.35mol)，二异丙基胺(273.2g，2.7mol)向其中加入860g四氢呋喃，搅拌均匀，氮气保护下向其中依次加入醋酸钯(449.02mg，0.002mol)，Cu(dppp)I(1205.78mg，0.002mol)，加毕于60～70℃反应过夜，反应完毕，降温至室温，过滤，滤饼用四氢呋喃洗涤，浓缩，残余物用乙酸乙酯700g溶解，有机层用2*200g水洗涤，再用200g饱和食盐水洗涤，有机层浓缩，残余物用70g乙酸乙酯及700g石油醚的混合溶剂打浆得到土黄色固体156.5g，收率89.3％，HPLC纯度99.4％。
(2)称取乙酰氯(78.5g，1.0mol)，冰浴下将之逐滴加入100mL甲醇中，加毕室温搅拌反应2～3小时，得到氯化氢甲醇溶液。
称取化合物B(105.0g，0.60mol)，氢氧化钠(7.0g，0.175mol)，向其中加入甲苯(250mL)，加毕回流反应3小时，反应毕降温至20～30℃，向其中加入3g硅藻土搅拌1小时过滤，滤饼用30mL甲苯洗涤，搅拌下将氯化氢甲醇溶液逐滴加入间氨基苯乙炔甲苯溶液中，析出类白色固体，加毕搅拌2小时，过滤，滤饼用50mL甲苯洗涤，40～50℃真空干燥，得类白色固体84.4g，收率91.6％，HPLC纯度99.7％。
实验结果说明，采用本发明组合物制备间氨基苯乙炔盐酸盐，制得的间氨基苯乙炔盐酸盐纯度高，反应的收率也高，并且催化剂用量少。
为更好地证明本发明方法的有益效果，现提供以下对比例。
对比例1
采用US20060224016公开的方法进行的实验：
①、将3-溴苯胺(172.0g，1.0mol)，三苯基磷(8.5g，27.93mmol)，醋酸钯(600mg，2.67mmol)，碘化亚酮(1200mg，6.30mmol)，三乙胺(500g)，3-甲基-2-丁炔醇(100.0g，1.19mol)加入三口瓶中，氮气置换后在氮气保护下反应7小时，降温至20～30℃后过滤除去不溶的三乙胺氢溴酸盐，随后浓缩，向残余物中加入异丙醇(150mL)，正己烷(400mL)，加毕加热回流至溶解，随后将溶液降温至20℃，待固体析出后继续降温至10℃，搅拌析晶4小时，过滤，滤饼用10℃的与重结晶等比例的新鲜异丙醇-正己烷混合溶液洗涤，40℃烘干，得棕黑色固体122.1g(化合物B)，收率69.7％，HPLC纯度84.5％。
②、称取对比实施例步骤①所得化合物B(105.0g，0.60mol)，氢氧化钠(7.0g，0.175mol)，向其中加入甲苯(250mL)，加毕回流反应3小时，反应毕降温至20～30℃，随后向其中加入250mL水洗涤有机层，甲苯层再用250mL饱和食盐水洗涤，浓缩甲苯，残余物减压蒸馏得无色油状物49.3g，收率70.2％，HPLC纯度91.3％。
对比可以看出：
1)、与现有技术(US20060224016公开的方法)相比，本发明的Sonogashira偶联反应催化剂用量更少，从0.0267％降低到0.020％，成本更低；
2)、与现有技术(US20060224016公开的方法)相比，本发明在催化剂用量更低的情况下，Sonogashira偶联反应在收率为91.0％时所得化合物B的HPLC纯度为99.7％，如果折算成纯品收率，对比例1的纯品收率仅为58.9％，本发明的纯品收率为90.7％，大大提高了Sonogashira偶联反应的收率。
综上，采用本发明组合物和方法制备得到的间氨基苯乙炔纯度高，并且收率高，使用的催化剂的量少，成本低廉，工业应用前景优良。

Claims (15)

1.一种制备间氨基苯乙炔或其盐的组合物，其特征在于：它包括如下组分：钯催化剂和如下式(I)所示的含铜催化剂：
其中，R1、R2、R3、R4单独选择1～5个碳的烷基、环己基、苯基、甲氧基苯基；
为两个磷原子的联接官能团，选自1～14个碳的直链或支链烷基、1～14个碳的联环烷基、联苯基、二茂铁基、联萘基、二甲基氧杂蒽基、吩嗪基、双环[2.2.1]‐庚‐5‐烯基；
X为阴离子。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述钯催化剂选自选自醋酸钯、双(三苯基膦)二氯化钯、三氟乙酸钯、双(二亚苄基丙酮)钯、二(三‐t‐丁基膦)钯、二(氰基苯)二氯化钯、1,3‐双(二苯膦丙烷)二氯化钯、双(乙腈)氯化钯、1,4‐双(二苯基膦丁烷)二氯化钯、双(三苯基膦)醋酸钯、氯化烯丙基钯(II)二聚物、三苯基膦醋酸钯、双(三‐o‐甲苯膦)二氯化钯、双(三环己基膦)二氯化钯、(1,5‐环辛二烯)二氯化钯、二(乙酰丙酮)钯、1,2‐二(二苯基膦乙烷)二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯‐氯仿加合物、四(三苯基膦)钯、[1,1'‐双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，优选醋酸钯、双(三苯基膦)二氯化钯、三氟乙酸钯、二(氰基苯)二氯化钯、1,3‐双(二苯膦丙烷)二氯化钯、1,4‐双(二苯基膦丁烷)二氯化钯、三苯基膦醋酸钯、双(三‐o‐甲苯膦)二氯化钯、双(三环己基膦)二氯化钯。
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述式(I)所示化合物中，为双齿膦配体，所述双齿膦配体选自2，4‐双(二苯基膦基)戊烷、2，2’‐双(二苯基膦基)‐1,1’‐联环戊烷、2,2’‐双(二苯基膦基)‐1,1’‐联萘、2,3‐双(二苯基膦基)丁烷、4,5‐双‐[(二苯基膦基)甲基]‐2,2‐二甲基‐[1,3]二氧杂环戊烷、1,2‐双(邻茴香基苯基膦基)乙烷、2,2’‐双(二苯基膦基)联苯、1,4‐二(二苯基膦基)丁烷、1,2‐二(二苯基膦基)乙烷、1,1’‐二(二苯基膦基)二茂铁、二(二苯基膦基)甲烷)、1,3‐二(二苯基膦基)丙烷、二(二苯基膦基)双环[2.2.1]‐庚‐5‐烯、2,2’‐二(二对甲苯基膦)‐1,1’‐联苯、4,5‐二(二苯基膦基)‐9,9‐二甲基氧杂蒽、4,6‐二(二苯基膦)吩嗪；
所述式(I)所示化合物中，阴离子选自卤素、醋酸根、三氟醋酸根、三氟甲磺酸根、甲磺酸根、对甲苯磺酸根、苯磺酸根，所述卤素为氯、溴、碘。
4.根据1～3任意一项所述的组合物，其特征在于：所述组合物还包含碱，所述碱为有机碱或无机碱；
所述有机碱选自甲氨、二甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、正丙胺、二正丙胺、三正丙胺、异丙胺、二异丙基胺、N,N‐二异丙基乙胺、正丁胺、二正丁胺、三正丁胺、N,N‐二环己基胺，优选二甲胺、二乙胺、三乙胺、二正丙胺、异丙胺、二异丙基胺、正丁胺、二正丁胺、N,N‐二环己基胺；
所述无机碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂，优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂。
5.根据权利要求1～4任意一项所述的组合物，其特征在于：所述组合物中，钯催化剂、式I所示的含铜催化剂与碱的摩尔比为(0.0001～0.015)：(0.0001～0.015)：(1～20)；优选为(0.001～0.008)：(0.001～0.008)：(1～10)；更优选为(0.001～0.005)：(0.001～0.005)：(1～10)或者优选为(0.001～0.003)：(0.001～0.006)：(2～2.7)。
6.根据权利要求1～5任意一项所述的组合物，其特征在于：所述组合物由钯催化剂、式I所示的含铜催化剂与碱组成。
7.根据权利要求1～5任意一项所述的组合物，其特征在于：所述组合物还包含溶剂，所述溶剂选自1,4‐二氧六环、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、丙二醇单甲醚、乙酸乙酯、乙酸叔丁酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2‐甲基四氢呋喃、二氯甲烷、N,N‐二甲基甲酰胺、N,N‐二甲基乙酰胺、N‐甲基吡咯烷酮、二乙胺、三乙胺、二异丙基胺、三正丁胺、乙腈、甲苯、二甲苯、二甲基亚砜、二甲基砜，优选1,4‐二氧六环、异丙醇、丙二醇单甲醚、乙酸乙酯、乙酸叔丁酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2‐甲基四氢呋喃、N,N‐二甲基甲酰胺、N,N‐二甲基乙酰胺、N‐甲基吡咯烷酮、二乙胺、三乙胺、二异丙基胺、三正丁胺、乙腈、甲苯、二甲基亚砜。
8.根据权利要求1～6所述的组合物，其特征在于：所述溶剂的含量为(172～3440)重量份，优选(172～2064)重量份，最优选(172～1376)重量份。
9.根据权利要求1～5、7、8任意一项所述的组合物，其特征在于：所述组合物由钯催化剂、式I所示的含铜催化剂、碱与溶剂组成。
10.权利要求1～9任意一项所述组合物在制备间氨基苯乙炔或其盐中的用途。
11.一种间氨基苯乙炔及其盐的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)化合物A与3‐甲基2‐丁炔醇发生偶联反应生成化合物B：其中，催化体系为权利要求1所述的组合物；
(2)化合物B脱除保护基，得到间氨基苯乙炔，或者，化合物B脱除保护基后成盐，得间氨基苯乙炔的盐；
所述化合物A为化合物B为
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述化合物A每1摩尔使用0.0001～0.015mol的钯催化剂，优选使用0.001～0.008mol的钯催化剂，更优选使用0.001～0.005mol的钯催化剂，最优选使用0.001～0.003mol的钯催化剂。
13.根据权利要求11所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述偶联反应的温度范围为0～200℃，优选20～150℃，更优选40～130℃，最优选60～70℃；所述偶联反应是在氮气保护条件下进行的。
14.根据权利要求11所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，化合物B脱除保护基的方法是：化合物B在在氢氧化钠作用下，用甲苯作溶剂，加热脱除保护基得到间氨基苯乙炔。
15.根据权利要求11所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述成盐的方法是：在化合物B脱除保护基后，加入氯化氢反应，得间氨基苯乙炔的盐。
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