JP2022517280A - ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤 - Google Patents

ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤 Download PDF

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シービン リィアォ
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Abstract

以下の式（Ｉ）又は（ＩＩ）を有するブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤。【化１】TIFF2022517280000028.tif47170

Description

発明の詳細な説明
本出願は出願日が２０１９年０１月１８日である米国の仮出願６２／７９４，２８４の優先権を主張し、本文で十分に説明されたように全部の意図する目的により、引用する方法で本文に含まれる。
［技術分野］
本出願はブルトン型チロシンキナーゼ、これらの阻害剤の製造方法及びこれらの阻害剤を含有する医薬組成物を説明する。
［背景技術］
ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は、Ｂ細胞のシグナル伝達に重要な役割を果たし、Ｂ細胞の生存、分化、増殖及び活性化に有利な因子である。現在、Ｂ細胞又は肥満細胞が関与する疾患を治療する方法が必要とされている。ＢＴＫは、肥満細胞の活性化に関与し、且つ、血小板の生理機能に関していることが知られている。従って、ＢＴＫ阻害剤は、例えば、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、血栓塞栓性疾患、及び癌のようなＢ細胞又は肥満細胞が関与する疾患の治療に有効である。
［発明の開示］
［発明が解決しようとする課題］
一つの実施の態様において、本発明は以下の構造を有する式（Ｉ）、式（ＩＩ）で表される化合物、その異性体、その互変異性体、その薬学的に許容される溶媒化物又はその薬学的に許容されるプロドラッグを開示し：
Figure 2022517280000002
ここで：
Ａ、Ｂ、Ｇ及びＤはそれぞれ独立してＮ又はＣＲ１であり、条件はＡ、Ｂ、Ｇ及びＤの中の一つ又は二つはＮであり得ることであり；
Ｒ１は水素、アルキル、－ＯＲ１Ａ、アミノ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨＯＨ、－ＮＲ１ＡＲ１Ｂ又は－ＣＯＮＨ２であり；
Ｒ２は独立して水素、ハロゲン、－ＣＺ３、－ＣＨＺ２、－ＣＨ２Ｚ、－ＯＣＺ３、－ＯＣＨ２Ｚ、－ＯＣＨＺ２、－ＣＮ、－ＳＯｎＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－Ｎ（Ｏ）ｎ、－ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ａ、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ２Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－ＳＯｎＲ２Ａ、－ＯＲ２Ａ、－ＮＲ２ＣＳＯ２Ｒ２Ｂ、－ＮＲ２ＣＣ（Ｏ）Ｒ２Ａ、－ＮＲ２ＣＣ（Ｏ）ＯＲ２Ａ、－ＮＲ２ＡＯＲ２Ｂ、１～５個のフッ素で任意に置換された置換又は無置換のアルキル、１～５個のフッ素で任意に置換された置換又は無置換のヘテロアルキル、１～５個のフッ素で任意に置換された置換又は無置換のシクロアルキル、１～５個のフッ素で任意に置換された置換又は無置換のヘテロシクロアルキル、置換又は無置換のアリール又は置換又は無置換のヘテロアリールであり、ここで、二つのお互いに隣接するＲ２置換基は任意に連結されて置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のヘテロシクロアルキル、置換又は無置換のアリール又は置換又は無置換のヘテロアリールを形成することができ、且つ、ｙは０～５の整数であり；
Ｍは置換又は無置換のＣ１－６アルキル、置換又は無置換のＣ３－１０シクロアルキル、置換又は無置換のＣ３－１０シクロアルケニル、置換又は無置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換の３～１０員ヘテロシクロアルケニル及び５～１０員ヘテロアリールであり，ここで、Ｍが置換された場合、それは１～９個の置換基を含み、前記置換基は現れるたびに独立してハロゲン、－ＯＲ２Ａ、－ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、＝Ｏ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－ＮＲ２ＣＣ（Ｏ）Ｒ２Ａ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－ＯＲ２Ａで置換されたＣ１－６アルキル、１～５個のフッ素で任意に置換されたＣ３－８シクロアルキル、－ＳＯ２Ｒ２Ａ、ＳＯ３Ｒ２Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ａ及び３～８員ヘテロシクリルから選択され；
－Ｘ－Ｅは以下の任意の一つの状況：（１）Ｘは、－ＯＣＲ２ＡＲ２Ｂ－、－ＣＲ２ＡＲ２ＢＯ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＣＲ２ＡＲ２Ｂ－、－ＣＲ２ＡＲ２ＢＮＲ２Ｃ（Ｃ＝Ｏ）－、－ＣＲ２ＡＲ２Ｂ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２Ｃ－、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２ＣＣＲ２ＡＲ２Ｂ－、－ＮＲ２Ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＣＲ２ＡＲ２Ｂ－又は結合であり；且つ、Ｅは水素、１～５個のＲ３置換基で置換されたアリール又はヘテロアリール、又は３～７員の飽和又は部分不飽和炭素環、８～１０員の二環式飽和又は部分不飽和アリール環、１～４個の独立して窒素、酸素又は硫黄から選択されるヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール環、１～３個の独立して窒素、酸素又は硫黄から選択されるヘテロ原子を有する４～７員の二環式飽和又は部分不飽和ヘテロ環、１～５個の独立して窒素、酸素又は硫黄から選択されるヘテロ原子を有する７～１０員の二環式飽和又は部分不飽和ヘテロ環、又は１～５個の独立して窒素、酸素又は硫黄から選択されるヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環であり；又は（２）－Ｘ－Ｅは水素、ハロゲン、－ＯＲ２Ａ、－Ｏ（ＣＨ２）１－４Ｒ２Ａ、－ＣＮ、－ＮＯ２であり；
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ及びＲ２Ｃはそれぞれ独立して水素、－ＣＺ３、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＨＺ２、－ＣＨ２Ｚ、置換又は無置換のアルキル、置換又は無置換のヘテロアルキル、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のヘテロシクロアルキル、置換又は無置換のアリール、又は置換又は無置換のヘテロアリールであり、ここで、同じ窒素原子と連結されたＲ１Ａ及びＲ１Ｂ置換基は任意に連結されて置換又は無置換のヘテロシクロアルキル又は置換又は無置換のヘテロアリールを形成し、且つ、同じ窒素原子と連結されたＲ２Ａ及びＲ２Ｂ置換基は任意に連結されて置換又は無置換のヘテロシクロアルキル又は置換又は無置換のヘテロアリールを形成し；
Ｚは独立して－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ又は－Ｉであり；且つ、
ｎは独立して１～２の整数である。
他の一つの実施の態様において、Ｍは
Figure 2022517280000003
 である。
他の一つの実施の態様において、Ｘは－Ｏ－、－ＮＨ－ＣＯ－、－ＣＯ－ＮＨ２－、－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＯ－又は－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ２－であり；且つ、Ｅは
Figure 2022517280000004
 である。
他の一つの実施の態様において、Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＣＨ３であり、且つ、ｙは１又は２である。
他の一つの実施の態様において、ＡはＣＲ１であり、且つ、Ｂ、Ｇ及びＤの中の一つはＮである。
他の一つの実施の態様において、ＡはＣ－Ｈ又はＣ－ＮＨ２である。
他の一つの実施の態様において、ＢはＮであり、且つ、Ｇ及びＤはＣ－Ｈである。
他の一つの実施の態様において、ＢはＮであり、ＧはＣ－Ｈであり、且つ、ＤはＣＲ１である。
他の一つの実施の態様において、ＤはＣ－Ｈ、Ｃ－ＯＣＨ３、Ｃ－ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ－ＯＣＨ２ＣＦ３、Ｃ－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、
Figure 2022517280000005
 である。
もう一つの実施の態様において、前記化合物は３－［８－アミノ－１－（４－フェノキシ－フェニル）－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル］－シクロヘキサノール、
４－｛８－アミノ－１－［４－（２－フルオロ－３－メトキシ－フェノキシ）－フェニル］－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル｝－シクロヘキサノール、
Ｎ－｛４－［１－（３－ヒドロキシ－シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル］－ベンジル｝－２－メトキシ－ベンズアミド、
（３－｛８－アミノ－１－［４－（２－フルオロ－３－メトキシ－フェノキシ）－フェニル］－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル｝－シクロヘキサノール、
４－［８－アミノ－１－（４－フェノキシ－フェニル）－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル］－シクロヘキサノール、
４－｛８－アミノ－１－［４－（３－クロロ－２－フルオロ－フェノキシ）－フェニル］－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル｝－シクロヘキサノール、
４－｛８－アミノ－１－［４－（３－クロロ－フェノキシ）－フェニル］－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル｝－シクロヘキサノール、
４－［８－アミノ－１－（４－ｍ－トリルオキシ－フェニル）－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル］－シクロヘキサノール、
４－｛８－アミノ－１－［４－（３－メトキシ－２－メチル－フェノキシ）－フェニル］－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル｝－シクロヘキサノール、
Ｎ－｛４－［１－（４－ヒドロキシ－シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル］－ベンジル｝－２－メトキシ－ベンズアミド、
Ｎ－｛４－［８－アミノ－３－（４－ヒドロキシ－シクロヘキシル）－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］－ベンジル｝－２－メトキシ－ベンズアミド、
Ｎ－｛４－［８－アミノ－３－（３－ヒドロキシ－シクロヘキシル）－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］－ベンジル｝－２－メトキシ－ベンズアミド、
Ｎ－［４－（８－アミノ－３－シクロペンチル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－ベンジル］－２－メトキシ－ベンズアミド、
Ｎ－［４－（１－シクロペンチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－ベンジル］－２－メトキシ－ベンズアミド、
３－［４－アミノ－７－メトキシ－３－（４－フェノキシ－フェニル）－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－シクロヘキサノール、
４－［４－アミノ－７－メトキシ－３－（４－フェノキシ－フェニル）－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－シクロヘキサノール、
３－｛４－アミノ－３－［４－（２－フルオロ－３－メトキシ－フェノキシ）－フェニル］－７－メトキシ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル｝－シクロヘキサノール、
４－｛４－アミノ－３－［４－（２－フルオロ－３－メトキシ－フェノキシ）－フェニル］－７－メトキシ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル｝－シクロヘキサノール、
１－シクロペンチル－７－メトキシ－３－（４－フェノキシ－フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イルアミン、
３－｛８－アミノ－５－エトキシ－１－［４－（２－フルオロ－３－メトキシ－フェノキシ）－フェニル］－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル｝－シクロヘキサノール、
４－｛８－アミノ－５－エトキシ－１－［４－（２－フルオロ－３－メトキシ－フェノキシ）－フェニル］－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル｝－シクロヘキサノール、
４－［８－アミノ－５－エトキシ－１－（４－フェノキシ－フェニル）－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル］－シクロヘキサノール、
３－シクロヘキシル－５－エトキシ－１－（４－フェノキシ－フェニル）－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－イルアミン、
３－シクロペンチル－５－エトキシ－１－［４－（２－フルオロ－３－メトキシ－フェノキシ）－フェニル］－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－イルアミン、
Ｎ－｛４－｛８－アミノ－５－エトキシ－３－（４－ヒドロキシ－シクロヘキシル）－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］－ベンジル｝－２－メトキシ－ベンズアミド、
Ｎ－［４－（８－アミノ－３－シクロヘキシル－５－エトキシ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－ベンジル］－２－メトキシ－ベンズアミド、
Ｎ－［４－（８－アミノ－３－シクロペンチル－５－エトキシ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－ベンジル］－２－メトキシ－ベンズアミド、
５－エトキシ－１－（４－フェノキシ－フェニル）－３－（テトラヒドロピラン－４－イル）－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－イルアミン、
３－［８－アミノ－１－（４－フェノキシ－フェニル）－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル］－シクロヘキサンカルボン酸、
４－（８－アミノ－１－｛４－［（２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－メチル］－フェニル｝－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル、及び
Ｎ－｛４－｛８－アミノ－３－（４－メトキシ－シクロヘキシル）－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］－ベンジル｝－２－メトキシ－ベンズアミドから選択される。
本明細書に記載された方法は、必要とする被験者に治療有効量の一つ以上の本出願に記載されたＢＴＫ阻害剤化合物を含有する組成物を投与する方法を含む。
プロドラッグとは、前記プロドラッグが哺乳動物被験者に投与される時、生体内で式（Ｉ）又は（ＩＩ）の活性の母体薬物を放出する任意の化合物を指す。式Ｉ又は（ＩＩ）で表される化合物のプロドラッグは、式Ｉ又は（ＩＩ）で表される化合物に存在する官能基を修飾し、修飾物が生体内で切断され、母体化合物を放出して製造される。プロドラッグは、化合物に存在する官能基を修飾し、修飾物が通常の作業又は生体内で母体化合物に切断されて製造され得る。
互変異性体は分子の一つの原子のプロトンが他の原子へ移動する現象によって生成される化合物を指す。互変異性体は、且つ、平衡状態にあり、容易に一つの異性体の形態からもう一つの異性体の形態に転換される二つ以上の構造異性体中の一つの構造異性体を指す。当業者は異なる互変異性体環原子配列が存在しうることを認識している。これらの化合物のこれらすべての異性体の形態は明らかに本開示に含まれる。
異性体は同じ分子式を有するが、原子結合の性質又は順番又は空間における原子の配置が異なる化合物を指す。空間で原子の配置が異なる異性体を立体異性体と呼ぶ。互いに鏡像ではない立体異性体をジアステレオマーと呼び、互いに重合していない鏡像の立体異性体をエナンチオマーと呼ぶ。例えば、化合物が四つの異なる基と結合するように非対称中心を持つ場合、一対のエナンチオマーを有する可能性がある。キラル化合物は、個別のエナンチオマー又はこれらの混合物の形で存在することができる。別途で説明しない限り、本明細書では、個別の立体異性体及び混合物を含むことを指す。
本開示の一部の化合物は、非溶媒の形態又は溶媒の形態（水和物の形式を含む）で存在することができる。溶媒化物は、溶媒分子が式Ｉ又は式（ＩＩ）で表される化合物に結合して形成された複合物を指す。溶媒は有機化合物、無機化合物又はこれらの混合物であり得る。
薬学的に許容される塩は、信頼できる医学的判断の範囲内で、ヒトと下等動物の組織との接触使用に適し、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応等がなく、且つ、合理的な利益／リスク比に合う塩を指す。これらの塩は、本発明の化合物の最終の分離及び精製過程により得られ、又は遊離塩基官能基を塩酸、リン酸、又は硫酸のような適した無機酸、又はアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸と反応させて単独で得る。酸官能基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの有機塩基又は無機塩基と反応させることができる。
治療有効量は、ブルトン型チロシンキナーゼを効果的に抑制し、且つ、希望する治療効果を生成するために必要な本発明の化合物又は組成物の量を指す。
本明細書で使用される場合、アルキルという用語は、特定の範囲の炭素原子の数を有する一価の直鎖又は分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基を指す。例えば、Ｃ１－６アルキルとは、全部のヘキシルアルキル及びペンチルアルキル異性体、及びｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル及びｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－プロピル及びイソプロピル、エチル及びメチルの中の任意の一つを指す。アルキルは、さらに、１つ以上の水素が重水素で置換された飽和脂肪族炭化水素基を含み、例えば、ＣＤ３である。
用語分岐鎖アルキルは、前記定義の通りであるが、指定された範囲内の直鎖アルキルを除いたアルキルを指す。本明細書で定義された通り、分岐鎖アルキルは、アルキルが第二級又は第三級炭素を介して化合物の残りの部分に結合されたアルキル基を含む。例えば、イソプロピルが分岐鎖であるアルキルである。
用語シクロアルキルは、特定の範囲の炭素原子の数を有するアルカンの任意の単環を指す。例えば、Ｃ３－６シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを指す。
用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素（又は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードとも呼ばれる）を指す。
用語ハロアルキルは、１つ以上の水素原子がハロゲン（即ち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及び／又はＩ）で置換された、前記に定義されたアルキルを指す。例えば、Ｃ１－６ハロアルキルは１つ以上のハロゲン置換基を有する前記に定義されたＣ１～Ｃ６直鎖又は分岐鎖のアルキルを指す。用語フルオロアルキルは、類似した意味を有するが、ハロゲン置換基がフルオロに限定される。適切なフルオロアルキルには、（ＣＨ２）０－４ＣＦ３シリーズが含まれる。
用語Ｃ（Ｏ）又はＣＯは、カルボニルを指す。用語Ｓ（Ｏ）２又はＳＯ２は、スルホニルを指す。用語Ｓ（Ｏ）又はＳＯはスルフィニルを指す。
用語アリールは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、イデニル、ジヒドロインデニルなどを指す。特に興味深いのは、アリールがフェニルであることである。
用語ヘテロアリールは、（ｉ）１～４個のＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択されるヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリール、又は（ｉｉ）キノリニル、イソキノリニル、及びキノキサリニルから選択されるヘテロ二環式環を指す。適切な５員及び６員のヘテロ芳香族環には、例えば、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、及びチアジアゾリルが含まれる。興味深いヘテロアリールは、（ｉ）１～３個のＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択されるヘテロ原子を含む５員及び６員のヘテロ芳香族環、及び（ｉｉ）キノリニル、イソキノリニル、及びキノキサリニルから選択されるヘテロ二環式環で構成されことである。特に興味深いのは、ヘテロアリールは、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、及びキノキサリニルであることである。
本発明の範囲内の４～７員の飽和ヘテロシクリルの例には、例えば、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル、チアゼパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、及びジオキサニルが含まれる。本発明の範囲内の４～７員の不飽和ヘテロシクリルの例には、前記に挙られた飽和ヘテロシクリルに対応するモノ不飽和ヘテロシクリルが含まれ、ここで、単結合は二重結合（例えば、炭素－炭素単結合は炭素－炭素二重結合に置換れる）で置換される。
前記に挙げられた具体的な環は、本発明で使用できる環を限定するものではないことを理解されたい。これらの環は単なる代表的なものである。
本発明の化合物を製造するための合成方法は、以下のスキーム、方法、及び実施例で説明される。出発原料は市販されているか、又は当技術分野の周知の工程、又は本明細書に記載されている方法で製造できる。本発明の化合物は、以下の具体的な実施例によって説明される。ただし、これらの実施例は、本発明と見なされる唯一の範囲を形成するものとして解釈されるべきではない。これらの実施例は、本発明の化合物の製造の詳細をさらに説明する。当業者は、条件及び工程の周知の変化はこれらの化合物の製造に使用できることが容易に理解できる。
不可逆的及び可逆的ＢＴＫ阻害剤は、ＢＴＫのシステイン残基Ｃ４８１を標的とする。イブルチニブによる治療後、一部の患者に薬剤耐性が現れた。例えば、Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４８１Ｙ、Ｃ４８１Ｒ、Ｃ４８１Ｆ等のようなＢＴＫ内の突然変異は既に報告された。時間の経過とともに、薬物に対する耐性は臨床試験以外の臨床使用が拡大するにつれて増加した。
本発明は、異なる結合モードを有し得る式（Ｉ）、式（ＩＩ）のＢＴＫ阻害剤化合物を提供する。具体的には、式（Ｉ）、式（ＩＩ）のＢＴＫ阻害剤化合物は、ＢＴＫに対して良好な活性を有し、ＢＴＫ突然変異を効果的に阻害できる。例えば、これらの化合物はＣ４８１ ＢＴＫ突然変異を効果的に阻害できる。
Figure 2022517280000006
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表されるＢＴＫ阻害剤化合物は、有機化学分野で周知の方法によって製造できる。これらの化合物の合成に使用される出発原材料は、合成されるか、或いは中国化工会社又はＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ．）中国支社であるが、これらに限定されない商業的供給源から入手することができる。本明細書に記載の化合物及び異なる置換基を有するほかの関連化合物は、例えば、Ｍａｒｃｈ、ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ、第４版、（Ｗｉｌｅｙ、１９９２年）；Ｃａｒｅｙ及びＳｕｎｄｂｅｒｇ、ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ、第４版、Ａ及びＢ巻（Ｐｌｅｎｕｍ、２０００年、２００１年）；Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１～１７巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１年）；Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、１～５巻及び補足（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９年）；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、１～４０巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１年）及びＬａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．、１９８９年）に記載の技術及び材料を使用して任意に合成される。本明細書に記載の化合物を合成するための他の方法は、国際出願公開番号ＷＯ２０１３／０１０８６８Ａ１、Ｌｉｕ、Ｊ．ら、ＡＣＳ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、第１０版（２０１６年）１９８～２０３ページを参照できる。本明細書で使用された化学用語の定義は、これらの参考文献を参照できる（本明細書で別途に定義されていない場合）。ガイドとして、以下の合成方法を使用できる。
合成工程間に、関連分子の感受性又は反応性基を保護することが必要であり／必要であるか望ましい場合がある。これは、Ｔ．Ｗ Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｔｓの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第３版、Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９９年に記載されているような従来の保護基によって実現できる。保護基は、当技術分野で周知の方法を使用して、適切な後続の段階で任意に除去される。反応生成物は、選択的に分離及び精製される。必要に応じて、濾過、蒸留結晶化、クロマトグラフィーなどを含むが、これらに限定されない従来の技術を使用できる。これらの材料は、従来の手段（物理定数及びスペクトルデータを含む）を使用して任意に特徴付けられる。
本明細書に記載の化合物は、１つ以上の立体中心を有し得、各中心は、Ｒ又はＳ配置で存在し得る。本明細書で提供される化合物は、すべてのジアステレオメティック、エナンチオマー、及びエピマーの形態、並びにこれらの適切な混合物を含む。
式Ｉで表されるＢＴＫ阻害剤化合物は、例えば、イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン誘導体であり得る。具体的に式（Ｉ）で表されるＢＴＫ阻害剤化合物は、例えば、化合物Ｅ又はＧであり得、ここで、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｇ及びＭは前記に定義された意味を有し、且つ、Ｒは
Figure 2022517280000007
 である。化合物Ｅ及びＧを製造する合成方法の非限定的な例は、スキームＩに示された一般的な合成経路によって製造できる。
Figure 2022517280000008
スキームＩを参照すると、異なるアミン（Ａ）は芳香族ニトリルの水素化によって得ることができ、次に、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰのような塩基の存在下で、例えばＤＭＦ、ＴＨＦ又はＤＣＭのような溶媒中で適切にアミンで保護されたアミノ酸と反応させることができ、且つ、例えばＰｙＢＯＰ、ＴＢＴＵ、ＥＤＣＩ又はＨＡＴＵのような様々なカップリング試薬を使用して中間体Ｂを形成させる。例えば、ＰＯＣｌ３のような縮合試薬を使用し、加熱条件下でＢを環化させて重要な中間体Ｃを提供でき、次に、適切な温度で臭素又はＮ－ブロモサシンイミドを使用して例えば、ＤＣＭ又はＤＭＦのような溶媒の中で臭素化して化合物Ｄを得、その後、適切に置換されたフェニルボロン酸（対応するボロン酸エステルも使用できる）と直接反応させて所望の化合物Ｅを得る。Ａが化合物ＤのＣ－Ｃｌである場合、ＮＨ３の条件下で１１０℃のＰｒＯＨで、化合物Ｆに変換でき、その後、適切に置換されたフェニルボロン酸（対応するボロン酸エステルも使用できる）と直接カップリング反応させて所望の化合物Ｇを得る。
式（ＩＩ）で表されるＢＴＫ阻害剤化合物は、例えば、化合物Ｊであり得、ここで、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｇ及びＭは前記に記載の定義を有し、且つ、Ｒは
Figure 2022517280000009
 である。化合物Ｊを製造する合成方法の非限定的な例は、スキームＩＩに示される一般的な合成経路によって製造できる。
以下のスキームＩＩは、本発明の化合物Ｊを調製するために使用される一般的な合成経路を示す。中間体Ｈは、国際特許公開第ＷＯ２０１７１２７３７１に記載されている方法と基本的に類似した方法で得ることができる。インダゾール上の１－窒素はＭＯＨとの光延反応又はＭＯＴｓとの置換によるカップリング反応により、中間体Ｉを得、その後、適切に置換されたフェニルボロン酸（対応するボロン酸も使用できる）を使用して金属触媒カップリング反応を通じて誘導し、目的の化合物Ｊを得る。
Figure 2022517280000010
本発明はまた、本明細書に記載された化合物と同じであるが、一つ以上の原子が原子質量又は質量数が自然で一般的に発見される原子質量又は質量数と異なる原子によって置換された同位体標識の本発明の化合物を含む。本発明の化合物に組み込まれることができる同位体の例には、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌのような水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体を含む。
特定の同位体標識の式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識される化合物）は、化合物及び／又は基質組織分布の検出に使用できる。重水素及び炭素－１４同位体は製造及び検出が容易であることから特に望ましい。且つ、比較的に重い同位体（例えば、重水素）で置換する場合、より大きな代謝安定性（例えば、生体内での半減期の増加又は必要な投与量の減少）により、特定の治療上の利点をもたらす可能性があり、状況によっては好ましい場合がある。同位体標識の式Ｉで表される化合物は、一般に、以下のスキーム及び／又は実施例に開示された工程と類似の工程に従い、非同位体標識の試薬を適切な同位体標識試薬に置換することによって製造できる。
一般的な実験条件：分取薄層クロマトグラフィー（Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ）は、２０ｃｍ×２０ｃｍプレート（５００μｍのシリカゲル）で実行される。シリカゲルクロマトグラフィーは、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎフラッシュクロマトグラフィーシステムで実行される。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｓｃｅｎｄ ＴＭ ４００分光計で、４００ＭＨｚ、２９８Ｋで記録され、化学シフトは、重水素化溶媒の残留プロトン信号の１００万分の１（ｐｐｍ）を参照して提供され：ＣＨＣｌ３はδ＝７．２６ｐｐｍであるところにあり、ＣＨ３ＯＨ又はＣＨ３ＯＤはδ＝３．３０ｐｐｍであるところにある。ＬＣＭＳスペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２６０Ｉｎｆｉｎｉｔｙ又は６１２０四重極分光器で得られる。ＬＣの移動相はアセトニトリル（Ａ）及び０．０１％のギ酸を含む水（Ｂ）であり、ＳＢＣ１８ ５０ｍｍ×４．６ｍｍ×２．７キャピラリカラムを使用し、溶離液の勾配は６．０分で５～９５％Ａであり、５．０分で６０～９５％Ａであり、５．０分で８０～１００％でＡ及び１０分で８５～１００％Ａである。質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレーイオン質量分析（ＥＳＩ）によって測定される。別途に明記しない限り、すべての温度は℃である。
分析用ＨＰＬＣ質量分析条件：
ＬＣ１：カラム：ＳＢ－Ｃ１８ ５０ｍｍ×４．６ｍｍ×２．７μｍ；温度：５０℃；溶離液：６分で５：９５ｖ／ｖアセトニトリル／水＋０．０１％のギ酸；流速：１．５ｍＬ／ｍｉｎ、サンプリングの量：５μＬ；検出：ＰＤＡ、２００ｎｍ～６００ｎｍ；ＭＳ：質量範囲：１５０ａｍｕ～７５０ａｍｕ；陽イオンエレクトロスプレーイオン化。
ＬＣ２：カラム：ＳＢ－Ｃ１８ ５０ｍｍ×４．６ｍｍ×２．７μｍ；温度：５０℃；溶離液：３．００分で５：９５から９５：５ｖ／ｖアセトニトリル／水＋０．０５％のＴＦＡ；流速：１．５ｍＬ／ｍｉｎ、サンプリングの量：５μＬ；検出：ＰＤＡ、２００ｎｍ～６００ｎｍ；ＭＳ：質量範囲：１５０ａｍｕ～７５０ａｍｕ；陽イオンエレクトロスプレーイオン化。
ＬＣ３：カラム：ＳＢ－Ｃ１８ ５０ｍｍ×４．６ｍｍ×２．７μｍ；温度：５０℃；溶離液：３．７５分で１０：９０から９８：２ｖ／ｖアセトニトリル／水＋０．０５％のＴＦＡ；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、サンプリングの量：１０μＬ；検出：ＰＤＡ、２００ｎｍ～６００ｎｍ；ＭＳ：質量範囲：１５０ａｍｕ～７５０ａｍｕ；陽イオンエレクトロスプレーイオン化。
略語リスト：
ＡｃＯＨ＝酢酸；Ａｌｋ＝アルキル；Ａｒ＝アリール；Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル；ｂｓ＝広い一重項；ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン；ｄ＝ダブレット；ｄｄ＝ダブルダブレット；ＤＢＵ＝１，８－ジアザビシクロ－［５．４．０］ウンデク－７－エン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＥＡ＝酢酸エチル；ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化；Ｅｔ＝エチル；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；ｈ＝時間；ＨＯＡｃ＝酢酸；ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム；ｍ＝マルチプレット；Ｍｅ＝メチル；ＭｅＣＮ＝アセトニトリル；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム；ｍｉｎ＝分；ＭＳ＝質量分析方法；ＮａＣｌ＝塩化ナトリウム；ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム；Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム；ＮＭＲ＝核磁気共鳴分光法；ＰＥ＝石油エーテル；ＰＧ＝保護基；Ｐｈ＝フェニル；ｒｔ＝室温；ｓ＝シングレット；ｔ＝トリプレット；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；Ｔｓ＝ｐ－トルエンスルホニル（トシル）。
本発明の化合物は、以下に詳細に記載された一般的な方法に従って製造できる。一部の実施形態において、本明細書は本明細書に記載されたチロシンキナーゼ阻害剤化合物の製造方法を提供する。一部の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、以下の合成方法で合成される。他の実施形態において、化合物は以下に記載の方法と類似した方法で、適切な代替出発物原料を使用して合成される。すべての主要な中間体は、以下の方法に従って製造される。
実施例１
３－［８－アミノ－１－（４－フェノキシ－フェニル）－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル］－シクロヘキサノール
Figure 2022517280000011
Figure 2022517280000012
工程１：Ｎ－（（３－クロロピラジン－２－イル）メチル）－３－ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド（２）
（３－クロロピラジン－２－イル）メタンアミンの塩酸塩（１）（１．２５ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）及び３－ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（１ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）の混合物にＴＥＡ（２．８ｇ、２７．７６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３．２ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥＡで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）で精製して２（４１０ｍｇ、２１．９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｂｒ、１Ｈ）、４．６９（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１～２．７８（ｍ、１Ｈ）、１．６９～１．９５（ｍ、５Ｈ）、１．６０～１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．２５～１．４０（ｍ、３Ｈ）；
化学式：Ｃ１２Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ２；分子量：２６９．７３；ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２７０．１［Ｍ＋１］＋、ｔＲ＝１．３６ｍｉｎ。
工程２：３－（（（３－クロロピラジン－２－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシルアセテート（３）
２（３６０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）及びＡｃ２Ｏ（２．７ｇ、２６．６０ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）の混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＰｒｅ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）で精製して３（２１０ｍｇ、５０．６％）を得た。化学式：Ｃ１４Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ３；分子量：３１１．７７；ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３１２．１、３１４．１［Ｍ＋１］＋、ｔＲ＝３．２６ｍｉｎ。
工程３：３－（８－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）シクロヘキシルアセテート（４）
３（２１０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１０ｍＬ）の混合物にＰＯＣｌ３（４１０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝１０にクエンチングさせ、ＥＡで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して４（１８０ｍｇ、９１．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８（ｍ、１Ｈ）、２．０８～２．１５（ｍ、４Ｈ）、１．８８～２．０４（ｍ、４Ｈ）、１．６２～１．８２（ｍ、４Ｈ）；化学式：Ｃ１４Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ２；分子量：２９３．７５；ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２９４．１、２９６．１［Ｍ＋１］＋、ｔＲ＝３．７３ｍｉｎ。
工程４：３－（１－ブロモ－８－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）シクロヘキシルアセテート（５）
４（１８０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物にＮＢＳ（１０９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチングさせ、ＥＡで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、残留物をＰｒｅ－ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）で精製して５（２０５ｍｇ、８９．５％）を得た；化学式：Ｃ１４Ｈ１５ＢｒＣｌＮ３Ｏ２；分子量：３７２．６５；ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３７２．０、３７４．０［Ｍ＋１］＋、ｔＲ＝４．３２ｍｉｎ。
工程５：３－（８－アミノ－１－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）シクロヘキサノール（６）
５（２０５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の８５％のＮＨ３（５ｍＬ）及びｉ－ＰｒＯＨ（５ｍＬ）の混合物を１１０℃に加熱し、６時間攪拌した後、室温に冷却させた。反応混合物を濃縮し、残留物をＥＡに溶解させ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して６（１４５ｍｇ、８４．８％）を得た。化学式：Ｃ１２Ｈ１５ＢｒＮ４Ｏ；分子量：３１１．１８；ＬＣＭＳ： （ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３１１、３１３［Ｍ＋１］＋、ｔＲ＝２．３９ｍｉｎ。
工程６：３－（８－アミノ－１－（４－フェノキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）シクロヘキサノール（７）
６（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、（４－フェノキシフェニル）ボロン酸（９６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１９ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合物を１００℃に加熱し、Ｎ２条件下で５時間攪拌した後、室温に冷却させた。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＰｒｅ－ＨＰＬＣで精製して７（３０ｍｇ、３２．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ３－ＭｅＯＤ）：δ ７．５９～７．６１（ｍ、３Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｍ、１Ｈ）、３．５４～３．６０（ｍ、１Ｈ）、１．９１～２．０４（ｍ、４Ｈ）、１．７４～１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．５９～１．７１（ｍ、２Ｈ）；化学式：Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ２；分子量：４００．４８；ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４０１．２［Ｍ＋１］＋、ｔＲ＝３．２２ｍｉｎ。
実施例２
４－｛８－アミノ－１－［４－（２－フルオロ－３－メトキシ－フェノキシ）－フェニル］－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル｝－シクロヘキサノール
Figure 2022517280000013
Figure 2022517280000014
工程１：４－（（（３－クロロピラジン－２－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシルアセテート（２）
０℃で、４－アセトキシシクロヘキサン－１－カルボン酸（２０７ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）、（３－クロロピラジン－２－イル）メタンアミンの塩酸塩（１）（２００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４２２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合物にＴＥＡ（４４９ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後、混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチングさせ、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相を５％のＮａ２ＣＯ３（３０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２００：１～５０：１）で精製して生成物２（２４６ｍｇ、収率：７１％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８．４６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、４．７７～４．６３（ｍ、３Ｈ）、２．８０（ｓ、１Ｈ）、２．３９～２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．１４～２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．０６（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、５Ｈ）、２．００～１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．８７～１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．６０（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．４４（ｄｄ、Ｊ＝１９．０、８．２Ｈｚ、１Ｈ）。
工程２：４－（８－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）シクロヘキシルアセテート（３）
氷水浴で、２（２４６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）溶液及びＤＭＦ（５７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）にＰＯＣｌ３（４８３ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応物をｐＨ＝１０の氷（２０ｇ）及びアンモニア水（１０ｍＬ）の混合物に注ぎ入れた。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去して粗生成物３（２３０ｍｇ、収率：９５％）を得た。化学式：Ｃ１４Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ２；分子量：２９３．８ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２９４．１、２９６．２［Ｍ＋１］＋、ｔＲ＝１．９８ｍｉｎ。
工程３：４－（１－ブロモ－８－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）シクロヘキシルアセテート（４）
０℃で、３（２３０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にＮＢＳ（１３７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間攪拌した後、水（５０ｍＬ）で混合物溶液を希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ）で３回抽出した。有機相を炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を回転蒸発して除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４（２６５ｍｇ、収率：９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ７．５９（ｄｄ、Ｊ＝５．０、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９～４．７０（ｍ、１Ｈ）、３．０５～２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．２４～２．１３（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、４Ｈ）、１．９１（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．８７～１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．７７～１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．５２（ｄｔ、Ｊ＝２４．０、６．５Ｈｚ、２Ｈ）。化学式：Ｃ１４Ｈ１５ＢｒＣｌＮ３Ｏ２；分子量：３７２．６；ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３７４．０［Ｍ＋１］＋、ｔＲ＝２．３０ｍｉｎ。
工程４：４－（８－アミノ－１－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）シクロヘキサン－１－オール（５）
密閉管内で４（２６５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（５ｍＬ）溶液にアンモニア水溶液（５．０ｍＬ）を添加し、混合物を８０℃で５時間攪拌した。反応混合物を回転蒸発し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を水（２０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去して粗生成物５（１６０ｍｇ、収率：７２％）を得た。化学式：Ｃ１２Ｈ１５ＢｒＮ４Ｏ；分子量：３１１．２；ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３１３．１、［Ｍ＋１］＋、ｔＲ＝１．１５ｍｉｎ。
工程５：４－（８－アミノ－１－（４－（２－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）シクロヘキサン－１－オール（６）
５（９０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、（４－（２－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）フェニル）－ボロン酸（１８９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４２ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の混合物をジオキサン（５．０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）で混合した。反応混合物をＡｒ条件下で還流させながら４時間攪拌した。その後、混合物を室温に冷却させ、濾過し、ＥＡ（２０ｍＬ）で３回洗浄した。有機相を水（２０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（５０：１）で精製して６（２０ｍｇ、収率：２０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ－ｄ３）：δ ７．８２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、５．３Ｈｚ、３Ｈ）、７．０５～６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．８０（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１～３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．２２～３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．１４～２．００（ｍ、４Ｈ）、１．８２（ｄｔ、Ｊ＝１３．７、６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．５７～１．４４（ｍ、２Ｈ）。化学式：Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３；分子量：４４８．５；ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４４９．３［Ｍ＋１］＋、ｔＲ＝１．６８ｍｉｎ。
実施例３
Ｎ－｛４－［１－（３－ヒドロキシ－シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル］－ベンジル｝－２－メトキシ－ベンズアミド
Figure 2022517280000015
Figure 2022517280000016
工程１：Ｎ－（４－（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）ベンジル）－２－メトキシベンズアミド（３）：
２（２２８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、２－メトキシ－Ｎ－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）ベンズアミド（１、６２０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５６ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２１２ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の混合物をジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）で混合した。反応混合物をＡｒ条件下で還流しながら８時間攪拌した。その後、混合物を室温に冷却させ、濾過し、ＥＡ（２０ｍＬ）で３回洗浄した。有機相を水（２０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣで精製して３（５０ｍｇ、収率：１８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １０．８６（ｓ、１Ｈ）、９．３９（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０～８．２６（ｍ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）。
化学式：Ｃ２１Ｈ１８Ｎ４Ｏ２；分子量：３５８．４；ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝１．５２ｍｉｎ。
工程２：Ｎ－（４－（１－（３－ヒドロキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）ベンジル）－２－メトキシベンズアミド（４）：
３（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、３－ヒドロキシシクロヘキシル－４－メチルベンゼン－スルホネート（７６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１３２ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）の混合物を８０℃で一晩攪拌した。その後、混合物を室温に冷却させ、水（１０ｍＬ）でクエンチングさせた。混合物の酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出した。有機相を合わせて食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧濃縮し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣで精製して４（６．０ｍｇ、収率：２．８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ ９．２９（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４～７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．８９～３．７５（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２（ｄｄｄ、Ｊ＝１９．４、１８．２、７．５Ｈｚ、５Ｈ）、１．６７～１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．４３～１．３２（ｍ、１Ｈ）。化学式：Ｃ２７Ｈ２８Ｎ４Ｏ３、分子量：４５６．５．ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝１．６２ｍｉｎ。
実施例４～３１は前記実施例１～３の工程で製造された：
Figure 2022517280000017
Figure 2022517280000018
Figure 2022517280000019
Figure 2022517280000020
Figure 2022517280000021
Figure 2022517280000022
ＢＴＫキナーゼの検出
ＢＴＫキナーゼ系（Ｐｒｏｍｅｇａ；カタログ番号：Ｖ２９４１）及びＡＤＰ－ＧｌｏＴＭキナーゼ検出キット（Ｐｒｏｍｅｇａ；カタログ番号：Ｖ９１０１）を使用してＢＴＫ検出を行った。３８４ウェル検出プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ；カタログ番号：３５７０）を使用して５μＬの反応体積で測定された。６ｎｇのＢＴＫ酵素、阻害剤又は１％のＤＭＳＯ、１μｇのポリ（Ｇｌｕ４、Ｔｙｒ１）ペプチド、及び５０μのＭＡＴＰを、４０ｍＭのＴｒｉｓ－Ｃｌ（ｐＨ７．５）、２０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、５０μＭのＤＴＴ及び２ｍＭのＭｎＣｌ２で構成された反応緩衝液で１時間インキュベートした。ＡＤＰ－ＧｌｏＴＭキナーゼ検出キットの説明書に従って、５μＬのＡＤＰ－ＧｌｏＴＭ試薬及び１０μＬのキナーゼ検出試薬を使用してＡＤＰを検出した。マルチモードプレートリーダー（ＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）マルチラベルリーダー、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して発光信号を記録した。発光シグナルと反応緩衝液中のＡＤＰ量の間には線形関係があった。各化合物に対して、様々な濃度の化合物で酵素活性を測定し、阻害剤が存在しない状況で陰性対照反応を実施し、３回繰り返し、６つの酵素のない対照群を使用してベースライン発光レベルを確認した。ＢＴＫ活性のＩＣ５０に必要な濃度を確定するために用量反応曲線を作成した。
実施例３２
以下の表は本発明で選択された化合物がＢＴＫ阻害検出で表した活性を示す。化合物番号は前記表の化合物番号に対応する。活性が「Ａ」で表される合物はＩＣ５０≦１０ｎＭであり；活性が「Ｂ」で表される合物のＩＣ５０は１０ｎＭ～１００ｎＭであり；活性が「Ｃ」で表される合物のＩＣ５０は１００ｎＭ～１０００ｎＭであり；活性が「Ｄ」で表される合物のＩＣ５０は１０００ｎＭ～１００００ｎＭであり；活性が「Ｅ」で表される合物はＩＣ５０≧１００００ｎＭであった。
Figure 2022517280000023

Claims (10)

  1. 以下の構造を有する式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物、その異性体、その互変異性体、その薬学的に許容される溶媒化物又はその薬学的に許容されるプロドラッグ。
    Figure 2022517280000024
     （ここで：
    Ａ、Ｂ、Ｇ及びＤはそれぞれ独立してＮ又はＣＲ１であり、条件はＡ、Ｂ、Ｇ及びＤの中の一つ又は二つはＮであり得ることであり；
    Ｒ１は水素、アルキル、－ＯＲ１Ａ、アミノ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨＯＨ、－ＮＲ１ＡＲ１Ｂ又は－ＣＯＮＨ２であり；
    Ｒ２は独立して水素、ハロゲン、－ＣＺ３、－ＣＨＺ２、－ＣＨ２Ｚ、－ＯＣＺ３、－ＯＣＨ２Ｚ、－ＯＣＨＺ２、－ＣＮ、－ＳＯｎＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－Ｎ（Ｏ）ｎ、－ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ａ、－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ２Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－ＳＯｎＲ２Ａ、－ＯＲ２Ａ、－ＮＲ２ＣＳＯ２Ｒ２Ｂ、－ＮＲ２ＣＣ（Ｏ）Ｒ２Ａ、－ＮＲ２ＣＣ（Ｏ）ＯＲ２Ａ、－ＮＲ２ＡＯＲ２Ｂ、１～５個のフッ素で任意に置換された置換又は無置換のアルキル、１～５個のフッ素で任意に置換された置換又は無置換のヘテロアルキル、１～５個のフッ素で任意に置換された置換又は無置換のシクロアルキル、１～５個のフッ素で任意に置換された置換又は無置換のヘテロシクロアルキル、置換又は無置換のアリール又は置換又は無置換のヘテロアリールであり、ここで、二つのお互いに隣接するＲ２置換基は任意に連結されて置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のヘテロシクロアルキル、置換又は無置換のアリール又は置換又は無置換のヘテロアリールを形成することができ、且つ、ｙは０～５の整数であり；
    Ｍは置換又は無置換のＣ１－６アルキル、置換又は無置換のＣ３－１０シクロアルキル、置換又は無置換のＣ３－１０シクロアルケニル、置換又は無置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換の３～１０員ヘテロシクロアルケニル及び５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｍが置換された場合、それは１～９個の置換基を含み、前記置換基は現れるたびに独立してハロゲン、－ＯＲ２Ａ、－ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、＝Ｏ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－ＮＲ２ＣＣ（Ｏ）Ｒ２Ａ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－ＯＲ２Ａで置換されたＣ１－６アルキル、１～５個のフッ素で任意に置換されたＣ３－８シクロアルキル、－ＳＯ２Ｒ２Ａ、ＳＯ３Ｒ２Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ａ及び３～８員ヘテロシクリルから選択され；
    －Ｘ－Ｅは以下の任意の一つの状況：（１）Ｘは、－ＯＣＲ２ＡＲ２Ｂ－、－ＣＲ２ＡＲ２ＢＯ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＣＲ２ＡＲ２Ｂ－、－ＣＲ２ＡＲ２ＢＮＲ２Ｃ（Ｃ＝Ｏ）－、－ＣＲ２ＡＲ２Ｂ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２Ｃ－、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２ＣＣＲ２ＡＲ２Ｂ－、－ＮＲ２Ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＣＲ２ＡＲ２Ｂ－又は結合であり；且つ、Ｅは水素、１～５個のＲ３置換基で置換されたアリール又はヘテロアリール、又は３～７員の飽和又は部分不飽和炭素環、８～１０員の二環式飽和又は部分不飽和アリール環、１～４個の独立して窒素、酸素又は硫黄から選択されるヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール環、１～３個の独立して窒素、酸素又は硫黄から選択されるヘテロ原子を有する４～７員の飽和又は部分不飽和ヘテロシクリル、１～５個の独立して窒素、酸素又は硫黄から選択されるヘテロ原子を有する７～１０員の二環式飽和又は部分不飽和ヘテロ環、又は１～５個の独立して窒素、酸素又は硫黄から選択されるヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリール環であり；又は（２）－Ｘ－Ｅは水素、ハロゲン、－ＯＲ２Ａ、－Ｏ（ＣＨ２）１－４Ｒ２Ａ、－ＣＮ、－ＮＯ２であり；
    Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ及びＲ２Ｃはそれぞれ独立して水素、－ＣＺ３、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＨＺ２、－ＣＨ２Ｚ、置換又は無置換のアルキル、置換又は無置換のヘテロアルキル、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のヘテロシクロアルキル、置換又は無置換のアリール、又は置換又は無置換のヘテロアリールであり、ここで、同じ窒素原子と連結されたＲ１Ａ及びＲ１Ｂ置換基は任意に連結されて置換又は無置換のヘテロシクロアルキル又は置換又は無置換のヘテロアリールを形成し、且つ、同じ窒素原子と連結されたＲ２Ａ及びＲ２Ｂ置換基は任意に連結されて置換又は無置換のヘテロシクロアルキル又は置換又は無置換のヘテロアリールを形成し；
    Ｚは独立して－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ又は－Ｉであり；且つ、
    ｎは独立して１～２の整数である。）
  2. Ｍは
    Figure 2022517280000025
     である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｘは－Ｏ－、－ＮＨ－ＣＯ－、－ＣＯ－ＮＨ２－、－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＯ－又は－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ２－であり；且つ、Ｅは
    Figure 2022517280000026
     である、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＣＨ３であり、且つ、ｙは１又は２である、請求項１に記載の化合物。
  5. ＡはＣＲ１であり、且つ、Ｂ、Ｇ及びＤの中の一つはＮである、請求項１に記載の化合物。
  6. ＡはＣ－Ｈ又はＣ－ＮＨ２である、請求項５に記載の化合物。
  7. ＢはＮであり、且つ、Ｇ及びＤはＣ－Ｈである、請求項６に記載の化合物。
  8. ＢはＮであり、ＧはＣ－Ｈであり、且つ、ＤはＣＲ１である、請求項６に記載の化合物。
  9. ＤはＣ－Ｈ、Ｃ－ＯＣＨ３、Ｃ－ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ－ＯＣＨ２ＣＦ３、Ｃ－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、
    Figure 2022517280000027
     である、請求項８に記載の化合物。
  10. 前記化合物は３－［８－アミノ－１－（４－フェノキシ－フェニル）－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル］－シクロヘキサノール、
    ４－｛８－アミノ－１－［４－（２－フルオロ－３－メトキシ－フェノキシ）－フェニル］－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル｝－シクロヘキサノール、
    Ｎ－｛４－［１－（３－ヒドロキシ－シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル］－ベンジル｝－２－メトキシ－ベンズアミド、
    （３－｛８－アミノ－１－［４－（２－フルオロ－３－メトキシ－フェノキシ）－フェニル］－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル｝－シクロヘキサノール、
    ４－［８－アミノ－１－（４－フェノキシ－フェニル）－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル］－シクロヘキサノール、
    ４－｛８－アミノ－１－［４－（３－クロロ－２－フルオロ－フェノキシ）－フェニル］－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル｝－シクロヘキサノール、
    ４－｛８－アミノ－１－［４－（３－クロロ－フェノキシ）－フェニル］－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル｝－シクロヘキサノール、
    ４－［８－アミノ－１－（４－ｍ－トリルオキシ－フェニル）－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル］－シクロヘキサノール、
    ４－｛８－アミノ－１－［４－（３－メトキシ－２－メチル－フェノキシ）－フェニル］－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル｝－シクロヘキサノール、
    Ｎ－｛４－［１－（４－ヒドロキシ－シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル］－ベンジル｝－２－メトキシ－ベンズアミド、
    Ｎ－｛４－［８－アミノ－３－（４－ヒドロキシ－シクロヘキシル）－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］－ベンジル｝－２－メトキシ－ベンズアミド、
    Ｎ－｛４－［８－アミノ－３－（３－ヒドロキシ－シクロヘキシル）－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］－ベンジル｝－２－メトキシ－ベンズアミド、
    Ｎ－［４－（８－アミノ－３－シクロペンチル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－ベンジル］－２－メトキシ－ベンズアミド、
    Ｎ－［４－（１－シクロペンチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－ベンジル］－２－メトキシ－ベンズアミド、
    ３－［４－アミノ－７－メトキシ－３－（４－フェノキシ－フェニル）－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－シクロヘキサノール、
    ４－［４－アミノ－７－メトキシ－３－（４－フェノキシ－フェニル）－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル］－シクロヘキサノール、
    ３－｛４－アミノ－３－［４－（２－フルオロ－３－メトキシ－フェノキシ）－フェニル］－７－メトキシ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル｝－シクロヘキサノール、
    ４－｛４－アミノ－３－［４－（２－フルオロ－３－メトキシ－フェノキシ）－フェニル］－７－メトキシ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル｝－シクロヘキサノール、
    １－シクロペンチル－７－メトキシ－３－（４－フェノキシ－フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イルアミン、
    ３－｛８－アミノ－５－エトキシ－１－［４－（２－フルオロ－３－メトキシ－フェノキシ）－フェニル］－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル｝－シクロヘキサノール、
    ４－｛８－アミノ－５－エトキシ－１－［４－（２－フルオロ－３－メトキシ－フェノキシ）－フェニル］－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル｝－シクロヘキサノール、
    ４－［８－アミノ－５－エトキシ－１－（４－フェノキシ－フェニル）－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル］－シクロヘキサノール、
    ３－シクロヘキシル－５－エトキシ－１－（４－フェノキシ－フェニル）－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－イルアミン、
    ３－シクロペンチル－５－エトキシ－１－［４－（２－フルオロ－３－メトキシ－フェノキシ）－フェニル］－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－イルアミン、
    Ｎ－｛４－｛８－アミノ－５－エトキシ－３－（４－ヒドロキシ－シクロヘキシル）－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］－ベンジル｝－２－メトキシ－ベンズアミド、
    Ｎ－［４－（８－アミノ－３－シクロヘキシル－５－エトキシ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－ベンジル］－２－メトキシ－ベンズアミド、
    Ｎ－［４－（８－アミノ－３－シクロペンチル－５－エトキシ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）－ベンジル］－２－メトキシ－ベンズアミド、
    ５－エトキシ－１－（４－フェノキシ－フェニル）－３－（テトラヒドロピラン－４－イル）－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－イルアミン、
    ３－［８－アミノ－１－（４－フェノキシ－フェニル）－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル］－シクロヘキサンカルボン酸、
    ４－（８－アミノ－１－｛４－［（２－メトキシ－ベンゾイルアミノ）－メチル］－フェニル｝－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル、及び
    Ｎ－｛４－｛８－アミノ－３－（４－メトキシ－シクロヘキシル）－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル］－ベンジル｝－２－メトキシ－ベンズアミドから選択される、請求項１に記載の化合物。
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