CN108440309B

CN108440309B - 一种间氨基苯乙炔的制备方法

Info

Publication number: CN108440309B
Application number: CN201810312249.4A
Authority: CN
Inventors: 王永; 刘利刚; 陈冠元
Original assignee: Specpharms Scientific Research Ltd
Current assignee: Specpharms Scientific Research Ltd
Priority date: 2018-04-09
Filing date: 2018-04-09
Publication date: 2021-01-15
Anticipated expiration: 2038-04-09
Also published as: CN108440309A

Abstract

本发明涉及有机合成领域，特别是涉及一种间氨基苯乙炔的制备方法。本发明提供一种间氨基苯乙炔的制备方法，包括：将式I化合物与式II化合物偶联反应制备获得式III化合物；将式III化合物制备获得式V化合物。本发明所提供的间氨基苯乙炔的制备方法合成路线短，尤其以间溴苯乙炔为原料，经过两步反应即可得到目标产物，能耗少，环境友好。此外，制备获得的间氨基苯乙炔用做为抗癌药物原料，从源头就可以有效避免含有卤素和含有烯键结构的潜在毒性基因杂质的产生。

Description

一种间氨基苯乙炔的制备方法

技术领域

本发明涉及有机合成领域，特别是涉及一种间氨基苯乙炔的制备方法。

背景技术

近年来，随着研究的深入，间氨基苯乙炔在新材料，生物医药和化学制药领域的应用越来越广，是合成抗癌类药物厄洛替尼(Erlotinib)，埃克替尼(Icotinib)的重要中间体。

厄洛替尼(Erlotinib)是首个选择性地作用于表皮生长因子受体(epithelialgrowth factor receptor，EG-FR)的酪氨酸激酶抑制剂，于2004年11月被FDA批准上市用于两个或两个以上化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌。

埃克替尼(Icotinib)在2011年我国完全自主知识产权的小分子靶向抗癌新药，凯美纳(盐酸埃克替尼)疗效得到证实，终获成功。盐酸埃克替尼是以表皮生长因子受体激酶为靶标的新一代靶向抗癌药，完全由我国科学工作者和肿瘤临床专家自主原创。

这两种类型的杂质均是由原料间氨基苯乙炔中带来的杂质衍生而来，其中卤代物杂质是以间位卤代硝基苯或以间位卤代苯胺为原料合成间氨基苯乙炔产生的杂质，含有烯键的杂质是以间硝基苯乙炔为中间体合成间氨基苯乙炔过度还原而产生的杂质。如潜在基因毒性物质为：间氨基苯乙烯，间氨基碘苯，间氨基溴苯，间氨基氯苯，本路线避免了基因物质的产生.

目前专利及文献报到合成间氨基苯乙炔的方法有以下几种：

1.以间溴硝基苯为原料：

2.以间溴苯胺为起始原料：

3.以间硝基肉桂酸为起始原料：

4.以间碘苯胺为起始原料：

5.以间硝基苯乙酮为原料：

6.以间硝基苯甲酰氯为原料：

7.以间硝基苯甲醛为原料：

方法1，2，4以间位卤代硝基苯或间卤代苯胺为原料，经Sonogashira偶联、消除制得，该方法具有反应步骤短的优点，但合成产物中都会有潜在的间位卤代苯胺杂质。方法3以间硝基肉桂酸或间硝基苯甲醛为原料，经加成除、还原制得，该方法反应过程中需使用毒性较大的溴素，不利于工业化应用，而且合成产物中会有过度反应产物间氨基苯乙烯的产生。方法5以间硝基苯乙酮为原料，经Vilsmeier反应、水解、消除、还原制得间氨基苯乙炔。该方法用到三氯氧磷，污水量大，且存在安全隐患。方法6以间硝基苯甲酰氯为原料，经偶联、重排、消除、还原制得间胺基苯乙炔。方法7以间硝基苯甲醛为原料经加成，消除、还原得到产物。这几种合成方法都不可避免的在产品中含有间位卤代苯乙炔或间位乙烯基取代的苯胺的存在，且以上几种方法皆需使用毒性较大的试剂，且路线步骤长、操作繁琐，不适合工业生产。

发明内容

鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种间氨基苯乙炔的制备方法，用于解决现有技术中的问题。

为实现上述目的及其他相关目的，本发明提供一种间氨基苯乙炔的制备方法，包括：

1)将式I化合物与式II化合物偶联反应制备获得式III化合物，反应方程式如下：

其中，X选自Cl、Br、I、OMs、OTf；

R₁选自H、-CH(CH₃)₂OH、-Si(CH₃)₃；

R₂选自H；烷基；芳基；

2)将式III化合物制备获得式V化合物，反应方程式如下：

在本发明一些实施方式中，所述烷基选自C1-C6烷基。

在本发明一些实施方式中，所述C1-C6烷基选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基。

在本发明一些实施方式中，所述芳基选自取代或未取代的苯基。

在本发明一些实施方式中，所述取代的苯基中，取代基选自F、Br、Cl、硝基、C1-C3烷基。

在本发明一些实施方式中，所述步骤1)中，所述式I化合物与式II化合物的摩尔比为1：0.9-2。

在本发明一些实施方式中，所述步骤1)中，所述式I化合物与式II化合物的摩尔比为1:1-1.5。

在本发明一些实施方式中，所述步骤1)中，偶联反应在碱存在的条件下进行。

在本发明一些实施方式中，所述步骤1)中，偶联反应中所使用的碱选自有机碱和/或无机碱。

在本发明一些实施方式中，所述步骤1)中，偶联反应中所使用的碱选自磷酸钾、碳酸铯、碳酸钠、叔丁醇钠中的一种或多种的组合。

在本发明一些实施方式中，所述步骤1)中，偶联反应中所述式I化合物与碱的摩尔比为1：1-3。

在本发明一些实施方式中，所述步骤1)中，偶联反应中所述式I化合物与碱的摩尔比为1:1-2。

在本发明一些实施方式中，所述步骤1)中，偶联反应在催化剂存在的条件下进行。

在本发明一些实施方式中，所述步骤1)中，偶联反应中所使用的催化剂选自有机金属催化剂。

在本发明一些实施方式中，所述步骤1)中，偶联反应中所使用的催化剂选自钯催化剂。

在本发明一些实施方式中，所述步骤1)中，偶联反应中所使用的催化剂选自醋酸钯、氯化钯、四三苯基磷钯、三(二亚苄基丙酮)二钯中的一种或多种的组合。

在本发明一些实施方式中，所述步骤1)中，偶联反应在配体化合物存在的条件下进行。

在本发明一些实施方式中，所述步骤1)中，偶联反应中所使用的配体化合物选自有机磷配体。

在本发明一些实施方式中，所述步骤1)中，偶联反应中所使用的配体化合物选自t-BuBrettPhos、Xantphos、Ruphos、Johnphos、Brettphos中的一种或多种的组合。

在本发明一些实施方式中，所述步骤1)中，偶联反应在溶剂存在的条件下进行。

在本发明一些实施方式中，所述步骤1)中，偶联反应在气体保护的条件下进行。

在本发明一些实施方式中，所述步骤1)中，提供气体保护条件的气体选自氮气、惰性气体中的一种或多种的组合。

在本发明一些实施方式中，所述步骤1)中，偶联反应在室温至反应溶剂沸点的温度条件下进行。

在本发明一些实施方式中，所述步骤1)中，偶联反应在70-150℃的温度条件下进行。

在本发明一些实施方式中，所述步骤1)中，偶联反应的后处理包括：脱除溶剂，萃取，有机相脱溶。

在本发明一些实施方式中，所述步骤2)中，反应在碱存在的条件下进行。

在本发明一些实施方式中，所述步骤2)中，碱选自无机碱和/或它们的水溶液。

在本发明一些实施方式中，所述步骤2)中，碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或它们的水溶液中的一种或多种的组合。

在本发明一些实施方式中，所述步骤2)中，式III化合物与碱的摩尔比为1：1-3。

在本发明一些实施方式中，所述步骤2)中，式III化合物与碱的摩尔比为1：1-2。

在本发明一些实施方式中，所述步骤2)中，反应在溶剂存在的条件下进行。

在本发明一些实施方式中，所述步骤2)中，反应在室温至反应溶剂沸点的温度条件下进行。

在本发明一些实施方式中，所述步骤2)中，反应在40-100℃的温度条件下进行。

在本发明一些实施方式中，所述步骤2)中，反应的后处理包括：萃取，有机相脱溶。

在本发明一些实施方式中，所述步骤2)中，反应的后处理还包括：蒸馏。

在本发明一些实施方式中，制备获得的间氨基苯乙炔中不含有潜在的基因毒性物质。

在本发明一些实施方式中，所述潜在的基因毒性物质选自间氨基苯乙烯、间氨基碘苯、间氨基溴苯、间氨基氯苯中的一种或多种的组合。

附图说明

图1所示为3-溴苯胺的HPLC保留位置示意图。

图2所示为间氨基苯乙烯的HPLC保留位置示意图。

图3所示为间氨基苯乙炔的HPLC保留位置示意图。

具体实施方式

本发明发明人以式I化合物作为原料合成间氨基苯乙炔，合成路线短、杂质少，从而提供了一种适合工业化大规模生产的间氨基苯乙炔的制备方法，在此基础上完成了本发明。

本发明第一方面提供一种间氨基苯乙炔(式V化合物)的制备方法，可以包括：将式I化合物与式II化合物偶联反应制备获得式III化合物，反应方程式如下：

其中，X选自Cl、Br、I、OMs(-O-SO₂CH₃)、OTf(-O-SO₂CF₃)；

R₁选自H、-CH(CH₃)₂OH(2-羟基-异丙基)、-Si(CH₃)₃；

R₂选自H、烷基、芳基。

本发明所提供的间氨基苯乙炔的制备方法中，R₂可以是H、烷基、芳基等。所述烷基可以是C1-C6烷基，更具体可以是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等，更具体可以是例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、环丁基等；所述芳基可以是取代或未取代的苯基，所述取代的苯基中，取代基可以选自F、Br、Cl、硝基(-NO₂)、C1-C3烷基等，更具体所述C1-C3烷基可以是例如甲基、乙基、丙基等，更具体可以是例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基等，在本发明一些具体实施例中，所述取代的苯基可以是如下所示的取代基：

本发明所提供的间氨基苯乙炔的制备方法中，按摩尔比计，所述式II化合物的用量相对于式I化合物通常是基本等量或者过量的，例如，所述式I化合物与式II化合物的摩尔比可以为1：0.9-2，也可以为1:1-1.5。

本发明所提供的间氨基苯乙炔的制备方法中，偶联反应通常可以在碱存在的条件下进行，本领域技术人员可根据反应条件选择合适的碱的种类和用量以提供偶联反应中的碱性条件。例如，偶联反应中所使用的碱通常可以是有机碱和/或无机碱，更具体可以是例如磷酸钾、碳酸铯、碳酸钠、叔丁醇钠等。再例如，偶联反应中碱的用量相对于式I化合物通常是基本等量或者过量的，更具体的，偶联反应中所述式I化合物与碱的摩尔比可以为1：1-3，也可以是1:1-2。

本发明所提供的间氨基苯乙炔的制备方法中，偶联反应通常可以在催化剂存在的条件下进行，本领域技术人员可根据反应条件选择合适的催化剂的种类和用量用于偶联反应。例如，偶联反应中所使用的催化剂通常可以为有机金属催化剂，更具体可以是钯催化剂等，更具体可以是例如醋酸钯、氯化钯、四三苯基磷钯、三(二亚苄基丙酮)二钯等。再例如，催化剂的用量通常可以是催化量的，具体可以是式I化合物的摩尔量的0.2％-2％。

本发明所提供的间氨基苯乙炔的制备方法中，偶联反应通常可以在配体化合物存在的条件下进行，本领域技术人员可根据反应条件选择合适的配体化合物的种类和用量用于偶联反应。例如，偶联反应中所使用的配体化合物通常可以为有机磷配体等，更具体可以是t-BuBrettPhos、Xantphos、Ruphos、Johnphos、Brettphos等。再例如，配体化合物的用量通常可以是催化量的，具体可以是式I化合物的摩尔量的1％-5％。

本发明所提供的间氨基苯乙炔的制备方法中，偶联反应通常可以在溶剂存在的条件下进行，本领域技术人员可根据反应条件选择合适的溶剂种类和用量用于偶联反应。例如，偶联反应中所使用的溶剂通常可以是极性质子溶剂，例如，可以是水、醇、卤代烷烃或它们的混合溶剂等，所述醇具体可以是例如叔丁醇、正丙醇、异丁醇等，所述卤代烷烃具体可以是例如二氯甲烷等。再例如，偶联反应中溶剂的用量可以是式I化合物重量的1-10倍。

本发明所提供的间氨基苯乙炔的制备方法中，偶联反应通常可以在气体保护的条件下进行，本领域技术人员可选择合适的气体以提供气体保护的条件，这些气体通常不与反应体系中的主要物质(例如，式I化合物、式II化合物、碱、催化剂、配体化合物、溶剂等)发生化学反应，例如，可用于提供气体保护条件的气体可以是氮气、惰性气体等中的一种或多种的组合，所述惰性气体可以是氦气、氖气、氩气、氪气、氙气等中的一种或多种的组合。

本发明所提供的间氨基苯乙炔的制备方法中，偶联反应通常可以在室温至反应溶剂沸点的温度条件下进行，例如，反应可以在70-150℃的温度条件下进行。本领域技术人员可根据反应进程调整反应时间，监控反应进程的方法对于本领域技术人员来说应该是已知的，例如，可以通过LC、GC、TLC等方法监控偶联反应的反应进程，再例如，偶联反应的反应时间可以是2-10小时。

本发明所提供的间氨基苯乙炔的制备方法中，本领域技术人员可选择合适的方法对偶联反应所得产物进行后处理，例如，偶联反应的后处理可以包括：脱除溶剂，萃取，有机相脱溶。萃取过程中所使用的溶剂可以是例如酯类溶剂、卤代烷烃类溶剂等，所述酯类溶剂可以是例如乙酸乙酯等，所述卤代烷烃类溶剂可以是例如二氯甲烷、二氯乙烷等。

本发明所提供的间氨基苯乙炔的制备方法，还可以包括：将式III化合物制备获得式V化合物，反应方程式如下：

本发明所提供的间氨基苯乙炔的制备方法中，当R₁选自H时，式III化合物被还原制备获得间氨基苯乙炔，当R₁选自-CH(CH₃)₂OH、-Si(CH₃)₃时，式III化合物经还原、消除制备获得间氨基苯乙炔。

本发明所提供的间氨基苯乙炔的制备方法中，式V化合物的制备反应通常可以在碱存在的条件下进行，本领域技术人员可根据反应条件选择合适的碱的种类和用量以提供反应中的碱性条件。例如，式V化合物的制备反应中所使用的碱通常可以是无机碱和/或它们的水溶液，更具体可以是例如氢氧化钠、氢氧化钾或它们的水溶液等。再例如，式V化合物的制备反应中碱的用量相对于式III化合物通常是基本等量或者过量的，更具体的，式V化合物的制备反应中所述式III化合物与碱的摩尔比可以为1：1-3，也可以是1:1-2。

本发明所提供的间氨基苯乙炔的制备方法中，式V化合物的制备反应通常可以在溶剂存在的条件下进行，本领域技术人员可根据反应条件选择合适的溶剂种类和用量用于式V化合物的制备反应。例如，式V化合物的制备反应中所使用的溶剂通常可以是醇类溶剂、卤代烷烃类溶剂、醚类溶剂等，所述醇类溶剂具体可以是例如乙醇、甲醇，异丙醇等，所述卤代烷烃类溶剂可以是二氯乙烷等，所述醚类溶剂可以是四氢呋喃，二氧六环等。再例如，式V化合物的制备反应中溶剂的用量可以是式IV化合物的1-5倍重量。

本发明所提供的间氨基苯乙炔的制备方法中，式V化合物的制备反应通常可以在室温至反应溶剂沸点的温度条件下进行，例如，反应可以在50-90℃的温度条件下进行。本领域技术人员可根据反应进程调整反应时间，监控反应进程的方法对于本领域技术人员来说应该是已知的，例如，可以通过LC、GC、TLC等方法监控偶联反应的反应进程，再例如，式V化合物的制备反应中的反应时间可以是2-10小时。

本发明所提供的间氨基苯乙炔的制备方法中，本领域技术人员可选择合适的方法对式V化合物的制备反应所得产物进行后处理，例如，式V化合物的制备反应的后处理可以包括：萃取，有机相脱溶。萃取过程中所使用的溶剂可以是例如卤代烷烃类溶剂、酯类溶剂等，更具体可以是二氯甲烷、二氯乙烷，乙酸乙酯等。再例如，式V化合物的制备反应的后处理还可以包括蒸馏，更具体可以对有机相脱溶所得产物进行蒸馏，以获得纯度更高的目标产物。

本发明所提供的间氨基苯乙炔的制备方法中，制备获得的间氨基苯乙炔中，通常基本上不含有或完全不含有潜在的基因毒性物质，所述潜在的基因毒性物质可以是例如间氨基苯乙烯、间氨基碘苯、间氨基溴苯、间氨基氯苯等。

本发明另一方面提供所述间氨基苯乙炔的制备方法在制备间氨基苯乙炔中的用途。

本发明另一方面提供由所述间氨基苯乙炔的制备方法制备获得的间氨基苯乙炔。

本发明所提供的间氨基苯乙炔的制备方法合成路线短，尤其以间溴苯乙炔为原料，经过两步反应即可得到目标产物，能耗少，环境友好。此外，制备获得的间氨基苯乙炔用做为抗癌药物原料，从源头就可以有效避免含有卤素和含有烯键结构的潜在毒性基因杂质的产生。

以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。

须知，下列实施例中未具体注明的工艺设备或装置均采用本领域内的常规设备或装置。

此外应理解，本发明中提到的一个或多个方法步骤并不排斥在所述组合步骤前后还可以存在其他方法步骤或在这些明确提到的步骤之间还可以插入其他方法步骤，除非另有说明；还应理解，本发明中提到的一个或多个设备/装置之间的组合连接关系并不排斥在所述组合设备/装置前后还可以存在其他设备/装置或在这些明确提到的两个设备/装置之间还可以插入其他设备/装置，除非另有说明。而且，除非另有说明，各方法步骤的编号仅为鉴别各方法步骤的便利工具，而非为限制各方法步骤的排列次序或限定本发明可实施的范围，其相对关系的改变或调整，在无实质变更技术内容的情况下，当亦视为本发明可实施的范畴。

实施例1

依次将化合物2(181g，1mol)，乙酰胺(71g，1.2mol)，磷酸钾(297g，1.4mol)，醋酸钯(2.25g，0.01mol)，配体化合物t-BuBrettPhos(10.6g，0.022mol)，2ml去离子水加入到2L的叔丁醇中，氮气保护下加热到110℃，回流反应4.5小时，TLC显示反应结束，减压整除大部分溶剂，冷却至20～30℃，加入2L乙酸乙酯，搅拌，过滤不溶物，滤液加入2L水洗涤，分去水层，有机层减压蒸除溶剂，得白色固体化合物3粗品，(148g)，纯度97.8％，收率93％，可直接用于下步反应。¹H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.13(s,3H),3.04(s,1H),7.20(d,J＝6.8Hz,2H),7.48-7.49(m,1H),7.67(s,1H),8.60(s,1H)；

将化合物3(148g，0.93mol)加入到280g的20％的氢氧化钠水溶液中，加入100ml乙醇，加热至70℃，搅拌反应2小时，TLC显示反应结束，将反应液冷却至20-30℃之间，加入二氯甲烷300ml萃取，分出水相，在用200ml二氯甲烷萃取一次，合并有机相，用200ml的饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得间氨基苯乙炔粗品，经减压蒸馏得间氨基苯乙炔成品为无色透明液体(99g)，收率90％，纯度99.97％。¹H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.10(t，J＝7.8Hz,1H),6.90(d,J＝7.6Hz,1H),6.84-6.77(m，1H),6.70-6.63(m,1H),3.67(brs,2H),3.01(s,1H)。

HPLC色谱条件：

色谱柱：Boston C18,150mm(L)x 4.6mm(ID)

波长：254nm

流动相：乙腈/甲醇＝70:30

3-溴苯胺的保留位置为15.631min，具体如图1所示；

间氨基苯乙烯的保留位置为6.595min，具体如图2所示；

间氨基苯乙炔的保留位置为10.815min，具体如图3所示；

在本申请制备获得的成品中的HPLC谱图中检测不出间氨基苯乙烯和间溴苯胺。

实施例2

依次将化合物4(97.3g，0.5mol)，苯甲酰胺(72g，0.6mol)，磷酸钾(148.6g，0.7mol)，醋酸钯(1.13g，0.005mol)，配体化合物Xantphos(6.36g，0.011mol)，1ml去离子水加入到1L的叔丁醇中，氮气保护下加热到110℃，回流反应6.5小时，TLC显示反应结束，减压蒸除溶剂，冷却至20～30℃，加入1.5L乙酸乙酯，搅拌，过滤不溶物，滤液加入1L水洗涤，分去水层，有机层减压蒸除溶剂，得类白色固体化合物5粗品，(121.5g)，纯度98.1％，收率87.8％，可直接用于下步反应。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.08(s,1H),7.25-7.30(m,2H),7.43(t,J＝7.2Hz,2H),7.52(t,J＝7.2Hz,1H),7.66(d,J＝7.2Hz,1H),7.76(s,1H),7.83(d,J＝7.6Hz,2H),1.47(s,6H)。

将化合物5(100.5g，0.36mol)加入到150g的20％的氢氧化钾水溶液中，加入80ml乙醇，加热至75℃，搅拌反应3.5小时，TLC显示反应结束，将反应液冷却至20～30℃之间，加入二氯甲烷300ml萃取，分出水相，在用200ml二氯甲烷萃取一次，合并有机相，用200ml的饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得间氨基苯乙炔粗品40g，纯度98.4％。经减压蒸馏得间氨基苯乙炔成品为无色透明液体(37g)，收率90％，收率89％，纯度99.96％。¹H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.10(t，J＝7.8Hz,1H),6.90(d,J＝7.6Hz,1H),6.84-6.77(m，1H),6.70-6.63(m,1H),3.67(brs,2H),3.01(s,1H)。

实施例3

依次将化合物6(98g，0.5mol)，甲酰胺(27g，0.6mol)，碳酸铯(227.5g，0.7mol)，醋酸钯(1.13g，0.005mol)，配体化合物t-BuBrettPhos(5.3g，0.011mol)，1ml去离子水加入到L的叔丁醇中，氮气保护下加热到110℃，回流反应7小时，TLC显示反应结束，减压蒸除溶剂，冷却至20～30℃，加入1.5L乙酸乙酯，搅拌，过滤不溶物，滤液加入1.5L水洗涤，分去水层，有机层减压蒸除溶剂，得类白色固体化合物7粗品，(62g)，纯度97.8％，收率85.5％，可直接用于下步反应。¹H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.02(t，J＝7.3Hz,1H),6.50(d,J＝7.2Hz,1H),6.83-6.72(m，1H),6.50-6.33(m,1H),3.03(s,1H)。

将化合物7(60g，0.41mol)加入到123g的20％的氢氧化钠水溶液中，加入50ml乙醇，加热至70-75℃，搅拌反应2.5小时，TLC显示反应结束，将反应液冷却至20～30℃之间，加入二氯甲烷200ml萃取，分出水相，再用100ml二氯甲烷萃取一次，合并有机相，用100ml的饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得间氨基苯乙炔粗品纯度98.7％，经减压蒸馏得间氨基苯乙炔成品为无色透明液体(45g)，收率95％，收率95％，纯度99.96％。

¹H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.10(t，J＝7.8Hz,1H),6.90(d,J＝7.6Hz,1H),6.84-6.77(m，1H),6.70-6.63(m,1H),3.67(brs,2H),3.01(s,1H)。

综上所述，本发明有效克服了现有技术中的种种缺点而具高度产业利用价值。

上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。

Claims

1.一种间氨基苯乙炔的制备方法，包括：

1)将式I化合物与式II化合物在碱、催化剂、配体化合物存在的条件下进行偶联反应制备获得式III化合物，反应方程式如下：

其中，X选自Cl、Br、I、OMs、OTf；

R₁选自H、-C(CH₃)₂OH、-Si(CH₃)₃；

R₂选自H，C1-C6烷基，取代或未取代的苯基，所述取代的苯基中，取代基选自F、Br、Cl、硝基、C1-C3烷基；

所述碱选自磷酸钾、碳酸铯、碳酸钠，所述催化剂选自醋酸钯、氯化钯、四三苯基磷钯、三(二亚苄基丙酮)二钯中的一种或多种的组合，所述配体化合物选自t-BuBrettPhos、Xantphos、Ruphos、Johnphos、Brettphos中的一种或多种的组合；

所述式I化合物与式II化合物的摩尔比为1：0.9-2；

所述偶联反应在70-150℃的温度条件下进行；

2)将式III化合物制备获得式V化合物，反应方程式如下：

2.如权利要求1所述的间氨基苯乙炔的制备方法，其特征在于，所述C1-C6烷基选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基。

3.如权利要求1所述的间氨基苯乙炔的制备方法，其特征在于，还包括如下技术特征中的一个或多个：

C1)所述步骤1)中，所述式I化合物与式II化合物的摩尔比为1:1-1.5；

C2)所述步骤1)中，偶联反应在溶剂存在的条件下进行；

C3)所述步骤1)中，偶联反应在气体保护的条件下进行；

C4)所述步骤1)中，偶联反应中所述式I化合物与碱的摩尔比为1：1-3；

C5)所述步骤1)中，偶联反应的后处理包括：脱除溶剂，萃取，有机相脱溶。

4.如权利要求3所述的间氨基苯乙炔的制备方法，其特征在于，还包括如下技术特征中的一个或多个：

D1)所述步骤1)中，偶联反应中所述式I化合物与碱的摩尔比为1:1-2；

D2)所述步骤1)中，提供气体保护条件的气体选自氮气、惰性气体中的一种或多种的组合。

5.如权利要求1所述的间氨基苯乙炔的制备方法，其特征在于，还包括如下技术特征中的一个或多个：

F1)所述步骤2)中，反应在碱存在的条件下进行；

F2)所述步骤2)中，反应在溶剂存在的条件下进行；

F3)所述步骤2)中，反应在室温至反应溶剂沸点的温度条件下进行；

F4)所述步骤2)中，反应的后处理包括：萃取，有机相脱溶。

6.如权利要求5所述的间氨基苯乙炔的制备方法，其特征在于，还包括如下技术特征中的一个或多个：

G1)所述步骤2)中，碱选自无机碱和/或它们的水溶液；

G2)所述步骤2)中，式III化合物与碱的摩尔比为1：1-3；

G3)所述步骤2)中，反应在40-100℃的温度条件下进行；

G4)所述步骤2)中，反应的后处理还包括：蒸馏。

7.如权利要求6所述的间氨基苯乙炔的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或它们的水溶液中的一种或多种的组合。

8.如权利要求6所述的间氨基苯乙炔的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，所述步骤2)中，式III化合物与碱的摩尔比为1:1-2。

9.如权利要求1所述的间氨基苯乙炔的制备方法，其特征在于，制备获得的间氨基苯乙炔中不含有潜在的基因毒性物质，所述潜在的基因毒性物质选自间氨基苯乙烯、间氨基碘苯、间氨基溴苯、间氨基氯苯中的一种或多种的组合。