CN113149923B - 3-氰基-n-氧化异噁唑啉类化合物及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3‑氰基‑N‑氧化异噁唑啉类化合物及其合成方法，所制备的化合物结构式为：
Description
技术领域
本发明涉及一种N-氧化异噁唑啉类化合物，特别是涉及一种3-氰基-N-氧化异噁唑啉类化合物及其合成方法。
背景技术
N-氧化异噁唑啉类化合物是一类有用的有机反应合成分子，可以用于构建复杂分子、生物活性化合物和天然产物。通常情况下，N-氧化异噁唑啉在制备相应的异噁唑啉和氨基醇或氨基酸中用作中间体。
异噁唑啉类化合物是一类常见的含氮、氧的五元杂环化合物，这类化合物被广泛应用于药物、农药、染料、配体、添加剂以及天然产物的合成中。Rosini等人利用亚磷酸三甲酯成功实现了N-氧化异噁唑啉的脱氧化反应，合成了一系列立体化学构型保持的异噁唑啉化合物。参见文献：Rosini,G.et al.J.Org.Chem.1998,63,8235–8246。
史晓东等人在2010年报道了从N-氧化异噁唑啉出发，经四步反应，以克级规模合成了(-)-黄皮酰胺的类似物，对抑制细胞凋亡和抗神经退行性病变有一定应用前景。参见文献：Shi,X.D.et al.Chem.-Eur.J.,2010,16,8605-8609。
直接链接糖基的甘氨酸衍生物具有出色的抗生素活性，在2010年，Linker等人从N-氧化异噁唑啉衍生物出发合成了C-糖基化甘氨酸衍生物。参见文献：Linker,T.etal.Chem.Commun.,2004,16,2624-2625。其反应式如下：
近年来，已有不少合成N-氧化异噁唑啉的方法，相关的合成方法主要有以下几种：
(1)通过硝基烯烃与甲基化试剂反应。1976年，Holy等人报道了氮气气氛下，DMF作溶剂，NaH作碱，使用β-硝基苯乙烯与铜-甲基化试剂的混合物反应合成了4-苯基-2-异噁唑啉(参见文献：Holy,N.et al.J.Org.Chem.1976,41,4033–4035)。
(2)通过烯烃与α-硝基烷基溴的1,3-偶极环加成反应。2003年，Loffe课题组发展了烯烃与α-硝基烷基溴的1,3-偶极环加成反应，合成了一系列N-氧化异噁唑啉。在反应中，α-硝基烷基溴在三甲基氯硅烷与三乙胺的作用下首先发生O-硅基化，随后与烯烃发生1,3-偶极环加成反应，最后经消除反应，得到异噁唑啉-N-氧化物产物。参见文献：Dilman,A.D.et al.Org.Lett.2003,5,25，4907–4909。该反应条件温和，但反应时间较长。
(3)通过分子内环化反应。1992年，Falck等人报道了β-硝基取代的烷基伯醇在Mitsunobu缩合条件下，发生分子内环化反应得到N-氧化异噁唑啉化合物。参见文献：Falck.J.R.et al.Tetrahedron Lett.1992,33,6723–6726。该反应在室温下进行，R为苯基、硝基吸电子基团时，能够以主要产物得到N-氧化异噁唑啉化合物，当R为苯磺酰基时，主要产物为硝基取代的环丙烷。虽然条件较温和，但是反应选择性不佳。
(4)2011年，Tyrkov等人报道了取代的5-芳基-3,3-二氰基-噁唑烷酮在醋酸的水解下得到了3-氰基-N-氧化异噁唑啉化合物。参见文献：Tyrkov,A.G.etal.Russ.J.Org.Chem.,2011,47,12,1908-1910。该反应原子经济性不高，原料不易获得，反应时间很长。
(5)通过硝基环丙烷的重排反应。1990年，Dailey等人报道了硝基环丙烷在酸性或加热的条件下发生重排，生成了N-氧化异噁唑啉化合物(参见文献：O’Bannon,P.E.etal.Tetrahedron 1990,46,7341–7358)。当使用1-硝基-1-氰基环丙烷作为反应原料时，可得到3-氰基-N-氧化异噁唑啉化合物。但是该反应使用的硝基环丙烷原料，需要从重氮化合物出发开始合成，合成步骤较长，原料毒性较大。
综上所述，目前N-氧化异噁唑啉类化合物的合成方法具有一些缺点，例如，合成的化合物类型比较有限，有些原料底物比较复杂，需要多步合成，合成方法比较苛刻，需使用毒性较大的试剂，反应成本较高不易推广等等。而对于构建3-氰基-N-氧化异噁唑啉类化合物目前合成方法不够快捷高效，需要发展新的合成方法。
发明内容
为了解决现有技术问题，本发明的目的在于克服已有技术存在的不足，提供一种3-氰基-N-氧化异噁唑啉类化合物及其合成方法，以三水合硝酸铜作为氮氧源、二甲亚砜作为溶剂，原料简单易得、操作简单、条件温和、反应环保、产率较高。通过应用本发明方法合成的3-氰基-N-氧化异噁唑啉类化合物，在有机合成、药物化学中具有潜在的应用价值，在工业生产中有较好的应用前景。
为达到上述目的，本发明采用如下发明构思：
本发明方法采用的反应机理为：
其中，R为苯基、4-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-异丙基苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-(1,1’-联苯基)、2-乙酰氧基苯基、2-萘基或2-噻吩基或5-(苯并-1,3-二噁环戊烷)基。
根据上述发明构思，本发明采用如下技术方案：
一种3-氰基-N-氧化异噁唑啉类化合物，该化合物的结构式为：
其中，R为苯基、4-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-异丙基苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-(1,1’-联苯基)、2-乙酰氧基苯基、2-萘基、2-噻吩基或5-(苯并-1,3-二噁环戊烷)基。
一种本发明3-氰基-N-氧化异噁唑啉类化合物的合成方法，具有如下步骤：
(1)将1,1-二氰基环丙烷化合物、三水合硝酸铜按1.0:(1.0～1.2)的摩尔比加入到干燥的二甲亚砜中，置换氮气，于60-70℃下搅拌至反应原料消失；
(2)在所述步骤(1)中的反应结束后，将反应液冷却至室温，用二氯甲烷萃取产物，用饱和食盐水洗涤，干燥后去除溶剂，得到粗产物；
(3)对在所述步骤(2)中得到的粗产物经柱层析分离提纯，得到3-氰基-N-氧化异噁唑啉类化合物。
优选地，在所述步骤(1)中，所述1,1-二氰基环丙烷类化合物的结构式为：
其中，R为苯基、4-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-异丙基苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-(1,1’-联苯基)、2-乙酰氧基苯基、2-萘基、2-噻吩基或5-(苯并-1,3-二噁环戊烷)基。
优选地，在所述步骤(3)中，采用石油醚和乙酸乙酯的体积比为(8-10):1的混合溶剂，对粗产物进行柱层析分离纯化处理。
本发明与现有技术相比较，具有如下显而易见的突出实质性特点和显著优点：
1.本发明方法以三水合硝酸铜作为氮氧源、二甲亚砜作为溶剂，原料简单易得、操作简单、条件温和、反应环保、产率较高；
2.本发明方法通过应用该方法合成3-氰基-N-氧化异噁唑啉类化合物，在有机合成、药物化学中具有潜在的应用价值，在工业生产中有较好的应用前景。
具体实施方式
以下结合具体的实施例子对上述方案做进一步说明，本发明的优选实施例详述如下：
实施例一：
在本实施例中，一种3-氰基-5-苯基-N-氧化异噁唑啉化合物，该化合物的结构式为：
本实施例3-氰基-5-苯基-N-氧化异噁唑啉化合物的合成方法，具有如下步骤：
(1)在10mL反应管中依次加入1,1-二氰基-2-苯基环丙烷(33.6mg,0.20mmol)和三水合硝酸铜(48.3mg,0.2mmol)，然后加入2mL二甲基亚砜作为溶剂，在70℃下，氮气气氛中进行反应；用薄层层析方法监测反应，至反应原料消失；
(2)在所述步骤(1)中的反应结束后，将反应液冷却至室温，用二氯甲烷萃取产物，用饱和食盐水洗涤，干燥后去除溶剂，得到粗产物；
(3)采用石油醚和乙酸乙酯的体积比为10:1的混合溶剂，对在所述步骤(2)中得到的粗产物进行柱层析分离提纯，得到31.5mg 3-氰基-5-苯基-N-氧化异噁唑啉化合物。其结构式为:
产率为84％。熔点：93-94℃。
IR(KBr,cm-1):2222,1601,1494,1459,1360,1286,1261,1228,1210,1156,941,878,818,763,699,626,538,483,433。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.38-7.48(m,5H),5.93(t,J＝8.9Hz,1H),3.74(dd,J＝16.3,9.5Hz,1H),3.43(dd,J＝16.3,8.3Hz,1H)。
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ136.1,130.1,129.5,126.0,109.8,92.8,80.3,37.4。
HRMS(DART Positive)m/z:calcd for C10H9N2O2[M+H]+189.0659,found189.0657。
本实施例方法通过应用该方法合成3-氰基-N-氧化异噁唑啉类化合物，原料简单易得、操作简单、条件温和、反应环保、产率高。
实施例二：
本实施例与实施例一基本相同，特别之处在于：
在本实施例中，一种5-(4-叔丁基苯基)-3-氰基-N-氧化异噁唑啉化合物，该化合物的结构式为：
一种本实施例5-(4-叔丁基苯基)-3-氰基-N-氧化异噁唑啉化合物的合成方法，具有如下步骤：
(1)在10mL反应管中依次加入1,1-二氰基-2-(4-叔丁基苯基)环丙烷(44.9mg,0.20mmol)和三水合硝酸铜(48.3mg,0.20mmol)，然后加入2mL二甲基亚砜作为溶剂，在70℃下，氮气气氛中进行反应；用薄层层析方法监测反应，至反应原料消失；
(2)在所述步骤(1)中的反应结束后，将反应液冷却至室温，用二氯甲烷萃取产物，用饱和食盐水洗涤，干燥后去除溶剂，得到粗产物；
(3)采用石油醚和乙酸乙酯的体积比为10:1的混合溶剂，对在所述步骤(2)中得到的粗产物进行柱层析分离提纯，得到33.8mg 5-(4-叔丁基苯基)-3-氰基-N-氧化异噁唑啉化合物，其结构式为：
产率为69％。熔点：84-85℃。
IR(KBr,cm-1):2963,2221,1612,1369,1265,1221,1113,1026,881,834,762,628,569。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.47(d,J＝8.5Hz,2H),7.33(d,J＝8.4Hz,3H),5.87(t,J＝8.9Hz,1H),3.66(dd,J＝16.2,9.4Hz,1H),3.40(dd,J＝16.2,8.4Hz,1H),1.33(s,9H)。
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ153.5,132.9,126.4,126.0,109.9,93.0,80.4,37.2,34.9,31.3。
HRMS(DART Positive)m/z:calcd for C14H17N2O2[M+H]+245.1285,found245.1282。
本实施例方法通过应用该方法合成3-氰基-N-氧化异噁唑啉类化合物，原料简单易得、操作简单、条件温和、反应环保、产率高。
实施例三：
本实施例与前述实施例基本相同，特别之处在于：
在本实施例中，一种5-(4-异丙基苯基)-3-氰基-N-氧化异噁唑啉，该化合物的结构式为：
一种本实施例5-(4-异丙基苯基)-3-氰基-N-氧化异噁唑啉的合成方法，具有如下步骤：
(1)在10mL反应管中依次加入1,1-二氰基-2-(4-异丙基苯基)环丙烷(42.1mg,0.20mmol)和三水合硝酸铜(58.0mg,0.24mmol)，然后加入2mL二甲基亚砜作为溶剂，在65℃下，氮气气氛中进行反应；用薄层层析方法监测反应，至反应原料消失；
(2)在所述步骤(1)中的反应结束后，将反应液冷却至室温，用二氯甲烷萃取产物，用饱和食盐水洗涤，干燥后去除溶剂，得到粗产物；
(3)采用石油醚和乙酸乙酯的体积比为10:1的混合溶剂，对在所述步骤(2)中得到的粗产物进行柱层析分离提纯，得到37.4mg 5-(4-异丙基苯基)-3-氰基-N-氧化异噁唑啉化合物，其结构式为：
产率为74％。
IR(KBr,cm-1):2962,2876,2221,1612,1512,1456,1370,1264,1220,1153,1053,879,829,730,631,561。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.32(m,4H),5.86(dd,J＝9.4,8.5Hz,1H),3.66(dd,J＝16.3,9.4Hz,1H),3.40(dd,J＝16.3,8.5Hz,1H),2.94(hept,J＝6.9Hz,1H),1.26(d,J＝6.9Hz,6H)。
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ151.2,133.2,127.5,126.3,109.9,93.1,80.5,37.2,34.1,24.0。
HRMS(DART Positive)m/z:calcd for C13H15N2O2[M+H]+231.1128,found231.1128。
本实施例方法通过应用该方法合成3-氰基-N-氧化异噁唑啉类化合物，原料简单易得、操作简单、条件温和、反应环保、产率高。
实施例四：
本实施例与前述实施例基本相同，特别之处在于：
在本实施例中，一种5-(2-噻吩基)-3-氰基-N-氧化异噁唑啉，该化合物的结构式为：
一种本实施例5-(2-噻吩基)-3-氰基-N-氧化异噁唑啉的合成方法，具有如下步骤：
(1)在10mL反应管中依次加入1,1-二氰基-2-(2-噻吩基)环丙烷(34.8mg,0.20mmol)和三水合硝酸铜(48.3mg,0.20mmol)，然后加入2mL二甲基亚砜作为溶剂，在60℃下，氮气气氛中进行反应；用薄层层析方法监测反应，至反应原料消失；
(2)在所述步骤(1)中的反应结束后，将反应液冷却至室温，用二氯甲烷萃取产物，用饱和食盐水洗涤，干燥后去除溶剂，得到粗产物；
(3)采用石油醚和乙酸乙酯的体积比为10:1的混合溶剂，对在所述步骤(2)中得到的粗产物进行柱层析分离提纯，得到24.5mg 5-(2-噻吩基)-3-氰基-N-氧化异噁唑啉化合物，其结构式为：
产率为63％。
IR(KBr,cm-1):3106,2922,2858,2221,1612,1438,1372,1259,1159,1039,930,864,835,715,640。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.46(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),7.22(dt,J＝3.7,0.9Hz,1H),7.07(dd,J＝5.1,3.6Hz,1H),6.13(dd,J＝9.0,8.1Hz,1H),3.72(dd,J＝16.3,9.2Hz,1H),3.53(dd,J＝16.3,8.1Hz,1H)。
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ137.7,128.3,128.3,127.7,109.6,92.8,76.4,37.3。
HRMS(DART Positive)m/z:calcd for C8H7N2O2S[M+H]+195.0223,found195.0221。
本实施例方法通过应用该方法合成3-氰基-N-氧化异噁唑啉类化合物，原料简单易得、操作简单、条件温和、反应环保、产率高。
实施例五：
本实施例与前述实施例基本相同，特别之处在于：
在本实施例中，一种5-(4-(1,1’-联苯)基)-3-氰基-N-氧化异噁唑啉，该化合物的结构式为：
一种本实施例5-(4-(1,1’-联苯)基)-3-氰基-N-氧化异噁唑啉的合成方法，具有如下步骤：
(1)在10mL反应管中依次加入1,1-二氰基-2-(4-(1,1’-联苯)基)环丙烷(48.9mg,0.20mmol)和三水合硝酸铜(58.0mg,0.24mmol)，然后加入2mL二甲基亚砜作为溶剂，在65℃下，氮气气氛中进行反应；用薄层层析方法监测反应，至反应原料消失；
(2)在所述步骤(1)中的反应结束后，将反应液冷却至室温，用二氯甲烷萃取产物，用饱和食盐水洗涤，干燥后去除溶剂，得到粗产物；
(3)采用石油醚和乙酸乙酯的体积比为10:1的混合溶剂，对在所述步骤(2)中得到的粗产物进行柱层析分离提纯，得到28.3mg 5-(4-(1,1’-联苯)基)-3-氰基-N-氧化异噁唑啉化合物，其结构式为：
产率为54％。熔点：176-177℃。
IR(KBr,cm-1):3847,3743,3577,2923,2220,1688,1603,1490,1447,1408,1368,1256,1156,1038,1006,941,883,832,765,725,690,632,556,518。
1H NMR(Acetone-d6,400MHz):δ7.81–7.72(m,2H),7.72–7.65(m,4H),7.53–7.44(m,2H),7.44–7.35(m,1H),6.18(t,J＝9.2Hz,1H),3.96(dd,J＝16.4,9.5Hz,1H),3.67(dd,J＝16.4,9.0Hz,1H)。
13C NMR(CDCl3,100MHz):δ143.1,140.0,134.8,129.1,128.1,128.0,127.3,126.6,109.8,92.8,80.2,37.3。
HRMS(DART Positive)m/z:calcd for C16H13N2O2[M+H]+265.0972,found265.0969。
本实施例方法通过应用该方法合成3-氰基-N-氧化异噁唑啉类化合物，原料简单易得、操作简单、条件温和、反应环保、产率高。
实施例六：
本实施例与前述实施例基本相同，特别之处在于：
在本实施例中，一种5-(对甲基苯基)-3-氰基-N-氧化异噁唑啉，该化合物的结构式为：
一种本实施例5-(对甲基苯基)-3-氰基-N-氧化异噁唑啉的合成方法，具有如下步骤：
(1)在10mL反应管中依次加入1,1-二氰基-2-(对甲基苯基)环丙烷(36.4mg,0.20mmol)和三水合硝酸铜(58.0mg,0.24mmol)，然后加入2mL二甲基亚砜作为溶剂，在65℃下，氮气气氛中进行反应；用薄层层析方法监测反应，至反应原料消失；
(2)在所述步骤(1)中的反应结束后，将反应液冷却至室温，用二氯甲烷萃取产物，用饱和食盐水洗涤，干燥后去除溶剂，得到粗产物；
(3)采用石油醚和乙酸乙酯的体积比为10:1的混合溶剂，对在所述步骤(2)中得到的粗产物进行柱层析分离提纯，得到34.1mg 5-(对甲基苯基)-3-氰基-N-氧化异噁唑啉化合物，其结构式为：
产率为84％。
IR(KBr,cm-1):3440,2922,2859,2220,1606,1448,1367,1257,1219,1154,1104,1034,941,877,818,733,628,535。
1H NMR(CDCl3,600MHz):δ7.27(q,J＝8.0Hz,4H),5.85(t,J＝9.0Hz,1H),3.65(dd,J＝16.3,9.5Hz,1H),3.38(dd,J＝16.3,8.6Hz,1H),2.38(s,3H)。
13C NMR(CDCl3,100MHz):δ140.2,132.8,130.1,126.2,109.9,93.1,80.6,37.2,21.4。
HRMS(DART Positive)m/z:calcd for C11H11N2O2[M+H]+203.0815,found203.0813。
本实施例方法通过应用该方法合成3-氰基-N-氧化异噁唑啉类化合物，原料简单易得、操作简单、条件温和、反应环保、产率高。
实施例七：
本实施例与前述实施例基本相同，特别之处在于：
在本实施例中，一种5-(对三氟甲基苯基)-3-氰基-N-氧化异噁唑啉，该化合物的结构式为：
一种本实施例5-(对三氟甲基苯基)-3-氰基-N-氧化异噁唑啉的合成方法，具有如下步骤：
(1)在10mL反应管中依次加入1,1-二氰基-2-(对三氟甲基苯基)环丙烷(47.2mg,0.20mmol)和三水合硝酸铜(58.0mg,0.24mmol)，然后加入2mL二甲基亚砜作为溶剂，在65℃下，氮气气氛中进行反应；用薄层层析方法监测反应，至反应原料消失；
(2)在所述步骤(1)中的反应结束后，将反应液冷却至室温，用二氯甲烷萃取产物，用饱和食盐水洗涤，干燥后去除溶剂，得到粗产物；
(3)采用石油醚和乙酸乙酯的体积比为10:1的混合溶剂，对在所述步骤(2)中得到的粗产物进行柱层析分离提纯，得到43.9mg 5-(对甲基苯基)-3-氰基-N-氧化异噁唑啉化合物，其结构式为：
产率为85％。
IR(KBr,cm-1):3739,3677,2224,1623,1424,1375,1327,1261,1169,1122,1068,1018,886,843,616。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.74(d,J＝8.1Hz,2H),7.53(d,J＝8.1Hz,2H),5.96(dd,J＝9.6,7.9Hz,1H),3.79(dd,J＝16.3,9.6Hz,1H),3.35(dd,J＝16.3,7.9Hz,1H)。
19F NMR(CDCl3,376MHz):δ-62.8(s,CF3)
13C NMR(CDCl3,100MHz):δ140.2,132.1(q,2JC-F＝32.9Hz),126.2(q,3JC-F＝3.8Hz),126.2,123.7(q,1JC-F＝272.3Hz),109.4,92.3,78.9,37.4。
HRMS(DART Positive)m/z:calcd for C11H8N2O2F3[M+H]+257.0532,found257.0533。
本实施例方法通过应用该方法合成3-氰基-N-氧化异噁唑啉类化合物，原料简单易得、操作简单、条件温和、反应环保、产率高。
实施例八：
本实施例与前述实施例基本相同，特别之处在于：
在本实施例中，一种5-(对甲氧基苯基)-3-氰基-N-氧化异噁唑啉，该化合物的结构式为：
一种本实施例5-(对甲氧基苯基)-3-氰基-N-氧化异噁唑啉的合成方法，具有如下步骤：
(1)在10mL反应管中依次加入1,1-二氰基-2-(对甲氧基苯基)环丙烷(39.7mg,0.20mmol)和三水合硝酸铜(58.0mg,0.24mmol)，然后加入2mL二甲基亚砜作为溶剂，在65℃下，氮气气氛中进行反应；用薄层层析方法监测反应，至反应原料消失；
(2)在所述步骤(1)中的反应结束后，将反应液冷却至室温，用二氯甲烷萃取产物，用饱和食盐水洗涤，干燥后去除溶剂，得到粗产物；
(3)采用石油醚和乙酸乙酯的体积比为8:1的混合溶剂，对在所述步骤(2)中得到的粗产物进行柱层析分离提纯，得到32.6mg 5-(对甲氧基苯基)-3-氰基-N-氧化异噁唑啉化合物，其结构式为：
产率为75％。
IR(KBr,cm-1):3612,3538,2951,2845,2221,1615,1514,1456,1300,1255,1179,1029,945,876,828,629,551。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.37–7.29(m,2H),7.00–6.89(m,2H),5.83(t,J＝9.1Hz,1H),3.83(s,3H),3.62(dd,J＝16.3,9.4Hz,1H),3.39(dd,J＝16.3,8.9Hz,1H)。
13C NMR(CDCl3,100MHz):δ161.0,128.1,127.4,114.7,109.9,93.3,80.7,55.5,37.0。
HRMS(DART Positive)m/z:calcd for C11H11N2O3[M+H]+219.0764,found219.0764。
本实施例方法通过应用该方法合成3-氰基-N-氧化异噁唑啉类化合物，原料简单易得、操作简单、条件温和、反应环保、产率高。
实施例九：
本实施例与前述实施例基本相同，特别之处在于：
在本实施例中，一种5-(4-氟苯基)-3-氰基-N-氧化异噁唑啉，该化合物的结构式为：
一种本实施例5-(4-氟苯基)-3-氰基-N-氧化异噁唑啉的合成方法，具有如下步骤：
(1)在10mL反应管中依次加入1,1-二氰基-2-(4-氟苯基)环丙烷(37.3mg,0.20mmol)和三水合硝酸铜(58.0mg,0.24mmol)，然后加入2mL二甲基亚砜作为溶剂，在65℃下，氮气气氛中进行反应；用薄层层析方法监测反应，至反应原料消失；
(2)在所述步骤(1)中的反应结束后，将反应液冷却至室温，用二氯甲烷萃取产物，用饱和食盐水洗涤，干燥后去除溶剂，得到粗产物；
(3)采用石油醚和乙酸乙酯的体积比为10:1的混合溶剂，对在所述步骤(2)中得到的粗产物进行柱层析分离提纯，得到32.1mg 5-(4-氟苯基)-3-氰基-N-氧化异噁唑啉化合物，其结构式为：
产率为78％。
IR(KBr,cm-1):3848,3744,2935,2222,1617,1513,1456,1368,1232,1160,882,836,627,548。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.53–7.33(m,2H),7.21–6.93(m,2H),5.88(t,J＝8.9Hz,1H),3.69(dd,J＝16.3,9.5Hz,1H)。
19F NMR(CDCl3,471MHz):δ-110.5(tt,F)
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ163.6(d,1JC-F＝250.1Hz),131.8(d,4JC-F＝3.5Hz),128.2(d,3JC-F＝8.6Hz),116.6(d,2JC-F＝22.0Hz),109.7,92.9,79.7,37.3。
HRMS(DART Positive)m/z:calcd for C10H8N2O2F[M+H]+207.0564,found207.0564。
本实施例方法通过应用该方法合成3-氰基-N-氧化异噁唑啉类化合物，原料简单易得、操作简单、条件温和、反应环保、产率高。
实施例十：
本实施例与前述实施例基本相同，特别之处在于：
在本实施例中，一种5-(4-氯苯基)-3-氰基-N-氧化异噁唑啉，该化合物的结构式为：
一种本实施例5-(4-氯苯基)-3-氰基-N-氧化异噁唑啉的合成方法，具有如下步骤：
(1)在10mL反应管中依次加入1,1-二氰基-2-(4-氯苯基)环丙烷(40.5mg,0.20mmol)和三水合硝酸铜(58.0mg,0.24mmol)，然后加入2mL二甲基亚砜作为溶剂，在65℃下，氮气气氛中进行反应；用薄层层析方法监测反应，至反应原料消失；
(2)在所述步骤(1)中的反应结束后，将反应液冷却至室温，用二氯甲烷萃取产物，用饱和食盐水洗涤，干燥后去除溶剂，得到粗产物；
(3)采用石油醚和乙酸乙酯的体积比为8:1的混合溶剂，对在所述步骤(2)中得到的粗产物进行柱层析分离提纯，得到40.2mg 5-(4-氯苯基)-3-氰基-N-氧化异噁唑啉化合物，其结构式为：
产率为90％。
IR(KBr,cm-1):3744,2923,2858,2224,1916,1609,1490,1428,1367,1254,1152,1091,1011,938,880,828,611,535,443。
1H NMR(CDCl3,600MHz):δ7.43(d,J＝8.5Hz,2H),7.34(d,J＝8.3Hz,2H),5.87(t,J＝8.9Hz,1H),3.71(dd,J＝16.3,9.5Hz,1H),3.35(dd,J＝16.3,8.3Hz,1H)。
13C NMR(CDCl3,150MHz):δ136.3,134.7,130.0,129.9,127.6,109.8,92.9,79.7,37.5。
HRMS(FI Positive)m/z:calcd for C10H7ClN2O2[M]+222.0191,found 222.0187。
本实施例方法通过应用该方法合成3-氰基-N-氧化异噁唑啉类化合物，原料简单易得、操作简单、条件温和、反应环保、产率高。
实施例十一：
本实施例与前述实施例基本相同，特别之处在于：
在本实施例中，一种5-(4-溴苯基)-3-氰基-N-氧化异噁唑啉，该化合物的结构式为：
一种本实施例5-(4-溴苯基)-3-氰基-N-氧化异噁唑啉的合成方法，具有如下步骤：
(1)在10mL反应管中依次加入1,1-二氰基-2-(4-溴苯基)环丙烷(49.4mg,0.20mmol)和三水合硝酸铜(58.0mg,0.24mmol)，然后加入2mL二甲基亚砜作为溶剂，在65℃下，氮气气氛中进行反应；用薄层层析方法监测反应，至反应原料消失；
(2)在所述步骤(1)中的反应结束后，将反应液冷却至室温，用二氯甲烷萃取产物，用饱和食盐水洗涤，干燥后去除溶剂，得到粗产物；
(3)采用石油醚和乙酸乙酯的体积比为8:1的混合溶剂，对在所述步骤(2)中得到的粗产物进行柱层析分离提纯，得到34.8mg 5-(4-溴苯基)-3-氰基-N-氧化异噁唑啉化合物，其结构式为：
产率为65％。
IR(KBr,cm-1):2922,2858,2222,1916,1609,1484,1367,1256,1150,1072,1010,879,821,604,531,481。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.60(d,J＝8.3Hz,2H),7.28(d,J＝8.4Hz,2H),5.86(t,J＝8.9Hz,1H),3.71(dd,J＝16.3,9.5Hz,1H),3.34(dd,J＝16.3,8.2Hz,1H)。
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ135.2,132.9,127.9,124.4,109.8,92.9,79.7,37.4。
HRMS(DART Positive)m/z:calcd for C10H8N2O2Br[M+H]+266.9764,found266.9763。
本实施例方法通过应用该方法合成3-氰基-N-氧化异噁唑啉类化合物，原料简单易得、操作简单、条件温和、反应环保、产率高。
实施例十二：
本实施例与前述实施例基本相同，特别之处在于：
在本实施例中，一种5-(2-萘基)-3-氰基-N-氧化异噁唑啉，该化合物的结构式为：
一种本实施例5-(2-萘基)-3-氰基-N-氧化异噁唑啉的合成方法，具有如下步骤：
(1)在10mL反应管中依次加入1,1-二氰基-2-(2-萘基)环丙烷(43.6mg,0.20mmol)和三水合硝酸铜(58.0mg,0.24mmol)，然后加入2mL二甲基亚砜作为溶剂，在65℃下，氮气气氛中进行反应；用薄层层析方法监测反应，至反应原料消失；
(2)在所述步骤(1)中的反应结束后，将反应液冷却至室温，用二氯甲烷萃取产物，用饱和食盐水洗涤，干燥后去除溶剂，得到粗产物；
(3)采用石油醚和乙酸乙酯的体积比为10：1的混合溶剂，对在所述步骤(2)中得到的粗产物进行柱层析分离提纯，得到39.5mg 5-(2-萘基)-3-氰基-N-氧化异噁唑啉化合物，其结构式为：
产率为83％。熔点：146-147℃。
IR(KBr,cm-1):2923,2219,1607,1508,1445,1369,1324,1258,1175,940,898,830,750,609,482。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.95(d,J＝8.6Hz,1H),7.87(ddd,J＝9.0,4.5,2.2Hz,3H),7.62–7.52(m,2H),7.45(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),6.04(t,J＝8.9Hz,1H),3.74(dd,J＝16.3,9.6Hz,1H),3.47(dd,J＝16.3,8.3Hz,1H)。
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ133.7,133.0,132.9,129.7,128.2,127.9,127.3,127.2,125.9,122.5,109.7,92.8,80.4,37.2。
HRMS(DART Positive)m/z:calcd for C14H11N2O2[M+H]+239.0815,found239.0814。
本实施例方法通过应用该方法合成3-氰基-N-氧化异噁唑啉类化合物，原料简单易得、操作简单、条件温和、反应环保、产率高。
实施例十三：
本实施例与前述实施例基本相同，特别之处在于：
在本实施例中，一种5-(对乙酰氧基苯基)-3-氰基-N-氧化异噁唑啉，该化合物的结构式为：
一种本实施例5-(对乙酰氧基苯基)-3-氰基-N-氧化异噁唑啉的合成方法，具有如下步骤：
(1)在10mL反应管中依次加入1,1-二氰基-2-(对乙酰氧基苯基)环丙烷(43.6mg,0.20mmol)和三水合硝酸铜(58.0mg,0.24mmol)，然后加入2mL二甲基亚砜作为溶剂，在65℃下，氮气气氛中进行反应；用薄层层析方法监测反应，至反应原料消失；
(2)在所述步骤(1)中的反应结束后，将反应液冷却至室温，用二氯甲烷萃取产物，用饱和食盐水洗涤，干燥后去除溶剂，得到粗产物；
(3)采用石油醚和乙酸乙酯的体积比为8:1的混合溶剂，对在所述步骤(2)中得到的粗产物进行柱层析分离提纯，得到34.4mg 5-(对乙酰氧基苯基)-3-氰基-N-氧化异噁唑啉化合物，其结构式为：
产率为70％。
IR(KBr,cm-1):3991,3826,3745,3614,2940,2222,1761,1618,1509,1432,1369,1203,1015,882,606,546。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.44–7.37(m,2H),7.22–7.13(m,2H),5.88(t,J＝8.9Hz,1H),3.68(dd,J＝16.3,9.5Hz,1H),3.36(dd,J＝16.3,8.3Hz,1H),2.32(s,3H)。
13C NMR(CDCl3,100MHz):δ169.6,152.0,133.7,127.6,123.0,109.9,93.0,79.9,37.5,21.4。
HRMS(FI Positive)m/z:calcd for C12H10O4N2[M]+246.0635,found 246.0637。
本实施例方法通过应用该方法合成3-氰基-N-氧化异噁唑啉类化合物，原料简单易得、操作简单、条件温和、反应环保、产率高。
实施例十四：
本实施例与前述实施例基本相同，特别之处在于：
在本实施例中，一种5-(5-(苯并-1,3-二噁环戊烷)基)-3-氰基-N-氧化异噁唑啉，该化合物的结构式为：
一种本实施例5-(5-(苯并-1,3-二噁环戊烷)基)-3-氰基-N-氧化异噁唑啉的合成方法，具有如下步骤：
(1)在10mL反应管中依次加入1,1-二氰基-2-(5-(苯并-1,3-二噁环戊烷)基)环丙烷(43.6mg,0.20mmol)和三水合硝酸铜(58.0mg,0.24mmol)，然后加入2mL二甲基亚砜作为溶剂，在65℃下，氮气气氛中进行反应；用薄层层析方法监测反应，至反应原料消失；
(2)在所述步骤(1)中的反应结束后，将反应液冷却至室温，用二氯甲烷萃取产物，用饱和食盐水洗涤，干燥后去除溶剂，得到粗产物；
(3)采用石油醚和乙酸乙酯的体积比为8:1的混合溶剂，对在所述步骤(2)中得到的粗产物进行柱层析分离提纯，得到34.4mg 5-(5-(苯并-1,3-二噁环戊烷)基)-3-氰基-N-氧化异噁唑啉化合物，其结构式为：
产率为92％。
IR(KBr,cm-1):2906,2222,1616,1500,1374,1336,1252,1109,1038,922,859,812。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ6.89–6.80(m,3H),6.02(s,2H),5.79(t,J＝9.1Hz,1H),3.63(dd,J＝16.4,9.4Hz,1H),3.36(dd,J＝16.4,8.7Hz,1H)。
13C NMR(CDCl3,150MHz):δ149.4,148.9,129.5,120.9,110.0,109.0,106.6,102.0,93.3,80.8,37.4。
HRMS(FI Positive)m/z:calcd for C11H8N2O4[M]+232.0479,found 232.0482。
本实施例方法通过应用该方法合成3-氰基-N-氧化异噁唑啉类化合物，原料简单易得、操作简单、条件温和、反应环保、产率高。
上面对本发明实施例进行了说明，但本发明不限于上述实施例，还可以根据本发明的发明创造的目的做出多种变化，凡依据本发明技术方案的精神实质和原理下做的改变、修饰、替代、组合或简化，均应为等效的置换方式，只要符合本发明的发明目的，只要不背离本发明的技术原理和发明构思，都属于本发明的保护范围。
Claims (3)
1.一种3-氰基-N-氧化异噁唑啉类化合物的合成方法，其特征在于，具有如下步骤：
(1)将1,1-二氰基环丙烷化合物、三水合硝酸铜按1.0:(1.0～1.2)的摩尔比加入到干燥的二甲亚砜中，置换氮气，于60-70℃下搅拌至反应原料消失；
(2)在所述步骤(1)中的反应结束后，将反应液冷却至室温，用二氯甲烷萃取产物，用饱和食盐水洗涤，干燥后去除溶剂，得到粗产物；
(3)对在所述步骤(2)中得到的粗产物经柱层析分离提纯，得到3-氰基-N-氧化异噁唑啉类化合物；所述3-氰基-N-氧化异噁唑啉类化合物的结构式为：
其中，R为苯基、4-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-异丙基苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-(1,1’-联苯基)、2-乙酰氧基苯基、2-萘基、2-噻吩基或5-(苯并-1,3-二恶环戊烷)基。
2.根据权 利要求1所述3-氰基-N-氧化异噁唑啉类化合物的合成方法，其特征在于，在所述步骤(1)中，所述1,1-二氰基环丙烷类化合物的结构式为：
其中，R为苯基、4-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-异丙基苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-(1,1’-联苯基)、2-乙酰氧基苯基、2-萘基、2-噻吩基或5-(苯并-1,3-二恶环戊烷)基。
3.根据权 利要求1所述3-氰基-N-氧化异噁唑啉类化合物的合成方法，其特征在于，在所述步骤(3)中，采用石油醚和乙酸乙酯的体积比为(8-10):1的混合溶剂，对粗产物进行柱层析分离纯化处理。
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| "Reaktion von 1,2-Diarylcyclopropanen mit Kupfernitrat in Acetanhydrid als Methode zur Synthese von 3,5-Diaryl-isoxazolen";SYCHKOVA,L.D.,et;《Chemischer Informationsdienst》;19851231;第16卷(第25期);第114页 * |
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