KR101346555B1 - 9-히드록시-3-(2-클로로에틸)-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4Ｈ-피리도[1,2-ａ]피리미딘-4-온의 제조방법 - Google Patents

9-히드록시-3-(2-클로로에틸)-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4Ｈ-피리도[1,2-ａ]피리미딘-4-온의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 9-히드록시-3-(2-히드록시에틸)-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(화학식 1의 화합물)을 알킬설포닐 클로라이드 또는 아릴설포닐 클로라이드를 사용하여 선택적으로 클로로화하여 높은 수율로 9-히드록시-3-(2-클로로에틸)-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(화학식 2의 화합물)을 제조하는 방법을 제공한다.

Description

9-히드록시-3-(2-클로로에틸)-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4Ｈ-피리도[1,2-ａ]피리미딘-4-온의 제조방법{Process for preparing 9-hydroxy-3-(2-chloroethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one}
본 발명은 선택적 클로로화에 의한 9-히드록시-3-(2-클로로에틸)-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온의 제조방법에 관한 것이다.
팔리페리돈(paliperidone)은 정신분열증 치료에 유용한 약물로서, 그 화학명은 3-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리딘-1-일]에틸]-9-히드록시-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온이고, 하기 구조식을 갖는다.
Figure 112011020972219-pat00001
팔리페리돈의 다양한 제조방법이 미국특허 제4,804,663호, 제5,158,952호, 제5,254,556호, 제5,688,799 호 등에 개시되어 있다.
9-히드록시-3-(2-클로로에틸)-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온은 팔리페리돈의 제조에 중요한 중간체로서, 하기 반응식 1과 같이 9-히드록시-3-(2-클로로에틸)-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온을 금속 촉매하에서 수소화하여 제조된다(예를 들어, 미국특허 제5,158,952호).
<반응식 1>
Figure 112011020972219-pat00002
그러나, 이와 같이 9-히드록시-3-(2-클로로에틸)-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온의 수소화 공정을 수행할 경우, 수소화하는 과정에서 탈클로로화(dechlorination) 반응이 일어나 부반응물인 9-히드록시-3-에틸-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온이 다량으로 생성되는 문제점이 있다.
이와 같은 제조방법의 단점을 해결하기 위하여, 중국특허공개 제CN101440093A호는 9-히드록시-3-(2-히드록시에틸)-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온을 먼저 금속 촉매 하에 먼저 수소화하여 9-히드록시-3-(2-히드록시에틸)-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온을 제조하고, 클로로화제로서 티오닐 클로라이드(SOCl2)를 사용하여 3번 위치의 히드록시기를 클로로화하여 9-히드록시-3-(2-클로로에틸)-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온을 제조하는 방법을 개시한 바 있다(하기 반응식 2 참조).
<반응식 2>
Figure 112011020972219-pat00003
그러나, 상기 반응식 2에 따라 9-히드록시-3-(2-클로로에틸)-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온을 제조을 제조할 경우, 클로로화 단계에서 선택성이 크게 저하되어, 49%에 불과한 수율을 나타낸다. 즉, 3번 위치의 히드록시기와 9번 위치의 히드록시기 중, 3번 위치의 히드록시기만을 선택적으로 클로로하여야 하나, 9번 위치의 히드록시기도 동시에 클로로화됨으로써, 입체 선택성이 크게 저하되어, 낮은 수율을 나타내는 문제가 있다.
본 발명자들은 팔리페리돈의 핵심 중간체인 9-히드록시-3-(2-클로로에틸)-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온의 개선된 제조방법을 개발하고자 다양한 연구를 수행하였으며, 특히 입체 선택성이 우수하여 높은 수율로 클로로화 반응을 수행할 수 있는 제조방법을 개발하고자 다양한 연구를 수행하였다. 그 결과, 아릴설포닐 클로라이드와 같은 특정 클로로화제를 사용하여 클로로화를 수행할 경우, 입체 선택성에 의해 1급 알코올기(즉, 6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온의 3번 위치에 결합된 알코올기)만이 선택적으로 클로로화됨으로써, 높은 수율로 상기 핵심 중간체를 제조할 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 특정 클로로화제를 사용한 선택적 클로로화에 의해, 9-히드록시-3-(2-클로로에틸)-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온을 높은 수율로 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 화학식 1의 화합물을 클로로화제로서 알킬설포닐 클로라이드 또는 아릴설포닐 클로라이드와 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 2의 화합물의 제조방법이 제공된다:
<화학식 1>
Figure 112011020972219-pat00004
<화학식 2>
Figure 112011020972219-pat00005
본 발명에 의해 클로로화제로서 알킬설포닐 클로라이드 또는 아릴설포닐 클로라이드를 사용하여 클로로화를 수행할 경우, 입체 선택성에 의해 1급 알코올기만이 선택적으로 클로로화된다는 것이 밝혀졌다. 즉, 본 발명에 따른 제조방법은 선택적 클로로화(selective chlorination) 방법으로서, 팔리페리돈 중간체로서 유용한 9-히드록시-3-(2-클로로에틸)-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(화학식 2의 화합물)을 적어도 82% 이상의 높은 수율로 제조할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 제조방법은 높은 순도로 화학식 2의 화합물을 제조할 수 있으므로 컬럼 크로마토그래 공정에 의한 정제를 수행할 필요가 없으며, 생성물 즉, 화학식 2의 화합물을 반-용매(예를 들어, 이소프로필 알코올, 에탄올 등)를 사용하여 간단하게 고체로서 단리할 수 있다. 따라서, 본 발명의 제조방법은 산업적 규모의 대량생산에 적합하다.
본 발명은 화학식 1의 화합물을 클로로화제로서 알킬설포닐 클로라이드 또는 아릴설포닐 클로라이드와 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 2의 화합물의 제조방법을 제공한다:
<화학식 1>
Figure 112011020972219-pat00006
<화학식 2>
Figure 112011020972219-pat00007
본 발명에 따라, 클로로화제로서 알킬설포닐 클로라이드 또는 아릴설포닐 클로라이드를 사용하여 클로로화를 수행할 경우, 입체 선택성에 의해 1급 알코올기(즉, 6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온의 3번 위치에 결합된 알코올기)만이 선택적으로 클로로화된다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 상기와 같은 선택적 클로로화에 의해, 팔리페리돈 중간체로서 유용한 9-히드록시-3-(2-클로로에틸)-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(화학식 2의 화합물)을 적어도 82% 이상의 높은 수율로 제조할 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물은 중국특허공개 제CN101440093A호에 개시된 제조방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 제조방법에 사용되는 상기 클로로화제 중, 벤젠설포닐 클로라이드 또는 p-톨루엔설포닐 클로라이드와 같은 아릴설포닐 클로라이드가 바람직하게 사용될 수 있으며, p-톨루엔설포닐 클로라이드가 더욱 바람직하게 사용될 수 있다. 상기 클로로화제의 사용량은 화학식 1의 화합물에 비하여 과량을 사용하는 것이 바람직하며, 예를 들어, 화학식 1의 화합물 1 당량에 대하여 상기 클로로화제 1.2 ∼ 1.8 당량의 비율로 사용하는 것이 바람직하다.
상기 화학식 1의 화합물과 클로로화제와의 반응은 통상의 유기 염기, 예를 들어, 트리-C1∼C3 알킬-아민(예를 들어, 트리에틸아민 등), 피리딘, 및 N-메틸몰포린으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 유기 염기 존재하에서 바람직하게 수행될 수 있다. 더욱 바람직하게는, 상기 유기 염기로는 N-메틸몰포린을 사용할 수 있다.
또한, 상기 화학식 1의 화합물과 클로로화제와의 반응은 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라히드로퓨란, 및 아세토니트릴로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 용매 존재하에서 바람직하게 수행될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 디클로로메탄 중에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 가온 조건하에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 선택된 용매의 환류온도 범위(예를 들어, 40∼80 ℃)에서 수행될 수 있다.
상기 반응에 따라 얻어진 생성물 즉, 9-히드록시-3-(2-클로로에틸)-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(화학식 2의 화합물)은 높은 순도로 생성되므로 컬럼 크로마토그래 공정에 의한 정제를 수행할 필요가 없으며, 또한 반-용매(예를 들어, 이소프로필 알코올, 에탄올 등)을 사용한 통상의 후처리(work-up) 방법으로 고체로서 단리할 수 있으므로 산업적 규모의 대량생산에 적합하게 적용될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 본 발명이 하기 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1.
9-히드록시-3-(2-히드록시에틸)-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(112g, 0.5mole), N-메틸몰포린(110mL, 2eq.)를 디클로로메탄(1.5L)에 가하였다. 상기 반응 혼합물을 가온 환류하면서, p-톨루엔설포닐 클로라이드(133.5g, 1.4eq.)를 디클로로메탄(0.5L)에 용해시킨 용액을 서서히 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 물 500ml, 포화 소금물 200ml로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 여과하였다. 얻어진 여액을 농축하여 용매를 제거한 후, 이소프로필 알코올 300mL를 가하고, 서서히 0℃로 냉각한 후, 여과하였다. 얻어진 고체를 열풍 건조기에서 12시간 동안 건조하여, 9-히드록시-3-(2-클로로에틸)-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 100.5g을 수득하였다. (수율: 82.8%)
실시예 2.
9-히드록시-3-(2-히드록시에틸)-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(112g, 0.5mole), N-메틸몰포린(103mL, 1.8eq.)를 디클로로메탄(1.5L)에 가하였다. 상기 반응 혼합물을 가온 환류하면서, p-톨루엔설포닐 클로라이드(133.5g, 1.4eq.)를 디클로로메탄(0.5L)에 용해시킨 용액을 서서히 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 물 500ml, 포화 소금물 200ml로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 여과하였다. 얻어진 여액을 농축하여 용매를 제거한 후, 에탄올 150mL를 가하고, 서서히 0℃로 냉각한 후, 여과하였다. 얻어진 고체를 열풍 건조기에서 12시간 동안 건조하여, 9-히드록시-3-(2-클로로에틸)-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 105.8g을 수득하였다. (수율: 87.1%)

Claims (8)

  1. 화학식 1의 화합물을 클로로화제로서 알킬설포닐 클로라이드 또는 아릴설포닐 클로라이드와 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 2의 화합물의 제조방법:
    <화학식 1>
    Figure 112011020972219-pat00008

    <화학식 2>
    Figure 112011020972219-pat00009
  2. 제1항에 있어서, 상기 아릴설포닐 클로라이드가 벤젠설포닐 클로라이드 또는 p-톨루엔설포닐 클로라이드인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 아릴설포닐 클로라이드가 p-톨루엔설포닐 클로라이드인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 반응이 화학식 1의 화합물 1 당량에 대하여 상기 클로로화제 1.2 ∼ 1.8 당량의 비율로 반응시킴으로써 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 반응이 트리-C1∼C3 알킬-아민, 피리딘, 및 N-메틸몰포린으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 유기 염기 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 반응이 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라히드로퓨란, 및 아세토니트릴로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 용매 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 반응이 상기 용매의 환류온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물와 클로로화제와의 반응을 수행한 후, 이소프로필 알코올 또는 에탄올을 사용하여 화학식 2의 화합물을 고체로서 단리하는 공정을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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