CN116693533A - 一种五元杂芳环类menin-MLL相互作用抑制剂、其制备方法及医药用途 - Google Patents

一种五元杂芳环类menin-MLL相互作用抑制剂、其制备方法及医药用途 Download PDF

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王艳峰
王健航
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马云龙
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Abstract

本发明提供式(I)化合物、其药用盐及其制备方法和医药用途。该化合物在治疗疾病和病症中可用作药剂，所述疾病和病症包括癌症由menin‑MLL相互作用介导的其它疾病。

Description

一种五元杂芳环类menin-MLL相互作用抑制剂、其制备方法及 医药用途
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种五元杂芳环类menin-MLL相互作用抑制剂、其制备方法及医药用途。
背景技术
混合谱系白血病重排(mixed lineage leukemia-rearranged，MLL-r)是一种预后不良的急性白血病，由MLL1基因自发易位引起。易位产生的MLL-r融合蛋白以高亲和力与核蛋白Menin结合，Menin-MLL相互作用通过驱动特定的转录程序导致白血病发生。
当前尚无针对MLL-r或NPM1突变的急性髓细胞白血病(AML)药物或疗法获批，MLL融合蛋白的存在是白血病预后不良的标志，MLL-r白血病患者对目前可用的治疗反应不佳，5年总生存率约为35％；MLL基因的易位与儿童的5年无病生存期降低13-34％有关，MLL-r的AML成年患者的平均五年生存率仅为5-10％。NPM1突变型AML 5年总生存率约为50％。此外，AML复发率高，约50％病人会在1-2年内复发，且多数复发的AML最终会转为复发/难治AML，目前尚无针对复发/难治性AML的有效治疗方案。AML存在巨大分子异质性，携带不同突变的患者可能具有截然不同的预后。AML药物研发的方向为更精准地靶向不同突变，开发针对不同突变的靶向药物。
Menin-MLL相互作用抑制剂属于表观遗传抑制剂，能够阻断Menin和白血病细胞中MLL融合蛋白(MLL-r)的相互作用。当前已有2个化合物临床在研，SNDX-5613(WO2017214367A1)正在开展用于携带MLL重排或NPM1突变的复发/难治急性白血病患者的临床1/2期研究，KO-539(WO 2017161028)当前正在进行用于携带MLL重排或NPM1突变的复发/难治急性白血病的临床1期研究。
综上所述，Menin-MLL相互作用抑制剂作为药物研发具有很好的应用前景，开发新型高效低毒的Menin-MLL相互作用抑制剂具有良好的临床需求。
发明内容
本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X1、X2中有且只有1个选自-O-、-S-或-NRx1，且当其中一个为-O-、-S-或-NRx1时，另一个为-CRx2；
Rx1选自H、C1-C6烷基；
Rx2选自H、-OH、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基；环A选自C6-10芳基、C5-8环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基；
B为键或-N(Rb)-；
Rb选自H、C1-C6烷基；
L选自：
Q选自-C(Rq1Rq2)-、-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
Rq1、Rq2各自独立地选自H或C1-C6烷基；
R1、R2各自独立地选自H、-OH、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、-C(O)NR1aR2a、-S(O)NR1aR2a、-S(O)2NR1aR2a、-C(O)R1a、-S(O)2R1a、-NR1aS(O)R2a、-NR1aS(O)2R2a、-NR1aC(O)R2a、C6-10芳基、5-7元杂芳基、C3-8环烷基、3-8元杂环基，其中C6-10芳基、5-7元杂芳基、C3-8环烷基、3-8元杂环基可任选地被一个或多个H、-OH、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基或C1-C6卤代烷基取代；
R1a、R2a在每次出现时各自独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或3-6元杂环基；
R3、R4在每次出现时各自独立地选自H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基；
R5选自H、-CH2R5a、-C(O)R5a、-C(O)NHR5a、-S(O)R5a、-S(O)2R5a；
R5a选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-6环烷基、5-6元杂芳基或5-6元杂环基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-6环烷基、5-6元杂芳基或5-6元杂环基可任选地被一个或多个-OH、卤素、氰基、-NH2、-NHCH3或-N(CH3)2取代；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3或4。
在某些优选的实施方案中，X1为S且X2为CH或X1为NH且X2为CH或X1为O且X2为CH或X2为S且X1为CH。
在某些优选的实施方案中，环A选自苯基、萘基、C5-6环烷基、9-10元杂芳基或9-10元杂环基。
在某些更优选的实施方案中，环A选自苯基、环己基、环戊基、苯并咪唑酮基、苯并噁唑酮基、苯并噻唑酮基或吲哚基。
在某些优选的实施方案中，B为键、-NH-或-N(CH3)-。
在某些优选的实施方案中，L选自：
在某些更优选的实施方案中，L选自：
其中，p端连接嘧啶基，q端连接Q。
在某些优选的实施方案中，Q为-CH2-或-C(＝O)-。
在某些优选的实施方案中，R1选自H、卤素、氰基、C1-C3卤代烷基、-C(O)NR1aR2a、-C(O)R1a或5-7元杂芳基，其中5-7元杂芳基可任选地被一个或多个C1-C6烷基取代；R1a、R2a在每次出现时各自独立地选自C1-C6烷基或3-6元杂环基。
在某些更优选的实施方案中，R1选自H、-C(O)N(C1-C3烷基)(C1-C2烷基)、-C(O)(3-6元杂环基)或5-7元杂芳基，其中5-7元杂芳基可任选地被一个或多个C1-C3烷基取代。
在某些特别优选的实施方案中，R1选自H、
在某些优选的实施方案中，R2选自H、卤素、氰基、C1-C3卤代烷基、-C(O)NR1aR2a、-C(O)R1a或5-7元杂芳基，其中5-7元杂芳基可任选地被一个或多个C1-C6烷基取代；R1a、R2a在每次出现时各自独立地选自C1-C6烷基或3-6元杂环基。
在某些更优选的实施方案中，R2各自独立地选自H、卤素、氰基、C1-C3卤代烷基、-C(O)N(C1-C3烷基)(C1-C2烷基)。
在某些特别优选的实施方案中，R2选自H、氟、氯、三氟甲基、氰基或
在某些优选的实施方案中，R3、R4在每次出现时各自独立地选自H、氟、氰基、甲基。
在某些优选的实施方案中，R5选自H、-CH2R5a、-C(O)R5a、-C(O)NHR5a、-S(O)2R5a；R5a选自C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-6环烷基、5-6元杂芳基或5-6元杂环基，其中C2-C4烯基可任选地被一个或多个卤素或-N(CH3)2取代。
在某些更优选的实施方案中，R5选自H、
在某些优选的实施方案中，m为0或1。
在某些优选的实施方案中，n为0或1。
在某些优选的实施方案中，式(I)化合物具有如下结构：
在某些优选的实施方案中，
环A选自苯基、萘基、C5-6环烷基、9-10元杂芳基或9-10元杂环基；
B为键、-NH-或-N(CH3)-；
L选自：
Q为-CH2-或-C(＝O)-；
R1选自H、卤素、氰基、C1-C3卤代烷基、-C(O)NR1aR2a、-C(O)R1a或5-7元杂芳基，其中5-7元杂芳基可任选地被一个或多个C1-C6烷基取代；R1a、R2a在每次出现时各自独立地选自C1-C6烷基或3-6元杂环基；
R2选自H、卤素、氰基、C1-C3卤代烷基、-C(O)NR1aR2a、-C(O)R1a或5-7元杂芳基，其中5-7元杂芳基可任选地被一个或多个C1-C6烷基取代；R1a、R2a在每次出现时各自独立地选自C1-C6烷基或3-6元杂环基；
R3、R4在每次出现时各自独立地选自H、氟、氰基、甲基；
R5选自H、-CH2R5a、-C(O)R5a、-C(O)NHR5a、-S(O)2R5a；R5a选自C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-6环烷基、5-6元杂芳基或5-6元杂环基，其中C2-C4烯基可任选地被一个或多个卤素或-N(CH3)2取代；
m为0或1；
n为0或1。
在某些更优选地实施方案中，
环A选自苯基、环己基、环戊基、苯并咪唑酮基、苯并噁唑酮基、苯并噻唑酮基或吲哚基；
B为键、-NH-或-N(CH3)-；
L选自：
其中，p端连接嘧啶基，q端连接Q；
Q为-CH2-或-C(＝O)-；
R1选自H、R2选自H、氟、氯、三氟甲基、氰基或/>R3、R4在每次出现时各自独立地选自H、氟、氰基、甲基；
R5选自H、
m为0或1；
n为0或1。
在某些优选的实施方案中，所述化合物选自：
本发明中所述的药学上可接受的盐为本发明化合物与选自下列的酸形成的盐：盐酸、对甲苯磺酸、酒石酸、马来酸、乳酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、乙酸或三氟乙酸；优选为盐酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸或酒石酸。
在另一方面，本发明还提供式(I)化合物的制备方法，包括但不限于：
反应路线1:
其中，X1、X2、A环、B、L、Q、R1、R2、R3、R4、R5、m和n如上文所定义；
PG为保护基，选自：Cbz,Boc,Fmoc,Alloc,Teoc等；
LVG为离去基团，选自：-I、-Br、-Cl、MsO-、TfO-、TsO-等。
2)原料S1与原料S2反应生成化合物I-1；
所述反应优选地在适合的溶剂中进行。所述溶剂可选自：二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈、二甲亚砜等。所述反应优选地在二甲基甲酰胺存在下进行。所述碱可选自有机碱或无机碱,有机碱可选自例如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、或正丁基胺等，无机碱可选自碳酸钾,碳酸氢钠,氟化铯,碳酸铯。所述反应优选地在适合的温度下进行，所述温度优选为120-150℃。
2)化合物I-1发生氧化反应生成化合物I-2；
所述反应优选地在适合的溶剂中进行。所述溶剂可选自：二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃等。所述反应优选地在适合的氧化剂存在下进行。所述氧化剂可选自间氯过氧苯甲酸、双氧水、过氧乙酸等。所述反应优选地在间氯过氧苯甲酸存在下进行。
3)化合物I-2发生卤代反应生成化合物I-3；
所述反应优选地在适合的溶剂中进行。所述溶剂可选自：二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯等。所述反应优选地在适合的氯化剂的存在下进行。优选地，所述氯化剂为三氯氧磷。所述反应优选地在适合的温度下进行，所述温度优选为60-80℃。
4)化合物I-3与化合物PG-L-H反应后脱除保护基生成化合物I-4；
所述PG保护基选自：Cbz,Boc,Fmoc,Alloc,Teoc等；
5)化合物I-4与化合物M1反应得到式(I)化合物。
所述反应优选地在适合的溶剂中进行。所述溶剂可选自：二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈、二甲亚砜等。所述反应优选地在二甲基甲酰胺存在下进行。所述碱可选自有机碱或无机碱,有机碱可选自例如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、或正丁基胺等，无机碱可选自碳酸钾,碳酸氢钠,氟化铯,碳酸铯。
反应路线2：
其中，X1、X2、A环、B、L、Q、R1、R2、R3、R4、R5、m和n如上文所定义，制备化合物I-3的方法与反应路线1相同；所得化合物I-3与化合物M3直接反应得到式(I)化合物。
反应路线3：
其中，X1、X2、A环、L、Q、R1、R2、R3、R4、R5、Rb、m、n、PG和LVG如上文所定义；
Group为卤素，优选氯。
制备化合物I-4的方法与反应路线1相同；
3)所得化合物I-4与化合物M2反应后脱除保护基生成化合物I-5；
4)化合物I-5与R5-Group反应得到式(IA)化合物。
在另一方面，本发明还涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗与menin-MLL蛋白相关疾病的药物中的用途。
在某些实施方案中，所述与menin-MLL蛋白相关疾病包括但不限于混合系白血病(MLL)、MLL-相关性白血病、MLL-关联性白血病、MLL-阳性白血病、MLL-诱导性白血病、重排型混合系白血病(MLL-r)、与MLL重排或MLL基因重排有关的白血病、急性白血病、慢性白血病、成淋巴细胞白血病、淋巴细胞性白血病、髓细胞性白血病、髓性白血病、儿童期白血病、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、急性粒细胞性白血病、急性非淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、与治疗有关的白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增殖性疾病(MPD)、骨髓增殖性瘤形成(MPN)、血浆细胞瘤、多发性骨髓瘤、脊髓发育不良、皮肤T细胞淋巴瘤、淋巴样瘤、多毛细胞白血病、白血病性脑膜炎、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤，以及非霍奇金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)。
本发明发现一类结构全新，具有如式(I)化合物所示结构的menin-MLL相互作用抑制剂，其具有较好的细胞抑制活性及良好的药代动力学性质，为新一代高效低毒的menin-MLL相互作用抑制剂。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
化合物的结构是通过质谱(MS)或核磁共振(1HNMR)来确定的。
核磁共振(1HNMR)位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出；核磁共振(1HNMR)的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲亚砜(DMSO)，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
质谱(MS)的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Therm，型号：FinniganLCQ advantage MAX)进行。
薄层硅胶使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
在本发明的术语，“氮气保护”是指例如将反应瓶连接一个1L容积的氮气气球。
在本发明未给出特殊说明的情况下，本发明反应中提及的溶液是水溶液。
在本发明的术语“室温”是指温度处于10℃-25℃之间。
实施例1
N-乙基-3-((4-(7-(((1r,4r)-4-(乙基磺酰胺基)环己基)-甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-嘧啶-5-基)-氧基)-N-异丙基-噻吩-2-甲酰胺的合成(1)
合成路线：
步骤1:3-甲氧基噻吩-2-羧酸甲酯(1-1)
将3-羟基噻吩-2-羧酸甲酯(7.91g，50.01mmol)，溶于100mL丙酮中，加入碳酸钾(20.70g,150.00mmol)和碘甲烷(21.15g,150.00mmol)加热至50热1反应16h，TLC检测(PE/EA＝10/1)反应完，将丙酮浓缩，加入50mL水，100mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，回收溶剂，得到6.51g白色固体(收率：75.31％)。ESI-MS m/z:173.0[M+H]+。
步骤2:3-甲氧基噻吩-2-羧酸(1-2)
将上述3-甲氧基噻吩-2-羧酸甲酯(6.51g，37.85mmol)，溶于50mL甲醇和10mL水的混合溶剂中，加入氢氧化钾(4.86g,86.78mmol)加热60℃反应3h，TLC检测(PE/EA＝10/1)反应完，将甲醇旋干，加入2N盐酸溶液调PH值3～4，直到有大量白色固体析出，过滤，加入50mL甲苯带水除去溶剂，得到5.51g白色固体(收率：91.97％)。ESI-MS m/z:159.0[M+H]+。
步骤3:N-乙基-N-异丙基-3-甲氧基噻吩-2-甲酰胺(1-3)
将上述3-甲氧基噻吩-2-羧酸(5.51g，34.87mmol)，溶于75mL二氯甲烷中，加入N，N-二异丙基乙胺(6.75g，52.31mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(15.90g，41.84mmol)，室温搅拌反应0.5h.加入N-乙基丙烷-2-胺(6.07g，69.74mmol)，保持温度25℃反应16h，TLC检测(PE/EA＝3/1)反应完，回收溶剂，柱层析(P/E＝8/1～2/1)，得到5.11g淡黄色油状物(收率：63.01％)。ESI-MS m/z:228.1[M+H]+。
步骤4:3-羟基-3-异丙基噻吩-2-甲酰胺(1-4)
将上述N-乙基-N-异丙基-3-甲氧基噻吩-2-甲酰胺(5.11g，22.51mmol)，溶于10mL氢碘酸溶液中，100℃反应6h，TLC检测(PE/EA＝3/1)反应完，加入饱和碳酸氢钠溶液调PH＝7,加入50mL二氯甲烷萃取三次，合并有机相，回收溶剂，柱层析(P/E＝8/1～2/1)，得到4.51g淡黄色油状物(收率：93.96％)。ESI-MS m/z:214.1[M+H]+。
步骤5:N-乙基-N-异丙基-3-(嘧啶-5-氧基)噻吩-2-甲酰胺(1-5)
将上述3-羟基-3-异丙基噻吩-2-甲酰胺(1.79g，8.35mmol)、5-溴嘧啶(3.98g,25.05mmol),碳酸铯(8.16g,25.05mmol)，溶于无水DMF中，加热130℃反应16h，TLC检测(P/E＝2/1)反应完，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，回收溶剂，柱层析(P/E＝8/1～2/1)得到1.21g白色固体(收率：49.59％)。ESI-MS m/z:292.1[M+H]+。
步骤6:5-(2-(乙基(异丙基)氨基甲酰基)噻吩-3-基)嘧啶-1-N-氧化物(1-6)
将上述N-乙基-N-异丙基-3-(嘧啶-5-氧基)噻吩-2-甲酰胺(1.21g,4.14mmol),溶于无水二氯甲烷中，冰浴下加入m-CPBA(2.86g,15.5mmol),室温反应过夜,LC/MS检测反应完，反应液用饱和亚硫酸钠溶液洗一次，饱和碳酸氢钠溶液洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，回收溶剂，得到0.96g黄色油状物(收率：98％)。ESI-MS m/z:308.1[M+H]+。
步骤7:3-(4-氯嘧啶-5-基)-正乙基-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺(1-7)
将上述5-(2-(乙基(异丙基)氨基甲酰基)噻吩-3-基)嘧啶-1-N-氧化物(0.96g，3.13mmol)溶于二氯甲烷中，冰浴下加入三乙胺(0.65ml,4.69mmol),三氯氧磷(0.5ml，5.32mmol)，加热70℃反应8h，TLC检测反应完，加入饱和碳酸氢钠溶液调节PH为8，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，回收溶剂，快速柱纯化(P/E＝2/1)得到0.450g黄色油状物(收率：45.0％)。ESI-MS m/z:326.1[M+H]+。步骤8:叔丁基-2-((2-(乙基(异丙基)氨基甲酰基)噻吩-3-基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(1-8)
将上述3-(4-氯嘧啶-5-基)-正乙基-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺(0.15g，0.46mmol),溶于异丙醇中，加入DIPEA(0.162ml，0.93mmol)、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(93mg,0.46mmol)，加热70m反应16h，TLC检测反应完，直接浓缩后快速柱层析纯化(D/M＝20/1)得到(0.25g,99.1％)黄色油状物。ESI-MS m/z:516.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(s,1H),7.62(s,1H),6.58(m,1H),3.79-3.84(m,5H),3.56-3.60(m,4H),3.17(m,2H),1.58(m,4H),1.39(s,9H),1.18-1.22(m,3H),1.10-1.16(m,6H)。
步骤9:3-(4-(2,7-二氮杂嘧啶[3.5]壬基-2-基)嘧啶-氧基)-N-乙基-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺(1-9)
将上述叔丁基-2-((2-(乙基(异丙基)氨基甲酰基)噻吩-3-基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(0.25g,0.46mmol)溶于二氯甲烷(4ml)中，加入三氟乙酸(2ml),室温反应2h，LC/Ms检测反应完，回收溶剂得到黄色油状物粗品，直接用于下一步反应。ESI-MS m/z:416.2[M+H]+。
步骤10:叔丁基(1s，4s)-4-(2-(5-(2-(2-(乙基(异丙基)氨基甲酰基)噻吩-3-基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬基-7-基甲基)环己基-氨基-甲酸酯(1-10)
将上述3-(4-(2,7-二氮杂嘧啶[3.5]壬基-2-基)嘧啶氧基)-N-乙基-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺(0.19g，0.46mmol)、((1r，4r)-4-((叔丁氧基羰基)-氨基)-环己基-)4-甲基苯磺酸甲酯(533mg，1.38mmol)、碳酸钾(384mg,2.76mmol)、碘化钾(7mg，0.046mmol)溶于乙腈中，升温至80℃反应16h。LC/Ms检测反应完，过滤无机盐，用二氯甲烷洗涤、萃取两次，回收溶剂，快速柱层析纯化(D/M＝20/1)。得到0.145g黄色油状物(收率：50.4％)。ESI-MS m/z:627.3[M+H]+。
步骤11:3-(4-(7-(((1s，4s)-4-氨基环己基)-甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬基-嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺(1-11)
将上述叔丁基(1s，4s)-4-(2-(5-(2-(2-(乙基(异丙基)氨基甲酰基)噻吩-3-基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬基-7-基甲基)环己基-氨基-甲酸酯(0.145g，0.23mmol)溶于二氯甲烷(4ml)中，加入三氟乙酸(2ml),室温反应2h，LC/Ms检测反应完，回收溶剂，快速柱层析纯化(D/M＝20/1)得到黄色油状物粗品0.121g，直接用于下一步反应。ESI-MS m/z:527.3[M+H]+。
步骤12:N-乙基-3-((4-(7-(((1r,4r)-4-(乙基磺酰胺基)环己基)-甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-嘧啶-5-基)-氧基)-N-异丙基-噻吩-2-甲酰胺的合成(1)
将上述3-(4-(7-(((1s，4s)-4-氨基环己基)-甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬基-嘧啶-5-基)氧基)-N-乙基-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺(0.121g，0.23mmol)溶于无水二氯甲烷(2ml)中，加入三乙胺(0.2ml，1.38mmol)、乙基磺酰氯(0.05ml,0.37mmol)，室温反应2h，LC/Ms检测反应完，溶剂减压浓缩，Flash反相快速柱制备，冻干得到13.1mg(收率：60.2％)产物。ESI-MS m/z:619.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.63(s,1H),7.18(s,1H,-S(O)2-NH),6.54(d,J＝8.0Hz,1H),3.61-3.74(br-m,4H),3.50-3.54(m,4H),3.41-3.46(m,6H),2.37-2.42(m,6H),1.28-1.33(m,4H),1.21-1.26(m,8H),1.10-1.19(m,9H)。
实施例2 N-乙基-3-((4-((1-(((1r,4r)-4-(乙基磺酰胺基)-环己基)-甲基)-哌啶-4-基)氨基)-嘧啶-5-基)-氧基)-N-异丙基-噻吩-2-甲酰胺的合成(2)
参考实施例1的制备方法，制备得到中间体3-(4-氯嘧啶-5-基)-正乙基-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺(1-7)，用1-叔丁氧羰基-4-氨基哌啶替代2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯作为反应试剂，并通过实施例1中所述的步骤制备纯化。ESI-MS:m/z＝593.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(s,1H),7.69(s,1H),7.60(br-s,1H,-NH),7.11(s,1H,-S(O)2-NH),6.55(m,1H),3.79(m,1H),3.46(m,2H),3.01-3.04(m,3H),2.38-2.44(br-m,5H),2.26(m,2H),1.72-1.76(m,4H),1.28-1.39(m,10H),1.18-1.24(m,5H),1.10-1.15(m,6H)。
实施例3 N-乙基-3-((4-((1-(((1r,4r)-4-(乙基磺酰胺基)-环己基)-甲基)-吖啶-3-基)氨基)-嘧啶-5-基)-氧基)-N-异丙基-噻吩-2-甲酰胺的合成(3)
参考实施例1的制备方法，制备得到中间体3-(4-氯嘧啶-5-基)-正乙基-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺(1-7)，用1-叔丁氧羰基-3-胺基环丁胺替代2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯作为反应试剂，并通过实施例1中所述的步骤制备纯化。ESI-MS:m/z＝565.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.77(s,1H),7.71(s,1H),7.63(br-s,1H,-NH),7.14(s,1H,-S(O)2-NH),6.49(m,1H),3.79-3.82(m,2H),3.43-3.51(m,6H),3.06-3.12(m,3H),2.96(m,2H),1.67-1.73(m,8H),1.21-1.28(m,9H),1.12-1.17(m,4H)。
实施例4N-乙基-3-((4-((1-(((1r,4r)-4-(乙基磺酰胺基)-环己基)-甲基)-哌啶-4-基)甲氨基)-嘧啶-5-基)-氧基)-N-异丙基-噻吩-2-甲酰胺的合成(4)
参考实施例1的制备方法，制备得到中间体3-(4-氯嘧啶-5-基)-正乙基-N-异丙基噻吩-2-甲酰胺(1-7)，用1-叔丁氧羰基-4-甲氨基哌啶替代2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯作为反应试剂，并通过实施例1中所述的步骤制备纯化。ESI-MS:m/z＝607.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(s,1H),7.69(s,1H),7.11(s,1H,-S(O)2-NH),6.55(m,1H),3.82(m,1H),3.48(m,2H),3.03-3.09(m,6H),2.47-2.51(m,5H),2.23(m,2H),1.70-1.75(m,8H),1.21-1.29(m,9H),1.13-1.18(m,8H)。
实施例5N-乙基-3-((4-(7-(((1r,4r)-4-(乙基磺酰胺基)环己基)-甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-嘧啶-5-基)-氧基)-5-氟-N-异丙基-噻吩-2-甲酰胺的合成(5)
参考实施例1的制备方法，以5-氟-3-羟基噻吩-2-甲酸甲酯为起始原料制备得到。ESI-MS m/z:637.3[M+H]+。
试验例1细胞实验(MV4-11细胞增殖实验)
通过CCK-8试剂测定细胞活力
第一天：细胞铺板
1)收集培养瓶中的细胞悬液至15mL离心管中，细胞液1000rpm离心4min。
2)弃离心管中上清，加入适量新鲜完全培养基(IMDM+10％FBS+1％P/S)，重悬细胞。取20μL细胞液，加入20μL台盼蓝，CounterStar计数。
3)据活细胞密度和所需铺板细胞数量，计算所需细胞悬液体积和完全培养基体积。MV4-11细胞铺板密度为1*104个/孔，100μL/孔4)使用电动排枪吸取100μL上述细胞悬液加入96孔板中。空白对照孔加入150μL完全培养基。周边孔加入适量体积的PBS，防止液体蒸发。96孔板放培养箱过夜培养。
第二天：化合物配制：
1)取出用DMSO溶解的化合物，并进行梯度稀释(96孔PCR板稀释,从左往右依次为A列、B列等，至J列)。
A列初始浓度为10mM；
B取A稀释，2μL到8μL DMSO，得2000μM；
C取B稀释，2μL到8uL DMSO，得400μM；
D取C稀释，2μL到8uL DMSO，得80μM；
E取D稀释，2uL到8uL DMSO，得16μM；
F取E稀释，2μL到8uL DMSO，得3.2μM；
G取F稀释，2μL到8uL DMSO，得0.64μM；
H取G稀释，2μL到8uL DMSO，得0.128μM；
I取H稀释，2μL到8uL DMSO，得0.0256μM；
J取I稀释，2μL到8uL DMSO，得0.00512μM；
低速离心机1000rpm，1min离心。
2)3×化合物配制:(96孔细胞培养板稀释)
使用10μL手动排枪取中B～J列3μL到197μL完全培养基中，得到终浓度分别为：30000，6000，1200，240，48，9.6，1.92，0.384，0.0768nM；取3μL DMSO到197μL完全培养基中作control用。振荡器上500rpm，30min振荡。
化合物处理：
1)使用手动排枪，体积设置为50μL，吸取配置好的3X化合物溶液加入到对应孔中，每孔总培养体积为150ul。使96孔板中化合物的终浓度为10uM，2uM，400nM，80nM，16nM，3.2nM，0.64nM，0.128nM，0.0256nM。振荡器上500rpm，10min振荡。2)将铺好的96孔板放到CO2培养箱中培养72小时。
第五天：结果检测：
1)使用排枪，体积设置为15μL，加入CCK-8检测液15μL/孔。
2)将96孔细胞培养板放入CO2培养箱中，孵育4小时。
3)使用MD酶标仪读取450nm吸收值，计算抑制率，GraphPad计算IC50值。
试验结果表明，本发明化合物IC50值均小于100nM，表明本发明的化合物对MV4-11细胞有良好的抑制作用。
要理解的是，上文的详述和附随实施例仅是示例性的，且不应被视为限制本发明的范围，该范围仅由所附权利要求及其对等物规定。本领域技术人员容易看出对所公开的实施方案的各种变动和修改。可以在不背离其精神和范围的情况下作出这样的变动和修改，包括但不限于与本发明的化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成法、制剂和/或使用方法相关的那些。本文中引用的所有出版物、专利和专利申请出于各种目的全文经此引用并入本文。

Claims (10)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X1、X2中有且只有1个选自-O-、-S-或-NRx1，且当其中一个为-O-、-S-或-NRx1时，另一个为-CRx2；
Rx1选自H、C1-C6烷基；
Rx2选自H、-OH、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基；环A选自C6-10芳基、C5-8环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环基；
B为键或-N(Rb)-；
Rb选自H、C1-C6烷基；
L选自：
Q选自-C(Rq1Rq2)-、-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
Rq1、Rq2各自独立地选自H或C1-C6烷基；
R1、R2各自独立地选自H、-OH、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、-C(O)NR1aR2a、-S(O)NR1aR2a、-S(O)2NR1aR2a、-C(O)R1a、-S(O)2R1a、-NR1aS(O)R2a、-NR1aS(O)2R2a、-NR1aC(O)R2a、C6-10芳基、5-7元杂芳基、C3-8环烷基、3-8元杂环基，其中C6-10芳基、5-7元杂芳基、C3-8环烷基、3-8元杂环基可任选地被一个或多个H、-OH、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基或C1-C6卤代烷基取代；
R1a、R2a在每次出现时各自独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或3-6元杂环基；
R3、R4在每次出现时各自独立地选自H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基；
R5选自H、-CH2R5a、-C(O)R5a、-C(O)NHR5a、-S(O)R5a、-S(O)2R5a；
R5a选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-6环烷基、5-6元杂芳基或5-6元杂环基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-6环烷基、5-6元杂芳基或5-6元杂环基可任选地被一个或多个-OH、卤素、氰基、-NH2、-NHCH3或-N(CH3)2取代；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3或4。
2.如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，X1为S且X2为CH，
或X1为NH且X2为CH，
或X1为O且X2为CH，
或X2为S且X1为CH。
3.如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
环A选自苯基、萘基、C5-6环烷基、9-10元杂芳基或9-10元杂环基；优选地，环A选自苯基、环己基、环戊基、苯并咪唑酮基、苯并噁唑酮基、苯并噻唑酮基或吲哚基。
4.如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，B为键、-NH-或-N(CH3)-；
或，L选自： 优选地，L选自：
其中，p端连接嘧啶基，q端连接Q；
或，Q为-CH2-或-C(＝O)-；
或，R1选自H、卤素、氰基、C1-C3卤代烷基、-C(O)NR1aR2a、-C(O)R1a或5-7元杂芳基，其中5-7元杂芳基可任选地被一个或多个C1-C6烷基取代；R1a、R2a在每次出现时各自独立地选自C1-C6烷基或3-6元杂环基；优选地，R1选自H、-C(O)N(C1-C3烷基)(C1-C2烷基)、-C(O)(3-6元杂环基)或5-7元杂芳基，其中5-7元杂芳基可任选地被一个或多个C1-C3烷基取代；更优选地，R1选自H、
或，R2选自H、卤素、氰基、C1-C3卤代烷基、-C(O)NR1aR2a、-C(O)R1a或5-7元杂芳基，其中5-7元杂芳基可任选地被一个或多个C1-C6烷基取代；R1a、R2a在每次出现时各自独立地选自C1-C6烷基或3-6元杂环基；优选地，R2各自独立地选自H、卤素、氰基、C1-C3卤代烷基、-C(O)N(C1-C3烷基)(C1-C2烷基)；更优选地，R2选自H、氟、氯、三氟甲基、氰基或
或，R3、R4在每次出现时各自独立地选自H、氟、氰基、甲基；
或，R5选自H、-CH2R5a、-C(O)R5a、-C(O)NHR5a、-S(O)2R5a；R5a选自C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-6环烷基、5-6元杂芳基或5-6元杂环基，其中C2-C4烯基可任选地被一个或多个卤素或-N(CH3)2取代；优选地，R5选自H、
或，m为0或1，n为0或1。
5.如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，式(I)化合物具有如下结构：
6.如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
环A选自苯基、萘基、C5-6环烷基、9-10元杂芳基或9-10元杂环基；
B为键、-NH-或-N(CH3)-；
L选自：
Q为-CH2-或-C(＝O)-；
R1选自H、卤素、氰基、C1-C3卤代烷基、-C(O)NR1aR2a、-C(O)R1a或5-7元杂芳基，其中5-7元杂芳基可任选地被一个或多个C1-C6烷基取代；R1a、R2a在每次出现时各自独立地选自C1-C6烷基或3-6元杂环基；
R2选自H、卤素、氰基、C1-C3卤代烷基、-C(O)NR1aR2a、-C(O)R1a或5-7元杂芳基，其中5-7元杂芳基可任选地被一个或多个C1-C6烷基取代；R1a、R2a在每次出现时各自独立地选自C1-C6烷基或3-6元杂环基；
R3、R4在每次出现时各自独立地选自H、氟、氰基、甲基；
R5选自H、-CH2R5a、-C(O)R5a、-C(O)NHR5a、-S(O)2R5a；R5a选自C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-6环烷基、5-6元杂芳基或5-6元杂环基，其中C2-C4烯基可任选地被一个或多个卤素或-N(CH3)2取代；
m为0或1；
n为0或1。
7.如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
环A选自苯基、环己基、环戊基、苯并咪唑酮基、苯并噁唑酮基、苯并噻唑酮基或吲哚基；
B为键、-NH-或-N(CH3)-；
L选自：
其中，p端连接嘧啶基，q端连接Q；
Q为-CH2-或-C(＝O)-；
R1选自H、R2选自H、氟、氯、三氟甲基、氰基或/>
R3、R4在每次出现时各自独立地选自H、氟、氰基、甲基；
R5选自H、
m为0或1；
n为0或1。
8.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
9.一种制备权利要求1-8任一项所述式(I)化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)反应路线1：
其中，X1、X2、A环、B、L、Q、R1、R2、R3、R4、R5、m和n如权利要求1-8任一项所定义；
PG为保护基，选自：Cbz,Boc,Fmoc,Alloc,Teoc等；
LVG为离去基团，选自：-I、-Br、-Cl、MsO-、TfO-、TsO-等；
1)原料S1与原料S2反应生成化合物I-1；
2)化合物I-1发生氧化反应生成化合物I-2；
3)化合物I-2发生卤代反应生成化合物I-3；
4)化合物I-3与化合物PG-L-H反应后脱除保护基生成化合物I-4；
5)化合物I-4与化合物M1反应得到式(I)化合物；
(2)反应路线2：
其中，X1、X2、A环、B、L、Q、R1、R2、R3、R4、R5、m和n如权利要求1-8任一项所定义；制备化合物I-3的方法与反应路线1相同；
所得化合物I-3与化合物M3直接反应得到式(I)化合物；
(3)反应路线3：
其中，X1、X2、A环、L、Q、R1、R2、R3、R4、R5、Rb、m、n、PG和LVG如权利要求1-8任一项所定义；Group为卤素，优选氯；制备化合物I-4的方法与反应路线1相同；
1)所得化合物I-4与化合物M2反应后脱除保护基生成化合物I-5；
2)化合物I-5与R5-Group反应得到式(IA)化合物。
10.如权利要求1-8任一项所述的化合物在制备预防或治疗与menin-MLL蛋白相关疾病的药物中的用途；优选地，所述与menin-MLL蛋白相关疾病包含混合系白血病(MLL)、MLL-相关性白血病、MLL-关联性白血病、MLL-阳性白血病、MLL-诱导性白血病、重排型混合系白血病(MLL-r)、与MLL重排或MLL基因重排有关的白血病、急性白血病、慢性白血病、成淋巴细胞白血病、淋巴细胞性白血病、髓细胞性白血病、髓性白血病、儿童期白血病、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、急性粒细胞性白血病、急性非淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、与治疗有关的白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增殖性疾病(MPD)、骨髓增殖性瘤形成(MPN)、血浆细胞瘤、多发性骨髓瘤、脊髓发育不良、皮肤T细胞淋巴瘤、淋巴样瘤、多毛细胞白血病、白血病性脑膜炎、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤，以及非霍奇金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)。
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