CN117567281A - 一种dmap催化合成环庚三烯衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种DMAP催化合成环庚三烯衍生物的方法，以香豆灵酸甲酯和γ‑取代联烯酸酯为原料，在有机碱催化剂作用下，在溶剂中进行反应一步合成环庚三烯衍生物：其中，R1为alkyl和F，Cl，Br，Me，OMe任意一种取代的苯基；R2为Et，Me，Bn，tBu中的任意一种。本发明合成方法操作简便，原料和催化剂简单易得，反应时间短，反应底物适用范围广且目标产物产率较高，工业生产前景广阔。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，涉及一种环庚三烯衍生物的合成方法。
背景技术
环庚三烯结构广泛存在于有机化合物中，有的以环庚三烯酮的形式存在，有的以双环[5,3,0]癸烷结构存在，例如薁，该分子是一个环庚三烯并五元环的结构，具有特殊的芳香性。环庚三烯结构也广泛存在于天然产物中，许多药物或药物中间体中均含有环庚三烯衍生物结构单元。环庚三烯衍生物大多具有抗肿瘤、抗菌、抗病毒、抗炎、等生物活性，如天然产物harringtonolid是基于环庚三烯酮结构的多环化合物具有抗肿瘤、抗病毒的活性，reiswigin B和Cyanthiwigins显示出优秀的抗肿瘤活性。由于这些化合物独特的生物活性和潜在的应用价值，发展一种实用有效地合成环庚三烯衍生物的新方法具有重要意义。
目前，环庚三烯衍生物的主要合成方法包括六元环的扩环反应、环加成反应和关环复分解反应等。六元环的扩环主要包括简单的六元环和苯环的扩环反应，已经广泛应用于环庚三烯衍生物的合成。包括[4+3]环加成反应、[5+2]环加成(参见：Ma Z.,Cheng B.,Zhai H.Asian Journal of Organic Chemistry,2014,3(10):1097-1101.；Hirsch D.R.,Schiavone D.V.,Berkowitz A.J.,et al.Organic&Biomolecular Chemistry,2018,16(1):62-69.；Chang Y.,Shi L.,Huang J.,et al.Organic Letters,2018,20(10):2876-2879.；Hegde V.,Campitelli M.,Quinn R.J.,et al.Organic&Biomolecular Chemistry,2011,9(12):4570-4579.)，但还没有报道过DMAP催化合成环庚三烯衍生物。
发明内容
为了解决目前未有的DMAP催化合成环庚三烯衍生物的局面，本发明提供了一种DMAP催化合成环庚三烯衍生物的方法。
本发明的技术方案如下：
一种合成环庚三烯衍生物的方法，以香豆灵酸甲酯和γ-取代联烯酸酯为原料，在有机碱催化剂作用下，在溶剂中进行反应一步合成环庚三烯衍生物：
其中：
R1是烷基和苯环任意位置上取代的烷基、卤素、烷氧基等基团；
R2是烷基；进一步地，R1为C1～C6烷基、氯乙基、苯乙基、噻吩基、取代或者未取代的苯基，所述苯基上的取代基选自卤素、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；R2为Bn，C1～C4烷基中的任意一种；更进一步地，R1为甲基、异丙基、氯乙基、正己基、苯乙基、乙基、苯基、对甲苯基、对甲氧苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基或噻吩基；R2为苄基、叔丁基、乙基或甲基。
作为优选，所述有机碱催化剂为DMAP。
作为优选，相对于香豆灵酸甲酯的用量，所述有机碱催化剂载量为15～25mol％。
作为优选，所述溶剂为二氯甲烷。
作为优选，所述反应温度为20～40℃。
作为优选，所述香豆灵酸甲酯和γ-取代联烯酸酯的摩尔比为1:1.4～1.6
进一步地，最优反应条件是香豆灵酸甲酯与γ-取代联烯酸酯投料比1:1.5，20mol％的催化剂载量，温度30℃，反应溶剂为二氯甲烷。
有益效果
相对于现有的环庚三烯衍生物合成方法，本申请合成方法操作简便，不需要特殊的反应设备，反应时间短；反应条件在30℃和大气环境下就可以进行，降低了生产成本；所需原料和催化剂简单易得，反应成本较低；目标产物产率高且底物适用范围较广；环境友好，工业生产前景广阔。
具体实施方式
下面结合实施例详细说明本发明的技术方案
将芳基苯乙炔(6.0mmol,1.0equiv.)，CuI(0.3mmol,0.050equiv.)溶于乙腈中，然后在氮气保护下缓慢加入重氮乙酸乙酯(6.0mmol,1.0equiv.)，该反应液在室温下反应13小时。经TLC板监测，反应结束后旋去乙腈，通过柱层析得到目标产物γ-芳基-3-丁炔酸酯(Suárez,A.；Fu,G.C.Angew.Chem.,Int.Ed.2004,43,3580.)。
称取磷叶立德(6.6mmol,1.1equiv.)溶于DCM中，在0℃下，加入TEA(6.6mmol,1.1equiv.)，该混合物搅拌10分钟后，缓慢加入酰氯(6.0mmol,1.0equiv.)，转移至室温反应。经TLC板监测，反应结束后，将混合物过滤，旋干，通过柱层析得到目标产物γ-烷基联烯酸酯(Rout L.；Harned,A.M.Chem.Eur.J.2009,15,12926-12928.)。
实施案例1:
称取香豆灵酸甲酯(77.1mg，0.5mmol，1.0equiv.)和γ-烷基联烯酸酯1a(141.2mg，0.75mmol，1.5equiv.)于封管中，加入5mL二氯甲烷，最后加入20mol％DMAP催化剂30℃下搅拌反应12h，然后进行柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝25/1)得到产物2a，无色油状液体，分离产量123.7mg，产率：83％。
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实施案例2:
称取香豆灵酸甲酯(77.1mg，0.5mmol，1.0equiv.)和γ-烷基联烯酸酯1b(161.2mg，0.75mmol，1.5equiv.)于封管中，加入5mL二氯甲烷，最后加入20mol％DMAP催化剂30℃下搅拌反应12h，然后进行柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝25/1)得到产物2b，无色油状液体，分离产量130.6mg，产率：80％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(s,1H),7.43–7.30(m,5H),6.80(d,J＝9.3Hz,1H),6.53(d,J＝6.5Hz,1H),5.32–5.26(m,2H),5.23(d,J＝12.4Hz,1H),3.85(s,3H),1.97(d,J＝13.2,6.6Hz,1H),1.24–1.18(m,1H),1.04(d,J＝6.7Hz,6H).
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实施案例3:
称取香豆灵酸甲酯(77.1mg，0.5mmol，1.0equiv.)和γ-烷基联烯酸酯1c(177.5mg，0.75mmol，1.5equiv.)于封管中，加入5mL二氯甲烷，最后加入20mol％DMAP催化剂30℃下搅拌反应12h，然后进行柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得到产物2c，无色油状液体，分离产量112.5mg，产率：65％。
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实施案例4:
称取香豆灵酸甲酯(77.1mg，0.5mmol，1.0equiv.)和γ-烷基联烯酸酯1d(193.8mg，0.75mmol，1.5equiv.)于封管中，加入5mL二氯甲烷，最后加入20mol％DMAP催化剂30℃下搅拌反应12h，然后进行柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得到产物2d，无色油状液体，分离产量134.0mg，产率：73％。
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实施案例5:
称取香豆灵酸甲酯(77.1mg，0.5mmol，1.0equiv.)和γ-烷基联烯酸酯1e(208.8mg，0.75mmol，1.5equiv.)于封管中，加入5mL二氯甲烷，最后加入20mol％DMAP催化剂30℃下搅拌反应12h，然后进行柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得到产物2e，无色油状液体，分离产量147.5mg，产率：76％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(s,1H),7.40–7.30(m,5H),7.24(d,J＝14.8Hz,2H),7.15(m,J＝12.5,6.9Hz,3H),6.77(d,J＝9.3Hz,1H),6.48(d,J＝6.2Hz,1H),5.29–5.23(m,2H),5.21(d,J＝12.3Hz,1H),3.82(s,3H),2.77–2.69(m,2H),2.08(m,J＝7.9,2.8Hz,2H),1.62(q,J＝7.1Hz,1H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.41,165.76,141.32,137.08,135.96,134.23,133.58,128.69,128.57,128.44,128.40,128.36,128.27,126.15,125.38,124.22,66.95,52.38,38.31,34.57,33.57.
MS(ESI):m/z calcd for C25H24O4[M+H]+＝389.1747,found＝389.1759.
实施案例6:
称取香豆灵酸甲酯(77.1mg，0.5mmol，1.0equiv.)和γ-烷基联烯酸酯1f(126.2mg，0.75mmol，1.5equiv.)于封管中，加入5mL二氯甲烷，最后加入20mol％DMAP催化剂30℃下搅拌反应12h，然后进行柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝25/1)得到产物2f，无色油状液体，分离产量84.8mg，产率：61％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),6.71(d,J＝9.4Hz,1H),6.39(d,J＝6.1Hz,1H),5.25(dd,J＝9.5,5.2Hz,1H),3.83(s,3H),1.85–1.76(m,2H),1.51(s,9H),1.49–1.42(m,1H),1.02(t,J＝7.4Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.62,165.10,137.91,134.64,133.12,129.76,125.70,124.69,81.39,52.20,40.30,28.14,25.87,11.64.
MS(ESI):m/z calcd for C16H22O4[M+H]+＝279.1591,found＝279.1598.
实施案例7:
称取香豆灵酸甲酯(77.1mg，0.5mmol，1.0equiv.)和γ-芳基-3-丁炔酸酯1g(141.2mg，0.75mmol，1.5equiv.)于封管中，加入5mL二氯甲烷，最后加入20mol％DMAP催化剂30℃下搅拌反应12h，然后进行柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得到产物2g，无色油状液体，分离产量79.0mg，产率：53％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.24(s,1H),7.42–7.37(m,2H),7.32(d,J＝8.3Hz,3H),6.94(d,J＝8.9Hz,1H),6.35(d,J＝6.2Hz,1H),5.20(m,J＝9.1,3.5Hz,1H),4.28(q,J＝7.1,3.6Hz,2H),3.88(s,3H),2.58–2.53(m,1H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.23,165.92,141.45,133.51,132.59,129.01,128.31,127.37,127.26,126.66,126.22,115.84,61.31,52.39,43.16,14.34；
MS(ESI):m/z calcd for C18H18O4[M+H]+＝299.1278,found＝299.1283.
实施案例8:
称取香豆灵酸甲酯(77.1mg，0.5mmol，1.0equiv.)和γ-芳基-3-丁炔酸酯1h(151.7mg，0.75mmol，1.5equiv.)于封管中，加入5mL二氯甲烷，最后加入20mol％DMAP催化剂30℃下搅拌反应12h，然后进行柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得到产物2h，黄色油状液体，分离产量90.5mg，产率：58％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(s,1H),7.21(d,J＝1.8Hz,4H),6.92(d,J＝8.9Hz,1H),6.38(d,J＝6.2Hz,1H),5.22(dd,J＝9.9,6.1Hz,1H),4.27(m,J＝7.1,2.9Hz,2H),3.88(s,3H),2.56–2.52(m,1H),2.37(s,3H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.25,165.92,138.45,136.89,133.59,132.64,129.67,128.20,127.68,127.26,126.36,117.07,61.27,52.36,43.02,21.09,14.34.
MS(ESI):m/z calcd for C19H20O4[M+H]+＝313.1434,found＝313.1440.
实施案例9:
称取香豆灵酸甲酯(77.1mg，0.5mmol，1.0equiv.)和γ-芳基-3-丁炔酸酯1i(163.7mg，0.75mmol，1.5equiv.)于封管中，加入5mL二氯甲烷，最后加入20mol％DMAP催化剂30℃下搅拌反应12h，然后进行柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得到产物2i，黄色油状液体，分离产量72.2mg，产率：44％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(s,1H),7.25(d,J＝8.4Hz,2H),6.96–6.88(m,3H),6.39(d,J＝6.3Hz,1H),5.23(d,J＝9.1,5.2Hz,1H),4.27(q,J＝6.8,3.7Hz,2H),3.88(s,3H),3.82(s,3H),2.54(t,J＝5.8Hz,1H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.28,165.93,158.83,133.65,133.47,132.72,128.74,128.40,128.10,126.11,118.04,114.39,61.28,55.37,52.37,42.77,14.33；
MS(ESI):m/z calcd for C19H20O5[M+H]+＝329.1384,found＝329.1390.
实施案例10:
称取香豆灵酸甲酯(77.1mg，0.5mmol，1.0equiv.)和γ-芳基炔酸酯1j(84.2mg，0.75mmol，1.5equiv.)于封管中，加入5mL二氯甲烷，最后加入20mol％DMAP催化剂30℃下搅拌反应12h，然后进行柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得到产物2j，无色油状液体，分离产量85.5mg，产率：77％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),6.68(d,J＝9.4Hz,1H),6.42(d,J＝6.1Hz,1H),5.20(dd,J＝9.4,5.1Hz,1H),3.82(s,3H),3.77(s,3H),1.67(q,J＝6.8Hz,1H),1.40(d,J＝6.9Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)(101MHz,CDCl3)δ167.42,166.35,140.32,134.26,133.60,127.73,127.43,124.41,52.28,52.17,33.28,18.34.
MS(ESI):m/z calcd for C12H14O4[M+H]+＝223.0965,found＝223.0969.
实施案例11:
称取香豆灵酸甲酯(77.1mg，0.5mmol，1.0equiv.)和γ-芳基-3-丁炔酸酯1k(154.7mg，0.75mmol，1.5equiv.)于封管中，加入5mL二氯甲烷，最后加入20mol％DMAP催化剂30℃下搅拌反应12h，然后进行柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得到产物2j，黄色油状液体，分离产量80.6mg，产率：51％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(s,1H),7.30(dd,J＝8.5,5.4Hz,2H),7.08(t,J＝8.6Hz,2H),6.93(d,J＝9.0Hz,1H),6.33(d,J＝6.3Hz,1H),5.19(dd,J＝9.9,6.0Hz,1H),4.28(q,J＝7.1,3.9Hz,2H),3.88(s,3H),2.57(t,J＝5.8Hz,1H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.13,165.82,163.24,160.80,137.13,137.10,133.58,132.72,128.93,128.85,128.34,126.80,126.55,116.40,115.93,115.72,61.36,52.40,42.51,14.31.
MS(ESI):m/z calcd for C18H17O4[M+H]+＝317.1184,found＝317.1189.
实施案例12:
称取香豆灵酸甲酯(77.1mg，0.5mmol，1.0equiv.)和γ-芳基-3-丁炔酸酯1l(167.0mg，0.75mmol，1.5equiv.)于封管中，加入5mL二氯甲烷，最后加入20mol％DMAP催化剂30℃下搅拌反应12h，然后进行柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得到产物2l，黄色油状液体，分离产量79.9mg，产率：48％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(s,1H),7.38–7.34(m,2H),7.27–7.24(m,2H),6.95(d,J＝8.9Hz,1H),6.26(d,J＝6.2Hz,1H),5.13(dd,J＝8.1,4.4Hz,1H),4.28(q,J＝7.1,3.7Hz,2H),3.88(s,3H),2.54(t,J＝5.5Hz,1H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.07,165.79,139.84,133.47,133.09,132.60,129.12,128.70,128.48,126.99,124.67,114.54,61.39,52.43,42.29,14.33.
MS(ESI):m/z calcd for C18H17ClO4[M+H]+＝333.0888,found＝333.0891
实施案例13:
称取香豆灵酸甲酯(77.1mg，0.5mmol，1.0equiv.)和γ-芳基-3-丁炔酸酯1m(200.3mg，0.75mmol，1.5equiv.)于封管中，加入5mL二氯甲烷，最后加入20mol％DMAP催化剂30℃下搅拌反应12h，然后进行柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30/1)得到产物2m，黄色油状液体，分离产量91.2mg，产率：49％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(s,1H),7.52–7.49(m,2H),7.21–7.18(m,2H),6.94(d,J＝8.9Hz,1H),6.24(d,J＝6.2Hz,1H),5.11(dd,J＝9.1,5.2Hz,1H),4.27(q,J＝7.1,3.6Hz,2H),3.87(s,3H),2.51(t,J＝5.5Hz,1H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.06,165.78,140.37,133.46,132.59,132.08,129.07,128.51,127.06,124.31,121.12,114.21,61.40,52.44,42.31,14.33.
MS(ESI):m/z calcd for C18H17BrO4[M+H]+＝377.0383,found＝377.0382.
实施案例14:
称取香豆灵酸甲酯(77.1mg，0.5mmol，1.0equiv.)和γ-芳基炔酸酯1n(145.7mg，0.75mmol，1.5equiv.)于封管中，加入5mL二氯甲烷，最后加入20mol％DMAP催化剂30℃下搅拌反应12h，然后进行柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得到产物2n，黄色油状液体，分离产量100.3mg，产率：66％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(s,1H),7.37(dd,J＝5.0,3.0Hz,1H),7.19(d,J＝3.0Hz,1H),7.10(dd,J＝5.0,1.4Hz,1H),6.88(d,J＝9.1Hz,1H),6.50(d,J＝6.3Hz,1H),5.35(dd,J＝8.7,5.8Hz,1H),4.27(qd,J＝7.1,3.8Hz,2H),3.87(s,3H),2.74(t,J＝5.9Hz,1H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.21,165.82,141.81,133.97,133.09,130.25,128.26,126.81,126.74,125.82,120.98,119.26,61.35,52.41,39.39,14.34.
MS(ESI):m/z calcd for C19H20O5[M+H]+＝305.0842,found＝305.0843.
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，本发明的保护范围不限于此，任何熟悉本技术领域的即时人员在本发明披露的技术范围内，可显而易见地得到的技术方案的简单变化或等效替换均落入本发明的保护范围内。
Claims (7)
1.一种合成环庚三烯衍生物的方法，其特征在于，以香豆灵酸甲酯和γ-取代联烯酸酯为原料，在有机碱催化剂作用下，在溶剂中进行反应一步合成环庚三烯衍生物：
所述环庚三烯衍生物的结构式如下：
其中，R1为C1～C6烷基、氯乙基、苯乙基、噻吩基、取代或者未取代的苯基，所述苯基上的取代基选自卤素、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；R2为Bn，C1～C4烷基中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的合成环庚三烯衍生物的方法，其特征在于，R1为甲基、异丙基、氯乙基、正己基、苯乙基、乙基、苯基、对甲苯基、对甲氧苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基或噻吩基；R2为苄基、叔丁基、乙基或甲基。
3.根据权利要求1所述的合成环庚三烯衍生物的方法，其特征在于，所述有机碱催化剂为DMAP。
4.根据权利要求3所述的合成环庚三烯衍生物的方法，其特征在于，相对于香豆灵酸甲酯的用量，所述有机碱催化剂载量为15～25mol％。
5.根据权利要求1所述的合成环庚三烯衍生物的方法，其特征在于，所述溶剂为二氯甲烷。
6.根据权利要求1所述的合成环庚三烯衍生物的方法，其特征在于，所述反应温度为20～40℃。
7.根据权利要求1所述的合成环庚三烯衍生物的方法，其特征在于，所述香豆灵酸甲酯和γ-取代联烯酸酯的摩尔比为1:1.4～1.6。
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