CN113698375A - 一种4-环己亚胺甲基取代苯并呋喃衍生物的合成方法 - Google Patents
一种4-环己亚胺甲基取代苯并呋喃衍生物的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113698375A CN113698375A CN202111114416.2A CN202111114416A CN113698375A CN 113698375 A CN113698375 A CN 113698375A CN 202111114416 A CN202111114416 A CN 202111114416A CN 113698375 A CN113698375 A CN 113698375A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- reaction
- methylbenzofuran
- methoxy
- carboxylic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 title claims abstract description 45
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- KSNVFCJUBJUTPF-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-hydroxy-2-methyl-1-benzofuran-3-carboxylate Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C(=O)OCC)=C(C)OC2=C1 KSNVFCJUBJUTPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 41
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- JTVBUFPPKSXXJT-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-methoxy-2-methyl-1-benzofuran-3-carboxylate Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(C(=O)OCC)=C(C)OC2=C1 JTVBUFPPKSXXJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- RSHSSGDUMLTSEG-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-methyl-1-benzofuran-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C2OC(C)=C(C(O)=O)C2=C1 RSHSSGDUMLTSEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims abstract description 25
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 16
- YPHMISFOHDHNIV-FSZOTQKASA-N cycloheximide Chemical compound C1[C@@H](C)C[C@H](C)C(=O)[C@@H]1[C@H](O)CC1CC(=O)NC(=O)C1 YPHMISFOHDHNIV-FSZOTQKASA-N 0.000 claims abstract description 14
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 claims abstract description 13
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 claims description 11
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 9
- 239000007821 HATU Substances 0.000 claims description 8
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 claims description 8
- NNGAQKAUYDTUQR-UHFFFAOYSA-N cyclohexanimine Chemical compound N=C1CCCCC1 NNGAQKAUYDTUQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 8
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000001335 demethylating effect Effects 0.000 claims description 5
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Carbonyldiimidazole Substances C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 claims description 3
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZGFPIGGZMWGPPW-UHFFFAOYSA-N formaldehyde;formic acid Chemical compound O=C.OC=O ZGFPIGGZMWGPPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 claims description 3
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 claims description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OLHYBANWJHBMLO-UHFFFAOYSA-K pyridine;trichloroalumane Chemical compound [Al+3].[Cl-].[Cl-].[Cl-].C1=CC=NC=C1 OLHYBANWJHBMLO-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- FEONEKOZSGPOFN-UHFFFAOYSA-K tribromoiron Chemical compound Br[Fe](Br)Br FEONEKOZSGPOFN-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 239000012649 demethylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 abstract description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 174
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 66
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 46
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 35
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 24
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 23
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 20
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 19
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 18
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 18
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 16
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 15
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 15
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- -1 4-cyclohexyliminomethyl-substituted benzofurans Chemical class 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 9
- ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 4-trifluoromethylaniline Chemical compound NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 8
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 6
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000001639 boron compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 5
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 5
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 5
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 5
- NUAKCMINGUJEHV-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-2-methyl-N-(4-methylphenyl)-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound CC1=C(C(=O)NC2=CC=C(C)C=C2)C2=CC(O)=CC=C2O1 NUAKCMINGUJEHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FULDQJVCKPLADE-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-methyl-n-(4-methylphenyl)-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2OC(C)=C1C(=O)NC1=CC=C(C)C=C1 FULDQJVCKPLADE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005034 decoration Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 108091008820 oncogenic transcription factors Proteins 0.000 description 2
- RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1 RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 2
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 3-methylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1 JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种4‑环己亚胺甲基取代苯并呋喃衍生物的合成方法，属于有机合成技术领域。本发明在Lewis酸催化剂的催化下，利用对苯醌与乙酰乙酸乙酯进行缩合反应，得到5‑羟基‑2‑甲基苯并呋喃‑3‑羧酸乙酯，之后进行甲基化反应，得到5‑甲氧基‑2‑甲基苯并呋喃‑3‑羧酸乙酯，再在碱性条件下进行水解反应，得到5‑甲氧基‑2‑甲基苯并呋喃‑3‑羧酸，之后在缩合剂和碱的存在下，与R‑苯胺进行缩合反应，得到5‑甲氧基‑2‑甲基‑N‑R‑苯基苯并呋喃‑3‑甲酰胺，经脱甲基反应后得到5‑羟基‑2‑甲基‑N‑R‑苯基苯并呋喃‑3‑甲酰胺，最后与甲醛、环己亚胺发生Mannich反应，得到终产物。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，特别涉及一种4-环己亚胺甲基取代苯并呋喃衍生物的合成方法。
背景技术
致癌转录因子c-MYC在细胞中具有多效性作用，在癌症的发生中起着关键作用，够有选择性地抑制致癌转录因子c-MYC功能或表达的小分子很有限。
苯并呋喃及其衍生物是构建药物分子的通用结构单元，广泛存在于天然产物和生物活性分子中。苯并呋喃结构分子能够有效抑制c-MYC的表达，其中DC-34(4-环己亚胺甲基取代苯并呋喃衍生物，式1)是最有效的一种(David R Calabrese,NatureCommunications,2018)。
已知4-环己亚胺甲基取代苯并呋喃衍生物合成路线为：
采用此路线合成具有是I所示结构的4-环己亚胺甲基取代苯并呋喃衍生物时，R为对三氟甲基，会有较多副反应发生，导致最终产物产率低，仅为50％左右。
发明内容
有鉴于此，本发明目的在于提供一种4-环己亚胺甲基取代苯并呋喃衍生物的合成方法。本发明的合成方法所得4-环己亚胺甲基取代苯并呋喃衍生物产率高。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种4-环己亚胺甲基取代苯并呋喃衍生物的合成方法，所述4-环己亚胺甲基取代苯并呋喃衍生物具有式1所示结构：
R为m-CH3、p-CH3、m-CF3或p-CF3。
所述4-环己亚胺甲基取代苯并呋喃衍生物的合成方法，包括以下步骤：
(1)在Lewis酸催化剂的催化下，将苯醌与乙酰乙酸乙酯进行缩合反应，得到5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯；
(2)所述5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯与甲基化试剂进行甲基化反应，得到5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯；
(3)所述5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯在碱性溶液中进行水解反应，酸化后得到5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸；
(4)在缩合剂和碱性化合物的存在下，所述5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸与R-苯胺进行缩合反应，得到5-甲氧基-2-甲基-N-R-苯基苯并呋喃-3-甲酰胺；
(5)5-甲氧基-2-甲基-N-R-苯基苯并呋喃-3-甲酰胺与脱甲基试剂进行脱甲基反应，得到5-羟基-2-甲基-N-R-苯基苯并呋喃-3-甲酰胺；
(6)5-羟基-2-甲基-N-R-苯基苯并呋喃-3-甲酰胺与甲醛、环己亚胺发生Mannich反应，得到具有式1所示结构的4-环己亚胺甲基取代苯并呋喃衍生物。
优选的，所述步骤(1)中对苯醌与乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1:(1～3)；
所述缩合反应的温度为60～100℃，时间为8～24h。
优选的，所述步骤(1)中Lewis酸催化剂为三氯化铝、三氟化硼、三氧化硫、溴化铁和氯化锌中的一种或几种。
优选的，所述步骤(2)中甲基化试剂为硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、碘甲烷、溴甲烷、对甲苯磺酸甲酯和甲醛-甲酸体系中的一种或几种；
所述5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯与甲基化试剂的摩尔比为1:(1～5)。
优选的，所述步骤(3)中碱性溶液的pH值为10～13。
优选的，所述步骤(4)中缩合剂为CDI、EDCI、HATU和HBTU中的一种或几种；
所述碱性化合物为N,N-二异丙基乙胺、叔丁醇钾、醋酸钾、磷酸钾和三乙胺中的一种或几种。
优选的，所述步骤(4)中5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸与R-苯胺的摩尔比为1:(1～5)；
所述R-苯胺中的R基为m-CH3、p-CH3、m-CF3或p-CF3。
优选的，所述步骤(5)中脱甲基试剂为溴化硼、氢溴酸和三氯化铝-吡啶体系中的一种或几种。
优选的，所述步骤(5)中5-甲氧基-2-甲基-N-R-苯基苯并呋喃-3-甲酰胺与脱甲基试剂的摩尔比为1:(0.5～2)。
优选的，所述步骤(6)中5-羟基-2-甲基-N-R-苯基苯并呋喃-3-甲酰胺、甲醛和环己亚胺的摩尔比为1:(1～3):(1～3)；
所述Mannich反应的温度为70～110℃，时间为10～24h。
本发明提供了一种4-环己亚胺甲基取代苯并呋喃衍生物的合成方法，本发明先在Lewis酸催化剂的催化下，利用对苯醌与乙酰乙酸乙酯进行缩合反应，得到5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯，之后与甲基化试剂进行甲基化反应，得到5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯，再在碱性条件下进行水解反应，得到5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸，之后在缩合剂和碱的存在下，5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸与R-苯胺进行缩合反应，得到5-甲氧基-2-甲基-N-R-苯基苯并呋喃-3-甲酰胺，经脱甲基反应后得到5-羟基-2-甲基-N-R-苯基苯并呋喃-3-甲酰胺，最后5-羟基-2-甲基-N-R-苯基苯并呋喃-3-甲酰胺与甲醛、环己亚胺发生Mannich反应，得到4-环己亚胺甲基取代苯并呋喃衍生物。本发明采用上述路线合成4-环己亚胺甲基取代苯并呋喃衍生物，具有副反应少的优势，所得4-环己亚胺甲基取代苯并呋喃衍生物产率高；本发明以甲醛、环己亚胺作为原料合成4-环己亚胺甲基，其中甲醛和胺原位生成的亚胺正离子能够与5-羟基-2-甲基-N-R-苯基苯并呋喃-3-甲酰胺发生Mannich反应，一步生成4-环己亚胺甲基取代苯并呋喃衍生物，进一步避免了副反应的发生。同时，本发明以对苯醌与乙酰乙酸乙酯作为反应原料，原料来源广泛，成本低廉，适合工业化批量生产。
附图说明
图1为4-环己亚胺甲基取代苯并呋喃衍生物的合成路线；
图2为实施例1所得的5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯的1H-NMR图；
图3为实施例1所得的5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯的1H-NMR图；
图4为实施例1所得的5-甲氧基-2-甲基-N-对三氟甲基苯基苯并呋喃-3-甲酰胺(7)的1H-NMR图；
图5为实施例1所得5-羟基-2-甲基-N-对三氟甲基苯基苯并呋喃-3-甲酰胺的1H-NMR图；
图6为实施例1所得4-环己亚胺甲基取代苯并呋喃的1H-NMR图。
具体实施方式
本发明提供了一种4-环己亚胺甲基取代苯并呋喃衍生物的合成方法，所述4-环己亚胺甲基取代苯并呋喃衍生物具有式1所示结构：
R为m-CH3、p-CH3、m-CF3或p-CF3。在本发明中，所述m-CH3表示间位-CH3，p-CH3表示对位CH3；所述m-CF3表示间位-CF3，p-CF3表示对位-CF3。
所述4-环己亚胺甲基取代苯并呋喃衍生物具有表1所示具体结构：
所述4-环己亚胺甲基取代苯并呋喃衍生物的合成方法，包括以下步骤：
(1)在Lewis酸催化剂的催化下，将苯醌与乙酰乙酸乙酯进行缩合反应，得到5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯；
(2)所述5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯与甲基化试剂进行甲基化反应，得到5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯；
(3)所述5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯在碱性溶液中进行水解反应，酸化后得到5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸；
(4)在缩合剂和碱性化合物的存在下，所述5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸与R-苯胺进行缩合反应，得到5-甲氧基-2-甲基-N-R-苯基苯并呋喃-3-甲酰胺；
(5)5-甲氧基-2-甲基-N-R-苯基苯并呋喃-3-甲酰胺与脱甲基试剂进行脱甲基反应，得到5-羟基-2-甲基-N-R-苯基苯并呋喃-3-甲酰胺；
(6)5-羟基-2-甲基-N-R-苯基苯并呋喃-3-甲酰胺与甲醛、环己亚胺发生Mannich反应，得到具有式1所示结构的4-环己亚胺甲基取代苯并呋喃衍生物。
本发明在Lewis酸催化剂的催化下，对苯醌与乙酰乙酸乙酯进行缩合反应，得到5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯。在本发明中，所述Lewis酸催化剂优选为三氯化铝、三氟化硼、三氧化硫、溴化铁和氯化锌中的一种或几种。在本发明中，所述对苯醌与乙酰乙酸乙酯的摩尔比优选为1:(1～3)，更优选为1:(1～2)。
在本发明中，所述缩合反应使用的有机溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃中的一种或几种。
在本发明中，所述缩合反应的温度优选为60～100℃，更优选为70～80℃；时间优选为10～24h，更优选为15～20h。
所述缩合反应后，本发明优选对所得缩合反应液进行后处理；在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：
去除缩合反应液中的有机溶剂，对所得残留物依次进行有机相萃取、浓缩和柱层析分离，得到5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯纯品。
在本发明中，所述去除缩合反应液中的有机溶剂的方式优选为旋蒸。去除有机溶剂后所得残留物为黑色粘稠物。在本发明中，所述有机相萃取时使用的有机溶剂优选为乙酸乙酯。本发明对所述浓缩的方式没有特殊的要求，使用本领域技术人员熟知的浓缩方式即可。本发明优选使用硅胶柱进行所述柱层析分离，所述柱层析分离的流动相优选为石油醚和乙酸乙酯，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为10:1。
在本发明中，所述5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯的结构式如式2所示。
得到所述5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯后，5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯与甲基化试剂进行甲基化反应，得到5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯。在本发明中，所述甲基化试剂优选为硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、碘甲烷、溴甲烷、对甲苯磺酸甲酯和甲醛-甲酸体系中的一种或几种。在本发明中，所述5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯与甲基化试剂的摩尔比优选为1:(1～5)，更优选为1:(2～3)。
在本发明中，所述甲基化反应使用的有机溶剂优选为乙腈；所述甲基化反应使用的催化剂优选为碳酸钾。在本发明中，所述5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯与碳酸钾的质量比优选为1:2。
在本发明中，所述甲基化反应的温度优选为60～100℃，更优选为80℃；时间为12～24h。
在本发明中，所述甲基化反应后，本发明优选对所得甲基化反应液进行后处理；在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：
对所得甲基化反应液依次进行过滤和柱层析分离，得到5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯纯品。本发明优选使用硅胶柱进行所述柱层析分离，所述柱层析分离的流动相优选为乙酸乙酯。
在本发明中，所述5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯的结构式如式3所示：
得到所述5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯后，5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯在碱性溶液中进行水解反应，酸化后得到5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸。在本发明中，所述碱性溶液优选为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种或几种的水溶液；所述碱性条件的pH值优选为10～13，更优选为11～12。本发明优选将5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯溶于有机溶剂中，以5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯有机溶液的形式加入到碱性溶液中，进行所述水解反应。在本发明中，所述有机溶剂优选为乙醇。
在本发明中，所述水解反应的温度优选为60～80℃，更优选为70℃；时间优选为12～24h，更优选为16～20h。
在本发明中，所述水解反应后，本发明优选对所得水解反应液进行后处理，所述后处理优选包括以下步骤：
去除所述水解反应液中的有机溶剂，调节所得剩余液体的pH值至3，析出固体；
对所得固体依次进行洗涤、有机溶剂复溶、干燥、去除有机溶剂，得到5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸纯品。
在本发明中，所述洗涤的方式优选为水洗；所述有机溶剂复溶使用的有机溶剂优选为乙酸乙酯。在本发明中，所述干燥使用的干燥剂优选为无水硫酸钠；所述去除有机溶剂的方式优选为旋蒸。
在本发明中，所述5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸的结构式如式4所示：
得到所述5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸后，在缩合剂和碱的存在下，5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸与R-苯胺进行缩合反应，得到5-甲氧基-2-甲基-N-R-苯基苯并呋喃-3-甲酰胺。在本发明中，所述缩合剂优选为CDI、EDCI、HATU和HBTU中的一种或几种；所述碱优选为N,N-二异丙基乙胺(DIEPA)、叔丁醇钾、醋酸钾、磷酸钾和三乙胺中的一种或几种。
在本发明中，所述5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸与R-苯胺的摩尔比优选为1:(1～5)，更优选为1:(2～3)。在本发明中，所述5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸与缩合剂的质量比优选为1:(4～8)，更优选为1:7。
在本发明中，所述缩合反应使用的有机溶剂优选为DMF。
在本发明中，所述缩合反应的温度优选为70～100℃，更优选为80～90℃；时间优选为12～48h，更优选为24～36h。
所述缩合反应后，本发明优选对所得缩合反应液进行后处理；在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：
对所得缩合反应液依次进行有机溶剂稀释、洗涤、反萃取、干燥、浓缩和柱层析，得到5-甲氧基-2-甲基-N-R-苯基苯并呋喃-3-甲酰胺粗品；
对所述5-甲氧基-2-甲基-N-R-苯基苯并呋喃-3-甲酰胺粗品重结晶，得到5-甲氧基-2-甲基-N-R-苯基苯并呋喃-3-甲酰胺纯品。
在本发明中，所述5-甲氧基-2-甲基-N-R-苯基苯并呋喃-3-甲酰胺的结构式如式5所示：
得到所述5-甲氧基-2-甲基-N-R-苯基苯并呋喃-3-甲酰胺后，5-甲氧基-2-甲基-N-R-苯基苯并呋喃-3-甲酰胺与脱甲基试剂进行脱甲基反应，得到5-羟基-2-甲基-N-R-苯基苯并呋喃-3-甲酰胺。在本发明中，所述脱甲基试剂优选为溴化硼、氢溴酸、三氯化铝-吡啶体系中的一种或几种。在本发明中，所述5-甲氧基-2-甲基-N-R-苯基苯并呋喃-3-甲酰胺与脱甲基试剂的摩尔比优选为1:(0.5～2)，更优选为1:(1～1.5)。
在本发明中，所述脱甲基反应使用的有机溶剂优选为二氯甲烷。
在本发明中，所述脱甲基反应优选在氮气条件下进行；所述脱甲基反应的温度优选为-20℃～室温，时间优选为8～12h。在本发明中，所述脱甲基反应优选在搅拌的条件下进行。
所述脱甲基反应后，本发明优选对所述脱甲基反应液进行后处理；在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：
淬灭反应，去除所得脱甲基反应液中的有机溶剂，向残留液体中加入水，静置分层，得到有机相；
对所述有机相依次进行干燥、浓缩和重结晶，得到5-羟基-2-甲基-N-对三氟甲基苯基苯并呋喃-3-甲酰胺纯品。
在本发明中，所述猝灭反应的方法优选为：向所述脱甲氧基反应液中加入冰块，在搅拌的条件下加入盐酸。
在本发明中，所述去除有机溶剂的方式优选为旋蒸；本发明对所述干燥和浓缩的方式没有特殊的要求，使用本领域技术人员熟知的干燥和浓缩的方式即可。在本发明中，所述重结晶所用试剂优选为乙酸乙酯和/或石油醚。
在本发明中，所述5-羟基-2-甲基-N-(R)-苯基苯并呋喃-3-甲酰胺的结构式如式6所示。
得到所述5-羟基-2-甲基-N-R-苯基苯并呋喃-3-甲酰胺后，5-羟基-2-甲基-N-R-苯基苯并呋喃-3-甲酰胺与甲醛、环己亚胺发生Mannich反应，得到具有式1所示结构的4-环己亚胺甲基取代苯并呋喃衍生物。在本发明中，所述5-羟基-2-甲基-N-R-苯基苯并呋喃-3-甲酰胺、甲醛和环己亚胺的摩尔比优选为1:(1～3):(1～3)，更优选为1:(1～2):(1～2)。
在本发明中，所述Mannich反应使用的有机溶剂优选为乙醇。
在本发明中，所述Mannich反应的温度为70～110℃，更优选为80～100℃；时间为10～20h，更优选为12h。
所述Mannich反应后，本发明优选对所得Mannich反应液进行后处理；在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：
对所得Mannich反应液依次进行浓缩和柱层析分离，得到4-环己亚胺甲基取代苯并呋喃衍生物粗品；
对所述4-环己亚胺甲基取代苯并呋喃衍生物粗品依次进行有机溶剂复溶，向所得液体中加入盐酸，浓缩有机溶剂，得到4-环己亚胺甲基取代苯并呋喃衍生物纯品。
本发明对所述浓缩的方式没有特殊的要求，使用本领域技术人员熟知的浓缩方式即可。本发明优选使用硅胶柱进行所述柱层析分离，所述柱层析分离的流动相优选为乙酸乙酯。
在本发明中，所述有机溶剂复溶使用的有机溶剂优选为乙酸乙酯。
在本发明中，所述4-环己亚胺甲基取代苯并呋喃衍生物的合成路线如图1所示。
下面结合实施例对本发明提供的4-环己亚胺甲基取代苯并呋喃衍生物的合成方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
根据式I进行反应：
1)将对苯醌(1)(1.46g)，乙酰乙酸乙酯(2)(1.8g)，无水氯化锌(2.6g)在250mL溶剂中溶解，而后在80℃下回流反应12h。反应结束后将溶剂旋蒸除去，得到黑色粘稠物。加入乙酸乙酯后分离出有机相，滤去不溶物。有机相浓缩后在硅胶柱上层析(石油醚/乙酸乙酯＝10：1)得到白色粉末状固体为5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(3)，产率86％。
所得的5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(3)1H-NMR图如图2所示；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.50(s,1H),7.35–7.29(m,1H),6.83(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),5.86(s,1H),4.42(q,J＝7.1Hz,2H),2.76(s,3H),1.46(t,J＝7.1Hz,3H).
2)称取5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(3)(14.8g)，溶于200mL无水乙腈，加入28g无水碳酸钾和40mL碘甲烷。80℃下回流反应12h。TLC跟踪反应进程发现仍有部分原料未反应完，向其中补加12g无水碳酸钾及15mL碘甲烷继续回流反应12h，TLC显示反应完全。过滤生成的KI和未反应的碳酸钾固体，将滤液浓缩后在硅胶柱上进行层析，得到浅黄色液体，为5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(4)，产率83％。
所得的5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(4)1H-NMR图如图3所示；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝2.6Hz,1H),7.33(d,J＝8.9Hz,1H),6.89(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),4.43(dd,J＝14.1,7.0Hz,2H),3.89(s,3H),2.77(s,3H),1.47(t,J＝7.1Hz,3H).
3)将所得的5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(4)(12.8g)溶于100mL乙醇中，加入4.0g氢氧化钾的100mL水溶液，80℃下回流反应12h。TLC跟踪反应结束后，旋蒸除去乙醇。加入0.8mL盐酸溶液，将所得溶液pH值调至3，此时析出大量黄色固体。抽滤，将固体用100mL水洗涤三次。将固体溶于200mL乙酸乙酯，分液除去残余的水层，加入无水硫酸钠干燥。抽滤，旋蒸去溶剂，最终得到浅黄色固体，为5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸(5)，产率95％。所得的产物未经过表征，直接投入下一步反应。
4)将0.4g 5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸(5)，1.37g对三氟甲基苯胺(6a)，2.8g 2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)，以及0.8mL二异丙基乙胺溶于20mL无水DMF中，80℃下反应22h，得褐色溶液。冷却后加入100mL乙酸乙酯稀释，并依次用50mL饱和氯化铵溶液，50mL饱和氯化钠溶液洗涤。再用100mL饱和氯化钠溶液对有机层进行反萃取，以除去其中的DMF，否则产物重结晶时无法析出。干燥并浓缩溶剂后用石油醚/乙酸乙酯(10:1至1:1)柱层析，由于极性接近，得到的粗产品中含一部分4-三氟甲基苯胺。以石油醚/乙酸乙酯为溶剂进行重结晶，于-20℃冰箱中放置一夜，得白色晶体，母液再次重结晶得纯净产物。目标产物5-甲氧基-2-甲基-N-对三氟甲基苯基苯并呋喃-3-甲酰胺(7a)的总产率75％。
所得的5-甲氧基-2-甲基-N-对三氟甲基苯基苯并呋喃-3-甲酰胺(7)的1H-NMR图如图4所示；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.74(s,1H),7.66(d,J＝8.5Hz,2H),7.41(d,J＝8.9Hz,1H),7.18(d,J＝2.3Hz,1H),6.94(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),3.89(s,3H),2.76(s,3H).
5)将1.8g 5-甲氧基-2-甲基-N-对三氟甲基苯基苯并呋喃-3-甲酰胺(7a)溶于20mL无水二氯甲烷。在氮气条件下将反应烧瓶置于-20℃冰盐浴中，小心快速地一次性将2.6mL三溴化硼加入，并迅速加上油泡器，保持惰性气氛。保持搅拌过夜，在这个过程中任由冰盐浴慢慢恢复到室温。待反应结束后，重新向水浴中加入冰块，并在剧烈搅拌下缓慢滴加0.8mL盐酸。待无气泡产生之后，将反应混合物中的二氯甲烷旋蒸除去，加入乙酸乙酯(以吸收配位于产物上的硼化合物)，再加入水，分层。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相。干燥并浓缩后，无需柱层析，直接在乙酸乙酯/石油醚中重结晶。得灰白色固体5-羟基-2-甲基-N-对三氟甲基苯基苯并呋喃-3-甲酰胺(8a)(产率85％)。
所得5-羟基-2-甲基-N-对三氟甲基苯基苯并呋喃-3-甲酰胺(8)的1H-NMR图如图5所示；1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝8.5Hz,2H),7.69(d,J＝8.5Hz,2H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),7.14(d,J＝2.2Hz,1H),6.81(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),2.66(s,3H).
6)将2.8g 5-羟基-2-甲基-N-对三氟甲基苯基苯并呋喃-3-甲酰胺(8a)，37％甲醛水溶液0.8mL，1.1mL环己亚胺溶于50mL无水乙醇，在80℃下回流反应12h。TLC检测反应过程，等反应结束后，浓缩溶剂，在硅胶柱上进行层析。得到目标胺的粗品，为粘稠状。将其溶于乙酸乙酯，并滴加0.3mL浓盐酸，并在加热条件下浓缩溶剂，则析出大量白色沉淀，过滤得到固体，用过量乙酸乙酯洗涤，并放入真空干燥箱中除水4h。最终得到白色固体4-环己亚胺甲基取代苯并呋喃(9a)，为盐酸盐，产率75％。
所得4-环己亚胺甲基取代苯并呋喃衍生物的1H-NMR图如图6所示。1H-NMR(500MHz,DMSO)δ11.30(s,1H),10.53(s,1H),9.30(s,1H),8.04(d,J＝8.3Hz,2H),7.78(d,J＝8.6Hz,2H),7.57(d,J＝8.9Hz,1H),7.13(d,J＝8.9Hz,1H),4.48(d,J＝5.2Hz,2H),3.30(dd,J＝8.4,5.3Hz,2H),3.20–3.10(m,2H),2.63(s,3H),1.76(d,J＝4.2Hz,4H),1.61–1.45(m,4H).
实施例2
根据式I进行反应；
1)将对苯醌(1)(1.51g)，乙酰乙酸乙酯(2)(2.1g)，无水氯化锌(2.68g)按照一定的加料顺序在250mL溶剂中溶解，而后在80℃下回流反应12h。反应结束后将溶剂旋蒸除去，得到黑色粘稠物。加入乙酸乙酯后分离出有机相，滤去不溶物。有机相浓缩后在硅胶柱上层析(石油醚/乙酸乙酯＝10：1)得到白色粉末状固体为5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(3)，产率为85％。
2)称取5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(3)(15.2g)，溶于200mL无水乙腈，加入30g无水碳酸钾和42mL碘甲烷。80℃下回流反应12h。TLC跟踪反应进程发现仍有部分原料未反应完，向其中补加14g无水碳酸钾及17mL碘甲烷继续回流反应12h，TLC显示反应完全。过滤生成的KI和未反应的碳酸钾固体，将滤液浓缩后在硅胶柱上进行层析，得到浅黄色液体，为5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(4)，产率83％。
3)将所得的5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(4)(13.0g)溶于100mL乙醇中，加入4.2g氢氧化钾的100mL水溶液，80℃下回流反应12h。TLC跟踪反应结束后，旋蒸除去乙醇。加入0.9mL盐酸溶液，将所得溶液pH值调至3，此时析出大量黄色固体。抽滤，将固体用100mL水洗涤三次。将固体溶于200mL乙酸乙酯，分液除去残余的水层，加入无水硫酸钠干燥。抽滤，旋蒸去溶剂，最终得到浅黄色固体，为5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸(5)，产率97％。所得的产物未经过表征，直接投入下一步反应。
4)将0.6g 5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸(5)，1.42g对三氟甲基苯胺(6a)，3.0g 2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)，以及1.0mL二异丙基乙胺溶于20mL无水DMF中，80℃下反应22h，得褐色溶液。冷却后加入100mL乙酸乙酯稀释，并依次用50mL饱和氯化铵溶液，50mL饱和氯化钠溶液洗涤。再用100mL饱和氯化钠溶液对有机层进行反萃取，以除去其中的DMF，否则产物重结晶时无法析出。干燥并浓缩溶剂后用石油醚/乙酸乙酯(10:1至1:1)柱层析，由于极性接近，得到的粗产品中含一部分4-三氟甲基苯胺。以石油醚/乙酸乙酯为溶剂进行重结晶，于-20℃冰箱中放置过夜，得白色晶体，母液再次重结晶得纯净产物。目标产物5-甲氧基-2-甲基-N-对三氟甲基苯基苯并呋喃-3-甲酰胺(7a)的总产率87％。
5)将2.0g 5-甲氧基-2-甲基-N-对三氟甲基苯基苯并呋喃-3-甲酰胺(7a)溶于20mL无水二氯甲烷。在氮气条件下将反应烧瓶置于-20℃冰盐浴中，小心快速地一次性将2.8mL三溴化硼加入，并迅速加上油泡器，保持惰性气氛。保持搅拌过夜，在这个过程中任由冰盐浴慢慢恢复到室温。待反应结束后，重新向水浴中加入冰块，并在剧烈搅拌下缓慢滴加0.9mL盐酸。待无气泡产生之后，将反应混合物中的二氯甲烷旋蒸除去，加入乙酸乙酯(以吸收配位于产物上的硼化合物)，再加入水，分层。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相。干燥并浓缩后，无需柱层析，直接在乙酸乙酯/石油醚中重结晶。得灰白色固体5-羟基-2-甲基-N-对三氟甲基苯基苯并呋喃-3-甲酰胺(8a)(产率86％)。
6)将3.0g 5-羟基-2-甲基-N-对三氟甲基苯基苯并呋喃-3-甲酰胺(8a)，37％甲醛水溶液1.0mL，1.3mL环己亚胺溶于50mL无水乙醇，在80℃下回流反应12h。TLC检测反应过程，等反应结束后，浓缩溶剂，在硅胶柱上进行层析。得到目标胺的粗品，为粘稠状。将其溶于乙酸乙酯，并滴加0.4mL浓盐酸，并在加热条件下浓缩溶剂，则析出大量白色沉淀，过滤得到固体，用过量乙酸乙酯洗涤，并放入真空干燥箱中除水4h。最终得到白色固体4-环己亚胺甲基取代苯并呋喃(9a)，为盐酸盐，产率77％。
实施例3
根据式I进行反应：
1)将对苯醌(1)(1.55g)，乙酰乙酸乙酯(2)(2.3g)，无水氯化锌(2.70g)按照一定的加料顺序在250mL溶剂中溶解，而后在80℃下回流反应12h。反应结束后将溶剂旋蒸除去，得到黑色粘稠物。加入乙酸乙酯后分离出有机相，滤去不溶物。有机相浓缩后在硅胶柱上层析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)得到白色粉末状固体为5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(3)。
2)称取5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(3)(15.4g)，溶于200mL无水乙腈，加入32g无水碳酸钾和44mL碘甲烷。80℃下回流反应12h。TLC跟踪反应进程发现仍有部分原料未反应完，向其中补加16g无水碳酸钾及19mL碘甲烷继续回流反应12h，TLC显示反应完全。过滤生成的KI和未反应的碳酸钾固体，将滤液浓缩后在硅胶柱上进行层析，得到浅黄色液体，为5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(4)，产率87％。
3)将所得的5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(4)(13.2g)溶于100mL乙醇中，加入4.4g氢氧化钾的100mL水溶液，80℃下回流反应12h。TLC跟踪反应结束后，旋蒸除去乙醇。加入1.0mL盐酸溶液，将所得溶液pH值调至3，此时析出大量黄色固体。抽滤，将固体用100mL水洗涤三次。将固体溶于200mL乙酸乙酯，分液除去残余的水层，加入无水硫酸钠干燥。抽滤，旋蒸去溶剂，最终得到浅黄色固体，为5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸(5)，产率94％。所得的产物未经过表征，直接投入下一步反应。
4)将0.8g 5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸(5)，1.44g对三氟甲基苯胺(6a)，3.2g 2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)，以及1.2mL二异丙基乙胺溶于20mL无水DMF中，80℃下反应22h，得褐色溶液。冷却后加入100mL乙酸乙酯稀释，并依次用50mL饱和氯化铵溶液，50mL饱和氯化钠溶液洗涤。再用100mL饱和氯化钠溶液对有机层进行反萃取，以除去其中的DMF，否则产物重结晶时无法析出。干燥并浓缩溶剂后用石油醚/乙酸乙酯(10:1至1:1)柱层析，由于极性接近，得到的粗产品中含一部分4-三氟甲基苯胺。以石油醚/乙酸乙酯为溶剂进行重结晶，于-20℃冰箱中放置过夜，得白色晶体，母液再次重结晶得纯净产物。目标产物5-甲氧基-2-甲基-N-对三氟甲基苯基苯并呋喃-3-甲酰胺(7a)的总产率69％。
5)将2.2g 5-甲氧基-2-甲基-N-对三氟甲基苯基苯并呋喃-3-甲酰胺(7a)溶于20mL无水二氯甲烷。在氮气条件下将反应烧瓶置于-20℃冰盐浴中，小心快速地一次性将3.0mL三溴化硼加入，并迅速加上油泡器，保持惰性气氛。保持搅拌过夜，在这个过程中任由冰盐浴慢慢恢复到室温。待反应结束后，重新向水浴中加入冰块，并在剧烈搅拌下缓慢滴加1.0mL盐酸。待无气泡产生之后，将反应混合物中的二氯甲烷旋蒸除去，加入乙酸乙酯(以吸收配位于产物上的硼化合物)，再加入水，分层。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相。干燥并浓缩后，无需柱层析，直接在乙酸乙酯/石油醚中重结晶。得灰白色固体5-羟基-2-甲基-N-对三氟甲基苯基苯并呋喃-3-甲酰胺(8a)(产率86％)。
6)将3.3g 5-羟基-2-甲基-N-对三氟甲基苯基苯并呋喃-3-甲酰胺(8a)，37％甲醛水溶液1.0mL，1.36mL环己亚胺溶于50mL无水乙醇，在80℃下回流反应12h。TLC检测反应过程，等反应结束后，浓缩溶剂，在硅胶柱上进行层析。得到目标胺的粗品，为粘稠状。将其溶于乙酸乙酯，并滴加0.5mL浓盐酸，并在加热条件下浓缩溶剂，则析出大量白色沉淀，过滤得到固体，用过量乙酸乙酯洗涤，并放入真空干燥箱中除水4h。最终得到白色固体4-环己亚胺甲基取代苯并呋喃(9a)，为盐酸盐，产率63％。
实施例4
根据式II进行反应：
1)将对苯醌(1)(1.57g)，乙酰乙酸乙酯(2)(2.5g)，无水氯化锌(2.78g)按照一定的加料顺序在250mL溶剂中溶解，而后在80℃下回流反应12h。反应结束后将溶剂旋蒸除去，得到黑色粘稠物。加入乙酸乙酯后分离出有机相，滤去不溶物。有机相浓缩后在硅胶柱上层析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)得到白色粉末状固体为5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(3),产率为83％。
2)称取5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(3)(15.6g)，溶于200mL无水乙腈，加入36g无水碳酸钾和46mL碘甲烷。80℃下回流反应12h。TLC跟踪反应进程发现仍有部分原料未反应完，向其中补加18g无水碳酸钾及20mL碘甲烷继续回流反应12h，TLC显示反应完全。过滤生成的KI和未反应的碳酸钾固体，将滤液浓缩后在硅胶柱上进行层析，得到浅黄色液体，为5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(4)，产率78％。
3)将所得的5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(4)(13.4g)溶于100mL乙醇中，加入4.46g氢氧化钾的100mL水溶液，80℃下回流反应12h。TLC跟踪反应结束后，旋蒸除去乙醇。加入1.2mL盐酸溶液，将所得溶液pH值调至3，此时析出大量黄色固体。抽滤，将固体用100mL水洗涤三次。将固体溶于200mL乙酸乙酯，分液除去残余的水层，加入无水硫酸钠干燥。抽滤，旋蒸去溶剂，最终得到浅黄色固体，为5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸(5)，产率90％。所得的产物未经过表征，直接投入下一步反应。
4)将1.0g 5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸(5)，1.48g对甲基苯胺(6b)，3.26g2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)，以及1.4mL二异丙基乙胺溶于20mL无水DMF中，80℃下反应22h，得褐色溶液。冷却后加入100mL乙酸乙酯稀释，并依次用50mL饱和氯化铵溶液，50mL饱和氯化钠溶液洗涤。再用100mL饱和氯化钠溶液对有机层进行反萃取，以除去其中的DMF，否则产物重结晶时无法析出。干燥并浓缩溶剂后用石油醚/乙酸乙酯(10:1至1:1)柱层析，由于极性接近，得到的粗产品中含一部分4-三氟甲基苯胺。以石油醚/乙酸乙酯为溶剂进行重结晶，于-20℃冰箱中放置一夜，得白色晶体，母液再次重结晶得纯净产物。目标产物5-甲氧基-2-甲基-N-对甲基苯基苯并呋喃-3-甲酰胺(7b)的总产率72％。
5)将2.4g 5-甲氧基-2-甲基-N-对甲基苯基苯并呋喃-3-甲酰胺(7b)溶于20mL无水二氯甲烷。在氮气条件下将反应烧瓶置于-20℃冰盐浴中，小心快速地一次性将3.4mL三溴化硼加入，并迅速加上油泡器，保持惰性气氛。保持搅拌过夜，在这个过程中任由冰盐浴慢慢恢复到室温。待反应结束后，重新向水浴中加入冰块，并在剧烈搅拌下缓慢滴加1.2mL盐酸。待无气泡产生之后，将反应混合物中的二氯甲烷旋蒸除去，加入乙酸乙酯(以吸收配位于产物上的硼化合物)，再加入水，分层。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相。干燥并浓缩后，无需柱层析，直接在乙酸乙酯/石油醚中重结晶。得灰白色固体5-羟基-2-甲基-N-对甲基苯基苯并呋喃-3-甲酰胺(8b)(产率88％)。
6)将3.5g 5-羟基-2-甲基-N-对甲基苯基苯并呋喃-3-甲酰胺(8)，37％甲醛水溶液1.2mL，1.4mL环己亚胺溶于50mL无水乙醇，在80℃下回流反应12h。TLC检测反应过程，等反应结束后，浓缩溶剂，在硅胶柱上进行层析。得到目标胺的粗品，为粘稠状。将其溶于乙酸乙酯，并滴加0.7mL浓盐酸，并在加热条件下浓缩溶剂，则析出大量白色沉淀，过滤得到固体，用过量乙酸乙酯洗涤，并放入真空干燥箱中除水4h。最终得到白色固体4-环己亚胺甲基取代苯并呋喃(9b)，为盐酸盐，产率62％。
实施例5
根据式III进行反应：
1)将对苯醌(1)(1.6g)，乙酰乙酸乙酯(2)(2.8g)，无水氯化锌(2.82g)按照一定的加料顺序在250mL溶剂中溶解，而后在80℃下回流反应12h。反应结束后将溶剂旋蒸除去，得到黑色粘稠物。加入乙酸乙酯后分离出有机相，滤去不溶物。有机相浓缩后在硅胶柱上层析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)得到白色粉末状固体为5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(3)。
2)称取5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(3)(15.7g)，溶于200mL无水乙腈，加入39g无水碳酸钾和48mL碘甲烷。80℃下回流反应12h。TLC跟踪反应进程发现仍有部分原料未反应完，向其中补加20g无水碳酸钾及24mL碘甲烷继续回流反应12h，TLC显示反应完全。过滤生成的KI和未反应的碳酸钾固体，将滤液浓缩后在硅胶柱上进行层析，得到浅黄色液体，为5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(4)，产率77％。
3)将所得的5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯(4)(13.8g)溶于100mL乙醇中，加入4.5g氢氧化钾的100mL水溶液，80℃下回流反应12h。TLC跟踪反应结束后，旋蒸除去乙醇。加入1.5mL盐酸溶液，将所得溶液pH值调至3，此时析出大量黄色固体。抽滤，将固体用100mL水洗涤三次。将固体溶于200mL乙酸乙酯，分液除去残余的水层，加入无水硫酸钠干燥。抽滤，旋蒸去溶剂，最终得到浅黄色固体，为5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸(5)，产率89％。所得的产物未经过表征，直接投入下一步反应。
4)将1.4g 5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸(5)，1.5g间甲基苯胺(6c)，3.3g 2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)，以及1.6mL二异丙基乙胺溶于20mL无水DMF中，80℃下反应22h，得褐色溶液。冷却后加入100mL乙酸乙酯稀释，并依次用50mL饱和氯化铵溶液，50mL饱和氯化钠溶液洗涤。再用100mL饱和氯化钠溶液对有机层进行反萃取，以除去其中的DMF，否则产物重结晶时无法析出。干燥并浓缩溶剂后用石油醚/乙酸乙酯(10:1至1:1)柱层析，由于极性接近，得到的粗产品中含一部分4-三氟甲基苯胺。以石油醚/乙酸乙酯为溶剂进行重结晶，于-20℃冰箱中放置一夜，得白色晶体，母液再次重结晶得纯净产物。目标产物5-甲氧基-2-甲基-N-间甲基苯基苯并呋喃-3-甲酰胺(7c)的总产率53％。
5)将2.5g 5-甲氧基-2-甲基-N-间甲基苯基苯并呋喃-3-甲酰胺(7c)溶于20mL无水二氯甲烷。在氮气条件下将反应烧瓶置于-20℃冰盐浴中，小心快速地一次性将3.8mL三溴化硼加入，并迅速加上油泡器，保持惰性气氛。保持搅拌过夜，在这个过程中任由冰盐浴慢慢恢复到室温。待反应结束后，重新向水浴中加入冰块，并在剧烈搅拌下缓慢滴加1.5mL盐酸。待无气泡产生之后，将反应混合物中的二氯甲烷旋蒸除去，加入乙酸乙酯(以吸收配位于产物上的硼化合物)，再加入水，分层。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相。干燥并浓缩后，无需柱层析，直接在乙酸乙酯/石油醚中重结晶。得灰白色固体5-羟基-2-甲基-N-间甲基苯基苯并呋喃-3-甲酰胺(8c)(产率87％)。
6)将3.6g 5-羟基-2-甲基-N-对三氟甲基苯基苯并呋喃-3-甲酰胺(8c)，37％甲醛水溶液1.5mL，1.8mL环己亚胺溶于50mL无水乙醇，在80℃下回流反应12h。TLC检测反应过程，等反应结束后，浓缩溶剂，在硅胶柱上进行层析。得到目标胺的粗品，为粘稠状。将其溶于乙酸乙酯，并滴加1mL浓盐酸，并在加热条件下浓缩溶剂，则析出大量白色沉淀，过滤得到固体，用过量乙酸乙酯洗涤，并放入真空干燥箱中除水4h。最终得到白色固体4-环己亚胺甲基取代苯并呋喃(9c)，为盐酸盐，产率41％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种4-环己亚胺甲基取代苯并呋喃衍生物的合成方法，所述4-环己亚胺甲基取代苯并呋喃衍生物具有式1所示结构：
R为m-CH3、p-CH3、m-CF3或p-CF3。
所述4-环己亚胺甲基取代苯并呋喃衍生物的合成方法，包括以下步骤：
(1)在Lewis酸催化剂的催化下，将苯醌与乙酰乙酸乙酯进行缩合反应，得到5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯；
(2)所述5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯与甲基化试剂进行甲基化反应，得到5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯；
(3)所述5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯在碱性溶液中进行水解反应，酸化后得到5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸；
(4)在缩合剂和碱性化合物的存在下，所述5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸与R-苯胺进行缩合反应，得到5-甲氧基-2-甲基-N-R-苯基苯并呋喃-3-甲酰胺；
(5)5-甲氧基-2-甲基-N-R-苯基苯并呋喃-3-甲酰胺与脱甲基试剂进行脱甲基反应，得到5-羟基-2-甲基-N-R-苯基苯并呋喃-3-甲酰胺；
(6)5-羟基-2-甲基-N-R-苯基苯并呋喃-3-甲酰胺与甲醛、环己亚胺发生Mannich反应，得到具有式1所示结构的4-环己亚胺甲基取代苯并呋喃衍生物。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中对苯醌与乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1:(1～3)；
所述缩合反应的温度为60～100℃，时间为8～24h。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中Lewis酸催化剂为三氯化铝、三氟化硼、三氧化硫、溴化铁和氯化锌中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中甲基化试剂为硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、碘甲烷、溴甲烷、对甲苯磺酸甲酯和甲醛-甲酸体系中的一种或几种；
所述5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯与甲基化试剂的摩尔比为1:(1～5)。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)中碱性溶液的pH值为10～13。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(4)中缩合剂为CDI、EDCI、HATU和HBTU中的一种或几种；
所述碱性化合物为N,N-二异丙基乙胺、叔丁醇钾、醋酸钾、磷酸钾和三乙胺中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(4)中5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸与R-苯胺的摩尔比为1:(1～5)；
所述R-苯胺中的R基为m-CH3、p-CH3、m-CF3或p-CF3。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(5)中脱甲基试剂为溴化硼、氢溴酸和三氯化铝-吡啶体系中的一种或几种。
9.根据权利要求1或8所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(5)中5-甲氧基-2-甲基-N-R-苯基苯并呋喃-3-甲酰胺与脱甲基试剂的摩尔比为1:(0.5～2)。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(6)中5-羟基-2-甲基-N-R-苯基苯并呋喃-3-甲酰胺、甲醛和环己亚胺的摩尔比为1:(1～3):(1～3)；
所述Mannich反应的温度为70～110℃，时间为10～24h。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111114416.2A CN113698375A (zh) | 2021-09-23 | 2021-09-23 | 一种4-环己亚胺甲基取代苯并呋喃衍生物的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111114416.2A CN113698375A (zh) | 2021-09-23 | 2021-09-23 | 一种4-环己亚胺甲基取代苯并呋喃衍生物的合成方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113698375A true CN113698375A (zh) | 2021-11-26 |
Family
ID=78661734
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202111114416.2A Pending CN113698375A (zh) | 2021-09-23 | 2021-09-23 | 一种4-环己亚胺甲基取代苯并呋喃衍生物的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113698375A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115181082A (zh) * | 2022-09-05 | 2022-10-14 | 江苏集萃分子工程研究院有限公司 | 一种天然分子Moracin M的合成方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20180030018A1 (en) * | 2015-01-05 | 2018-02-01 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Serv | Myc g-quadruplex stabilizing small molecules and their use |
| CN109942523A (zh) * | 2017-12-20 | 2019-06-28 | 华东师范大学 | 一类苯并呋喃及苯并呋喃香豆素衍生物及其制备方法和应用 |
-
2021
- 2021-09-23 CN CN202111114416.2A patent/CN113698375A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20180030018A1 (en) * | 2015-01-05 | 2018-02-01 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Serv | Myc g-quadruplex stabilizing small molecules and their use |
| CN109942523A (zh) * | 2017-12-20 | 2019-06-28 | 华东师范大学 | 一类苯并呋喃及苯并呋喃香豆素衍生物及其制备方法和应用 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115181082A (zh) * | 2022-09-05 | 2022-10-14 | 江苏集萃分子工程研究院有限公司 | 一种天然分子Moracin M的合成方法 |
| CN115181082B (zh) * | 2022-09-05 | 2023-11-03 | 江苏集萃分子工程研究院有限公司 | 一种天然分子Moracin M的合成方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1826196B1 (en) | Vinyl ether compounds | |
| CN106946972B (zh) | 一种具有抗肿瘤活性的熊果酸衍生物及其制备方法 | |
| CN113416150B (zh) | 一种洛铂中间体的合成方法 | |
| CN113698375A (zh) | 一种4-环己亚胺甲基取代苯并呋喃衍生物的合成方法 | |
| CN110790689B (zh) | 一种1,1-二氟-2-异腈-乙基苯基砜类化合物的合成方法 | |
| CN114057625B (zh) | 一种c2-酰氧基-3-吲哚啉酮衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN114014805B (zh) | 三氟甲基化2,4-喹啉二酮类化合物的制备方法 | |
| CN113336703A (zh) | 1,3,4,5-四取代1h-吡唑衍生物的合成 | |
| CN109134351B (zh) | S-3-(4-氨基苯基)哌啶的合成方法 | |
| CN109574866B (zh) | 一种2,6-二甲基苯胺类长链化合物的制备方法 | |
| CN112174823A (zh) | 一种合成2,2-二甲基-3-氧杂环丁酮的中间体及其制备方法和应用 | |
| CN114805168B (zh) | 吡咯啉酮类化合物及其合成方法 | |
| CN113354573B (zh) | 一种可规模化生产α,α,α-三联吡啶的方法 | |
| CN115477624B (zh) | 一种芳基胺类化合物制备方法 | |
| CN116023357B (zh) | 一种邻羟基苯乙酮类转化为含季碳中心色满酮化合物的方法 | |
| CN110669031B (zh) | 天然产物异猴头菌酮j的全合成方法 | |
| WO2010055966A1 (en) | Binaphthol aldehyde derivatives and method for preparing the same | |
| CN112745314B (zh) | 一种具有特异性抑制HIF-2α作用的芳香胺化合物的制备合成方法 | |
| US6255540B1 (en) | Methods for producing two-substituted glycerols having various levels of protection | |
| CN117567281A (zh) | 一种dmap催化合成环庚三烯衍生物的方法 | |
| CN117529325A (zh) | 制备7-(吗啉基)-2-(N-哌嗪基)甲基噻吩并[2,3-c]吡啶衍生物的改进方法 | |
| CN104592253A (zh) | 一种替西罗莫司的新合成方法 | |
| CN117510496A (zh) | 一种环丙烷拼接吡咯喹啉并四环类衍生物的制备方法 | |
| CN113402373A (zh) | 多取代二苯基甲酮的制备方法 | |
| CN117430602A (zh) | 一种制备6-卤代-4-羟基[1,5]萘啶-3-甲酸酯及其衍生物的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20211126 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |