TWI809018B - 用於製備喹啉衍生物之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種用於製備通式(II)之喹啉化合物的新穎方法：， 其中Q、A、R4 、R3 及R3 ' 係如本文所定義；以及該新穎方法之中間化合物。

Description

用於製備喹啉衍生物之方法
本發明係關於一種用於製備通式(II)之喹啉化合物的新穎方法：， 其中 R3 及R3 ' 可具有氫、C1 -C3 烷基之含義，或連同其所鍵結之氮一起形成嗎啉基環，R4 可具有氫或鹵素之含義，Q可具有可經1至5個取代基Z1 至Z5 取代之苯基的含義，該等取代基係選自氫、鹵素、C1 -C4 烷基及具有1至5個鹵素原子之C1 -C4 鹵代烷基，且A為選自以下之基團：。
本發明進一步係關於本發明之新穎方法之中間化合物。
本發明係關於一種用於製備上述通式(II)之喹啉化合物的新穎及改良方法，尤其諸如根據式(III)之喹啉化合物： 其中A、R4 及Z1 至Z5 係如本文所定義，以及該新穎方法之中間化合物。
可藉由本發明之方法獲得的通式(II)及(III)之化合物展現有價值的藥理學作用譜，且已發現其有效地與Slo-1相互作用且因此可用以控制、治療及/或預防蠕蟲感染，尤其是胃腸及腸外蠕蟲感染。
某些喹啉甲醯胺作為適用於治療及/或預防如尋常痤瘡、皮膚炎或其類似疾病之皮膚病的藥劑描述於JP2008-214323A中。
WO2017103851揭示適用於治療動脈粥樣硬化、牛皮癬、鼻竇炎及杜興氏肌肉萎縮症(duchenne muscular dystrophy)之作為H-PGDS抑制劑之喹啉-3-甲醯胺。
此外，未公開之國際申請案PCT/EP2017/078319揭示了本發明之通式(II)及(III)所涵蓋之喹啉衍生物及一種用於獲得此類化合物之方法，其包含6個製程步驟。藉由其中所描述之6步驟方法，可達成小於37%之總產率。
因此本發明之目標為提供一種用於製備根據如本文中所描述之式(II)及(III)之化合物的改良方法。改良方法應尤其提供增加之時空產率，且因此尤其適合於允許在較短時間內製備較高產率及應用最佳化製程條件，該等製程條件尤其易於可擴展、具成本效益、對環境友好且能夠始終產生高純度化合物。
此目標已藉由提供本發明之新穎方法解決，該方法包含4個製程步驟：脫羥基胺化步驟、鈴木偶合步驟、皂化步驟及另一醯胺偶合步驟。該新穎方法可進一步包含使用伊頓試劑(Eaton's reagent)來製備本發明之起始化合物(I)之先前環縮合步驟。
先前技術描述了例如Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 第1487-1490頁或WO 2013/118071 A1及對應US 2013/210844中之脫羥胺化。
藉由使用熱製程及伊頓試劑進行之環縮合已描述於J. Am. Chem. Soc. 1946, 第1204-1208頁、Org. Proc. Res. Dev. 2006, 第493-499頁、Org. Proc. Res. Dev. 2014, 第1482-1491頁中或來自EP1258252及US2003/0144507。
特定言之，鑒於未公開之國際申請案PCT/EP2017/078319，有可能用本發明之新穎方法，藉由置換偶合劑HATU ([雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸鹽)而將偶合步驟(步驟B-d)之產率自66%增加至90%，如在未公開之國際申請案PCT/EP2017/078319中所使用。本發明之經改良脫羥胺化步驟(步驟B-a)藉由提供新穎的疊縮脫羥胺化而使反應時間自27小時顯著減少至6小時，同時產率基本上相同，其中至此出現之額外脫氯胺化製程步驟可在一鍋反應中疊縮，因此防止不穩定的氯中間物分離且藉此增加時空產率。另外，有可能藉由在經改良之化學活化而非熱活化下進行先前環縮合步驟(步驟A)來進一步增加時空產率，藉此達成起始化合物(I)自68%至90%之產率增加。
如上文所提及，相比於如未公開之國際申請案PCT/EP2017/078319中所描述之6步驟方法，在用於製備根據式(II)或(III)之化合物的方法中，有可能將總產率自約37%增加至大於59%且同時減少合成步驟之量及製程之總時間，從而使時空產率得以顯著改良。
根據第一態樣，本發明係關於一種用於自根據式(I)之化合物製備根據上述式(II)之化合物的方法： 其中 Y 具有鹵素或Q之含義； X 具有C=O、C-OH或C-NR3 R3 ' 之含義；指示芳環系統，或在X為C=O之情況下指示該環系統中之有效雙鍵； R1 在X為C-OH或C-NR3 R3 ' 之情況下不存在，或在X為C=O之情況下為氫原子； R2 具有氫或C1 -C3 烷基之含義； R3 及R3' 獨立地具有氫或C1 -C3 烷基之含義，或 R3 及R3' 連同其所鍵結之氮形成嗎啉基環 R4 具有氫或鹵素之含義； Q 具有經1至5個取代基Z1 至Z5 取代之苯基的含義，其中 Z1 至Z5 可獨立地選自氫、鹵素、C1 -C4 烷基及具有1至5個鹵素原子之C1 -C4 鹵代烷基；及 A 為選自以下之基團 其中在該方法中，藉由式(I)中之基團R2 、X及Y藉由步驟B-a、B-b、B-c及B-d進行之反應，獲得式(II)中之基團Q、NR3 R3 ' 及NH-A，此反應可按任何次序進行，其限制條件為不在步驟B-c之前進行步驟B-d：步驟 B-a ： 其中T指示基團-O-R2 或-NH-A，其中R2 為氫或C1 -C3 烷基；及 其中對應於下式(a-I-a)及(a-I-b)，X為C=O且R1 為氫，或X為C-OH且R1 不存在：， 且其中該製程步驟B-a係使用亞硫醯氯(SOCl2 )來進行；步驟 B-b ： 其中Y為鹵素，T指示基團-O-R2 或-NH-A，其中R2 為氫或C1 -C3 烷基，且G指示適用於進行鈴木反應(Suzuki-reaction)之硼化合物，其可定義如下： G 表示以下通式之硼化合物 (Q)n B(OH)3-n 其中 n = 0、1、2或3 或 G 表示以下通式之硼化合物 (Q)4 B- M+ 其中 M =鋰、鈉或鉀， 或 G 表示以下通式之硼化合物 QBF3 - M+ 其中 M =鋰、鈉或鉀， 或 G 表示以下通式之硼化合物 步驟 B-c ： 其中R2 為C1 -C3 烷基；其中鹼對應於任何鹼金屬氫氧化物及鹼土金屬氫氧化物，以及任何鹼金屬碳酸鹽及鹼土金屬碳酸鹽。酸對應於任何礦物酸。步驟 B-d ： 其中該製程步驟B-d係藉由使用4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基-嗎福啉氯化物(DMT-MM)作為偶合劑來進行； 且其中在反應步驟B-a至B-d中，其餘取代基具有對應於各別製程階段之含義。此意謂，取決於製程步驟B-a、B-b、B-c及B-d之各別次序，尤其是如上文所定義之各別起始化合物之取代基Y、X、T或R2 具有由各別先前反應步驟產生之含義。
如上文所提及，在本發明之方法中，原則上可按任何次序進行反應步驟B-a、B-b、B-c及B-d，然而，其限制條件為不在步驟B-c之前進行步驟B-d。
根據本發明之第二態樣，如上文所定義之方法可進一步包含用於製備根據式(I)之化合物的先前步驟A：步驟 A ： ， 其中Y、R4 、R1 及R2 具有如上文所定義之含義，及 其中該製程步驟A係使用呈＞1當量P2 O5 之絕對量的P2 O5 且相對於甲磺酸(MSA)以15至25 wt%之量來進行。
製程步驟之描述 製程步驟 A ： 在本發明之第二態樣之先前製程步驟A中，在P2 O5 及甲磺酸(MSA)存在下使苯胺與2-(R2 -甲醛)丙二酸二乙酯化合物縮合。出人意料的是，該反應之化學選擇性係取決於P2 O5 之絕對量及相對於MSA之量。
本發明之製程步驟A中使用≥ 1當量，較佳＞ 1當量，更佳在1.5與3.5當量之間，較佳在2.0與3.0當量之間，更佳約2.5當量P2 O5 之絕對量以達成增加之產率，尤其是高達90%之產率。
此外，在製程步驟A中，相對於MSA之量的P2 O5 之量為7.0至23.0 wt%，較佳15.0至23.0 wt%，更佳約23.0 wt%。
出人意料的是，當使用過低濃度之P2 O5 或在純甲磺酸中時，環化前驅體不穩定且會分解。
製程步驟A包含藉由使苯胺與2-(R2 -甲醛)丙二酸酯化合物縮合來製備環化前驅體，此可在70至140℃，較佳80至130℃，更佳90至120℃之間的溫度下進行。反應較佳在50 mbar至1 atm下進行。較佳地，在該步驟中移除殘餘乙醇以在後續環化步驟中獲得極佳化學選擇性。
所得環化前驅體可以熔體形式或以稀釋於惰性溶劑中之形式用於後續反應中。若使用熔體，則需要至少80℃之反應溫度。較佳地，以稀釋形式使用中間縮合物。可在任何適合溶劑中進行稀釋，包括例如甲苯、氯苯、二甲苯、苯甲醚、1,3,5-三甲苯、1,2-二氯苯等，或其混合物。較佳溶劑為甲苯、氯苯及二甲苯，其中甲苯係最佳的。
較佳地，選擇甲苯作為惰性溶劑。將中間縮合物稀釋(例如)於甲苯中(多達27 wt%)提供技術上較可行地添加至伊頓試劑且防止其結晶之優點。
單獨製備濃縮伊頓試劑，較佳同時製備環化前驅體。
接著，組合環化前驅體與伊頓試劑以使環縮合反應活化。其中，可將環化前驅體添加至伊頓試劑，或相反。較佳將環化前驅體添加至所製備之伊頓試劑。
後續環化反應可在30至110℃，較佳60至100℃，更佳70至90℃之間的溫度下進行。
五氧化二磷之總量可分成兩個或多於兩個部分，較佳多達八個部分，且分批添加。
化合物(I)可藉由部分中和酸性母液(例如，用蘇打鹼液(soda lye))來分離，而必須控制中和以避免產物皂化成對應羧酸。
可洗滌且乾燥所得濾餅。
製程步驟 B-a ： 在本發明之方法之製程步驟B-a中，在一鍋反應中進行疊縮脫羥基胺化，而不必自脫羥基氯化分離不穩定的氯中間物。此可出人意料地藉由使用化學計量之亞硫醯氯(SOCl2 )來達成。
其中，對於第一活化脫羥基氯化步驟，將亞硫醯二氯投配至起始化合物。較佳地，在80至110℃，較佳85至105℃，更佳90至100℃之間的溫度下將亞硫醯氯投配至起始化合物。在此等反應條件下，反應將為尤其可控制且高效的。
較佳以1.15至2.30當量之間，較佳1.15至1.50當量之間，更佳1.15至1.30當量之間的量添加亞硫醯氯。
反應較佳在催化量之N , N - 二甲基甲醯胺(DMF)或N , N - 二乙基甲醯胺(DEF)、N , N -二正二丁基甲醯胺(DBF)、N , N - 二異丙基甲醯胺(DIF)下，較佳在DEF、DBF或DIF下，更佳在DIF下進行。
催化劑之較佳量為0.8至5.0 mol%，更佳0.8至3.0 mol%，甚至更佳0.8至1.5 mol%。
餾出殘餘亞硫醯氯及氯化氫且隨後將所要胺添加至包含氯中間物之反應混合物。胺可以氣態形式或水溶液形式使用，後者較佳。尤其較佳使用二甲胺。由此，可藉由單獨添加胺來執行氯中間物之脫氯胺化。較佳地，以≥ 1.35當量，較佳1.35至2.70當量，更佳1.35至1.50當量之量添加胺化合物，較佳諸如二甲胺。
胺化合物，較佳諸如二甲胺之添加較佳在20至60℃，較佳30至50℃之間，更佳約40℃之溫度下進行。
反應可在1.0至6.0巴，較佳1.0至3.0巴下，更佳在大氣壓力下進行。
可執行所產生之氫氯酸之中和以減少所需之胺的最小量。接著，應將pH控制在約pH 8至10之間，較佳pH 9至10之間。特定言之，pH不應超出pH 10以避免化合物(I)再生或避免酯皂化。
對於中和及pH調節，有可能使用常見鹼性化合物，諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰溶液，或鹼性碳酸鹽及鹼土金屬碳酸鹽之水溶液。原則上，能夠調節且維持8至10，較佳9至10之pH的任何鹼係適合的，其限制條件為鹼之親核性等於或小於用於胺化之胺化合物，諸如二甲胺或嗎啉。因此，亦有可能使用三烷基胺來調節pH。較佳使用氫氧化鈉水溶液。尤其出人意料的是，新製程步驟B-a無需使用乾燥胺化合物，例如乾燥二甲胺，但可在如本文中所描述之鹼性水溶液中進行。
所得產物可藉由萃取至鹽酸水溶液中及在中和後結晶(例如，用蘇打鹼液)而以純形式分離。
可使用適合溶劑來進行製程步驟B-a，該溶劑諸如甲苯、氯苯、二甲苯、1,3,5-三甲苯、1,2-二氯苯等。較佳溶劑為甲苯、氯苯及二甲苯，其中甲苯係最佳的。
藉由本發明之此特定製程步驟B-a ，出人意料地有可能相較於自未公開之國際申請案PCT/EP2017/078319已知之方法消除一個額外製程步驟。尤其出人意料的是，由此水解不穩定中間物在水性條件下之反應變得有可能，且產率極佳。
製程步驟 B-b ： 在本發明之方法之製程步驟B-b中，使用適合的硼化合物G及鈀催化劑來進行鈴木偶合。
適合催化劑一般為實現鈴木偶合反應之所有鈀催化劑。實例為鈀(0)及鈀(II)預催化劑，諸如不與或與膦配位體L組合的PdCl2 、Pd(OAc)2 (Ac = 乙酸鹽)、Pd(NO3 )2 、Pd(acac)2 (acac = 乙醯基丙酮酸鹽), Pd(dba)2 (dba = 二苯亞甲基丙酮)或諸如活性炭之載體上之鈀，及預成型鈀(0)及鈀(II)催化劑，諸如PdCl2 (L)2 或Pd(L)4 。
較佳為不與或與膦配位體組合之Pd(OAc)2 、Pd(acac)2 及PdCl2 (L)2 。最佳為與膦配位體組合之Pd(acac)2 。
適合配位體L一般為已知給予用於鈴木偶合反應之活性鈀催化劑的所有膦配位體。較佳為單價膦配位體P(Ar)n (烷基)3 - n ，其中n = 0、1、2或3，諸如PPh3 、P(鄰甲苯基)3 、P(鄰大茴香基)3 、P(對大茴香基)3 、P(nBu)3 、P(tertBu)3 、P(金剛烷基)2 Ph、PPh2 (tertBu)或PPh(tertBu)2 。較佳為P(tertBu)3 、PPh2 (tertBu)及PPh(tertBu)2 。最佳為P(tertBu)3 。
有可能使用四氟硼酸鹽以較佳地處理對空氣高度敏感之游離膦。然而，若在惰性氛圍下(例如在氬氣下)進行所有處理，則亦有可能使用游離膦(例如)在甲苯中之溶液。
配位體L與鈀之莫耳比可在寬範圍內變化。較佳使用0.5與10之間的L/Pd比率；更佳為1與6之間的比率。
在製程步驟B-b中，可使用廣泛範圍之溶劑，諸如甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、庚烷、環己烷、甲基-環己烷、1,4-二噁烷、四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃、2,5-二甲基-四氫呋喃、甲基-第三丁基-醚、環戊基-甲基-醚、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙腈、丁腈、N,N-二甲基甲醯胺、水或此等溶劑之混合物。較佳為甲苯、二甲苯、氯苯、甲醇、乙醇、甲基-第三丁基-醚、水及此等溶劑之混合物。最佳為甲基-第三丁基-醚與水之混合物。
在製程步驟B-b中，可使用廣泛範圍之無機及有機鹼。較佳為無機鹼，諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氟化鈉及氟化鉀。更佳為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉及碳酸鉀。
在根據本發明之製程步驟B-b中，硼化合物G表示以下通式之硼化合物 (Q)n B(OH)3-n 其中 n = 0、1、2或3 或 G 表示以下通式之硼化合物 (Q)4 B- M+ 其中 M =鋰、鈉或鉀， 或 G 表示以下通式之硼化合物 QBF3 - M+ 其中 M =鋰、鈉或鉀， 或 G 表示以下通式之硼化合物
其中，硼化合物可選自適合的酸、硼酸、硼酸鹽、烴基硼酸(borinates)或受MIDA保護之酸酯(MIDA = N-甲基亞胺基二乙酸)。較佳地，硼化合物G表示硼化合物，其選自(3,5-二氯苯基)酸、雙(3,5-二氯苯基)硼酸、三(3,5-二氯苯基)硼；四(3,5-二氯苯基)硼酸鈉、(3,5-二氯苯基)三氟硼酸鉀，或2-(3,5-二氯苯基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮(MIDA酸酯)。最佳為雙(3,5-二氯苯基)硼酸及(3,5-二氯苯基)酸。
在製程步驟B-b中，可使用出人意料的低催化劑負載量來實現高產率。催化劑負載量較佳在0.1與1 mol%之間，參考起始材料。催化劑負載量更佳在0.2與0.8 mol%之間。催化劑負載量最佳在0.3與0.6 mol%之間。
應較佳控制本發明之製程步驟B-b，使得殘餘鈀之量減少至≤ 200 ppm，較佳＜ 200 ppm，更佳使得殘餘鈀之量減少至≤ 100 ppm，最佳＜ 100 ppm。藉由本發明之製程步驟B-b，出人意料地有可能達成此低殘餘鈀量。必要時，可藉由應用後續再結晶步驟來達成進一步減少。
亦有可能藉由應用運用乙醯半胱胺酸之水溶液的後續萃取來進一步減少殘餘鈀。由此，可達成高效去鈀化(depalladation)以防止後續皂化步驟(例如，步驟B-c)中之部分氫脫氯(hydrodechlorination)。因此，在本發明之製程步驟B-c之前進行製程步驟B-b之情況下，此額外的乙醯半胱胺酸處理為尤其適合的。
有可能藉由應用乙醯半胱胺酸處理及/或再結晶步驟進一步降低殘餘鈀含量。
進一步出人意料的是，藉由本發明之製程步驟B-b，亦有可能達成PCB80自＞ 4000 ppm至＜ 500 ppm之減少。
製程步驟 B-c ： 在本發明之方法之製程步驟B-c中，進行基團[-(C=O)-O-C1 -C3 烷基]之皂化。
其中，皂化可藉由應用常見皂化條件來進行。特定言之，有可能使用常見氫氧化物化合物，諸如鹼金屬氫氧化物及鹼土金屬氫氧化物，尤其諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰。較佳地，使用氫氧化鈉。
除此等鹼以外，亦可使用鹼金屬碳酸鹽及鹼土金屬碳酸鹽，尤其諸如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸鎂或碳酸鈣。
反應較佳在20至70℃之溫度下於水/醇混合物中進行。作為醇，可使用脂族醇。較佳地，使用乙醇及甲醇。
在製程步驟B-c中，尤其較佳使用具有≤ 200 ppm，較佳≤ 100 ppm之殘餘鈀含量的酯化合物作為起始化合物。當在皂化步驟B-c中使用具有較高鈀含量之酯化合物作為起始化合物時，可產生大量經氫脫氯酯及經氫脫氯皂化羧酸。
較佳地，在劇烈攪拌下進行皂化。
更佳地，在步驟B-c中，將皂化產物轉移且分離為鹽，較佳分離為HCl鹽。已發現，相比於步驟B-c之皂化產物之游離羧酸形式，鹽在儲存且應用於其他反應步驟中時展現增加的穩定性且展現較小的分解傾向。
製程步驟 B-d ： 在本發明之方法之製程步驟B-d中，進行如上文所定義之基團A之另一偶合。
較佳地，在步驟B-d中，以鹽之形式，較佳以HCl鹽之形式使用起始化合物，如在上述製程步驟B-c之上下文中所描述。
在本發明之製程步驟B-d中，將4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基-嗎福啉氯化物(DMT-MM)用作偶合劑。出人意料的是，使用DMT-MM而非例如未公開之國際申請案PCT/EP2017/078319中所描述之TBTU (2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基四氟硼酸銨)或HATU (1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸鹽)進行偶合係有利的。特定言之，使用DMT-MM而非HATU使產率自66%顯著增大至90%。此外，如在本發明之方法中所使用之DMT-MM更具成本效益且技術上可行得多。
偶合反應可藉由使用分離之偶合試劑DMT-MM進行。然而，出人意料的是，偶合反應亦可藉由自2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(CDMT)及N-甲基嗎啉(NMM)原位製備DMT-MM來進行。
歸因於在120℃之起始溫度下-1110 J/g之不利能量電位，分離之偶合劑DMT-MM之濃度必須較高，而原位製備DMT-MM允許相應地製備之DMT-MM之量減少。在本發明之製程步驟B-d中，因此尤其較佳自NMM及CDMT原位產生偶合劑DMT-MM。
為了防止添加化合物A-NH2 之後的產物結晶，可實現晶體粉碎。
可使用諸如甲苯、氯苯、苯甲醚、四氫呋喃等適合溶劑進行製程步驟B-d。較佳溶劑為甲苯及氯苯，其中甲苯係最佳的。
較佳地，胺建構嵌段之量為1.05至1.4當量，較佳1.1至1.3當量，更佳1.1至1.2當量。
較佳地，NMM之量為5.0至15.0當量，較佳5.0至10.0當量，更佳5.0至7.5當量。
較佳地，CDMT之量為1.25至2.00當量，較佳1.25至1.80當量，更佳1.25至1.35當量。
較佳地，在20至60℃，較佳25至50℃，更佳30至40℃之間的溫度下進行反應。
較佳在回流下在第三丁基甲基醚中進行來自步驟B-d之產物之分離，第三丁基甲基醚加快反應溶劑之汽提。
本發明之方法之其他態樣 ： 由本發明之方法產生之產物可經受其他處理步驟，包括例如洗滌、純化、再結晶及乾燥步驟，其通常為熟習此項技術者已知的。
根據本發明之方法製造的化合物及中間物可能需要純化。有機化合物之純化為熟習此項技術者所熟知且該化合物可存在若干種純化方法。在一些情況下，可不必純化。在一些情況下，化合物可藉由結晶來純化。在一些情況下，可使用適合溶劑攪拌去雜質。在一些情況下，化合物可藉由層析，尤其急驟管柱層析使用例如預填充矽膠筒(例如Biotage SNAP筒KP-Sil® 或KP-NH® )以及Biotage自動純化器系統(SP4® 或Isolera Four® )及溶離劑(諸如己烷/乙酸乙酯或二氯甲烷/甲醇之梯度)來純化。在一些情況下，化合物可藉由製備型HPLC純化，該製備型HPLC使用例如配備有二極體陣列偵測器及/或聯機電噴霧電離質譜儀之Waters自動純化器，與適合之預填充逆相管柱及可含有添加劑(諸如三氟乙酸、甲酸或氨水)的諸如水及乙腈之梯度之溶離劑組合。
在一些情況下，如上文所描述之純化方法可提供具有足夠鹼性或酸性官能基、呈鹽形式的彼等本發明化合物，諸如在本發明化合物為足夠鹼性之情況下，例如呈三氟乙酸鹽或甲酸鹽形式；或在本發明化合物為足夠酸性之情況下，例如呈銨鹽形式。此類型之鹽可藉由熟習此項技術者已知之多種方法分別轉化為其游離鹼或游離酸形式，或在後續生物學分析中作為鹽來使用。應理解，如所分離且如本文所描述之本發明化合物的具體形式(例如鹽、游離鹼等)未必為該化合物可應用於生物分析以便對具體生物活性進行定量的唯一形式。
由根據本發明之方法產生的產物(化合物及中間物)可藉由熟習此項技術者已知之任何方法轉化成任何鹽，較佳醫藥學上可接受之鹽。類似地，本發明之化合物或中間物之任何鹽可藉由熟習此項技術者已知之任何方法轉化成游離化合物。
亦有可能用本文中所描述之方法，藉由用一試劑之同位素變體，較佳用含氘試劑取代該試劑來製備根據本發明之化合物之同位素變體。視所要氘化位點而定，在一些情況下，可將來自D2 O之氘直接併入化合物中或併入適用於合成此等化合物之試劑中。氘氣亦為適用於將氘併入分子中之試劑。烯鍵及炔鍵之催化氘化為併入氘之快速途徑。在氘氣存在下，金屬催化劑(亦即Pd、Pt及Rh)可用於將含有烴之官能基中的氫直接交換為氘。各種氘化試劑及合成建構嵌段可購自各公司，諸如C/D/N Isotopes, Quebec, Canada；Cambridge Isotope Laboratories Inc., Andover, MA, USA；及CombiPhos Catalysts, Inc., Princeton, NJ, USA。
藉由本發明之方法，有可能以高產率及高純度獲得所要產物。
進一步有可能以＞ 80%，較佳＞ 85%，較佳＞ 90%，更佳＞ 95%，或甚至高達99%之對映異構過量提供所要產物。
另外，有可能製備具有≤ 1.0 ppm，較佳≤ 0.5 ppm，更佳≤ 0.1 ppm之極低PCB80含量及≤ 20 ppm，較佳≤ 10 ppm之極低殘餘鈀含量的所要產物。
定義 在本發明之上下文中，術語「經取代」意謂在指定原子或基團上之一或多個氫原子經來自所指示集團之選擇置換，其限制條件為在現有情況下不超過指定原子之正常原子價。容許取代基及/或變數之組合。
術語「視情況經取代」意謂取代基之數目可等於或不等於零。除非另外指示，否則視情況經取代之基團可經視情況存在之許多取代基取代，只要任何可利用之碳或氮原子上的氫原子被非氫取代基置換可以容納該等取代基。通常，視情況存在之取代基存在時之數目有可能係1、2、3、4或5，特定言之1、2或3。
如本文中所使用，例如在本發明之化合物之取代基之定義中，術語「一或多個」意謂「1、2、3、4或5，特定言之1、2、3或4，更特定言之1、2或3，甚至更特定言之1或2。
如本文所用，各別取代基連接至分子之其餘部分的位置可在繪製之結構中藉由該取代基中之井號(#)或虛線描述。
術語「包含」當用於本說明書中時包括「由...組成」。
若在本發明文本內，任何項目被稱作「如本文中所提及」或「如本文中所描述」，則意謂其可在本文中之任何地方提及或描述。
如本發明文本中所提及之術語具有以下含義：
術語「鹵素原子」意謂氟、氯、溴或碘原子，特定言之氟、氯或溴原子。
術語「C1 -C4 烷基」意謂具有1、2、3或4個碳原子之直鏈或分支鏈飽和單價烴基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基，或其異構體。術語「C1 -C3 烷基」意謂具有1、2或3個碳原子之直鏈或分支鏈飽和單價烴基，例如甲基、乙基、正丙基或異丙基。
術語「C1 -C4 鹵代烷基」意謂直鏈或分支鏈飽和單價烴基，其中術語「C1 -C4 烷基」如上文所定義，且其中一或多個氫原子經相同或不同鹵素原子置換。特定言之，該鹵素原子為氟原子。更特定言之，所有該等鹵素原子係氟原子(「C1 -C4 氟烷基」)。該C1 -C4 鹵代烷基為例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3,3,3-三氟丙基或1,3-二氟丙-2-基。
一般而言，且除非另外提及，否則雜芳基或伸雜芳基包括其所有可能的異構體形式，例如：以相對於與分子其餘部分之連接點的互變異構體及位置異構體。
如本發明文本中所用，例如在「C1 -C4 烷基」或「C1 -C4 鹵代烷基」之定義之上下文中，術語「C1 -C4 」意謂具有1至4之有限碳原子數(亦即1、2、3或4個碳原子)之烷基。
當指定數值之範圍時，該範圍涵蓋該範圍內之各數值及子範圍。
舉例而言： 「C1 -C4 」涵蓋C1 、C2 、C3 、C4 、C1 -C4 、C1 -C3 、C1 -C2 、C2 -C4 、C2 -C3 及C3 -C4 ； 「C1 -C3 」涵蓋C1 、C2 、C3 、C1 -C3 、C1 -C2 及C2 -C3 。
如本文所用，術語「離去基」意謂在化學反應中與鍵結之電子一起被置換為穩定物種之原子或原子基團。特定言之，此類離去基係選自包含以下之群：鹵離子(尤其氟離子、氯離子、溴離子或碘離子)、(甲磺醯基)氧基、[(三氟甲基)磺醯基]氧基、[(九氟丁基)磺醯基]氧基、(苯磺醯基)氧基、[(4-甲基苯基)磺醯基]氧基、[(4-溴苯基)磺醯基]氧基、[(4-硝基苯基)磺醯基]氧基、[(2-硝基苯基)磺醯基]氧基、[(4-異丙基苯基)磺醯基]氧基、[(2,4,6-三異丙基苯基)磺醯基]氧基、[(2,4,6-三甲基苯基)磺醯基]氧基、[(4-第三丁基苯基)磺醯基]氧基及[(4-甲氧基苯基)磺醯基]氧基。
在本發明之上下文中，側氧基取代基意謂氧原子，其經由雙鍵鍵結至碳原子，諸如從而形成基團[-(C=O)-]。
當本文使用複數形式之措詞化合物、鹽、多晶型物、水合物、溶劑合物及其類似物時，此亦理解為意謂單個化合物、鹽、多晶型物、異構體、水合物、溶劑合物或其類似物。
「穩定化合物」或「穩定結構」意謂足夠穩固可以承受從反應混合物中分離成適用純度且調配成有效治療劑之化合物。
視各種所需取代基之位置及性質而定，本發明化合物視情況含有一或多個不對稱中心。一或多個不對稱碳原子有可能以(R)或(S)組態存在，此可在單一不對稱中心之情況下產生外消旋混合物且在多個不對稱中心之情況下產生非對映異構體混合物。在某些情況下，不對稱性亦有可能由於圍繞給定鍵(例如與指定化合物之兩個經取代芳環鄰接的中心鍵)限制性旋轉而存在。
較佳化合物為產生較理想生物活性之化合物。本發明化合物之經分離、純或部分純化異構體及立體異構體或外消旋或非對映異構混合物亦包括於本發明之範疇內。該等物質之純化及分離可藉由此項技術中已知之標準技術實現。
較佳異構體係產生較多所需生物活性之異構體。本發明化合物之此等經分離的、純的或部分純化的異構體或外消旋混合物亦包括在本發明之範疇內。該等物質之純化及分離可藉由此項技術中已知之標準技術實現。
光學異構體可藉由根據習知方法解析外消旋混合物，例如藉由使用光活性酸或鹼形成非對映異構鹽，或形成共價非對映異構體來獲得。適當酸之實例為酒石酸、二乙醯基酒石酸、二甲苯醯基酒石酸及樟腦磺酸。非對映異構體之混合物可藉由此項技術中已知之方法(例如，藉由層析或分步結晶)基於其物理及/或化學差異分離成其個別非對映異構體。隨後自經分離之非對映異構鹽釋放光學活性鹼或酸。分離光學異構體之不同方法涉及在進行或不進行習知衍生之情況下使用對掌性層析(例如使用對掌相之HPLC管柱)，最佳選擇習知衍生以使對映異構體之分離最大化。使用對掌性相之適合HPLC管柱為市售的，諸如由Daicel製造之管柱，例如Chiracel OD及Chiracel OJ，例如以及許多其他管柱，其均為可常規選擇的。在進行或不進行衍生之情況下的酶學分離亦適用。本發明之光學活性化合物同樣可藉由利用光學活性起始物質之對掌性合成來獲得。
為了將不同類型的異構體彼此區分開來，參考IUPAC規則第E章(Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976)。
本發明包括本發明之化合物及中間物之所有可能立體異構體，其呈單一立體異構體形式或呈該等立體異構體(例如(R)-或(S)-異構體)之任何比率之任何混合物形式。本發明之化合物之單一立體異構體(例如單一對映異構體或單一非對映異構體)之分離係藉由任何適合之目前先進技術方法(諸如層析，尤其是對掌性層析)來達成。
此外，本發明之化合物及中間物有可能以互變異構體之形式存在。本發明包括呈單一互變異構體形式或呈該互變異構體之任何混合物形式、呈任何比率的本發明之化合物及中間物之所有可能互變異構體。
此外，本發明化合物可以N-氧化物形式存在，其定義為本發明化合物之至少一個氮經氧化。本發明包括全部此類可能的N-氧化物。
本發明亦涵蓋本發明之化合物及中間物之適用形式，諸如代謝物、水合物、溶劑合物、前藥、鹽(尤其醫藥學上可接受之鹽)及/或共沈澱物。
本發明之化合物及中間物可以水合物或溶劑合物形式存在，其中本發明之化合物及中間物含有極性溶劑(特定言之，例如水、甲醇或乙醇)作為化合物之晶格之結構元素。極性溶劑，特定言之水之量有可能以化學計量或非化學計量比率存在。在化學計量溶劑合物(例如水合物)之情況下，半-、(半-)、單-、倍半-、二-、三-、四-、五-等溶劑合物或水合物分別係可能的。本發明包括所有該等水合物或溶劑合物。
此外，本發明之化合物及中間物有可能以游離形式(例如以游離鹼或游離酸或兩性離子形式)或以鹽形式存在。該鹽可為慣用於藥劑學中或用於例如分離或純化本發明化合物之任何鹽，有機或無機加成鹽，尤其任何醫藥學上可接受之有機或無機加成鹽。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指本發明化合物之無機或有機酸加成鹽。舉例而言，參見S. M. Berge等人「Pharmaceutical Salts,」 J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19。
本發明化合物之適合醫藥學上可接受之鹽可為例如本發明化合物之在鏈或環中攜帶氮原子且例如呈足夠鹼性的酸加成鹽，諸如與無機酸或「礦物酸」之酸加成鹽，該無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、胺磺酸、重硫酸、磷酸或硝酸，例如與有機酸之酸加成鹽，該有機酸諸如甲酸、乙酸、乙醯乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水楊酸、2-(4-羥基苯甲醯基)-苯甲酸、樟腦酸、肉桂酸、環戊丙酸、二葡萄糖酸、3-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、雙羥萘酸、果膠酯酸、3-苯基丙酸、特戊酸、2-羥基乙磺酸、衣康酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟腦磺酸、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、己二酸、海藻酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、D-葡萄糖酸、杏仁酸、抗壞血酸、葡糖庚酸、甘油磷酸、天冬胺酸、磺基水楊酸或硫氰酸。
另外，本發明化合物之呈足夠酸性的另一適合醫藥上可接受鹽為：鹼金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣鹽、鎂鹽或鍶鹽；或鋁鹽或鋅鹽；或衍生自氨或衍生自具有1至20個碳原子之有機一級、二級或三級胺的銨鹽，諸如乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺、二甲胺基乙醇、二乙胺基乙醇、參(羥基甲基)胺基甲烷、普魯卡因(procaine)、二苯甲基胺、N - 甲基嗎啉、精胺酸、離胺酸、1,2-乙二胺、N - 甲基哌啶、N - 甲基-還原葡糖胺、N , N - 二甲基-還原葡糖胺、N - 乙基-還原葡糖胺、1,6-己二胺、葡糖胺、肌胺酸、絲胺醇、2-胺基-1,3-丙二醇、3-胺基-1,2-丙二醇、4-胺基-1,2,3-丁三醇；或具有含1至20個碳原子之四級銨離子的鹽，諸如四甲銨、四乙銨、四(正丙基)銨、四(正丁基)銨、N - 苯甲基-N ,N ,N - 三甲銨、膽鹼或苯甲烴銨。
熟習此項技術者應進一步瞭解，本發明化合物之酸加成鹽有可能藉由使化合物與適當無機酸或有機酸經由多種已知方法中之任一者反應而製備。或者，本發明之酸性化合物之鹼金屬鹽及鹼土金屬鹽藉由使本發明化合物與適當鹼經由多種已知方法反應而製備。
本發明包括呈單一鹽形式或呈該鹽之任何混合物形式、呈任何比率的本發明之化合物及中間物之所有可能鹽。
在本發明文本中，特定言之在實驗部分中，對於本發明之中間物及實例之合成，當以與對應鹼或酸形成之鹽形式提及化合物時，如藉由各別製備及/或純化方法獲得之該鹽形式的精確化學計量組成在大多數情況下為未知的。
除非另外指定，否則關於鹽之化學名稱或結構式的後綴，諸如「鹽酸鹽」、「三氟乙酸鹽」、「鈉鹽」或「x HCl」、「x CF3 COOH」、「x Na+ 」意謂鹽形式，該鹽形式之化學計量未指定。
此類似地適用於已藉由所描述之製備及/或純化方法以(若定義)化學計量組成未知的溶劑合物(諸如水合物)形式獲得合成中間物或實例化合物或其鹽的情況。
此外，本發明包括本發明化合物之所有可能結晶形式或多晶型物，其為單一多晶型物或超過一種多晶型物之任何比率的混合物形式。
其他實施例 根據第三態樣，本發明係關於用於製備如上文所描述之根據式(II)之化合物的方法，其中製程步驟係按以下次序進行，其中取代基具有如本文所定義之具體含義：步驟 B-a ： 其中R2 為C1 -C3 烷基，且R3 、R3 ' 及R4 具有如上文所定義之含義；及 其中對應於下式(a-I-c)及(a-I-d)，X為C=O且R1 為氫，或X為C-OH且R1 不存在：； 且其中該製程步驟B-a係使用亞硫醯氯(SOCl2 )來進行；繼之以步驟 B-b ： 其中G指示適用於進行鈴木反應之硼化合物，同時G具有如上文所定義之含義；繼之以步驟 B-c ： 其中鹼對應於任何鹼金屬氫氧化物及鹼土金屬氫氧化物以及任何鹼金屬碳酸鹽及鹼土金屬碳酸鹽；酸對應於任何礦物酸；繼之以步驟 B-d ： 其中A具有如上文所定義之含義；及 其中該製程步驟B-d係藉由使用DMT-MM作為偶合劑來進行。
根據第四態樣，本發明係關於如本文中所描述之方法，其中製程步驟係按以下次序進行且由下式表示：步驟 B-a ： 其中R4 具有如上文所定義之含義，且其中該製程步驟B-a係使用亞硫醯氯(SOCl2 )來進行；繼之以步驟 B-b ： 其中G指示適用於進行鈴木反應之硼化合物，同時G具有如上文所定義之含義，其中 Q為可經1至5個取代基Z1 至Z5 取代之苯基，其中 Z1 至Z5 係獨立地選自氫、鹵素、C1 -C4 烷基，及具有1至5個鹵素原子之C1 -C4 鹵代烷基；繼之以步驟 B-c ： 其中鹼對應於任何鹼金屬氫氧化物及鹼土金屬氫氧化物，以及任何鹼金屬碳酸鹽及鹼土金屬碳酸鹽。酸對應於任何礦物酸。步驟 B-d ： 其中A係選自如上文所定義之基團，且 其中DMT-MM係用作偶合劑。
根據第五態樣，本發明係關於如本文中所描述之方法，其中 R4 係選自氫及氟； Z1 、Z3 及Z5 為氫 Z2 及Z4 為氯，及 A 為以下基團。
根據第六態樣，本發明係關於如本文中所描述之方法，其中基團A係選自由以下組成之群。
藉由使用具有如上述第六態樣中所定義之基團A的化合物，有可能分別獲得本發明之呈各別對映異構形式之化合物(及中間物)，尤其諸如呈對映異構形式之化合物(II)、(d-II)或(III) 。
根據第七態樣，本發明係關於如本文中所描述之方法，其中一或多個製程步驟B-a、B-b、B-c及B-d之特徵進一步在於以下製程條件中之一或多者：
步驟 B - a 中之更佳製程條件 ： 較佳地，在步驟B-a中，使用化學計量之亞硫醯氯。
較佳地，在步驟B-a中，調整pH為8至10。
步驟 B - b 中之更佳製程條件 ： 較佳地，在步驟B-b中，以≥ 0.3 mol%之量使用鈀催化劑Pd(acac)2 。
較佳地，在步驟B-b中，鈀之殘餘量下降至≤ 200 ppm。
更佳地，在步驟B-b中，鈀之殘餘量下降至≤ 100 ppm。
較佳地，在步驟B-b中，進行後續乙醯半胱胺酸萃取及/或再結晶步驟。
步驟 B - c 中之更佳製程條件： 較佳地，在步驟B-c中，用作起始化合物之酯化合物之鈀含量為≤ 200 ppm。
更佳地，在步驟B-c中，用作起始化合物之酯化合物之鈀含量為≤ 100 ppm。
較佳地，在步驟B-c中，藉由使用NaOH來進行酯化合物之皂化。
較佳地，在步驟B-c中，將經皂化產物轉移且分離為鹽。
更佳地，將經皂化產物轉移且分離為HCl鹽。
步驟 B - d 中之更佳製程條件 ： 較佳地，在步驟B-d中，以HCl鹽形式使用起始化合物。
較佳地，在步驟B-d中，自NMM及CDMT原位產生偶合劑DMT-MM。
根據另一態樣，本發明係關於如本文中所描述之方法，其中製程步驟A之特徵進一步在於以下製程條件中之一或多者。
步驟 A 中之更佳製程條件 ： 較佳地，在步驟A中，將所製備之中間環化前驅體以稀釋於惰性溶劑中之形式用於後續反應中。
更佳地，以稀釋於甲苯中之形式使用該中間環化前驅體。
較佳地，在步驟A中，將五氧化二磷之總量以兩個或多於兩個部分之形式分批添加。
更佳地，將五氧化二磷之總量以多達八個部分之形式分批添加。
根據本發明之另一態樣，進行由下式表示之製程步驟A：
根據第八態樣，本發明係關於如本文中之任何地方所描述之用於製備下式之化合物的方法 及/或
根據本發明之其他態樣，有可能按製程步驟B-a、B-b、B-c及B-d之以下次序進行如本文中所描述之方法，該等製程步驟各自如本文中任何地方所定義：
根據本發明之方法，其中製程步驟係按以下次序進行：以製程步驟B-b開始，繼之以製程步驟B-a，繼之以製程步驟B-c，繼之以製程步驟B-d。
根據本發明之方法，其中製程步驟按以下次序進行：以製程步驟B-b開始，繼之以製程步驟B-c，繼之以製程步驟B-d，繼之以製程步驟B-a。
根據本發明之方法，其中製程步驟係按以下次序進行：以製程步驟B-b開始，繼之以製程步驟B-c，繼之以製程步驟B-a，繼之以製程步驟B-d。
根據本發明之方法，其中製程步驟係按以下次序進行：以製程步驟B-c開始，繼之以製程步驟B-d，繼之以製程步驟B-a，繼之以製程步驟B-b。
根據本發明之方法，其中製程步驟係按以下次序進行：以製程步驟B-c開始，繼之以製程步驟B-d，繼之以製程步驟B-b，繼之以製程步驟B-a。
根據本發明之方法，其中製程步驟係按以下次序進行：以製程步驟B-c開始，繼之以製程步驟B-a，繼之以製程步驟B-b，繼之以製程步驟B-d。
根據本發明之方法，其中製程步驟係按以下次序進行：以製程步驟B-c開始，繼之以製程步驟B-a，繼之以製程步驟B-d，繼之以製程步驟B-b。
根據本發明之方法，其中製程步驟係按以下次序進行：以製程步驟B-c開始，繼之以製程步驟B-b，繼之以製程步驟B-a，繼之以製程步驟B-d。
根據本發明之方法，其中製程步驟按以下次序進行：以製程步驟B-c開始，繼之以製程步驟B-b，繼之以製程步驟B-d，繼之以製程步驟B-a。
根據本發明之另一態樣，如上文所提及，如上文所定義之製程步驟A可在上述此等替代製程次序中之任一者之前進行。如在上述「本發明之方法之其他態樣」下所提及之額外製程步驟(包含例如進一步洗滌、純化、再結晶乾燥等)當然可類似地如本文中所描述而進行。
根據第九態樣，本發明係關於一種用於製備如上文所定義之根據下式之中間化合物 及/或具有下式之中間化合物的方法， 該方法係藉由進行如本文中任何地方所定義之製程步驟B-a而進行，繼之分離及視情況純化所得化合物。其中，分離尤其意謂以固體形式回收。
根據另一態樣，本發明係關於一種用於製備根據下式之中間化合物的方法 該方法係藉由進行如本文中任何地方所定義之製程步驟A而進行，繼之分離及視情況純化所得化合物。其中，分離尤其意謂以固體形式回收。
根據第十態樣，本發明係關於一種用於製備如上文所定義之根據下式之中間化合物 及/或具有下式之中間化合物的方法， 其中Z1 至Z5 具有如上文所定義之含義， 該方法係藉由進行如本文中任何地方所定義之製程步驟B-b而進行，繼之分離及視情況純化所得化合物。其中，分離尤其意謂以固體形式回收。
根據第十一態樣，本發明係關於一種用於製備如上文所定義之根據下式之中間化合物 及/或具有下式之中間化合物的方法， 其中Z1 至Z5 具有如前述技術方案中任一項所定義之含義， 該方法係藉由進行如本文中任何地方所定義之製程步驟B-c而進行，繼之分離及視情況純化所得化合物。其中，分離尤其意謂以固體形式，較佳以礦物酸鹽形式，較佳以HCl鹽形式回收。
根據第十二態樣，本發明係關於一種製備如上文所定義之根據下式之中間化合物的方法 該方法係進行如本文中任何地方所定義之製程步驟B-d，繼之分離及視情況純化所得化合物。其中，分離尤其意謂以固體形式回收。熟習此項技術者咸了解，在該第十一態樣中，僅當不進行該步驟B-d作為最終製程步驟時才可達成中間化合物，此將產生本發明之式(II)或(III)之化合物。
在第九至第十二態樣之特定實施例中，藉由使用具有如上述第六態樣中所定義之基團A的化合物來製備中間物，因此提供如上文所定義的呈各別對映異構形式之各別中間物。
根據第十三態樣，本發明係關於如上文所定義之根據式(a-I-1)、(a-II)、(a-II-1)、(a-III)、(a-IV)、(a-V)、(a-VI)、(b-II)、(b-II-1)、(b-III)、(b-IV)、(b-V)、(c-II)、(c-II-1)、(c-III)、(c-IV)、(c-V)及(d-II)中之任一者的中間化合物或其各別對映異構形式(可藉由使用具有如上述第六態樣中所定義之基團A的化合物獲得)。
根據第十四態樣，本發明係關於如上文所定義或如可藉由如上文所定義之方法獲得之中間化合物的用途，其用於製備根據式(II)、(III)、(IV)及/或(V)之化合物或其各別對映異構形式(可藉由使用具有如上述第六態樣中所定義之基團A的化合物獲得)，尤其諸如如上文所定義之根據式(IV')及/或(V')之化合物。
根據第十五態樣，本發明係關於如上文所定義或可藉由如上文所定義之方法獲得的根據式(a-I-1)、(a-II)、(a-II-1)、(a-III)、(a-IV)、(a-V)及(a-VI)之中間化合物的用途，其用於製備各自如上文所定義之根據式(b-II)、(b-II-1)、(b-III)、(b-IV)、(b-V)、(c-II)、(c-II-1)、(c-III)、(c-IV)、(c-V)及(d-II)之中間化合物，及其各別對映異構形式(可藉由使用具有如上述第六態樣中所定義之基團A的化合物獲得)。
根據第十六態樣，本發明係關於如上文所定義或可藉由如上文所定義之方法獲得的根據式(b-II)、(b-II-1)、(b-III)、(b-IV)及(b-V)之中間化合物的用途，其用於製備根據式(a-I-1)、(a-II)、(a-II-1)、(a-III)、(a-IV)、(a-V)、(a-VI)、(c-II)、(c-II-1)、(c-III)、(c-IV)、(c-V)及(d-II)之中間化合物以及其各別對映異構形式(可藉由使用具有如上述第六態樣中所定義之基團A的化合物獲得)，該等中間化合物各自如上文所定義。
根據第十七態樣，本發明係關於如上文所定義或可藉由如上文所定義之方法獲得的根據式(c-II)、(c-II-1)、(c-III)、(c-IV)及(c-V)之中間化合物的用途，其用於製備根據式(a-I-1)、(a-II)、(a-II-1)、(a-III)、(a-IV)、(a-V)、(a-VI)、(b-II)、(b-II-1)、(b-III)、(b-IV)、(b-V)及(d-II)之中間化合物以及其各別對映異構形式(可藉由使用具有如上述第六態樣中所定義之基團A的化合物獲得)，該等中間化合物各自如上文所定義。
根據第十八態樣，本發明係關於如上文所定義或可藉由如上文所定義之方法獲得的根據式(d-II)之中間化合物的用途，其用於製備根據式(a-I-1)、(a-II)、(a-II-1)、(a-III)、(a-IV)、(a-V)、(a-VI)、(b-II)、(b-II-1)、(b-III)、(b-IV)、(b-V)、(c-II)、(c-II-1)、(c-III)、(c-IV)及(c-V)之中間化合物以及其各別對映異構形式(可藉由使用具有如上述第六態樣中所定義之基團A的化合物獲得)，該等中間化合物各自如上文所定義。
實驗部分 本申請案中所描述之本發明之各種態樣藉由以下實例來說明，其不意欲以任何方式限制本發明。
實驗部分-總則 在實驗部分中未描述合成之所有試劑為市售的，或為已知化合物，或可藉由熟習此項技術者已知之方法由已知化合物形成。
實例1 - N-[(4S)-色滿-4-基]-8-(3,5-二氯苯基)-4-(二甲胺基)喹啉-3-甲醯胺之合成 實施例1之目標化合物為具有式(IV')之化合物，該化合物係經由五個步驟製備，該五個步驟按以下具體次序始於2-溴苯胺及製程步驟A，繼之以製程步驟B-a、B-b、B-c及B-d：
製程步驟 A ： 在第一步驟中，以90%產率(96 w%純度)使2-溴苯胺與2-(乙氧基亞甲基)丙二酸二乙酯(DEMP)縮合以得到8-溴基-4-側氧基-1H-喹啉-3-甲酸乙酯。
在配備有可加熱滴液漏斗、回流冷凝器、機械攪拌器及溫度計之四頸圓底燒瓶A (4000 mL)中，置放3.383 kg甲磺酸。將酸加熱至125℃之內部溫度。向酸中添加0.508 kg五氧化二磷。在完全溶解(1小時)之後，在2小時內將0.508 kg五氧化二磷之另一部分投配至溶液。在溶解過程期間，向配備有蒸餾頭及溫度計之另一雙頸圓底燒瓶B (1000 mL)裝入0.660 kg 2-(乙氧基亞甲基)丙二酸二乙酯及0.500 kg 2-溴苯胺。在攪拌下將混合物加熱至120℃之內部溫度且在4小時內餾出乙醇，直至HPLC量測指示完全轉化成環化前驅體且收集到125 mL乙醇。接著將壓力降低至70 mbar以自混合物移除殘餘25 mL乙醇。隨後，將容器B之內含物填充至容器A之滴液漏斗中，該滴液漏斗已預熱至100℃之夾套溫度。接著在1小時之時段內在80℃之內部溫度下將前驅體投配至燒瓶B中。再攪拌所得深色溶液一小時，直至HPLC量測指示完全轉化。接著將深色溶液添加至7.500 kg冰上且攪拌所得漿料，直至獲得黃色懸浮液。在攪拌下向懸浮液中添加3.524 kg蘇打鹼液(33 w%)，使得內部溫度不超過30℃。隨後濾出固體且用3.000 kg去離子水洗滌，直至獲得pH中性洗滌液。接著用1.950 kg乙腈洗滌固體，直至洗滌液變淺為淡黃色。接著在真空中乾燥黃色及砂質固體。
如經由Q-NMR分析所測定，剩餘0.792 kg固體含有96 w% 8-溴基-4-側氧基-1H-喹啉-3-甲酸乙酯，其對應於0.760 kg純產物及90%之產率。
1 H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) = 11.62 (bs, 1H), 8.45 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.18 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (dd,J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 4.24 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 1.29 (t,J = 7.0 Hz, 3H)。
製程步驟 B-a ： 用亞硫醯氯使8-溴基-4-側氧基-1H-喹啉-3-甲酸乙酯經受脫羥基氯化且在第二步驟中用二甲胺進行後續醯胺化，以按93%產率(96 w%純度)且以疊縮方式得到8-溴基-4-(二甲胺基)喹啉-3-甲酸乙酯。
在配備有滴液漏斗、具有壓力均衡器之回流冷凝器、機械攪拌器及溫度計的四頸圓底燒瓶(4000 mL)中，置放500.0 g之8-溴基-4-側氧基-1H-喹啉-3-甲酸乙酯(純度：96.7 w%)、1.65 gN , N - 二異丙基甲醯胺及1500.0 g甲苯。將懸浮液加熱至100℃之內部溫度，同時輕輕地混合。在已達至該溫度之後，在1.5h之時段內將223.4 g亞硫醯氯投配至混合物。在完成投配之後，再攪拌混合物1.5 h，直至HPLC量測指示完全轉化為經氯取代之中間物。隨後，將總共250 mL殘餘亞硫醯氯、氯化氫及一些甲苯餾出以獲得可充分混合之溶液，將其冷卻至40℃之內部溫度。經由pH電極替換回流冷凝器。接著在30分鐘內將248.4 g之二甲胺(40 w%於水中)投配至溶液。用總共365.0 g蘇打鹼液(15 w%)調節pH以保持在9至10之範圍內。在40℃下再攪拌混合物2.0 h，直至HPLC量測指示完全轉化。接著將混合物冷卻至25℃且接著添加至600 mL甲苯與1000 mL去離子水之混合物中。在相分離之後，將有機相用各600 mL半濃縮鹵水鹽水(13 w%)洗滌兩次。丟棄經合併水相。接著用100 mL 20 w% 鹽酸水溶液與400 mL去離子水之混合物萃取有機相一次且用100 mL 20 w%鹽酸水溶液與200 mL 去離子水之混合物萃取第二次。接著丟棄有機相。最後，經由添加總共640 g 15 w%蘇打鹼液來中和經合併水相，以達成pH = 10，以用於完全產物沈澱。濾出固體且用總共2500 mL去離子水洗滌，直至洗滌液不含鹵離子。在真空中乾燥固體以接收淡黃色。
如經由Q-NMR分析所測定，剩餘0.506 kg固體含有96.6 w% 8-溴基-4-(二甲胺基)喹啉-3-甲酸乙酯，其對應於0.489 kg純產物及93%之產率。
1 H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ (ppm) = 8.83 (s, 1H), 8.22 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.15 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (dd,J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 4.40 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 3.06 (s, 6H), 1.37 (t,J = 7.0 Hz, 3H)。
製程步驟 B-b ： 接著使8-溴基-4-(二甲胺基)喹啉-3-甲酸乙酯在鈴木反應中與3,5-二氯苯基酸偶合，從而得到8-(3,5-二氯苯基)-4-(二甲胺基)喹啉-3-甲酸乙酯：
在配備有具有壓力均衡器之回流冷凝器、機械攪拌器及溫度計的四頸圓底燒瓶(4000 mL)中，以此次序置放167.9 g 8-溴基-4-(二甲胺基)喹啉-3-甲酸乙酯(純度：96.9)、2.375 kg MTBE(3.209 L)、0.687 kg H2 O、139.2 g K2 CO3 及100 g 3,5-二氯苯基酸。在攪拌下用氬氣淨化反應混合物30分鐘。此後，添加0.920 g Pd(acac)2 及0.876 g HP(t-Bu)3 BF4 。將反應混合物加熱至54℃之內部溫度，同時在氬氣之溫和沖洗下攪拌。在6小時之後，HPLC量測指示完全轉化。將混合物冷卻至20℃。在相分離及將漿相(pulp phase)分配至水層之後，用15 g MgSO4 乾燥有機相且濾出乾燥劑。自溶液餾出1.500 L MTBE。接著向溶液中添加425 mL EtOH。在70℃下在環境壓力下蒸餾殘餘MTBE，以在EtOH中留下產物溶液。將溶液逐漸冷卻至22℃，從而使產物結晶。將固體過濾且用100 mL冰冷的EtOH洗滌。隨後在真空中乾燥黃色固體。經由經合併之母液與洗滌液之HPLC內部標準方法進行的產物含量分析顯示濾液中24.79 g 8-(3,5-二氯苯基)-4-(二甲胺基)喹啉-3-甲酸乙酯，其對應於13%之產率。
如經由Q-NMR分析所測定，剩餘0.165 kg固體含有99 w% 8-(3,5-二氯苯基)-4-(二甲胺基)喹啉-3-甲酸乙酯，其對應於0.163 kg純產物及83%之產率。
1 H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz): δ = 8.77 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 8.5; 1.4 Hz, 1H), 7,8 (dd, J = 7; 1.4 Hz, 1H), 7.7 (dd, J = 8.5; 7 Hz; 1H), 7.6 (m, 3H), 4.4 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.08 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7 Hz, 3H) ppm。
製程步驟 B-c ： 此中間物經皂化成8-(3,5-二氯苯基)-4-(二甲胺基)喹啉-3-甲酸鹽酸鹽：
在配備有機械攪拌器、滴液漏斗及溫度計之四頸圓底燒瓶(500 mL)中，置放0.048 kg之8-(3,5-二氯苯基)-4-(二甲胺基)喹啉-3-甲酸乙酯(純度：99 w%)、0.175 L EtOH (138.3g)。將黏稠的淡黃色懸浮液加熱至50℃之內部溫度且用機械攪拌器攪拌。在1 h內經由滴液漏斗添加0.096 L水性NaOH (10%於水中)。將混合物在50℃下攪拌8 h，直至HPLC分析顯示完全轉化。
在反應完成之後，在42℃外部加熱及80 mbar壓力下經由蒸餾移除0.125 kg揮發物。向0.158 g白色懸浮液之剩餘殘餘物中添加0.080 L去離子水，同時在25℃下攪拌。在攪拌下將懸浮液冷卻至5℃，且經由添加0.092 kg HCl (20%於水中)將pH調節成pH=1。在5℃下濾出固體，且用0.050 L冰冷的去離子水洗滌。隨後，用0.050 L丙酮洗滌固體。接著在真空下在40℃下乾燥濾餅，且獲得呈白色固體狀之產物。
如經由Q-NMR分析所測定，剩餘0.048 kg固體含有95 w% 8-(3,5-二氯苯基)-4-(二甲胺基)喹啉-3-甲酸鹽酸鹽，其對應於0.046 kg純8-(3,5-二氯苯基)-4-(二甲胺基)喹啉-3-甲酸鹽酸鹽及95%之產率。
1 H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) = 8.57 (s, 1H), 8.42 (dd,J = 8.5, 1.19 Hz, 1H), 7.87 (dd,J = 7.23, 1.19 Hz, 1H), 7.78 (t,J = 1.83 Hz, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.63 (d,J = 1.91 Hz, 2H), 3.44 (s, 6H)。
製程步驟 B-d ： 最後，經由以90%產率(＞99 w%純度)利用CDMT及NMM，用(S )-色滿胺·HCl使8-(3,5-二氯苯基)-4-(二甲胺基)喹啉-3-甲酸鹽酸鹽醯胺化。
在配備有機械攪拌器、滴液漏斗及溫度計之四頸圓底燒瓶(500 mL)中，添加20.0 g 8-(3,5-二氯苯基)-4-(二甲胺基)喹啉-3-甲酸鹽酸鹽(95 w%)、11.0 g CDMT及160 mL甲苯。經由在25 min內投配25.0 g NMM，將懸浮液加熱至35℃之內部溫度且隨後用外部加熱維持。懸浮液變黃，且在添加結束時變得更黏稠。然而，黏度隨後在攪拌下降低。在30 min攪動之後，一次性添加10.4 g (S )-色滿-4-胺鹽酸鹽。隨後再攪拌懸浮液8小時，直至HPLC分析指示99%轉化。在反應完成之後，將反應混合物冷卻至室溫(20至22℃)且轉移至一頸圓底燒瓶(1000 mL)中。隨後添加320 mL甲基環己烷，將懸浮液冷卻至0℃且在此溫度下攪拌30 min。接著經由玻璃料(por. 3)過濾固體。用100 mL冰冷的乙腈、100 mL水性氫氧化鈉(5 w%)及300 mL去離子水洗滌濾餅。在真空下乾燥固體(40℃，70 mbar)。隨後，使全部量之24.2 g乾燥固體懸浮於120 mL MTBE中。添加所要多晶型物之一些晶體作為晶種。隨後在56℃外部加熱下攪拌懸浮液4小時。最後，將懸浮液重新冷卻至22℃，濾出固體且用20 mL MTBE洗滌。接著在真空下乾燥產物(40℃，50至10 mbar) 2小時。獲得呈白色固體狀之產物。
如經由Q-NMR及Q-HPLC分析所測定，剩餘22.8 g固體含有99.1 w% (S )-N-(色滿-4-基)-8-(3,5-二氯苯基)-4-(二甲胺基)喹啉-3-甲醯胺，其對應於21.6 g純產物及90%之產率。
1 H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) = 9.10 (d,J = 8.0 Hz), 8.63 (s, 1H), 8.24 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.67-7.63 (m, 4H), 7.37 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (dd,J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 6.94 (dd,J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 6.80 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.79-5.72 (m, 1H), 4.21-4.32 (m, 2H), 3.07 (s, 6H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.09-2.00 (m, 1H)。
總而言之，目標化合物(IV')可以59%之總產率經由始於2-溴苯胺之五個步驟而產生。
實例2 - N-[(4S)-色滿-4-基]-8-(3,5-二氯苯基)-4-(二甲胺基)-7-氟-喹啉-3-甲醯胺之合成 實例2之目標化合物為具有式(V')之化合物，其係以與實施例1中所描述之方式相同的方式製備，該方式始於製程步驟A中之2-溴-3-氟-苯胺。

Claims (12)

  1. 一種用於自根據式(I)之化合物製備根據式(II)之化合物的方法：
    Figure 107145129-A0305-02-0053-32
     其中Y 具有鹵素或Q之含義；X 具有C=O、C-OH或C-NR3R3'之含義；
    Figure 107145129-A0305-02-0053-46
    指示芳環系統，或在X為C=O之情況下指示該環系統中之有效雙鍵；R1 在X為C-OH或C-NR3R3'之情況下不存在，或在X為C=O之情況下為氫原子；R2 具有氫或C1-C3烷基之含義；R3及R3' 獨立地具有氫或C1-C3烷基之含義，或R3及R3' 連同其所鍵結之氮形成嗎啉基環R4 具有氫或鹵素之含義；Q 具有經1至5個取代基Z1至Z5取代之苯基的含義，其中Z1至Z5 可獨立地選自氫、鹵素、C1-C4烷基及具有1至5個鹵素原子之C1-C4鹵代烷基；及A 為選自以下之基團
    Figure 107145129-A0305-02-0054-3
     其中在該方法中，由式(I)中之基團R2、X及Y藉由步驟B-a、B-b、B-c及B-d進行之反應，獲得式(II)中之基團Q、NR3R3'及NH-A，此反應可按任何次序進行，其限制條件為不在步驟B-c之前進行步驟B-d：步驟B-a：
    Figure 107145129-A0305-02-0054-35
     其中T指示基團-O-R2或-NH-A，其中R2為氫或C1-C3烷基；及其中對應於下式(a-I-a)及(a-I-b)，X為C=O且R1為氫，或X為C-OH且R1不存在：
    Figure 107145129-A0305-02-0054-34
     且其中該製程步驟B-a係使用亞硫醯氯(SOCl2)來進行；步驟B-b：
    Figure 107145129-A0305-02-0055-7
     其中Y為鹵素，T指示基團-O-R2、-OH或-NH-A，且G指示適用於進行鈴木反應(Suzuki-reaction)之硼化合物，同時G具有如下定義之含義：G 表示以下通式之硼化合物(Q)nB(OH)3-n其中n=0、1、2或3或G 表示以下通式之硼化合物(Q)4B- M+其中M=鋰、鈉或鉀，或G 表示以下通式之硼化合物QBF3 -M+其中M=鋰、鈉或鉀，或G 表示以下通式之硼化合物
    Figure 107145129-A0305-02-0056-8
     步驟B-c：
    Figure 107145129-A0305-02-0056-10
     其中R2為C1-C3烷基；其中鹼對應於任何鹼金屬氫氧化物及鹼土金屬氫氧化物，以及任何鹼金屬碳酸鹽及鹼土金屬碳酸鹽；酸對應於任何礦物酸；步驟B-d：
    Figure 107145129-A0305-02-0056-11
     其中該製程步驟B-d係藉由使用DMT-MM作為偶合劑來進行；且其中在反應步驟B-a至B-d中，其餘取代基具有對應於各別製程階段之含義。
  2. 如請求項1之方法，其進一步包含用於製備根據該式(I)之化合物的先 前步驟A：
    Figure 107145129-A0305-02-0057-36
     其中P2O5於反應批次中之絕對含量為>1當量P2O5，及相對於甲磺酸(MSA)之含量為7.0至23.0wt%。
  3. 如請求項1或2之方法，其中該等製程步驟係按以下次序進行：步驟B-a：
    Figure 107145129-A0305-02-0057-37
     其中R3為C1-C3烷基，且R3、R3'及R4具有如請求項1或2中所定義之含義；及其中對應於下式(a-I-c)及(a-I-d)，X為C=O且R1為氫，或X為C-OH且R1不存在：
    Figure 107145129-A0305-02-0058-14
     且其中該製程步驟B-a係使用亞硫醯氯(SOCl2)來進行；繼之以步驟B-b：
    Figure 107145129-A0305-02-0058-16
     其中G指示適用於進行鈴木反應之硼化合物，其具有如請求項1或2中所定義之含義；繼之以步驟B-c：
    Figure 107145129-A0305-02-0058-17
     其中R2為C1-C3烷基；其中鹼對應於任何鹼金屬氫氧化物及鹼土金屬氫氧化物，以及任何鹼金屬碳酸鹽及鹼土金屬碳酸鹽；酸對應於任何礦物酸； 繼之以步驟B-d：
    Figure 107145129-A0305-02-0059-18
     其中A具有如請求項1或2中所定義之含義；及其中該製程步驟B-d係藉由使用DMT-MM作為偶合劑來進行。
  4. 如請求項3之方法，其由下式表示：步驟B-a：
    Figure 107145129-A0305-02-0059-38
     其中該製程步驟B-a係使用亞硫醯氯(SOCl2)來進行；繼之以步驟B-b：
    Figure 107145129-A0305-02-0060-20
     其中G指示適用於進行鈴木反應之硼化合物，其具有如請求項1或2中所定義之含義，且其中Q為可經1至5個取代基Z1至Z5取代之苯基，其中Z1至Z5係獨立地選自氫、鹵素、C1-C4烷基，及具有1至5個鹵素原子之C1-C4鹵代烷基；繼之以步驟B-c：
    Figure 107145129-A0305-02-0060-21
     其中鹼對應於任何鹼金屬氫氧化物及鹼土金屬氫氧化物，以及任何鹼金屬碳酸鹽及鹼土金屬碳酸鹽；酸對應於任何礦物酸；繼之以步驟B-d：
    Figure 107145129-A0305-02-0061-23
     其中A係選自如請求項1中所定義之基團，及其中該製程步驟B-d係藉由使用DMT-MM作為偶合劑來進行。
  5. 如請求項1之方法，其中R4 係選自氫及氟；Z1、Z3及Z5 為氫Z2及Z4 為氯，及A 為以下基團
    Figure 107145129-A0305-02-0061-25
  6. 如請求項1之方法，其中該基團A係選自以下組成之群
    Figure 107145129-A0305-02-0061-26
     藉此分別提供呈對映異構形式之化合物(II)、(d-II)或(III)
    Figure 107145129-A0305-02-0062-39
    Figure 107145129-A0305-02-0062-42
  7. 如請求項1之方法，其中一或多個該等製程步驟B-a、B-b、B-c及B-d之特徵進一步在於以下製程條件中之一或多者：在步驟B-a中，使用化學計量之亞硫醯氯在步驟B-a中，亞硫醯氯之量在1.15至2.30當量之間；在步驟B-a中，調整pH為8至10；在步驟B-a中，使用選自由甲苯、氯苯或二甲苯組成之群的溶劑；在步驟B-a中，使用選自由DMF、DEF、DBF或DIF組成之群的催化劑；在步驟B-a中，催化劑之用量為0.8至5.0mol%；在步驟B-a中，胺化合物為二甲胺；在步驟B-a中，胺化合物之添加量為
    Figure 107145129-A0305-02-0062-47
    1.35當量； 在步驟B-b中，鈀催化劑之用量為
    Figure 107145129-A0305-02-0063-48
    0.3mol%；在步驟B-b中，鈀之殘餘量下降至
    Figure 107145129-A0305-02-0063-49
    200ppm；在步驟B-b中，該鈀催化劑係選自由不與或與膦配位體L組合之Pd(OAc)2、Pd(acac)2及PdCl2(L)2組成之群；在步驟B-b中，當膦配位體L存在時，為單價膦配位體P(Ar)n(烷基)3-n，其中n=0、1、2或3；在步驟B-c中，酯化合物之鈀含量為
    Figure 107145129-A0305-02-0063-50
    200ppm；在步驟B-c中，酯化合物之皂化係使用NaOH來進行；在步驟B-c中，製備所得產物之HCl鹽；在步驟B-d中，以HCl鹽形式使用起始化合物；在步驟B-d中，使用選自由甲苯或氯苯組成之群的溶劑；在步驟B-d中，該偶合劑DMT-MM係呈分離之DMT-MM化合物使用，或由NMM與CDMT於原位產生；在步驟B-d中，起始化合物之用量為1.05至1.4當量；在步驟B-d中，NMM之用量為5.0至15.0當量；在步驟B-d中，CDMT之用量為1.25至2.00當量；在步驟A中，將所製備之中間環化前驅體於惰性溶劑中稀釋用於後續反應中；在步驟A中，使用P2O5之絕對量為1.5與3.5當量之間；在步驟A中，相對於MSA之量，P2O5之量為7.0至23.0wt%；在步驟A中，將五氧化二磷之總量係分成兩份或多於兩份分批添加。
  8. 如請求項1至7中任一項之方法，其用於製備根據式(IV)、(IV')、(V) 及/或(V')之化合物：
    Figure 107145129-A0305-02-0064-43
  9. 一種製備如請求項1及3至6中所定義的根據式(a-I-1)、(a-II)、(a-II-1)、(a-IV)之中間化合物及以下中間化合物的方法
    Figure 107145129-A0305-02-0064-44
     該方法係進行如請求項1至7中任一項中所定義之製程步驟B-a，繼之分離及視情況純化所得化合物。
  10. 一種製備如請求項1及3至6中所定義的根據式(b-II)、(b-II-1)、(b-III)之中間化合物及以下中間化合物的方法
    Figure 107145129-A0305-02-0065-51
     其中Z1至Z5具有如前述請求項中任一項所定義之含義，該方法係進行如請求項1至7中任一項中所定義之製程步驟B-b，繼之分離及視情況純化所得化合物。
  11. 一種製備如請求項1及3至6中所定義的根據式(c-II)、(c-II-1)、(c-III)之中間化合物及以下中間化合物的方法
    Figure 107145129-A0305-02-0065-31
     其中Z1至Z5具有如前述請求項中任一項所定義之含義，該方法係進行如請求項1至7中任一項中所定義之製程步驟B-c，繼之分離及視情況純化所得化合物。
  12. 一種可藉由如請求項9至11之方法獲得之中間化合物的用途，其用於製備根據式(II)、(III)、(IV)或(V)之化合物或其各別對映異構形式。
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