CN113416150B - 一种洛铂中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种洛铂中间体的合成方法，该方法是以低毒的丙二酸二甲酯为起始原料，经偶联、溴代、环合、水解、酰胺化及脱水反应后合成高纯度反式‑1,2‑二氰基环丁烷。整个路线合成中，所有采用的原辅料，均为易采购、价格便宜且低毒性，反应条件无苛刻不可控，每一步反应条件均可适用于放大生产，虽然增加了反应步骤，但产品的收率却得到极大的提高，从而大大的降低了成本，得到的反式‑1,2‑二氰基环丁烷，纯度提高，完全满足后续的使用要求，极大的提高市场竞争力。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种洛铂中间体的合成方法。
背景技术
洛铂：LBP，D-19466，其化学名称为：反式-1,2-二氨甲基-环丁烷-乳酸合铂(II)，结构式如下：
洛铂是由德国爱斯达制药有限公司(ASTA Medica AG)原研的第三代铂类抗肿瘤药物。洛铂属于烷化剂类的抗肿瘤药物，多数采用联合化疗的，常应用于慢性粒细胞白血病、晚期乳腺癌、小细胞肺癌。海南长安国际制药于2004年9月，成功转化了洛铂在中国的知识产权，获得独家生产经营专利，并取得国家一类新药注册证书(洛铂原料药和注射用洛铂)，应用和晶型专利(ZL94106670.3)
在洛铂的合成路线中，作为关键中间体反式-1,2-二氨甲基-环丁烷草酸盐的合成及品质尤为重要，但需要保证反式-1,2-二氨甲基-环丁烷草酸盐的品质，就必须取得高品质的反式-1,2-二氰基环丁烷。
目前现有的大多数文献或专利都以丙烯腈为起始原料，在催化剂存在下经高温高压反应合成顺反混和的1,2-二氰基环丁烷，再经精馏纯化得到反式-1,2-二氰基环丁烷；得到的反式1,2-二氰基环丁烷经氢化后得到反式-1,2-二氨甲基-环丁烷，再和草酸成盐后得到关键中间体反式-1,2-二氨甲基-环丁烷草酸盐。虽然反应步骤少，但是在制备顺反混和的1,2-二氰基环丁烷过程中，一般经过以下反应：
该反应过程中使用易燃易爆且剧毒的丙烯腈，且必须经由高温及高压反应，对环境的污染相当大，而且首先得到的是顺反混合的产品，还需经过精馏才能得到所需要的反式-1,2-二氰基环丁烷。因为反应条件非常苛刻，收率极低，几乎不可能用于工业化的生产和推广。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明的目的在于提供一种洛铂中间体的合成方法，在该新合成方法中，所有采用的原辅料，均为易采购、价格便宜且低毒性，反应条件简单可控，每一步反应条件均可适用于放大生产，虽然增加了反应步骤，但产品的收率却得到极大的提高，从而大大的降低了成本，得到的反式-1,2-二氰基环丁烷，纯度提高，完全满足后续的使用要求，极大的提高市场竞争力。
为达到上述技术效果，本发明采用了以下技术方案：
本发明提供的一种洛铂中间体的合成方法，包括中间体A的合成步骤以及由该中间体A制备反式-1,2-二氰基环丁烷的合成步骤，其中，所述中间体A的结构式如下：
式中，R1基团、R2基团、R3基团为为支链或直链C1-C4烷基、苄基基团。优选地，所述R1基团、R2基团、R3基团均为甲基。
进一步地，所述中间体A的合成步骤包括由式B化合物经溴代反应合成式C化合物，再由式C化合物经环合反应合成中间体A，所述溴代反应和环合反应的反应式如下：
溴代反应：
环合反应：
进一步地，在该溴代反应和环合反应的反应式中，R1＝R2，为甲基、乙基或者丙基；R3为甲基、乙基或者丙基；优选地，所述R1＝R2＝R3且均为甲基。
进一步地，所述溴代反应的反应过程为：在有机反应溶剂中，加入式B化合物，再加入溴代试剂反应，经后处理纯化得到溴代产物。其中，所述溴代试剂为溴素、N-溴代琥珀酰亚胺、二溴海因中的任意一种，所述有机反应溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2,5-二甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、甲苯、1,4-二氧六环中的任意一种，所述式B化合物和溴代试剂的摩尔比为1：1.0-1.5。
进一步地，所述环合反应的反应过程为：将式C化合物投入反应溶剂中，再加入碱性试剂，溴代产物自身环合生成中间体A。其中，所述碱性试剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、叔丁醇钾的任意一种；所述反应溶剂为N,N’-二甲基甲酰胺、N,N’-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、2,5-二甲基四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、1,4-二氧六环中的任意一种；所述式C化合物和碱性试剂的摩尔比为1：1.5-2.5。
进一步地，所述由该中间体A制备反式-1,2-二氰基环丁烷的合成步骤具体包括中间体A经水解反应合成式D化合物、式D化合物先后经过酰胺化及脱水反应合成反式-1,2-二氰基环丁烷，所述水解反应和酰胺化及脱水反应具体反应式如下：
水解反应：
酰胺化及脱水反应：
其中，所述水解反应具体反应过程如下：向反应容器中加入中间体A、甲醇及氯化锂，升温反应至原料消失，浓缩除去甲醇后加水，再用乙酸乙酯进行萃取，有机层经饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩得到中间体反式-1,2-二羧酸甲酯环丁烷，再加入水及氢氧化钾，室温下反应至中间体反式-1,2-二羧酸甲酯环丁烷消失，反应液降温、经调酸，乙酸乙酯萃取，有机层经饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩后经甲苯重结晶后得到式D化合物。所述酰胺化及脱水反应具体反应过程如下：向反应溶剂中加入式D化合物和氯化亚砜，升温反应至原料消失；浓缩除去氯化亚砜后降温后滴加入氨水，析出的结晶过滤、干燥后得到中间体反式-1,2-二甲酰胺环丁烷；再加入四氢呋喃，低温下加入TFAA(三氟乙酸酐)，在室温下反应至中间体反式-1,2-二甲酰胺环丁烷消失，反应液加水和乙酸乙酯萃取，有机层经饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩后经蒸馏后得到反式-1,2-二氰基环丁烷。
与现有技术相比，采用上述技术方案的本发明具有下列优点：
1)现有的工艺中，通常使用易燃易爆且剧毒的丙烯腈，且需要高温高压的苛刻反应条件，且反应过程不易控制，而本发明中，在制备制备反式-1,2-二氰基环丁烷的过程中，起始原料低毒且原料价格低廉，大大降低了生产成本；
2)本发明中涉及各反应过程的反应条件温和，避免高温高压的苛刻条件，且极大的提高了收率，产品的质量也大大的提高力了，完全符合市场的要求。
附图说明
图1为1,1,4-三羧酸甲酯丁烷(II)的GC和核磁图谱。
图2为1,1,4-三羧酸甲酯-4-溴丁烷(III)的GC和核磁图谱。
图3为1,1,2-三羧酸甲酯环丁烷(IV)的GC和核磁图谱。
图4为反式-1,2-二羧酸环丁烷(V)核磁图谱。
图5为反式-1,2-二氰基环丁烷(I)的GC和核磁图谱。
具体实施方式
以下将结合附图和具体的实施例对本发明中的技术方案做出进一步的阐述。除另有说明以外，下列实施例中所使用的材料、试剂、仪器等均可通过常规商业手段获得。
实施例1
1,1,4-三羧酸甲酯丁烷(II)的合成，反应式如下：
具体制备过程如下：
(1)氮气保护下，反应瓶内投入N,N’-二甲基甲酰胺(500mL)、丙二酸二甲酯(50.00g，0.378mol)、无水碳酸钾(78.46g，0.568mol)及4-溴丁酸甲酯(82.22g，0.454mol)。室温下搅拌反应，GC检测检测原料丙二酸二甲酯消失后，加入2N的盐酸溶液，再用乙酸乙酯(250mL*3)萃取，所得的有机相合并后用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩后得到产品无色透明液体1,1,4-三羧酸甲酯丁烷(II)(86.15g,收率98％)。
(2)对产物进行GC和核磁分析，其中，GC分析结果如表1所示，核磁检测结果如附图1所示，该核磁检测结果与1,1,4-三羧酸甲酯丁烷(II)结构相符。
表1. 1,1,4-三羧酸甲酯丁烷(II)GC分析结果
| 峰号 | 保留时间 | 面积 | 高度 | 面积％ |
| 1 | 6.159 | 11781 | 643 | 0.628 |
| 2 | 6.540 | 15811 | 1026 | 0.843 |
| 3 | 18.219 | 5256 | 1276 | 0.280 |
| 4 | 20.244 | 1841758 | 423722 | 98.248 |
| 总计 | 1874605 | 426667 | 100.000 |
实施例2
1,1,4-三羧酸甲酯-4-溴丁烷(III)的合成，反应式如下：
具体制备过程如下：
(1)氮气保护下将1,1,4-三羧酸甲酯丁烷(II)(80.00g,0.344mol)和二氯甲烷(800mL)加入到反应瓶中，降温至-10℃-0℃，滴加入二溴海因(103.42g，0.362mol)的二氯甲烷(200mL)溶液，滴加完毕后，继续控温10-20℃搅拌反应，GC检测原料1,1,4-三羧酸甲酯丁烷(II)/1,1,4-三羧酸甲酯-4-溴丁烷(III)＜5％后，反应结束，加入水淬灭反应，分液，水相再用二氯甲烷(200mL*2)萃取，所得的有机相合并后，用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩后得到产品淡黄色透明液体，即粗品1,1,4-三羧酸甲酯-4-溴丁烷，经蒸馏纯化，收取所需的产品馏分(收集温度为125-130℃，3Torr)，得到无色透明液体1,1,4-三羧酸甲酯-4-溴丁烷(III)(86.83g，收率81％)。
(2)对产物进行GC和核磁分析，其中，GC分析结果如表2所示，核磁检测结果如附图2所示，该核磁检测结果与1,1,4-三羧酸甲酯-4-溴丁烷(III)结构相符。
表2. 1,1,4-三羧酸甲酯-4-溴丁烷(III)的GC分析结果
| 峰号 | 保留时间 | 面积 | 高度 | 面积％ |
| 1 | 18.844 | 19382 | 3756 | 0.947 |
| 2 | 20.726 | 56320 | 14843 | 2.752 |
| 3 | 23.234 | 15958 | 3747 | 0.780 |
| 4 | 23.573 | 1923584 | 282678 | 94.003 |
| 5 | 28.745 | 312364 | 7339 | 1.517 |
| 总计 | 2046295 | 312364 | 100.000 |
实施例3
1,1,2-三羧酸甲酯环丁烷(IV)的合成，反应式如下：
具体制备过程如下：
(1)氮气保护下将1,1,4-三羧酸甲酯-4-溴丁烷(III)(85.00g,0.273mol)、N,N’-二甲基甲酰胺(850mL)及碳酸钾(75.52g，0.546mol)加入到反应瓶中，20℃-30℃搅拌反应，GC检测原料1,1,4-三羧酸甲酯-4-溴丁烷(III)消失，反应结束，加入水淬灭反应，再用二氯甲烷萃取，所得有机相依次用2N的盐酸溶液、水及饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩后得到产品棕黄透明液体，即粗品1,1,2-三羧酸甲酯环丁烷，经蒸馏纯化，收取所需的产品馏分(收集温度95-100℃，1Torr)，得到无色透明液体1,1,2-三羧酸甲酯环丁烷(IV)(57.86g，收率92％)。
(2)对产物进行GC和核磁分析，其中，GC分析结果如表3所示，核磁检测结果如附图3所示，该核磁检测结果与1,1,2-三羧酸甲酯环丁烷(IV)结构相符。
表3. 1,1,2-三羧酸甲酯环丁烷(IV)的GC分析结果
| 峰号 | 保留时间 | 面积 | 高度 | 面积％ |
| 1 | 9.874 | 252044 | 25430 | 0.295 |
| 2 | 14.729 | 64871 | 7940 | 0.076 |
| 3 | 15.771 | 7245 | 1504 | 0.008 |
| 4 | 15.991 | 13307 | 2456 | 0.016 |
| 5 | 17.456 | 26007 | 1933 | 0.030 |
| 6 | 19.027 | 5818 | 553 | 0.007 |
| 7 | 19.367 | 28418 | 2352 | 0.033 |
| 8 | 19.540 | 6846 | 1900 | 0.008 |
| 9 | 20.507 | 84201184 | 3018525 | 98.537 |
| 10 | 20.780 | 27129 | 7262 | 0.032 |
| 11 | 20.944 | 23787 | 7006 | 0.028 |
| 12 | 21.183 | 48832 | 12653 | 0.057 |
| 13 | 21.389 | 27769 | 3273 | 0.032 |
| 14 | 21.607 | 7313 | 1656 | 0.009 |
| 15 | 24.092 | 6879 | 802 | 0.008 |
| 16 | 25.769 | 9655 | 1856 | 0.011 |
| 17 | 28.625 | 92814 | 17290 | 0.109 |
| 18 | 35.981 | 583499 | 26043 | 0.683 |
| 19 | 38.065 | 17647 | 2064 | 0.021 |
| 总计 | 85451063 | 3142500 | 100.000 |
实施例4
反式-1,2-二羧酸环丁烷(V)的合成，反应式如下：
具体制备过程如下：
(1)氮气保护下将1,1,2-三羧酸甲酯环丁烷(IV)(50.00g,0.217mol)、甲醇(4000mL)及无水氯化锂(18.41g，0.434mol)加入到反应瓶中，升温至40-45℃反应，GC检测原料1,1,2-三羧酸甲酯环丁烷(IV)＜2％，反应结束，浓缩除去甲醇，残留物内加入水，再用乙酸乙酯萃取，所得有机相用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩后得到中间体，将此中间体加入到水中，加入氢氧化钾，室温搅拌反应，GC检测中间体消失后降温至10℃以下，用2N的盐酸调节pH至1，再用二氯甲烷萃取，所得的有机相依次用水及饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩后得到淡黄色固体，即粗品反式-1,2-二羧酸环丁烷(V)，粗品加入用甲苯重结晶后得到淡黄色固体反式-1,2-二羧酸环丁烷(V)(23.80g，收率76％)。
(2)对产物核磁分析，核磁检测结果如附图4所示，该核磁检测结果与反式-1,2-二羧酸环丁烷(V)的结构相符。
实施例5
反式-1,2-二氰基环丁烷(I)的合成，反应式如下：
具体制备过程如下：
(1)氮气保护下将反式-1,2-二羧酸环丁烷(V)(20.00g,0.139mol)和甲苯(200mL)加入到反应瓶中，降温至20℃以下，滴加入氯化亚砜(42.27g，0.347mol)，升温至50-60℃反应2小时，再升温至80-90℃反应12小时后反应结束，浓缩除去溶剂，得到中间体为红棕色液体。将此红棕色中间体滴加入提前预冷至10℃以下的氨水(100g)内反应，滴加完毕后有白色结晶析出，过滤得到白色固体，用水洗涤，干燥后得到白色固体，即中间体反式-1,2-二甲酰胺环丁烷，干燥后加入反应瓶内，再加入四氢呋喃(100mL)，降温至10℃以下，滴加入TFAA(35.03g，0.167mol)，滴加完毕后，在室温反应至原料消失，滴入水(20.00g)，反应液浓缩后再用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相合并后用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩后得到淡红棕色液体，反式-1,2-二氰基环丁烷(I)(12.81g，收率87％)。
(2)对产物进行GC和核磁分析，其中，GC分析结果如表4所示，核磁检测结果如附图5所示，该核磁检测结果与反式-1,2-二氰基环丁烷(I)结构相符。
表4.反式-1,2-二氰基环丁烷(I)的GC分析结果
| 峰号 | 保留时间 | 面积 | 高度 | 面积％ |
| 1 | 8.788 | 12976 | 1466 | 0.365 |
| 2 | 9.572 | 3496084 | 472505 | 98.471 |
| 3 | 11.162 | 9782 | 1768 | 0.276 |
| 4 | 14.001 | 12655 | 2948 | 0.356 |
| 5 | 22.582 | 5128 | 1215 | 0.144 |
| 6 | 23.941 | 13749 | 1861 | 0.387 |
| 总计 | 3550375 | 481763 | 100.000 |
Claims (8)
1.一种洛铂中间体的合成方法，其特征在于：包括中间体A的合成步骤以及由该中间体A制备反式-1,2-二氰基环丁烷的合成步骤，其中，所述中间体A的结构式如下：
式中，R1基团、R2基团、R3基团为支链或直链C1-C4烷基、苄基基团；
其中，
所述中间体A的合成步骤包括由式B化合物经溴代反应合成式C化合物，再由式C化合物经环合反应合成中间体A，所述溴代反应和环合反应的反应式如下：
溴代反应：
环合反应：
所述由该中间体A制备反式-1,2-二氰基环丁烷的合成步骤具体包括中间体A经水解反应合成式D化合物、式D化合物先后经过酰胺化及脱水反应合成反式-1,2-二氰基环丁烷，所述水解反应和酰胺化及脱水反应具体反应式如下：
水解反应：
酰胺化及脱水反应：
2.如权利要求1所述的一种洛铂中间体的合成方法，其特征在于：所述R1基团、R2基团、R3基团均为甲基。
3.如权利要求2所述的一种洛铂中间体的合成方法，其特征在于，所述溴代反应的反应过程为：在有机反应溶剂中，加入式B化合物，再加入溴代试剂反应，经后处理纯化得到溴代产物。
4.如权利要求3所述的一种洛铂中间体的合成方法，其特征在于：所述溴代试剂为溴素、N-溴代琥珀酰亚胺、二溴海因中的任意一种，所述有机反应溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2,5-二甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、甲苯、1,4-二氧六环中的任意一种，所述式B化合物和溴代试剂的摩尔比为1：1.0-1.5。
5.如权利要求1所述的一种洛铂中间体的合成方法，其特征在于，所述环合反应的反应过程为：将式C化合物投入反应溶剂中，再加入碱性试剂，溴代产物自身环合生成中间体A。
6.如权利要求5所述的一种洛铂中间体的合成方法，其特征在于：所述碱性试剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、叔丁醇钾的任意一种；所述反应溶剂为N,N’-二甲基甲酰胺、N,N’-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、2,5-二甲基四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、1,4-二氧六环中的任意一种；所述式C化合物和碱性试剂的摩尔比为1：1.5-2.5。
7.如权利要求1所述的一种洛铂中间体的合成方法，其特征在于，所述水解反应具体反应过程如下：向反应容器中加入中间体A、甲醇及氯化锂，升温反应至原料消失，浓缩除去甲醇后加水，再用乙酸乙酯进行萃取，有机层经饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩得到中间体反式-1,2-二羧酸甲酯环丁烷，再加入水及氢氧化钾，室温下反应至中间体反式-1,2-二羧酸甲酯环丁烷消失，反应液降温、经调酸，乙酸乙酯萃取，有机层经饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩后经甲苯重结晶后得到式D化合物。
8.如权利要求1所述的一种洛铂中间体的合成方法，其特征在于，所述酰胺化及脱水反应具体反应过程如下：向反应溶剂中加入式D化合物和氯化亚砜，升温反应至原料消失；浓缩除去氯化亚砜后降温后滴加入氨水，析出的结晶过滤、干燥后得到中间体反式-1,2-二甲酰胺环丁烷；再加入四氢呋喃，低温下加入TFAA，再室温下反应至中间体反式-1,2-二甲酰胺环丁烷消失，反应液加水和乙酸乙酯萃取，有机层经饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩后经蒸馏后得到反式-1,2-二氰基环丁烷。
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| GR01 | Patent grant | ||
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