KR20220123446A - Btk 억제제 - Google Patents

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KR20220123446A
KR20220123446A KR1020227026622A KR20227026622A KR20220123446A KR 20220123446 A KR20220123446 A KR 20220123446A KR 1020227026622 A KR1020227026622 A KR 1020227026622A KR 20227026622 A KR20227026622 A KR 20227026622A KR 20220123446 A KR20220123446 A KR 20220123446A
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쿠안 조우
창마오 셍
크시앙 첸
웬겡 리우
루민 왕
큉베이 젱
혼충 츠이
첸팡 양
크시아오린 쟝
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디잘 (지앙수) 파마슈티칼 씨오., 리미티드
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Abstract

BTK 억제 활성을 갖고 이에 따라 치료법에 및 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 유용한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00067

또한, 상기 화합물의 제조 방법, 이를 함유하는 약제학적 조성물, 및 인간과 같은 온혈 동물에서 치료 효과에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 이들의 용도가 제공된다.

Description

BTK 억제제
본 출원은 BTK 키나아제와 관련된 질환 또는 장애의 치료에 유용한 돌연변이체 BTK를 포함하는 브루톤 티로신 키나아제(Bruton's Tyrosine Kinase; BTK)의 옥산 치환된 이미다조피라진 및 이미다조트리아진 억제제에 관한 것이다. 이들 화합물은 면역 장애, 암, 심혈관 질환, 바이러스 감염, 염증, 대사/내분비 기능 장애, 및 신경 장애의 치료에 잠재적인 유용성을 갖는다.
구체적으로, 본 출원은 BTK를 억제하는 화합물 및 이의 조성물, BTK와 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법, 및 이들 화합물의 합성 방법에 관한 것이다.
브루톤 티로신 키나아제(BTK)는, 티로신-단백질 키나아제 BTK로도 알려져 있으며, 티로신 키나아제의 Tec 패밀리의 일원이고, 조기 B-세포 발달 및 성숙 B-세포 활성화 및 생존의 조절에 중요한 역할을 한다(Hunter, Cell, 87, 50, 823-829). BTK 효소는 BTK 유전자에 의해 암호화되고, 세포 증식, 생존, 분화, 운동성, 혈관형성, 사이토카인 생산 및 항원 제시를 포함하는 다수의 세포 과정을 개시하는 것으로 나타났다.
BTK-결핍 마우스 모델은 BTK가 알레르기 질환 및/또는 자가 면역 질환 및/또는 염증성 질환에서 역할을 한다는 것을 나타냈고; BTK 억제는 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 두드러기/쇼그렌 증후군, 류마티스 관절염, 혈관염, 특발성 혈소판감소성 자반증(ITP), 중증 근무력증, 알레르기성 비염 및 천식과 같은 질환의 치료에 잠재적인 유용성을 갖는다.
아폽토시스에서 BTK의 역할은 또한 암, 예를 들어, B-세포 림프종, 백혈병, 및 기타 혈액학적 악성종양의 치료를 위한 BTK 활성의 억제의 유용성을 나타낸다. 또한, BTK는 파골세포 기능에서 역할을 하기 때문에 BTK 활성의 억제는 골다공증과 같은 골 장애의 치료에 잠재적인 유용성을 갖는다.
BTK를 억제하는 승인된 화합물로는 이브루티닙 (B 세포 악성종양, 예를 들어, 외투 세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 반덴스트롬 마크로글로불린혈증); 아칼라브루티닙 (외투 세포 림프종 및 CLL); 및 자누브루티닙 (외투 세포 림프종)이 포함된다. 또한, 에보브루티닙 (다발성 경화증); ABBV-105 (전신성 홍반성 루푸스 (SLE)); ONO-4059 / GS-4059 (비호지킨 림프종 및 CLL); 스페브루티닙 (재발성 또는 불응성 B 세포 비호지킨 림프종, CLL 및 반덴스트롬 마크로글로불린혈증); 및 HM71224 (자가면역 질환)를 포함하여 임상 시험에 여러 BTK 억제제가 존재한다.
BTK 억제제를 사용하는 B-세포 악성종양의 치료에서 주요한 치료적 진보에도 불구하고, 불량한 결과 및 제한된 치료 옵션과 함께 일차 및 이차 내성의 사례가 나타났다.
이브루티닙 및 아칼라브루티닙과 같은 공유(비가역적) BTK 억제제는 BTK의 C481 부위와 결합하여 이를 키나아제-불활성으로 만든다. 이러한 결합은 BTK 단백질이 분해될 때까지 영구적이다. 이들 비가역적 억제제의 장점은 이들이 강력하고 일반적으로 단시간의 노출만으로 효능이 있을 것이라는 점이다. 그러나, 이들의 임상적 이점은 표적 외 독성에 의해 제한되어, 높은 중단률을 초래하고, BTK에 대한 공유 결합을 방해하여 화합물의 결합 친화성을 감소시키고 BTK 효소 활성을 억제하는 이들의 능력을 감소시키는 BTK C481 돌연변이로 인한 후천적 내성을 초래한다(Leukaemia 2015, Apr;29(4):895-900). 공유 BTK 억제제 요법으로 진행하는 CLL 환자의 대부분(> 50%)은 C481S 돌연변이의 발생으로 인해 치료에 내성이 있게 된다(N. Engl. J. Med. 370; 24, 2014; JAMA Oncol. 2015;1(1):80-87; 및 J. Clin. Oncol. 35:1437-1443, 2017).
원발성 중추 신경계 림프종(Primary central nervous system lymphoma; PCNSL)은 뇌 및/또는 척수의 림프 조직으로부터 악성 (암) 세포가 형성되는 질환으로, 전체 림프종의 약 1%, 전체 원발성 뇌 종양의 2% 내지 5%를 차지한다. PCNSL의 대다수(약 95%)는 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)이다. CD79B 및 MYD88 유전자의 돌연변이는 PCNSL과 빈번하게(~30-80%) 일치한다(Neuropathol. Appl. Neurobiol. 2016 Apr; 42(3):279-90). 지금까지 BTK 억제제가 DLBCL의 치료에 대해 승인되지 않았지만, 데이터는 CD79B 및 MYD88 돌연변이를 갖는 DLBCL이 BTK 억제에 더 민감하다는 것을 시사한다(Nat. Med. 2015 Aug;21(8):922-6).
속발성 CNS 림프종(Secondary CNS lymphoma; SCNSL)은 다른 곳에서 유래된 림프종의 중추 신경계 확산(원발성 CNS 림프종과 대조적으로)을 지칭한다. 이는 전형적으로 비호지킨 림프종이며, 단독 재발일 수 있거나 제시 시점에 전신 질환의 일부일 수 있다. 원발성 CNS 림프종과는 달리, 이는 더 일반적으로 연수막을 포함한다.
PRN2246(SAR442168), 혈뇌 장벽(BBB) 침투성 공유 BTK 억제제는 다발성 경화증(MS)에 대한 I 상 시험에서 내약성이 우수했다. 또한, 일부 시험(Grommes C, et al., Cancer Discov. 2017 Sep;7(9):1018-1029; Grommes C, et al., Blood. 2019;133(5):436-445; Lionakis et al., 2017, Cancer Cell 31, 833-843 및 Soussain C et al., Eur J Cancer. 2019 Aug;117:121-130)은 고용량의 이브루티닙(840 mg)이 CNS 림프종(PCNSL과 속발성 신경계 림프종(SCNSL) 둘 모두)에서 효능이 있을 것으로 시사했지만, 지금까지 BTK-C481 돌연변이를 표적화하거나 PCNSL에서 활성을 갖는 BTK 억제제는 승인되지 않았다. 이 둘 모두가 충족되지 않은 의학적 요구로 남아 있다.
WO 2009/143051에는 활성화된 p21cdc42Hs-관련 키나아제(ACK1) 억제제로서 특정 헥산 치환된 이미다조피라진 및 이미다조트리아진을 포함하는 특정 치환된 이미다조피라진 및 이미다조트리아진이 개시되어 있다. 그러나, WO 2009/143051의 화합물은 높은 인간 간세포 청소율을 나타내는데, 이는 화합물이 최대 흡수 용량에서도 잠재적으로 충분한 지속적인 약물 커버리지에 도달할 수 없음(화합물을 비효과적으로 만드는)을 의미하고/의미하거나; 표적을 억제하기 위해 매우 높은 용량이 필요하여, 높은 최대 약물 농도로 이어진다(잠재적으로 이차 약리학적 작용(즉, 부작용) 및 독성 문제로 이어짐).
WO2017111787A1에는 BTK의 활성을 조절하는 테트라하이드로피라닐 아미노-피롤로피리미디논이 개시되어 있고; WO2018039310A1에는 아미노-피롤로피리미디논 화합물 및 이의 사용 방법이 개시되어 있고; WO2017103611A1에는 BTK의 억제제로서 유용한 화합물이 개시되어 있고; WO2011152351에는 BTK-선택적 억제 활성을 갖는 퓨리논 유도체가 개시되어 있다. 그러나, 이들 화합물 중 어느 것도 본 발명의 화합물이 갖는 요망되는 특성의 조합을 갖지 않는다.
야생형 BTK와 C481 돌연변이(예를 들어, C481S, C481Y, C481R 또는 C481F 돌연변이)를 갖는 BTK 둘 모두인 BTK의 강력한 선택적 억제제인 특정의 신규한 옥산 치환된 이미다조피라진 및 이미다조트리아진이 본원에 개시된다. 이들 화합물은 비공유 가역적 억제제이고, 낮은 인간 간세포 청소율을 나타내고, 혈뇌 장벽(BBB) 침투 특성을 갖는다.
하기 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 특히 치료법에서 BTK 억제제로서의 이의 용도가 본원에 개시된다:
Figure pct00001
본 발명의 다수 실시양태는 명세서 전반에 걸쳐 상세히 기재되고, 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명은 인용된 실시양태 중 어느 것으로 제한되는 것으로 해석되어서는 안되며, 청구항은 실시양태이다. 명확성을 위해, 별도의 실시양태들의 내용에서 기술되어 있는 본 개시내용의 특정한 특색들은 또한 단일 실시양태로 조합되어 제공될 수 있는 것으로 이해된다. 반대로, 간결성을 위해, 단일 실시양태의 내용에서 기술된 본 개시내용의 다양한 특색들은 또한 개별적으로 또는 임의의 적합한 하위 조합으로 제공될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 본원에 개시된다:
Figure pct00002
상기 식에서,
R1은 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시, N-C1-6알킬아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, 카르보사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고; 여기서 R1은 하나 이상의 R5로 선택적으로 치환될 수 있고;
R2는 할로, C1-3알킬, C1-3알콕시, 카르보사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택되거나; 2 개의 R2는 동일한 원자 또는 인접한 원자에서 이들이 부착되는 원자와 함께 3 원 내지 7 원 고리를 형성할 수 있고;
k는 0 내지 4이고;
R3는 할로, C1-3알킬 및 C1-3알콕시로부터 선택되고;
n은 0 내지 4이고;
R4는 할로, C1-3알킬 및 C1-3알콕시로부터 선택되고;
m은 0 내지 5이고;
A는 =N- 또는 =C(R6)-이고;
R5는 할로, 하이드록시, C1-6알콕시, 아미노, N-C1-6알킬아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, 카르보사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고; 여기서 R5는 독립적으로 하나 이상의 R7으로 선택적으로 치환될 수 있고;
R6는 수소 및 할로로부터 선택되고;
R7은 할로, 하이드록시, 아미노, C1-3알킬 및 C1-3알콕시로부터 선택된다.
일 실시양태에서 R1은 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되고; 여기서 R1은 하나의 R5로 선택적으로 치환될 수 있고; R5는 하이드록시, C1-6알콕시, N,N-(C1-6알킬)2아미노 및 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
일 실시양태에서 R1은 수소 및 C1-3알킬로부터 선택되고; 여기서, R1은 하나의 R5로 선택적으로 치환될 수 있고; R5는 하이드록시, C1-3알콕시, N,N-(C1-2알킬)2아미노 및 아제티디닐로부터 선택된다.
일 실시양태에서 R1은 수소, 메틸, 하이드록시메틸, 메톡시메틸, N,N-디메틸아미노메틸 및 아제티딘-1-일메틸로부터 선택된다.
일 실시양태에서, R1은 하이드록시메틸이다.
일 실시양태에서, R2는 할로 또는 C1-3알콕시로부터 선택된다.
일 실시양태에서, R2는 플루오로 또는 메톡시로부터 선택된다.
또는, 일 실시양태에서, 2 개의 R2는 동일한 원자 또는 인접한 원자에서 이들이 부착되는 원자와 함께 3 원 내지 7 원 고리를 형성할 수 있다.
또는, 일 실시양태에서, 2 개의 R2는 동일한 원자에서 이들이 부착되는 원자와 함께 3 원 내지 7 원 고리를 형성할 수 있다.
또는, 일 실시양태에서, 2 개의 R2는 인접한 원자에서 이들이 부착되는 원자와 함께 3 원 내지 7 원 고리를 형성할 수 있다.
일 실시양태에서, k는 0이다.
일 실시양태에서, k는 1이다.
일 실시양태에서, k는 2이다.
일 실시양태에서, k는 3이다.
일 실시양태에서, k는 4이다.
일 실시양태에서, R3는 할로이다.
일 실시양태에서, R3는 플루오로이다.
일 실시양태에서, n은 0 내지 2이다.
일 실시양태에서, n은 0이다.
일 실시양태에서, n은 1이다.
일 실시양태에서, n은 2이다.
일 실시양태에서, n은 3이다.
일 실시양태에서, n은 4이다.
일 실시양태에서, R4는 할로이다.
일 실시양태에서, R4는 플루오로이다.
일 실시양태에서, m은 0 내지 2이다.
일 실시양태에서, m은 0이다.
일 실시양태에서, m은 1이다.
일 실시양태에서, m은 2이다.
일 실시양태에서, m은 3이다.
일 실시양태에서, m은 4이다.
일 실시양태에서, m은 5이다.
일 실시양태에서, A는 =N- 또는 =C(H)-이다.
일 실시양태에서, A는 =N-이다.
일 실시양태에서, A는 =C(R6)-이다.
일 실시양태에서, A는 =C(H)-이다.
화학식 (I)의 화합물(R1 ≠ 수소인 경우)은 2 개의 키랄 중심("*"로 표시됨)을 함유한다:
Figure pct00003
이러한 키랄 중심은 "트랜스"배열(옥산 고리 상의 2 개의 치환기가 옥산 고리의 반대면을 가리킨다는 것을 의미함); 및 "시스" 배열(옥산 고리 상의 2 개의 치환기가 옥산 고리의 동일한 면을 가리킨다는 것을 의미함)로 존재할 수 있다. 이하의 구조 (IA) 및 (IB)는 화학식 (I)의 화합물의 시스 이성질체를 나타내고, 이하의 구조 (IC) 및(ID)는 화학식 (I)의 화합물의 트랜스 이성질체를 나타낸다.
본 발명의 일 측면에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I)의 트랜스 화합물이다.
본 발명의 일 측면에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I)의 시스 화합물이다.
본 발명의 일 측면에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IA)의 화합물이다:
Figure pct00004
본 발명의 일 측면에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IB)의 화합물이다:
Figure pct00005
본 발명의 일 측면에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IC)의 화합물이다:
Figure pct00006
본 발명의 일 측면에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (ID)의 화합물이다:
Figure pct00007
본 발명의 일 측면에서, 화학식 (I)의 화합물은
(5-(8-아미노-1-(4-페녹시페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올;
(5-(8-아미노-1-(2-플루오로-4-페녹시페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올;
(5-(8-아미노-1-(2,3-디플루오로-4-페녹시페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올;
(5-(8-아미노-1-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올;
(5-(4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올;
(5-(4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올;
(5-(4-아미노-5-(2,3-디플루오로-4-페녹시페닐)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올;
(5-(4-아미노-5-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올;
3-(6-((디메틸아미노)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1-(2-플루오로-4-페녹시페닐)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민;
7-(6-((디메틸아미노)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민;
7-(6-(아제티딘-1-일메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민;
5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-7-(6-(메톡시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민;
5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-7-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민; 및
5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-7-(6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민으로부터 선택된다.
본 발명의 일 측면에서, 화학식 (I)의 화합물은
(5-(8-아미노-1-(4-페녹시페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올;
(5-(8-아미노-1-(2-플루오로-4-페녹시페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올;
(5-(8-아미노-1-(2,3-디플루오로-4-페녹시페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올;
(5-(8-아미노-1-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올;
(5-(4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올;
(5-(4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올;
(5-(4-아미노-5-(2,3-디플루오로-4-페녹시페닐)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올;
(5-(4-아미노-5-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올;
3-(6-((디메틸아미노)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1-(2-플루오로-4-페녹시페닐)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민;
7-(6-((디메틸아미노)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민;
7-(6-(아제티딘-1-일메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민;
5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-7-(6-(메톡시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민;
5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-7-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민; 및
5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-7-(6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민;
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
본 발명의 일 측면에서, 화학식 (I)의 화합물은
((2R,5R)-5-(8-아미노-1-(4-페녹시페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올;
((2R,5R)-5-(8-아미노-1-(2-플루오로-4-페녹시페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올;
((2R,5R)-5-(8-아미노-1-(2,3-디플루오로-4-페녹시페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올;
((2R,5R)-5-(8-아미노-1-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올;
((2R,5R)-5-(4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올;
((2R,5R)-5-(4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올;
((2R,5R)-5-(4-아미노-5-(2,3-디플루오로-4-페녹시페닐)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올;
((2R,5R)-5-(4-아미노-5-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올;
3-((3R,6R)-6-((디메틸아미노)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1-(2-플루오로-4-페녹시페닐)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민;
7-((3R,6R)-6-((디메틸아미노)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민;
7-((3R,6R)-6-(아제티딘-1-일메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민;
5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-7-((3R,6R)-6-(메톡시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민;
(R)-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-7-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민; 및
5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-7-((3R,6R)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민;
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
본 발명의 일 측면에서, 화학식 (I)의 화합물은
((2S,5S)-5-(8-아미노-1-(4-페녹시페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올;
((2S,5S)-5-(8-아미노-1-(2-플루오로-4-페녹시페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올;
((2S,5S)-5-(8-아미노-1-(2,3-디플루오로-4-페녹시페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올;
((2S,5S)-5-(8-아미노-1-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올;
((2S,5S)-5-(4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올;
((2S,5S)-5-(4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올;
((2S,5S)-5-(4-아미노-5-(2,3-디플루오로-4-페녹시페닐)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올;
((2S,5S)-5-(4-아미노-5-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올;
3-((3S,6S)-6-((디메틸아미노)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1-(2-플루오로-4-페녹시페닐)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민;
7-((3S,6S)-6-((디메틸아미노)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민;
7-((3S,6S)-6-(아제티딘-1-일메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민;
5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-7-((3S,6S)-6-(메톡시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민;
(S)-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-7-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민; 및
5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-7-((3S,6S)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민;
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
본 발명의 일 측면에서, 화학식 (I)의 화합물은
((2S,5R)-5-(8-아미노-1-(4-페녹시페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올;
((2S,5R)-5-(8-아미노-1-(2-플루오로-4-페녹시페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올;
((2S,5R)-5-(8-아미노-1-(2,3-디플루오로-4-페녹시페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올;
((2S,5R)-5-(8-아미노-1-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올;
((2S,5R)-5-(4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올;
((2S,5R)-5-(4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올;
((2S,5R)-5-(4-아미노-5-(2,3-디플루오로-4-페녹시페닐)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올;
((2S,5R)-5-(4-아미노-5-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올;
3-((3S,6R)-6-((디메틸아미노)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1-(2-플루오로-4-페녹시페닐)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민;
7-((3S,6R)-6-((디메틸아미노)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민;
7-((3S,6R)-6-(아제티딘-1-일메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민;
5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-7-((3S,6R)-6-(메톡시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민; 및
5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-7-((3S,6R)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민;
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
본 발명의 일 측면에서, 화학식 (I)의 화합물은
((2R,5S)-5-(8-아미노-1-(4-페녹시페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올;
((2R,5S)-5-(8-아미노-1-(2-플루오로-4-페녹시페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올;
((2R,5S)-5-(8-아미노-1-(2,3-디플루오로-4-페녹시페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올;
((2R,5S)-5-(8-아미노-1-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올;
((2R,5S)-5-(4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올;
((2R,5S)-5-(4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올;
((2R,5S)-5-(4-아미노-5-(2,3-디플루오로-4-페녹시페닐)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올;
((2R,5S)-5-(4-아미노-5-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올;
3-((3R,6S)-6-((디메틸아미노)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1-(2-플루오로-4-페녹시페닐)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민;
7-((3R,6S)-6-((디메틸아미노)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민;
7-((3R,6S)-6-(아제티딘-1-일메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민;
5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-7-((3R,6S)-6-(메톡시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민; 및
5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-7-((3R,6S)-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민;
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
본 발명의 일 측면에서, 본원에 개시된 임의의 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 측면에서, 본원에 개시된 임의의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 발명의 일 측면에서, 본원에 개시된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위해 사용되는 합성 중간체가 제공된다.
본 발명의 일 측면에서, 본원에 개시된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위해 사용되는 합성 중간체가 제공된다.
본 개시내용의 다양한 위치에서, 연결 치환기가 기재되어 있다. 구조가 명확하게 연결기를 필요로 하는 경우, 그 기에 대해 나열된 마쿠쉬 변형은 연결기인 것으로 이해된다. 예를 들어, 구조가 연결기를 필요로 하고 그 변형에 대한 마쿠쉬 군 정의가 "알킬"을 열거하는 경우, "알킬"은 연결 알킬렌기를 나타내는 것으로 이해된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치환된"은, 화학기를 지칭할 때, 화학기가 치환기에 의해 제거되어 치환되는 하나 이상의 수소 원자를 갖는다는 것을 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치환기"는 해당 기술 분야에 공지된 일반적인 의미를 가지며, 모체 기에 공유적 결합되거나 또는 적절한 경우 융합되어 있는 화학 모이어티를 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "임의로 치환된" 또는 "임의로 ... 치환된"은 화학기가 치환기를 갖지 않거나(즉, 비치환되거나) 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다(즉, 치환된다)는 것을 의미한다. 주어진 원자에서의 치환은 원자가에 의해 제한되는 것으로 이해되어야 한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "Ci-j"는 탄소 원자수의 범위를 나타내며, 여기서 i 및 j는 정수이고 탄소 원자 수의 범위는 종점들(즉, i 및 j) 및 그들 사이의 각각의 정수 점을 포함하고, 이때, j는 i보다 크다. 예를 들어, C1-6은 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자 및 6개의 탄소 원자를 포함하는 1 내지 6개의 탄소 원자의 범위를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 용어 "C1-6"는 1개 내지 6개, 특히 1개 내지 5개, 특히 1개 내지 4개, 특히 1개 내지 3개 또는 특히 1개 내지 2개의 탄소 원자를 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은, 다른 용어의 일부로서 사용되는지 또는 독립적으로 사용되는지 여부와는 관계없이, 포화 탄화수소 사슬을 지칭한다. 상기 언급된 탄화수소 사슬은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 용어 "Ci-j 알킬"은 i 내지 j개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 지칭한다. C1-6알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3차-부틸, 이소부틸, 2차-부틸; 고급 동족체, 예컨대, 2-메틸-1-부틸, n-펜틸, 3-펜틸, n-헥실, 1,2,2-트리메틸프로필 등이 포함되지만, 이로 제한되지 않는다. "C1-3알킬"의 예로는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필이 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "할로" 및 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 원자를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알콕시"는, 다른 용어의 일부로서 사용되거나 또는 독립적으로 사용되는지 여부와는 관계없이, 화학식 -O-알킬의 기를 지칭한다. 용어 "Ci-j 알콕시"는 알콕시기의 알킬 모이어티가 i 내지 j개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 의미한다. 알콕시기의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시(예컨대, n-프로폭시 및 이소프로폭시), t-부톡시 등이 포함되지만, 이로 제한되지 않는다. "C1-6알콕실"의 예로는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시가 있다. "C1-3알콕실"의 예로는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시가 있다.
"N-(C1-6알킬)아미노"의 예로는 메틸아미노 및 에틸아미노가 있다. "N,N-(C1-6알킬)2아미노"의 예로는 N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노 및 N-에틸-N-메틸아미노가 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "카르보사이클릴"은, 다른 용어의 일부로서 사용되거나 또는 독립적으로 사용되는지 여부와는 관계없이, 모든 고리 원자가 탄소이고 적어도 3개의 고리 형성 탄소 원자를 함유하는 포화 모노사이클릭 고리를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 카르보사이클릴은 3 내지 7개의 고리 형성 탄소 원자 또는 3 내지 6개의 고리 형성 탄소 원자를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 고리 -CH2- 기는 고리 -C(O)- 기로 대체될 수 있다. 카르보사이클릴 기의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이 포함되지만, 이로 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클릴"은 하나 이상(예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 고리 원자가 산소, 황, 질소, 인 등(이로 제한되지 않음)을 포함하는 헤테로 원자로 치환되어 있는 모노사이클릭 포화 카르보사이클릴기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 고리 -CH2- 기는 고리 -C(O)- 기로 대체될 수 있다. 일부 실시양태에서, 고리 황 원자는 선택적으로 산화되어 S-옥사이드를 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 탄소 연결된다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 질소 연결된다. 예시적인 헤테로사이클릴 기로는 아제티디닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 등이 포함되지만, 이로 제한되지 않는다.
일 실시양태에서, 2 개의 R2는 동일한 원자에서 이들이 부착되는 원자와 함께 3 원 내지 7 원 고리를 형성한다. 생성된 "스피로 고리"는 하나의 단일 공통 원자를 통해 연결된 2 개의 고리(이 중 하나는 화학식 (I)의 옥산임)를 갖는다. 비-옥산 고리는 3 원 내지 7 원 카르보사이클릴 고리 또는 3 원 내지 7 원 헤테로사이클 고리일 수 있다. 동일한 원자에서 이들이 부착되는 원자와 함께 3 원 내지 7 원 고리(화학식 (I)의 옥산으로 나타냄)를 형성하는 2 개의 R2의 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00008
(여기서, "
Figure pct00009
"는 분자의 나머지에 대한 부착을 나타냄).
일 실시양태에서, 2 개의 R2는 인접한 원자에서 이들이 부착되는 원자와 함께 3 원 내지 7 원 고리를 형성한다. 생성된 "융합된 고리"는 2 개의 인접한 원자를 공유하는 2 개의 고리(이 중 하나는 화학식 (I)의 옥산임)를 갖는다. 비-옥산 고리는 3 원 내지 7 원 카르보사이클릴 고리 또는 3 원 내지 7 원 헤테로사이클 고리일 수 있다. 또는, 인접한 원자에서 함께 3 원 내지 7 원 고리(화학식 (I)의 옥산으로 나타냄)를 형성하는 2 개의 R2의 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00010
(여기서, "
Figure pct00011
"는 분자의 나머지에 대한 부착을 나타냄).
본 개시내용의 "화합물"은, 달리 명시되지 않는 한, 도시된 구조의 모든 입체이성질체, 기하 이성질체 및 호변이성질체를 포괄하도록 의도된다.
용어 "입체이성질체"는 비대칭 화합물(예를 들어, 하나 이상의 비대칭적으로 치환된 탄소 원자 또는 "비대칭 중심"을 갖는 것)의 임의의 다양한 입체이성질체 배열(예를 들어, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 라세미체) 중 임의의 것을 지칭한다. 비대칭 중심을 함유하는 본 개시내용의 화합물은 광학 활성(거울상이성질체 또는 부분입체이성질체) 형태 또는 광학 비활성(라세미) 형태로 단리될 수 있다. 용어 "거울상이성질체"는 서로 중첩될 수 없는 거울상인 입체이성질체의 쌍을 포함한다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미 혼합물"이다. 용어 "부분입체이성질체" 또는 "디아스테레오이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만 서로 거울상이 아닌 입체이성질체를 포함한다. 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하는 특정 화합물은 Cahn-Ingold-Prelog R-S 시스템에 따라 각각의 비대칭 중심에서 (R)- 또는 (S)-로서 절대 배열의 용어로 정의될 수 있는 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 다른 입체이성질체 형태를 부여할 수 있다. 절대 배열이 알려지지 않은 분해된 화합물은 비대칭 중심에서 용어 "또는"을 사용하여 지정할 수 있다. 라세미 혼합물로부터 광학 활성 형태를 어떻게 제조하는지에 대한 방법, 예컨대, HPLC에 의한 분해 또는 입체선택적 합성은 해당 기술 분야에 공지되어 있다.
용어 "기하 이성질체" 또는 "시스 및 트랜스 이성질체"는 화학식이 동일하지만 작용기들이 3차원 공간에서 상이한 배향으로 회전되는 화합물을 지칭한다.
용어 "호변이성질체(tautomer)"는 동일한 화학식 및 총 전하를 갖는 화합물의 이성질체 양성자화 상태인 양성자성 호변이성질체를 포함한다. 양성자성 호변이성질체의 예로는 케톤-엔올 쌍, 아미드-이미드 산 쌍, 락탐-락팀 쌍, 엔아민-이민 쌍, 및 프로톤이 헤테로사이클릭 계의 2개 이상의 위치를 점유할 수 있는 환상 형태, 예를 들어 1H- 및 3H- 이미다졸, 1H-, 2H- 및 4H- 1,2,4-트리아졸, 1H- 및 2H- 이소인돌 및 1H- 및 2H- 피라졸이 포함되지만, 이로 제한되지 않는다. 호변이성질체는 평형 상태로 존재할 수 있거나, 적절한 치환에 의해 하나의 형태로 입체적으로 고정될 수 있다. 하나의 특정 호변이성질체 형태로서 명칭 또는 구조에 의해 식별된 본 개시내용의 화합물은, 달리 명시되지 않는 한, 다른 호변이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
본 개시내용의 "화합물"은 또한 화합물 내 원자의 모든 동위원소를 포함하도록 의도된다. 원자의 동위원소는 원자 번호가 동일하지만 질량수가 상이한 원자들을 포함한다. 예를 들어, 달리 명시되지 않는 한, 본 개시내용의 "화합물" 내에서 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드는 이들의 동위원소, 이로 제한되지는 않지만, 예컨대, 1H, 2H, 3H, 11C, 12C, 13C, 14C, 14N, 15N, 16O, 17O, 18O, 31P, 32P, 32S, 33S, 34S, 36S, 17F, 19F, 35Cl, 37Cl, 79Br, 81Br, 127I 및 131I도 포함한다는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 수소는 경수소, 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 일부 실시양태에서, 수소는 경수소를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 수소는 중수소를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 수소는 삼중수소를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 용어 "중수소로 치환된" 또는 "중수소 치환된"은 화학기에서 수소의 다른 동형(예를 들어, 경수소)을 중수소로 치환한다. 일부 실시양태에서, 탄소는 12C 및 13C를 포함한다.
또한, 본 개시내용의 "화합물"은 용매화 형태뿐만 아니라 비용매화 형태, 예를 들어, 수화 형태, 고체 형태로 존재할 수 있으며, 본 개시내용은 이러한 용매화 형태 및 비용매화 형태를 모두 포함하고자 하는 것으로 이해되어야 한다.
추가로, 본 개시내용의 "화합물"은 약제학적으로 허용 가능한 염의 형태로 존재할 수 있는 것으로 이해된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용 가능한"은, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하여, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 인간 및 동물의 조직과 접촉되어 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여형을 지칭한다. 일부 실시 양태에서, 약제학적으로 허용 가능한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여형은 동물, 및 보다 구체적으로 인간에서의 사용에 대해 규제 기관(예컨대, 미국 식품 의약청, 중국 식품 의약청 또는 유럽 의약청)에 의해 승인된 것들 또는 일반적으로 인정된 약전(예컨대, 미국 약전, 중국 약전 또는 유럽 약전)에서 등재된 것들을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용 가능한 염"은 모체 화합물이 존재하는 산성 모이어티(예컨대, 카르복실 등) 또는 염기성 모이어티(예컨대, 아민, 알칼리 등)를 그의 염 형태로 변환시킴으로써 변형되는 경우인 본 개시내용의 화합물의 유도체를 지칭한다. 많은 경우에, 본 개시내용의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실기 또는 이와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 그리고 약제학적으로 허용 가능한 염은 모체 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 보유하는 산 및/또는 염기 염이며, 이 염은 전형적으로 생물학적으로 또는 다른 점에서 바람직하지 않은 것은 아니다. 본 개시내용의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들어, 무기산(예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등) 또는 유기산(예를 들어, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 트리메스산, 시트르산, 락트산, 페닐아세트산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 나프디실산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 살리실산, 술포살리실산 등)으로부터 예를 들어 유도될 수 있는 산 부가 염을 포함한다.
본 개시내용의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들어, 무기 염기(예를 들어, 나트륨, 칼륨, 암모늄 염 및 수산화물, 주기율표의 I족 내지 XII족의 금속, 예컨대, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연, 구리 등의 탄산염, 중탄산염) 또는 유기 염기(예를 들어, 1차, 2차 및 3차 아민, 천연 발생 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등)로부터 예를 들어 유도될 수 있는 염기 부가 염을 포함한다. 특정 유기 아민으로는 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민이 포함되지만, 이로 제한되지 않는다. 당업자라면, 실시예에서 제시된 것 이외의 산/염기 부가 염을 형성하기 위해 산 또는 염기를 첨가하는 것이 또한 가능할 수 있음을 이해할 것이다. 추가적인 적합한 염의 목록은, 예를 들어, 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)]; 및 문헌["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 찾아볼 수 있다.
본 발명에서 정의된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 효과적인 BTK 억제제이고, 이러한 치료를 필요로 하는 온혈 동물에서 BTK 억제 효과를 생성하는 데 사용될 수 있다는 것이 발견되었다. 따라서, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 부분적으로 BTK에 의해 매개되는 질환 또는 의학적 상태의 치료에 유용할 것으로 예상된다.
따라서, 본 발명의 화합물은 두드러기/쇼그렌 증후군, 류마티스성 관절염, 골다공증, 혈관염, 특발성 혈소판감소성 자반증(ITP), 중증 근무력증, 알레르기성 비염, 천식, 다발성 경화증 및 전신성 홍반성 루푸스를 포함하여, 면역 장애, 암, 심혈관 질환, 바이러스 감염, 대사/내분비 기능 장애 및 신경 장애, 알레르기 장애, 자가면역 질환, 및 염증성 질환의 치료에 유용할 것으로 예상된다.
이들의 BTK 억제제 특성의 결과로, 본 발명의 화합물은 B 세포 악성종양을 포함하지만 이로 제한되지 않는 인간 암에서 관찰된 BTK 매개 성장에 광범위한 항암 특성을 가질 것으로 예상된다. 특히, 본 발명의 이러한 화합물은 림프종 및 백혈병의 치료에 유용할 것으로 예상된다. 보다 구체적으로, 본 발명의 이러한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 소림프구성 림프종 (SLL), 여포성 림프종, 리히터 변형, 외투 세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 반덴스트롬 마크로글로불린혈증, 비호지킨 림프종, 원발성 중추 신경계 림프종, 속발성 중추 신경계 림프종 또는 미만성 거대 B-세포 림프종의 치료에 유용할 것으로 예상된다. 특히, 본 발명의 화합물은 뇌로 전이된 미만성 거대 B-세포 림프종, 원발성 중추 신경계 림프종 또는 속발성 중추 신경계 림프종의 치료에 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 만성 림프구성 백혈병의 치료에 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 만성 림프구성 백혈병의 2선 치료에 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 만성 림프구성 백혈병의 1선 치료에 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 미만성 거대 B-세포 림프종의 치료에 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 원발성 중추 신경계 림프종의 치료에 유용하다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 조기, 활성 진행성, 전이성 및/또는 약물-내성 암에 항암 활성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 암이 지칭되는 경우 암은 국소 진행성 암이다. 일부 실시양태에서, 암이 지칭되는 경우 암은 국소 진행성 암 및/또는 전이성 암이다. 일부 실시양태에서, 암이 지칭되는 경우 암은 전이성 암이다. 일부 실시양태에서, 암이 지칭되는 경우 암은 침습성 암이다. 일부 실시양태에서, 암이 지칭되는 경우 암은 이브루티닙 내성 암이다.
본 발명의 일 실시양태에서, BTK 억제가 언급되는 경우, 이는 야생형 BTK와 C481 돌연변이(예를 들어, C481S, C481Y, C481R 또는 C481F 돌연변이)를 갖는 BTK 둘 모두를 지칭한다.
본 발명의 일 실시양태에서, BTK 억제가 언급되는 경우, 이는 야생형 BTK를 지칭한다.
본 발명의 일 실시양태에서, BTK 억제가 언급되는 경우, 이는 C481 돌연변이를 갖는 BTK를 지칭한다.
본 발명의 일 실시양태에서, BTK 억제가 언급되는 경우, 이는 C481S 돌연변이를 갖는 BTK를 지칭한다.
본 발명의 일 실시양태에서, BTK 억제가 언급되는 경우, 이는 C481Y 돌연변이를 갖는 BTK를 지칭한다.
본 발명의 일 실시양태에서, BTK 억제가 언급되는 경우, 이는 C481R 돌연변이를 갖는 BTK를 지칭한다.
본 발명의 일 실시양태에서, BTK 억제가 언급되는 경우, 이는 C481F 돌연변이를 갖는 BTK를 지칭한다.
약제학적 조성물, 용량 및 투여
본 개시내용은 본 개시내용의 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 본 개시내용의 하나 초과의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 본 개시내용의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 하용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.
일반적으로, 약제학적으로 허용 가능한 담체는 약제학적 분야에 널리 공지된 방식으로 제조될 수 있는 통상의 의약 담체이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 약제학적 조성물의 제조를 위해 약제학적으로 허용 가능한 담체와 혼합될 수 있다.
약제학적 조성물의 형태는 투여 경로, 질환의 정도, 또는 투여되는 용량(이로 제한되지 않음)을 포함하는 다수의 기준에 따라 좌우된다. 약제학적 조성물은 경구, 비강, 직장, 경피, 정맥내 또는 근육내 투여를 위해 제형화될 수 있다. 요망되는 투여 경로에 따라, 약제학적 조성물은 정제, 캡슐, 환제, 분말, 과립, 사세트, 카세, 로젠지, 현탁제, 에멀젼, 액제, 시럽, 에어로졸(고체로서 또는 액체 매질 중의), 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 패치, 흡입제 또는 좌약의 형태로 제형화될 수 있다.
특정 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 1 mg 내지 약 500 mg, 특히 1 mg 내지 약 200 mg의 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 약제학적 조성물은 또한 1 일 1 회, 2 회, 3 회, 또는 심지어 4 회 투여될 수 있다. 그러나, 1 일 용량은 물론 치료되는 숙주, 특정 투여 경로, 및 치료되는 병의 중증도에 따라 달라질 것이다. 따라서, 최적의 투여량은 임의의 특정 환자를 치료하는 의사에 의해 결정될 수 있다.
본원에 제공된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량은 당해 분야에 공지된 다양한 인자, 이를테면, 예를 들어, 체중, 연령, 과거 병력, 현재 약물, 대상체의 건강 상태 및 교차 반응 가능성, 알레르기, 민감성 및 부작용뿐만 아니라 투여 경로 및 질환 발달의 정도에 따라 좌우될 것이다. 투여량은 이들 및 다른 상황 또는 필요에 따라 지시되는 바와 같이 당해 분야의 숙련가(예를 들면, 의사 또는 수의사)에 의해 비례하여 감소하거나 증가할 수 있다.
본 발명의 추가 측면에서, 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 측면에서, 사람과 같은 온혈 동물에서 BTK 억제 효과의 생성에 사용하기 위한 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 측면에서, 사람과 같은 온혈 동물에서 항암 효과의 생성에 사용하기 위한 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 측면에서, 사람과 같은 온혈 동물에서 소림프구성 림프종 (SLL), 여포성 림프종, 리히터 변형, 외투 세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 반덴스트롬 마크로글로불린혈증, 비호지킨 림프종, 원발성 중추 신경계 림프종, 속발성 중추 신경계 림프종 또는 미만성 거대 B-세포 림프종의 치료에 사용하기 위한 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 측면에서, 뇌로 전이된 미만성 거대 B-세포 림프종, 원발성 중추 신경계 림프종 또는 속발성 중추 신경계 림프종의 치료에 사용하기 위한 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
조합
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 제1 활성 성분으로서 본 개시내용의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하고, 제2 활성 성분을 추가로 포함한다. 제2 활성 성분은 당업계에 공지된 임의의 항-종양제, 예를 들어, PI3K 억제제, 항 CD20 항체, 항 PD-1/L1 항체, 및 비호지킨 림프종을 위한 다른 승인된 약물 또는 약물 조합일 수 있다. 제2 활성 성분 항종양제의 대표적인 예는 이델라리십, 더벨리십, 오비누투주맙, 오파투무맙, 리툭시맙, 알렘투주맙, 블레오마이신, 브렌툭시맙, 베도틴, 카르무스틴, 사이클로포스파미드, 클로람부실, 다카르바진, 덱사메타손, 독소루비신, 로무스틴, 메클로레타민, 프로카르바진, 프레드니손, 벤다무스틴, 베네토클락스, 프레드니손, CVP(C-사이클로포스파미드, 화학요법 약물, V-빈크리스틴, 화학요법 약물 및 P-프레드니솔론, 스테로이드의 조합 치료), 미도스타우린 및 빈블라스틴을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본원에서, 용어 "조합"이 사용되는 경우 이는 동시, 개별 또는 순차적 투여를 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 본 개시내용의 일 측면에서, "조합"은 동시 투여를 지칭한다. 본 개시내용의 또 다른 측면에서, "조합"은 개별 투여를 지칭한다. 본 개시내용의 추가 양태에서, "조합"은 순차적 투여를 지칭한다. 투여가 순차적이거나 개별적인 경우, 제2 성분의 투여 지연은, 예컨대, 조합의 유익한 효과를 손실하지 않게 해야 한다.
따라서, 본 개시내용의 추가 측면에서, 본원에 상기 열거된 것으로부터 선택된 항-종양제와 조합된 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
따라서, 본 개시내용의 추가 측면에서, 항암 효과의 생성에 사용하기 위한 본원에 상기 열거된 것으로부터 선택된 항-종양제와 조합된 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
따라서, 본 개시내용의 추가 측면에서, 소림프구성 림프종 (SLL), 여포성 림프종, 리히터 변형, 외투 세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 반덴스트롬 마크로글로불린혈증, 비호지킨 림프종, 원발성 중추 신경계 림프종, 속발성 중추 신경계 림프종 또는 미만성 거대 B-세포 림프종의 치료에 사용하기 위한 본원에 상기 열거된 것으로부터 선택된 항-종양제와 조합된 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
따라서, 본 개시내용의 추가 측면에서, 뇌로 전이된 미만성 거대 B-세포 림프종, 원발성 중추 신경계 림프종 또는 속발성 중추 신경계 림프종의 치료에 사용하기 위한 본원에 상기 열거된 것으로부터 선택된 항-종양제와 조합된 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 개시내용의 이러한 측면에 따르면, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 상기 열거된 항-종양제 중 어느 하나를 포함하는 암의 치료에 사용하기에 적합한 조합이 제공된다.
본 개시내용의 추가 측면에 따르면, 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 본원에 상기 열거된 것으로부터 선택된 항-종양제와 조합된 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 개시내용의 추가 측면에 따르면, 항암 효과의 생성에 사용하기 위한 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 본원에 상기 열거된 것으로부터 선택된 항-종양제와 조합된 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 개시내용의 추가 측면에 따르면, 소림프구성 림프종 (SLL), 여포성 림프종, 리히터 변형, 외투 세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 반덴스트롬 마크로글로불린혈증, 비호지킨 림프종, 원발성 중추 신경계 림프종, 속발성 중추 신경계 림프종 또는 미만성 거대 B-세포 림프종의 치료에 사용하기 위한 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 본원에 상기 열거된 것으로부터 선택된 항-종양제와 조합된 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 개시내용의 추가 측면에 따르면, 뇌로 전이된 미만성 거대 B-세포 림프종, 원발성 중추 신경계 림프종 또는 속발성 중추 신경계 림프종의 치료에 사용하기 위한 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 본원에 상기 열거된 것으로부터 선택된 항-종양제와 조합된 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 개시내용의 추가 측면에 따르면, 본원에 상기 열거된 것으로부터 선택된 항-종양제와 조합된 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 키트가 제공된다.
본 개시내용의 추가 측면에 따르면,
a) 제1 단위 투여형의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염;
b) 제2 단위 투여형의 본원에 상기 열거된 것으로부터 선택된 항-종양제; 및
c) 상기 제1 및 제2 투여형을 함유하기 위한 용기 수단을 포함하는, 키트가 제공된다.
약리학적 도구
치료 의학에서의 이들의 용도에 더하여, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 또한 새로운 치료제에 대한 조사의 일부로서 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 랫트 및 마우스와 같은 실험실 동물에서 BTK 억제 효과의 평가를 위한 시험관내 및 생체내 시험 시스템의 개발 및 표준화에서 약리학적 도구로서 유용하다.
치료 방법
본 발명의 추가 측면에 따르면, 치료법에 의한 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 발명의 이러한 측면의 추가 특징에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서 BTK 억제 효과를 생성하는 방법으로서, 상기 동물에게 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명의 이러한 측면의 추가 특징에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 동물에게 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명의 이러한 측면의 추가 특징에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서 소림프구성 림프종 (SLL), 여포성 림프종, 리히터 변형, 외투 세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 반덴스트롬 마크로글로불린혈증, 비호지킨 림프종, 원발성 중추 신경계 림프종, 속발성 중추 신경계 림프종 또는 미만성 거대 B-세포 림프종을 치료하는 방법으로서, 상기 동물에게 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명의 이러한 측면의 추가 특징에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서, 뇌로 전이된 미만성 거대 B-세포 림프종, 원발성 중추 신경계 림프종 또는 속발성 중추 신경계 림프종을 치료하는 방법으로서, 상기 동물에게 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료" 및 "치료하다"는 본원에서 기재된 바와 같은 질환 또는 장애, 또는 이의 하나 이상의 증상의 개시를 역전, 완화, 지연시키거나 또는 그러한 질환 또는 장애 또는 이의 하나 이상의 증상의 진행을 억제한다는 것을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 치료는 하나 이상의 증상이 발생된 후에 실시될 수 있다. 다른 실시양태에서, 치료는 증상이 없는 상태에서 실시될 수 있다. 예를 들어, 치료는 증상의 개시 전에 감수성이 있는 개체에게 실시될 수 있다(예를 들어, 증상의 이력을 고려하고/고려하거나 유전적 또는 다른 감수성 인자를 고려하여). 또한, 치료는, 예를 들어, 이의 재발을 예방하거나 지연시키기 위해, 증상이 해소된 후에도 계속할 수 있다.
본 개시내용은 또한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 치료하기에 적합한 환자를 스크리닝하는 방법을 제공한다. 방법은 환자로부터 종양 샘플을 시퀀싱하고, BTK의 축적 또는 BTK 돌연변이의 존재를 검출함을 포함한다.
본 개시내용의 이러한 측면의 추가 특징에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서 암을 치료하는 방법으로서, (1) 온혈 동물이 BTK 억제에 감수성인 암을 갖는지의 여부를 결정하고, (2) 그러한 경우, 상기 동물에게 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
화합물의 용도
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 BTK 매개 또는 의존 질환 또는 병태의 치료를 위한 의약의 제조에서 본 개시내용의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 개시내용의 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
따라서, 본 발명의 이러한 측면에 따르면, 의약으로서 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
따라서, 본 발명의 이러한 측면에 따르면, 의약으로서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다.
따라서, 본 발명의 이러한 측면에 따르면, 치료법에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 발명의 추가 측면에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서 BTK 억제 효과의 생성을 위한 의약의 제조에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 이러한 측면에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과의 생성을 위한 의약의 제조에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 특징에 따르면, 소림프구성 림프종 (SLL), 여포성 림프종, 리히터 변형, 외투 세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 반덴스트롬 마크로글로불린혈증, 비호지킨 림프종, 원발성 중추 신경계 림프종, 속발성 중추 신경계 림프종 또는 미만성 거대 B-세포 림프종의 치료를 위한 의약의 제조에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 특징에 따르면, 뇌로 전이된 미만성 거대 B-세포 림프종, 원발성 중추 신경계 림프종 또는 속발성 중추 신경계 림프종의 치료를 위한 의약의 제조에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 측면에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서 BTK 억제 효과의 생성에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 이러한 측면에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과의 생성에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 특징에 따르면, 소림프구성 림프종 (SLL), 여포성 림프종, 리히터 변형, 외투 세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 반덴스트롬 마크로글로불린혈증, 비호지킨 림프종, 원발성 중추 신경계 림프종, 속발성 중추 신경계 림프종 또는 미만성 거대 B-세포 림프종의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 발명의 추가 특징에 따르면, 뇌로 전이된 미만성 거대 B-세포 림프종, 원발성 중추 신경계 림프종 또는 속발성 중추 신경계 림프종의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
상기 약제학적 조성물, 방법, 용도 및 의약 제조 특징에서, 본원에 기재된 본 개시내용의 화합물의 대안적인 그리고 바람직한 실시양태가 또한 적용된다.
실시예
일반 실험
약어
Figure pct00012
본원에 제공된 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 본원에 제공된 화합물의 합성이 실시예에서 합성 도식으로 설명되어 있다. 본원에서 제공된 화합물은 임의의 공지된 유기 합성 기술을 이용하여 제조될 수 있고, 임의의 다수의 가능한 합성 경로에 따라 합성될 수 있으며, 따라서 이들 도식은 단지 예시적일 뿐이며 본원에서 제공된 화합물을 제조하는 데 이용될 수 있는 다른 가능한 방법을 제한하려는 것은 아니다. 또한, 방법에서 단계는 보다 잘 설명하기 위한 것이며 필요한 경우 변경될 수 있다. 실시예에서 화합물의 실시양태는 연구 및 규제 기관에 잠정 제출의 목적으로 합성되었다.
본 개시내용의 화합물을 제조하기 위한 반응은 적합한 용매 중에서 수행될 수 있으며, 그 용매는 유기 합성 분야의 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 적합한 용매는 반응이 수행되는 온도, 예컨대, 용매의 동결 온도에서 용매의 비등 온도에 이르는 범위일 수 있는 온도에서 출발 물질(반응물), 중간체 또는 생성물과 실질적으로 비반응성일 수 있다. 주어진 반응은 하나의 용매 중에서 또는 하나 초과의 용매의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 특정 반응 단계에 따라, 특정 반응 단계에 적합한 용매는 당업자에 의해 선택될 수 있다.
본 개시내용의 화합물의 제조는 다양한 화학기의 보호 및 탈보호를 수반할 수 있다. 보호 및 탈보호의 필요성, 및 적절한 보호기의 선택은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호기의 화학은, 예를 들어, 문헌 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999)]에서 찾을 수 있으며, 이 문헌은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
반응은 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성은 분광 수단, 예컨대, 핵자기 공명 분광법(예를 들어, 1H 또는 13C), 적외선 분광법, 분광광도법(예를 들어, UV-가시광), 질량 분광분석법에 의해, 또는 크로마토그래피 방법, 예컨대, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 액체 크로마토그래피-질량 분광법(LCMS), 또는 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 모니터링될 수 있다. 화합물은 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)(전체가 본원에 참조로 포함되는 문헌["Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization" Karl F. Blom, Brian Glass, Richard Sparks, Andrew P. Combs J. Combi. Chem. 2004, 6(6), 874-883]), 초임계 유체 크로마토그래피(SFC) 및 순상 실리카 크로마토그래피를 포함하는 다양한 방법으로 당업자에 의해 정제될 수 있다.
하기 실시예에서 화합물의 구조는 핵 자기 공명(NMR) 또는/및 액체 크로마토그래피-질량 분광분석법(LC-MS)으로 특징화되었다. NMR 화학적 이동(δ)은 10-6(ppm)의 단위로 제공되었다. 1H-NMR 스펙트럼은 디메틸술폭시드-d6(DMSO-d6) 또는 CDCl3 또는 CD3OD 또는 D2O 또는 아세톤-d6 또는 CD3CN(Aldrich 또는 Cambridge Isotope Lab, Inc.로부터 이용 가능함) 중에서 ICON-NMR을 사용하는 Bruker AVANCE NMR(400 MHz) 분광계(TopSpin 프로그램 제어 하에서), 또는 내부 표준물질로서 테트라메틸 실란을 사용하는 Varian 400MR NMR 또는 Varian VNMR400 NMR(400 MHz) 분광계(VnmrJ 프로그램 제어 하에서) 상에 기록하였다.
MS 측정은 다양한 기기 중에서 전기분무, 화학 및 전자 충격 이온화 방법을 이용하는 Shimadzu 2010 질량 분광계 또는 Agilent 6110A MSD 또는 1969A TOF 질량 분광계를 사용하여 수행하였다. 본 발명에 이용된 구체적인 방법은 하기를 포함한다:
LC-MS 방법 A: 10-80AB_7min_220&254_Shimadzu.lcm
이동상: 물 중 1.5 mL/4 L TFA (용매 A) 및 아세토니트릴 중 0.75 mL/4 L TFA (용매 B), 6 분 동안 용리 구배 10%-80% (용매 B) 사용 및 0.8 mL/min의 유량에서 0.5 분 동안 80% 유지;
컬럼: Xtimate C18 2.1*30mm, 3μm;
파장: UV 220nm, 254nm;
컬럼 온도: 50℃;
MS 이온화: ESI
LC-MS 방법 B: 10-80AB_4min_220&254_Shimadzu.lcm
이동상: 물 중 1.5 mL/4 L TFA (용매 A) 및 아세토니트릴 중 0.75 mL/4 L TFA (용매 B), 3 분 동안 용리 구배 10%-80% (용매 B) 사용 및 0.8 mL/min의 유량에서 0.5 분 동안 80% 유지;
컬럼: Xtimate C18 2.1*30mm, 3μm;
파장: UV 220nm, 254nm;
컬럼 온도: 50℃;
MS 이온화: ESI
LC-MS 방법 C: 10-80CD_7min_220&254_Agilent.lcm
이동상: 물 중 0.2 mL/1L NH3·H2O (용매 A) 및 아세토니트릴 (용매 B), 6 분 동안 용리 구배 10%-80% (용매 B) 사용 및 0.8 mL/min의 유량에서 0.5 분 동안 80% 유지;
컬럼: Xbrige Shield RP-18, 5μm, 2.1*50mm;
파장: UV 220nm & 254nm;
컬럼 온도: 30℃;
MS 이온화: ESI
고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 측정은 Ultimate XB-C18 컬럼 (3.0*50mm, 3μm 또는 3.0*150mm, 3μm), 또는 Xbridge shieldRP18 컬럼 (5μm, 50mm*2.1mm), 또는 Xtimate C18 컬럼 (3μm, 2.1*30mm), 또는 MERCK RP18 2.5-2 mm 등을 사용하여 Shimadzu LC-20A 시스템 또는 Shimadzu LC-2010HT 시리즈, 또는 Agilent 1200 LC 또는 Agilent 1100 시리즈에서 수행하였다. 본 발명에 이용된 구체적인 방법은 하기를 포함한다:
HPLC 방법 A: 10-80AB_8min.met
이동상: 물 중 2.75 mL/4 L TFA (용매 A) 및 아세토니트릴 중 2.5 mL/4L TFA (용매 B), 6 분 동안 용리 구배 10%-80% (용매 B) 사용 및 1.2 mL/min의 유량에서 2 분 동안 80% 유지;
컬럼: Ultimate C18 3.0*50mm, 3μm
파장: UV 220nm, 215nm, 254nm;
컬럼 온도: 40℃;
HPLC 방법 B: 10-80CD_8min.met
이동상: 물 중 2.0 mL/4 L NH3H2O (용매 A) 및 아세토니트릴 (용매 B), 4 분 동안 용리 구배 10%-80% (용매 B) 사용 및 1.2 mL/min의 유량에서 2 분 동안 80% 유지;
컬럼: Xbrige Shield RP-18, 2.1*50mm, 5μm;
파장: UV 220nm, 215nm, 254nm;
컬럼 온도: 40℃;
초임계 유체 크로마토그래피 (SFC) 측정은 ChiralPak AD-3 컬럼 (3μm, 150×4.6mm), 또는 Chiralcel OJ-3 컬럼 (3μm, 150×4.6mm), 또는 Chiralpak IG-3 컬럼 (3μm, 50mm*4.6mm) 등을 사용하여 Agilent 1260 시리즈, 또는 Waters UPCC 시리즈, 또는 Shimadzu LC-20AB 시리즈에서 수행하였다. 본 발명에 이용된 구체적인 방법은 하기를 포함한다:
SFC 방법 A: 이동상: A: CO2 B: 에탄올 (0.05% DEA), 구배: 5.5 min에 5% 내지 40% B 및 3 min 동안 40%, 이후 1.5 min 동안 5% B 유지, 유량: 2.5 mL/min;
컬럼: ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D., 3μm;
컬럼 온도: 40℃;
배압: 100 bar.
SFC 방법 B: 이동상: A: CO2 B: 메탄올 (0.05% DEA) 구배: 5 min에 5% 내지 40% B 및 0.5 min에 40% 내지 5% B, 1.5 min 동안 5% B 유지, 유량: 2.5 mL/min;
컬럼: Chiralcel OJ-3 150×4.6mm I.D., 3μm;
컬럼 온도: 35℃;
ABPR: 1500psi.
SFC 방법 C: 이동상: A: CO2 B: 메탄올 (0.05% DEA), 등용매: 40% B, 유량: 4 mL/min;
컬럼: Chiralpak IG-3 50mm*4.6mm I.D., 3μm;
컬럼 온도: 35℃;
ABPR: 1500psi.
박층 크로마토그래피는 Yantai Huanghai HSGF254 실리카 겔 또는 Anhui Liang Chen Gui Yuan 플레이트를 사용하여 수행하였다. 박층 크로마토 그래피(TLC)에 사용된 실리카 겔 플레이트는 0.15mm ~ 0.2mm였다. TLC로 생성물을 분리 및 정제하는데 사용되는 실리카 겔 플레이트는 0.4mm ~ 0.5mm였다.
정제된 크로마토그래피 컬럼은 담체로서 실리카 겔(100~200, 200~300 또는 300~400 메쉬, Yantai Huanghai co., 또는 Anhui Liang Chen Gui Yuan co. 등에서 제조됨), 또는 플래시 컬럼(실리카-CS 플래시 컬럼 40-60μm, 또는 역상 C18 컬럼 20-35μm, Agela Technologies, 등에서 제조됨) 또는 Teledyne ISCO 콤비-플래시 또는 Biotage 플래시 시스템에서 Agela Technologies 제조의 플래시 컬럼 실리카-CS (40-60μm) 또는 C18 컬럼(20-40μm)을 사용하였다. 컬럼의 크기는 화합물의 양에 따라 조정하였다.
본 개시내용의 공지된 출발 물질은 당업계의 공지된 방법을 이용하여 합성될 수 있거나, Alfa Aesar, TCI, Aldrich, Bepharm, 및 Scochem (또는 PharmaBlock, Bide, Amatek, Stru Chem, Firster Pharmaceutical, Titan (Adamas) 등)으로부터 구입할 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 반응은 모두 아르곤 또는 질소 분위기 하에서 수행되었다. 아르곤 또는 질소 분위기는 반응 플라스크가 약 1L의 부피를 갖는 아르곤 또는 질소 벌룬에 연결되어 있다는 것을 지칭한다. 수소화는 일반적으로 압력 하에서 수행되었다. 달리 명시되지 않는 한, 실시예에서 반응 온도는 10℃~30℃인 주위 온도였다.
반응 진행은 TLC 또는/및 LC-MS에 의해 모니터링되었다. 반응에 사용되는 용리액 시스템은 디클로로메탄-메탄올 시스템 및 페트롤륨 에테르-에틸 아세테이트 시스템을 포함하였다. 용매의 부피 비는 화합물의 상이한 극성에 따라 조정되었다.
화합물 정제를 위해 사용된 컬럼 크로마토그래피의 용리 시스템 및 TLC의 용리액 시스템은 디클로로메탄-메탄올 시스템 및 페트롤륨 에테르-에틸 아세테이트 시스템을 포함하였다. 용매의 부피비는 화합물의 상이한 극성에 따라 조정되었다. 포름산, 또는 아세트산, 또는 TFA, 또는 암모니아와 같은 소량의 알칼리성 또는 산성 제제(0.1% ~ 1%)가 조정을 위해 첨가될 수 있다.
본 발명의 화합물
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
표 1: 본 발명의 화합물
합성 방법
본 발명의 화합물은 하기 두 가지 합성 방법에 따라 제조될 수 있다.
방법 A
Figure pct00020
방법 B
Figure pct00021
방법 A
화합물 2A: 에틸 5-(((3-클로로피라진-2-일)메틸)카르바모일)테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실레이트
Figure pct00022
디클로로메탄 (150 mL) 중 6-(에톡시카르보닐)테트라하이드로-2H-피란-3-카르복실산 (WO2019001420A1 참조) (5.90 g, 29.17 mmol) 및 화합물 1A (5.25 g, 29.17 mmol)의 혼합물에 HATU (16.64g, 43.76 mmol) 및 DIEA (11.31 g, 87.51 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온 (18-22℃)에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 물 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (200 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200 mL*4)로 세척하고, 무수 소듐 술페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔 (디클로로메탄 중 2.5-3.5% 메탄올) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 2A (9.0 g, 94.0% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS: tR = 0.689 min 5-95AB_1.5min_220&254_Shimadzu.lcm 크로마토그래피 (Agilent Pursult 5 C18 20*2.0mm), MS (ESI) m/z = 328.2 [M+H]+
화합물 3A: 에틸 5-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실레이트
Figure pct00023
MeCN (150 mL) 중 화합물 2A (9.0 g, 27.46 mmol) 및 DMF (600 μL)의 혼합물에 POCl3 (21.05 g, 137.30 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 물 (50 mL) 및 포화 NaHCO3 (50 mL)로 세척하고, 에틸 아세테이트 (100 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 소듐 술페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔 (페트롤륨 에테르 중 52~62% 에틸 아세테이트) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 3A (3.5 g, 41.2% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS: tR = 0.742 min 5-95AB_1.5min_220&254_Shimadzu.lcm 크로마토그래피 (Agilent Pursult 5 C18 20*2.0mm), MS (ESI) m/z = 310.2 [M+H]+
Figure pct00024
화합물 4A: (5-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올
Figure pct00025
THF (20 mL) 중 LiAlH4 (860 mg, 22.60 mmol)의 혼합물에 THF (20 mL) 중 화합물 3A (3.5 g, 11.30 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (860 μL), 15% NaOH (860 μL), 및 물 (2580 μL)로 켄칭시켰다. 혼합물을 무수 소듐 술페이트 상에서 건조시키고, 실온에서 0.5 시간 동안 교반하고, 여과하고, 농축시켜, 화합물 4A (2.7 g, 89.4% 수율)를 황색 고형물로서 제공하였다.
LCMS: tR = 0.635 min 5-95AB_1.5min_220&254_Shimadzu.lcm 크로마토그래피 (Agilent Pursult 5 C18 20*2.0mm), MS (ESI) m/z = 267.8 [M+H]+
화합물 5A: (5-(1-브로모-8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올
Figure pct00026
MeCN (100 mL) 중 화합물 4A (2.7 g, 10.11 mmol)의 혼합물에 NBS (2.34 g, 13.14 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온 (16-20℃)에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 조 생성물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 (디클로로메탄 중 2.2% 메탄올) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 5A (2.5 g, 71.63% 수율)를 황색 고형물로서 제공하였다.
LCMS: tR = 0.717 min 5-95AB_1.5min_220&254_Shimadzu.lcm 크로마토그래피 (Agilent Pursult 5 C18 20*2.0mm), MS (ESI) m/z = 347.8 [M+H]+
화합물 6A: (5-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올
Figure pct00027
IPA (15 mL) 중 화합물 5A (2.5 g, 7.21 mmol)의 혼합물에 NH3·H2O (15 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 100 mL 밀봉 튜브에서 12 시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응물을 농축시켜 화합물 6A (2.4 g, 98.0% 순도)를 황색 오일로서 제공하였다.
LCMS: tR = 0.436 min 10-80AB_3min_220&254_Shimadzu.lcm 크로마토그래피 (Xtimate C18 2.1*30mm), MS (ESI) m/z = 327.1 [M+H]+
화합물 7A: (5-(8-아미노-1-(2-플루오로-4-페녹시페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올
Figure pct00028
1,4-디옥산 (15 mL)/H2O (5 mL) 중 화합물 6A (500 mg, 1.31 mmol, 97.99% 순도) 및 (2-플루오로-4-페녹시)보론산(450 mg, 1.95 mmol)의 혼합물에 질소 하에서 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (32 mg, 0.04 mmol) 및 K2CO3 (375 mg, 2.62 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 12 시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응물을 물 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (50 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 술페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔 (디클로로메탄 중 2.2% 메탄올) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 7A (시스/트랜스 라세미체의 혼합물)(150 mg, 26.4% 수율)를 황색 고형물로서 제공하였다.
LCMS: tR = 0.723 min 5-95AB_1.5min_220&254_Shimadzu.lcm 크로마토그래피 (Agilent Pursult 5 C18 20*2.0mm), MS (ESI) m/z = 435.1 [M+H]+
2-플루오로-4-페녹시페닐)보론산:
Figure pct00029
CH2Cl2 (480 mL), PhB(OH)2 (12.8 g, 104.71 mmol), Cu(OAc)2 (9.5 g, 52.35 mmol), NEt3 (21 mL, 151.05 mmol) 및 4Å Ms (5 g) 중 화합물 1a (10 g, 52.35 mmol)의 혼합물을 실온 (25-30℃)에서 첨가하였다. 혼합물을 실온 (25-30℃)에서 공기 하에 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 실리카 겔 (페트롤륨 에테르) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 2a (11.3 g, 80.8% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00030
-65℃에서 THF (150 mL) 중 화합물 2a (11.3 g, 42.30 mmol)의 용액에 n-BuLi (19 mL, 46.53 mmol, n-헥산 중 2.5 N)를 -65℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -65℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 그런 다음, -65℃에서 B(Oi-Pr)3 (9.5 g, 50.76 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -65℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 용액 (50 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (50 mL*3)로 추출하고, 염수 (100 mL*2)로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 소듐 술페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 조 생성물을 수득하였고, 이를 페트롤륨 에테르 (100 mL)로부터 분쇄하고, 여과하고, 여과 케이크를 농축시켜 2-플루오로-4-페녹시페닐)보론산 (4.3 g)를 황색 오일로서 제공하였다. 여과액을 농축시키고, 실리카 겔 (페트롤륨 에테르 중 0~20% 에틸 아세테이트) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-플루오로-4-페녹시페닐)보론산 (3 g)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00031
트랜스 이성질체 1, 화합물 2: 트랜스-(5-(8-아미노-1-(2-플루오로-4-페녹시페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올
트랜스 이성질체 2, 화합물 3: 트랜스-(5-(8-아미노-1-(2-플루오로-4-페녹시페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올
Figure pct00032
혼합물 7A (150 mg, 0.35 mmol)를 키랄 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD-H) (250mm*30mm, 10μm), 조건: EtOH 중 0.1% NH3·H2O, 40%, 유량 80 mL/min)에 의해 정제하였다. 요망되는 화합물을 함유하는 분획을 농축시키고, H2O (10 mL) 및 CH3CN (10 mL)로 희석하고, 동결건조하여 백색 고형물로서 화합물 2 (34.8 mg, 23.2% 수율) 및 백색 고형물로서 화합물 3 (29.4 mg, 19.6%)을 수득하였다. 2 개의 시스 거울상이성질체는 수집되지 않았다.
화합물 2의 스펙트럼:
LCMS tR = 2.037 min 10-80AB_7min_220&254_ Shimadzu.lcm 크로마토그래피 (Xtimate C18 2.1*30mm), MS (ESI) m/z = 435.3 [M+H]+.
HPLC tR = 3.03 min 10-80AB_8min.met (HPLC-BJ Ultimate 3.0*50mm 3μm).
SFC tR = 6.119 min, 광학 순도: 96.3%. 방법 코멘트: 컬럼: ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D., 3μm, 이동상: A: CO2 B: 에탄올 (0.05% DEA), 구배: 5.5 min에 5% 내지 40% B 및 3 min 동안 40%, 이후 1.5 min 동안 5% B 유지, 유량: 2.5 mL/min, 컬럼 온도: 40℃, 배압: 100 bar.
Figure pct00033
화합물 3의 스펙트럼:
LCMS tR = 2.030 min 10-80AB_7min_220&254_ Shimadzu.lcm 크로마토그래피 (Xtimate C18 2.1*30mm), MS (ESI) m/z = 435.3 [M+H]+.
HPLC tR = 3.02 min 10-80AB_8min.met (HPLC-BJ Ultimate 3.0*50mm 3μm).
SFC tR = 7.334, 광학 순도: 92.7%. 방법 코멘트: 컬럼: ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D., 3μm, 이동상: A: CO2 B: 에탄올 (0.05% DEA), 구배: 5.5 min에 5% 내지 40% B 및 3 min 동안 40%, 이후 1.5 min 동안 5% B 유지, 유량: 2.5 mL/min, 컬럼 온도: 40℃, 배압: 100 bar.
Figure pct00034
하기 화합물을 방법 A에 따라 합성하였다:
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
방법 B
화합물 2B: 에틸 5-(((3-아미노-5-하이드록시-1,2,4-트리아진-6-일)메틸)카르바모일)테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실레이트
Figure pct00038
아세토니트릴 (30 mL) 중 5-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 2-에틸 테트라하이드로-2H-피란-2,5-디카르복실레이트 (20 g 조 생성물, 60.88 mmol)의 혼합물에 화합물 1B (13 g, 60.88 mmol) 및 트리에틸아민 (25 mL, 182.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 화합물 2B (35 g 조 생성물)를 갈색 고형물로서 수득하였다.
LCMS: tR = 0.582 min 5-95AB_1.5min_220&254_Shimadzu.lcm 크로마토그래피 (Merck RP18 25-3mm), MS (ESI) m/z = 325.9 [M+H]+
5-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 2-에틸 테트라하이드로-2H-피란-2,5-디카르복실레이트:
Figure pct00039
CH2Cl2 (30 mL) 중 6-(에톡시카르보닐)테트라하이드로-2H-피란-3-카르복실산 (1.4 g, 6.92 mmol)의 용액에 1-하이드록시피롤리딘-2,5-디온 (877 mg, 7.61 mmol) 및 EDCI (1.6 g, 8.30 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 22-26℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (30 mL)으로 희석하고, 염수 (50 mL x 3)로 세척하였다. 유기 층을 무수 소듐 술페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 5-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 2-에틸 테트라하이드로-2H-피란-2,5-디카르복실레이트를 무색 오일로서 수득하였고, 이를 바로 사용하였다.
화합물 3B: 에틸 5-(2-아미노-4-하이드록시이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실레이트
Figure pct00040
아세토니트릴 (300 mL) 중 화합물 2B (35 g 조 생성물, 60.88 mmol)의 용액에 포스포러스 옥시클로라이드 (23 mL, 243.52 mmol)를 첨가하였다. 그 후에, 혼합물을 70℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (150 mL)으로 희석하고, 냉각된 포화 소듐 바이카르보네이트 용액 (300 mL)에 pH = 8까지 붓고, 디클로로메탄/메탄올 (10:1, 200 mL*4), 및 이어서 IPA/CHCl3 (150 mL*4)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 소듐 술페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 3B (45 g 조 생성물)을 검정색 오일로서 수득하였다.
LCMS: tR = 0.13 min 5-95AB_1.5min_220&254_Shimadzu.lcm 크로마토그래피 (Merck RP18 25-3mm), MS (ESI) m/z = 308.0 [M+H]+
화합물 4B: 에틸 5-(2-아미노-5-브로모-4-하이드록시이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실레이트
Figure pct00041
N,N-디메틸포름아미드 (200 mL) 중 화합물 3B (45 g 조 생성물, 60.88 mmol)의 용액에 NBS (11.8 g, 66.96 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온 (16-21℃)에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (300 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (300 mL *4)로 추출하고, 염수 (500 mL*4)로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 소듐 술페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 4B (19 g 조 생성물)을 검정색 오일로서 수득하였다.
LCMS: tR = 0.602 min 5-95AB_1min_220&254_Agilent 크로마토그래피 (Agilent Poroshell 120 EC-C18 2.7μm 3.0*30mm), MS (ESI) m/z = 388.0 [M+H+2]+ (브롬화물 동위원소).
화합물 5B: 에틸 5-(5-브로모-4-하이드록시이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실레이트
Figure pct00042
테트라하이드로푸란 (300 mL) 중 화합물 4B (19 g 불순물 함유, 49.19 mmol)의 용액에 3차-부틸 니트라이트 (12 mL, 98.39 mmol)를 0-5℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온 (16-21℃)에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 또 다른 배치 (7.2g의 조 화합물 4B)와 합하고, 농축시켜 조 물질을 수득하였고, 이를 실리카 겔 (페트롤륨 에테르 중 0~60% 에틸 아세테이트) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 5B (14.3 g, 5 단계 동안 44% 수율)를 황색 고형물로서 수득하였다.
LCMS: tR = 0.753 min 5-95AB_1.5min_220&254_Shimadzu.lcm 크로마토그래피 (Agilent Pursult 5 C18 20*2.0mm), MS (ESI) m/z = 370.9 [M+H]+
Figure pct00043
화합물 6B: 에틸 5-(4-아미노-5-브로모이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실레이트
Figure pct00044
아세토니트릴 (200 mL) 중 1,2,4-트리아졸 (28 g, 404.1 mmol)의 용액에 POCl3 (12.5 mL, 134.7 mol), 및 이어서 트리메틸아민 (56 mL, 404.1 mmol)을 10℃ 미만에서 첨가하였다. 혼합물을 10℃에서 20 min 동안 교반하고, 화합물 5B (5 g, 13.47 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서 암모니아 (30 mL, 28%)를 첨가하고, 10℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 동일한 규모의 또 다른 배치를 수행하였다. 혼합물을 합하고, 물 (200 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (500 mL*3)로 추출하고, 염수 (500 mL*3)로 세척하고, 무수 소듐 술페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시키고, 이를 실리카 겔 (디클로로메탄 중 2~4% 메탄올) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 6B (9 g, 90% 수율)를 황색 고형물로서 수득하였다.
LCMS: tR = 0.614 min 15-95AB_1min_220&254_Agilent 크로마토그래피 (Agilent Poroshell 120 EC-C18 2.7μm 3.0*30mm), MS (ESI) m/z = 372.0 [M+H+2]+ (브롬화물 동위원소).
Figure pct00045
화합물 7B: (5-(4-아미노-5-브로모이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올
Figure pct00046
0-5℃에서 냉각된 테트라하이드로푸란 (120 mL) 중 화합물 6B (6.1 g, 16.48 mmol)의 용액에, 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 LiAlH4 (1.20 g, 32.95 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0 내지 10℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 25 g의 Na2SO4·10H2O를 0 내지 5℃에서 첨가하고, 2 시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과 케이크를 디클로로메탄/메탄올 (100 mL의 10:1 혼합물)로 2 회 현탁시키고, 여과하였다. 합한 여과액을 진공에서 농축하고, 잔류물을 실리카 (디클로로메탄 중 0~10% 메탄올) 상에서 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고형물로서 화합물 7B (3.9 g, 72% 수율) 및 황색 고형물로서 0.6 g의 탈브롬화 생성물을 수득하였다.
LCMS: tR = 1.958 및 2.016 min, 10-60AB_7min_220&254_Shimadzu.lcm 크로마토그래피 (Xtimate C18 2.1*30mm, 3μm), MS (ESI) m/z = 328.1 [M+H]+.
Figure pct00047
화합물 8B: (5-(4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올
Figure pct00048
화합물 7B (106 mg, 0.457 mmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (25 mg, 0.0304 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (84 mg, 0.608 mmol)를 반응 튜브에 넣고, 질소로 3 회 퍼징시키고, 1,4-디옥산 (3 mL) 및 물 (1 mL) 중 (2-플루오로-4-페녹시페닐)보론산 (100 mg, 0.304 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 하에 100℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 (페트롤륨 에테르 중 0~100% 에틸 아세테이트) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 8B (80 mg 불순물 함유물, 트랜스/시스 라세미체의 혼합물)를 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS: tR = 2.274 min & 2.340 min 10-80AB_7min_220&254_Shimadzu.lcm 크로마토그래피 (Xtimate C18 2.1*30mm), MS (ESI) m/z = 436.2 [M+H]+.
SFC: tR = 4.171 min, 4.286 min, 4.454 min 및 5.581 min. 방법: 컬럼: Chiralcel OJ-3 150×4.6mm I.D., 3μm 이동상: A: CO2 B: 메탄올 구배: 5 min에 5% 내지 40% B 및 0.5 min에 40% 내지 5% B, 1.5 min 동안 5% B 유지; 유량: 2.5 mL/min, 컬럼 온도: 35℃ ABPR: 1500psi.
시스 이성질체 1, 화합물 8: 시스-(5-(4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올
시스 이성질체 2, 화합물 9: 시스-(5-(4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올
트랜스 이성질체 1, 화합물 10: 트랜스-(5-(4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올
트랜스 이성질체 2, 화합물 11: 트랜스-(5-(4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올
Figure pct00049
화합물 8B (80 mg)를 prep-SFC (컬럼: DAICEL CHIRALCEL OJ-H (250mm*30mm,5μm); 조건: CO2 중 30% MeOH (0.1% NH3H2O); 유량: 60 mL/min)에 의해 추가로 분리하여 6.8 mg의 불순물이 있는 화합물 11을 수득하였고, 이를 prep-HPLC (컬럼: Welch Xtimate C18 100*40mm*3μm, 조건: 25-55% (A: 물(0.225% FA), B: CH3CN), 유량: 25 mL/min)에 의해 추가로 정제하여 화합물 11 (1.7 mg, 2 단계 동안 1% 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다. SFC 후, 다른 3 개의 피크(40 mg)의 혼합물을 키랄 SFC(컬럼: DAICEL CHIRALPAK IG(250mm*30mm, 10μm); 조건: CO2 중 55% MeOH(0.1% NH3H2O); 유량:80 mL)에 의해 추가로 정제하여 백색 고형물로서 화합물 8 (8.6 mg, 2 단계 동안 6.4% 수율)을, 백색 고형물로서 화합물 9 (6.7 mg, 2 단계 동안 5% 수율) 및 백색 고형물로서 화합물 10 (5.4 mg, 2 단계 동안 4% 수율)을 수득하였다.
화합물 8의 스펙트럼:
LCMS: tR = 2.356 min 10-80AB_7min_220&254_Shimadzu.lcm 크로마토그래피 (Xtimate C18 2.1*30mm), MS (ESI) m/z = 436.2 [M+H]+.
HPLC: tR = 3.00 min 10-80CD_8min.met.크로마토그래피 (XBridge Shield RP 18 2.1*50mm 5μm).
Figure pct00050
SFC: tR = 4.059 min, 99.94% 광학 순도.
방법: 컬럼: Chiralcel OJ-3 150×4.6 mm I.D., 3μm 이동상: A: CO2 B: 메탄올 (0.05% DEA) 구배: 5 min에 5% 내지 40% B 및 0.5min에 40% 내지 5% B, 1.5 min 동안 5% B 유지, 유량: 2.5mL/min 컬럼 온도: 35℃ ABPR: 1500psi.
화합물 9의 스펙트럼:
LCMS: tR = 2.340 min 10-80AB_7min_220&254_Shimadzu.lcm 크로마토그래피 (Xtimate C18 2.1*30mm), MS (ESI) m/z = 436.3 [M+H]+.
HPLC: tR = 2.99 min 10-80CD_8min.met.크로마토그래피 (XBridge Shield RP 18 2.1*50mm 5μm).
Figure pct00051
SFC: tR = 4.161 min, 100% 광학 순도.
방법: 컬럼: Chiralcel OJ-3 150×4.6mm I.D., 3μm 이동상: A: CO2 B: 메탄올 (0.05% DEA) 구배: 5 min에 5% 내지 40% B 및 0.5 min에 40% 내지 5% B, 1.5 min 동안 5% B 유지, 유량: 2.5mL/min 컬럼 온도: 35℃ ABPR: 1500psi.
화합물 10의 스펙트럼:
LCMS: tR = 2.410 min 10-80AB_7min_220&254_Shimadzu.lcm 크로마토그래피 (Xtimate C18 2.1*30mm), MS (ESI) m/z = 436.3 [M+H]+.
HPLC: tR = 2.98 min 10-80CD_8min.met.크로마토그래피 (XBridge Shield RP 18 2.1*50mm 5μm).
Figure pct00052
SFC: tR = 4.405 min, 99.83% 광학 순도.
방법: 컬럼: Chiralcel OJ-3 150×4.6mm I.D., 3μm 이동상: A: CO2 B: 메탄올 (0.05% DEA) 구배: 5 min에 5% 내지 40% B 및 0.5 min에 40% 내지 5% B, 1.5 min 동안 5% B 유지, 유량: 2.5mL/min 컬럼 온도: 35℃ ABPR: 1500psi.
화합물 11의 스펙트럼:
LCMS: tR = 2.365 min 10-80AB_7min_220&254_Shimadzu.lcm 크로마토그래피 (Xtimate C18 2.1*30mm), MS (ESI) m/z = 436.2 [M+H]+.
HPLC: tR = 3.05 min 10-80CD_8min.met.크로마토그래피 (XBridge Shield RP 18 2.1*50mm 5μm).
Figure pct00053
SFC: tR = 5.802 min, 100% 광학 순도.
방법: 컬럼: Chiralcel OJ-3 150×4.6mm I.D., 3μm 이동상: A: CO2 B: 메탄올 (0.05% DEA) 구배: 5 min에 5% 내지 40% B 및 0.5 min에 40% 내지 5% B, 1.5 min 동안 5% B 유지, 유량: 2.5mL/min 컬럼 온도: 35℃ ABPR: 1500psi.
하기 화합물을 방법 B에 따라 합성하였다:
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
생물학적 데이터
BTK WT 및 BTK C481S HTRF 키나아제 검정
재조합 BTK 야생형(BTK WT)을 Thermo fisher로부터 구매하였다. 재조합 BTK(C481S)를 SignalChem으로부터 구매하였다. BTK 및 BTK(C481S)에 대한 화합물의 억제 역가를 Homogenous Time Resolved Fluorescence 접근법을 이용하여 평가하였다.
요약해서, 재조합 키나아제를 화합물의 존재 또는 부재 하에 실온에서 30 분 동안 사전-인큐베이션하였다. 반응에서 키나아제에 의해 인산화될 수 있는 ATP 및 기질 펩티드의 첨가에 의해 반응을 개시하였다. 120 분 인큐베이션 후, EDTA를 함유하는 검출 시약 혼합물을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 형광을 320 nm에서 여기 파장으로 각각 615 nm 및 665 nm에서 측정하였다. 665 nm/615 nm의 계산된 신호 비율은 키나아제 활성에 비례했다. 각각의 키나아제의 50% 억제(IC50)를 생성하는 화합물의 농도를 XL-피트와 함께 4-파라미터 로지스틱 피트를 사용하여 계산하였다.
Figure pct00057
TMD8 세포주 p-BTK Elisa 검정
TMD-8 세포를 1.5% 소 태아 혈청을 갖는 RPMI1640 배지와 함께 30000 개 세포/웰의 밀도로 96 웰 플레이트에 플레이팅하였다. 시험 화합물을 세포에 첨가하고, 세포를 37℃, 5% CO2에서 0.5 시간 동안 인큐베이션하였다. 그 다음, 퍼바나데이트 용액을 세포에 첨가하여 최종 농도를 100 μM로 만들고, 세포를 37℃, 5% CO2에서 추가 1 시간 동안 인큐베이션하였다. 화합물 처리 후, 세포를 용해시키고 p-BTK 신호를 PathScan® Phospho-Btk (Tyr223) Sandwich ELISA 키트 (#23843)를 정확히 따르는 절차에 따라 검출하였다. 플레이트를 450 nm 파장으로 설정된 멀티스캔 스펙트럼 판독기에서 판독하였다. 이러한 데이터를 GraphPad Prism 소프트웨어에서 처리하였다.
Figure pct00058
HEK293-BTK(WT) 및 HEK293-BTK(C481S)
C481S 돌연변이를 함유하는 BTK의 전장 cDNA를 QuikChange II XL 부위 지정 돌연변이유발 키트를 사용하여 돌연변이유발에 의해 생성하였다. 돌연변이된 BTK cDNA를 시퀀싱에 의해 확인하였다. BTK(WT), BTK-C481S의 cDNA를 이후 PLVX-Puro 렌티바이러스 벡터에 클로닝하였다. 렌티바이러스를 렌티바이러스 벡터 및 패키지 믹스로 형질감염시킴으로써 293T 세포에 패키징하였다. BTK(WT), BTK-C481S 렌티바이러스를 HEK293 세포로 형질감염시켰다. 형질감염된 세포를 2㎍/mL의 퓨로마이신에서 선별하였다. 안정한 다클론성 세포주를 WB에 의해 확인하고, 추가 연구에 사용하였다. HEK293-BTK(WT), HEK293-BTK(C481S) 세포를 10% FBS (Gibco; 10099), 1μg/mL 퓨로마이신과 함께 DMEM (Gibco; 12430)에서 배양하였다. 모든 세포를 5% CO2와 함께 37℃의 가습 인큐베이터에서 유지하였다.
HEK293-BTK(WT) 및 HEK293-BTK(C481S) 세포를 1.5% 소 태아 혈청을 갖는 RPMI1640 배지와 함께 5000 개 세포/웰의 밀도로 96 웰 플레이트에 플레이팅하였다. 시험 화합물을 세포에 첨가하고, 세포를 37℃, 5% CO2에서 1.5 시간 동안 인큐베이션하였다. 화합물 처리 후, 세포를 용해시키고, p-BTK 신호를 PathScan® Phospho-Btk (Tyr223) Sandwich ELISA 키트 (#23843)를 정확히 따르는 절차에 따라 검출하였다. 플레이트를 450 nm 파장으로 설정된 멀티스캔 스펙트럼 판독기에서 판독하였다. 데이터를 GraphPad Prism 소프트웨어에서 처리하였다.
Figure pct00059
TMD-8 항-증식 검정
TMD-8 세포를 10% 소 태아를 함유하는 RPMI1640 배지에서 제조하고, 웰 당 1500 개 세포로 384 웰 플레이트에 플레이팅하고, 세포를 37℃, 5% CO2에서 밤새 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 상이한 농도를 갖는 화합물을 검정 플레이트에 첨가하고 37℃, 5% CO2에서 추가 72 시간 동안 세포를 인큐베이션하였다. 72 시간 인큐베이션 후, 15 μl의 CellTiter 96® AQueous One Solution Reagent를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 실온에서 30 분 동안 인큐베이션하였다. CellTiter-Glo (Promega, USA)를 사용하여 세포 생존율을 결정하였다. CellTiter-Glo 검정을 제조업체의 지침에 따라 수행하고, 발광을 다중-라벨 판독기(Envision, PerkinElmer, USA)에서 결정하였다. 데이터를 XLfit 소프트웨어에서 처리하였다.
Figure pct00060
시험관내 랫트/인간 간세포 청소율 검정
수컷 성별의 랫트 간세포 및 혼성 성별의 인간 간세포를 상업적 공급업체(예를 들어, BioreclamationIVT)로부터 입수하고, 사용 전에 -150℃에서 저장하였다. 시험된 화합물의 10 mM 스톡 용액을 DMSO에서 제조하였다. 해동 배지 및 보충 인큐베이션 배지(무혈청)를 사용 전에 적어도 15 분 동안 37℃ 수조에 넣었다. 스톡 용액을 198 μL의 아세토니트릴과 2 μL의 10 mM 스톡 용액을 합하여 100 μM로 희석하였다.
저온보존된 간세포의 바이알을 저장소에서 꺼내고, 바이알이 극저온에 유지되도록 보장하였다. 바이알을 약하게 진탕시키면서 37℃ 수조에서 해동시켰다. 모든 얼음 결정이 용해되어 더 이상 보이지 않을 때까지 바이알을 수조에 계속 두었다. 바이알을 70% 에탄올로 분무한 후 생물안전 캐비닛으로 옮겼다. 그리고 이어서, 내용물을 50 mL 해동 배지 코니칼 튜브에 부었다. 바이알을 100 g에서 10 분 동안 실온에서 원심분리하였다. 해동 배지를 흡인하고, 간세포를 무혈청 인큐베이션 배지로 재현탁하여 ~1.5 x 106 개 세포/mL를 수득하였다.
트리판 블루 배제를 사용하여 세포 생존율 및 밀도를 계수한 다음, 세포를 무혈청 인큐베이션 배지로 1 x 106 개 생존 세포/ml의 작업 세포 밀도까지 희석하였다. 기질 회전율이 거의 또는 전혀 관찰되지 않도록 효소 활성을 없애기 위해 음성 대조군으로서 플레이트에 첨가하기 전에 1 x 106 개 생존 세포/mL의 간세포의 일부를 10 분 동안 비등시켰다. 불활성화된 간세포를 사용하여 음성 샘플을 제조하였고, 이를 화학물질 자체의 불안정성으로 인해 생성된 오도 인자를 배제하기 위해 사용하였다.
247.5 μL의 간세포 분취량을 96-웰 비-코팅 플레이트의 각 웰에 분배하였다. 플레이트를 대략 10 분 동안 오비탈 쉐이커 상에서 인큐베이터에 넣었다. 2.5 μL의 100 μM 시험 화합물의 분취량을 비-코팅 96-웰 플레이트의 각 웰에 첨가하여 반응을 시작하였다. 이러한 검정을 이중으로 수행하였다. 플레이트를 설계된 시점 동안 오비탈 쉐이커 상에 인큐베이터에서 인큐베이션하였다. 20 μL의 내용물을 옮기고, 내부 표준물과 함께 6 부피(120 μL)의 차가운 아세토니트릴과 혼합하여 5, 15, 30,45, 60, 80 및 100 분의 시점에 반응을 종결시켰다. 샘플을 4000 g에서 20 분 동안 원심분리하고, 시험 화합물의 측정을 위한 LC-MS/MS 분석을 위해 100 μL의 상청액을 사용하였다.
시험관내 간세포 청소율은 초기 농도로부터 화합물 소실의 제거 반감기(T1/2) 측정을 기반으로 추정하였다. IS에 대한 각각의 화합물(시험 또는 대조)의 피크 면적 비율을 계산하였다. 인큐베이션 시간(min) 곡선에 대한 Ln(%대조)를 플롯팅하고, 선형 핏팅 선의 기울기를 계산하였다. 약물 제거 속도 상수 k(min-1), T1/2(min) 및 시험관내 고유 청소율 CLint(μL/min/E6)은 하기 방정식에 따라 계산하였다:
k = - 기울기
T1/2 = 0.693/k
CLint = k/Chep
여기서, Chep (세포×μL-1)는 인큐베이션 시스템에서의 세포 농도이다.
Log D 결정을 위한 절차
각 카세트의 10 μL의 작업 용액을 각각의 96-웰 랙 위치(Log D 플레이트)에 순서대로 배치하였다. 500 μL의 포화 옥탄올을 상기 캡이 없는 Log D 플레이트의 각 바이알에 첨가한 다음 500 μL의 포화 포스페이트 완충액을 첨가하였다. 성형된 PTFE/SIL 96-웰 플레이트 커버로 밀봉하였다.
Log D 플레이트를 Eppendorf Thermomixer Comfort 플레이트 쉐이커로 옮기고, 25℃, 2,000 rpm에서 2 시간 동안 진탕시켰다.
샘플을 30 분 동안 25℃에서 4,000 rpm으로 원심분리하여 상을 분리하였다. 피펫 및 주사기를 사용하여 각각 옥탄올 및 완충액 상으로부터 새로운 96 웰 플레이트에 약 100 μL를 피펫팅하였다.
5 μL의 옥탄올 샘플을 새로운 96-웰 플레이트로 옮긴 다음, 100 배 옥탄올 샘플로서 내부 표준물을 함유하는 495 μL의 H2O와 아세토니트릴의 혼합물(1:1)을 첨가하였다. 1,000 rpm에서 5 분 동안 볼텍싱하였다.
50 μL의 100 배 샘플을 새로운 96-웰 플레이트로 옮긴 다음, 1,000 배 옥탄올 샘플로서 내부 표준물을 함유하는 450 μL의 H2O와 아세토니트릴의 혼합물(1:1)을 첨가하였다. 1,000 rpm에서 5 분 동안 볼텍싱하였다.
1,000 배 옥탄올 샘플을 내부 표준물을 함유하는 H2O와 아세토니트릴의 혼합물(1:1)로 10,000, 100,000 및 1,000,000 배 연속 희석하였다.
50 μL의 완충액 샘플을 새로운 96-웰 플레이트로 옮긴 다음, 10 배 완충액 샘플로서 내부 표준물을 함유하는 H2O와 아세토니트릴의 450 μL의 혼합물(1:1)을 첨가하였다. 1,000 rpm에서 5 분 동안 볼텍싱하였다.
10 배 완충액 샘플을 내부 표준물을 함유하는 H2O와 아세토니트릴의 혼합물(1:1)로 100, 1,000 및 10,000 배 연속 희석하였다. 샘플을 LC/MS/MS 분석에 의해 평가하였다. 모든 화합물을 단일로 시험하였다.
모든 계산를 Microsoft Excel을 사용하여 수행하였다. 옥탄올/완충 용액 중 시험 화합물의 농도를 LC/MS/MS에 의해 평가하였다. 시험 화합물의 Log D 값을 하기와 같이 계산하였다:
Figure pct00061
DF는 희석 계수를 의미한다.
평형 투석을 이용한 인간 혈장에서의 단백질 결합 측정 절차
각 카세트의 3 μL의 작업 용액의 첨가에 의해 새로운 플라스틱 플레이트 또는 별개의 플라스틱 튜브의 각 바이알에 597 μL의 블랭크 혈장을 첨가하고, 5 분 동안 1,000 rpm에서 볼텍싱하였다. 유기 용매의 최종 퍼센트 부피는 0.5%이고, 시험 화합물의 최종 농도는 5 μM이었다. 50 μL의 스파이킹된 혈장 현탁액을 즉시 96-웰 플레이트로 옮겼고, 이는 T = 0 대조 샘플로서 작용하였다. 샘플을 인큐베이션 후 샘플과 동일하게 처리하였다. 연구 기간 동안 인큐베이터에 남아 있는 모든 스파이킹된 혈장을 넣었다.
삽입물을 베이스 플레이트의 웰에 넣어 들어가게 하였다. 500 μL의 포스페이트 완충액 (pH 7.4)을 완충 챔버에 첨가하고, 이를 백색 링으로 표시하였다. 300 μL의 스파이킹된 혈장 샘플을 샘플 챔버에 첨가하고, 이를 적색 링으로 표시하였다. 장치를 기체 투과성 뚜껑으로 덮고, 오비탈 쉐이커 상에 CO2 인큐베이터에서 5% CO2와 함께 300 rpm에서 37℃로 18 시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션의 종료 시, 뚜껑을 제거하고, 완충액과 혈장 챔버 둘 모두로부터 50 μL의 투석 후 샘플을 각각 분석을 위한 분리된 96-웰 플레이트로 피펫팅하였다.
동시에, 플라스틱 판 또는 별개의 플라스틱 튜브에 남아 있는 스파이킹된 혈장 샘플을 CO2 인큐베이터에서 5% CO2와 함께 37℃로 18 시간 동안 인큐베이션하였다. T = 18 시간에, 50 μL의 원래 스파이킹된 혈장 현탁액을 분석을 위해 96-웰 플레이트로 옮겼다.
완충액 샘플에 50 μL의 인간 혈장을 첨가하고, 수집된 혈장 샘플에 동일한 부피의 PBS를 첨가하였다. 플레이트를 1,000 rpm에서 2 분 동안 볼텍싱하고, 적절한 내부 표준물 (IS)을 함유하는 400 μL의 아세토니트릴을 첨가하여 단백질을 침전시키고 화합물을 방출시켰다. 1,000 rpm에서 10 분 동안 볼텍싱하였다. 4,000 rpm에서 30 분 동안 원심분리하였다. 250 μL의 상청액을 새로운 96-웰 플레이트로 옮기고, 다시 원심분리하였다(4,000 rpm, 30 분). 그런 다음, 분석을 위해 100 μL의 상청액을 새로운 96-웰 플레이트로 옮겼다. 각 샘플에 100 μL의 증류수를 첨가하고, LC-MS/MS에 의한 분석을 위해 1,000 rpm에서 5 분 동안 볼텍싱하였다. 모든 화합물을 인간 혈장에서 5 μM로 단일로 시험하였다.
모든 계산을 Microsoft Excel을 사용하여 수행하였다.
시험 화합물의 비결합 백분율, 결합 백분율 및 회수율을 하기와 같이 계산하였다:
Figure pct00062
결과
Figure pct00063
Figure pct00064
랫트에서의 단시간 경구 흡수 (SOA) 검정.
단시간 경구 흡수(SOA) 모델은 화합물의 뇌 침투를 확인하기 위한 생체내 스크리닝 모델이다. 랫트에서의 혈뇌 장벽을 지나는 화합물의 잠재력을 평가하기 위해, 총 뇌-대-혈장 비율(Kp,뇌)을 AUC뇌/AUC혈장에 의해 측정하였다. CSF-대-혈장 비율(Kp,CSF)을 각각 경구 투여 후 이용 가능한 시점에 AUCCSF/AUC혈장 또는 평균 CSF-대-혈장 비율에 의해 결정하였다. 생물학적 매트릭스에서의 비함유 분율은 시험관내 혈장 및 뇌 결합 검정에 의해 별개의 연구에서 결정하였다. Kp,uu,뇌 및 Kp,uu,CSF는 다음 방정식에 의해 계산되었다: (1) Kp,uu,뇌 = Kp,뇌 x fu,뇌/fu,혈장; (2) Kp,uu,CSF = Kp,CSF/fu,혈장.
Figure pct00065

Claims (15)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00066

    상기 식에서,
    R1은 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시, N-C1-6알킬아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, 카르보사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고; 여기서 R1은 하나 이상의 R5로 선택적으로 치환될 수 있고;
    R2는 할로, C1-3알킬, C1-3알콕시, 카르보사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택되거나; 2 개의 R2는 동일한 원자 또는 인접한 원자에서 이들이 부착되는 원자와 함께 3 원 내지 7 원 고리를 형성할 수 있고;
    k는 0 내지 4이고;
    R3는 할로, C1-3알킬 및 C1-3알콕시로부터 선택되고;
    n은 0 내지 4이고;
    R4는 할로, C1-3알킬 및 C1-3알콕시로부터 선택되고;
    m은 0 내지 5이고;
    A는 =N- 또는 =C(R6)-이고;
    R5는 할로, 하이드록시, C1-6알콕시, 아미노, N-C1-6알킬아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, 카르보사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고; 여기서 R5는 독립적으로 하나 이상의 R7으로 선택적으로 치환될 수 있고;
    R6는 수소 및 할로로부터 선택되고;
    R7은 할로, 하이드록시, 아미노, C1-3알킬 및 C1-3알콕시로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 수소, 메틸, 하이드록시메틸, 메톡시메틸, N,N-디메틸아미노메틸 및 아제티딘-1-일메틸로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, k는 0인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 플루오로인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0 내지 2인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 플루오로인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, m은 0 내지 2인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, A는 =N- 또는 =C(H)-인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    (5-(8-아미노-1-(4-페녹시페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올;
    (5-(8-아미노-1-(2-플루오로-4-페녹시페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올;
    (5-(8-아미노-1-(2,3-디플루오로-4-페녹시페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올;
    (5-(8-아미노-1-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올;
    (5-(4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올;
    (5-(4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올;
    (5-(4-아미노-5-(2,3-디플루오로-4-페녹시페닐)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올;
    (5-(4-아미노-5-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올;
    3-(6-((디메틸아미노)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)-1-(2-플루오로-4-페녹시페닐)이미다조[1,5-a]피라진-8-아민;
    7-(6-((디메틸아미노)메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민;
    7-(6-(아제티딘-1-일메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민;
    5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-7-(6-(메톡시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민;
    5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-7-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민; 및
    5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-7-(6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-일)이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민
    으로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 청구된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  11. 인간과 같은 온혈 동물에서 BTK 억제 효과의 생성에 사용하기 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 청구된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  12. 의약으로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 청구된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  13. 인간과 같은 온혈 동물에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 동물에게 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 청구된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  14. 소림프구성 림프종(SLL), 여포성 림프종, 리히터 변형, 외투 세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 반덴스트롬 마크로글로불린혈증, 비호지킨 림프종, 원발성 중추 신경계 림프종, 속발성 중추 신경계 림프종 또는 미만성 거대 B-세포 림프종의 치료를 위한 의약의 제조에서 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 청구된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  15. 뇌로 전이된 미만성 거대 B-세포 림프종, 원발성 중추 신경계 림프종 또는 속발성 중추 신경계 림프종의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 청구된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
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