JP2021098721A - 置換キナゾリン化合物およびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳタンパク質のインヒビターとしての活性を有する化合物を提供する。【解決手段】例えば、下記構造式の化合物が示される。【選択図】図１
Description
背景
技術分野
本発明は、一般に、例えば、がんの処置のための新規の化合物ならびに治療薬または予
防薬としてのその調製方法および使用方法に関する。
技術分野
本発明は、一般に、例えば、がんの処置のための新規の化合物ならびに治療薬または予
防薬としてのその調製方法および使用方法に関する。
関連技術の説明
ＲＡＳは、原形質膜と会合し、ＧＤＰまたはＧＴＰのいずれかと結合する、１８９個の
アミノ酸（分子質量２１ｋＤａ）の密接に関連した単量体球状タンパク質群を表す。ＲＡ
Ｓは分子スイッチとして作用する。ＲＡＳが結合したＧＤＰを有するときは、休止状態ま
たはオフ側にあり、「不活性」である。一定の成長促進刺激に対する細胞の曝露に応答し
て、ＲＡＳは、結合したＧＤＰをＧＴＰと交換するように誘導される。ＧＴＰ結合により
、ＲＡＳは「スイッチオン」し、他のタンパク質（その「下流標的」）と相互作用し、活
性化することができる。ＲＡＳタンパク質自体はＧＴＰを加水分解してＧＤＰに戻し、そ
れによってＲＡＳ自体をオフ状態にする内因性の能力は非常に低い。ＲＡＳのスイッチオ
フには、ＲＡＳと相互作用してＧＴＰのＧＤＰへの変換を非常に促進するＧＴＰアーゼ活
性化タンパク質（ＧＡＰ）と呼ばれる外因性タンパク質が必要である。ＧＡＰと相互作用
するかＧＴＰを変換してＧＤＰに戻す能力に影響をおよぼすＲＡＳの任意の変異により、
そのタンパク質の活性化が延長され、その結果細胞に成長および分裂を継続するように指
示するシグナルが延長される。これらのシグナルによって細胞が成長および分裂するので
、過度に活動的なＲＡＳシグナル伝達は、最終的にがんを引き起こし得る。
ＲＡＳは、原形質膜と会合し、ＧＤＰまたはＧＴＰのいずれかと結合する、１８９個の
アミノ酸（分子質量２１ｋＤａ）の密接に関連した単量体球状タンパク質群を表す。ＲＡ
Ｓは分子スイッチとして作用する。ＲＡＳが結合したＧＤＰを有するときは、休止状態ま
たはオフ側にあり、「不活性」である。一定の成長促進刺激に対する細胞の曝露に応答し
て、ＲＡＳは、結合したＧＤＰをＧＴＰと交換するように誘導される。ＧＴＰ結合により
、ＲＡＳは「スイッチオン」し、他のタンパク質（その「下流標的」）と相互作用し、活
性化することができる。ＲＡＳタンパク質自体はＧＴＰを加水分解してＧＤＰに戻し、そ
れによってＲＡＳ自体をオフ状態にする内因性の能力は非常に低い。ＲＡＳのスイッチオ
フには、ＲＡＳと相互作用してＧＴＰのＧＤＰへの変換を非常に促進するＧＴＰアーゼ活
性化タンパク質（ＧＡＰ）と呼ばれる外因性タンパク質が必要である。ＧＡＰと相互作用
するかＧＴＰを変換してＧＤＰに戻す能力に影響をおよぼすＲＡＳの任意の変異により、
そのタンパク質の活性化が延長され、その結果細胞に成長および分裂を継続するように指
示するシグナルが延長される。これらのシグナルによって細胞が成長および分裂するので
、過度に活動的なＲＡＳシグナル伝達は、最終的にがんを引き起こし得る。
構造的に、ＲＡＳタンパク質は、ＲＡＳの酵素活性（グアニンヌクレオチド結合および
加水分解（ＧＴＰアーゼ反応））を担うＧドメインを含む。ＲＡＳタンパク質はまた、Ｃ
ＡＡＸボックスとして公知のＣ末端伸長領域を含み、このＣＡＡＸボックスは翻訳後修飾
することができ、ＲＡＳタンパク質の膜へのターゲティングを担う。Ｇドメインは、サイ
ズがおよそ２１〜２５ｋＤａであり、リン酸結合ループ（Ｐ−ｌｏｏｐ）を含む。Ｐ−ｌ
ｏｏｐは、ＲＡＳタンパク質中のヌクレオチドが結合するポケットを示し、ヌクレオチド
結合および加水分解に不可欠な保存アミノ酸残基（グリシン１２、トレオニン２６、およ
びリジン１６）を有する上記ドメインの固定部分である。Ｇドメインはまた、いわゆるス
イッチＩ領域（残基３０〜４０）およびスイッチＩＩ領域（残基６０〜７６）を含み、こ
れらの領域は共に休止状態と負荷状態とをスイッチする能力のためにしばしば「スプリン
グ負荷」機構と表されるタンパク質の動的部分である。重要な相互作用は、スイッチ１領
域およびスイッチ２領域をそれぞれその活性な高次構造に維持する、トレオニン−３５お
よびグリシン−６０とＧＴＰのγ−リン酸とによって形成される水素結合である。ＧＴＰ
の加水分解およびリン酸の放出後、これら２つは不活性なＧＤＰ高次構造に弛緩される。
加水分解（ＧＴＰアーゼ反応））を担うＧドメインを含む。ＲＡＳタンパク質はまた、Ｃ
ＡＡＸボックスとして公知のＣ末端伸長領域を含み、このＣＡＡＸボックスは翻訳後修飾
することができ、ＲＡＳタンパク質の膜へのターゲティングを担う。Ｇドメインは、サイ
ズがおよそ２１〜２５ｋＤａであり、リン酸結合ループ（Ｐ−ｌｏｏｐ）を含む。Ｐ−ｌ
ｏｏｐは、ＲＡＳタンパク質中のヌクレオチドが結合するポケットを示し、ヌクレオチド
結合および加水分解に不可欠な保存アミノ酸残基（グリシン１２、トレオニン２６、およ
びリジン１６）を有する上記ドメインの固定部分である。Ｇドメインはまた、いわゆるス
イッチＩ領域（残基３０〜４０）およびスイッチＩＩ領域（残基６０〜７６）を含み、こ
れらの領域は共に休止状態と負荷状態とをスイッチする能力のためにしばしば「スプリン
グ負荷」機構と表されるタンパク質の動的部分である。重要な相互作用は、スイッチ１領
域およびスイッチ２領域をそれぞれその活性な高次構造に維持する、トレオニン−３５お
よびグリシン−６０とＧＴＰのγ−リン酸とによって形成される水素結合である。ＧＴＰ
の加水分解およびリン酸の放出後、これら２つは不活性なＧＤＰ高次構造に弛緩される。
ＲＡＳサブファミリーの最も顕著なメンバーは、主に多くのがん型に関与するＨＲＡＳ
、ＫＲＡＳ、およびＮＲＡＳである。しかし、多数の他のメンバー（ＤＩＲＡＳ１；ＤＩ
ＲＡＳ２；ＤＩＲＡＳ３；ＥＲＡＳ；ＧＥＭ；ＭＲＡＳ；ＮＫＩＲＡＳ１；ＮＫＩＲＡＳ
２；ＮＲＡＳ；ＲＡＬＡ；ＲＡＬＢ；ＲＡＰ１Ａ；ＲＡＰ１Ｂ；ＲＡＰ２Ａ；ＲＡＰ２Ｂ
；ＲＡＰ２Ｃ；ＲＡＳＤ１；ＲＡＳＤ２；ＲＡＳＬ１０Ａ；ＲＡＳＬ１０Ｂ；ＲＡＳＬ１
１Ａ；ＲＡＳＬ１１Ｂ；ＲＡＳＬ１２；ＲＥＭ１；ＲＥＭ２；ＲＥＲＧ；ＲＥＲＧＬ；Ｒ
ＲＡＤ；ＲＲＡＳおよびＲＲＡＳ２が含まれる）が存在する。
、ＫＲＡＳ、およびＮＲＡＳである。しかし、多数の他のメンバー（ＤＩＲＡＳ１；ＤＩ
ＲＡＳ２；ＤＩＲＡＳ３；ＥＲＡＳ；ＧＥＭ；ＭＲＡＳ；ＮＫＩＲＡＳ１；ＮＫＩＲＡＳ
２；ＮＲＡＳ；ＲＡＬＡ；ＲＡＬＢ；ＲＡＰ１Ａ；ＲＡＰ１Ｂ；ＲＡＰ２Ａ；ＲＡＰ２Ｂ
；ＲＡＰ２Ｃ；ＲＡＳＤ１；ＲＡＳＤ２；ＲＡＳＬ１０Ａ；ＲＡＳＬ１０Ｂ；ＲＡＳＬ１
１Ａ；ＲＡＳＬ１１Ｂ；ＲＡＳＬ１２；ＲＥＭ１；ＲＥＭ２；ＲＥＲＧ；ＲＥＲＧＬ；Ｒ
ＲＡＤ；ＲＲＡＳおよびＲＲＡＳ２が含まれる）が存在する。
ＲＡＳ遺伝子の３つの主なイソ型（ＨＲＡＳ、ＮＲＡＳ、またはＫＲＡＳ）のうちのい
ずれか１つの変異は、ヒト腫瘍発生において最も一般的な事象である。全ヒト腫瘍の約３
０％が、いくらかのＲＡＳ遺伝子変異を保有することが見出されている。意外なことに、
ＫＲＡＳ変異は２５〜３０％の腫瘍で検出される。比較すると、ＮＲＡＳおよびＨＲＡＳ
ファミリーメンバーで生じる発がん性変異の割合ははるかに低い（それぞれ、８％および
３％）。最も一般的なＫＲＡＳ変異は、Ｐ−ｌｏｏｐ中の残基Ｇ１２およびＧ１３ならび
に残基Ｑ６１で見出される。
ずれか１つの変異は、ヒト腫瘍発生において最も一般的な事象である。全ヒト腫瘍の約３
０％が、いくらかのＲＡＳ遺伝子変異を保有することが見出されている。意外なことに、
ＫＲＡＳ変異は２５〜３０％の腫瘍で検出される。比較すると、ＮＲＡＳおよびＨＲＡＳ
ファミリーメンバーで生じる発がん性変異の割合ははるかに低い（それぞれ、８％および
３％）。最も一般的なＫＲＡＳ変異は、Ｐ−ｌｏｏｐ中の残基Ｇ１２およびＧ１３ならび
に残基Ｑ６１で見出される。
Ｇ１２Ｃは、ＫＲＡＳ遺伝子の頻繁な変異である（グリシン−１２からシステインへの
変異）。この変異は、約１３％のがん、約４３％の肺がん、およびほぼ１００％のＭＹＨ
関連ポリポーシス（家族性結腸がん症候群）で見出されている。しかし、小分子を使用し
たこの遺伝子のターゲティングは困難である。
変異）。この変異は、約１３％のがん、約４３％の肺がん、およびほぼ１００％のＭＹＨ
関連ポリポーシス（家族性結腸がん症候群）で見出されている。しかし、小分子を使用し
たこの遺伝子のターゲティングは困難である。
したがって、この分野は進歩しているが、例えば、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡ
Ｓの阻害によるがん処置のための化合物および方法の改良が当該分野で依然として必要と
されている。本発明は、この要求を満たし、さらに関連する利点を提供する。
Ｓの阻害によるがん処置のための化合物および方法の改良が当該分野で依然として必要と
されている。本発明は、この要求を満たし、さらに関連する利点を提供する。
概要
簡潔に述べれば、本発明は、Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、および／またはＮＲ
ＡＳタンパク質を調整することができる化合物（その立体異性体、薬学的に許容され得る
塩、互変異性体、およびプロドラッグが含まれる）を提供する。いくつかの例では、本化
合物は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位でシ
ステイン残基と共有結合を形成することができる求電子剤として作用する。がんなどの種
々の疾患または状態の処置のためのかかる化合物の使用方法も提供する。
簡潔に述べれば、本発明は、Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、および／またはＮＲ
ＡＳタンパク質を調整することができる化合物（その立体異性体、薬学的に許容され得る
塩、互変異性体、およびプロドラッグが含まれる）を提供する。いくつかの例では、本化
合物は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位でシ
ステイン残基と共有結合を形成することができる求電子剤として作用する。がんなどの種
々の疾患または状態の処置のためのかかる化合物の使用方法も提供する。
１つの実施形態では、以下の構造（Ｉ）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ
５ｂ、Ｒ６、Ｇ１、Ｇ２、Ｌ１、Ｌ２、ｍ１、ｍ２、ｎ、Ｘ、およびＥは本明細書中に定
義の通りである）を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、もし
くはプロドラッグを提供する。構造（Ｉ）の１つまたはそれを超える化合物および薬学的
に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物も種々の他の実施形態で提供する。
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ
５ｂ、Ｒ６、Ｇ１、Ｇ２、Ｌ１、Ｌ２、ｍ１、ｍ２、ｎ、Ｘ、およびＥは本明細書中に定
義の通りである）を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、もし
くはプロドラッグを提供する。構造（Ｉ）の１つまたはそれを超える化合物および薬学的
に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物も種々の他の実施形態で提供する。
異なる実施形態では、以下の構造（ＩＩ）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ａ、Ｌ１、Ｌ２、およびＥは本明細書中に定義
の通りである）を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、もしく
はプロドラッグを提供する。構造（ＩＩ）の１つまたはそれを超える化合物および薬学的
に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物も種々の他の実施形態で提供する。
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ａ、Ｌ１、Ｌ２、およびＥは本明細書中に定義
の通りである）を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、もしく
はプロドラッグを提供する。構造（ＩＩ）の１つまたはそれを超える化合物および薬学的
に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物も種々の他の実施形態で提供する。
他の異なる実施形態では、構造（ＩＩＩ）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ａ、Ｂ、Ｇ
１、Ｇ２、Ｌ１、Ｌ２、ｘ、ｙ、およびＥは本明細書中に定義の通りである）の化合物ま
たはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、もしくはプロドラッグを提供する。構造
（ＩＩ）の１つまたはそれを超える化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬
学的組成物も種々の他の実施形態で提供する。
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ａ、Ｂ、Ｇ
１、Ｇ２、Ｌ１、Ｌ２、ｘ、ｙ、およびＥは本明細書中に定義の通りである）の化合物ま
たはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、もしくはプロドラッグを提供する。構造
（ＩＩ）の１つまたはそれを超える化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬
学的組成物も種々の他の実施形態で提供する。
他の実施形態では、本発明は、がんの処置方法であって、有効量の構造（Ｉ）、（ＩＩ
）、または（ＩＩＩ）の化合物のいずれか１つまたはそれを超えるものを含む薬学的組成
物を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。
）、または（ＩＩＩ）の化合物のいずれか１つまたはそれを超えるものを含む薬学的組成
物を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。
他の提供した方法は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク
質の活性を調節する方法であって、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異
体タンパク質を構造（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物のうちのいずれか１つ
と反応させる工程を含む、方法を含む。他の実施形態では、細胞集団の増殖を阻害する方
法であって、細胞集団を構造（Ｉ）の化合物のうちのいずれか１つと接触させる工程を含
む、方法も提供する。
質の活性を調節する方法であって、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異
体タンパク質を構造（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物のうちのいずれか１つ
と反応させる工程を含む、方法を含む。他の実施形態では、細胞集団の増殖を阻害する方
法であって、細胞集団を構造（Ｉ）の化合物のうちのいずれか１つと接触させる工程を含
む、方法も提供する。
他の実施形態では、本発明は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異に
よって媒介される障害の処置を必要とする被験体において該処置を行う方法であって、
被験体がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を有するかどうかを決定す
る工程；および
被験体がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を有すると決定された場合
、被験体に治療有効量の１つまたはそれを超える構造（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ
）の化合物を含む薬学的組成物を投与する工程を含む、方法に関する。
よって媒介される障害の処置を必要とする被験体において該処置を行う方法であって、
被験体がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を有するかどうかを決定す
る工程；および
被験体がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を有すると決定された場合
、被験体に治療有効量の１つまたはそれを超える構造（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ
）の化合物を含む薬学的組成物を投与する工程を含む、方法に関する。
なおさらなる実施形態では、本発明は、標識されたＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡ
Ｓ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を調製する方法であって、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮ
ＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体を構造（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物と反応させ
て標識されたＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質を得る工程を含
む、方法に関する。
Ｓ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を調製する方法であって、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮ
ＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体を構造（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物と反応させ
て標識されたＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質を得る工程を含
む、方法に関する。
本発明のこれらおよび他の態様は、以下の詳細な説明を参照すると明らかになるであろ
う。
う。
図面では、同一の参照符号は類似の要素を示す。図中の要素のサイズおよび相対的位置
は、必ずしも一定の比率の縮尺で描写しておらず、これらの要素のうちのいくつかは、図
面の視認性を改善するために任意に拡大し、配置している。さらに、描写した要素の特定
の形状は、特定の要素の実際の形状に関する任意の情報を伝達することを意図しておらず
、専ら図面の認識を容易にするために選択している。
は、必ずしも一定の比率の縮尺で描写しておらず、これらの要素のうちのいくつかは、図
面の視認性を改善するために任意に拡大し、配置している。さらに、描写した要素の特定
の形状は、特定の要素の実際の形状に関する任意の情報を伝達することを意図しておらず
、専ら図面の認識を容易にするために選択している。
詳細な説明
以下の説明では、本発明の種々の実施形態の完全な理解を得るために特定の具体的な細
目が示される。しかし、当業者は、本発明をこれらの細目を用いることなく実施すること
ができると理解するであろう。
以下の説明では、本発明の種々の実施形態の完全な理解を得るために特定の具体的な細
目が示される。しかし、当業者は、本発明をこれらの細目を用いることなく実施すること
ができると理解するであろう。
文脈上他の意味に解すべき場合を除き、本明細書および特許請求の範囲を通して、用語
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」およびその変形形態（「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」お
よび「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」など）は、オープンエンド型、すなわち、「〜が
含まれるが、これらに限定されない」のような包含の意味と解釈すべきである。
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」およびその変形形態（「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」お
よび「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」など）は、オープンエンド型、すなわち、「〜が
含まれるが、これらに限定されない」のような包含の意味と解釈すべきである。
本明細書を通して、「一実施形態（ｏｎｅ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」または「ある実
施形態（ａｎ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」への参照は、実施形態と併せて記載した特定の
特性、構造、または特徴が本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する
。したがって、本明細書を通した種々の箇所において認められる句「一実施形態において
（ｉｎ ｏｎｅ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」または「ある実施形態において（ｉｎ ａｎ
ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」は、全てが必ずしも同一の実施形態について言及していない
。さらに、特定の特性、構造、または特徴を、任意の適切な様式で１つまたはそれを超え
る実施形態中で組み合わせることができる。
施形態（ａｎ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」への参照は、実施形態と併せて記載した特定の
特性、構造、または特徴が本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する
。したがって、本明細書を通した種々の箇所において認められる句「一実施形態において
（ｉｎ ｏｎｅ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」または「ある実施形態において（ｉｎ ａｎ
ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」は、全てが必ずしも同一の実施形態について言及していない
。さらに、特定の特性、構造、または特徴を、任意の適切な様式で１つまたはそれを超え
る実施形態中で組み合わせることができる。
他で定義しない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発
明が属する当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。文脈上そう
でないと明確に示されない限り、本明細書および特許請求の範囲中で使用する場合、単数
形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、複数の参照が含まれる。
明が属する当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。文脈上そう
でないと明確に示されない限り、本明細書および特許請求の範囲中で使用する場合、単数
形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、複数の参照が含まれる。
「アミジニル」は、式−（Ｃ＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは
、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）のラジカルをいう。
、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）のラジカルをいう。
「アミノ」は、−ＮＨ２ラジカルをいう。
「アミニルスルホン」は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２ラジカルをいう。
「カルボキシ」または「カルボキシル」は、−ＣＯ２Ｈラジカルをいう。
「シアノ」は、−ＣＮラジカルをいう。
「グアニジニル」は、式−ＮＲｄ（Ｃ＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ
、およびＲｄは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）のラジカルを
いう。
、およびＲｄは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）のラジカルを
いう。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨラジカルをいう。
「イミノ」は、＝ＮＨ置換基をいう。
「ニトロ」は、−ＮＯ２ラジカルをいう。
「オキソ」は、＝Ｏ置換基をいう。
「チオキソ」は、＝Ｓ置換基をいう。
「アルキル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、飽和または不飽和であり（す
なわち、１つまたはそれを超える二重結合および／または三重結合を含む）、１〜１２個
の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、好ましくは１〜８個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ８アル
キル）、または１〜６個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を有し、分子の残部が単結合
によって結合している直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖ラジカルをいう（例えば、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチ
ル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル
、エテニル、プロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−１
，４−ジエニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルなど
）。アルキルには、アルケニル（１つまたはそれを超える炭素−炭素二重結合）およびア
ルキニル（例えばエチニルなどの１つまたはそれを超える炭素−炭素三重結合）が含まれ
る。「アミジニルアルキル」は、少なくとも１つのアミジニル置換基を含むアルキル基を
いう。「グアニジニルアルキル」は、少なくとも１つのグアニジニル置換基を含むアルキ
ル基をいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキル、アミジニルアル
キル、および／またはグアニジニルアルキル基は、任意選択的に置換される。
なわち、１つまたはそれを超える二重結合および／または三重結合を含む）、１〜１２個
の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、好ましくは１〜８個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ８アル
キル）、または１〜６個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を有し、分子の残部が単結合
によって結合している直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖ラジカルをいう（例えば、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチ
ル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル
、エテニル、プロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−１
，４−ジエニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルなど
）。アルキルには、アルケニル（１つまたはそれを超える炭素−炭素二重結合）およびア
ルキニル（例えばエチニルなどの１つまたはそれを超える炭素−炭素三重結合）が含まれ
る。「アミジニルアルキル」は、少なくとも１つのアミジニル置換基を含むアルキル基を
いう。「グアニジニルアルキル」は、少なくとも１つのグアニジニル置換基を含むアルキ
ル基をいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキル、アミジニルアル
キル、および／またはグアニジニルアルキル基は、任意選択的に置換される。
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、炭素および水素のみからなり、飽和または
不飽和であり（すなわち、１つまたはそれを超える二重結合および／または三重結合を含
む）、１〜１２個の炭素原子を有する、分子の残部をラジカル基に連結する直鎖または分
岐鎖の２価の炭化水素鎖をいう（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレ
ン、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレン、プロピニレン、およびｎ−ブチニレン
など）。アルキレン鎖は、単結合または二重結合を介して分子の残部に結合し、単結合ま
たは二重結合を介してラジカル基に結合する。分子の残部およびラジカル基へのアルキレ
ン鎖の結合点は、鎖内の１つの炭素または任意の２つの炭素を介し得る。本明細書中で具
体的に他の意味を示さない限り、アルキレン鎖は任意選択的に置換される。
不飽和であり（すなわち、１つまたはそれを超える二重結合および／または三重結合を含
む）、１〜１２個の炭素原子を有する、分子の残部をラジカル基に連結する直鎖または分
岐鎖の２価の炭化水素鎖をいう（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレ
ン、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレン、プロピニレン、およびｎ−ブチニレン
など）。アルキレン鎖は、単結合または二重結合を介して分子の残部に結合し、単結合ま
たは二重結合を介してラジカル基に結合する。分子の残部およびラジカル基へのアルキレ
ン鎖の結合点は、鎖内の１つの炭素または任意の２つの炭素を介し得る。本明細書中で具
体的に他の意味を示さない限り、アルキレン鎖は任意選択的に置換される。
「アルキルシクロアルキル」は、式−ＲｂＲｄ（式中、Ｒｂは本明細書中に定義のシク
ロアルキルであり、Ｒｄは上記定義のアルキルラジカルである）のラジカルをいう。本明
細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキルシクロアルキル基は任意選択的に置
換される。
ロアルキルであり、Ｒｄは上記定義のアルキルラジカルである）のラジカルをいう。本明
細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキルシクロアルキル基は任意選択的に置
換される。
「アルコキシ」は、式−ＯＲａ（式中、Ｒａは、１〜１２個の炭素原子を含む上記定義
のアルキルラジカルである）のラジカルをいう。「アミジニルアルキルオキシ」は、アル
キル基上に少なくとも１つのアミジニル置換基を含むアルコキシ基をいう。「グアニジニ
ルアルキルオキシ」は、アルキル基上に少なくとも１つのグアニジニル置換基を含むアル
コキシ基をいう。「アルキルカルボニルアミニルアルキルオキシ」は、アルキル基上に少
なくとも１つのアルキルカルボニルアミニル置換基を含むアルコキシ基をいう。「ヘテロ
シクリルアルキルオキシ」は、アルキル基上に少なくとも１つのヘテロシクリル置換基を
含むアルコキシ基をいう。「ヘテロアリールアルキルオキシ」は、アルキル基上に少なく
とも１つのヘテロアリール置換基を含むアルコキシ基をいう。「アミニルアルキルオキシ
」は、アルキル基上に式−ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ
またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）の少なくとも１つの置換基を含むアルコキシ基をいう
。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルコキシ基、アミジニルアルキルオ
キシ基、グアニジニルアルキルオキシ基、アルキルカルボニルアミニル基、ヘテロシクリ
ルアルキルオキシ基、ヘテロアリールアルキルオキシ（ｈｅｔｅｒｏａｒｌｙａｌｋｙｌ
ｏｘｙ）基、および／またはアミニルアルキルオキシ基は任意選択的に置換される。
のアルキルラジカルである）のラジカルをいう。「アミジニルアルキルオキシ」は、アル
キル基上に少なくとも１つのアミジニル置換基を含むアルコキシ基をいう。「グアニジニ
ルアルキルオキシ」は、アルキル基上に少なくとも１つのグアニジニル置換基を含むアル
コキシ基をいう。「アルキルカルボニルアミニルアルキルオキシ」は、アルキル基上に少
なくとも１つのアルキルカルボニルアミニル置換基を含むアルコキシ基をいう。「ヘテロ
シクリルアルキルオキシ」は、アルキル基上に少なくとも１つのヘテロシクリル置換基を
含むアルコキシ基をいう。「ヘテロアリールアルキルオキシ」は、アルキル基上に少なく
とも１つのヘテロアリール置換基を含むアルコキシ基をいう。「アミニルアルキルオキシ
」は、アルキル基上に式−ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ
またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）の少なくとも１つの置換基を含むアルコキシ基をいう
。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルコキシ基、アミジニルアルキルオ
キシ基、グアニジニルアルキルオキシ基、アルキルカルボニルアミニル基、ヘテロシクリ
ルアルキルオキシ基、ヘテロアリールアルキルオキシ（ｈｅｔｅｒｏａｒｌｙａｌｋｙｌ
ｏｘｙ）基、および／またはアミニルアルキルオキシ基は任意選択的に置換される。
「アルコキシアルキル」は、式−ＲｂＯＲａ（式中、Ｒａは１〜１２個の炭素原子を含
む上記定義のアルキルラジカルであり、Ｒｂは１〜１２個の炭素原子を含む上記定義のア
ルキレンラジカルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない
限り、アルコキシアルキル基は任意選択的に置換される。
む上記定義のアルキルラジカルであり、Ｒｂは１〜１２個の炭素原子を含む上記定義のア
ルキレンラジカルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない
限り、アルコキシアルキル基は任意選択的に置換される。
「アルコキシカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ（式中、Ｒａは１〜１２個の炭素
原子を含む上記定義のアルキルラジカルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的
に他の意味を示さない限り、アルコキシカルボニル基は任意選択的に置換される。
原子を含む上記定義のアルキルラジカルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的
に他の意味を示さない限り、アルコキシカルボニル基は任意選択的に置換される。
「アリールオキシ」は、式−ＯＲａ（式中、Ｒａは本明細書中に定義のアリールラジカ
ルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アリール
オキシ基は任意選択的に置換される。
ルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アリール
オキシ基は任意選択的に置換される。
「アルキルアミニル」は、式−ＮＨＲａまたは−ＮＲａＲａ（式中、各Ｒａは、独立し
て、１〜１２個の炭素原子を含む上記定義のアルキルラジカルである）のラジカルをいう
。「ハロアルキルアミニル」基は、アルキル基上に少なくとも１つのハロ置換基を含むア
ルキルアミニル基である。「ヒドロキシルアルキルアミニル」基は、アルキル基上に少な
くとも１つのヒドロキシル置換基を含むアルキルアミニル基である。「アミジニルアルキ
ルアミニル」基は、アルキル基上に少なくとも１つのアミジニル置換基を含むアルキルア
ミニル基である。「グアニジニルアルキルアミニル」基は、アルキル基上に少なくとも１
つのグアニジニル置換基を含むアルキルアミニル基である。本明細書中で具体的に他の意
味を示さない限り、アルキルアミニル基、ハロアルキルアミニル基、ヒドロキシルアルキ
ルアミニル基、アミジニルアルキルアミニル基、および／またはグアニジニルアルキルア
ミニル基は任意選択的に置換される。
て、１〜１２個の炭素原子を含む上記定義のアルキルラジカルである）のラジカルをいう
。「ハロアルキルアミニル」基は、アルキル基上に少なくとも１つのハロ置換基を含むア
ルキルアミニル基である。「ヒドロキシルアルキルアミニル」基は、アルキル基上に少な
くとも１つのヒドロキシル置換基を含むアルキルアミニル基である。「アミジニルアルキ
ルアミニル」基は、アルキル基上に少なくとも１つのアミジニル置換基を含むアルキルア
ミニル基である。「グアニジニルアルキルアミニル」基は、アルキル基上に少なくとも１
つのグアニジニル置換基を含むアルキルアミニル基である。本明細書中で具体的に他の意
味を示さない限り、アルキルアミニル基、ハロアルキルアミニル基、ヒドロキシルアルキ
ルアミニル基、アミジニルアルキルアミニル基、および／またはグアニジニルアルキルア
ミニル基は任意選択的に置換される。
「アミニルアルキル」は、少なくとも１つのアミニル置換基（−ＮＲａＲｂ（式中、Ｒ
ａおよびＲｂは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである））を含むアル
キル基をいう。アミニル置換基は、第三級炭素、第二級炭素、または第一級炭素上に存在
し得る。アミニルアルキルのいくつかの実施形態では、ＲａおよびＲｂの両方がＨである
。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アミニルアルキル基は任意選択的に置
換される。
ａおよびＲｂは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである））を含むアル
キル基をいう。アミニル置換基は、第三級炭素、第二級炭素、または第一級炭素上に存在
し得る。アミニルアルキルのいくつかの実施形態では、ＲａおよびＲｂの両方がＨである
。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アミニルアルキル基は任意選択的に置
換される。
「アミニルアルキルアミニル」は、式−ＮＲａＲｂ（式中、ＲａはＨまたはＣ１〜Ｃ６
アルキルであり、Ｒｂはアミニルアルキルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体
的に他の意味を示さない限り、アミニルアルキルアミニル基は任意選択的に置換される。
アルキルであり、Ｒｂはアミニルアルキルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体
的に他の意味を示さない限り、アミニルアルキルアミニル基は任意選択的に置換される。
「アミニルアルコキシ」は、式−ＯＲａＮＨ２（式中、Ｒａはアルキレンである）のラ
ジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アミニルアルコキシ基は
任意選択的に置換される。
ジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アミニルアルコキシ基は
任意選択的に置換される。
「アルキルアミニルアルコキシ」は、式−ＯＲａＮＲｂＲｃ（式中、Ｒａはアルキレン
であり、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、但
し、ＲｂまたはＲｃのうちの１つはＣ１〜Ｃ６アルキルであることを条件とする）のラジ
カルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキルアミニルアルコキ
シ基は任意選択的に置換される。
であり、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、但
し、ＲｂまたはＲｃのうちの１つはＣ１〜Ｃ６アルキルであることを条件とする）のラジ
カルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキルアミニルアルコキ
シ基は任意選択的に置換される。
「アルキルカルボニルアミニル」は、式−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ（式中、Ｒａは１〜１２
個の炭素原子を含む上記定義のアルキルラジカルである）のラジカルをいう。本明細書中
で具体的に他の意味を示さない限り、アルキルカルボニルアミニル基は任意選択的に置換
される。アルケニルカルボニルアミニルは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む
アルキルカルボニルアミニルである。アルケニルカルボニルアミニル基は任意選択的に置
換される。
個の炭素原子を含む上記定義のアルキルラジカルである）のラジカルをいう。本明細書中
で具体的に他の意味を示さない限り、アルキルカルボニルアミニル基は任意選択的に置換
される。アルケニルカルボニルアミニルは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む
アルキルカルボニルアミニルである。アルケニルカルボニルアミニル基は任意選択的に置
換される。
「アルキルカルボニルアミニルアルコキシ」は、式−ＯＲｂＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ（式中
、Ｒａは１〜１２個の炭素原子を含む上記定義のアルキルラジカルであり、Ｒｂはアルキ
レンである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキ
ルカルボニルアミニルアルコキシ基は任意選択的に置換される。
、Ｒａは１〜１２個の炭素原子を含む上記定義のアルキルラジカルであり、Ｒｂはアルキ
レンである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキ
ルカルボニルアミニルアルコキシ基は任意選択的に置換される。
「アルキルアミニルアルキル」は、少なくとも１つのアルキルアミニル置換基を含むア
ルキル基をいう。アルキルアミニル置換基は、第三級炭素、第二級炭素、または第一級炭
素上に存在し得る。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキルアミニルア
ルキル基は任意選択的に置換される。
ルキル基をいう。アルキルアミニル置換基は、第三級炭素、第二級炭素、または第一級炭
素上に存在し得る。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキルアミニルア
ルキル基は任意選択的に置換される。
「アミニルカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、それ
ぞれ独立して、Ｈまたはアルキルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の
意味を示さない限り、アミニルカルボニル基は任意選択的に置換される。
ぞれ独立して、Ｈまたはアルキルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の
意味を示さない限り、アミニルカルボニル基は任意選択的に置換される。
「アルキルアミニルカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲ
ｂは、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり、但し、ＲａまたはＲｂのうちの少な
くとも１つはアルキルであることを条件とする）のラジカルをいう。本明細書中で具体的
に他の意味を示さない限り、アルキルアミニルカルボニル基は任意選択的に置換される。
ｂは、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり、但し、ＲａまたはＲｂのうちの少な
くとも１つはアルキルであることを条件とする）のラジカルをいう。本明細書中で具体的
に他の意味を示さない限り、アルキルアミニルカルボニル基は任意選択的に置換される。
「アミニルカルボニルアルキル」は、式−ＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ（式中、Ｒａおよ
びＲｂは、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり、Ｒｃはアルキレンである）のラ
ジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アミニルカルボニルアル
キル基は任意選択的に置換される。
びＲｂは、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり、Ｒｃはアルキレンである）のラ
ジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アミニルカルボニルアル
キル基は任意選択的に置換される。
「アミニルカルボニル（ａｍｉｎｙｌｃａｒｂｏｎｙｃｙｃｌｏａｌｋｙｌａｌｋｙｌ
）シクロアルキルアルキル」は、式−ＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂ
は、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり、Ｒｃはシクロアルキルである）のラジ
カルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アミニルカルボニルシクロ
アルキル基は任意選択的に置換される。
）シクロアルキルアルキル」は、式−ＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂ
は、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり、Ｒｃはシクロアルキルである）のラジ
カルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アミニルカルボニルシクロ
アルキル基は任意選択的に置換される。
「アリール」は、水素、６〜１８個の炭素原子、および少なくとも１つの芳香環を含む
炭素環式環系ラジカルをいう。本発明の目的のために、アリールラジカルは、単環式環系
、二環式環系、三環式環系、または四環式環系であり、この環系は縮合環系または架橋環
系を含むことができる。アリールラジカルには、アセアントリレン、アセナフチレン、ア
セフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、
フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フ
ェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、およびトリフェニレン由来のアリー
ルラジカルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書中で具体的に他の意味を示さ
ない限り、用語「アリール」または接頭辞「ａｒ−」（「アラルキル」などの場合）は、
任意選択的に置換されたアリールラジカルを含むことを意味する。
炭素環式環系ラジカルをいう。本発明の目的のために、アリールラジカルは、単環式環系
、二環式環系、三環式環系、または四環式環系であり、この環系は縮合環系または架橋環
系を含むことができる。アリールラジカルには、アセアントリレン、アセナフチレン、ア
セフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、
フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フ
ェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、およびトリフェニレン由来のアリー
ルラジカルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書中で具体的に他の意味を示さ
ない限り、用語「アリール」または接頭辞「ａｒ−」（「アラルキル」などの場合）は、
任意選択的に置換されたアリールラジカルを含むことを意味する。
「アラルキル」は、式−Ｒｂ−Ｒｃ（式中、Ｒｂは上記定義のアルキレン鎖であり、Ｒ
ｃは１つまたはそれを超える上記定義のアリールラジカル（例えば、ベンジルおよびジフ
ェニルメチルなど）である）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さな
い限り、アラルキル基は任意選択的に置換される。
ｃは１つまたはそれを超える上記定義のアリールラジカル（例えば、ベンジルおよびジフ
ェニルメチルなど）である）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さな
い限り、アラルキル基は任意選択的に置換される。
「アリールアルキルオキシ」は、式−ＯＲｂ−Ｒｃ（式中、Ｒｂは上記定義のアルキレ
ン鎖であり、Ｒｃは、１つまたはそれを超える上記定義のアリールラジカル（例えば、ベ
ンジルおよびジフェニルメチルなど）である）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に
他の意味を示さない限り、アリールアルキルオキシ基は任意選択的に置換される。
ン鎖であり、Ｒｃは、１つまたはそれを超える上記定義のアリールラジカル（例えば、ベ
ンジルおよびジフェニルメチルなど）である）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に
他の意味を示さない限り、アリールアルキルオキシ基は任意選択的に置換される。
「アリールアルキルアミニル」は、式−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ−Ｒｃ（式中、ＲａはＨまたは
Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒｂは上記定義のアルキレン鎖であり、Ｒｃは、１つまたは
それを超える上記定義のアリールラジカル（例えば、ベンジルおよびジフェニルメチルな
ど）である）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アリー
ルアルキルアミニル基は任意選択的に置換される。
Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒｂは上記定義のアルキレン鎖であり、Ｒｃは、１つまたは
それを超える上記定義のアリールラジカル（例えば、ベンジルおよびジフェニルメチルな
ど）である）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アリー
ルアルキルアミニル基は任意選択的に置換される。
「カルボキシアルキル」は、式−Ｒｂ−Ｒｃ（式中、Ｒｂは上記定義のアルキレン鎖で
あり、Ｒｃは上記定義のカルボキシル基である）のラジカルをいう。本明細書中で具体的
に他の意味を示さない限り、カルボキシアルキル基は任意選択的に置換される。
あり、Ｒｃは上記定義のカルボキシル基である）のラジカルをいう。本明細書中で具体的
に他の意味を示さない限り、カルボキシアルキル基は任意選択的に置換される。
「シアノアルキル」は、式−Ｒｂ−Ｒｃ（式中、Ｒｂは上記定義のアルキレン鎖であり
、Ｒｃは上記定義のシアノ基である）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味
を示さない限り、シアノアルキル基は任意選択的に置換される。
、Ｒｃは上記定義のシアノ基である）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味
を示さない限り、シアノアルキル基は任意選択的に置換される。
「炭素環式」または「炭素環」は、各環原子が炭素である環系をいう。
「シクロアルキル」または「炭素環式環」は、炭素原子および水素原子のみからなり、
この環は縮合環系または架橋環系を含むことができ、３〜１５個の炭素原子を有し、好ま
しくは３〜１０個の炭素原子を有し、飽和または不飽和であり、単結合によって分子の残
部に結合する安定な非芳香族の単環式または多環式の炭素環式ラジカルをいう。単環式ラ
ジカルには、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。多環式ラジカルには、例えば、ア
ダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、および７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．
１］ヘプタニルなどが含まれる。「シクロアルケニル」は、環内に１つまたはそれを超え
る炭素−炭素二重結合を含むシクロアルキルである。本明細書中で具体的に他の意味を示
さない限り、シクロアルキル（またはシクロアルケニル）基は任意選択的に置換される。
この環は縮合環系または架橋環系を含むことができ、３〜１５個の炭素原子を有し、好ま
しくは３〜１０個の炭素原子を有し、飽和または不飽和であり、単結合によって分子の残
部に結合する安定な非芳香族の単環式または多環式の炭素環式ラジカルをいう。単環式ラ
ジカルには、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。多環式ラジカルには、例えば、ア
ダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、および７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．
１］ヘプタニルなどが含まれる。「シクロアルケニル」は、環内に１つまたはそれを超え
る炭素−炭素二重結合を含むシクロアルキルである。本明細書中で具体的に他の意味を示
さない限り、シクロアルキル（またはシクロアルケニル）基は任意選択的に置換される。
「シアノシクロアルキル」は、式−Ｒｂ−Ｒｃ（式中、Ｒｂはシクロアルキルであり、
Ｒｃは上記定義のシアノ基である）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を
示さない限り、シアノシクロアルキル基は任意選択的に置換される。
Ｒｃは上記定義のシアノ基である）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を
示さない限り、シアノシクロアルキル基は任意選択的に置換される。
「シクロアルキルアミニルカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ（式中、Ｒａお
よびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈまたはシクロアルキルであり、但し、ＲａまたはＲｂ
のうちの少なくとも１つはシクロアルキルであることを条件とする）のラジカルをいう。
本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、シクロアルキルアミニルカルボニル基は
任意選択的に置換される。
よびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈまたはシクロアルキルであり、但し、ＲａまたはＲｂ
のうちの少なくとも１つはシクロアルキルであることを条件とする）のラジカルをいう。
本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、シクロアルキルアミニルカルボニル基は
任意選択的に置換される。
「シクロアルキルアルキル」は、式−ＲｂＲｄ（式中、Ｒｂは上記定義のアルキレン鎖
であり、Ｒｄは上記定義のシクロアルキルラジカルである）のラジカルをいう。本明細書
中で具体的に他の意味を示さない限り、シクロアルキルアルキル基は任意選択的に置換さ
れる。
であり、Ｒｄは上記定義のシクロアルキルラジカルである）のラジカルをいう。本明細書
中で具体的に他の意味を示さない限り、シクロアルキルアルキル基は任意選択的に置換さ
れる。
「縮合」は、本発明の化合物中の既存の環構造に縮合した本明細書中に記載の任意の環
構造をいう。融合環がヘテロシクリル環またはヘテロアリール環である場合、縮合ヘテロ
シクリル環または縮合ヘテロアリール環の一部となる既存の環構造上の任意の炭素原子が
窒素原子で置換される。
構造をいう。融合環がヘテロシクリル環またはヘテロアリール環である場合、縮合ヘテロ
シクリル環または縮合ヘテロアリール環の一部となる既存の環構造上の任意の炭素原子が
窒素原子で置換される。
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードをいう。
「ハロアルキル」は、１つまたはそれを超える上記定義のハロラジカルによって置換さ
れた上記定義のアルキルラジカルをいう（例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチ
ル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、
３−ブロモ−２−フルオロプロピル、および１，２−ジブロモエチルなど）。本明細書中
で具体的に他の意味を示さない限り、ハロアルキル基は任意選択的に置換される。
れた上記定義のアルキルラジカルをいう（例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチ
ル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、
３−ブロモ−２−フルオロプロピル、および１，２−ジブロモエチルなど）。本明細書中
で具体的に他の意味を示さない限り、ハロアルキル基は任意選択的に置換される。
「ハロアルコキシ」は、式−ＯＲａ（式中、Ｒａは、１〜１２個の炭素原子を含む本明
細書中に定義のハロアルキルラジカルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に
他の意味を示さない限り、ハロアルコキシ基は任意選択的に置換される。
細書中に定義のハロアルキルラジカルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に
他の意味を示さない限り、ハロアルコキシ基は任意選択的に置換される。
「ヘテロシクリル」または「複素環式環」は、１〜１２個の環炭素原子（例えば、２〜
１２個）ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１〜６個の環ヘテロ原
子を有する安定な３〜１８員の非芳香環ラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味
を示さない限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環式環系、二環式環系、三環式環系、ま
たは四環式環系であり、この環系は縮合環系、スピロ環系（「スピロ−ヘテロシクリル」
）、および／または架橋環系を含むことができ；ヘテロシクリルラジカル中の窒素原子、
炭素原子、または硫黄原子は任意選択的に酸化され；窒素原子は任意選択的に四級化され
；ヘテロシクリルラジカルは部分的にまたは完全に飽和している。かかるヘテロシクリル
ラジカルの例には、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキ
ノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニ
ル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソ
ピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、
ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌ
クリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニ
ル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，
１−ジオキソ−チオモルホリニルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書中で具
体的に他の意味を示さない限り。「ヘテロシクリルオキシ」は、酸素結合（−Ｏ−）を介
して分子の残部に結合したヘテロシクリル基をいう。「ヘテロシクリルアミニル」は、窒
素結合（−ＮＲａ−（式中、ＲａはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである））を介して分子
の残部に結合したヘテロシクリル基をいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限
り、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルオキシ基、および／またはヘテロシクリルアミニ
ル基は、任意選択的に置換される。
１２個）ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１〜６個の環ヘテロ原
子を有する安定な３〜１８員の非芳香環ラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味
を示さない限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環式環系、二環式環系、三環式環系、ま
たは四環式環系であり、この環系は縮合環系、スピロ環系（「スピロ−ヘテロシクリル」
）、および／または架橋環系を含むことができ；ヘテロシクリルラジカル中の窒素原子、
炭素原子、または硫黄原子は任意選択的に酸化され；窒素原子は任意選択的に四級化され
；ヘテロシクリルラジカルは部分的にまたは完全に飽和している。かかるヘテロシクリル
ラジカルの例には、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキ
ノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニ
ル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソ
ピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、
ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌ
クリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニ
ル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，
１−ジオキソ−チオモルホリニルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書中で具
体的に他の意味を示さない限り。「ヘテロシクリルオキシ」は、酸素結合（−Ｏ−）を介
して分子の残部に結合したヘテロシクリル基をいう。「ヘテロシクリルアミニル」は、窒
素結合（−ＮＲａ−（式中、ＲａはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである））を介して分子
の残部に結合したヘテロシクリル基をいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限
り、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルオキシ基、および／またはヘテロシクリルアミニ
ル基は、任意選択的に置換される。
「Ｎ−ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの窒素を含み、ヘテロシクリルラジカルの
分子の残部への結合点がヘテロシクリルラジカル中の窒素原子を介する上記定義のヘテロ
シクリルラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、Ｎ−ヘテロシ
クリル基は任意選択的に置換される。
分子の残部への結合点がヘテロシクリルラジカル中の窒素原子を介する上記定義のヘテロ
シクリルラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、Ｎ−ヘテロシ
クリル基は任意選択的に置換される。
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−ＲｂＲｅ（式中、Ｒｂは上記定義のアルキレン鎖
であり、Ｒｅは上記定義のヘテロシクリルラジカルであり、ヘテロシクリルが窒素含有ヘ
テロシクリルである場合、ヘテロシクリルの窒素原子がアルキルラジカルに任意選択的に
結合する）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロシ
クリルアルキル基は任意選択的に置換される。
であり、Ｒｅは上記定義のヘテロシクリルラジカルであり、ヘテロシクリルが窒素含有ヘ
テロシクリルである場合、ヘテロシクリルの窒素原子がアルキルラジカルに任意選択的に
結合する）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロシ
クリルアルキル基は任意選択的に置換される。
「ヘテロシクリルアルキルオキシ」は、式−ＯＲｂＲｅ（式中、Ｒｂは上記定義のアル
キレン鎖であり、Ｒｅは上記定義のヘテロシクリルラジカルであり、ヘテロシクリルが窒
素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルの窒素原子がアルキルラジカルに任意
選択的に結合する）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、
ヘテロシクリルアルキルオキシ基は任意選択的に置換される。
キレン鎖であり、Ｒｅは上記定義のヘテロシクリルラジカルであり、ヘテロシクリルが窒
素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルの窒素原子がアルキルラジカルに任意
選択的に結合する）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、
ヘテロシクリルアルキルオキシ基は任意選択的に置換される。
「ヘテロシクリルアルキルアミニル」は、式−Ｎ（Ｒｃ）ＲｂＲｅ（式中、Ｒｂは上記
定義のアルキレン鎖であり、Ｒｅは上記定義のヘテロシクリルラジカルであり、ヘテロシ
クリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルの窒素原子がアルキルラジ
カルに任意選択的に結合し、ＲｃはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）のラジカルをい
う。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロシクリルアルキルオキシ基は
任意選択的に置換される。
定義のアルキレン鎖であり、Ｒｅは上記定義のヘテロシクリルラジカルであり、ヘテロシ
クリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルの窒素原子がアルキルラジ
カルに任意選択的に結合し、ＲｃはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）のラジカルをい
う。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロシクリルアルキルオキシ基は
任意選択的に置換される。
「ヘテロアリール」は、水素原子、１〜１３個の環炭素原子、１〜６個の窒素、酸素、
および硫黄からなる群から選択される環ヘテロ原子、および少なくとも１つの芳香環を含
む５〜１４員の環系ラジカルをいう。本発明の目的のために、ヘテロアリールラジカルは
、単環式環系、二環式環系、三環式環系、または四環式環系であってよく、この環系は縮
合環系または架橋環系を含むことができ；ヘテロアリールラジカル中の窒素原子、炭素原
子、または硫黄原子は任意選択的に酸化されていてよく；窒素原子は任意選択的に四級化
されていてよい。例には、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチア
ゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル
、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、
１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオ
キソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、
ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベン
ゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベン
ゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾ
リル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソ
インドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オ
キサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピ
リジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジ
ニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジ
ニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピ
ラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、
キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリ
ル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエ
ニル）が含まれるが、これらに限定されない。「ヘテロアリールオキシ」は、酸素結合（
−Ｏ−）を介して分子の残部に結合したヘテロアリール基をいう。「ヘテロアリールアミ
ニル」は、窒素結合（−ＮＲａ−（式中、ＲａはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである））
を介して分子の残部に結合したヘテロアリール基をいう。本明細書中で具体的に他の意味
を示さない限り、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、および／またはヘテロア
リールアミニル基は任意選択的に置換される。
および硫黄からなる群から選択される環ヘテロ原子、および少なくとも１つの芳香環を含
む５〜１４員の環系ラジカルをいう。本発明の目的のために、ヘテロアリールラジカルは
、単環式環系、二環式環系、三環式環系、または四環式環系であってよく、この環系は縮
合環系または架橋環系を含むことができ；ヘテロアリールラジカル中の窒素原子、炭素原
子、または硫黄原子は任意選択的に酸化されていてよく；窒素原子は任意選択的に四級化
されていてよい。例には、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチア
ゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル
、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、
１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオ
キソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、
ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベン
ゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベン
ゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾ
リル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソ
インドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オ
キサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピ
リジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジ
ニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジ
ニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピ
ラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、
キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリ
ル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエ
ニル）が含まれるが、これらに限定されない。「ヘテロアリールオキシ」は、酸素結合（
−Ｏ−）を介して分子の残部に結合したヘテロアリール基をいう。「ヘテロアリールアミ
ニル」は、窒素結合（−ＮＲａ−（式中、ＲａはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである））
を介して分子の残部に結合したヘテロアリール基をいう。本明細書中で具体的に他の意味
を示さない限り、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、および／またはヘテロア
リールアミニル基は任意選択的に置換される。
「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１つの窒素を含み、ヘテロアリールラジカルの
分子の残部への結合点がヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介する上記定義のヘテロ
アリールラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、Ｎ−ヘテロア
リール基は任意選択的に置換される。
分子の残部への結合点がヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介する上記定義のヘテロ
アリールラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、Ｎ−ヘテロア
リール基は任意選択的に置換される。
「ヘテロアリールアルキル」は、式−ＲｂＲｆ（式中、Ｒｂは上記定義のアルキレン鎖
であり、Ｒｆは上記定義のヘテロアリールラジカルである）のラジカルをいう。本明細書
中で具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロアリールアルキル基は任意選択的に置換さ
れる。
であり、Ｒｆは上記定義のヘテロアリールラジカルである）のラジカルをいう。本明細書
中で具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロアリールアルキル基は任意選択的に置換さ
れる。
「ヘテロアリールアルキルオキシ」は、式−ＯＲｂＲｆ（式中、Ｒｂは上記定義のアル
キレン鎖であり、Ｒｆは上記定義のヘテロアリールラジカルであり、ヘテロアリールが窒
素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルの窒素原子がアルキルラジカルに任意
選択的に結合する）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、
ヘテロアリールアルキルオキシ基は任意選択的に置換される。
キレン鎖であり、Ｒｆは上記定義のヘテロアリールラジカルであり、ヘテロアリールが窒
素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルの窒素原子がアルキルラジカルに任意
選択的に結合する）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、
ヘテロアリールアルキルオキシ基は任意選択的に置換される。
「ヘテロアリールアルキルアミニル」は、式−ＮＲｃＲｂＲｆ（式中、Ｒｂは上記定義
のアルキレン鎖であり、Ｒｆは上記定義のヘテロアリールラジカルであり、ヘテロアリー
ルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルの窒素原子がアルキルラジカル
に任意選択的に結合し、ＲｃはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）のラジカルをいう。
本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロアリールアルキルオキシ基は任意
選択的に置換される。「ヒドロキシルアルキル」は、少なくとも１つのヒドロキシル置換
基を含むアルキル基をいう。−ＯＨ置換基は、第一級炭素、第二級炭素、または第三級炭
素上に存在し得る。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヒドロキシルアルキ
ル基は任意選択的に置換される。「ヒドロキシルアルキルアミニル」は、第一級炭素、第
二級炭素、または第三級炭素上に存在する少なくとも１つの−ＯＨ置換基を含むアルキル
アミニル基である。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヒドロキシルアルキ
ルアミニル基は任意選択的に置換される。
のアルキレン鎖であり、Ｒｆは上記定義のヘテロアリールラジカルであり、ヘテロアリー
ルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルの窒素原子がアルキルラジカル
に任意選択的に結合し、ＲｃはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）のラジカルをいう。
本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロアリールアルキルオキシ基は任意
選択的に置換される。「ヒドロキシルアルキル」は、少なくとも１つのヒドロキシル置換
基を含むアルキル基をいう。−ＯＨ置換基は、第一級炭素、第二級炭素、または第三級炭
素上に存在し得る。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヒドロキシルアルキ
ル基は任意選択的に置換される。「ヒドロキシルアルキルアミニル」は、第一級炭素、第
二級炭素、または第三級炭素上に存在する少なくとも１つの−ＯＨ置換基を含むアルキル
アミニル基である。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヒドロキシルアルキ
ルアミニル基は任意選択的に置換される。
「ホスフェート」は、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａ）Ｒｂ基（式中、Ｒａは、ＯＨ、Ｏ−、ま
たはＯＲｃであり、Ｒｂは、ＯＨ、Ｏ−、ＯＲｃ、またはさらなるホスフェート基（例え
ば、ジホスフェートまたはトリホスフェートを形成する）であり、Ｒｃは、対イオン（例
えば、Ｎａ＋など）である）をいう。
たはＯＲｃであり、Ｒｂは、ＯＨ、Ｏ−、ＯＲｃ、またはさらなるホスフェート基（例え
ば、ジホスフェートまたはトリホスフェートを形成する）であり、Ｒｃは、対イオン（例
えば、Ｎａ＋など）である）をいう。
「ホスホアルコキシ」は、本明細書中に定義の少なくとも少なくとも１つのホスフェー
ト基で置換された本明細書中に定義のアルコキシ基をいう。本明細書中で具体的に他の意
味を示さない限り、ホスホアルコキシ基は、任意選択的に置換される。
ト基で置換された本明細書中に定義のアルコキシ基をいう。本明細書中で具体的に他の意
味を示さない限り、ホスホアルコキシ基は、任意選択的に置換される。
「チオアルキル」は、式−ＳＲａ（式中、Ｒａは１〜１２個の炭素原子を含む上記定義
のアルキルラジカルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さな
い限り、チオアルキル基は任意選択的に置換される。
のアルキルラジカルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さな
い限り、チオアルキル基は任意選択的に置換される。
本明細書中で使用される用語「置換」は、少なくとも１つの水素原子（例えば、１つ、
２つ、３つ、または全ての水素原子）が非水素原子（ハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、お
よびＩなど）；基（ヒドロキシル基、アルコキシ基、およびエステル基など）中の酸素原
子；基（チオール基、チオアルキル基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホキシド
基など）中の硫黄原子；基（アミン基、アミド基、アルキルアミン基、ジアルキルアミン
基、アリールアミン基、アルキルアリールアミン基、ジアリールアミン基、Ｎ−オキシド
基、イミド基、およびエナミン基など）中の窒素原子；基（トリアルキルシリル基、ジア
ルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、およびトリアリールシリル基な
ど）中のケイ素原子；および種々の他の基中の他のヘテロ原子などであるが、これらに限
定されない）への結合によって置き換えられる、上記の任意の基（例えば、アルキル、ア
ルキレン、アルキルシクロアルキル、アルコキシ、アミジニルアルキルオキシ、グアニジ
ニルアルキルオキシ、アルキルカルボニルアミニルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアル
キルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アミニルアルキルオキシ、アルコキシアル
キル、アルコキシカルボニル、ハロアルキルアミニル、ヒドロキシルアルキルアミニル、
アミジニルアルキルアミニル、グアニジニルアルキルアミニル、アミニルアルキル、アミ
ニルアルキルアミニル、アミニルアルコキシ、アルキルアミニルアルコキシアリールオキ
シ、アルキルアミニル、アルキルカルボニルアミニル、アルキルアミニルアルキル、アミ
ニルカルボニル、アルキルアミニルカルボニル、アルキルカルボニルアミニルアルコキシ
、アミニルカルボニルアルキル、アミニルカルボニル（ｃａｒｂｏｎｙ）シクロアルキル
アルキル、チオアルキル、アリール、アラルキル、アリールアルキルオキシ、アリールア
ルキルアミニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキ
ルオキシ、シクロアルキルアミニル、シアノシクロアルキル、シクロアルキルアミニルカ
ルボニル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミニル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル
アルキル、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアルキルアミニル、ヘテロア
リール、Ｎ−ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ
、ヘテロアリールアルキルアミニル、ヒドロキシルアルキルアミニル、ホスホアルコキシ
、および／またはヒドロキシルアルキル）を意味する。「置換」はまた、１つまたはそれ
を超える水素原子がヘテロ原子（オキソ基、カルボニル基、カルボキシル基、およびエス
テル基中の酸素；および基（イミン基、オキシム基、ヒドラゾン基、およびニトリル基な
ど）中の窒素など）へのより高次の結合（例えば、二重結合または三重結合）によって置
き換えられる上記基のいずれかを意味する。例えば、「置換」には、１つまたはそれを超
える水素原子が、−ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲ
ｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−Ｏ
Ｒｇ、−ＳＲｇ、−ＳＯＲｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＯＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２ＯＲｇ、＝ＮＳ
Ｏ２Ｒｇ、および−ＳＯ２ＮＲｇＲｈで置き換えられる上記基のいずれかが含まれる。「
置換」はまた、１つまたはそれを超える水素原子が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ
ｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｒｇ、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｇＲｈで置き換
えられる上記基のいずれかを意味する。前述では、ＲｇおよびＲｈは、同一または異なり
、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミニル、チオアルキル、アリール
、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリ
ル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリー
ル、および／またはヘテロアリールアルキルである。「置換」は、さらに、１つまたはそ
れを超える水素原子がアミニル基、シアノ基、ヒドロキシル基、イミノ基、ニトロ基、オ
キソ基、チオキソ基、ハロ基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミニル基、チオア
ルキル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、
ハロアルキル基、ヘテロシクリル基、Ｎ−ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基
、ヘテロアリール基、Ｎ−ヘテロアリール基、および／またはヘテロアリールアルキル基
への結合によって置き換えられる上記基のいずれかを意味する。さらに、前述の置換基の
各々を、１つまたはそれを超える上記置換基で任意選択的に置換することもできる。
２つ、３つ、または全ての水素原子）が非水素原子（ハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、お
よびＩなど）；基（ヒドロキシル基、アルコキシ基、およびエステル基など）中の酸素原
子；基（チオール基、チオアルキル基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホキシド
基など）中の硫黄原子；基（アミン基、アミド基、アルキルアミン基、ジアルキルアミン
基、アリールアミン基、アルキルアリールアミン基、ジアリールアミン基、Ｎ−オキシド
基、イミド基、およびエナミン基など）中の窒素原子；基（トリアルキルシリル基、ジア
ルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、およびトリアリールシリル基な
ど）中のケイ素原子；および種々の他の基中の他のヘテロ原子などであるが、これらに限
定されない）への結合によって置き換えられる、上記の任意の基（例えば、アルキル、ア
ルキレン、アルキルシクロアルキル、アルコキシ、アミジニルアルキルオキシ、グアニジ
ニルアルキルオキシ、アルキルカルボニルアミニルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアル
キルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アミニルアルキルオキシ、アルコキシアル
キル、アルコキシカルボニル、ハロアルキルアミニル、ヒドロキシルアルキルアミニル、
アミジニルアルキルアミニル、グアニジニルアルキルアミニル、アミニルアルキル、アミ
ニルアルキルアミニル、アミニルアルコキシ、アルキルアミニルアルコキシアリールオキ
シ、アルキルアミニル、アルキルカルボニルアミニル、アルキルアミニルアルキル、アミ
ニルカルボニル、アルキルアミニルカルボニル、アルキルカルボニルアミニルアルコキシ
、アミニルカルボニルアルキル、アミニルカルボニル（ｃａｒｂｏｎｙ）シクロアルキル
アルキル、チオアルキル、アリール、アラルキル、アリールアルキルオキシ、アリールア
ルキルアミニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキ
ルオキシ、シクロアルキルアミニル、シアノシクロアルキル、シクロアルキルアミニルカ
ルボニル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、
ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミニル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル
アルキル、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアルキルアミニル、ヘテロア
リール、Ｎ−ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ
、ヘテロアリールアルキルアミニル、ヒドロキシルアルキルアミニル、ホスホアルコキシ
、および／またはヒドロキシルアルキル）を意味する。「置換」はまた、１つまたはそれ
を超える水素原子がヘテロ原子（オキソ基、カルボニル基、カルボキシル基、およびエス
テル基中の酸素；および基（イミン基、オキシム基、ヒドラゾン基、およびニトリル基な
ど）中の窒素など）へのより高次の結合（例えば、二重結合または三重結合）によって置
き換えられる上記基のいずれかを意味する。例えば、「置換」には、１つまたはそれを超
える水素原子が、−ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲ
ｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−Ｏ
Ｒｇ、−ＳＲｇ、−ＳＯＲｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＯＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２ＯＲｇ、＝ＮＳ
Ｏ２Ｒｇ、および−ＳＯ２ＮＲｇＲｈで置き換えられる上記基のいずれかが含まれる。「
置換」はまた、１つまたはそれを超える水素原子が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ
ｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｒｇ、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｇＲｈで置き換
えられる上記基のいずれかを意味する。前述では、ＲｇおよびＲｈは、同一または異なり
、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミニル、チオアルキル、アリール
、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリ
ル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリー
ル、および／またはヘテロアリールアルキルである。「置換」は、さらに、１つまたはそ
れを超える水素原子がアミニル基、シアノ基、ヒドロキシル基、イミノ基、ニトロ基、オ
キソ基、チオキソ基、ハロ基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミニル基、チオア
ルキル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、
ハロアルキル基、ヘテロシクリル基、Ｎ−ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基
、ヘテロアリール基、Ｎ−ヘテロアリール基、および／またはヘテロアリールアルキル基
への結合によって置き換えられる上記基のいずれかを意味する。さらに、前述の置換基の
各々を、１つまたはそれを超える上記置換基で任意選択的に置換することもできる。
「求電子剤」または「求電子部分」は、求核剤（例えば、孤立電子対、負電荷、部分的
負電荷、および／または過剰な電子を有する部分、例えば、−ＳＨ基）と反応することが
できる任意の部分である。求電子剤は、典型的には、電子不足であるか、電子不足の原子
を含む。一定の実施形態では、求電子剤は、正電荷または部分的正電荷を含むか、正電荷
または部分的正電荷を含む共鳴構造を有するか、電子の非局在化または分極により１つま
たはそれを超える正電荷または部分的正電荷を含む原子が得られる部分である。いくつか
の実施形態では、求電子剤は、共役二重結合を含む（例えば、α，β−不飽和カルボニル
化合物またはα，β−不飽和チオカルボニル化合物）。
負電荷、および／または過剰な電子を有する部分、例えば、−ＳＨ基）と反応することが
できる任意の部分である。求電子剤は、典型的には、電子不足であるか、電子不足の原子
を含む。一定の実施形態では、求電子剤は、正電荷または部分的正電荷を含むか、正電荷
または部分的正電荷を含む共鳴構造を有するか、電子の非局在化または分極により１つま
たはそれを超える正電荷または部分的正電荷を含む原子が得られる部分である。いくつか
の実施形態では、求電子剤は、共役二重結合を含む（例えば、α，β−不飽和カルボニル
化合物またはα，β−不飽和チオカルボニル化合物）。
用語「有効量」または「治療有効量」は、意図する適用（以下に定義の疾患処置が含ま
れるが、これらに限定されない）を達成するのに十分な本明細書中に記載の化合物の量を
いう。治療有効量は、意図する処置への適用（ｉｎ ｖｉｖｏ）、または処置される被験
体および病状（例えば、被験体の体重および年齢、病状の重症度、および投与様式など）
に応じて変動してよく、当業者によって容易に決定することができる。本用語は、標的細
胞における特定の応答（例えば、血小板接着および／または細胞遊走の低下）を誘導する
用量にも適用する。特定の用量は、選択した特定の化合物、従うべき投与レジメン、他の
化合物と組み合わせて投与するかどうか、投与のタイミング、投与される組織、および保
有される物理的送達系に応じて変動する。
れるが、これらに限定されない）を達成するのに十分な本明細書中に記載の化合物の量を
いう。治療有効量は、意図する処置への適用（ｉｎ ｖｉｖｏ）、または処置される被験
体および病状（例えば、被験体の体重および年齢、病状の重症度、および投与様式など）
に応じて変動してよく、当業者によって容易に決定することができる。本用語は、標的細
胞における特定の応答（例えば、血小板接着および／または細胞遊走の低下）を誘導する
用量にも適用する。特定の用量は、選択した特定の化合物、従うべき投与レジメン、他の
化合物と組み合わせて投与するかどうか、投与のタイミング、投与される組織、および保
有される物理的送達系に応じて変動する。
本明細書中で使用する場合、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「処置する（ｔｒ
ｅａｔｉｎｇ）」は、疾患、障害、または病状に関して有利または望ましい結果（治療的
利点および／または予防的利点が含まれるが、これらに限定されない）を得るためのアプ
ローチをいう。治療的利点は、処置される基礎障害の根絶または改善を意味する。また、
治療的利点は、被験体が依然として基礎障害を罹患し得るにもかかわらず、被験体におい
て改善が認められるように基礎障害に関連する１つまたはそれを超える生理学的症状の根
絶または改善をもって達成される。一定の実施形態では、予防的利点について、組成物を
、疾患が診断されていないかもしれない場合でさえ、特定の疾患を発症するリスクのある
被験体または疾患の１つまたはそれを超える生理学的症状が報告されている被験体に投与
する。
ｅａｔｉｎｇ）」は、疾患、障害、または病状に関して有利または望ましい結果（治療的
利点および／または予防的利点が含まれるが、これらに限定されない）を得るためのアプ
ローチをいう。治療的利点は、処置される基礎障害の根絶または改善を意味する。また、
治療的利点は、被験体が依然として基礎障害を罹患し得るにもかかわらず、被験体におい
て改善が認められるように基礎障害に関連する１つまたはそれを超える生理学的症状の根
絶または改善をもって達成される。一定の実施形態では、予防的利点について、組成物を
、疾患が診断されていないかもしれない場合でさえ、特定の疾患を発症するリスクのある
被験体または疾患の１つまたはそれを超える生理学的症状が報告されている被験体に投与
する。
「治療効果」は、本用語を本明細書中で使用する場合、上記の治療的利点および／また
は予防的利点を含む。予防効果には、疾患もしくは状態の出現の遅延もしくは除去、疾患
もしくは状態の症状の発生の遅延もしくは除去、疾患もしくは状態の進行の遅延、停止、
もしくは逆転、またはその任意の組み合わせが含まれる。
は予防的利点を含む。予防効果には、疾患もしくは状態の出現の遅延もしくは除去、疾患
もしくは状態の症状の発生の遅延もしくは除去、疾患もしくは状態の進行の遅延、停止、
もしくは逆転、またはその任意の組み合わせが含まれる。
用語「共投与」、「〜と組み合わせた投与」、およびその文法上の等価物は、本明細書
中で使用する場合、２つまたはそれを超える薬剤の動物（ヒトが含まれる）への投与であ
って、両方の薬剤および／またはそれらの代謝産物が同時に被験体内に存在する、投与を
含む。共投与には、個別の組成物の共投与、個別の組成物の異なる時間の投与、または両
薬剤が存在する組成物での投与が含まれる。
中で使用する場合、２つまたはそれを超える薬剤の動物（ヒトが含まれる）への投与であ
って、両方の薬剤および／またはそれらの代謝産物が同時に被験体内に存在する、投与を
含む。共投与には、個別の組成物の共投与、個別の組成物の異なる時間の投与、または両
薬剤が存在する組成物での投与が含まれる。
「薬学的に許容され得る塩」には、酸付加塩および塩基付加塩の両方が含まれる。
遊離塩基または遊離酸の形態で存在する本発明の全ての化合物（すなわち、構造（Ｉ）
、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物）を、当業者に公知の方法による適切な無機また
は有機の塩基または酸を用いた処理によってその薬学的に許容され得る塩に変換すること
ができる。本発明の化合物の塩を、標準的技術によってその遊離塩基形態または遊離酸形
態に変換することができる。
、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物）を、当業者に公知の方法による適切な無機また
は有機の塩基または酸を用いた処理によってその薬学的に許容され得る塩に変換すること
ができる。本発明の化合物の塩を、標準的技術によってその遊離塩基形態または遊離酸形
態に変換することができる。
「薬学的に許容され得る酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性および性質が保持さ
れ、生物学的またはその他の点で望ましくないわけではなく、無機酸（例えば、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などであるが、これらに限定されない）および有機
酸（例えば、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、
アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ショウノ
ウ酸、カンファー１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮
酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンス
ルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシ
ン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−
オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクト
ビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン
酸、ムチン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−
ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミ
チン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミ
ノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、およびウンデシレン酸などであるが、これらに限定
されない）を使用して形成される塩をいう。
れ、生物学的またはその他の点で望ましくないわけではなく、無機酸（例えば、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などであるが、これらに限定されない）および有機
酸（例えば、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、
アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ショウノ
ウ酸、カンファー１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮
酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンス
ルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシ
ン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−
オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクト
ビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン
酸、ムチン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−
ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミ
チン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミ
ノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、およびウンデシレン酸などであるが、これらに限定
されない）を使用して形成される塩をいう。
「薬学的に許容され得る塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的有効性および性質が保持さ
れ、生物学的またはその他の点で望ましくないわけではない塩をいう。これらの塩を、遊
離酸への無機塩基または有機塩基の付加から調製する。無機塩基由来の塩には、ナトリウ
ム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩
、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、およびアルミニウム塩などが含まれるが、これらに限定さ
れない。好ましい無機塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩
、およびマグネシウム塩である。有機塩基由来の塩には、第一級アミン、第二級アミン、
および第三級アミン、置換アミン（天然に存在する置換アミンが含まれる）、環状アミン
、および塩基性イオン交換樹脂（例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチル
アミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン
、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノ
エタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、
プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジア
ミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメ
タミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、およびポリアミンの
樹脂など）の塩が含まれるが、これらに限定されない。特に好ましい有機塩基は、イソプ
ロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシ
ルアミン、コリン、およびカフェインである。
れ、生物学的またはその他の点で望ましくないわけではない塩をいう。これらの塩を、遊
離酸への無機塩基または有機塩基の付加から調製する。無機塩基由来の塩には、ナトリウ
ム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩
、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、およびアルミニウム塩などが含まれるが、これらに限定さ
れない。好ましい無機塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩
、およびマグネシウム塩である。有機塩基由来の塩には、第一級アミン、第二級アミン、
および第三級アミン、置換アミン（天然に存在する置換アミンが含まれる）、環状アミン
、および塩基性イオン交換樹脂（例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチル
アミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン
、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノ
エタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、
プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジア
ミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメ
タミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、およびポリアミンの
樹脂など）の塩が含まれるが、これらに限定されない。特に好ましい有機塩基は、イソプ
ロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシ
ルアミン、コリン、およびカフェインである。
用語「アンタゴニスト」および「インヒビター」を互換的に使用し、これらの用語は、
標的タンパク質（ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃなど）の活性または発
現の阻害によって標的タンパク質の生物学的機能を阻害する能力を有する化合物をいう。
したがって、用語「アンタゴニスト」および「インヒビター」を、標的タンパク質の生物
学的役割の文脈で定義する。本明細書中の好ましいアンタゴニストが標的と特異的に相互
作用する（例えば、結合する）一方で、標的タンパク質がメンバーであるシグナル伝達経
路の他のメンバーとの相互作用によって標的タンパク質の生物学的活性を阻害する化合物
も本定義内に具体的に含まれる。アンタゴニストによって阻害される好ましい生物学的活
性は、腫瘍の発生、成長、または拡大に関連する。
標的タンパク質（ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃなど）の活性または発
現の阻害によって標的タンパク質の生物学的機能を阻害する能力を有する化合物をいう。
したがって、用語「アンタゴニスト」および「インヒビター」を、標的タンパク質の生物
学的役割の文脈で定義する。本明細書中の好ましいアンタゴニストが標的と特異的に相互
作用する（例えば、結合する）一方で、標的タンパク質がメンバーであるシグナル伝達経
路の他のメンバーとの相互作用によって標的タンパク質の生物学的活性を阻害する化合物
も本定義内に具体的に含まれる。アンタゴニストによって阻害される好ましい生物学的活
性は、腫瘍の発生、成長、または拡大に関連する。
用語「アゴニスト」は、本明細書中で使用する場合、標的タンパク質の活性または発現
の阻害によって標的タンパク質の生物学的機能を開始または増強する能力を有する化合物
をいう。したがって、用語「アゴニスト」を、標的ポリペプチドの生物学的役割の文脈で
定義する。本明細書中の好ましいアゴニストが標的と特異的に相互作用する（例えば、結
合する）一方で、標的ポリペプチドがメンバーであるシグナル伝達経路の他のメンバーと
の相互作用によって標的ポリペプチドの生物学的活性を開始または増強する化合物も本定
義内に具体的に含まれる。
の阻害によって標的タンパク質の生物学的機能を開始または増強する能力を有する化合物
をいう。したがって、用語「アゴニスト」を、標的ポリペプチドの生物学的役割の文脈で
定義する。本明細書中の好ましいアゴニストが標的と特異的に相互作用する（例えば、結
合する）一方で、標的ポリペプチドがメンバーであるシグナル伝達経路の他のメンバーと
の相互作用によって標的ポリペプチドの生物学的活性を開始または増強する化合物も本定
義内に具体的に含まれる。
本明細書中で使用する場合、「薬剤」または「生物学的に活性な薬剤」は、生物学的、
薬学的、または化学的な化合物または他の部分をいう。非限定的な例には、単純または複
雑な有機分子または無機分子、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、抗体
誘導体、抗体フラグメント、ビタミン誘導体、炭水化物、毒素、または化学療法化合物が
含まれる。種々の化合物（例えば、小分子およびオリゴマー（例えば、オリゴペプチドお
よびオリゴヌクレオチド）、および種々のコア構造に基づいた合成有機化合物）を合成す
ることができる。さらに、種々の天然供給源（例えば、植物性または動物性の抽出物など
）からスクリーニングのための化合物を得ることができる。
薬学的、または化学的な化合物または他の部分をいう。非限定的な例には、単純または複
雑な有機分子または無機分子、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、抗体
誘導体、抗体フラグメント、ビタミン誘導体、炭水化物、毒素、または化学療法化合物が
含まれる。種々の化合物（例えば、小分子およびオリゴマー（例えば、オリゴペプチドお
よびオリゴヌクレオチド）、および種々のコア構造に基づいた合成有機化合物）を合成す
ることができる。さらに、種々の天然供給源（例えば、植物性または動物性の抽出物など
）からスクリーニングのための化合物を得ることができる。
「シグナル伝達」は、細胞内応答を誘発するために刺激シグナルまたは阻害シグナルが
細胞中または細胞内に伝達される過程である。シグナル伝達経路の調整因子は、同一の特
異的シグナル伝達経路にマッピングされる１つまたはそれを超える細胞タンパク質の活性
を調整する化合物をいう。調整因子は、シグナル伝達分子の活性を増強する（アゴニスト
）または抑制する（アンタゴニスト）ことができる。
細胞中または細胞内に伝達される過程である。シグナル伝達経路の調整因子は、同一の特
異的シグナル伝達経路にマッピングされる１つまたはそれを超える細胞タンパク質の活性
を調整する化合物をいう。調整因子は、シグナル伝達分子の活性を増強する（アゴニスト
）または抑制する（アンタゴニスト）ことができる。
「抗がん剤」、「抗腫瘍剤」、または「化学療法剤」は、新生物性状態の処置で有用な
任意の薬剤をいう。１つの抗がん剤クラスは、化学療法薬を含む。「化学療法」は、種々
の方法（静脈内、経口、筋肉内、腹腔内、嚢内、皮下、経皮、口内、もしくは吸入、また
は坐剤の形態が含まれる）によるがん患者への１つまたはそれを超える化学療法薬および
／または他の薬剤の投与を意味する。
任意の薬剤をいう。１つの抗がん剤クラスは、化学療法薬を含む。「化学療法」は、種々
の方法（静脈内、経口、筋肉内、腹腔内、嚢内、皮下、経皮、口内、もしくは吸入、また
は坐剤の形態が含まれる）によるがん患者への１つまたはそれを超える化学療法薬および
／または他の薬剤の投与を意味する。
用語「細胞増殖」は、分裂の結果として細胞数が変化した現象をいう。本用語はまた、
増殖シグナルに一致して細胞の形態が変化した（例えば、サイズが増加した）細胞成長を
含む。
増殖シグナルに一致して細胞の形態が変化した（例えば、サイズが増加した）細胞成長を
含む。
用語「選択的阻害」または「選択的に阻害する」は、生物学的に活性な薬剤が、オフタ
ーゲットのシグナル伝達活性と比較して、標的との直接または間接的な相互作用を介して
標的シグナル伝達活性を優先的に低下させるその薬剤の能力をいう。
ーゲットのシグナル伝達活性と比較して、標的との直接または間接的な相互作用を介して
標的シグナル伝達活性を優先的に低下させるその薬剤の能力をいう。
「被験体」は、哺乳動物（例えば、ヒト）などの動物をいう。本明細書中に記載の方法
は、ヒト治療および動物への応用の両方で有用であり得る。いくつかの実施形態では、被
験体は哺乳動物であり、いくつかの実施形態では、被験体はヒトである。
は、ヒト治療および動物への応用の両方で有用であり得る。いくつかの実施形態では、被
験体は哺乳動物であり、いくつかの実施形態では、被験体はヒトである。
「哺乳動物」には、ヒトならびに飼育動物（実験動物および愛玩動物（例えば、ネコ、
イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ）など）および非飼育動物（例えば、野
生動物など）の両方が含まれる。
イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ）など）および非飼育動物（例えば、野
生動物など）の両方が含まれる。
「放射線療法」は、当業者に公知の日常的な方法および組成物を使用して、被験体を放
射線放出体（α粒子放出放射性核種（例えば、アクチニウム放射性核種およびトリウム放
射性核種）、低線エネルギー付与（ＬＥＴ）放射線放出体（すなわち、β放出体）、転換
電子放出体（例えば、ストロンチウム−８９およびサマリウム−１５３−ＥＤＴＭＰ）な
ど）、または高エネルギー放射線（Ｘ線、γ線、および中性子が含まれるが、これらに限
定されない）に暴露することを意味する。
射線放出体（α粒子放出放射性核種（例えば、アクチニウム放射性核種およびトリウム放
射性核種）、低線エネルギー付与（ＬＥＴ）放射線放出体（すなわち、β放出体）、転換
電子放出体（例えば、ストロンチウム−８９およびサマリウム−１５３−ＥＤＴＭＰ）な
ど）、または高エネルギー放射線（Ｘ線、γ線、および中性子が含まれるが、これらに限
定されない）に暴露することを意味する。
「抗がん剤」、「抗腫瘍剤」、または「化学療法剤」は、新生物性状態の処置で有用な
任意の薬剤をいう。１つの抗がん剤クラスは、化学療法剤を含む。「化学療法」は、１つ
またはそれを超える化学療法薬および／または他の薬剤を、種々の方法（静脈内、経口、
筋肉内、腹腔内、嚢内、皮下、経皮、口内、または吸入、または坐剤の形態が含まれる）
によってがん患者に投与することを意味する。
任意の薬剤をいう。１つの抗がん剤クラスは、化学療法剤を含む。「化学療法」は、１つ
またはそれを超える化学療法薬および／または他の薬剤を、種々の方法（静脈内、経口、
筋肉内、腹腔内、嚢内、皮下、経皮、口内、または吸入、または坐剤の形態が含まれる）
によってがん患者に投与することを意味する。
「プロドラッグ」は、生理学的条件下または加溶媒分解によって本明細書中に記載の生
物学的に活性な化合物（例えば、構造（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物）に
変換することができる化合物を示すことを意味する。したがって、用語「プロドラッグ」
は、薬学的に許容され得る生物学的に活性な化合物の前駆体をいう。いくつかの態様では
、プロドラッグは、被験体への投与時は不活性であるが、例えば、加水分解によってｉｎ
ｖｉｖｏで活性な化合物に変換される。プロドラッグ化合物は、しばしば、哺乳動物に
おいて溶解性、組織適合性、または遅延放出といった利点を付与する（例えば、Ｂｕｎｄ
ｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５），ｐｐ．７−９，
２１−２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照のこと）。プロドラッグは
、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．，ら，”Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅ
ｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，” Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．
１４およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉ
ｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７
（その両方が本明細書中で参考として完全に組み込まれる）で考察されている。用語「プ
ロドラッグ」はまた、かかるプロドラッグを哺乳動物被験体に投与した場合にｉｎ ｖｉ
ｖｏで活性化合物を放出する任意の共有結合したキャリアが含まれることを意味する。活
性化合物のプロドラッグを、本明細書中に記載されるように、典型的には、日常的な操作
またはｉｎ ｖｉｖｏのいずれかにて修飾を切断して親活性化合物となるような方法で活
性化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製する。プロドラッグには、ヒド
ロキシ基、アミノ基、またはメルカプト基を、活性化合物のプロドラッグを哺乳動物被験
体に投与した場合にこれらの基が切断されて遊離ヒドロキシ基、遊離アミノ基、または遊
離メルカプト基をそれぞれ形成する任意の基に結合した化合物が含まれる。プロドラッグ
の例には、ヒドロキシ官能基の酢酸誘導体、ギ酸誘導体、および安息香酸誘導体またはア
ミン官能基のアセトアミド誘導体、ホルムアミド誘導体、およびベンズアミド誘導体を含
む活性化合物などが含まれるが、これらに限定されない。
物学的に活性な化合物（例えば、構造（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物）に
変換することができる化合物を示すことを意味する。したがって、用語「プロドラッグ」
は、薬学的に許容され得る生物学的に活性な化合物の前駆体をいう。いくつかの態様では
、プロドラッグは、被験体への投与時は不活性であるが、例えば、加水分解によってｉｎ
ｖｉｖｏで活性な化合物に変換される。プロドラッグ化合物は、しばしば、哺乳動物に
おいて溶解性、組織適合性、または遅延放出といった利点を付与する（例えば、Ｂｕｎｄ
ｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５），ｐｐ．７−９，
２１−２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照のこと）。プロドラッグは
、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．，ら，”Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅ
ｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，” Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．
１４およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉ
ｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７
（その両方が本明細書中で参考として完全に組み込まれる）で考察されている。用語「プ
ロドラッグ」はまた、かかるプロドラッグを哺乳動物被験体に投与した場合にｉｎ ｖｉ
ｖｏで活性化合物を放出する任意の共有結合したキャリアが含まれることを意味する。活
性化合物のプロドラッグを、本明細書中に記載されるように、典型的には、日常的な操作
またはｉｎ ｖｉｖｏのいずれかにて修飾を切断して親活性化合物となるような方法で活
性化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製する。プロドラッグには、ヒド
ロキシ基、アミノ基、またはメルカプト基を、活性化合物のプロドラッグを哺乳動物被験
体に投与した場合にこれらの基が切断されて遊離ヒドロキシ基、遊離アミノ基、または遊
離メルカプト基をそれぞれ形成する任意の基に結合した化合物が含まれる。プロドラッグ
の例には、ヒドロキシ官能基の酢酸誘導体、ギ酸誘導体、および安息香酸誘導体またはア
ミン官能基のアセトアミド誘導体、ホルムアミド誘導体、およびベンズアミド誘導体を含
む活性化合物などが含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、プロドラッグには、ホスフェート置換基、ホスホアルコキシ
置換基、エステル置換基、またはボロン酸エステル置換基を有する構造（Ｉ）、（ＩＩ）
、または（ＩＩＩ）の化合物が含まれる。理論に拘束されるものではないが、かかる置換
基は、生理学的条件下においてヒドロキシル基に変換されると考えられている。したがっ
て、実施形態は、ヒドロキシル基が、ホスフェート基、ホスホアルコキシ基、エステル基
、またはボロン酸エステル基、例えば、ホスフェートまたはホスホアルコキシ基で置き換
えられた、本明細書中に開示の任意の化合物を含む。例えば、いくつかの実施形態では、
Ｒ１部分上のヒドロキシル基は、ホスフェート基、ホスホアルコキシ基、エステル基、ま
たはボロン酸エステル基、例えば、ホスフェート基またはアルコキシホスフェート基で置
き換えられている。したがって、一定の実施形態の例示的なプロドラッグには、以下のＲ
１部分：
（式中、各Ｒ’は、独立して、Ｈまたは任意選択の置換基であり、ｎは、１、２、３、ま
たは４である）のうちの１つを有する化合物が含まれる。
置換基、エステル置換基、またはボロン酸エステル置換基を有する構造（Ｉ）、（ＩＩ）
、または（ＩＩＩ）の化合物が含まれる。理論に拘束されるものではないが、かかる置換
基は、生理学的条件下においてヒドロキシル基に変換されると考えられている。したがっ
て、実施形態は、ヒドロキシル基が、ホスフェート基、ホスホアルコキシ基、エステル基
、またはボロン酸エステル基、例えば、ホスフェートまたはホスホアルコキシ基で置き換
えられた、本明細書中に開示の任意の化合物を含む。例えば、いくつかの実施形態では、
Ｒ１部分上のヒドロキシル基は、ホスフェート基、ホスホアルコキシ基、エステル基、ま
たはボロン酸エステル基、例えば、ホスフェート基またはアルコキシホスフェート基で置
き換えられている。したがって、一定の実施形態の例示的なプロドラッグには、以下のＲ
１部分：
（式中、各Ｒ’は、独立して、Ｈまたは任意選択の置換基であり、ｎは、１、２、３、ま
たは４である）のうちの１つを有する化合物が含まれる。
用語「ｉｎ ｖｉｖｏ」は、被験体の体内で起こる事象をいう。
本明細書中に開示の発明の実施形態はまた、１つまたはそれを超える原子が異なる原子
質量または質量数を有する原子で置き換えられることによって同位体標識された構造（Ｉ
）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の全ての薬学的に許容され得る化合物を含むことを意味
する。開示の化合物中に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素
、リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ）、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体（それぞれ、
２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１
Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉなど）が含まれる。
これらの放射性標識された化合物は、例えば、作用部位もしくは作用様式、または薬理学
的に重要な作用部位に対する結合親和性を特徴づけることによって化合物の有効性を決定
または測定するのを補助するのに有用であり得る。一定の同位体標識した構造（Ｉ）、（
ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物（例えば、放射性同位体を組み込んだ化合物）は、薬
物および／または基質の組織分布研究で有用である。放射性同位体であるトリチウム（す
なわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）は、その組み込みの容易さおよび
検出の容易さの見地から、この目的に特に有用である。
質量または質量数を有する原子で置き換えられることによって同位体標識された構造（Ｉ
）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の全ての薬学的に許容され得る化合物を含むことを意味
する。開示の化合物中に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素
、リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ）、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体（それぞれ、
２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１
Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉなど）が含まれる。
これらの放射性標識された化合物は、例えば、作用部位もしくは作用様式、または薬理学
的に重要な作用部位に対する結合親和性を特徴づけることによって化合物の有効性を決定
または測定するのを補助するのに有用であり得る。一定の同位体標識した構造（Ｉ）、（
ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物（例えば、放射性同位体を組み込んだ化合物）は、薬
物および／または基質の組織分布研究で有用である。放射性同位体であるトリチウム（す
なわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）は、その組み込みの容易さおよび
検出の容易さの見地から、この目的に特に有用である。
重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性に
起因する一定の治療上の利点（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増大または必要な投薬量
の減少）を得ることができ、それ故、いくつかの状況下で好ましい。
起因する一定の治療上の利点（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増大または必要な投薬量
の減少）を得ることができ、それ故、いくつかの状況下で好ましい。
陽電子放出同位体（１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎなど）での置換は、基質受
容体占有率の試験のための陽電子放出断層撮影（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ
Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ）（ＰＥＴ）研究で有用であり得る。同位体標識された構造（Ｉ）
、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物を、一般に、当業者に公知の従来技術または前に
使用した非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用した下記の調製および実施例
に記載のプロセスに類似のプロセスによって調製することができる。
容体占有率の試験のための陽電子放出断層撮影（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ
Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ）（ＰＥＴ）研究で有用であり得る。同位体標識された構造（Ｉ）
、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物を、一般に、当業者に公知の従来技術または前に
使用した非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用した下記の調製および実施例
に記載のプロセスに類似のプロセスによって調製することができる。
特定の実施形態はまた、開示の化合物のｉｎ ｖｉｖｏ代謝産物を含むことを意味する
。かかる代謝産物は、例えば、主に酵素過程による投与した化合物の酸化、還元、加水分
解、アミド化、およびエステル化などに起因し得る。したがって、実施形態は、本発明の
化合物をその代謝産物を生成するのに十分な期間にわたって哺乳動物に投与する工程を含
む過程によって生成された化合物を含む。かかる生成物を、典型的には、検出可能な用量
の本発明の放射性標識化合物を動物（ラット、マウス、モルモット、サル、またはヒトな
ど）に投与し、十分な時間代謝させ、その変換生成物を尿、血液、または他の生物サンプ
ルから単離することによって同定する。
。かかる代謝産物は、例えば、主に酵素過程による投与した化合物の酸化、還元、加水分
解、アミド化、およびエステル化などに起因し得る。したがって、実施形態は、本発明の
化合物をその代謝産物を生成するのに十分な期間にわたって哺乳動物に投与する工程を含
む過程によって生成された化合物を含む。かかる生成物を、典型的には、検出可能な用量
の本発明の放射性標識化合物を動物（ラット、マウス、モルモット、サル、またはヒトな
ど）に投与し、十分な時間代謝させ、その変換生成物を尿、血液、または他の生物サンプ
ルから単離することによって同定する。
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物からの有用な純度への単離およ
び有効な治療薬への製剤化に耐えるのに十分に頑強である化合物を示すことを意味する。
び有効な治療薬への製剤化に耐えるのに十分に頑強である化合物を示すことを意味する。
しばしば、結晶化により本発明の化合物の溶媒和物が生成される。本明細書中で使用す
る場合、用語「溶媒和物」は、１つまたはそれを超える溶媒分子と共に１つまたはそれを
超える本発明の化合物の分子を含む凝集体をいう。いくつかの実施形態では、溶媒は水で
あり、この場合、溶媒和物は水和物である。あるいは、他の実施形態では、溶媒は有機溶
媒である。したがって、本発明の化合物は、水和物（一水和物、二水和物、半水和物、セ
スキ水和物、三水和物、および四水和物などが含まれる）および対応する溶媒和形態とし
て存在し得る。いくつかの態様では、本発明の化合物は真の溶媒和物であり、一方で、他
の場合、本発明の化合物は、外来性の水のみを保持するか、水といくつかの外来性の溶媒
との混合物である。
る場合、用語「溶媒和物」は、１つまたはそれを超える溶媒分子と共に１つまたはそれを
超える本発明の化合物の分子を含む凝集体をいう。いくつかの実施形態では、溶媒は水で
あり、この場合、溶媒和物は水和物である。あるいは、他の実施形態では、溶媒は有機溶
媒である。したがって、本発明の化合物は、水和物（一水和物、二水和物、半水和物、セ
スキ水和物、三水和物、および四水和物などが含まれる）および対応する溶媒和形態とし
て存在し得る。いくつかの態様では、本発明の化合物は真の溶媒和物であり、一方で、他
の場合、本発明の化合物は、外来性の水のみを保持するか、水といくつかの外来性の溶媒
との混合物である。
「任意選択的な」または「任意選択的に」は、その後に記載の環境事象が起こっても起
こらなくてもよいこと、および記載事項が前記事象または環境が起こる例および起こらな
い例を含むことを意味する。例えば、「任意選択的に置換されたアリール」は、アリール
ラジカルが置換されていてもされていなくてもよいこと、および記載事項が置換されたア
リールラジカルおよび置換されていないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。
こらなくてもよいこと、および記載事項が前記事象または環境が起こる例および起こらな
い例を含むことを意味する。例えば、「任意選択的に置換されたアリール」は、アリール
ラジカルが置換されていてもされていなくてもよいこと、および記載事項が置換されたア
リールラジカルおよび置換されていないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。
「薬学的組成物」は、本発明の化合物と哺乳動物（例えば、ヒト）への生物学的に活性
な化合物の送達用として当技術分野で一般に許容されている媒質との製剤をいう。かかる
媒質には、該化合物のための全ての薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤、または賦形
剤が含まれる。
な化合物の送達用として当技術分野で一般に許容されている媒質との製剤をいう。かかる
媒質には、該化合物のための全ての薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤、または賦形
剤が含まれる。
「薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤、または賦形剤」には、米国食品医薬品局に
よってヒトまたは飼育動物での使用が許容できるとして承認されている任意のアジュバン
ト、キャリア、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、色素／着色剤、香味強化
剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒、または乳化剤が含
まれるが、これらに限定されない。
よってヒトまたは飼育動物での使用が許容できるとして承認されている任意のアジュバン
ト、キャリア、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、色素／着色剤、香味強化
剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒、または乳化剤が含
まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物（すなわち、構造（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物）ま
たはその薬学的に許容され得る塩は、１つまたはそれを超える不斉中心を含むことができ
、従って、絶対立体化学の観点から、（Ｒ）型または（Ｓ）型としてか、アミノ酸の場合
（Ｄ）型または（Ｌ）型として定義される鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立
体異性体を生じ得る。したがって、実施形態は、全てのかかる可能な異性体、ならびにそ
のラセミ体および光学的に純粋な形態が含まれることを意味する。光学的に活性な（＋）
および（−）、（Ｒ）異性体および（Ｓ）異性体、または（Ｄ）異性体および（Ｌ）異性
体を、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製することができるか、従来技術（
例えば、クロマトグラフィおよび分別晶出）を使用して分割することができる。各鏡像異
性体の調製／単離のための従来技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成
または、例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を使用したラセミ体（ま
たはラセミ体の塩もしくは誘導体）の分離が含まれる。本明細書中に記載の化合物がオレ
フィン二重結合または他の幾何学非対称の中心を含む場合、特に指定されない限り、該化
合物がＥ幾何異性体およびＺ幾何異性体の両方を含むことを意図する。同様に、全ての互
変異性型も含まれることが意図される。
たはその薬学的に許容され得る塩は、１つまたはそれを超える不斉中心を含むことができ
、従って、絶対立体化学の観点から、（Ｒ）型または（Ｓ）型としてか、アミノ酸の場合
（Ｄ）型または（Ｌ）型として定義される鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立
体異性体を生じ得る。したがって、実施形態は、全てのかかる可能な異性体、ならびにそ
のラセミ体および光学的に純粋な形態が含まれることを意味する。光学的に活性な（＋）
および（−）、（Ｒ）異性体および（Ｓ）異性体、または（Ｄ）異性体および（Ｌ）異性
体を、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製することができるか、従来技術（
例えば、クロマトグラフィおよび分別晶出）を使用して分割することができる。各鏡像異
性体の調製／単離のための従来技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成
または、例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を使用したラセミ体（ま
たはラセミ体の塩もしくは誘導体）の分離が含まれる。本明細書中に記載の化合物がオレ
フィン二重結合または他の幾何学非対称の中心を含む場合、特に指定されない限り、該化
合物がＥ幾何異性体およびＺ幾何異性体の両方を含むことを意図する。同様に、全ての互
変異性型も含まれることが意図される。
本発明の実施形態は、本発明の化合物の回転異性体および高次構造が制限された状態の
全ての様式を含む。アトロプ異性体も含まれる。この異性体は、立体ひずみまたは他の誘
因によるエネルギー差が各配座異性体を単離するのに十分に高い回転障壁を生じる単結合
の回転障害を原因とする立体異性体である。例として、本発明の一定の化合物は、アトロ
プ異性体の混合物または１つのアトロプ異性体が精製または富化された形態として存在す
ることができる。アトロプ異性体として存在する化合物の非限定的な例には、以下の化合
物が含まれる。
全ての様式を含む。アトロプ異性体も含まれる。この異性体は、立体ひずみまたは他の誘
因によるエネルギー差が各配座異性体を単離するのに十分に高い回転障壁を生じる単結合
の回転障害を原因とする立体異性体である。例として、本発明の一定の化合物は、アトロ
プ異性体の混合物または１つのアトロプ異性体が精製または富化された形態として存在す
ることができる。アトロプ異性体として存在する化合物の非限定的な例には、以下の化合
物が含まれる。
「立体異性体」は、同一の結合によって結合した同一の原子で構成されているが、互換
的でない異なる三次元構造を有する化合物をいう。本発明は、種々の立体異性体およびそ
の混合物を意図し、「鏡像異性体」が含まれる。鏡像異性体は、２つの立体異性体であっ
て、その２つの分子が相互に重ね合わせられない鏡像である立体異性体をいう。
的でない異なる三次元構造を有する化合物をいう。本発明は、種々の立体異性体およびそ
の混合物を意図し、「鏡像異性体」が含まれる。鏡像異性体は、２つの立体異性体であっ
て、その２つの分子が相互に重ね合わせられない鏡像である立体異性体をいう。
「互変異性体」は、分子の１つの原子から同一分子の別の原子へのプロトン移動をいう
。したがって、実施形態は、開示の化合物の互変異性体を含む。
。したがって、実施形態は、開示の化合物の互変異性体を含む。
本明細書中で使用した化学命名プロトコールおよび構造線図は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅバー
ジョン９．０７ソフトウェアプログラムおよび／またはＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａバ
ージョン１１．０．１ソフトウェア命名プログラム（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ）を使
用したＩ．Ｕ．Ｐ．Ａ．Ｃ．命名法の修正形態である。本明細書中で使用した複雑な化学
名について、置換基を、典型的には、置換基が結合している基の前に命名する。例えば、
シクロプロピルエチルは、シクロプロピル置換基を有するエチル骨格を含む。下記を除い
て、原子価を完全にするのに十分な水素原子に結合すると考えられるいくつかの炭素原子
上の全ての結合を除いた全ての結合を本明細書中の化学構造線図中で特定する。
ジョン９．０７ソフトウェアプログラムおよび／またはＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａバ
ージョン１１．０．１ソフトウェア命名プログラム（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ）を使
用したＩ．Ｕ．Ｐ．Ａ．Ｃ．命名法の修正形態である。本明細書中で使用した複雑な化学
名について、置換基を、典型的には、置換基が結合している基の前に命名する。例えば、
シクロプロピルエチルは、シクロプロピル置換基を有するエチル骨格を含む。下記を除い
て、原子価を完全にするのに十分な水素原子に結合すると考えられるいくつかの炭素原子
上の全ての結合を除いた全ての結合を本明細書中の化学構造線図中で特定する。
化合物
１つの態様では、本発明は、Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタン
パク質に選択的に結合し、そして／またはこれらを調整することができる化合物を提供す
る。化合物は、アミノ酸との反応によってＧ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮ
ＲＡＳタンパク質を調整することができる。理論に拘束されることを望まないが、本出願
者らは、いくつかの実施形態では、Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ
タンパク質の１２位のシステインとの共有結合の形成によって本発明の化合物がＧ１２Ｃ
変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質と選択的に反応すると考える。シ
ステイン１２への結合により、本発明の化合物は、Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、
またはＮＲＡＳのスイッチＩＩを不活性段階に閉じ込めることができる。この不活性段階
は、ＧＴＰおよびＧＤＰに結合したＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳで認められるも
のと異なり得る。いくつかの本発明の化合物はまた、スイッチＩの高次構造を乱すことが
できる。いくつかの本発明の化合物は、ＧＴＰよりもむしろＧＤＰに結合したＫＲＡＳ、
ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳへの結合を優先し、したがって、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、または
ＮＲＡＳを不活性なＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧＤＰ結合状態に隔離し得る
。ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳへのエフェクター結合がスイッチＩおよびＩＩの
高次構造に高度に影響を受けやすいので、これらの化合物の不可逆的結合がＫＲＡＳ、Ｈ
ＲＡＳ、またはＮＲＡＳの下流シグナル伝達を破壊し得る。
１つの態様では、本発明は、Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタン
パク質に選択的に結合し、そして／またはこれらを調整することができる化合物を提供す
る。化合物は、アミノ酸との反応によってＧ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮ
ＲＡＳタンパク質を調整することができる。理論に拘束されることを望まないが、本出願
者らは、いくつかの実施形態では、Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ
タンパク質の１２位のシステインとの共有結合の形成によって本発明の化合物がＧ１２Ｃ
変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質と選択的に反応すると考える。シ
ステイン１２への結合により、本発明の化合物は、Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、
またはＮＲＡＳのスイッチＩＩを不活性段階に閉じ込めることができる。この不活性段階
は、ＧＴＰおよびＧＤＰに結合したＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳで認められるも
のと異なり得る。いくつかの本発明の化合物はまた、スイッチＩの高次構造を乱すことが
できる。いくつかの本発明の化合物は、ＧＴＰよりもむしろＧＤＰに結合したＫＲＡＳ、
ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳへの結合を優先し、したがって、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、または
ＮＲＡＳを不活性なＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧＤＰ結合状態に隔離し得る
。ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳへのエフェクター結合がスイッチＩおよびＩＩの
高次構造に高度に影響を受けやすいので、これらの化合物の不可逆的結合がＫＲＡＳ、Ｈ
ＲＡＳ、またはＮＲＡＳの下流シグナル伝達を破壊し得る。
構造（Ｉ）の化合物
本発明の１つの実施形態では、Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタ
ンパク質の調整因子としての活性を有する化合物であって、以下の構造（Ｉ）：
（式中、
Ａは、ＮまたはＣＲ’であり；
Ｇ１およびＧ２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｌ１は、結合またはＮＲ７であり；
Ｒ’は、Ｈ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アミノ、アミニルアルキル、アルコキ
シ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルコキシ、アルキルアミニ
ルアルコキシ、アルキルアミニル、アルキルアミニルアルキル、アミニルアルキルアミニ
ル、カルボキシアルキル、アルキルカルボニルアミニル、アミニルカルボニル、アルキル
アミニルカルボニル、またはアミニルカルボニルアルキルであり；
Ｌ２は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、アミノ、シアノ、ハロ、ヒド
ロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル
、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテ
ロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、アミニルアルキル
、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニ
ルアルキル、アミニルカルボニル、ヘテロアリール、またはアリールであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、
ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキ
シ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒド
ロキシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｌｙ）、アルコキシアルキル、アミニルアル
キル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカル
ボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ３ａとＲ３ｂとが一緒
になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか；あるいはＲ３ａは、Ｈ
、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロ
アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアル
キル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルア
ルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカ
ルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂは、Ｒ４ｂと一緒になって
、炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、
ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキ
シ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒド
ロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル
、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニル
カルボニルであるか；あるいはＲ４ａとＲ４ｂとが一緒になって、オキソ、炭素環式環、
または複素環式環を形成するか；あるいはＲ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ
、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコ
キシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒ
ドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキ
ル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニ
ルカルボニルであり、Ｒ４ｂは、Ｒ３ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を
形成し；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、各出現において独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、またはＣ１
〜Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ５ａとＲ５ｂとが一緒になって、オキソを形成し；
Ｒ１が、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールアリール
である場合、Ｒ６は、アミノ、シアノ、置換アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシルアル
キル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル；または置換
もしくは非置換の、Ｃ１〜Ｃ６アルキルホスホリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルホスホリルアミ
ニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか；
あるいはＲ１が、置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールアリールである
場合、Ｒ６は、メチルであり；
Ｒ７は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル
、またはヘテロシクリルであり；
ｍ１およびｍ２は、それぞれ独立して、１、２または３であり；
ｎは、０〜６の整数であり；
Ｘは、結合、−Ｏ−、−ＮＲ７−、または−Ｓ−であり；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシス
テイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である）
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、もしくはプロドラッグ
を提供する。
本発明の１つの実施形態では、Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタ
ンパク質の調整因子としての活性を有する化合物であって、以下の構造（Ｉ）：
（式中、
Ａは、ＮまたはＣＲ’であり；
Ｇ１およびＧ２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｌ１は、結合またはＮＲ７であり；
Ｒ’は、Ｈ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アミノ、アミニルアルキル、アルコキ
シ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルコキシ、アルキルアミニ
ルアルコキシ、アルキルアミニル、アルキルアミニルアルキル、アミニルアルキルアミニ
ル、カルボキシアルキル、アルキルカルボニルアミニル、アミニルカルボニル、アルキル
アミニルカルボニル、またはアミニルカルボニルアルキルであり；
Ｌ２は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、アミノ、シアノ、ハロ、ヒド
ロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル
、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテ
ロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、アミニルアルキル
、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニ
ルアルキル、アミニルカルボニル、ヘテロアリール、またはアリールであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、
ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキ
シ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒド
ロキシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｌｙ）、アルコキシアルキル、アミニルアル
キル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカル
ボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ３ａとＲ３ｂとが一緒
になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか；あるいはＲ３ａは、Ｈ
、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロ
アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアル
キル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルア
ルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカ
ルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂは、Ｒ４ｂと一緒になって
、炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、
ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキ
シ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒド
ロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル
、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニル
カルボニルであるか；あるいはＲ４ａとＲ４ｂとが一緒になって、オキソ、炭素環式環、
または複素環式環を形成するか；あるいはＲ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ
、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコ
キシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒ
ドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキ
ル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニ
ルカルボニルであり、Ｒ４ｂは、Ｒ３ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を
形成し；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、各出現において独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、またはＣ１
〜Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ５ａとＲ５ｂとが一緒になって、オキソを形成し；
Ｒ１が、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールアリール
である場合、Ｒ６は、アミノ、シアノ、置換アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシルアル
キル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル；または置換
もしくは非置換の、Ｃ１〜Ｃ６アルキルホスホリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルホスホリルアミ
ニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか；
あるいはＲ１が、置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールアリールである
場合、Ｒ６は、メチルであり；
Ｒ７は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル
、またはヘテロシクリルであり；
ｍ１およびｍ２は、それぞれ独立して、１、２または３であり；
ｎは、０〜６の整数であり；
Ｘは、結合、−Ｏ−、−ＮＲ７−、または−Ｓ−であり；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシス
テイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である）
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、もしくはプロドラッグ
を提供する。
いくつかの実施形態では、別段特定されない限り、アルキル、アルキレン、アリール、
ヘテロアリール、アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルア
ルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカ
ルボニルアルキル、アルキルホスホリル、アルキルホスホリルアミニル、アミニルカルボ
ニル、アルキルアミニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ；シクロアルキル
、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルア
ミニルならびに炭素環式環および複素環式環の各出現は、１つまたはそれを超える置換基
で任意選択的に置換される。
構造（Ｉ）のいくつかの実施形態では、
Ａは、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−ＣＮであり；
Ｇ１およびＧ２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｌ１は、結合またはＮＲ７であり；
Ｌ２は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、アミノ、シアノ、ハロ、ヒド
ロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル（
例えば、ＣＦ３）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ３〜Ｃ８シク
ロアルキル、ヘテロシクリルアルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌａｌｋｙｌ）、ヘテロア
リール、またはアリールであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、
ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキ
シ、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアル
キル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカル
ボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ３ａとＲ３ｂとが一緒
になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか；あるいはＲ３ａは、Ｈ
、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロ
アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、
アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、
カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、
Ｒ３ｂは、Ｒ４ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、
ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキ
シ、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアル
キル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカル
ボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ４ａとＲ４ｂとが一緒
になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか；あるいはＲ４ａは、Ｈ
、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロ
アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、
アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、
カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、
Ｒ４ｂは、Ｒ３ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、各出現において独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、またはＣ１
〜Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ５ａとＲ５ｂとが一緒になって、オキソを形成し；
Ｒ１が、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールアリール
である場合、Ｒ６は、アミノ、シアノ、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロ
キシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル；
または置換もしくは非置換の、Ｃ１〜Ｃ６アルキルホスホリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルホス
ホリルアミニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリール
であるか；あるいはＲ１が、置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールアリ
ールである場合、Ｒ６は、メチルであり；
Ｒ７は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル
、またはヘテロシクリルであり；
ｍ１およびｍ２は、それぞれ独立して、１、２または３であり；
ｎは、０〜６の整数であり；
Ｘは、結合、−Ｏ−、−ＮＲ７−、または−Ｓ−であり；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシス
テイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である。
ヘテロアリール、アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルア
ルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカ
ルボニルアルキル、アルキルホスホリル、アルキルホスホリルアミニル、アミニルカルボ
ニル、アルキルアミニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ；シクロアルキル
、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルア
ミニルならびに炭素環式環および複素環式環の各出現は、１つまたはそれを超える置換基
で任意選択的に置換される。
構造（Ｉ）のいくつかの実施形態では、
Ａは、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−ＣＮであり；
Ｇ１およびＧ２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｌ１は、結合またはＮＲ７であり；
Ｌ２は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、アミノ、シアノ、ハロ、ヒド
ロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル（
例えば、ＣＦ３）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ３〜Ｃ８シク
ロアルキル、ヘテロシクリルアルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌａｌｋｙｌ）、ヘテロア
リール、またはアリールであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、
ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキ
シ、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアル
キル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカル
ボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ３ａとＲ３ｂとが一緒
になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか；あるいはＲ３ａは、Ｈ
、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロ
アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、
アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、
カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、
Ｒ３ｂは、Ｒ４ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、
ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキ
シ、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアル
キル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカル
ボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ４ａとＲ４ｂとが一緒
になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか；あるいはＲ４ａは、Ｈ
、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロ
アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、
アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、
カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、
Ｒ４ｂは、Ｒ３ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、各出現において独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、またはＣ１
〜Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ５ａとＲ５ｂとが一緒になって、オキソを形成し；
Ｒ１が、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールアリール
である場合、Ｒ６は、アミノ、シアノ、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ヒドロ
キシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル；
または置換もしくは非置換の、Ｃ１〜Ｃ６アルキルホスホリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルホス
ホリルアミニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリール
であるか；あるいはＲ１が、置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールアリ
ールである場合、Ｒ６は、メチルであり；
Ｒ７は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル
、またはヘテロシクリルであり；
ｍ１およびｍ２は、それぞれ独立して、１、２または３であり；
ｎは、０〜６の整数であり；
Ｘは、結合、−Ｏ−、−ＮＲ７−、または−Ｓ−であり；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシス
テイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である。
構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態では、
Ａは、Ｎであり；
Ｇ１およびＧ２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｌ１は、結合またはＮＲ７であり；
Ｌ２は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル
、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル（例えば、
ＣＦ３）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリール、または
アリールであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、
ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、ア
ルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カ
ルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；
あるいはＲ３ａとＲ３ｂとが一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成するか；
あるいはＲ３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アル
キル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルア
ルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカ
ルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂは、Ｒ４ｂと一緒になって
、炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、
ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、ア
ルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カ
ルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；
あるいはＲ４ａとＲ４ｂとが一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成するか；
あるいはＲ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アル
キル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルア
ルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカ
ルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ４ｂは、Ｒ３ｂと一緒になって
、炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、各出現において独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、またはＣ１
〜Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ５ａとＲ５ｂとが一緒になって、オキソを形成し；
Ｒ１が、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールアリール
である場合、Ｒ６は、アミノ、シアノ、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテ
ロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか；あるいはＲ１が、置換アリー
ルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールアリールである場合、Ｒ６は、メチルであり
；
Ｒ７は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル
、またはヘテロシクロアルキルであり；
ｍ１およびｍ２は、それぞれ独立して、１、２または３であり；
ｎは、０〜６の整数であり；
Ｘは、結合、−Ｏ−、−ＮＲ７−、または−Ｓ−であり；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシス
テイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である。
Ａは、Ｎであり；
Ｇ１およびＧ２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｌ１は、結合またはＮＲ７であり；
Ｌ２は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル
、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル（例えば、
ＣＦ３）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリール、または
アリールであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、
ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、ア
ルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カ
ルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；
あるいはＲ３ａとＲ３ｂとが一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成するか；
あるいはＲ３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アル
キル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルア
ルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカ
ルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂは、Ｒ４ｂと一緒になって
、炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、
ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、ア
ルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カ
ルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；
あるいはＲ４ａとＲ４ｂとが一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成するか；
あるいはＲ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アル
キル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルア
ルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカ
ルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ４ｂは、Ｒ３ｂと一緒になって
、炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、各出現において独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、またはＣ１
〜Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ５ａとＲ５ｂとが一緒になって、オキソを形成し；
Ｒ１が、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールアリール
である場合、Ｒ６は、アミノ、シアノ、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテ
ロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか；あるいはＲ１が、置換アリー
ルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールアリールである場合、Ｒ６は、メチルであり
；
Ｒ７は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル
、またはヘテロシクロアルキルであり；
ｍ１およびｍ２は、それぞれ独立して、１、２または３であり；
ｎは、０〜６の整数であり；
Ｘは、結合、−Ｏ−、−ＮＲ７−、または−Ｓ−であり；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシス
テイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１が、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非
置換ヘテロアリールアリールである場合、Ｒ６は、アミノ、シアノ、置換Ｃ１〜Ｃ６アル
キル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであるか；あ
るいはＲ１が、置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールアリールである場
合、Ｒ６は、メチルである。
置換ヘテロアリールアリールである場合、Ｒ６は、アミノ、シアノ、置換Ｃ１〜Ｃ６アル
キル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであるか；あ
るいはＲ１が、置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールアリールである場
合、Ｒ６は、メチルである。
いくつかの異なる実施形態（ｅｍｂｏｉｄｍｅｎｔｓ）では、Ａは、Ｎである。他の実
施形態では、Ａは、Ｃ−ＣＮである。他の実施形態では、Ａは、ＣＨである。
施形態では、Ａは、Ｃ−ＣＮである。他の実施形態では、Ａは、ＣＨである。
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイ
ン残基などの求核剤と共有結合を形成することができる限り、Ｅの構造は特に制限されな
い。したがって、（例えば、共有結合形成によって）求核剤と反応することができる部分
が好ましい。一定の実施形態では、Ｅは、共役付加様式（例えば、１．４−共役付加）で
適切な反応性を示す求核剤と反応することができる。いくつかの実施形態では、Ｅは、電
子の非局在化により正電荷、部分的正電荷、または分極結合を有する少なくとも１つの原
子（例えば、炭素原子）が得られるような共役π結合を含む。他の実施形態では、Ｅは、
部分的正電荷が（例えば、結合の分極によって）１つの原子上（例えば、炭素原子上）に
存在するように結合を形成する２つの原子の電気陰性度が十分に異なる１つまたはそれを
超える結合を含む。炭素−ハロゲン結合、炭素−酸素結合、または当該分野で公知の種々
の脱離基への炭素結合を含むＥ部分は、かかるＥ部分の例である。
ン残基などの求核剤と共有結合を形成することができる限り、Ｅの構造は特に制限されな
い。したがって、（例えば、共有結合形成によって）求核剤と反応することができる部分
が好ましい。一定の実施形態では、Ｅは、共役付加様式（例えば、１．４−共役付加）で
適切な反応性を示す求核剤と反応することができる。いくつかの実施形態では、Ｅは、電
子の非局在化により正電荷、部分的正電荷、または分極結合を有する少なくとも１つの原
子（例えば、炭素原子）が得られるような共役π結合を含む。他の実施形態では、Ｅは、
部分的正電荷が（例えば、結合の分極によって）１つの原子上（例えば、炭素原子上）に
存在するように結合を形成する２つの原子の電気陰性度が十分に異なる１つまたはそれを
超える結合を含む。炭素−ハロゲン結合、炭素−酸素結合、または当該分野で公知の種々
の脱離基への炭素結合を含むＥ部分は、かかるＥ部分の例である。
前述の一定の実施形態では、Ｅは、以下の構造：
（式中、
は、二重結合または三重結合を示し；
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２
−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシ
アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシ
アルキル、アミニルカルボニルアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシク
ロアルキルであり；
Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
が、二重結合である場合、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、
カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキ
ルアミニルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリ
ール、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはＲ９とＲ１０とが一緒になって、
炭素環式環、複素環式環、またはヘテロアリール環を形成し；
が、三重結合である場合、Ｒ９は、存在せず、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミ
ニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルである）
を有する。
（式中、
は、二重結合または三重結合を示し；
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２
−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシ
アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシ
アルキル、アミニルカルボニルアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシク
ロアルキルであり；
Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
が、二重結合である場合、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、
カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキ
ルアミニルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリ
ール、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはＲ９とＲ１０とが一緒になって、
炭素環式環、複素環式環、またはヘテロアリール環を形成し；
が、三重結合である場合、Ｒ９は、存在せず、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミ
ニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルである）
を有する。
一定の実施形態では、
が二重結合である場合、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ
６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキ
ルであるか、あるいはＲ９とＲ１０とが一緒になって炭素環式環または複素環式環を形成
する。
が二重結合である場合、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ
６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキ
ルであるか、あるいはＲ９とＲ１０とが一緒になって炭素環式環または複素環式環を形成
する。
いくつかの前述の実施形態では、Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ
（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−である。
（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−である。
いくつかの他の前述の実施形態では、Ｑは、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−（式中、Ｒ８’は、
Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）である。例えば、いくつかの実
施形態では、Ｒ８’はＨである。他の実施形態では、Ｒ８’は−ＣＮである。他の実施形
態では、Ｒ８’は−ＯＨである。
Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）である。例えば、いくつかの実
施形態では、Ｒ８’はＨである。他の実施形態では、Ｒ８’は−ＣＮである。他の実施形
態では、Ｒ８’は−ＯＨである。
したがって、いくつかの実施形態では、化合物は、以下の構造（Ｉ’ａ）：
（式中、
は、二重結合または三重結合を示し；
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２
−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシ
アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシ
アルキル、アミニルカルボニルアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシク
ロアルキルであり；
Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
が、二重結合である場合、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、
カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキ
ルアミニルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリ
ール、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはＲ９とＲ１０とが一緒になって、
炭素環式環、複素環式環、またはヘテロアリール環を形成し；
が、三重結合である場合、Ｒ９は、存在せず、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミ
ニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルである）
を有する。
（式中、
は、二重結合または三重結合を示し；
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２
−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシ
アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシ
アルキル、アミニルカルボニルアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシク
ロアルキルであり；
Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
が、二重結合である場合、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、
カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキ
ルアミニルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリ
ール、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはＲ９とＲ１０とが一緒になって、
炭素環式環、複素環式環、またはヘテロアリール環を形成し；
が、三重結合である場合、Ｒ９は、存在せず、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミ
ニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルである）
を有する。
他の実施形態では、化合物は、以下の構造（Ｉ’ｂ）、（Ｉ’ｃ）、（Ｉ’ｄ）、また
は（Ｉ’ｅ）：
のうちの１つを有する。
は（Ｉ’ｅ）：
のうちの１つを有する。
構造（Ｉ）、（Ｉ’ａ）、（Ｉ’ｂ）、（Ｉ’ｃ）、（Ｉ’ｄ）、または（Ｉ’ｅ）の
化合物の前述の実施形態のいずれかでは、Ａは、Ｎである。構造（Ｉ）、（Ｉ’ａ）、（
Ｉ’ｂ）、（Ｉ’ｃ）、（Ｉ’ｄ）、または（Ｉ’ｅ）の化合物の前述の実施形態の他の
いくつかでは、Ａは、Ｃ−ＣＮである。
化合物の前述の実施形態のいずれかでは、Ａは、Ｎである。構造（Ｉ）、（Ｉ’ａ）、（
Ｉ’ｂ）、（Ｉ’ｃ）、（Ｉ’ｄ）、または（Ｉ’ｅ）の化合物の前述の実施形態の他の
いくつかでは、Ａは、Ｃ−ＣＮである。
理論に拘束されることを望まないが、出願人は、Ｒ１置換基の正確な選択が（例えば、
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃに対する）化合物の阻害活性において役
割を果たし得ると考える。いくつかの実施形態では、Ｒ１はアリールまたはヘテロシクリ
ル（例えば、ヘテロアリールまたは脂肪族ヘテロシクリル）であり、これらはそれぞれ１
つまたはそれを超える置換基で任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１
は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質と可逆的に相互作
用することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮ
ＲＡＳに対して高い親和性を有し、Ｇ１２ＣのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳに高
い特異性を示す。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡ
Ｓ Ｇ１２Ｃと疎水性相互作用することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｇ
１２ＣのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質の種々の残基と水素結合を形成
することができる。
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃに対する）化合物の阻害活性において役
割を果たし得ると考える。いくつかの実施形態では、Ｒ１はアリールまたはヘテロシクリ
ル（例えば、ヘテロアリールまたは脂肪族ヘテロシクリル）であり、これらはそれぞれ１
つまたはそれを超える置換基で任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１
は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質と可逆的に相互作
用することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮ
ＲＡＳに対して高い親和性を有し、Ｇ１２ＣのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳに高
い特異性を示す。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡ
Ｓ Ｇ１２Ｃと疎水性相互作用することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｇ
１２ＣのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質の種々の残基と水素結合を形成
することができる。
前述の実施形態のいずれかでは、Ｒ１は、アリールである。例えば、いくつかの実施形
態では、Ｒ１は、フェニルであり、他の実施形態では、Ｒ１は、ナフチルである。Ｒ１は
、置換されているか、または非置換である。いくつかの特定の実施形態では、Ｒ１は、１
つまたはそれを超える置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロ
、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１
〜Ｃ６アルコキシ、アルキルアミニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリ
ール、ヘテロアリール、ボロン酸、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、ホスフェート、ホスホアルコキシ
、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、またはそれらの組み合わせ（式中、Ｒ
はＣ１〜Ｃ６アルキルである）で置換されている。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ
１は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６
アルコキシ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、またはそれらの組み合わせ
で置換されている。異なる実施形態（ｅｍｂｏｄｉｅｍｎｔｓ）では、Ｒ１は、フルオロ
、クロロ、ヒドロキシル、メチル、イソプロピル、シクロプロピル（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐ
ｒｙｌ）、トリフルオロメチル、もしくはメトキシ、またはそれらの組み合わせで置換さ
れている。いくつかのなおさらなる実施形態では、Ｒ１は、フルオロ、ヒドロキシル、メ
チル、イソプロピル、トリフルオロメチル、もしくはメトキシ、またはそれらの組み合わ
せで置換されている。
態では、Ｒ１は、フェニルであり、他の実施形態では、Ｒ１は、ナフチルである。Ｒ１は
、置換されているか、または非置換である。いくつかの特定の実施形態では、Ｒ１は、１
つまたはそれを超える置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロ
、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１
〜Ｃ６アルコキシ、アルキルアミニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリ
ール、ヘテロアリール、ボロン酸、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、ホスフェート、ホスホアルコキシ
、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、またはそれらの組み合わせ（式中、Ｒ
はＣ１〜Ｃ６アルキルである）で置換されている。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ
１は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６
アルコキシ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、またはそれらの組み合わせ
で置換されている。異なる実施形態（ｅｍｂｏｄｉｅｍｎｔｓ）では、Ｒ１は、フルオロ
、クロロ、ヒドロキシル、メチル、イソプロピル、シクロプロピル（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐ
ｒｙｌ）、トリフルオロメチル、もしくはメトキシ、またはそれらの組み合わせで置換さ
れている。いくつかのなおさらなる実施形態では、Ｒ１は、フルオロ、ヒドロキシル、メ
チル、イソプロピル、トリフルオロメチル、もしくはメトキシ、またはそれらの組み合わ
せで置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、以下の構造：
のうちの１つを有する。
のうちの１つを有する。
いくつかのより特定の実施形態では、Ｒ１は、以下の構造：
のうちの１つを有する。
のうちの１つを有する。
いくつかの特定の実施形態では、Ｒ１は、以下の構造：
のうちの１つを有する。
のうちの１つを有する。
なおも異なる実施形態では、Ｒ１は、以下の構造：
のうちの１つを有する。
のうちの１つを有する。
前述の化合物のいくつかの異なる実施形態では、Ｒ１は、ヘテロアリール、例えば、窒
素を含むヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ１は、インダゾリル、インドリル
、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、またはキノリニル、例えば、インダゾリル
またはキノリニルである。さらなる実施形態では、Ｒ１は、１つまたはそれを超える置換
基で置換されたヘテロアリールである。例えば、一定の実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキ
シル、ハロ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキル、またはそれらの組み合わせ、例えば、ヒドロ
キシルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されている。
素を含むヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ１は、インダゾリル、インドリル
、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、またはキノリニル、例えば、インダゾリル
またはキノリニルである。さらなる実施形態では、Ｒ１は、１つまたはそれを超える置換
基で置換されたヘテロアリールである。例えば、一定の実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキ
シル、ハロ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキル、またはそれらの組み合わせ、例えば、ヒドロ
キシルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されている。
いくつかのより特定の実施形態では、Ｒ１は、以下の構造：
のうちの１つ、例えば、以下の構造：
のうちの１つを有する。
のうちの１つ、例えば、以下の構造：
のうちの１つを有する。
いくつかの実施形態では、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、ハロ、ハロアル
キル、アルキル、またはアルコキシである。前述の実施形態のうちのいくつかでは、Ｒ２
ｃは、Ｈである。前述の実施形態の他のいずれかでは、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ
ハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、フルオロ、クロロ、またはメトキシで
ある。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、フルオロであり、他の実施形態では
、Ｒ２ｂは、クロロである。異なる実施形態では、Ｒ２ｂは、クロロ、フルオロ、または
ＣＦ３である。
キル、アルキル、またはアルコキシである。前述の実施形態のうちのいくつかでは、Ｒ２
ｃは、Ｈである。前述の実施形態の他のいずれかでは、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ
ハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、フルオロ、クロロ、またはメトキシで
ある。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、フルオロであり、他の実施形態では
、Ｒ２ｂは、クロロである。異なる実施形態では、Ｒ２ｂは、クロロ、フルオロ、または
ＣＦ３である。
いくつかのより特定の実施形態では、化合物は、以下の構造（Ｉ’ｆ）：
を有する。
を有する。
例えば、なおさらに異なる実施形態では、化合物は、以下の構造（Ｉ’ｇ）または（Ｉ
’ｈ）：
のうちの１つを有する。
’ｈ）：
のうちの１つを有する。
構造（Ｉ’ｆ）、（Ｉ’ｇ）、または（Ｉ’ｈ）の化合物の前述の実施形態のいずれか
では、Ａは、Ｎである。構造（Ｉ’ｆ）、（Ｉ’ｇ）、または（Ｉ’ｈ）の化合物の前述
の実施形態の他のいくつかでは、Ａは、Ｃ−ＣＮである。
では、Ａは、Ｎである。構造（Ｉ’ｆ）、（Ｉ’ｇ）、または（Ｉ’ｈ）の化合物の前述
の実施形態の他のいくつかでは、Ａは、Ｃ−ＣＮである。
前述のうちのいくつかの他の実施形態では、ｎは、０であり、Ｘは、結合であり、Ｒ６
は、ヘテロシクリルである。これらの実施形態のうちのいくつかでは、Ｒ６は、アゼチジ
ニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはモルホリニルである。他の実施形態では、Ｒ
６は、置換されており、例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル
、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミニル、ヘテロシクリル、もしくはスピロ−ヘテロシクリル、ま
たはそれらの組み合わせで置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、以下の構
造：
のうちの１つを有する。
は、ヘテロシクリルである。これらの実施形態のうちのいくつかでは、Ｒ６は、アゼチジ
ニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはモルホリニルである。他の実施形態では、Ｒ
６は、置換されており、例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル
、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミニル、ヘテロシクリル、もしくはスピロ−ヘテロシクリル、ま
たはそれらの組み合わせで置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、以下の構
造：
のうちの１つを有する。
いくつかの他の異なる実施形態では、Ｒ６は、以下の構造：
のうちの１つを有する。
のうちの１つを有する。
いくつかの特定の実施形態では、Ｒ６は、以下の構造：
のうちの１つを有する。
のうちの１つを有する。
いくつかの特定の実施形態では、Ｒ６は、以下の構造：
のうちの１つを有する。
のうちの１つを有する。
前述のうちのいくつかの他の異なる実施形態では、ｎは、１〜６の整数であり、Ｘは、
−Ｏ−であり、Ｒ６は、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであるが、但し、Ｒ１がイ
ンダゾリルである場合、Ｒ６は、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、またはイ
ミダゾリルではない。これらの実施形態のうちのいくつかでは、Ｒ６は、アゼチジニル、
ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニ
ル、ピリダジニル、オキサゾリル、モルホリニル、モルホリノニル、チオモルホリニル、
もしくはその酸化アナログ、ジオキソラニル、またはテトラヒドロピラニルである。いく
つかのさらなるこれらの実施形態では、Ｒ６は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジ
ノニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキ
サゾリル、モルホリニル、モルホリノニル、チオモルホリニル、もしくはその酸化アナロ
グ、またはテトラヒドロピラニルである。いくつかの他の実施形態では、Ｒ６は、置換さ
れており、例えば、オキソ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアル
キル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、またはそれら
の組み合わせで置換されている。いくつかの他の実施形態では、Ｒ６は、置換されており
、例えば、オキソ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜
Ｃ６ハロアルキル、またはそれらの組み合わせで置換されている。いくつかの異なる実施
形態では、ｎは、１である。いくつかの他の実施形態では、ｎは、２である。いくつかの
より異なる実施形態では、ｎは、３である。他の異なる実施形態では、Ｒ６は、以下の構
造：
のうちの１つを有する。
−Ｏ−であり、Ｒ６は、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであるが、但し、Ｒ１がイ
ンダゾリルである場合、Ｒ６は、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、またはイ
ミダゾリルではない。これらの実施形態のうちのいくつかでは、Ｒ６は、アゼチジニル、
ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニ
ル、ピリダジニル、オキサゾリル、モルホリニル、モルホリノニル、チオモルホリニル、
もしくはその酸化アナログ、ジオキソラニル、またはテトラヒドロピラニルである。いく
つかのさらなるこれらの実施形態では、Ｒ６は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジ
ノニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキ
サゾリル、モルホリニル、モルホリノニル、チオモルホリニル、もしくはその酸化アナロ
グ、またはテトラヒドロピラニルである。いくつかの他の実施形態では、Ｒ６は、置換さ
れており、例えば、オキソ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアル
キル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、またはそれら
の組み合わせで置換されている。いくつかの他の実施形態では、Ｒ６は、置換されており
、例えば、オキソ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜
Ｃ６ハロアルキル、またはそれらの組み合わせで置換されている。いくつかの異なる実施
形態では、ｎは、１である。いくつかの他の実施形態では、ｎは、２である。いくつかの
より異なる実施形態では、ｎは、３である。他の異なる実施形態では、Ｒ６は、以下の構
造：
のうちの１つを有する。
いくつかの特定の実施形態では、Ｒ６は、以下の構造：
のうちの１つを有する。
のうちの１つを有する。
いくつかの特定の実施形態では、Ｒ６は、以下の構造：
のうちの１つを有する。
のうちの１つを有する。
前述のうちのなおさらなる実施形態では、ｎは、１〜６の整数であり、Ｘは、−ＮＲ７
−であり、Ｒ６は、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであるが、但し、Ｒ１がインダ
ゾリルである場合、Ｒ６は、Ｎ−メチルイミダゾリルではない。これらの実施形態のうち
のいくつかでは、Ｒ６は、ピペリジニル、ピリジニル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピ
リミジル、またはアゼチジニルである。いくつかの他の実施形態では、Ｒ６は、ピペリジ
ニル、ピリジニル、イミダゾリル、ピロリジニル、またはアゼチジニルである。他の実施
形態では、Ｒ６は、置換されており、例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ハロ、
ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはそれらの組み合
わせで置換されている。いくつかの異なる実施形態では、ｎは、１である。いくつかの他
の実施形態では、ｎは、２である。いくつかのより異なる実施形態では、ｎは、３である
。種々の実施形態では、Ｒ７は、Ｈまたはメチルである。他のより特定の実施形態では、
Ｒ６は、以下の構造：
のうちの１つを有する。
−であり、Ｒ６は、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであるが、但し、Ｒ１がインダ
ゾリルである場合、Ｒ６は、Ｎ−メチルイミダゾリルではない。これらの実施形態のうち
のいくつかでは、Ｒ６は、ピペリジニル、ピリジニル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピ
リミジル、またはアゼチジニルである。いくつかの他の実施形態では、Ｒ６は、ピペリジ
ニル、ピリジニル、イミダゾリル、ピロリジニル、またはアゼチジニルである。他の実施
形態では、Ｒ６は、置換されており、例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ハロ、
ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはそれらの組み合
わせで置換されている。いくつかの異なる実施形態では、ｎは、１である。いくつかの他
の実施形態では、ｎは、２である。いくつかのより異なる実施形態では、ｎは、３である
。種々の実施形態では、Ｒ７は、Ｈまたはメチルである。他のより特定の実施形態では、
Ｒ６は、以下の構造：
のうちの１つを有する。
他の特定の実施形態では、Ｒ６は、以下の構造：
のうちの１つを有する。
のうちの１つを有する。
他の特定の実施形態では、Ｒ６は、以下の構造：
のうちの１つを有する。
のうちの１つを有する。
なお他の実施形態では、ｎは、０であり、Ｘは、−Ｏ−であり、Ｒ６は、シクロアルキ
ル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであるが、但し、Ｒ２ａがＨである場合、Ｒ
６は、テトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロフラニルではなく、Ｒ１がインダゾリル
である場合、Ｒ６は、Ｎ−メチルピラゾリルではない。これらの実施形態のうちのいくつ
かでは、Ｒ６は、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、ピロリル、ピ
ラゾリル、アゼチジニル、またはピペリジニルである。他の実施形態では、Ｒ６は、シク
ロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、ピロリル、ピラゾリル、またはピペ
リジニルである。一定の他の実施形態では、Ｒ６は、置換されており、例えば、ヒドロキ
シル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３
〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、ヘテロシクリル、またはそれら
の組み合わせで置換されている。他の実施形態では、Ｒ６は、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６
アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアル
キル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、ヘテロシクリル、またはそれらの組み合わせで置
換されている。いくつかの他のより特定の実施形態では、Ｒ６は、以下の構造：
のうちの１つを有する。
ル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであるが、但し、Ｒ２ａがＨである場合、Ｒ
６は、テトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロフラニルではなく、Ｒ１がインダゾリル
である場合、Ｒ６は、Ｎ−メチルピラゾリルではない。これらの実施形態のうちのいくつ
かでは、Ｒ６は、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、ピロリル、ピ
ラゾリル、アゼチジニル、またはピペリジニルである。他の実施形態では、Ｒ６は、シク
ロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、ピロリル、ピラゾリル、またはピペ
リジニルである。一定の他の実施形態では、Ｒ６は、置換されており、例えば、ヒドロキ
シル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３
〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、ヘテロシクリル、またはそれら
の組み合わせで置換されている。他の実施形態では、Ｒ６は、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６
アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアル
キル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、ヘテロシクリル、またはそれらの組み合わせで置
換されている。いくつかの他のより特定の実施形態では、Ｒ６は、以下の構造：
のうちの１つを有する。
他の特定の実施形態では、Ｒ６は、以下の構造：
のうちの１つを有する。
のうちの１つを有する。
他の特定の実施形態では、Ｒ６は、以下の構造：
のうちの１つを有する。
のうちの１つを有する。
なお他の実施形態では、ｎは、０であり、Ｘは、−ＮＲ７−であり、Ｒ６は、３、４、
６、７もしくは８員のヘテロシクリル（例えば、３、４、６もしくは７員）または３、４
、６もしくは７員のヘテロアリールであるが、但し、Ｒ１がインダゾリルである場合、Ｒ
６は、テトラヒドロピラニルまたはＮ−メチルピペリジニルではないか；あるいはｎは、
０であり、Ｘは、−ＮＲ７−であり、Ｒ６は、５員の酸素含有ヘテロシクリルであり、Ｒ
１は、アリールである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ピペリジニル、テト
ラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、もしくはその酸化アナログ、アザビシク
ロ［３．２．１］オクタニル、またはテトラヒドロピラニルである。いくつかの他の実施
形態では、Ｒ６は、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、
もしくはその酸化アナログ、またはテトラヒドロピラニルである。前述のうちのいくつか
のさらなる実施形態では、Ｒ６は、置換されており、例えば、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６
アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌａｌｋｙ）、ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル
、ヘテロアリール、またはそれらの組み合わせで置換されている。他の実施形態では、Ｒ
６は、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロ
アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、
またはそれらの組み合わせで置換されている。なおさらなる実施形態では、Ｒ６は、以下
の構造：
のうちの１つを有する。
６、７もしくは８員のヘテロシクリル（例えば、３、４、６もしくは７員）または３、４
、６もしくは７員のヘテロアリールであるが、但し、Ｒ１がインダゾリルである場合、Ｒ
６は、テトラヒドロピラニルまたはＮ−メチルピペリジニルではないか；あるいはｎは、
０であり、Ｘは、−ＮＲ７−であり、Ｒ６は、５員の酸素含有ヘテロシクリルであり、Ｒ
１は、アリールである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ピペリジニル、テト
ラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、もしくはその酸化アナログ、アザビシク
ロ［３．２．１］オクタニル、またはテトラヒドロピラニルである。いくつかの他の実施
形態では、Ｒ６は、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、
もしくはその酸化アナログ、またはテトラヒドロピラニルである。前述のうちのいくつか
のさらなる実施形態では、Ｒ６は、置換されており、例えば、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６
アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌａｌｋｙ）、ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル
、ヘテロアリール、またはそれらの組み合わせで置換されている。他の実施形態では、Ｒ
６は、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロ
アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、
またはそれらの組み合わせで置換されている。なおさらなる実施形態では、Ｒ６は、以下
の構造：
のうちの１つを有する。
いくつかの特定の実施形態では、Ｒ６は、以下の構造：
のうちの１つを有する。
のうちの１つを有する。
いくつかの特定の実施形態では、Ｒ６は、以下の構造：
のうちの１つを有する。
のうちの１つを有する。
なお他の実施形態では、Ｒ６は、置換アルキル、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
これらの実施形態のうちのいくつかでは、Ｒ６は、アルキルアミニルカルボニル、Ｃ２〜
Ｃ６ジアルキルアミニル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミニル、ヘテロアリールアミ
ノ、ヘテロアリールアルキルオキシ、およびアルキルスルホニル、例えば、アルキルアミ
ニルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミニル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミニ
ル、ヘテロアリールアミノ、およびアルキルスルホニル（式中、Ｒ６は、任意選択的に、
１つまたはそれを超えるさらなる置換基を含む）からなる群より選択される１つの置換基
で置換されている。さらなる実施形態では、Ｒ６は、以下の構造：
のうちの１つを有する。
これらの実施形態のうちのいくつかでは、Ｒ６は、アルキルアミニルカルボニル、Ｃ２〜
Ｃ６ジアルキルアミニル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミニル、ヘテロアリールアミ
ノ、ヘテロアリールアルキルオキシ、およびアルキルスルホニル、例えば、アルキルアミ
ニルカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６ジアルキルアミニル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミニ
ル、ヘテロアリールアミノ、およびアルキルスルホニル（式中、Ｒ６は、任意選択的に、
１つまたはそれを超えるさらなる置換基を含む）からなる群より選択される１つの置換基
で置換されている。さらなる実施形態では、Ｒ６は、以下の構造：
のうちの１つを有する。
例えば、以下の構造：
のうちの１つ。
のうちの１つ。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、以下の構造：
のうちの１つを有する。
のうちの１つを有する。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、以下の構造：
のうちの１つを有する。
のうちの１つを有する。
なおさらなる実施形態では、Ｒ６は、少なくとも１つのヒドロキシルで置換されたアル
キル、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｘは、−Ｏ−である。
キル、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｘは、−Ｏ−である。
他の実施形態では、Ｒ６は、少なくとも１つのヒドロキシルで置換されたアルキル、例
えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は、ヘテロアリールである。他の実施形態では、
Ｒ６は、少なくとも１つのヒドロキシルで置換されたアルキル、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アル
キルであり、Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールである。
えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は、ヘテロアリールである。他の実施形態では、
Ｒ６は、少なくとも１つのヒドロキシルで置換されたアルキル、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アル
キルであり、Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールである。
なおも異なる実施形態では、Ｒ６は、置換Ｃ２〜Ｃ６アルキルであり、Ｘは、結合であ
り、ｎは、０である。これらの実施形態のうちのいくつかでは、Ｒ６は、ジアルキルアミ
ニルで置換されている。
り、ｎは、０である。これらの実施形態のうちのいくつかでは、Ｒ６は、ジアルキルアミ
ニルで置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、シアノである。他の実施形態では、Ｒ６は、アミノ
である。他の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルホスホリル（−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ
Ｈ３）２など）である。他の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルホスホリルアミ
ニル（ａｌｋｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒｙａｍｉｎｙｌ）（−ＮＨＰ（＝Ｏ）（ＣＨ３）２な
ど）である。なお他の実施形態では、Ｒ６は、ペルハロメチル（−ＣＦ３など）である。
である。他の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルホスホリル（−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ
Ｈ３）２など）である。他の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルホスホリルアミ
ニル（ａｌｋｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒｙａｍｉｎｙｌ）（−ＮＨＰ（＝Ｏ）（ＣＨ３）２な
ど）である。なお他の実施形態では、Ｒ６は、ペルハロメチル（−ＣＦ３など）である。
なおさらなる実施形態では、Ｘは、結合であり、ｎは、１〜３の整数であり、Ｒ６は、
ヘテロアリールアルキルオキシまたはヘテロアリールアルキルアミニルである。例えば、
これらの実施形態のうちのいくつかでは、ｎは、１である。他の実施形態では、Ｒ６は、
ピリジニルアルキルオキシ、ピリジニルアルキルアミニル、ピリミジニルアルキルオキシ
、またはピリミジニルアルキルアミニルである。他のより特定の実施形態では、
は、以下の構造：
のうちの１つを有する。
ヘテロアリールアルキルオキシまたはヘテロアリールアルキルアミニルである。例えば、
これらの実施形態のうちのいくつかでは、ｎは、１である。他の実施形態では、Ｒ６は、
ピリジニルアルキルオキシ、ピリジニルアルキルアミニル、ピリミジニルアルキルオキシ
、またはピリミジニルアルキルアミニルである。他のより特定の実施形態では、
は、以下の構造：
のうちの１つを有する。
なお他の実施形態では、Ｘは、−ＮＲ７−であり、ｎは、１であり、ここでＲ５ａとＲ
５ｂとは一緒になって、オキソを形成する。さらなるこれらの実施形態では、Ｒ６は、ヘ
テロアリール、例えば、ピリジニルである。より特定の実施形態では、−Ｘ（ＣＲ５ａＲ
５ｂ）ｎＲ６は、以下の構造：
を有する。
５ｂとは一緒になって、オキソを形成する。さらなるこれらの実施形態では、Ｒ６は、ヘ
テロアリール、例えば、ピリジニルである。より特定の実施形態では、−Ｘ（ＣＲ５ａＲ
５ｂ）ｎＲ６は、以下の構造：
を有する。
前述のうちのいくつかの実施形態では、Ｘは、結合である。他の実施形態では、Ｘは、
−Ｏ−である。異なる実施形態では、Ｘは、−ＮＲ７−である。いくつかの他の異なる実
施形態では、Ｘは、−Ｓ−である。他の異なる実施形態では、Ｘは、結合であり、ｎは、
１であり、Ｒ５ａとＲ５ｂとが一緒になって、オキソを形成する。
−Ｏ−である。異なる実施形態では、Ｘは、−ＮＲ７−である。いくつかの他の異なる実
施形態では、Ｘは、−Ｓ−である。他の異なる実施形態では、Ｘは、結合であり、ｎは、
１であり、Ｒ５ａとＲ５ｂとが一緒になって、オキソを形成する。
前述の実施形態のいずれかのなおさらなる実施形態では、Ｅは、以下の構造：
（式中、
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２
−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはヒドロキシルアルキルであり；
Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６
アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、アリ
ール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヒドロキシル
アルキルであるか、あるいはＲ９とＲ１０とが一緒になって、炭素環式環、複素環式環、
またはヘテロアリール環を形成する）
を有する。
（式中、
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２
−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはヒドロキシルアルキルであり；
Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６
アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、アリ
ール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヒドロキシル
アルキルであるか、あるいはＲ９とＲ１０とが一緒になって、炭素環式環、複素環式環、
またはヘテロアリール環を形成する）
を有する。
前述の実施形態のいずれかのなお他の実施形態では、Ｅは、以下の構造：
（式中、
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（
＝Ｏ）２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはヒドロキシルアルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、ま
たはヒドロキシルアルキルである）
を有する。
（式中、
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（
＝Ｏ）２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはヒドロキシルアルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、ま
たはヒドロキシルアルキルである）
を有する。
Ｑ部分は、典型的には、Ｅの反応性（すなわち、求電子性）を最適にするように選択さ
れる。前述の実施形態のうちのいくつかでは、Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ
）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−である。一定の前述の実施形態
では、Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−である。他の実施形態では、Ｑは、−Ｓ（＝Ｏ）２−である
。なおさらなる実施形態では、Ｑは、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−である。なおより異なる実施
形態では、Ｑは、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−である。
れる。前述の実施形態のうちのいくつかでは、Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ
）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−である。一定の前述の実施形態
では、Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−である。他の実施形態では、Ｑは、−Ｓ（＝Ｏ）２−である
。なおさらなる実施形態では、Ｑは、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−である。なおより異なる実施
形態では、Ｑは、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−である。
前述の実施形態のうちのいくつかの他の実施形態では、Ｑは、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−（
式中、Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）である。例え
ば、いくつかの実施形態では、Ｒ８’は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ８’は、−Ｃ
Ｎである。他の実施形態では、Ｒ８’は、−ＯＨである。
式中、Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）である。例え
ば、いくつかの実施形態では、Ｒ８’は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ８’は、−Ｃ
Ｎである。他の実施形態では、Ｒ８’は、−ＯＨである。
前述の実施形態のうちのいくつかでは、Ｒ８は、Ｈである。これらの実施形態の他の実
施形態では、Ｒ８は、ヒドロキシルアルキルであり、例えば、いくつかの実施形態では、
そのヒドロキシルアルキルは、２−ヒドロキシルアルキルである。
施形態では、Ｒ８は、ヒドロキシルアルキルであり、例えば、いくつかの実施形態では、
そのヒドロキシルアルキルは、２−ヒドロキシルアルキルである。
前述の実施形態のうちのいずれか１つのいくつかでは、Ｒ９またはＲ１０のうちの少な
くとも１つがＨである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ９およびＲ１０は、それぞ
れＨである。
くとも１つがＨである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ９およびＲ１０は、それぞ
れＨである。
前述の実施形態の他の実施形態では、Ｒ１０は、アルキルアミニルアルキルである。こ
れらの実施形態のうちのいくつかでは、Ｒ１０は、以下の構造：
を有する。
れらの実施形態のうちのいくつかでは、Ｒ１０は、以下の構造：
を有する。
他の実施形態では、Ｒ１０は、ヒドロキシルアルキル（２−ヒドロキシルアルキルなど
）である。
）である。
前述の実施形態のいくつかの他の異なる実施形態では、Ｒ９とＲ１０とが一緒になって
炭素環式環を形成する。例えば、これらの実施形態のうちのいくつかの実施形態では、炭
素環式環は、シクロペンテン環、シクロヘキセン環、またはフェニル環である。他の実施
形態では、炭素環式環は、シクロペンテン環またはシクロヘキセン環である。他の実施形
態では、炭素環式環はフェニル環、例えば、以下の構造：
を有するフェニル環である。
炭素環式環を形成する。例えば、これらの実施形態のうちのいくつかの実施形態では、炭
素環式環は、シクロペンテン環、シクロヘキセン環、またはフェニル環である。他の実施
形態では、炭素環式環は、シクロペンテン環またはシクロヘキセン環である。他の実施形
態では、炭素環式環はフェニル環、例えば、以下の構造：
を有するフェニル環である。
任意の前述の実施形態のうちのいくつかの実施形態では、Ｅは、Ｇ１２Ｃ変異を含むＫ
ＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質と結合することができる求電子剤である。
いくつかの実施形態では、求電子剤Ｅは、Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮ
ＲＡＳタンパク質と不可逆的な共有結合を形成することができる。いくつかの場合、求電
子剤Ｅは、Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質の１２位のシ
ステイン残基に結合することができる。任意の前述のうちの種々の実施形態では、Ｅは、
以下の構造：
のうちの１つを有する。
ＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質と結合することができる求電子剤である。
いくつかの実施形態では、求電子剤Ｅは、Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮ
ＲＡＳタンパク質と不可逆的な共有結合を形成することができる。いくつかの場合、求電
子剤Ｅは、Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質の１２位のシ
ステイン残基に結合することができる。任意の前述のうちの種々の実施形態では、Ｅは、
以下の構造：
のうちの１つを有する。
いくつかの実施形態では、Ｅは、以下の構造：
のうちの１つを有する。
のうちの１つを有する。
前述のいずれかの他の実施形態では、Ｅは、以下の構造：
のうちの１つを有する。
のうちの１つを有する。
異なる実施形態では、Ｅは、以下の構造：
のうちの１つを有する。
のうちの１つを有する。
いくつかの場合、Ｅは、以下の構造：
（式中、
Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、シアノ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ９は、Ｒ１０と一
緒になって、炭素環を形成し；
Ｒ１０は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ１０は、Ｒ９と一緒になっ
て、炭素環を形成し、
Ｒ１０ａは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）
のうちの１つを有する。
（式中、
Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、シアノ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ９は、Ｒ１０と一
緒になって、炭素環を形成し；
Ｒ１０は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ１０は、Ｒ９と一緒になっ
て、炭素環を形成し、
Ｒ１０ａは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）
のうちの１つを有する。
いくつかの実施形態では、Ｅは、
である。いくつかの実施形態では、Ｅは、
である。いくつかの実施形態では、Ｅは、
である。
である。いくつかの実施形態では、Ｅは、
である。いくつかの実施形態では、Ｅは、
である。
前述の任意の実施形態のうちのいくつかの実施形態では、Ｌ１は結合である。他の実施
形態では、Ｌ１はＮＲ７である。例えば、これらの実施形態のうちのいくつかの実施形態
では、Ｒ７はＣ１〜Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｌ１はＮＨである。
形態では、Ｌ１はＮＲ７である。例えば、これらの実施形態のうちのいくつかの実施形態
では、Ｒ７はＣ１〜Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｌ１はＮＨである。
Ｅ基がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質と結合を形成するために適切な
空間および／または配向を提供するように、Ｌ２を選択することができる。いくつかの前
述の実施形態では、Ｌ２は結合である。前述の実施形態の他の実施形態では、Ｌ２はアル
キレンである。いくつかの実施形態では、アルキレンは置換されている。他の実施形態で
は、アルキレンは非置換である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｌ２はＣＨ２または
ＣＨ２ＣＨ２である。
空間および／または配向を提供するように、Ｌ２を選択することができる。いくつかの前
述の実施形態では、Ｌ２は結合である。前述の実施形態の他の実施形態では、Ｌ２はアル
キレンである。いくつかの実施形態では、アルキレンは置換されている。他の実施形態で
は、アルキレンは非置換である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｌ２はＣＨ２または
ＣＨ２ＣＨ２である。
一定の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、
−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋ
ｌｙ）、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカル
ボニルであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２
、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｌｙ）、
アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルで
ある。
−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋ
ｌｙ）、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカル
ボニルであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２
、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｌｙ）、
アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルで
ある。
前述の実施形態の他の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、各出現において独立して
、Ｈ、−ＯＨ、ヒドロキシルアルキル、シアノ、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ３
ｂおよびＲ４ｂは、Ｈである。
、Ｈ、−ＯＨ、ヒドロキシルアルキル、シアノ、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ３
ｂおよびＲ４ｂは、Ｈである。
一定の他の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、Ｈであり、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは、
各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキ
シルアルキル、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニ
ルカルボニルである。
各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキ
シルアルキル、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニ
ルカルボニルである。
前述の実施形態のいずれかでは、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、またはＲ４ｂのうちの少な
くとも１つは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ
４ｂは、それぞれＨである。
くとも１つは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ
４ｂは、それぞれＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、
ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、また
はアミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、Ｈである。
ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、また
はアミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、Ｈである。
前述の実施形態の他の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、各出現において独立して
、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ３
ｂ、およびＲ４ｂのうちの少なくとも１つは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（メチルな
ど）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａの１つの出現は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（メ
チルなど）であり、残りのＲ３ａおよび各Ｒ４ａは、Ｈである。いくつかの他の実施形態
では、Ｒ３ａの２つの出現は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（メチルなど）であり、残りのＲ３ａ
および各Ｒ４ａは、Ｈである。いくつかの他の実施形態では、Ｒ３ａの１つの出現および
Ｒ４ａの１つの出現は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（メチルなど）であり、残りのＲ
３ａおよびＲ４ａは、それぞれＨである。
、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ３
ｂ、およびＲ４ｂのうちの少なくとも１つは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（メチルな
ど）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａの１つの出現は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（メ
チルなど）であり、残りのＲ３ａおよび各Ｒ４ａは、Ｈである。いくつかの他の実施形態
では、Ｒ３ａの２つの出現は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（メチルなど）であり、残りのＲ３ａ
および各Ｒ４ａは、Ｈである。いくつかの他の実施形態では、Ｒ３ａの１つの出現および
Ｒ４ａの１つの出現は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（メチルなど）であり、残りのＲ
３ａおよびＲ４ａは、それぞれＨである。
他の実施形態では、Ｒ４ａは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロ
キシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｌｙ）、アミニルアルキル、シアノアルキル、
カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ４ｂ
はＨである。
キシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｌｙ）、アミニルアルキル、シアノアルキル、
カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ４ｂ
はＨである。
他の実施形態では、Ｒ３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒ
ドロキシルアルキル、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、または
アミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂは、Ｒ４ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環
式環を形成する；
ドロキシルアルキル、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、または
アミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂは、Ｒ４ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環
式環を形成する；
なおさらなる実施形態では、Ｒ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シ
アノ、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル
、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ４ｂは、Ｒ３ｂと一緒になって、炭素環式環また
は複素環式環を形成する。
アノ、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル
、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ４ｂは、Ｒ３ｂと一緒になって、炭素環式環また
は複素環式環を形成する。
他の実施形態では、Ｒ３ａとＲ３ｂとが一緒になって、炭素環式環または複素環式環を
形成する。他の実施形態では、Ｒ４ａとＲ４ｂとが一緒になって、炭素環式環または複素
環式環を形成する。
形成する。他の実施形態では、Ｒ４ａとＲ４ｂとが一緒になって、炭素環式環または複素
環式環を形成する。
なお他の実施形態では、Ｒ３ａまたはＲ４ａは、アミニルカルボニルである。例えば、
一定の実施形態では、アミニルカルボニルは、
である。他の実施形態では、Ｒ３ａまたはＲ４ａは、シアノである。他の実施形態では、
Ｒ３ａまたはＲ４ａは、−ＯＨである。他の実施形態では、Ｒ３ａまたはＲ４ａは、ヒド
ロキシルアルキル、例えば、ヒドロキシルメチルである。
一定の実施形態では、アミニルカルボニルは、
である。他の実施形態では、Ｒ３ａまたはＲ４ａは、シアノである。他の実施形態では、
Ｒ３ａまたはＲ４ａは、−ＯＨである。他の実施形態では、Ｒ３ａまたはＲ４ａは、ヒド
ロキシルアルキル、例えば、ヒドロキシルメチルである。
前述の化合物（例えば、構造（Ｉ）、（Ｉ’ａ）、（Ｉ’ｂ）、（Ｉ’ｃ）、（Ｉ’ｄ
）、または（Ｉ’ｅ）の化合物）のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、アリー
ルまたはヘテロアリールであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、独立して、Ｈおよび
ハロから選択され、例えば、いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ１は、アリールまたは
ヘテロアリールであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、ハロ（クロロおよびフルオロ
など）から選択され、Ｒ２ｃは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、アリール
またはヘテロアリールであり、Ｒ２ａは、クロロであり、Ｒ２ｂは、フルオロであり、Ｒ
２ｃは、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ２ａまたはＲ２ｂのうちの１つは、ハロ（クロロまたはフルオロなど）であり、Ｒ２ａ
またはＲ２ｂのうちの他の１つは、Ｈである。
）、または（Ｉ’ｅ）の化合物）のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、アリー
ルまたはヘテロアリールであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、独立して、Ｈおよび
ハロから選択され、例えば、いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ１は、アリールまたは
ヘテロアリールであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、ハロ（クロロおよびフルオロ
など）から選択され、Ｒ２ｃは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、アリール
またはヘテロアリールであり、Ｒ２ａは、クロロであり、Ｒ２ｂは、フルオロであり、Ｒ
２ｃは、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ２ａまたはＲ２ｂのうちの１つは、ハロ（クロロまたはフルオロなど）であり、Ｒ２ａ
またはＲ２ｂのうちの他の１つは、Ｈである。
本明細書中に記載の任意の化合物のいくつかの実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル
は、ＣＦ３（例えば、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、またはＲ２ｃの１つまたはそれを超えるものがＣ
１〜Ｃ６ハロアルキルである場合）である。
は、ＣＦ３（例えば、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、またはＲ２ｃの１つまたはそれを超えるものがＣ
１〜Ｃ６ハロアルキルである場合）である。
いくつかの実施形態では、ｍ１は、１である。他の実施形態では、ｍ１は、２である。
なおさらなる実施形態では、ｍ１は、３である。異なる実施形態では、ｍ２は、１である
。いくつかの他の実施形態では、ｍ２は、２である。なおさらなる実施形態では、ｍ２は
、３である。
なおさらなる実施形態では、ｍ１は、３である。異なる実施形態では、ｍ２は、１である
。いくつかの他の実施形態では、ｍ２は、２である。なおさらなる実施形態では、ｍ２は
、３である。
前述の化合物のいずれかのいくつかの他の特定の実施形態では、ｍ１は、１であり、ｍ
２は、１である。他の実施形態では、ｍ１は、１であり、ｍ２は、２である。さらに他の
実施形態では、ｍ１は、２であり、ｍ２は、２である。さらなる実施形態では、ｍ１は、
１であり、ｍ２は、３である。
２は、１である。他の実施形態では、ｍ１は、１であり、ｍ２は、２である。さらに他の
実施形態では、ｍ１は、２であり、ｍ２は、２である。さらなる実施形態では、ｍ１は、
１であり、ｍ２は、３である。
前述の実施形態のいずれかでは、Ｇ１およびＧ２は、それぞれ独立して、ＮおよびＣＨ
から選択される。いくつかの実施形態では、Ｇ１またはＧ２の少なくとも１つは、Ｎであ
る。いくつかの実施形態では、Ｇ１およびＧ２は、それぞれＮである。いくつかの実施形
態では、Ｇ１およびＧ２は、それぞれＮであり、ｍ１およびｍ２は、それぞれ２である。
いくつかの他の実施形態では、Ｇ１またはＧ２の少なくとも１つは、ＣＨである。他の実
施形態では、Ｇ１およびＧ２は、それぞれＣＨである。
から選択される。いくつかの実施形態では、Ｇ１またはＧ２の少なくとも１つは、Ｎであ
る。いくつかの実施形態では、Ｇ１およびＧ２は、それぞれＮである。いくつかの実施形
態では、Ｇ１およびＧ２は、それぞれＮであり、ｍ１およびｍ２は、それぞれ２である。
いくつかの他の実施形態では、Ｇ１またはＧ２の少なくとも１つは、ＣＨである。他の実
施形態では、Ｇ１およびＧ２は、それぞれＣＨである。
例えば、他の実施形態では、化合物は、以下の構造（Ｉ’ｉ）または（Ｉ’ｊ）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｘ、およびｎは、前述
の実施形態のいずれかに従う定義の通りである）のうちの１つを有する。化合物（Ｉ’ｉ
）または（Ｉ’ｊ）のいくつかのより特定の実施形態では、Ｒ１は、以下の構造：
のうちの１つを有する。
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｘ、およびｎは、前述
の実施形態のいずれかに従う定義の通りである）のうちの１つを有する。化合物（Ｉ’ｉ
）または（Ｉ’ｊ）のいくつかのより特定の実施形態では、Ｒ１は、以下の構造：
のうちの１つを有する。
前述の実施形態のいずれかでは、Ａは、Ｎである。前述の実施形態の他の実施形態では
、Ａは、Ｃ−ＣＮである。前述の実施形態の他の実施形態では、Ａは、ＣＨである。
、Ａは、Ｃ−ＣＮである。前述の実施形態の他の実施形態では、Ａは、ＣＨである。
化合物のいくつかの実施形態は、１種より多い立体異性体を含む。他の実施形態は、単
一の立体異性体に関する。いくつかの実施形態では、化合物は、ラセミ体（例えば、アト
ロプ異性体の混合物）である一方で、他の実施形態では、化合物は、実質的に単一の異性
体、例えば、実質的に精製されたアトロプ異性体である。
一の立体異性体に関する。いくつかの実施形態では、化合物は、ラセミ体（例えば、アト
ロプ異性体の混合物）である一方で、他の実施形態では、化合物は、実質的に単一の異性
体、例えば、実質的に精製されたアトロプ異性体である。
種々の異なる実施形態では、化合物は、下記の表１に示される構造のうちの１つを有す
る。表１中の化合物をそれぞれ調製し、質量分析および／または１Ｈ ＮＭＲによって分
析した。質量分析の実験データは、表１中に含まれる。例示的な合成手順を、以下および
実施例により詳細に記載する。化合物を調製することができる一般的方法を、以下に提供
し、表１中に示す。
る。表１中の化合物をそれぞれ調製し、質量分析および／または１Ｈ ＮＭＲによって分
析した。質量分析の実験データは、表１中に含まれる。例示的な合成手順を、以下および
実施例により詳細に記載する。化合物を調製することができる一般的方法を、以下に提供
し、表１中に示す。
構造（Ｉ）の化合物の実施形態のいずれかの種々の異なる実施形態では、表２に例示さ
れる化合物は、本発明から除外される。
れる化合物は、本発明から除外される。
以下の一般的反応スキームは、構造（Ｉ）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ
５ｂ、Ｒ６、Ａ、Ｇ１、Ｇ２、Ｌ１、Ｌ２、ｍ１、ｍ２、ｎ、Ｘ、およびＥは本明細書中
に定義の通りである）の化合物の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体
、もしくはプロドラッグの例示的な作製方法を示す。当業者は、類似の方法によって、ま
たは当業者に公知の他の方法を組み合わせることによってこれらの化合物を作製すること
ができ得ると理解される。適切な出発成分の使用および必要に応じた合成パラメーターの
修正によって、以下に具体的に例示されていない構造（Ｉ）の他の化合物を下記に記載の
類似の様式で当業者が作製することができることも理解される。一般に、出発成分を、Ｓ
ｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．，Ｍａ
ｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＴＣＩ、およびＦｌｕｏｒｏｃ
ｈｅｍ ＵＳＡなどの供給者から入手することができるか、当業者に公知の情報源にした
がって合成することができるか（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ
，５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｗｉｌｅｙ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２０００）を参照のこと）
、本発明に記載のように調製することができる。
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ
５ｂ、Ｒ６、Ａ、Ｇ１、Ｇ２、Ｌ１、Ｌ２、ｍ１、ｍ２、ｎ、Ｘ、およびＥは本明細書中
に定義の通りである）の化合物の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体
、もしくはプロドラッグの例示的な作製方法を示す。当業者は、類似の方法によって、ま
たは当業者に公知の他の方法を組み合わせることによってこれらの化合物を作製すること
ができ得ると理解される。適切な出発成分の使用および必要に応じた合成パラメーターの
修正によって、以下に具体的に例示されていない構造（Ｉ）の他の化合物を下記に記載の
類似の様式で当業者が作製することができることも理解される。一般に、出発成分を、Ｓ
ｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．，Ｍａ
ｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＴＣＩ、およびＦｌｕｏｒｏｃ
ｈｅｍ ＵＳＡなどの供給者から入手することができるか、当業者に公知の情報源にした
がって合成することができるか（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ
，５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｗｉｌｅｙ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２０００）を参照のこと）
、本発明に記載のように調製することができる。
一般的反応スキーム１
構造（Ｉ）の化合物の実施形態（例えば、化合物Ａ−１３）（式中、Ｒ１、Ｒ５ａ、Ｒ
５ｂ、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０およびｎは本明細書中に定義の通りである）を、一般的反応ス
キーム１（「方法Ａ」）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム１に関
して、構造Ａ−１の化合物を商業的供給源から購入し、適切な条件下で還元して、アニリ
ンＡ−２を形成する。次いで、Ａ−２を２，２，２−トリクロロエタン−１，１−ジオー
ルおよび硫酸ナトリウムで処理してＡ−３を生成し、続いてそれを濃硫酸での処理によっ
て環化する。次いで、Ａ−４の開環酸化によりＡ−５を生成し、Ｒ２ｂ位のクロロ置換基
が望ましい場合、Ａ−５を任意選択的に塩素化してＡ−６を生成することができる。Ａ−
６と尿素との反応によりＡ−７を生成し、次いで、それを塩素化してキナゾリンＡ−８を
生成する。次いで、Ａ−８をモノｂｏｃ保護ピペラジンと反応させてＡ−９を生成する。
Ａ−９と適切に置換されたアルコールとの反応により、Ａ−１０を得る。次いで、所望の
Ｒ１置換基をＳｕｚｕｋｉカップリングによって付加してＡ−１１を生成することができ
る。ｂｏｃ保護基の除去の後、適切に置換された塩化アクリロイルとの反応により、所望
の化合物Ａ−１３を生成する。
構造（Ｉ）の化合物の実施形態（例えば、化合物Ａ−１３）（式中、Ｒ１、Ｒ５ａ、Ｒ
５ｂ、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０およびｎは本明細書中に定義の通りである）を、一般的反応ス
キーム１（「方法Ａ」）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム１に関
して、構造Ａ−１の化合物を商業的供給源から購入し、適切な条件下で還元して、アニリ
ンＡ−２を形成する。次いで、Ａ−２を２，２，２−トリクロロエタン−１，１−ジオー
ルおよび硫酸ナトリウムで処理してＡ−３を生成し、続いてそれを濃硫酸での処理によっ
て環化する。次いで、Ａ−４の開環酸化によりＡ−５を生成し、Ｒ２ｂ位のクロロ置換基
が望ましい場合、Ａ−５を任意選択的に塩素化してＡ−６を生成することができる。Ａ−
６と尿素との反応によりＡ−７を生成し、次いで、それを塩素化してキナゾリンＡ−８を
生成する。次いで、Ａ−８をモノｂｏｃ保護ピペラジンと反応させてＡ−９を生成する。
Ａ−９と適切に置換されたアルコールとの反応により、Ａ−１０を得る。次いで、所望の
Ｒ１置換基をＳｕｚｕｋｉカップリングによって付加してＡ−１１を生成することができ
る。ｂｏｃ保護基の除去の後、適切に置換された塩化アクリロイルとの反応により、所望
の化合物Ａ−１３を生成する。
一般的反応スキーム２
あるいは、構造（Ｉ）の化合物の実施形態（例えば、化合物Ｂ−３）（式中、Ｒ１、Ｒ
５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０およびｎは本明細書中に定義の通りである）を
、一般的反応スキーム２（「方法Ｂ」）にしたがって調製することができる。化合物Ａ−
９を一般的反応スキーム２の手順にしたがって調製する。Ａ−９と適切に置換されたアミ
ンとの反応により、Ｂ−１を生成する。適切に置換されたボロン酸とのＢ−１のＳｕｚｕ
ｋｉカップリングによりＢ２を生成する。次いで、Ｂ−３を一般的スキーム１の手順と類
似の様式で調製する。
あるいは、構造（Ｉ）の化合物の実施形態（例えば、化合物Ｂ−３）（式中、Ｒ１、Ｒ
５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０およびｎは本明細書中に定義の通りである）を
、一般的反応スキーム２（「方法Ｂ」）にしたがって調製することができる。化合物Ａ−
９を一般的反応スキーム２の手順にしたがって調製する。Ａ−９と適切に置換されたアミ
ンとの反応により、Ｂ−１を生成する。適切に置換されたボロン酸とのＢ−１のＳｕｚｕ
ｋｉカップリングによりＢ２を生成する。次いで、Ｂ−３を一般的スキーム１の手順と類
似の様式で調製する。
一般的反応スキーム３
構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態（例えば、化合物Ｃ−２）（式中、Ｒ１、Ｒ５ａ、
Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０およびｎは本明細書中に定義の通りである）を、一般的反応
スキーム３（「方法Ｃ」）にしたがって調製することができる。いくつかの合成工程の順
序が逆転することを除いては、方法Ｃは方法Ａと類似である。具体的には、一般的反応ス
キーム１にしたがって、Ａ−１０を調製する。次いで、ｂｏｃ保護基を除去し、遊離アミ
ンを適切な塩化アクリロイルと反応させてＣ−１を生成する。最後に、適切なボロン酸と
のＳｕｚｕｋｉカップリングにより、所望のＣ−２を生成する。
構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態（例えば、化合物Ｃ−２）（式中、Ｒ１、Ｒ５ａ、
Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０およびｎは本明細書中に定義の通りである）を、一般的反応
スキーム３（「方法Ｃ」）にしたがって調製することができる。いくつかの合成工程の順
序が逆転することを除いては、方法Ｃは方法Ａと類似である。具体的には、一般的反応ス
キーム１にしたがって、Ａ−１０を調製する。次いで、ｂｏｃ保護基を除去し、遊離アミ
ンを適切な塩化アクリロイルと反応させてＣ−１を生成する。最後に、適切なボロン酸と
のＳｕｚｕｋｉカップリングにより、所望のＣ−２を生成する。
一般的反応スキーム４
構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態（例えば、化合物Ｄ−２）（式中、Ｒ１、Ｒ５ａ、
Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０およびｎは本明細書中に定義の通りである）を、一般
的反応スキーム４（「方法Ｄ」）にしたがって調製することができる。一般的反応スキー
ム４は、Ｄ−２などの化合物への代替経路を提供している。まず、一般的反応スキーム２
にしたがって調製された化合物Ｂ−１を脱保護し、次いで、適切な塩化アクリロイルと反
応させる。次いで、Ｓｕｚｕｋｉ化学により、所望の化合物Ｄ−２を得る。
構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態（例えば、化合物Ｄ−２）（式中、Ｒ１、Ｒ５ａ、
Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０およびｎは本明細書中に定義の通りである）を、一般
的反応スキーム４（「方法Ｄ」）にしたがって調製することができる。一般的反応スキー
ム４は、Ｄ−２などの化合物への代替経路を提供している。まず、一般的反応スキーム２
にしたがって調製された化合物Ｂ−１を脱保護し、次いで、適切な塩化アクリロイルと反
応させる。次いで、Ｓｕｚｕｋｉ化学により、所望の化合物Ｄ−２を得る。
一般的反応スキーム５
構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態（例えば、化合物Ｅ−７）（式中、Ｒ１、Ｒ９、お
よびＲ１０は本明細書中に定義の通りであり、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立してＣ１
〜Ｃ６アルキルである）を、一般的反応スキーム５（「方法Ｅ」）にしたがって調製する
ことができる。一般的反応スキーム５に示されているように、一般的反応スキーム１から
の化合物Ａ−６をエステル化してＥ−１を形成し、次いで、それを環化してキナゾリンＥ
−２を形成する。Ｅ−２を三塩化リンで処理することによりＥ−３を生成し、次いで、そ
れをモノｂｏｃピペラジンと反応させてＥ−４を形成する。Ｅ−４と適切に置換されたア
ミンとの反応に続いて、所望のＲ１置換基を導入するためのＳｕｚｕｋｉ反応により、Ｅ
−６を生成する。次いで、化合物Ｅ−７を上に記載された方法にしたがって調製する。
構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態（例えば、化合物Ｅ−７）（式中、Ｒ１、Ｒ９、お
よびＲ１０は本明細書中に定義の通りであり、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立してＣ１
〜Ｃ６アルキルである）を、一般的反応スキーム５（「方法Ｅ」）にしたがって調製する
ことができる。一般的反応スキーム５に示されているように、一般的反応スキーム１から
の化合物Ａ−６をエステル化してＥ−１を形成し、次いで、それを環化してキナゾリンＥ
−２を形成する。Ｅ−２を三塩化リンで処理することによりＥ−３を生成し、次いで、そ
れをモノｂｏｃピペラジンと反応させてＥ−４を形成する。Ｅ−４と適切に置換されたア
ミンとの反応に続いて、所望のＲ１置換基を導入するためのＳｕｚｕｋｉ反応により、Ｅ
−６を生成する。次いで、化合物Ｅ−７を上に記載された方法にしたがって調製する。
一般的反応スキーム６
構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態（例えば、化合物Ｆ−１０）（式中、Ｒ１、Ｒ９、
およびＲ１０は本明細書中に定義の通りであり、ＲａとＲｂとが一緒になって、ヘテロシ
クリルを形成する）を、一般的反応スキーム６（「方法Ｆ」）にしたがって調製すること
ができる。まず、化合物Ｅ−１を環化してキナゾリンＦ−１を形成し、続いてそれを塩素
化してＦ−２を得る。Ｆ−２とモノｂｏｃピペラジンとの反応によりＦ−３を生成する。
次いで、Ｆ−３を、中間体アセテートＦ−４を経由する２工程プロセスを介してアルコー
ルＦ−５に変換する。Ｆ−５からアルデヒドＦ−６への酸化の後、過塩素酸ナトリウムに
よるさらなる酸化によりＦ−７を生成する。次いで、Ｓｕｚｕｋｉ反応により、所望のＲ
１で置換された化合物Ｆ−８を得る。上記の一般的反応スキーム５に関して記載された様
式と類似の様式でＦ−８からＦ−１０を生成する。
構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態（例えば、化合物Ｆ−１０）（式中、Ｒ１、Ｒ９、
およびＲ１０は本明細書中に定義の通りであり、ＲａとＲｂとが一緒になって、ヘテロシ
クリルを形成する）を、一般的反応スキーム６（「方法Ｆ」）にしたがって調製すること
ができる。まず、化合物Ｅ−１を環化してキナゾリンＦ−１を形成し、続いてそれを塩素
化してＦ−２を得る。Ｆ−２とモノｂｏｃピペラジンとの反応によりＦ−３を生成する。
次いで、Ｆ−３を、中間体アセテートＦ−４を経由する２工程プロセスを介してアルコー
ルＦ−５に変換する。Ｆ−５からアルデヒドＦ−６への酸化の後、過塩素酸ナトリウムに
よるさらなる酸化によりＦ−７を生成する。次いで、Ｓｕｚｕｋｉ反応により、所望のＲ
１で置換された化合物Ｆ−８を得る。上記の一般的反応スキーム５に関して記載された様
式と類似の様式でＦ−８からＦ−１０を生成する。
一般的反応スキーム７
構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態（例えば、化合物Ｇ−３またはＧ−４）（式中、Ｒ
１、Ｒ９、およびＲ１０は本明細書中に定義の通りである）を、一般的反応スキーム７（
「方法Ｇ」）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム７に示されている
ように、一般的反応スキーム６にしたがって調製されたカルボン酸Ｆ−８をアミドＧ−１
に変換する。上記で概説した一般的手順にしたがってＧ−１をＧ−３に変換する。所望で
あれば、無水トリフルオロ酢酸との反応によって、化合物Ｇ−３をニトリルＧ−４に変換
する。
構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態（例えば、化合物Ｇ−３またはＧ−４）（式中、Ｒ
１、Ｒ９、およびＲ１０は本明細書中に定義の通りである）を、一般的反応スキーム７（
「方法Ｇ」）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム７に示されている
ように、一般的反応スキーム６にしたがって調製されたカルボン酸Ｆ−８をアミドＧ−１
に変換する。上記で概説した一般的手順にしたがってＧ−１をＧ−３に変換する。所望で
あれば、無水トリフルオロ酢酸との反応によって、化合物Ｇ−３をニトリルＧ−４に変換
する。
一般的反応スキーム８
構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態（例えば、化合物Ｈ−１０）（式中、Ｒ１、Ｒ９、
およびＲ１０は上記の本明細書中に定義の通りであり、Ｒａはヘテロアリールである）を
、一般的反応スキーム８（「方法Ｈ」）にしたがって調製することができる。一般的反応
スキーム８に関して、Ｈ−１を商業的供給源から購入するかまたは公知の手順にしたがっ
て調製する。Ｓｕｚｕｋｉカップリングにより、化合物Ｈ−２の中に所望のＲ１置換基を
提供し、次いで、それをＨ−３に塩素化した後、キナゾリンＨ−４に環化することができ
る。Ｈ−４の塩素化の後、モノｂｏｃピペラジンとの反応によりＨ−６を得る。Ｈ−６を
アルキル化してＨ−７を得て、次いで、それをアミノ化してＨ−８を生成する。Ｈ−８と
適切に活性化されたＲａ部分との反応によりＨ−９を得る。Ｎ−保護基の除去および遊離
ピペラジン窒素のアシル化により、所望の化合物Ｈ−１０を得る。
構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態（例えば、化合物Ｈ−１０）（式中、Ｒ１、Ｒ９、
およびＲ１０は上記の本明細書中に定義の通りであり、Ｒａはヘテロアリールである）を
、一般的反応スキーム８（「方法Ｈ」）にしたがって調製することができる。一般的反応
スキーム８に関して、Ｈ−１を商業的供給源から購入するかまたは公知の手順にしたがっ
て調製する。Ｓｕｚｕｋｉカップリングにより、化合物Ｈ−２の中に所望のＲ１置換基を
提供し、次いで、それをＨ−３に塩素化した後、キナゾリンＨ−４に環化することができ
る。Ｈ−４の塩素化の後、モノｂｏｃピペラジンとの反応によりＨ−６を得る。Ｈ−６を
アルキル化してＨ−７を得て、次いで、それをアミノ化してＨ−８を生成する。Ｈ−８と
適切に活性化されたＲａ部分との反応によりＨ−９を得る。Ｎ−保護基の除去および遊離
ピペラジン窒素のアシル化により、所望の化合物Ｈ−１０を得る。
一般的反応スキーム９
構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態（例えば、化合物Ｉ−３）（式中、Ｒ１、Ｒ９、お
よびＲ１０は上記の本明細書中に定義の通りである）を、一般的反応スキーム９（「方法
Ｉ」）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム９に関して、化合物Ａ−
９をナトリウムメトキシドで処理してＩ−１を得て、それをＳｕｚｕｋｉ条件下でＩ−２
に変換する。Ｂｏｃ保護基を除去した後、Ｓｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ反応によりＩ
−３を得る。
構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態（例えば、化合物Ｉ−３）（式中、Ｒ１、Ｒ９、お
よびＲ１０は上記の本明細書中に定義の通りである）を、一般的反応スキーム９（「方法
Ｉ」）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム９に関して、化合物Ａ−
９をナトリウムメトキシドで処理してＩ−１を得て、それをＳｕｚｕｋｉ条件下でＩ−２
に変換する。Ｂｏｃ保護基を除去した後、Ｓｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ反応によりＩ
−３を得る。
一般的反応スキーム１０
構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態（例えば、化合物Ｊ−３）（式中、Ｒ１、Ｒ９、お
よびＲ１０は上記の本明細書中に定義の通りである）を、一般的反応スキーム１０（「方
法Ｊ」）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム１０に関して、化合物
Ｈ−６を上記の手順にしたがって調製し、適切な窒素含有複素環またはヘテロアリール（
Ｊ−１によって表されている）と反応させてＪ−２を得る。次いで、Ｊ−２を上記の手順
と類似の様式で処理してＪ−３を得る。
構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態（例えば、化合物Ｊ−３）（式中、Ｒ１、Ｒ９、お
よびＲ１０は上記の本明細書中に定義の通りである）を、一般的反応スキーム１０（「方
法Ｊ」）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム１０に関して、化合物
Ｈ−６を上記の手順にしたがって調製し、適切な窒素含有複素環またはヘテロアリール（
Ｊ−１によって表されている）と反応させてＪ−２を得る。次いで、Ｊ−２を上記の手順
と類似の様式で処理してＪ−３を得る。
一般的反応スキーム１１
構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態（例えば、化合物Ｋ−３）（式中、Ｒ１、Ｒ９、Ｒ
１０およびｎは上記の本明細書中に定義の通りである）を、一般的反応スキーム１１（「
方法Ｋ」）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム１１に関して、化合
物Ｈ−６を上記の手順にしたがって調製し、適切なヒドロキシルまたはアルキルヒドロキ
シルで置換されたシクロアルキル、アリール、複素環、またはヘテロアリール（ｈｅｔｅ
ｒｏａｒｌｙ）（Ｋ−１によって表されている（式中、Ａは、シクロアルキル、アリール
（ａｒｌｙ）、ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ）またはヘテロアリールである）
）と反応させてＫ−２を得る。次いで、Ｋ−２を上記の手順と類似の様式で処理してＫ−
３を得る。
構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態（例えば、化合物Ｋ−３）（式中、Ｒ１、Ｒ９、Ｒ
１０およびｎは上記の本明細書中に定義の通りである）を、一般的反応スキーム１１（「
方法Ｋ」）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム１１に関して、化合
物Ｈ−６を上記の手順にしたがって調製し、適切なヒドロキシルまたはアルキルヒドロキ
シルで置換されたシクロアルキル、アリール、複素環、またはヘテロアリール（ｈｅｔｅ
ｒｏａｒｌｙ）（Ｋ−１によって表されている（式中、Ａは、シクロアルキル、アリール
（ａｒｌｙ）、ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ）またはヘテロアリールである）
）と反応させてＫ−２を得る。次いで、Ｋ−２を上記の手順と類似の様式で処理してＫ−
３を得る。
一般的反応スキーム１２
構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態（例えば、化合物Ｌ−９）（式中、Ｒ１、Ｒ９、お
よびＲ１０は上記の本明細書中に定義の通りである）を、一般的反応スキーム１２（「方
法Ｌ」）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム１２に関して、化合物
Ｌ−１を、上記の手順と類似の手順（例えば、Ｓｕｚｕｋｉ反応）にしたがって調製する
かまたは当該分野で公知の方法にしたがって調製する。Ｌ−１を、例えば、ヨウ化メチル
（ｍｅｔｈｙｌ ｉｏｄｏｉｄｅ）でメチル化してＬ−２を形成する。Ｌ−２の閉環によ
りＬ−３を生成し、次いで、それを適切な試薬（ＰＯＣｌ３など）で塩素化することがで
きる。Ｌ−４とｂｏｃ保護ピペラジンとの反応により、Ｌ−５を生成する。Ｌ−５から対
応するアジドへの変換の後、アジドを還元することによりＬ−６を生成する。Ｌ−６と適
切なヘテロアリールまたは複素環式Ｎ−オキシド（Ｌ−７によって表されている）との反
応によりＬ−８を生成し、次いで、それを上記の手順と類似の様式で処理してＬ−９を得
る。
構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態（例えば、化合物Ｌ−９）（式中、Ｒ１、Ｒ９、お
よびＲ１０は上記の本明細書中に定義の通りである）を、一般的反応スキーム１２（「方
法Ｌ」）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム１２に関して、化合物
Ｌ−１を、上記の手順と類似の手順（例えば、Ｓｕｚｕｋｉ反応）にしたがって調製する
かまたは当該分野で公知の方法にしたがって調製する。Ｌ−１を、例えば、ヨウ化メチル
（ｍｅｔｈｙｌ ｉｏｄｏｉｄｅ）でメチル化してＬ−２を形成する。Ｌ−２の閉環によ
りＬ−３を生成し、次いで、それを適切な試薬（ＰＯＣｌ３など）で塩素化することがで
きる。Ｌ−４とｂｏｃ保護ピペラジンとの反応により、Ｌ−５を生成する。Ｌ−５から対
応するアジドへの変換の後、アジドを還元することによりＬ−６を生成する。Ｌ−６と適
切なヘテロアリールまたは複素環式Ｎ−オキシド（Ｌ−７によって表されている）との反
応によりＬ−８を生成し、次いで、それを上記の手順と類似の様式で処理してＬ−９を得
る。
一般的反応スキーム１３
構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態（例えば、化合物Ｍ−３）（式中、Ｒ１、Ｒ９、お
よびＲ１０は上記の本明細書中に定義の通りである）を、一般的反応スキーム１３（「方
法Ｍ」）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム１３に関して、化合物
Ｌ−１をトリフルオロアセトアミド（ｔｒｉｆｌｕｏｒａｃｅｔａｍｉｄｅ）と反応させ
てＭ−１を形成する。Ｍ−１をＢｏｃ保護ピペラジンと反応させてＭ−２を生成し、次い
で、それを一般的反応スキーム１の手順と類似の様式で処理してＭ−３を得る。
構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態（例えば、化合物Ｍ−３）（式中、Ｒ１、Ｒ９、お
よびＲ１０は上記の本明細書中に定義の通りである）を、一般的反応スキーム１３（「方
法Ｍ」）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム１３に関して、化合物
Ｌ−１をトリフルオロアセトアミド（ｔｒｉｆｌｕｏｒａｃｅｔａｍｉｄｅ）と反応させ
てＭ−１を形成する。Ｍ−１をＢｏｃ保護ピペラジンと反応させてＭ−２を生成し、次い
で、それを一般的反応スキーム１の手順と類似の様式で処理してＭ−３を得る。
一般的反応スキーム１４
構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態（例えば、化合物Ｎ−２）（式中、Ｒ１、Ｒ９、お
よびＲ１０は上記の本明細書中に定義の通りである）を、一般的反応スキーム１４（「方
法Ｎ」）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム１４に関して、化合物
Ｈ−６を上に記載されたように調製し、適切な（ａｐｐｒｏｐｒａｉｔｅ）条件下でリン
酸化してＮ−１を生成し、次いで、それを上記の手順と類似の様式で処理してＮ−２を得
る。
構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態（例えば、化合物Ｎ−２）（式中、Ｒ１、Ｒ９、お
よびＲ１０は上記の本明細書中に定義の通りである）を、一般的反応スキーム１４（「方
法Ｎ」）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム１４に関して、化合物
Ｈ−６を上に記載されたように調製し、適切な（ａｐｐｒｏｐｒａｉｔｅ）条件下でリン
酸化してＮ−１を生成し、次いで、それを上記の手順と類似の様式で処理してＮ−２を得
る。
一般的反応スキーム１５
構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態（例えば、化合物Ｏ−２）（式中、Ｒ１、Ｒ９、お
よびＲ１０は上記の本明細書中に定義の通りである）を、一般的反応スキーム１５（「方
法Ｏ」）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム１５に関して、化合物
Ｌ−５を上に記載されたように調製し、適切な条件下でリン酸化してＯ−１を生成し、次
いで、それを上記の手順と類似の様式で処理してＯ−２を得る。
構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態（例えば、化合物Ｏ−２）（式中、Ｒ１、Ｒ９、お
よびＲ１０は上記の本明細書中に定義の通りである）を、一般的反応スキーム１５（「方
法Ｏ」）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム１５に関して、化合物
Ｌ−５を上に記載されたように調製し、適切な条件下でリン酸化してＯ−１を生成し、次
いで、それを上記の手順と類似の様式で処理してＯ−２を得る。
一般的反応スキーム１６
構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態（例えば、化合物Ｐ−３）（式中、Ｒ１、Ｒ５ａ、
Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０およびｎは上記の本明細書中に定義の通りである）を、一般
的反応スキーム１６（「方法Ｐ」）にしたがって調製することができる。一般的反応スキ
ーム１６に関して、化合物Ｌ−１を上に記載されたように調製し、ビス（トリクロロメチ
ル）カルボナートで処理して１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン
Ｐ−１を形成する。次いで、Ｐ−１をシアノ酢酸エチルで処理してＰ−２を形成すること
ができる。次いで、本明細書中に記載の一般的手順にしたがって、Ｐ−２を構造（Ｉ）の
種々の実施形態に変換する。
構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態（例えば、化合物Ｐ−３）（式中、Ｒ１、Ｒ５ａ、
Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０およびｎは上記の本明細書中に定義の通りである）を、一般
的反応スキーム１６（「方法Ｐ」）にしたがって調製することができる。一般的反応スキ
ーム１６に関して、化合物Ｌ−１を上に記載されたように調製し、ビス（トリクロロメチ
ル）カルボナートで処理して１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン
Ｐ−１を形成する。次いで、Ｐ−１をシアノ酢酸エチルで処理してＰ−２を形成すること
ができる。次いで、本明細書中に記載の一般的手順にしたがって、Ｐ−２を構造（Ｉ）の
種々の実施形態に変換する。
一般的反応スキーム１７
構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態（例えば、化合物Ｑ−３）（式中、Ｒ１、Ｒ９、お
よびＲ１０は上記の本明細書中に定義の通りであり、Ｒは置換または非置換アルキルであ
る）を、一般的反応スキーム１７（「方法Ｑ」）にしたがって調製することができる。一
般的反応スキーム１７に関して、化合物Ｆ−３をアルコールＲＯＨで処理してＱ−１を得
て、それをＳｕｚｕｋｉ条件下でＱ−２に変換する。次いで、上に記載された一般的方法
にしたがって、所望の化合物Ｑ−３を調製する。
構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態（例えば、化合物Ｑ−３）（式中、Ｒ１、Ｒ９、お
よびＲ１０は上記の本明細書中に定義の通りであり、Ｒは置換または非置換アルキルであ
る）を、一般的反応スキーム１７（「方法Ｑ」）にしたがって調製することができる。一
般的反応スキーム１７に関して、化合物Ｆ−３をアルコールＲＯＨで処理してＱ−１を得
て、それをＳｕｚｕｋｉ条件下でＱ−２に変換する。次いで、上に記載された一般的方法
にしたがって、所望の化合物Ｑ−３を調製する。
構造（ＩＩ）の化合物
別の実施形態では、化合物は、以下の構造（ＩＩ）：
（式中、
Ａは、単環式または二環式の部分であり；
Ｂは、ＮまたはＣＲ’であり；
Ｌ１は、結合またはＮＲ５であり；
Ｌ２は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ’は、Ｈ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アミノ、アミニルアルキル、アルコキ
シ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルコキシ、アルキルアミニ
ルアルコキシ、アルキルアミニル、アルキルアミニルアルキル、アミニルアルキルアミニ
ル、カルボキシアルキル、アルキルカルボニルアミニル、アミニルカルボニル、アルキル
アミニルカルボニル、またはアミニルカルボニルアルキルであり；
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル
、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル（
例えば、ＣＦ３）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シク
ロアルキル、ヘテロシクリルアルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｃｌｙｌａｌｋｙｌ）、Ｃ
１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアル
キル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アミニルカ
ルボニル；ヘテロアリールまたはアリールであり；
Ｒ５は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル
、またはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシス
テイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である）
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、もしくはプロドラッグを有する。
別の実施形態では、化合物は、以下の構造（ＩＩ）：
（式中、
Ａは、単環式または二環式の部分であり；
Ｂは、ＮまたはＣＲ’であり；
Ｌ１は、結合またはＮＲ５であり；
Ｌ２は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ’は、Ｈ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アミノ、アミニルアルキル、アルコキ
シ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルコキシ、アルキルアミニ
ルアルコキシ、アルキルアミニル、アルキルアミニルアルキル、アミニルアルキルアミニ
ル、カルボキシアルキル、アルキルカルボニルアミニル、アミニルカルボニル、アルキル
アミニルカルボニル、またはアミニルカルボニルアルキルであり；
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル
、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル（
例えば、ＣＦ３）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シク
ロアルキル、ヘテロシクリルアルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｃｌｙｌａｌｋｙｌ）、Ｃ
１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアル
キル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アミニルカ
ルボニル；ヘテロアリールまたはアリールであり；
Ｒ５は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル
、またはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシス
テイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である）
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、もしくはプロドラッグを有する。
構造（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、それぞれ
独立して、Ｈ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６
アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテ
ロアリール、またはアリールである。構造（ＩＩ）のいくつかの他の実施形態では、Ｂは
、ＮまたはＣ−ＣＮである。構造（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、
およびＲ２ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜
Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）
、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテ
ロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはアリールであり、Ｂは、ＮまたはＣ−ＣＮ
である。
独立して、Ｈ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６
アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテ
ロアリール、またはアリールである。構造（ＩＩ）のいくつかの他の実施形態では、Ｂは
、ＮまたはＣ−ＣＮである。構造（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、
およびＲ２ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜
Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）
、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテ
ロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはアリールであり、Ｂは、ＮまたはＣ−ＣＮ
である。
いくつかの他の実施形態では、化合物は、以下の構造（ＩＩ’）、（ＩＩ’’）、また
は（ＩＩ’’’）：
（式中、
Ａ’は、単環式のアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｂは、ＮまたはＣＲ’であり；
Ｇ１およびＧ２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｌ１は、結合またはＮＲ５であり；
Ｌ２は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ’は、Ｈ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アミノ、アミニルアルキル、アルコキ
シ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルコキシ、アルキルアミニ
ルアルコキシ、アルキルアミニル、アルキルアミニルアルキル、アミニルアルキルアミニ
ル、カルボキシアルキル、アルキルカルボニルアミニル、アミニルカルボニル、アルキル
アミニルカルボニル、またはアミニルカルボニルアルキルであり；
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル
、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル
（例えば、ＣＦ３）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シ
クロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはアリールであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、
ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキ
シ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒド
ロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル
、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニル
カルボニルであるか；あるいはＲ３ａとＲ３ｂとが一緒になって、オキソ、炭素環式環、
または複素環式環を形成するか；あるいはＲ３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ
、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコ
キシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒ
ドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキ
ル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニ
ルカルボニルであり、Ｒ３ｂは、Ｒ４ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を
形成し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、
ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキ
シ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒド
ロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル
、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニル
カルボニルであるか；あるいはＲ４ａとＲ４ｂとが一緒になって、オキソ、炭素環式環、
または複素環式環を形成するか；あるいはＲ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ
、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコ
キシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒ
ドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキ
ル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニ
ルカルボニルであり、Ｒ４ｂは、Ｒ３ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を
形成し；
Ｒ５は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル
、またはヘテロシクロアルキルであり；
ｍ１およびｍ２は、各出現において独立して、１、２または３であり；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシス
テイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である）
のうちの１つまたはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、もしくはプロドラッグを
有する。
は（ＩＩ’’’）：
（式中、
Ａ’は、単環式のアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｂは、ＮまたはＣＲ’であり；
Ｇ１およびＧ２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｌ１は、結合またはＮＲ５であり；
Ｌ２は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ’は、Ｈ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アミノ、アミニルアルキル、アルコキ
シ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルコキシ、アルキルアミニ
ルアルコキシ、アルキルアミニル、アルキルアミニルアルキル、アミニルアルキルアミニ
ル、カルボキシアルキル、アルキルカルボニルアミニル、アミニルカルボニル、アルキル
アミニルカルボニル、またはアミニルカルボニルアルキルであり；
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル
、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル
（例えば、ＣＦ３）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シ
クロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはアリールであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、
ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキ
シ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒド
ロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル
、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニル
カルボニルであるか；あるいはＲ３ａとＲ３ｂとが一緒になって、オキソ、炭素環式環、
または複素環式環を形成するか；あるいはＲ３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ
、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコ
キシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒ
ドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキ
ル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニ
ルカルボニルであり、Ｒ３ｂは、Ｒ４ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を
形成し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、
ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキ
シ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒド
ロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル
、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニル
カルボニルであるか；あるいはＲ４ａとＲ４ｂとが一緒になって、オキソ、炭素環式環、
または複素環式環を形成するか；あるいはＲ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ
、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコ
キシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒ
ドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキ
ル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニ
ルカルボニルであり、Ｒ４ｂは、Ｒ３ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を
形成し；
Ｒ５は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル
、またはヘテロシクロアルキルであり；
ｍ１およびｍ２は、各出現において独立して、１、２または３であり；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシス
テイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である）
のうちの１つまたはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、もしくはプロドラッグを
有する。
構造（ＩＩ’）、（ＩＩ’’）、または（ＩＩ’’’）のいくつかの実施形態では、
Ｂは、ＮまたはＣ−ＣＮであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、
ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキ
シ、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアル
キル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカル
ボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ３ａとＲ３ｂとが一緒
になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか；あるいはＲ３ａは、Ｈ
、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロ
アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、
アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、
カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、
Ｒ３ｂは、Ｒ４ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、
ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキ
シ、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアル
キル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカル
ボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ４ａとＲ４ｂとが一緒
になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか；あるいはＲ４ａは、Ｈ
、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロ
アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、
アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、
カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、
Ｒ４ｂは、Ｒ３ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成する。
Ｂは、ＮまたはＣ−ＣＮであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、
ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキ
シ、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアル
キル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカル
ボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ３ａとＲ３ｂとが一緒
になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか；あるいはＲ３ａは、Ｈ
、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロ
アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、
アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、
カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、
Ｒ３ｂは、Ｒ４ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、
ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキ
シ、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアル
キル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカル
ボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ４ａとＲ４ｂとが一緒
になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか；あるいはＲ４ａは、Ｈ
、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロ
アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、
アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、
カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、
Ｒ４ｂは、Ｒ３ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成する。
いくつかの実施形態では、化合物は、構造（ＩＩ’）を有する。（ＩＩ’）の他の実施
形態では、
Ｇ１およびＧ２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｌ１は、結合またはＮＲ５であり；
Ｌ２は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル
、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル（
例えば、ＣＦ３）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリール
、またはアリールであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、
ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、ア
ルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カ
ルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；
あるいはＲ３ａとＲ３ｂとが一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成するか；
あるいはＲ３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アル
キル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルア
ルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカ
ルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂは、Ｒ４ｂと一緒になって
、炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、
ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、ア
ルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カ
ルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；
あるいはＲ４ａとＲ４ｂとが一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成するか；
あるいはＲ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アル
キル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルア
ルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカ
ルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ４ｂは、Ｒ３ｂと一緒になって
、炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ５は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル
、またはヘテロシクロアルキルであり；
ｍ１およびｍ２は、それぞれ独立して、１、２または３であり；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシス
テイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である。
形態では、
Ｇ１およびＧ２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｌ１は、結合またはＮＲ５であり；
Ｌ２は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル
、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル（
例えば、ＣＦ３）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリール
、またはアリールであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、
ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、ア
ルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カ
ルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；
あるいはＲ３ａとＲ３ｂとが一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成するか；
あるいはＲ３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アル
キル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルア
ルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカ
ルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂは、Ｒ４ｂと一緒になって
、炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、
ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、ア
ルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カ
ルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；
あるいはＲ４ａとＲ４ｂとが一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成するか；
あるいはＲ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アル
キル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルア
ルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカ
ルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ４ｂは、Ｒ３ｂと一緒になって
、炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ５は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル
、またはヘテロシクロアルキルであり；
ｍ１およびｍ２は、それぞれ独立して、１、２または３であり；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシス
テイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である。
いくつかの異なる実施形態では、Ａは、Ｎである。他の実施形態では、Ａは、Ｃ−ＣＮ
である。
である。
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイ
ン残基などの求核剤と共有結合を形成することができる限り、Ｅの構造は特に制限されな
い。したがって、（例えば、共有結合形成によって）求核剤と反応することができる部分
が好ましい。一定の実施形態では、Ｅは、共役付加様式（例えば、１．４−共役付加）で
適切な反応性を示す求核剤と反応することができる。いくつかの実施形態では、Ｅは、電
子の非局在化により正電荷、部分的正電荷、または分極結合を有する少なくとも１つの原
子（例えば、炭素原子）が得られるような共役π結合を含む。他の実施形態では、Ｅは、
部分的正電荷が（例えば、結合の分極によって）１つの原子上（例えば、炭素原子上）に
存在するように、結合を形成する２つの原子の電気陰性度が十分に異なる１つまたはそれ
を超える結合を含む。炭素−ハロゲン結合、炭素−酸素結合、または当該分野で公知の種
々の脱離基への炭素結合を含むＥ部分が、かかるＥ部分の例である。
ン残基などの求核剤と共有結合を形成することができる限り、Ｅの構造は特に制限されな
い。したがって、（例えば、共有結合形成によって）求核剤と反応することができる部分
が好ましい。一定の実施形態では、Ｅは、共役付加様式（例えば、１．４−共役付加）で
適切な反応性を示す求核剤と反応することができる。いくつかの実施形態では、Ｅは、電
子の非局在化により正電荷、部分的正電荷、または分極結合を有する少なくとも１つの原
子（例えば、炭素原子）が得られるような共役π結合を含む。他の実施形態では、Ｅは、
部分的正電荷が（例えば、結合の分極によって）１つの原子上（例えば、炭素原子上）に
存在するように、結合を形成する２つの原子の電気陰性度が十分に異なる１つまたはそれ
を超える結合を含む。炭素−ハロゲン結合、炭素−酸素結合、または当該分野で公知の種
々の脱離基への炭素結合を含むＥ部分が、かかるＥ部分の例である。
前述の実施形態のうちの一定の実施形態では、Ｅは、以下の構造：
（式中、
は、二重結合または三重結合を示し；
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２
−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシ
アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシ
アルキル、アミニルカルボニルアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシク
ロアルキルであり；
Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
が、二重結合である場合、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、
カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキ
ルアミニルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリ
ール、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはＲ９とＲ１０とが一緒になって、
炭素環式環、複素環式環、またはヘテロアリール環を形成し；
が、三重結合である場合、Ｒ９は、存在せず、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミ
ニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルである）
を有する。
（式中、
は、二重結合または三重結合を示し；
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２
−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシ
アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシ
アルキル、アミニルカルボニルアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシク
ロアルキルであり；
Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
が、二重結合である場合、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、
カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキ
ルアミニルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリ
ール、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはＲ９とＲ１０とが一緒になって、
炭素環式環、複素環式環、またはヘテロアリール環を形成し；
が、三重結合である場合、Ｒ９は、存在せず、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミ
ニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルである）
を有する。
一定の実施形態では、
が、二重結合である場合、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、シアノ、Ｃ１〜
Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアル
キルであるか、あるいはＲ９とＲ１０とが一緒になって、炭素環式環または複素環式環を
形成する。
が、二重結合である場合、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、シアノ、Ｃ１〜
Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアル
キルであるか、あるいはＲ９とＲ１０とが一緒になって、炭素環式環または複素環式環を
形成する。
前述の実施形態のうちのいくつかでは、Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−
、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−である。
、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−である。
前述の実施形態のうちのいくつかの他の実施形態では、Ｑは、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−（
式中、Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）である。例え
ば、いくつかの実施形態では、Ｒ８’は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ８’は、−Ｃ
Ｎである。他の実施形態では、Ｒ８’は、−ＯＨである。
式中、Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）である。例え
ば、いくつかの実施形態では、Ｒ８’は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ８’は、−Ｃ
Ｎである。他の実施形態では、Ｒ８’は、−ＯＨである。
したがって、いくつかの実施形態では、化合物は、以下の構造（ＩＩ’ａ）、（ＩＩ’
’ａ）、または（ＩＩ’’’ａ）：
（式中、
は、二重結合または三重結合を示し；
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２
−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシ
アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシ
アルキル、アミニルカルボニルアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシク
ロアルキルであり；
Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
が、二重結合である場合、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、
カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキ
ルアミニルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリ
ール、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはＲ９とＲ１０とが一緒になって、
炭素環式環、複素環式環、またはヘテロアリール環を形成し；
が、三重結合である場合、Ｒ９は、存在せず、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミ
ニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルである）
のうちの１つを有する。
’ａ）、または（ＩＩ’’’ａ）：
（式中、
は、二重結合または三重結合を示し；
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２
−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシ
アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシ
アルキル、アミニルカルボニルアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシク
ロアルキルであり；
Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
が、二重結合である場合、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、
カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキ
ルアミニルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリ
ール、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはＲ９とＲ１０とが一緒になって、
炭素環式環、複素環式環、またはヘテロアリール環を形成し；
が、三重結合である場合、Ｒ９は、存在せず、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミ
ニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルである）
のうちの１つを有する。
いくつかの実施形態では、化合物は、構造（ＩＩ’ａ）を有する。
他の実施形態では、化合物は、以下の構造（ＩＩ’ｂ）、（ＩＩ’ｃ）、（ＩＩ’ｄ）
、（ＩＩ’ｅ）、（ＩＩ’ｆ）、（ＩＩ’ｇ）、（ＩＩ’’ｂ）、（ＩＩ’’ｃ）、（Ｉ
Ｉ’’’ｂ）、（ＩＩ’’’ｃ）、または（ＩＩ’’’ｄ）：
のうちの１つを有する。
、（ＩＩ’ｅ）、（ＩＩ’ｆ）、（ＩＩ’ｇ）、（ＩＩ’’ｂ）、（ＩＩ’’ｃ）、（Ｉ
Ｉ’’’ｂ）、（ＩＩ’’’ｃ）、または（ＩＩ’’’ｄ）：
のうちの１つを有する。
いくつかの実施形態では、化合物は、構造（ＩＩ’ｂ）、（ＩＩ’ｃ）、（ＩＩ’ｄ）
、または（ＩＩ’ｅ）のうちの１つを有する。
、または（ＩＩ’ｅ）のうちの１つを有する。
構造（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩ’’）、（ＩＩ’’’）、（ＩＩ’ａ）、（ＩＩ’
’ａ）、（ＩＩ’’’ａ）、（ＩＩ’ｂ）、（ＩＩ’ｃ）、（ＩＩ’ｄ）、（ＩＩ’ｅ）
、（ＩＩ’ｆ）、（ＩＩ’ｇ）、（ＩＩ’’ｂ）、（ＩＩ’’ｃ）、（ＩＩ’’’ｂ）、
（ＩＩ’’’ｃ）、または（ＩＩ’’’ｄ）の化合物の前述の実施形態のいずれかでは、
Ａは、Ｎである。構造（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩ’’）、（ＩＩ’’’）、（ＩＩ’
ａ）、（ＩＩ’’ａ）、（ＩＩ’’’ａ）、（ＩＩ’ｂ）、（ＩＩ’ｃ）、（ＩＩ’ｄ）
、（ＩＩ’ｅ）、（ＩＩ’ｆ）、（ＩＩ’ｇ）、（ＩＩ’’ｂ）、（ＩＩ’’ｃ）、（Ｉ
Ｉ’’’ｂ）、（ＩＩ’’’ｃ）、または（ＩＩ’’’ｄ）の化合物の前述の実施形態の
うちのいくつかの他の実施形態では、Ａは、Ｃ−ＣＮである。
’ａ）、（ＩＩ’’’ａ）、（ＩＩ’ｂ）、（ＩＩ’ｃ）、（ＩＩ’ｄ）、（ＩＩ’ｅ）
、（ＩＩ’ｆ）、（ＩＩ’ｇ）、（ＩＩ’’ｂ）、（ＩＩ’’ｃ）、（ＩＩ’’’ｂ）、
（ＩＩ’’’ｃ）、または（ＩＩ’’’ｄ）の化合物の前述の実施形態のいずれかでは、
Ａは、Ｎである。構造（ＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩ’’）、（ＩＩ’’’）、（ＩＩ’
ａ）、（ＩＩ’’ａ）、（ＩＩ’’’ａ）、（ＩＩ’ｂ）、（ＩＩ’ｃ）、（ＩＩ’ｄ）
、（ＩＩ’ｅ）、（ＩＩ’ｆ）、（ＩＩ’ｇ）、（ＩＩ’’ｂ）、（ＩＩ’’ｃ）、（Ｉ
Ｉ’’’ｂ）、（ＩＩ’’’ｃ）、または（ＩＩ’’’ｄ）の化合物の前述の実施形態の
うちのいくつかの他の実施形態では、Ａは、Ｃ−ＣＮである。
理論に拘束されることを望まないが、出願人は、Ｒ１置換基の正確な選択が（例えば、
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃに対する）化合物の阻害活性において役
割を果たし得ると考える。いくつかの実施形態では、Ｒ１はアリールまたはヘテロシクリ
ル（例えば、ヘテロアリールまたは脂肪族ヘテロシクリル）であり、これらはそれぞれ１
つまたはそれを超える置換基で任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１
は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質と可逆的に相互作
用することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮ
ＲＡＳに対して高い親和性を有し、Ｇ１２ＣのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳに高
い特異性を示す。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡ
Ｓ Ｇ１２Ｃと疎水性相互作用することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｇ
１２ＣのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質の種々の残基と水素結合を形成
することができる。
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃに対する）化合物の阻害活性において役
割を果たし得ると考える。いくつかの実施形態では、Ｒ１はアリールまたはヘテロシクリ
ル（例えば、ヘテロアリールまたは脂肪族ヘテロシクリル）であり、これらはそれぞれ１
つまたはそれを超える置換基で任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１
は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質と可逆的に相互作
用することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮ
ＲＡＳに対して高い親和性を有し、Ｇ１２ＣのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳに高
い特異性を示す。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡ
Ｓ Ｇ１２Ｃと疎水性相互作用することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｇ
１２ＣのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質の種々の残基と水素結合を形成
することができる。
前述の実施形態のいずれかでは、Ｒ１は、アリールである。例えば、いくつかの実施形
態では、Ｒ１は、フェニルであり、他の実施形態では、Ｒ１は、ナフチルである。Ｒ１は
、置換されているか、または非置換である。いくつかの特定の実施形態では、Ｒ１は、１
つまたはそれを超える置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロ
、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１
〜Ｃ６アルコキシ、アルキルアミニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリ
ール、ヘテロアリール、ボロン酸、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、ホスフェート、ホスホアルコキシ
、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、またはそれらの組み合わせ（式中、Ｒ
はＣ１〜Ｃ６アルキルである）で置換されている。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ
１は、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアル
キル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、もしくはＣ１〜Ｃ６アル
キルカルボニルオキシ、またはそれらの組み合わせで置換されている。いくつかの他の実
施形態では、Ｒ１は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキ
ル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、またはそれ
らの組み合わせで置換されている。いくつかのなおさらなる実施形態では、Ｒ１は、フル
オロもしくはヒドロキシル、またはそれらの組み合わせで置換されている。
態では、Ｒ１は、フェニルであり、他の実施形態では、Ｒ１は、ナフチルである。Ｒ１は
、置換されているか、または非置換である。いくつかの特定の実施形態では、Ｒ１は、１
つまたはそれを超える置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロ
、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１
〜Ｃ６アルコキシ、アルキルアミニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリ
ール、ヘテロアリール、ボロン酸、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、ホスフェート、ホスホアルコキシ
、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、またはそれらの組み合わせ（式中、Ｒ
はＣ１〜Ｃ６アルキルである）で置換されている。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ
１は、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアル
キル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、もしくはＣ１〜Ｃ６アル
キルカルボニルオキシ、またはそれらの組み合わせで置換されている。いくつかの他の実
施形態では、Ｒ１は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキ
ル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、またはそれ
らの組み合わせで置換されている。いくつかのなおさらなる実施形態では、Ｒ１は、フル
オロもしくはヒドロキシル、またはそれらの組み合わせで置換されている。
いくつかのより特定の実施形態では、Ｒ１は、以下の構造：
のうちの１つを有する。
のうちの１つを有する。
いくつかのより特定の実施形態では、Ｒ１は、以下の構造：
のうちの１つを有する。
のうちの１つを有する。
いくつかのより特定の実施形態では、Ｒ１は、以下の構造：
のうちの１つを有する。
のうちの１つを有する。
いくつかの他の実施形態では、Ｒ１は、以下の構造：
のうちの１つを有する。
のうちの１つを有する。
なおも異なる実施形態では、Ｒ１は、以下の構造：
のうちの１つを有する。
のうちの１つを有する。
前述の化合物のいくつかの異なる実施形態では、Ｒ１は、ヘテロアリール、例えば、窒
素を含むヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ１は、インダゾリルまたはキノリ
ニルである。さらなる実施形態では、Ｒ１は、１つまたはそれを超える置換基で置換され
たヘテロアリールである。例えば、一定の実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシル、ハロも
しくはＣ１〜Ｃ６アルキルまたは両方、例えば、ヒドロキシルもしくはＣ１〜Ｃ６アルキ
ルまたは両方で置換されている。
素を含むヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ１は、インダゾリルまたはキノリ
ニルである。さらなる実施形態では、Ｒ１は、１つまたはそれを超える置換基で置換され
たヘテロアリールである。例えば、一定の実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシル、ハロも
しくはＣ１〜Ｃ６アルキルまたは両方、例えば、ヒドロキシルもしくはＣ１〜Ｃ６アルキ
ルまたは両方で置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、および／またはＲ２ｃは、ＣＦ３である。
前述の実施形態のうちのいくつかでは、Ｒ２ｃは、Ｈである。前述の実施形態の他のいず
れかでは、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれハロである。例えば、いくつかの実施形態で
は、Ｒ２ａは、フルオロであり、他の実施形態では、Ｒ２ｂは、クロロである。異なる実
施形態では、Ｒ２ａは、フルオロであり、Ｒ２ｂは、クロロである。
前述の実施形態のうちのいくつかでは、Ｒ２ｃは、Ｈである。前述の実施形態の他のいず
れかでは、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれハロである。例えば、いくつかの実施形態で
は、Ｒ２ａは、フルオロであり、他の実施形態では、Ｒ２ｂは、クロロである。異なる実
施形態では、Ｒ２ａは、フルオロであり、Ｒ２ｂは、クロロである。
いくつかのより特定の実施形態では、化合物は、以下の構造（ＩＩ’ｆ）：
を有する。
を有する。
例えば、なおさらに異なる実施形態では、化合物は、以下の構造（ＩＩ’ｇ）または（
ＩＩ’ｈ）：
のうちの１つを有する。
ＩＩ’ｈ）：
のうちの１つを有する。
いくつかのさらなる実施形態では、Ａは、単環式複素環（例えば、７員の単環式（ｍｏ
ｎ−ｃｙｃｌｉｃ）複素環）、縮合二環式複素環、スピロ二環式複素環、ヘテロアリール
、またはアリールである。例えば、いくつかの実施形態では、Ａは、フェニル、ピリジニ
ル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ジアゼパニル（
ｄｉａｚａｐａｎｙｌ）、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザ
スピロ［３．４］オクタニル、ピペラジニル、またはオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］
ピロールである。より特定の実施形態では、Ａは、以下の構造：
のうちの１つを有する。
ｎ−ｃｙｃｌｉｃ）複素環）、縮合二環式複素環、スピロ二環式複素環、ヘテロアリール
、またはアリールである。例えば、いくつかの実施形態では、Ａは、フェニル、ピリジニ
ル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ジアゼパニル（
ｄｉａｚａｐａｎｙｌ）、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザ
スピロ［３．４］オクタニル、ピペラジニル、またはオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］
ピロールである。より特定の実施形態では、Ａは、以下の構造：
のうちの１つを有する。
いくつかの特定の実施形態では、Ａは、以下の構造：
を有する。
を有する。
いくつかの特定の実施形態では、Ａは、以下の構造：
を有する。
を有する。
前述の実施形態のいずれかのなおさらなる実施形態では、Ｅは、以下の構造：
（式中、
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２
−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはヒドロキシルアルキルであり；
Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６
アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、アリ
ール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヒドロキシル
アルキルであるか、あるいはＲ９とＲ１０とが一緒になって、炭素環式環、複素環式環、
またはヘテロアリール環を形成する）
を有する。
（式中、
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２
−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはヒドロキシルアルキルであり；
Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６
アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、アリ
ール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヒドロキシル
アルキルであるか、あるいはＲ９とＲ１０とが一緒になって、炭素環式環、複素環式環、
またはヘテロアリール環を形成する）
を有する。
前述の実施形態のいずれかのなお他の実施形態では、Ｅは、以下の構造：
（式中、
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（
＝Ｏ）２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはヒドロキシルアルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、ま
たはヒドロキシルアルキルである）
を有する。
（式中、
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（
＝Ｏ）２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはヒドロキシルアルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、ま
たはヒドロキシルアルキルである）
を有する。
Ｑ部分は、典型的には、Ｅの反応性（すなわち、求電子性）を最適にするように選択さ
れる。前述の実施形態のうちのいくつかでは、Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ
）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−である。一定の前述の実施形態
では、Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−である。他の実施形態では、Ｑは、−Ｓ（＝Ｏ）２−である
。なおさらなる実施形態では、Ｑは、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−である。なおより異なる実施
形態では、Ｑは、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−である。
れる。前述の実施形態のうちのいくつかでは、Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ
）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−である。一定の前述の実施形態
では、Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−である。他の実施形態では、Ｑは、−Ｓ（＝Ｏ）２−である
。なおさらなる実施形態では、Ｑは、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−である。なおより異なる実施
形態では、Ｑは、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−である。
前述の実施形態のうちのいくつかの他の実施形態では、Ｑは、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−（
式中、Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）である。例え
ば、いくつかの実施形態では、Ｒ８’は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ８’は、−Ｃ
Ｎである。他の実施形態では、Ｒ８’は、−ＯＨである。
式中、Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）である。例え
ば、いくつかの実施形態では、Ｒ８’は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ８’は、−Ｃ
Ｎである。他の実施形態では、Ｒ８’は、−ＯＨである。
前述の実施形態のうちのいくつかでは、Ｒ８は、Ｈである。これらの実施形態の他の実
施形態では、Ｒ８は、ヒドロキシルアルキルであり、例えば、いくつかの実施形態では、
そのヒドロキシルアルキルは、２−ヒドロキシルアルキルである。
施形態では、Ｒ８は、ヒドロキシルアルキルであり、例えば、いくつかの実施形態では、
そのヒドロキシルアルキルは、２−ヒドロキシルアルキルである。
前述の実施形態のうちのいずれか１つのいくつかでは、Ｒ９またはＲ１０のうちの少な
くとも１つは、Ｈである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ９およびＲ１０はそれぞ
れＨである。
くとも１つは、Ｈである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ９およびＲ１０はそれぞ
れＨである。
前述の実施形態の他の実施形態では、Ｒ１０は、アルキルアミニルアルキルである。こ
れらの実施形態のうちのいくつかでは、Ｒ１０は、以下の構造：
を有する。
れらの実施形態のうちのいくつかでは、Ｒ１０は、以下の構造：
を有する。
他の実施形態では、Ｒ１０は、ヒドロキシルアルキル（２−ヒドロキシルアルキルなど
）である。
）である。
前述の実施形態のうちのいくつかの他の異なる実施形態では、Ｒ９とＲ１０とが一緒に
なって、炭素環式環を形成する。例えば、これらの実施形態のうちのいくつかでは、炭素
環式環は、シクロペンテン環、シクロヘキセン環、またはフェニル環である。他の実施形
態では、炭素環式環は、シクロペンテン環、またはシクロヘキセン環である。他の実施形
態では、炭素環式環は、フェニル環、例えば、以下の構造：
を有するフェニル環である。
なって、炭素環式環を形成する。例えば、これらの実施形態のうちのいくつかでは、炭素
環式環は、シクロペンテン環、シクロヘキセン環、またはフェニル環である。他の実施形
態では、炭素環式環は、シクロペンテン環、またはシクロヘキセン環である。他の実施形
態では、炭素環式環は、フェニル環、例えば、以下の構造：
を有するフェニル環である。
前述の実施形態のいずれかのいくつかでは、Ｅは、Ｇ１２Ｃ変異を含むＫＲＡＳ、ＨＲ
ＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質と結合することができる求電子剤である。いくつかの実
施形態では、求電子剤Ｅは、Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパ
ク質と不可逆的な共有結合を形成することができる。いくつかの場合、求電子剤Ｅは、Ｇ
１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質の１２位のシステイン残基
と結合することができる。任意の前述のうちの種々の実施形態では、Ｅは、以下の構造：
のうちの１つを有する。
ＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質と結合することができる求電子剤である。いくつかの実
施形態では、求電子剤Ｅは、Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパ
ク質と不可逆的な共有結合を形成することができる。いくつかの場合、求電子剤Ｅは、Ｇ
１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質の１２位のシステイン残基
と結合することができる。任意の前述のうちの種々の実施形態では、Ｅは、以下の構造：
のうちの１つを有する。
いくつかの実施形態では、Ｅは、以下の構造：
のうちの１つを有する。
のうちの１つを有する。
前述のいずれかの他の実施形態では、Ｅは、以下の構造：
のうちの１つを有する。
のうちの１つを有する。
異なる実施形態では、Ｅは、以下の構造：
のうちの１つを有する。
のうちの１つを有する。
いくつかの実施形態では、Ｅは、以下の構造：
を有する。
を有する。
他の実施形態では、Ｅは、以下の構造：
を有する。
を有する。
いくつかの場合、Ｅは、以下の構造：
（式中、
Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、シアノ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ９はＲ１０と一緒
になって、炭素環を形成し；
Ｒ１０は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ１０はＲ９と一緒になって
、炭素環を形成し、
Ｒ１０ａは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）
のうちの１つを有する。
（式中、
Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、シアノ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ９はＲ１０と一緒
になって、炭素環を形成し；
Ｒ１０は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ１０はＲ９と一緒になって
、炭素環を形成し、
Ｒ１０ａは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）
のうちの１つを有する。
いくつかの実施形態では、Ｅは、
である。いくつかの実施形態では、Ｅは、
である。いくつかの実施形態では、Ｅは、
である。
である。いくつかの実施形態では、Ｅは、
である。いくつかの実施形態では、Ｅは、
である。
前述の実施形態のいずれかのいくつかでは、Ｌ１は、結合である。他の実施形態では、
Ｌ１は、ＮＲ５である。例えば、これらの実施形態のうちのいくつかでは、Ｒ５は、Ｃ１
〜Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｌ１は、ＮＨである。
Ｌ１は、ＮＲ５である。例えば、これらの実施形態のうちのいくつかでは、Ｒ５は、Ｃ１
〜Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｌ１は、ＮＨである。
Ｅ基がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質と結合を形成するために適切な
空間および／または配向を提供するように、Ｌ２を選択することができる。前述の実施形
態のうちのいくつかでは、Ｌ２は、結合である。前述の実施形態の他の実施形態では、Ｌ
２は、アルキレンである。いくつかの実施形態では、アルキレンは、置換されている。他
の実施形態では、アルキレンは、非置換である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｌ２
は、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２である。
空間および／または配向を提供するように、Ｌ２を選択することができる。前述の実施形
態のうちのいくつかでは、Ｌ２は、結合である。前述の実施形態の他の実施形態では、Ｌ
２は、アルキレンである。いくつかの実施形態では、アルキレンは、置換されている。他
の実施形態では、アルキレンは、非置換である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｌ２
は、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２である。
一定の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、
−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、シア
ノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ４ａおよびＲ４
ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒ
ドロキシルアルキル、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、または
アミニルカルボニルである。
−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、シア
ノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ４ａおよびＲ４
ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒ
ドロキシルアルキル、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、または
アミニルカルボニルである。
前述の実施形態の他の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、各出現において独立して
、Ｈ、ＯＨ、ヒドロキシルアルキル、シアノ、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂ
およびＲ４ｂは、Ｈである。
、Ｈ、ＯＨ、ヒドロキシルアルキル、シアノ、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂ
およびＲ４ｂは、Ｈである。
前述の実施形態の他の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、各出現において独立して
、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ３
ｂ、およびＲ４ｂのうちの少なくとも１つは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（メチルな
ど）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａの１つの出現は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（メ
チルなど）であり、残りのＲ３ａおよび各Ｒ４ａは、Ｈである。いくつかの他の実施形態
では、Ｒ３ａの２つの出現は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（メチルなど）であり、残りのＲ３ａ
および各Ｒ４ａは、Ｈである。いくつかの他の実施形態では、Ｒ３ａの１つの出現および
Ｒ４ａの１つの出現は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（メチルなど）であり、残りのＲ
３ａおよびＲ４ａは、それぞれＨである。
、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ３
ｂ、およびＲ４ｂのうちの少なくとも１つは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（メチルな
ど）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａの１つの出現は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（メ
チルなど）であり、残りのＲ３ａおよび各Ｒ４ａは、Ｈである。いくつかの他の実施形態
では、Ｒ３ａの２つの出現は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（メチルなど）であり、残りのＲ３ａ
および各Ｒ４ａは、Ｈである。いくつかの他の実施形態では、Ｒ３ａの１つの出現および
Ｒ４ａの１つの出現は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（メチルなど）であり、残りのＲ
３ａおよびＲ４ａは、それぞれＨである。
一定の他の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、Ｈであり、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは、
各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキ
シルアルキル、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニ
ルカルボニルである。
各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキ
シルアルキル、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニ
ルカルボニルである。
前述の実施形態のいずれかでは、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、またはＲ４ｂのうちの少な
くとも１つは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ
４ｂはそれぞれＨである。
くとも１つは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ
４ｂはそれぞれＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、
ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、また
はアミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは、Ｈである。
ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、また
はアミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは、Ｈである。
他の実施形態では、Ｒ４ａは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロ
キシルアルキル、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミ
ニルカルボニルであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ４ｂは、Ｈである。
キシルアルキル、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミ
ニルカルボニルであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ４ｂは、Ｈである。
他の実施形態では、Ｒ３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒ
ドロキシルアルキル、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、または
アミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂは、Ｒ４ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環
式環を形成する。
ドロキシルアルキル、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、または
アミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂは、Ｒ４ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環
式環を形成する。
なおさらなる実施形態では、Ｒ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シ
アノ、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル
、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ４ｂは、Ｒ３ｂと一緒になって、炭素環式環また
は複素環式環を形成する。
アノ、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル
、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ４ｂは、Ｒ３ｂと一緒になって、炭素環式環また
は複素環式環を形成する。
他の実施形態では、Ｒ３ａとＲ３ｂとが一緒になって、炭素環式環または複素環式環を
形成する。他の実施形態では、Ｒ４ａとＲ４ｂとが一緒になって、炭素環式環または複素
環式環を形成する。
形成する。他の実施形態では、Ｒ４ａとＲ４ｂとが一緒になって、炭素環式環または複素
環式環を形成する。
なお他の実施形態では、Ｒ３ａまたはＲ４ａは、アミニルカルボニルである。例えば、
一定の実施形態では、アミニルカルボニルは、
である。他の実施形態では、Ｒ３ａまたはＲ４ａは、シアノである。他の実施形態では、
Ｒ３ａまたはＲ４ａは、−ＯＨである。他の実施形態では、Ｒ３ａまたはＲ４ａは、ヒド
ロキシルアルキル、例えば、ヒドロキシルメチルである。
一定の実施形態では、アミニルカルボニルは、
である。他の実施形態では、Ｒ３ａまたはＲ４ａは、シアノである。他の実施形態では、
Ｒ３ａまたはＲ４ａは、−ＯＨである。他の実施形態では、Ｒ３ａまたはＲ４ａは、ヒド
ロキシルアルキル、例えば、ヒドロキシルメチルである。
前述の化合物（例えば、構造（ＩＩ）、（ＩＩ’ａ）、（ＩＩ’ｂ）、（ＩＩ’ｃ）、
（ＩＩ’ｄ）、または（ＩＩ’ｅ）の化合物）のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｒ
１は、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、独立し
て、Ｈおよびハロから選択され、例えば、いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ１は、ア
リールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、ハロ（クロロお
よびフルオロなど）から選択され、Ｒ２ｃは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１
は、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２ａは、クロロであり、Ｒ２ｂは、フルオ
ロであり、Ｒ２ｃは、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリ
ールであり、Ｒ２ａまたはＲ２ｂのうちの１つは、ハロ（クロロまたはフルオロなど）で
あり、Ｒ２ａまたはＲ２ｂのうちの他の１つは、Ｈである。
（ＩＩ’ｄ）、または（ＩＩ’ｅ）の化合物）のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｒ
１は、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、独立し
て、Ｈおよびハロから選択され、例えば、いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ１は、ア
リールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、ハロ（クロロお
よびフルオロなど）から選択され、Ｒ２ｃは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１
は、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２ａは、クロロであり、Ｒ２ｂは、フルオ
ロであり、Ｒ２ｃは、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリ
ールであり、Ｒ２ａまたはＲ２ｂのうちの１つは、ハロ（クロロまたはフルオロなど）で
あり、Ｒ２ａまたはＲ２ｂのうちの他の１つは、Ｈである。
本明細書中に記載の任意の化合物のいくつかの実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル
は、ＣＦ３である（例えば、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、またはＲ２ｃの１つまたはそれを超えるも
のが、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであるとき）。
は、ＣＦ３である（例えば、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、またはＲ２ｃの１つまたはそれを超えるも
のが、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであるとき）。
いくつかの実施形態では、ｍ１は、１である。他の実施形態では、ｍ１は、２である。
なおさらなる実施形態では、ｍ１は、３である。異なる実施形態では、ｍ２は、１である
。いくつかの他の実施形態では、ｍ２は、２である。なおさらなる実施形態では、ｍ２は
、３である。
なおさらなる実施形態では、ｍ１は、３である。異なる実施形態では、ｍ２は、１である
。いくつかの他の実施形態では、ｍ２は、２である。なおさらなる実施形態では、ｍ２は
、３である。
前述の化合物のいずれかのいくつかの他の特定の実施形態では、ｍ１は、１であり、ｍ
２は、１である。他の実施形態では、ｍ１は、１であり、ｍ２は、２である。さらに他の
実施形態では、ｍ１は、２であり、ｍ２は、２である。さらなる実施形態では、ｍ１は、
１であり、ｍ２は、３である。
２は、１である。他の実施形態では、ｍ１は、１であり、ｍ２は、２である。さらに他の
実施形態では、ｍ１は、２であり、ｍ２は、２である。さらなる実施形態では、ｍ１は、
１であり、ｍ２は、３である。
前述の実施形態のいずれかでは、Ｇ１およびＧ２は、それぞれ独立して、ＮおよびＣＨ
から選択される。いくつかの実施形態では、Ｇ１またはＧ２のうちの少なくとも１つは、
Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｇ１およびＧ２は、それぞれＮである。いくつかの
実施形態では、Ｇ１およびＧ２は、それぞれＮであり、ｍ１およびｍ２は、それぞれ２で
ある。いくつかの他の実施形態では、Ｇ１またはＧ２のうちの少なくとも１つは、ＣＨで
ある。他の実施形態では、Ｇ１およびＧ２は、それぞれＣＨである。
から選択される。いくつかの実施形態では、Ｇ１またはＧ２のうちの少なくとも１つは、
Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｇ１およびＧ２は、それぞれＮである。いくつかの
実施形態では、Ｇ１およびＧ２は、それぞれＮであり、ｍ１およびｍ２は、それぞれ２で
ある。いくつかの他の実施形態では、Ｇ１またはＧ２のうちの少なくとも１つは、ＣＨで
ある。他の実施形態では、Ｇ１およびＧ２は、それぞれＣＨである。
例えば、他の実施形態では、化合物は、以下の構造（ＩＩ’ｉ）または（ＩＩ’ｊ）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは前述の実施形態のいずれかに従う定義の
通りである）のうちの１つを有する。
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは前述の実施形態のいずれかに従う定義の
通りである）のうちの１つを有する。
前述の実施形態のいずれかでは、Ａは、Ｎである。前述の実施形態の他の実施形態では
、Ａは、Ｃ−ＣＮである。
、Ａは、Ｃ−ＣＮである。
化合物のいくつかの実施形態は、１種より多い立体異性体を含む。他の実施形態は、単
一の立体異性体に関する。いくつかの実施形態では、化合物は、ラセミ体（例えば、アト
ロプ異性体の混合物）である一方で、他の実施形態では、化合物は、実質的に単一の異性
体、例えば、実質的に精製されたアトロプ異性体である。
一の立体異性体に関する。いくつかの実施形態では、化合物は、ラセミ体（例えば、アト
ロプ異性体の混合物）である一方で、他の実施形態では、化合物は、実質的に単一の異性
体、例えば、実質的に精製されたアトロプ異性体である。
種々の異なる実施形態では、構造（ＩＩ）の化合物は、下記の表３に示される構造のう
ちの１つを有する。表３中の化合物をそれぞれ調製し、質量分析および／または１Ｈ Ｎ
ＭＲによって分析した。質量分析の実験データは、表３中に含まれる。例示的な合成手順
を、以下および実施例により詳細に記載する。化合物を調製することができる一般的方法
を、以下に提供し、表３中に示す。
ちの１つを有する。表３中の化合物をそれぞれ調製し、質量分析および／または１Ｈ Ｎ
ＭＲによって分析した。質量分析の実験データは、表３中に含まれる。例示的な合成手順
を、以下および実施例により詳細に記載する。化合物を調製することができる一般的方法
を、以下に提供し、表３中に示す。
構造（ＩＩ）の化合物のいずれかの実施形態の種々の異なる実施形態では、表４に例示
される化合物は、本発明から除外される。
される化合物は、本発明から除外される。
以下の一般的反応スキームは、構造（ＩＩ）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｌ１、Ｌ２、Ａ、Ｂ、およびＥは本明細書中に
定義の通りである）の化合物の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、
もしくはプロドラッグの例示的な作製方法を示す。当業者は、類似の方法または当業者に
公知の他の方法を組み合わせることによってこれらの化合物を作製することができ得ると
理解される。適切な出発成分の使用および必要に応じた合成パラメーターの修正によって
、以下に具体的に例示されていない構造（ＩＩ）の他の化合物を下記に記載の類似の様式
で当業者が作製することができることも理解される。一般に、出発成分を、Ｓｉｇｍａ
Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．，Ｍａｙｂｒｉｄ
ｇｅ、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＴＣＩ、およびＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍ Ｕ
ＳＡなどの供給者から入手することができるか、当業者に公知の情報源にしたがって合成
することができるか（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ
ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｗｉｌｅｙ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２０００）を参照のこと）、本発明に
記載のように調製することができる。
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｌ１、Ｌ２、Ａ、Ｂ、およびＥは本明細書中に
定義の通りである）の化合物の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、
もしくはプロドラッグの例示的な作製方法を示す。当業者は、類似の方法または当業者に
公知の他の方法を組み合わせることによってこれらの化合物を作製することができ得ると
理解される。適切な出発成分の使用および必要に応じた合成パラメーターの修正によって
、以下に具体的に例示されていない構造（ＩＩ）の他の化合物を下記に記載の類似の様式
で当業者が作製することができることも理解される。一般に、出発成分を、Ｓｉｇｍａ
Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．，Ｍａｙｂｒｉｄ
ｇｅ、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＴＣＩ、およびＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍ Ｕ
ＳＡなどの供給者から入手することができるか、当業者に公知の情報源にしたがって合成
することができるか（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ
ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｗｉｌｅｙ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２０００）を参照のこと）、本発明に
記載のように調製することができる。
一般的反応スキーム１８
構造（ＩＩ）の化合物の実施形態（例えば、化合物Ｒ−１１）（式中、Ｒ１、Ｒ９、お
よびＲ１０は上記の本明細書中に定義の通りである）を、一般的反応スキーム１８（「方
法Ｒ」）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム１８に関して、構造Ｒ
−１の化合物を商業的供給源から購入し、適切な条件下で還元して、アニリンＲ−２を形
成する。次いで、Ｒ−２を２，２，２−トリクロロエタン−１，１−ジオールおよび硫酸
ナトリウムで処理してＲ−３を生成し、続いてそれを濃硫酸での処理によって環化する。
次いで、Ｒ−４の開環酸化によりＲ−５を生成し、Ｒ２ｂ位のクロロ置換基が望ましい場
合、Ｒ−５を任意選択的に塩素化してＲ−６を生成することができる。Ｒ−６の環化によ
りＲ−７を得て、次いで、それを塩化チオニルで処理してＲ−８を得る。次いで、化合物
Ｒ−８をモノｂｏｃピペラジンと反応させてＲ−９を得る。所望のＲ１部分を、Ｓｕｚｕ
ｋｉ化学を介して導入してＲ−１０を得る。Ｒ−１０の脱保護に続いて、アミドカップリ
ング条件下で適切なアクリル酸と反応させることにより、Ｒ−１１を生成する。
構造（ＩＩ）の化合物の実施形態（例えば、化合物Ｒ−１１）（式中、Ｒ１、Ｒ９、お
よびＲ１０は上記の本明細書中に定義の通りである）を、一般的反応スキーム１８（「方
法Ｒ」）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム１８に関して、構造Ｒ
−１の化合物を商業的供給源から購入し、適切な条件下で還元して、アニリンＲ−２を形
成する。次いで、Ｒ−２を２，２，２−トリクロロエタン−１，１−ジオールおよび硫酸
ナトリウムで処理してＲ−３を生成し、続いてそれを濃硫酸での処理によって環化する。
次いで、Ｒ−４の開環酸化によりＲ−５を生成し、Ｒ２ｂ位のクロロ置換基が望ましい場
合、Ｒ−５を任意選択的に塩素化してＲ−６を生成することができる。Ｒ−６の環化によ
りＲ−７を得て、次いで、それを塩化チオニルで処理してＲ−８を得る。次いで、化合物
Ｒ−８をモノｂｏｃピペラジンと反応させてＲ−９を得る。所望のＲ１部分を、Ｓｕｚｕ
ｋｉ化学を介して導入してＲ−１０を得る。Ｒ−１０の脱保護に続いて、アミドカップリ
ング条件下で適切なアクリル酸と反応させることにより、Ｒ−１１を生成する。
一般的反応スキーム１９
構造（Ｉ）の化合物の実施形態（例えば、化合物Ｓ−８）（式中、Ｒ１、Ｒ９、および
Ｒ１０は上記の本明細書中に定義の通りである）を、一般的反応スキーム１９（「方法Ｓ
」）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム１９に関して、構造Ｓ−１
の化合物を商業的供給源から購入し、Ｓｕｚｕｋｉ条件下で処理してＳ−２を生成する。
Ｓ−２をＮ−クロロスクシンイミドで塩素化してＳ−３を生成し、それをキナゾリノール
Ｓ−４に環化する。Ｓ−４の塩素化および適切な複素環（例えば、Ｓ−６によって表され
るような単環式またはスピロ環式）または置換アミン（図示されていない）との反応によ
りＳ−７を生成する。上に記載された一般的手順に従うＳ−７の処理によりＳ−８を生成
する。
構造（Ｉ）の化合物の実施形態（例えば、化合物Ｓ−８）（式中、Ｒ１、Ｒ９、および
Ｒ１０は上記の本明細書中に定義の通りである）を、一般的反応スキーム１９（「方法Ｓ
」）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム１９に関して、構造Ｓ−１
の化合物を商業的供給源から購入し、Ｓｕｚｕｋｉ条件下で処理してＳ−２を生成する。
Ｓ−２をＮ−クロロスクシンイミドで塩素化してＳ−３を生成し、それをキナゾリノール
Ｓ−４に環化する。Ｓ−４の塩素化および適切な複素環（例えば、Ｓ−６によって表され
るような単環式またはスピロ環式）または置換アミン（図示されていない）との反応によ
りＳ−７を生成する。上に記載された一般的手順に従うＳ−７の処理によりＳ−８を生成
する。
一般的反応スキーム２０
構造（Ｉ）の化合物の実施形態（例えば、化合物Ｔ−４）（式中、Ａ’、Ｒ１、Ｒ９、
およびＲ１０は上記の本明細書中に定義の通りである）を、一般的反応スキーム２０（「
方法Ｔ」）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム２０に関して、構造
Ｓ−５の化合物を一般的反応スキーム２にしたがって調製する。Ｂ−５とＴ−１とのＳｕ
ｚｕｋｉカップリングによりＴ−２を生成し、それをアミンＴ−３に還元することができ
る。Ｔ−３を適切な条件下でアシル化してＴ−４を生成する。
構造（Ｉ）の化合物の実施形態（例えば、化合物Ｔ−４）（式中、Ａ’、Ｒ１、Ｒ９、
およびＲ１０は上記の本明細書中に定義の通りである）を、一般的反応スキーム２０（「
方法Ｔ」）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム２０に関して、構造
Ｓ−５の化合物を一般的反応スキーム２にしたがって調製する。Ｂ−５とＴ−１とのＳｕ
ｚｕｋｉカップリングによりＴ−２を生成し、それをアミンＴ−３に還元することができ
る。Ｔ−３を適切な条件下でアシル化してＴ−４を生成する。
構造（ＩＩＩ）の化合物
さらに他の実施形態では、化合物は、以下の構造（ＩＩＩ）：
（式中、
Ａは、ＮまたはＣＨであり：
Ｂは、ＮまたはＣＲ’であり；
Ｇ１およびＧ２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｌ１は、結合またはＮＲ５であり；
Ｌ２は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ’は、Ｈ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アミノ、アミニルアルキル、アルコキ
シ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルコキシ、アルキルアミニ
ルアルコキシ、アルキルアミニル、アルキルアミニルアルキル、アミニルアルキルアミニ
ル、カルボキシアルキル、アルキルカルボニルアミニル、アミニルカルボニル、アルキル
アミニルカルボニル、またはアミニルカルボニルアルキルであり；
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１
〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アル
コキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキ
ル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、アミニルアルキル、アルキルアミニ
ルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アミ
ニルカルボニル、ヘテロアリール、またはアリールであり；
Ｒ２ｃは、Ｈ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６
アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアル
コキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、
Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル
、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アミニルカルボニル、ヘテロアリ
ール、またはアリールであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、
ハロ、シアノ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロ
アルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキ
シ、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、カルボキシアルキ
ル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ３ａ
とＲ３ｂとが一緒になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか；ある
いはＲ３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル
、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロ
キシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、
シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカ
ルボニルであり、Ｒ３ｂは、Ｒ４ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成
し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、
ハロ、シアノ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロ
アルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキ
シ、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、カルボキシアルキ
ル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ４ａ
とＲ４ｂとが一緒になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか；ある
いはＲ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル
、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロ
キシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、
シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカ
ルボニルであり、Ｒ４ｂは、Ｒ３ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成
し；
Ｒ５は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル
、またはヘテロシクリルアルキルであり；
ｘおよびｙは、独立して、０〜２の範囲の整数であり；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシス
テイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり、
ここで、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ア
ルキルアミニル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、シ
クロアルキル、ヘテロシクリルアルキル（ｈｅｒｅｏｃｙｃｌｙｌａｌｋｙｌ）、アミニ
ルアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルならびに炭素環式環およ
び複素環式環の各出現は、別段特定されない限り、１つまたはそれを超える置換基で任意
選択的に置換されるが；
但し、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、またはＲ４ｂのうちの少なくとも１つの出現は、Ｈでは
なく、Ｒ１が、インダゾリルまたはナフチルであり、かつＲ３ａまたはＲ３ｂのうちの１
つが、メチル、ジメチルアミノメチル、またはヒドロキシルメチルである場合、Ｒ３ａも
しくはＲ３ｂのうちの少なくとも１つのさらなる出現またはＲ４ａもしくはＲ４ｂのうち
の少なくとも１つの出現は、Ｈではない）
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、もしくはプロドラッグを有する。
さらに他の実施形態では、化合物は、以下の構造（ＩＩＩ）：
（式中、
Ａは、ＮまたはＣＨであり：
Ｂは、ＮまたはＣＲ’であり；
Ｇ１およびＧ２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｌ１は、結合またはＮＲ５であり；
Ｌ２は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ’は、Ｈ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アミノ、アミニルアルキル、アルコキ
シ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルコキシ、アルキルアミニ
ルアルコキシ、アルキルアミニル、アルキルアミニルアルキル、アミニルアルキルアミニ
ル、カルボキシアルキル、アルキルカルボニルアミニル、アミニルカルボニル、アルキル
アミニルカルボニル、またはアミニルカルボニルアルキルであり；
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１
〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アル
コキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキ
ル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、アミニルアルキル、アルキルアミニ
ルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アミ
ニルカルボニル、ヘテロアリール、またはアリールであり；
Ｒ２ｃは、Ｈ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６
アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアル
コキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、
Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル
、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アミニルカルボニル、ヘテロアリ
ール、またはアリールであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、
ハロ、シアノ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロ
アルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキ
シ、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、カルボキシアルキ
ル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ３ａ
とＲ３ｂとが一緒になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか；ある
いはＲ３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル
、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロ
キシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、
シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカ
ルボニルであり、Ｒ３ｂは、Ｒ４ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成
し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、
ハロ、シアノ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロ
アルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキ
シ、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、カルボキシアルキ
ル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ４ａ
とＲ４ｂとが一緒になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか；ある
いはＲ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル
、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロ
キシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、
シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカ
ルボニルであり、Ｒ４ｂは、Ｒ３ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成
し；
Ｒ５は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル
、またはヘテロシクリルアルキルであり；
ｘおよびｙは、独立して、０〜２の範囲の整数であり；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシス
テイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり、
ここで、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ア
ルキルアミニル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、シ
クロアルキル、ヘテロシクリルアルキル（ｈｅｒｅｏｃｙｃｌｙｌａｌｋｙｌ）、アミニ
ルアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルならびに炭素環式環およ
び複素環式環の各出現は、別段特定されない限り、１つまたはそれを超える置換基で任意
選択的に置換されるが；
但し、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、またはＲ４ｂのうちの少なくとも１つの出現は、Ｈでは
なく、Ｒ１が、インダゾリルまたはナフチルであり、かつＲ３ａまたはＲ３ｂのうちの１
つが、メチル、ジメチルアミノメチル、またはヒドロキシルメチルである場合、Ｒ３ａも
しくはＲ３ｂのうちの少なくとも１つのさらなる出現またはＲ４ａもしくはＲ４ｂのうち
の少なくとも１つの出現は、Ｈではない）
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、もしくはプロドラッグを有する。
構造（ＩＩＩ）の化合物の異なる実施形態では、
Ａは、ＮまたはＣＨであり：
Ｂは、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−ＣＮであり；
Ｇ１およびＧ２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｌ１は、結合またはＮＲ５であり；
Ｌ２は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１
〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アル
コキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキ
ル、ヘテロアリール、またはアリールであり；
Ｒ２ｃは、Ｈ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６
アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアル
コキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、または
アリールであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、
ハロ、シアノ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロア
ルコキシ、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、カルボキシ
アルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいは
Ｒ３ａとＲ３ｂとが一緒になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか
；あるいはＲ３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ア
ルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、
ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアル
キル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミ
ニルカルボニルであり、Ｒ３ｂは、Ｒ４ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環
を形成し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、
ハロ、シアノ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロア
ルコキシ、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、カルボキシ
アルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいは
Ｒ４ａとＲ４ｂとが一緒になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか
；あるいはＲ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ア
ルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、
ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアル
キル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミ
ニルカルボニルであり、Ｒ４ｂは、Ｒ３ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環
を形成し；
Ｒ５は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル
、またはヘテロシクリルアルキルであり；
ｘおよびｙは、独立して、０〜２の範囲の整数であり；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシス
テイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり、
ここで、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ア
ルキルアミニル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、シ
クロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アミニルアルキル、カルボキシアルキル、アミ
ニルカルボニルアルキルならびに炭素環式環および複素環式環の各出現は、別段特定され
ない限り、１つまたはそれを超える置換基で任意選択的に置換されるが；
但し、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、またはＲ４ｂのうちの少なくとも１つの出現は、Ｈでは
なく、Ｒ１が、インダゾリルまたはナフチルであり、かつＲ３ａまたはＲ３ｂのうちの１
つが、メチルまたはヒドロキシルメチルである場合、Ｒ３ａもしくはＲ３ｂのうちの少な
くとも１つのさらなる出現またはＲ４ａもしくはＲ４ｂのうちの少なくとも１つの出現は
、Ｈではない。
Ａは、ＮまたはＣＨであり：
Ｂは、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−ＣＮであり；
Ｇ１およびＧ２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｌ１は、結合またはＮＲ５であり；
Ｌ２は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１
〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アル
コキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキ
ル、ヘテロアリール、またはアリールであり；
Ｒ２ｃは、Ｈ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６
アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアル
コキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、または
アリールであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、
ハロ、シアノ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロア
ルコキシ、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、カルボキシ
アルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいは
Ｒ３ａとＲ３ｂとが一緒になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか
；あるいはＲ３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ア
ルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、
ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアル
キル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミ
ニルカルボニルであり、Ｒ３ｂは、Ｒ４ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環
を形成し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、
ハロ、シアノ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロア
ルコキシ、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、カルボキシ
アルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいは
Ｒ４ａとＲ４ｂとが一緒になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか
；あるいはＲ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ア
ルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、
ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアル
キル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミ
ニルカルボニルであり、Ｒ４ｂは、Ｒ３ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環
を形成し；
Ｒ５は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル
、またはヘテロシクリルアルキルであり；
ｘおよびｙは、独立して、０〜２の範囲の整数であり；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシス
テイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり、
ここで、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ア
ルキルアミニル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、シ
クロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アミニルアルキル、カルボキシアルキル、アミ
ニルカルボニルアルキルならびに炭素環式環および複素環式環の各出現は、別段特定され
ない限り、１つまたはそれを超える置換基で任意選択的に置換されるが；
但し、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、またはＲ４ｂのうちの少なくとも１つの出現は、Ｈでは
なく、Ｒ１が、インダゾリルまたはナフチルであり、かつＲ３ａまたはＲ３ｂのうちの１
つが、メチルまたはヒドロキシルメチルである場合、Ｒ３ａもしくはＲ３ｂのうちの少な
くとも１つのさらなる出現またはＲ４ａもしくはＲ４ｂのうちの少なくとも１つの出現は
、Ｈではない。
他のいくつかの実施形態では、化合物は、以下の構造（ＩＩＩａ）：
（式中、
は、二重結合または三重結合を示し；
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２
−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシ
アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシ
アルキル、アミニルカルボニルアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシク
ロアルキルであり；
Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
が、二重結合である場合、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、
カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキ
ルアミニルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリ
ール、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはＲ９とＲ１０とが一緒になって、
炭素環式環、複素環式環、またはヘテロアリール環を形成し；
が、三重結合である場合、Ｒ９は、存在せず、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミ
ニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルである）
を有する。
（式中、
は、二重結合または三重結合を示し；
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２
−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシ
アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシ
アルキル、アミニルカルボニルアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシク
ロアルキルであり；
Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
が、二重結合である場合、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、
カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキ
ルアミニルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリ
ール、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはＲ９とＲ１０とが一緒になって、
炭素環式環、複素環式環、またはヘテロアリール環を形成し；
が、三重結合である場合、Ｒ９は、存在せず、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミ
ニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルである）
を有する。
いくつかの異なる実施形態では、Ｂは、Ｎである。他の実施形態では、Ｂは、Ｃ−ＣＮ
である。他の実施形態では、Ｂは、ＣＨである。
である。他の実施形態では、Ｂは、ＣＨである。
なおも異なる実施形態では、Ａは、Ｎである。さらなる実施形態では、Ａは、ＣＨであ
る。
る。
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイ
ン残基などの求核剤と共有結合を形成することができる限り、構造（ＩＩＩ）の化合物に
おけるＥの構造は特に制限されない。したがって、（例えば、共有結合形成によって）求
核剤と反応することができる部分が好ましい。一定の実施形態では、Ｅは、共役付加様式
（例えば、１．４−共役付加）で適切な反応性を示す求核剤と反応することができる。い
くつかの実施形態では、Ｅは、電子の非局在化により正電荷、部分的正電荷、または分極
結合を有する少なくとも１つの原子（例えば、炭素原子）が得られるような共役π結合を
含む。他の実施形態では、Ｅは、部分的正電荷が（例えば、結合の分極によって）１つの
原子上（例えば、炭素原子上）に存在するように、結合を形成する２つの原子の電気陰性
度が十分に異なる１つまたはそれを超える結合を含む。炭素−ハロゲン結合、炭素−酸素
結合、または当該分野で公知の種々の脱離基への炭素結合を含むＥ部分が、かかるＥ部分
の例である。
ン残基などの求核剤と共有結合を形成することができる限り、構造（ＩＩＩ）の化合物に
おけるＥの構造は特に制限されない。したがって、（例えば、共有結合形成によって）求
核剤と反応することができる部分が好ましい。一定の実施形態では、Ｅは、共役付加様式
（例えば、１．４−共役付加）で適切な反応性を示す求核剤と反応することができる。い
くつかの実施形態では、Ｅは、電子の非局在化により正電荷、部分的正電荷、または分極
結合を有する少なくとも１つの原子（例えば、炭素原子）が得られるような共役π結合を
含む。他の実施形態では、Ｅは、部分的正電荷が（例えば、結合の分極によって）１つの
原子上（例えば、炭素原子上）に存在するように、結合を形成する２つの原子の電気陰性
度が十分に異なる１つまたはそれを超える結合を含む。炭素−ハロゲン結合、炭素−酸素
結合、または当該分野で公知の種々の脱離基への炭素結合を含むＥ部分が、かかるＥ部分
の例である。
前述の一定の実施形態では、Ｅは、以下の構造：
（式中、
は、二重結合または三重結合を示し；
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２
−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシ
アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシ
アルキル、アミニルカルボニルアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシク
ロアルキルであり；
Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
が、二重結合である場合、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、
カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキ
ルアミニルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリ
ール、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはＲ９とＲ１０とが一緒になって、
炭素環式環、複素環式環、またはヘテロアリール環を形成し；
が、三重結合である場合、Ｒ９は、存在せず、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミ
ニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルである）
を有する。
（式中、
は、二重結合または三重結合を示し；
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２
−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシ
アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシ
アルキル、アミニルカルボニルアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロシク
ロアルキルであり；
Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
が、二重結合である場合、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、
カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキ
ルアミニルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリ
ール、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはＲ９とＲ１０とが一緒になって、
炭素環式環、複素環式環、またはヘテロアリール環を形成し；
が、三重結合である場合、Ｒ９は、存在せず、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミ
ニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルである）
を有する。
一定の実施形態では、
が、二重結合である場合、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、シアノ、Ｃ１〜
Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアル
キルであるか、あるいはＲ９とＲ１０とが一緒になって、炭素環式環または複素環式環を
形成する。
が、二重結合である場合、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、シアノ、Ｃ１〜
Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアル
キルであるか、あるいはＲ９とＲ１０とが一緒になって、炭素環式環または複素環式環を
形成する。
前述の実施形態のうちのいくつかでは、Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−
、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−である。
、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−である。
前述の実施形態のうちのいくつかの他の実施形態では、Ｑは、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−（
式中、Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）である。例え
ば、いくつかの実施形態では、Ｒ８’は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ８’は、−Ｃ
Ｎである。他の実施形態では、Ｒ８’は、−ＯＨである。
式中、Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）である。例え
ば、いくつかの実施形態では、Ｒ８’は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ８’は、−Ｃ
Ｎである。他の実施形態では、Ｒ８’は、−ＯＨである。
したがって、いくつかの実施形態では、化合物は、以下の構造（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩ
ｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩｆ）、または（ＩＩＩｇ）：
のうちの１つを有する。
ｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩｆ）、または（ＩＩＩｇ）：
のうちの１つを有する。
いくつかの実施形態では、化合物は、構造（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）
、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩｆ）、または（ＩＩＩｇ）のうちの１つを有す
る。
、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩｆ）、または（ＩＩＩｇ）のうちの１つを有す
る。
構造（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩ
Ｉｅ）、（ＩＩＩｆ）、または（ＩＩＩｇ）の化合物の前述の実施形態のいずれかでは、
Ｂは、Ｎである。構造（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩ
Ｉｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩｆ）、または（ＩＩＩｇ）の化合物の前述の実施形態の
いくつかの他の実施形態では、Ｂは、Ｃ−ＣＮである。構造（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、
（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩｆ）、または（Ｉ
ＩＩｇ）の化合物の前述の実施形態のいずれかでは、Ｂは、ＣＨである。構造（ＩＩＩ）
、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩ
ｆ）、または（ＩＩＩｇ）の化合物の前述の実施形態のいずれかでは、Ａは、Ｎである。
構造（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩ
ｅ）、（ＩＩＩｆ）、または（ＩＩＩｇ）の化合物の前述の実施形態のいずれかでは、Ａ
は、ＣＨである。
Ｉｅ）、（ＩＩＩｆ）、または（ＩＩＩｇ）の化合物の前述の実施形態のいずれかでは、
Ｂは、Ｎである。構造（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩ
Ｉｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩｆ）、または（ＩＩＩｇ）の化合物の前述の実施形態の
いくつかの他の実施形態では、Ｂは、Ｃ−ＣＮである。構造（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、
（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩｆ）、または（Ｉ
ＩＩｇ）の化合物の前述の実施形態のいずれかでは、Ｂは、ＣＨである。構造（ＩＩＩ）
、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩ
ｆ）、または（ＩＩＩｇ）の化合物の前述の実施形態のいずれかでは、Ａは、Ｎである。
構造（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩ
ｅ）、（ＩＩＩｆ）、または（ＩＩＩｇ）の化合物の前述の実施形態のいずれかでは、Ａ
は、ＣＨである。
理論に拘束されることを望まないが、出願人は、Ｒ１置換基の正確な選択が（例えば、
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃに対する）化合物の阻害活性において役
割を果たし得ると考える。いくつかの実施形態では、Ｒ１はアリールまたはヘテロシクリ
ル（例えば、ヘテロアリールまたは脂肪族ヘテロシクリル）であり、これらはそれぞれ１
つまたはそれを超える置換基で任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１
は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質と可逆的に相互作
用することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮ
ＲＡＳに対して高い親和性を有し、Ｇ１２ＣのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳに高
い特異性を示す。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡ
Ｓ Ｇ１２Ｃと疎水性相互作用することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｇ
１２ＣのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質の種々の残基と水素結合を形成
することができる。
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃに対する）化合物の阻害活性において役
割を果たし得ると考える。いくつかの実施形態では、Ｒ１はアリールまたはヘテロシクリ
ル（例えば、ヘテロアリールまたは脂肪族ヘテロシクリル）であり、これらはそれぞれ１
つまたはそれを超える置換基で任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１
は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質と可逆的に相互作
用することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮ
ＲＡＳに対して高い親和性を有し、Ｇ１２ＣのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳに高
い特異性を示す。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡ
Ｓ Ｇ１２Ｃと疎水性相互作用することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｇ
１２ＣのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質の種々の残基と水素結合を形成
することができる。
前述の実施形態のいずれかでは、Ｒ１は、アリールである。例えば、いくつかの実施形
態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、またはＲ４ｂのうちの少なくとも１つの出現は、Ｈで
はなく、Ｒ１は、フェニルである。他の実施形態では、Ｒ１は、ナフチルである。Ｒ１は
、置換されているか、または非置換である。いくつかの特定の実施形態では、Ｒ１は、１
つまたはそれを超える置換基で置換されている。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１
は、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキ
ル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキ
ルカルボニルオキシ、またはそれらの組み合わせで置換されている。いくつかの他の実施
形態では、Ｒ１は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル
、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、またはそれら
の組み合わせで置換されている。いくつかのなおさらなる実施形態では、Ｒ１は、フルオ
ロもしくはヒドロキシル、またはそれらの組み合わせで置換されている。
態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、またはＲ４ｂのうちの少なくとも１つの出現は、Ｈで
はなく、Ｒ１は、フェニルである。他の実施形態では、Ｒ１は、ナフチルである。Ｒ１は
、置換されているか、または非置換である。いくつかの特定の実施形態では、Ｒ１は、１
つまたはそれを超える置換基で置換されている。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１
は、ハロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキ
ル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキ
ルカルボニルオキシ、またはそれらの組み合わせで置換されている。いくつかの他の実施
形態では、Ｒ１は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル
、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、またはそれら
の組み合わせで置換されている。いくつかのなおさらなる実施形態では、Ｒ１は、フルオ
ロもしくはヒドロキシル、またはそれらの組み合わせで置換されている。
いくつかのより特定の実施形態では、Ｒ１は、以下の構造：
のうちの１つを有する。
のうちの１つを有する。
いくつかのより特定の実施形態では、Ｒ１は、以下の構造：
のうちの１つを有する。
のうちの１つを有する。
いくつかのより特定の実施形態では、Ｒ１は、以下の構造：
のうちの１つを有する。
のうちの１つを有する。
いくつかの他の実施形態では、Ｒ１は、以下の構造：
のうちの１つを有する。
のうちの１つを有する。
前述の化合物のいくつかの異なる実施形態では、Ｒ１は、ヘテロアリール、例えば、窒
素を含むヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ１は、インダゾリルまたはキノリ
ニルである。さらなる実施形態では、Ｒ１は、１つまたはそれを超える置換基で置換され
たヘテロアリールである。例えば、一定の実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシル、ハロ、
もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルまたは両方、例えば、ヒドロキシルもしくはＣ１〜Ｃ６アル
キルまたは両方で置換されている。
素を含むヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ１は、インダゾリルまたはキノリ
ニルである。さらなる実施形態では、Ｒ１は、１つまたはそれを超える置換基で置換され
たヘテロアリールである。例えば、一定の実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシル、ハロ、
もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルまたは両方、例えば、ヒドロキシルもしくはＣ１〜Ｃ６アル
キルまたは両方で置換されている。
構造（ＩＩＩ）のいくつかの他の実施形態では、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立
して、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル
アミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、
Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはアリール
であり；Ｒ２ｃは、Ｈ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ
１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６
ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール
、またはアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、および／またはＲ
２ｃは、ＣＦ３である。前述の実施形態のうちのいくつかでは、Ｒ２ｃは、Ｈである。前
述の実施形態の他のいずれかでは、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれハロである。例えば
、いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、フルオロであり、他の実施形態では、Ｒ２ｂは、
クロロである。異なる実施形態では、Ｒ２ａは、フルオロであり、Ｒ２ｂは、クロロであ
る。
して、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル
アミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、
Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはアリール
であり；Ｒ２ｃは、Ｈ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ
１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６
ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール
、またはアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、および／またはＲ
２ｃは、ＣＦ３である。前述の実施形態のうちのいくつかでは、Ｒ２ｃは、Ｈである。前
述の実施形態の他のいずれかでは、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれハロである。例えば
、いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、フルオロであり、他の実施形態では、Ｒ２ｂは、
クロロである。異なる実施形態では、Ｒ２ａは、フルオロであり、Ｒ２ｂは、クロロであ
る。
いくつかのより特定の実施形態では、化合物は、以下の構造（ＩＩＩｈ）：
を有する。
を有する。
例えば、なおさらに異なる実施形態では、化合物は、以下の構造（ＩＩＩｉ）または（
ＩＩＩｊ）：
のうちの１つを有する。
ＩＩＩｊ）：
のうちの１つを有する。
他の実施形態では、化合物は、以下の構造：
（式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは、独立して、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ
Ｏ２Ｈ、ハロ、シアノ、非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜
Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキ
ル、アミニルアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミ
ニルカルボニルであるか；あるいはＲ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは、独立して
、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜
Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルア
ルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、また
はアミニルカルボニルである）のうちの１つを有する。例えば、前述の実施形態のうちの
いくつかでは、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは、独立して、非置換のＣ１〜Ｃ
６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、またはヒドロキシルアルキルである。これらの実
施形態のうちのいくつかでは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、またはイソプロ
ピルである。
（式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは、独立して、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ
Ｏ２Ｈ、ハロ、シアノ、非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜
Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキ
ル、アミニルアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミ
ニルカルボニルであるか；あるいはＲ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは、独立して
、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜
Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルア
ルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、また
はアミニルカルボニルである）のうちの１つを有する。例えば、前述の実施形態のうちの
いくつかでは、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは、独立して、非置換のＣ１〜Ｃ
６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、またはヒドロキシルアルキルである。これらの実
施形態のうちのいくつかでは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、またはイソプロ
ピルである。
他の実施形態では、Ｒ３ａとＲ３ｂとが一緒になって、オキソまたは炭素環を形成する
か；あるいはＲ４ａとＲ４ｂとが一緒になって、オキソまたは炭素環式環、例えば、シク
ロプロピルを形成する。
か；あるいはＲ４ａとＲ４ｂとが一緒になって、オキソまたは炭素環式環、例えば、シク
ロプロピルを形成する。
前述の実施形態のなおさらにいずれかの実施形態では、Ｅは、以下の構造：
（式中、
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２
−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはヒドロキシルアルキルであり；
Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６
アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、アリ
ール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヒドロキシル
アルキルであるか、あるいはＲ９とＲ１０とが一緒になって、炭素環式環、複素環式環、
またはヘテロアリール環を形成する）
を有する。
（式中、
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２
−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはヒドロキシルアルキルであり；
Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６
アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、アリ
ール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヒドロキシル
アルキルであるか、あるいはＲ９とＲ１０とが一緒になって、炭素環式環、複素環式環、
またはヘテロアリール環を形成する）
を有する。
前述の実施形態のいずれかのなお他の実施形態では、Ｅは、以下の構造：
（式中、
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（
＝Ｏ）２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはヒドロキシルアルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、ま
たはヒドロキシルアルキルである）
を有する。
（式中、
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（
＝Ｏ）２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはヒドロキシルアルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、ま
たはヒドロキシルアルキルである）
を有する。
Ｑ部分は、典型的には、Ｅの反応性（すなわち、求電子性）を最適にするように選択さ
れる。前述の実施形態のうちのいくつかでは、Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ
）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−である。一定の前述の実施形態
では、Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−である。他の実施形態では、Ｑは、−Ｓ（＝Ｏ）２−である
。なおさらなる実施形態では、Ｑは、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−である。なおより異なる実施
形態では、Ｑは、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−である。
れる。前述の実施形態のうちのいくつかでは、Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ
）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−である。一定の前述の実施形態
では、Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−である。他の実施形態では、Ｑは、−Ｓ（＝Ｏ）２−である
。なおさらなる実施形態では、Ｑは、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−である。なおより異なる実施
形態では、Ｑは、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−である。
前述の実施形態のうちのいくつかの他の実施形態では、Ｑは、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−（
式中、Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）である。例え
ば、いくつかの実施形態では、Ｒ８’は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ８’は、−Ｃ
Ｎである。他の実施形態では、Ｒ８’は、−ＯＨである。
式中、Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）である。例え
ば、いくつかの実施形態では、Ｒ８’は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ８’は、−Ｃ
Ｎである。他の実施形態では、Ｒ８’は、−ＯＨである。
前述の実施形態のうちのいくつかでは、Ｒ８は、Ｈである。これらの実施形態の他の実
施形態では、Ｒ８は、ヒドロキシルアルキルであり、例えば、いくつかの実施形態では、
そのヒドロキシルアルキルは、２−ヒドロキシルアルキルである。
施形態では、Ｒ８は、ヒドロキシルアルキルであり、例えば、いくつかの実施形態では、
そのヒドロキシルアルキルは、２−ヒドロキシルアルキルである。
前述の実施形態のうちのいずれか１つのいくつかでは、Ｒ９またはＲ１０のうちの少な
くとも１つは、Ｈである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ９およびＲ１０はそれぞ
れＨである。
くとも１つは、Ｈである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ９およびＲ１０はそれぞ
れＨである。
前述の実施形態の他の実施形態では、Ｒ１０は、アルキルアミニルアルキルである。こ
れらの実施形態のうちのいくつかでは、Ｒ１０は、以下の構造：
を有する。
れらの実施形態のうちのいくつかでは、Ｒ１０は、以下の構造：
を有する。
他の実施形態では、Ｒ１０は、ヒドロキシルアルキル（２−ヒドロキシルアルキルなど
）である。
）である。
前述の実施形態のうちのいくつかの他の異なる実施形態では、Ｒ９とＲ１０とが一緒に
なって、炭素環式環を形成する。例えば、これらの実施形態のうちのいくつかでは、炭素
環式環は、シクロペンテン環、シクロヘキセン環、またはフェニル環である。他の実施形
態では、炭素環式環は、シクロペンテン環またはシクロヘキセン環である。他の実施形態
では、炭素環式環は、フェニル環、例えば、以下の構造：
を有するフェニル環である。
なって、炭素環式環を形成する。例えば、これらの実施形態のうちのいくつかでは、炭素
環式環は、シクロペンテン環、シクロヘキセン環、またはフェニル環である。他の実施形
態では、炭素環式環は、シクロペンテン環またはシクロヘキセン環である。他の実施形態
では、炭素環式環は、フェニル環、例えば、以下の構造：
を有するフェニル環である。
前述の実施形態のいずれかのいくつかでは、Ｅは、Ｇ１２Ｃ変異を含むＫＲＡＳ、ＨＲ
ＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質と結合することができる求電子剤である。いくつかの実
施形態では、求電子剤Ｅは、Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパ
ク質と不可逆的な共有結合を形成することができる。いくつかの場合、求電子剤Ｅは、Ｇ
１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質の１２位のシステイン残基
と結合することができる。任意の前述のうちの種々の実施形態では、Ｅは、以下の構造：
のうちの１つを有する。
ＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質と結合することができる求電子剤である。いくつかの実
施形態では、求電子剤Ｅは、Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパ
ク質と不可逆的な共有結合を形成することができる。いくつかの場合、求電子剤Ｅは、Ｇ
１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質の１２位のシステイン残基
と結合することができる。任意の前述のうちの種々の実施形態では、Ｅは、以下の構造：
のうちの１つを有する。
いくつかの実施形態では、Ｅは、以下の構造：
のうちの１つを有する。
のうちの１つを有する。
前述のいずれかの他の実施形態では、Ｅは、以下の構造：
のうちの１つを有する。
のうちの１つを有する。
異なる実施形態では、Ｅは、以下の構造：
のうちの１つを有する。
のうちの１つを有する。
いくつかの実施形態では、Ｅは、以下の構造：
を有する。
を有する。
他の実施形態では、Ｅは、以下の構造：
を有する。
を有する。
いくつかの場合、Ｅは、以下の構造：
（式中、
Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、シアノ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ９は、Ｒ１０と一
緒になって、炭素環を形成し；
Ｒ１０は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ１０は、Ｒ９と一緒になっ
て、炭素環を形成し、
Ｒ１０ａは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）
のうちの１つを有する。
（式中、
Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、シアノ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ９は、Ｒ１０と一
緒になって、炭素環を形成し；
Ｒ１０は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ１０は、Ｒ９と一緒になっ
て、炭素環を形成し、
Ｒ１０ａは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）
のうちの１つを有する。
いくつかの実施形態では、Ｅは、
である。いくつかの実施形態では、Ｅは、
である。いくつかの実施形態では、Ｅは、
である。
である。いくつかの実施形態では、Ｅは、
である。いくつかの実施形態では、Ｅは、
である。
前述の実施形態のいずれかのいくつかでは、Ｌ１は、結合である。他の実施形態では、
Ｌ１は、ＮＲ５である。例えば、これらの実施形態のうちのいくつかでは、Ｒ５は、Ｃ１
〜Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｌ１は、ＮＨである。
Ｌ１は、ＮＲ５である。例えば、これらの実施形態のうちのいくつかでは、Ｒ５は、Ｃ１
〜Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｌ１は、ＮＨである。
Ｅ基がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質と結合を形成するために適切な
空間および／または配向を提供するように、Ｌ２を選択することができる。前述の実施形
態のうちのいくつかでは、Ｌ２は、結合である。前述の実施形態の他の実施形態では、Ｌ
２は、アルキレンである。いくつかの実施形態では、アルキレンは、置換されている。他
の実施形態では、アルキレンは、非置換である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｌ２
は、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２である。
空間および／または配向を提供するように、Ｌ２を選択することができる。前述の実施形
態のうちのいくつかでは、Ｌ２は、結合である。前述の実施形態の他の実施形態では、Ｌ
２は、アルキレンである。いくつかの実施形態では、アルキレンは、置換されている。他
の実施形態では、アルキレンは、非置換である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｌ２
は、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２である。
一定の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、
−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、カル
ボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各出現にお
いて独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキ
ル、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニ
ルであるが、但し、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、またはＲ４ｂのうちの少なくとも１つは、
Ｈではない。
−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、カル
ボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各出現にお
いて独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキ
ル、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニ
ルであるが、但し、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、またはＲ４ｂのうちの少なくとも１つは、
Ｈではない。
前述の実施形態の他の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、各出現において独立して
、Ｈ、−ＯＨ、ヒドロキシルアルキル、シアノ、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ３
ｂおよびＲ４ｂは、Ｈであるが、但し、Ｒ３ａまたはＲ４ａのうちの少なくとも１つは、
Ｈではない。
、Ｈ、−ＯＨ、ヒドロキシルアルキル、シアノ、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ３
ｂおよびＲ４ｂは、Ｈであるが、但し、Ｒ３ａまたはＲ４ａのうちの少なくとも１つは、
Ｈではない。
前述の実施形態の他の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、各出現において独立して
、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるが、但し、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、またはＲ４ｂ
のうちの少なくとも１つは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ３
ｂ、およびＲ４ｂのうちの少なくとも１つは、独立してＣ１〜Ｃ６アルキル（メチルなど
）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａの１つの出現は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（メチ
ルなど）であり、残りのＲ３ａおよび各Ｒ４ａは、Ｈである。いくつかの他の実施形態で
は、Ｒ３ａの２つの出現は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（メチルなど）であり、残りのＲ３ａお
よび各Ｒ４ａは、Ｈである。いくつかの他の実施形態では、Ｒ３ａの１つの出現およびＲ
４ａの１つの出現は、独立してＣ１〜Ｃ６アルキル（メチルなど）であり、残りのＲ３ａ
およびＲ４ａはそれぞれＨである。
、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるが、但し、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、またはＲ４ｂ
のうちの少なくとも１つは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ３
ｂ、およびＲ４ｂのうちの少なくとも１つは、独立してＣ１〜Ｃ６アルキル（メチルなど
）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａの１つの出現は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（メチ
ルなど）であり、残りのＲ３ａおよび各Ｒ４ａは、Ｈである。いくつかの他の実施形態で
は、Ｒ３ａの２つの出現は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（メチルなど）であり、残りのＲ３ａお
よび各Ｒ４ａは、Ｈである。いくつかの他の実施形態では、Ｒ３ａの１つの出現およびＲ
４ａの１つの出現は、独立してＣ１〜Ｃ６アルキル（メチルなど）であり、残りのＲ３ａ
およびＲ４ａはそれぞれＨである。
一定の他の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、Ｈであり、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは、
各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキ
シルアルキル、アミニルアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであ
るが、但し、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、またはＲ４ｂのうちの少なくとも１つは、Ｈでは
ない。
各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキ
シルアルキル、アミニルアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであ
るが、但し、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、またはＲ４ｂのうちの少なくとも１つは、Ｈでは
ない。
前述の実施形態のいずれかでは、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、またはＲ４ｂのうちの少な
くとも１つは、Ｈであるが、但し、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、またはＲ４ｂのうちの少な
くとも１つは、Ｈではない。
くとも１つは、Ｈであるが、但し、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、またはＲ４ｂのうちの少な
くとも１つは、Ｈではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、
ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボ
ニルであり、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは、Ｈである。
ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボ
ニルであり、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは、Ｈである。
他の実施形態では、Ｒ４ａは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロ
キシルアルキル、アミニルアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルで
あり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ４ｂは、Ｈである。
キシルアルキル、アミニルアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルで
あり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ４ｂは、Ｈである。
他の実施形態では、Ｒ３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒ
ドロキシルアルキル、アミニルアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニ
ルであり、Ｒ３ｂは、Ｒ４ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成する；
ドロキシルアルキル、アミニルアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニ
ルであり、Ｒ３ｂは、Ｒ４ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成する；
なおさらなる実施形態では、Ｒ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シ
アノ、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニル
カルボニルであり、Ｒ４ｂは、Ｒ３ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形
成する。
アノ、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニル
カルボニルであり、Ｒ４ｂは、Ｒ３ｂと一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形
成する。
他の実施形態では、Ｒ３ａとＲ３ｂとが一緒になって、炭素環式環または複素環式環を
形成する。他の実施形態では、Ｒ４ａとＲ４ｂとが一緒になって、炭素環式環または複素
環式環を形成する。
形成する。他の実施形態では、Ｒ４ａとＲ４ｂとが一緒になって、炭素環式環または複素
環式環を形成する。
なお他の実施形態では、Ｒ３ａまたはＲ４ａは、アミニルカルボニルである。例えば、
一定の実施形態では、アミニルカルボニルは、
である。他の実施形態では、Ｒ３ａまたはＲ４ａは、シアノである。他の実施形態では、
Ｒ３ａまたはＲ４ａは、−ＯＨである。他の実施形態では、Ｒ３ａまたはＲ４ａは、ヒド
ロキシルアルキル、例えば、ヒドロキシルメチルである。
一定の実施形態では、アミニルカルボニルは、
である。他の実施形態では、Ｒ３ａまたはＲ４ａは、シアノである。他の実施形態では、
Ｒ３ａまたはＲ４ａは、−ＯＨである。他の実施形態では、Ｒ３ａまたはＲ４ａは、ヒド
ロキシルアルキル、例えば、ヒドロキシルメチルである。
前述の化合物（例えば、構造（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）
、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩｆ）、（ＩＩＩｇ）、（ＩＩＩｈ）、（ＩＩＩ
ｉ）、または（ＩＩＩｊ）の化合物）のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ア
リールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、独立して、Ｈお
よびハロから選択され、例えば、いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ１は、アリールま
たはヘテロアリールであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、ハロ（クロロおよびフル
オロなど）から選択され、Ｒ２ｃは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、アリ
ールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２ａは、クロロであり、Ｒ２ｂは、フルオロであり
、Ｒ２ｃは、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであ
り、Ｒ２ａまたはＲ２ｂのうちの１つは、ハロ（クロロまたはフルオロなど）であり、Ｒ
２ａまたはＲ２ｂのうちの他の１つは、Ｈである。
、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩｆ）、（ＩＩＩｇ）、（ＩＩＩｈ）、（ＩＩＩ
ｉ）、または（ＩＩＩｊ）の化合物）のいずれかのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ア
リールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、独立して、Ｈお
よびハロから選択され、例えば、いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ１は、アリールま
たはヘテロアリールであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、ハロ（クロロおよびフル
オロなど）から選択され、Ｒ２ｃは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、アリ
ールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２ａは、クロロであり、Ｒ２ｂは、フルオロであり
、Ｒ２ｃは、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであ
り、Ｒ２ａまたはＲ２ｂのうちの１つは、ハロ（クロロまたはフルオロなど）であり、Ｒ
２ａまたはＲ２ｂのうちの他の１つは、Ｈである。
本明細書中に記載の任意の化合物のいくつかの実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル
は、ＣＦ３である（例えば、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、またはＲ２ｃのうちの１つまたはそれを超
えるものがＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであるとき）。
は、ＣＦ３である（例えば、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、またはＲ２ｃのうちの１つまたはそれを超
えるものがＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであるとき）。
いくつかの実施形態では、ｘは、０である。他の実施形態では、ｘは、１である。なお
さらなる実施形態では、ｘは、２である。異なる実施形態では、ｙは、０である。いくつ
かの他の実施形態では、ｙは、１である。なおさらなる実施形態では、ｙは、２である。
さらなる実施形態では、ｘは、２である。異なる実施形態では、ｙは、０である。いくつ
かの他の実施形態では、ｙは、１である。なおさらなる実施形態では、ｙは、２である。
前述の化合物のいずれかのいくつかの他の特定の実施形態では、ｘは、１であり、ｙは
、１である。他の実施形態では、ｘは、１であり、ｙは、２である。さらに他の実施形態
では、ｘは、０であり、ｙは、２である。さらなる実施形態では、ｘは、０であり、ｙは
、２である。
、１である。他の実施形態では、ｘは、１であり、ｙは、２である。さらに他の実施形態
では、ｘは、０であり、ｙは、２である。さらなる実施形態では、ｘは、０であり、ｙは
、２である。
前述の実施形態のいずれかでは、Ｇ１およびＧ２は、それぞれ独立して、ＮおよびＣＨ
から選択される。いくつかの実施形態では、Ｇ１またはＧ２のうちの少なくとも１つは、
Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｇ１およびＧ２は、それぞれＮである。いくつかの
実施形態では、Ｇ１およびＧ２は、それぞれＮであり、ｍ１およびｍ２は、それぞれ２で
ある。いくつかの他の実施形態では、Ｇ１またはＧ２のうちの少なくとも１つは、ＣＨで
ある。他の実施形態では、Ｇ１およびＧ２は、それぞれＣＨである。
から選択される。いくつかの実施形態では、Ｇ１またはＧ２のうちの少なくとも１つは、
Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｇ１およびＧ２は、それぞれＮである。いくつかの
実施形態では、Ｇ１およびＧ２は、それぞれＮであり、ｍ１およびｍ２は、それぞれ２で
ある。いくつかの他の実施形態では、Ｇ１またはＧ２のうちの少なくとも１つは、ＣＨで
ある。他の実施形態では、Ｇ１およびＧ２は、それぞれＣＨである。
前述の実施形態のいずれかでは、Ｂは、Ｎである。前述の実施形態の他の実施形態では
、Ｂは、Ｃ−ＣＮである。前述の実施形態の他の実施形態では、Ｂは、ＣＨである。
、Ｂは、Ｃ−ＣＮである。前述の実施形態の他の実施形態では、Ｂは、ＣＨである。
前述の実施形態の他の実施形態では、Ａは、Ｎである。前述の実施形態の他の実施形態
では、Ａは、ＣＨである。
では、Ａは、ＣＨである。
化合物のいくつかの実施形態は、１種より多い立体異性体を含む。他の実施形態は、単
一の立体異性体に関する。いくつかの実施形態では、化合物は、ラセミ体（例えば、アト
ロプ異性体の混合物）である一方で、他の実施形態では、化合物は、実質的に単一の異性
体、例えば、実質的に精製されたアトロプ異性体である。
一の立体異性体に関する。いくつかの実施形態では、化合物は、ラセミ体（例えば、アト
ロプ異性体の混合物）である一方で、他の実施形態では、化合物は、実質的に単一の異性
体、例えば、実質的に精製されたアトロプ異性体である。
種々の異なる実施形態では、構造（ＩＩＩ）の化合物は、下記の表５に示される構造の
うちの１つを有する。表５中の化合物をそれぞれ調製し、質量分析および／または１Ｈ
ＮＭＲによって分析した。質量分析の実験データは、表５中に含まれる。例示的な合成手
順を、以下および実施例により詳細に記載する。化合物を調製することができる一般的方
法を、以下に提供し、表５中に示す。
うちの１つを有する。表５中の化合物をそれぞれ調製し、質量分析および／または１Ｈ
ＮＭＲによって分析した。質量分析の実験データは、表５中に含まれる。例示的な合成手
順を、以下および実施例により詳細に記載する。化合物を調製することができる一般的方
法を、以下に提供し、表５中に示す。
本説明では、置換基の組み合わせおよび／または記載の式の変形形態は、かかる寄与に
よって安定な化合物が得られる場合に限り、容認されると理解される。
よって安定な化合物が得られる場合に限り、容認されると理解される。
さらに、遊離塩基または遊離酸の形態で存在する本発明の全ての化合物を、当業者に公
知の方法による適切な無機または有機の塩基または酸を用いた処理によってその薬学的に
許容され得る塩に変換することができる。本発明の化合物の塩を、標準的技術によってそ
の遊離塩基形態または遊離酸形態に変換することができる。
知の方法による適切な無機または有機の塩基または酸を用いた処理によってその薬学的に
許容され得る塩に変換することができる。本発明の化合物の塩を、標準的技術によってそ
の遊離塩基形態または遊離酸形態に変換することができる。
以下の一般的反応スキームは、構造（ＩＩＩ）：
（式中、ｘ、ｙ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｇ
１、Ｇ２、Ｌ１、Ｌ２、Ａ、Ｂ、およびＥは本明細書中に定義の通りである）の化合物の
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、もしくはプロドラッグの例示的
な作製方法を示す。当業者は、類似の方法または当業者に公知の他の方法を組み合わせる
ことによってこれらの化合物を作製することができ得ると理解される。適切な出発成分の
使用および必要に応じた合成パラメーターの修正によって、以下に具体的に例示されてい
ない構造（Ｉ）の他の化合物を下記に記載の類似の様式で当業者が作製することができる
ことも理解される。一般に、出発成分を、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔ
ｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．，Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎ
ｔｉｆｉｃ、ＴＣＩ、およびＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍ ＵＳＡなどの供給者から入手するこ
とができるか、当業者に公知の情報源にしたがって合成することができるか（例えば、Ａ
ｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈ
ａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｗｉｌｅｙ，Ｄ
ｅｃｅｍｂｅｒ ２０００）を参照のこと）、本発明に記載のように調製することができ
る。
（式中、ｘ、ｙ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｇ
１、Ｇ２、Ｌ１、Ｌ２、Ａ、Ｂ、およびＥは本明細書中に定義の通りである）の化合物の
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、もしくはプロドラッグの例示的
な作製方法を示す。当業者は、類似の方法または当業者に公知の他の方法を組み合わせる
ことによってこれらの化合物を作製することができ得ると理解される。適切な出発成分の
使用および必要に応じた合成パラメーターの修正によって、以下に具体的に例示されてい
ない構造（Ｉ）の他の化合物を下記に記載の類似の様式で当業者が作製することができる
ことも理解される。一般に、出発成分を、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔ
ｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．，Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎ
ｔｉｆｉｃ、ＴＣＩ、およびＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍ ＵＳＡなどの供給者から入手するこ
とができるか、当業者に公知の情報源にしたがって合成することができるか（例えば、Ａ
ｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈ
ａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｗｉｌｅｙ，Ｄ
ｅｃｅｍｂｅｒ ２０００）を参照のこと）、本発明に記載のように調製することができ
る。
構造（ＩＩＩ）の化合物の一定の実施形態は、上記の一般的反応スキーム１１にしたが
って調製される。構造（ＩＩＩ）の化合物を調製するための他の一般的方法を以下に提供
する。
って調製される。構造（ＩＩＩ）の化合物を調製するための他の一般的方法を以下に提供
する。
一般的反応スキーム２１
構造（ＩＩＩ）の化合物の実施形態（例えば、化合物Ｕ−８）（式中、Ｒ１、Ｒ９、お
よびＲ１０は上記の本明細書中に定義の通りである）を、一般的反応スキーム２１（「方
法Ｕ」）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム２１に関して、構造Ｕ
−１の化合物を商業的供給源から購入し、Ｓｕｚｕｋｉ条件下で処理してＵ−２を生成す
る。Ｕ−２をＮ−クロロスクシンイミドで塩素化してＵ−３を生成し、それをキナゾリノ
ールＵ−４に環化する。Ｕ−４の塩素化および適切な複素環（例えば、Ｕ−６）との反応
により、Ｕ−７を生成する。上に記載された一般的手順に従うＵ−７の処理により、Ｕ−
８を生成する。
構造（ＩＩＩ）の化合物の実施形態（例えば、化合物Ｕ−８）（式中、Ｒ１、Ｒ９、お
よびＲ１０は上記の本明細書中に定義の通りである）を、一般的反応スキーム２１（「方
法Ｕ」）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム２１に関して、構造Ｕ
−１の化合物を商業的供給源から購入し、Ｓｕｚｕｋｉ条件下で処理してＵ−２を生成す
る。Ｕ−２をＮ−クロロスクシンイミドで塩素化してＵ−３を生成し、それをキナゾリノ
ールＵ−４に環化する。Ｕ−４の塩素化および適切な複素環（例えば、Ｕ−６）との反応
により、Ｕ−７を生成する。上に記載された一般的手順に従うＵ−７の処理により、Ｕ−
８を生成する。
一般的反応スキーム２２
構造（Ｉ）の化合物の実施形態（例えば、化合物Ｖ−４）（式中、ｘ、ｙ Ｒ１、Ｒ３
ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ９、およびＲ１０は上記の本明細書中に定義の通りであ
る）を、一般的反応スキーム２２（「方法Ｖ」）にしたがって調製することができる。一
般的反応スキーム２２に関して、構造Ｖ−１の化合物を商業的供給源から購入するか、ま
たは方法にしたがって調製する。Ｖ−１と適切な複素環（Ｕ−６）との反応により、Ｖ−
２を生成する。あるいは、Ｖ−５中間体を介する２工程手順によって、Ｖ−１からＶ−２
を調製することができる。次いで、混合金属触媒化学および適切な臭化アリールまたは臭
化ヘテロアリール（Ｒ１−Ｂｒ）を用いて所望のＲ１部分を導入してＶ−３を生成する。
上に記載された一般的手順に従うＶ−３の処理により、Ｖ−４を生成する。
構造（Ｉ）の化合物の実施形態（例えば、化合物Ｖ−４）（式中、ｘ、ｙ Ｒ１、Ｒ３
ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ９、およびＲ１０は上記の本明細書中に定義の通りであ
る）を、一般的反応スキーム２２（「方法Ｖ」）にしたがって調製することができる。一
般的反応スキーム２２に関して、構造Ｖ−１の化合物を商業的供給源から購入するか、ま
たは方法にしたがって調製する。Ｖ−１と適切な複素環（Ｕ−６）との反応により、Ｖ−
２を生成する。あるいは、Ｖ−５中間体を介する２工程手順によって、Ｖ−１からＶ−２
を調製することができる。次いで、混合金属触媒化学および適切な臭化アリールまたは臭
化ヘテロアリール（Ｒ１−Ｂｒ）を用いて所望のＲ１部分を導入してＶ−３を生成する。
上に記載された一般的手順に従うＶ−３の処理により、Ｖ−４を生成する。
一般的反応スキーム２３
構造（Ｉ）の化合物の実施形態（例えば、化合物Ｗ−１０）（式中、ｘ、ｙ Ｒ１、Ｒ
３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ９、およびＲ１０は上記の本明細書中に定義の通りで
ある）を、一般的反応スキーム２３（「方法Ｗ」）にしたがって調製することができる。
一般的反応スキーム２３に関して、構造Ａ−２の化合物を上に記載されたように調製する
。Ａ−２をＮ−クロロスクシンイミドで塩素化してＷ−１を生成し、それを２工程手順に
よってＮ−３に環化する。Ｗ−３の塩素化および適切な複素環（例えば、Ｕ−６）との反
応により、Ｗ−５を生成する。Ｗ−５をＳｕｚｕｋｉ条件下で処理してＷ−６を生成する
。次いで、鹸化に続くアミノ化により、アミドＷ−８を生成する。上に記載された一般的
手順に従うＷ−８の処理により、Ｗ−９を生成する。最後に、Ｗ−９を適切な脱水試薬（
無水トリフルオロ酢酸など）で処理することによって、Ｗ−１０を得ることができる。
構造（Ｉ）の化合物の実施形態（例えば、化合物Ｗ−１０）（式中、ｘ、ｙ Ｒ１、Ｒ
３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ９、およびＲ１０は上記の本明細書中に定義の通りで
ある）を、一般的反応スキーム２３（「方法Ｗ」）にしたがって調製することができる。
一般的反応スキーム２３に関して、構造Ａ−２の化合物を上に記載されたように調製する
。Ａ−２をＮ−クロロスクシンイミドで塩素化してＷ−１を生成し、それを２工程手順に
よってＮ−３に環化する。Ｗ−３の塩素化および適切な複素環（例えば、Ｕ−６）との反
応により、Ｗ−５を生成する。Ｗ−５をＳｕｚｕｋｉ条件下で処理してＷ−６を生成する
。次いで、鹸化に続くアミノ化により、アミドＷ−８を生成する。上に記載された一般的
手順に従うＷ−８の処理により、Ｗ−９を生成する。最後に、Ｗ−９を適切な脱水試薬（
無水トリフルオロ酢酸など）で処理することによって、Ｗ−１０を得ることができる。
さらなる一般的合成方法を実施例に提供する。構造（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ
）の全ての化合物を、本明細書中に記載されているかそうでなければ当該分野で公知の１
つまたはそれを超える方法にしたがって調製することができることが当業者に明らかであ
ろう。いくつかの例において、本明細書中に記載の一般的手順に従う場合に、所望の化合
物に到達するために、異なるように置換された出発物質および／または保護基を使用する
必要があることも明らかであろう。所望の化合物を調製するために、種々の置換基を合成
スキームの種々の時点で付加することもできる。
）の全ての化合物を、本明細書中に記載されているかそうでなければ当該分野で公知の１
つまたはそれを超える方法にしたがって調製することができることが当業者に明らかであ
ろう。いくつかの例において、本明細書中に記載の一般的手順に従う場合に、所望の化合
物に到達するために、異なるように置換された出発物質および／または保護基を使用する
必要があることも明らかであろう。所望の化合物を調製するために、種々の置換基を合成
スキームの種々の時点で付加することもできる。
さらに、当業者は、上記のスキームおよび実施例に提供されるスキームの一定の修正に
より、構造（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の化合物の異なる実施形態を調製するこ
とが可能であると認識するであろう。例えば、例示を容易にするために、上記の一般的反
応スキームは、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃが、それぞれフルオロ、クロロ、およびＨ
である、構造（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の化合物の調製を示す。しかし、構造
（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の異なるように置換された化合物は、異なるように
置換された出発物質を使用して、および／または当該分野で公知の方法を用いて所望の置
換基を付加して、本明細書中に提供される一般的方法にしたがって調製することができる
ことが当業者に明らかであろう。
より、構造（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の化合物の異なる実施形態を調製するこ
とが可能であると認識するであろう。例えば、例示を容易にするために、上記の一般的反
応スキームは、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃが、それぞれフルオロ、クロロ、およびＨ
である、構造（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の化合物の調製を示す。しかし、構造
（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の異なるように置換された化合物は、異なるように
置換された出発物質を使用して、および／または当該分野で公知の方法を用いて所望の置
換基を付加して、本明細書中に提供される一般的方法にしたがって調製することができる
ことが当業者に明らかであろう。
さらに、一般的反応スキームは、ピペラジン環を含む化合物を示しているが、代替試薬
を使用することによって、提供の方法にしたがって他の化合物を調製することができ、例
えば、以下の構造：
を有する試薬を、上記スキームに例示されたピペラジンの代わりに使用することができる
。当業者は、上記スキームに例示されたピペラジンを、以下の構造：
（式中、Ｒは、Ｈ、保護基、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）を有する複素環で置換す
ることによって、Ｌ１がＮＲ５である化合物を調製することができることも容易に認識す
るだろう。
を使用することによって、提供の方法にしたがって他の化合物を調製することができ、例
えば、以下の構造：
を有する試薬を、上記スキームに例示されたピペラジンの代わりに使用することができる
。当業者は、上記スキームに例示されたピペラジンを、以下の構造：
（式中、Ｒは、Ｈ、保護基、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）を有する複素環で置換す
ることによって、Ｌ１がＮＲ５である化合物を調製することができることも容易に認識す
るだろう。
当業者は、本明細書中に記載の化合物の調製プロセスにおいて、中間体化合物の官能基
を適切な保護基によって保護する必要があり得るとも認識するであろう。かかる官能基に
は、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、およびカルボン酸が含まれるが、これらに限定さ
れない。ヒドロキシに適切な保護基には、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキル
シリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、またはトリ
メチルシリル）、テトラヒドロピラニル、およびベンジルなどが含まれる。アミノ、アミ
ジノ、およびグアニジノに適切な保護基には、ｔ−ブトキシカルボニルおよびベンジルオ
キシカルボニルなどが含まれる。メルカプトに適切な保護基には、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’（
式中、Ｒ’’は、アルキル、アリール、またはアリールアルキルである）、ｐ−メトキシ
ベンジル、およびトリチルなどが含まれる。カルボン酸に適切な保護基には、アルキルエ
ステル、アリールエステル、またはアリールアルキルエステルが含まれる。保護基を、当
業者に公知であり、本明細書中に記載の標準的技術にしたがって任意選択的に付加または
除去する。保護基の使用は、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｐｒ
ｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９
９），３ｒｄ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙに詳述されている。当業者が認識するように、保護基
はまた、ポリマー樹脂（Ｗａｎｇ樹脂、Ｒｉｎｋ樹脂、または２−クロロトリチル−クロ
リド樹脂など）であり得る。
を適切な保護基によって保護する必要があり得るとも認識するであろう。かかる官能基に
は、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、およびカルボン酸が含まれるが、これらに限定さ
れない。ヒドロキシに適切な保護基には、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキル
シリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、またはトリ
メチルシリル）、テトラヒドロピラニル、およびベンジルなどが含まれる。アミノ、アミ
ジノ、およびグアニジノに適切な保護基には、ｔ−ブトキシカルボニルおよびベンジルオ
キシカルボニルなどが含まれる。メルカプトに適切な保護基には、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’（
式中、Ｒ’’は、アルキル、アリール、またはアリールアルキルである）、ｐ−メトキシ
ベンジル、およびトリチルなどが含まれる。カルボン酸に適切な保護基には、アルキルエ
ステル、アリールエステル、またはアリールアルキルエステルが含まれる。保護基を、当
業者に公知であり、本明細書中に記載の標準的技術にしたがって任意選択的に付加または
除去する。保護基の使用は、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｐｒ
ｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９
９），３ｒｄ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙに詳述されている。当業者が認識するように、保護基
はまた、ポリマー樹脂（Ｗａｎｇ樹脂、Ｒｉｎｋ樹脂、または２−クロロトリチル−クロ
リド樹脂など）であり得る。
当業者は、かかる本発明の化合物の保護された誘導体自体は薬理学的活性を保有しなく
てよいが、誘導体を哺乳動物に投与し、体内で代謝後に薬理学的に活性な本発明の化合物
を形成することができることも認識するであろう。したがって、かかる誘導体を、「プロ
ドラッグ」と記載することができる。本発明の化合物の全てのプロドラッグは、本発明の
範囲内に含まれる。
てよいが、誘導体を哺乳動物に投与し、体内で代謝後に薬理学的に活性な本発明の化合物
を形成することができることも認識するであろう。したがって、かかる誘導体を、「プロ
ドラッグ」と記載することができる。本発明の化合物の全てのプロドラッグは、本発明の
範囲内に含まれる。
薬学的組成物
他の実施形態は、薬学的組成物に関する。薬学的組成物は、前述の化合物のうちのいず
れか１つ（または複数）および薬学的に許容され得るキャリアを含む。いくつかの実施形
態では、薬学的組成物は経口投与のために製剤化されている。他の実施形態では、薬学的
組成物は注射のために製剤化されている。なおさらなる実施形態では、薬学的組成物は、
本明細書中に開示の化合物およびさらなる治療薬（例えば、抗がん剤）を含む。かかる治
療薬の非限定的な例を、本明細書中の以下に記載する。
他の実施形態は、薬学的組成物に関する。薬学的組成物は、前述の化合物のうちのいず
れか１つ（または複数）および薬学的に許容され得るキャリアを含む。いくつかの実施形
態では、薬学的組成物は経口投与のために製剤化されている。他の実施形態では、薬学的
組成物は注射のために製剤化されている。なおさらなる実施形態では、薬学的組成物は、
本明細書中に開示の化合物およびさらなる治療薬（例えば、抗がん剤）を含む。かかる治
療薬の非限定的な例を、本明細書中の以下に記載する。
適切な投与経路には、経口、静脈内、直腸、エアロゾル、非経口、眼、肺、経粘膜、経
皮、膣、耳、鼻、および局所への投与が含まれるが、これらに限定されない。さらに、ほ
んの一例として、非経口送達には、筋肉内、皮下、静脈内、髄内への注射、ならびに髄腔
内、直接的な脳室内、腹腔内、リンパ管内、および鼻腔内への注射が含まれる。
皮、膣、耳、鼻、および局所への投与が含まれるが、これらに限定されない。さらに、ほ
んの一例として、非経口送達には、筋肉内、皮下、静脈内、髄内への注射、ならびに髄腔
内、直接的な脳室内、腹腔内、リンパ管内、および鼻腔内への注射が含まれる。
一定の実施形態では、本明細書中に記載の化合物を、全身様式よりもむしろ局所に、例
えば、しばしばデポー調製物または徐放製剤に含めた化合物の器官への直接注射を介して
投与する。特定の実施形態では、長時間作用性製剤を、埋め込み（例えば、皮下または筋
肉内）または筋肉内注射によって投与する。さらに、他の実施形態では、薬物を、標的化
された薬物送達系、例えば、器官特異的抗体をコーティングしたリポソームに含めて送達
する。かかる実施形態では、リポソームは、器官にターゲティングされ、器官によって選
択的に取り込まれる。さらに他の実施形態では、本明細書中に記載の化合物を、急速放出
製剤の形態、長期放出製剤の形態、または中期放出製剤の形態で提供する。さらに他の実
施形態では、本明細書中に記載の化合物を局所投与する。
えば、しばしばデポー調製物または徐放製剤に含めた化合物の器官への直接注射を介して
投与する。特定の実施形態では、長時間作用性製剤を、埋め込み（例えば、皮下または筋
肉内）または筋肉内注射によって投与する。さらに、他の実施形態では、薬物を、標的化
された薬物送達系、例えば、器官特異的抗体をコーティングしたリポソームに含めて送達
する。かかる実施形態では、リポソームは、器官にターゲティングされ、器官によって選
択的に取り込まれる。さらに他の実施形態では、本明細書中に記載の化合物を、急速放出
製剤の形態、長期放出製剤の形態、または中期放出製剤の形態で提供する。さらに他の実
施形態では、本明細書中に記載の化合物を局所投与する。
本発明の化合物は、広い投薬範囲で有効である。例えば、成人の処置では、０．０１〜
１０００ｍｇ／日、０．５〜１００ｍｇ／日、１〜５０ｍｇ／日、および５〜４０ｍｇ／
日の投薬量がいくつかの実施形態で使用される投薬量の例である。例示的投薬量は１０〜
３０ｍｇ／日である。正確な投薬量は、投与経路、化合物が投与される形態、処置すべき
被験体、処置すべき被験体の体重、ならびに主治医の優先度および経験に依存する。
１０００ｍｇ／日、０．５〜１００ｍｇ／日、１〜５０ｍｇ／日、および５〜４０ｍｇ／
日の投薬量がいくつかの実施形態で使用される投薬量の例である。例示的投薬量は１０〜
３０ｍｇ／日である。正確な投薬量は、投与経路、化合物が投与される形態、処置すべき
被験体、処置すべき被験体の体重、ならびに主治医の優先度および経験に依存する。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、単回用量で投与する。典型的には、薬剤
を迅速に導入するためのかかる投与は注射（例えば、静脈内注射）による。しかし、必要
に応じて他の経路を使用する。本発明の化合物の単回用量を、急性状態の処置のために使
用することもできる。
を迅速に導入するためのかかる投与は注射（例えば、静脈内注射）による。しかし、必要
に応じて他の経路を使用する。本発明の化合物の単回用量を、急性状態の処置のために使
用することもできる。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、複数回用量で投与する。いくつかの実施
形態では、投与は、１日あたりおよそ１回、２回、３回、４回、５回、６回、または６回
を超える。他の実施形態では、投与は、およそ１ヶ月に１回、２週間毎に１回、１週間に
１回、１日おきに１回である。別の実施形態では、本発明の化合物および別の薬剤を共に
約１回／日〜約６回／日投与する。別の実施形態では、本発明の化合物および薬剤の投与
を、約７日未満継続する。さらに別の実施形態では、投与を、約６日間、１０日間、１４
日間、２８日間、２ヶ月間、６ヶ月間、または１年間を超えて継続する。いくつかの場合
、継続投与を行い、必要な限り投与を維持する。
形態では、投与は、１日あたりおよそ１回、２回、３回、４回、５回、６回、または６回
を超える。他の実施形態では、投与は、およそ１ヶ月に１回、２週間毎に１回、１週間に
１回、１日おきに１回である。別の実施形態では、本発明の化合物および別の薬剤を共に
約１回／日〜約６回／日投与する。別の実施形態では、本発明の化合物および薬剤の投与
を、約７日未満継続する。さらに別の実施形態では、投与を、約６日間、１０日間、１４
日間、２８日間、２ヶ月間、６ヶ月間、または１年間を超えて継続する。いくつかの場合
、継続投与を行い、必要な限り投与を維持する。
本発明の化合物の投与を、必要な限り継続することができる。いくつかの実施形態では
、本発明の化合物を、１、２、３、４、５、６、７、１４、または２８日間を超えて投与
する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、２８、１４、７、６、５、４、３、
２、または１日未満投与する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、例えば、慢
性効果を得る処置のために継続して長期に投与する。
、本発明の化合物を、１、２、３、４、５、６、７、１４、または２８日間を超えて投与
する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、２８、１４、７、６、５、４、３、
２、または１日未満投与する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、例えば、慢
性効果を得る処置のために継続して長期に投与する。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、複数の投薬量で投与する。被験体間で化
合物の薬物動態が変動するので、最適な治療のためには投与レジメンの個別化が必要であ
ることが当該分野で公知である。本開示を考慮した日常的試験によって本発明の化合物の
投与レジメンを見出すことができる。
合物の薬物動態が変動するので、最適な治療のためには投与レジメンの個別化が必要であ
ることが当該分野で公知である。本開示を考慮した日常的試験によって本発明の化合物の
投与レジメンを見出すことができる。
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の化合物を、薬学的組成物に製剤化する。
特定の実施形態では、薬学的組成物を、活性化合物の、薬学的に使用することができる調
製物への加工を容易にする賦形剤および佐剤を含む１つまたはそれを超える生理学的に許
容され得るキャリアを使用する従来の様式で製剤化する。適切な製剤は、選択した投与経
路に依存する。任意の薬学的に許容され得る技術、キャリア、および賦形剤を、本明細書
中に記載の薬学的組成物の製剤化に適切なように使用する。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ
Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅ
ｅｎｔｈ Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａ
ｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，
Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎ
ｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ
Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；お
よびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄ
ｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗ
ｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）。
特定の実施形態では、薬学的組成物を、活性化合物の、薬学的に使用することができる調
製物への加工を容易にする賦形剤および佐剤を含む１つまたはそれを超える生理学的に許
容され得るキャリアを使用する従来の様式で製剤化する。適切な製剤は、選択した投与経
路に依存する。任意の薬学的に許容され得る技術、キャリア、および賦形剤を、本明細書
中に記載の薬学的組成物の製剤化に適切なように使用する。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ
Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅ
ｅｎｔｈ Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａ
ｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，
Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎ
ｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ
Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；お
よびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄ
ｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗ
ｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）。
構造（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物および薬学的に許容され得る希釈剤
、賦形剤、またはキャリアを含む薬学的組成物を本明細書中に提供する。一定の実施形態
では、記載の化合物を、併用療法を目的として構造（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）
の化合物を他の有効成分と混合した薬学的組成物として投与する。以下の併用療法の節お
よび本開示を通して記載の活性物質の全ての組み合わせが本明細書中に含まれる。特定の
実施形態では、薬学的組成物は、１つまたはそれを超える構造（Ｉ）、（ＩＩ）、または
（ＩＩＩ）の化合物を含む。
、賦形剤、またはキャリアを含む薬学的組成物を本明細書中に提供する。一定の実施形態
では、記載の化合物を、併用療法を目的として構造（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）
の化合物を他の有効成分と混合した薬学的組成物として投与する。以下の併用療法の節お
よび本開示を通して記載の活性物質の全ての組み合わせが本明細書中に含まれる。特定の
実施形態では、薬学的組成物は、１つまたはそれを超える構造（Ｉ）、（ＩＩ）、または
（ＩＩＩ）の化合物を含む。
薬学的組成物は、本明細書中で使用する場合、構造（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ
）の化合物の他の化学成分（キャリア、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、お
よび／または賦形剤など）との混合物をいう。一定の実施形態では、薬学的組成物は、化
合物の生物への投与を容易にする。いくつかの実施形態では、本明細書中に提供した処置
方法または使用方法の実施の際、治療有効量の本明細書中に提供した構造（Ｉ）、（ＩＩ
）、または（ＩＩＩ）の化合物を、薬学的組成物に含めて処置すべき疾患、障害、または
病状を有する哺乳動物に投与する。特定の実施形態では、哺乳動物はヒトである。一定の
実施形態では、治療有効量は、疾患の重症度、被験体の年齢および相対的な健康状態、使
用する化合物の効力、ならびに他の要因に応じて変動する。本明細書中に記載の化合物を
単独で使用するか、混合物の成分として１つまたはそれを超える治療薬と組み合わせて使
用する。
）の化合物の他の化学成分（キャリア、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、お
よび／または賦形剤など）との混合物をいう。一定の実施形態では、薬学的組成物は、化
合物の生物への投与を容易にする。いくつかの実施形態では、本明細書中に提供した処置
方法または使用方法の実施の際、治療有効量の本明細書中に提供した構造（Ｉ）、（ＩＩ
）、または（ＩＩＩ）の化合物を、薬学的組成物に含めて処置すべき疾患、障害、または
病状を有する哺乳動物に投与する。特定の実施形態では、哺乳動物はヒトである。一定の
実施形態では、治療有効量は、疾患の重症度、被験体の年齢および相対的な健康状態、使
用する化合物の効力、ならびに他の要因に応じて変動する。本明細書中に記載の化合物を
単独で使用するか、混合物の成分として１つまたはそれを超える治療薬と組み合わせて使
用する。
１つの実施形態では、１つまたはそれを超える構造（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ
）の化合物を、水溶液に含めて製剤化する。特定の実施形態では、水溶液は、ほんの一例
として、生理学的に適合性を示す緩衝液（ハンクス液、リンゲル液、または生理食塩緩衝
液など）から選択される。他の実施形態では、１つまたはそれを超える構造（Ｉ）、（Ｉ
Ｉ）、または（ＩＩＩ）の化合物を、経粘膜投与のために製剤化する。特定の実施形態で
は、経粘膜製剤は、浸透すべきバリアに適切な浸透剤を含む。本明細書中に記載の化合物
を他の非経口注射のために製剤化するさらに他の実施形態では、適切な製剤は、水溶液ま
たは非水溶液を含む。特定の実施形態では、かかる溶液は、生理学的に適合する緩衝液お
よび／または賦形剤を含む。
）の化合物を、水溶液に含めて製剤化する。特定の実施形態では、水溶液は、ほんの一例
として、生理学的に適合性を示す緩衝液（ハンクス液、リンゲル液、または生理食塩緩衝
液など）から選択される。他の実施形態では、１つまたはそれを超える構造（Ｉ）、（Ｉ
Ｉ）、または（ＩＩＩ）の化合物を、経粘膜投与のために製剤化する。特定の実施形態で
は、経粘膜製剤は、浸透すべきバリアに適切な浸透剤を含む。本明細書中に記載の化合物
を他の非経口注射のために製剤化するさらに他の実施形態では、適切な製剤は、水溶液ま
たは非水溶液を含む。特定の実施形態では、かかる溶液は、生理学的に適合する緩衝液お
よび／または賦形剤を含む。
別の実施形態では、本明細書中に記載の化合物は、経口投与のために製剤化されている
。本明細書中に記載の化合物は、活性化合物を、例えば、薬学的に許容され得るキャリア
または賦形剤と組み合わせることにより製剤化されている。種々の実施形態では、本明細
書中に記載の化合物は、経口投薬形態で製剤化し、この形態には、ほんの一例として、錠
剤、散剤、丸薬、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、エリキシル、スラリー、お
よび懸濁液などが含まれる。
。本明細書中に記載の化合物は、活性化合物を、例えば、薬学的に許容され得るキャリア
または賦形剤と組み合わせることにより製剤化されている。種々の実施形態では、本明細
書中に記載の化合物は、経口投薬形態で製剤化し、この形態には、ほんの一例として、錠
剤、散剤、丸薬、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、エリキシル、スラリー、お
よび懸濁液などが含まれる。
一定の実施形態では、経口使用用の薬学的調製物を、１つまたはそれを超える固体賦形
剤を１つまたはそれを超える本明細書中に記載の化合物と混合し、任意選択的に得られた
混合物を粉砕し、必要に応じて適切な佐剤の添加後に顆粒の混合物を加工して錠剤または
糖衣錠コアを得ることによって得る。適切な賦形剤は、特に、糖（ラクトース、スクロー
ス、マンニトール、またはソルビトールが含まれる）；セルロース調製物（例えば、トウ
モロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、ト
ラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど）；またはその他（ポリビニルピ
ロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）またはリン酸カルシウムなど）などの充填剤である。
特定の実施形態では、崩壊剤を任意選択的に添加する。崩壊剤には、ほんの一例として、
架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸ま
たはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）が含まれる。
剤を１つまたはそれを超える本明細書中に記載の化合物と混合し、任意選択的に得られた
混合物を粉砕し、必要に応じて適切な佐剤の添加後に顆粒の混合物を加工して錠剤または
糖衣錠コアを得ることによって得る。適切な賦形剤は、特に、糖（ラクトース、スクロー
ス、マンニトール、またはソルビトールが含まれる）；セルロース調製物（例えば、トウ
モロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、ト
ラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど）；またはその他（ポリビニルピ
ロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）またはリン酸カルシウムなど）などの充填剤である。
特定の実施形態では、崩壊剤を任意選択的に添加する。崩壊剤には、ほんの一例として、
架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸ま
たはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）が含まれる。
１つの実施形態では、１つまたはそれを超える適切なコーティングを有する投薬形態（
糖衣錠コアおよび錠剤など）を提供する。特定の実施形態では、濃縮糖溶液を、投薬形態
のコーティングのために使用する。糖溶液は、任意選択的に、さらなる成分（ほんの一例
として、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレ
ングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒また
は溶媒混合物など）を含む。染料および／または色素も、任意選択的に、識別目的のため
にコーティングに添加する。さらに、染料および／または色素を、任意選択的に、活性化
合物の用量の異なる組み合わせを特徴づけるために使用する。
糖衣錠コアおよび錠剤など）を提供する。特定の実施形態では、濃縮糖溶液を、投薬形態
のコーティングのために使用する。糖溶液は、任意選択的に、さらなる成分（ほんの一例
として、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレ
ングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒また
は溶媒混合物など）を含む。染料および／または色素も、任意選択的に、識別目的のため
にコーティングに添加する。さらに、染料および／または色素を、任意選択的に、活性化
合物の用量の異なる組み合わせを特徴づけるために使用する。
一定の実施形態では、治療有効量の少なくとも１つの本明細書中に記載の化合物は、他
の経口投薬形態に製剤化されている。経口投薬形態には、ゼラチンで作製されたプッシュ
フィットカプセルならびにゼラチンおよび可塑剤（グリセロールまたはソルビトールなど
）で作製された密封軟カプセルが含まれる。特定の実施形態では、プッシュフィットカプ
セルは、１つまたはそれを超える充填剤との混合物中に有効成分を含む。充填剤には、ほ
んの一例として、ラクトース、結合剤（デンプンなど）、および／または滑沢剤（タルク
またはステアリン酸マグネシウムなど）、ならびに、任意選択的に、安定剤が含まれる。
他の実施形態では、軟カプセルは、適切な液体に溶解または懸濁した１つまたはそれを超
える活性化合物を含む。適切な液体には、ほんの一例として、１つまたはそれを超える脂
肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールが含まれる。さらに、安定剤
を任意選択的に添加する。
の経口投薬形態に製剤化されている。経口投薬形態には、ゼラチンで作製されたプッシュ
フィットカプセルならびにゼラチンおよび可塑剤（グリセロールまたはソルビトールなど
）で作製された密封軟カプセルが含まれる。特定の実施形態では、プッシュフィットカプ
セルは、１つまたはそれを超える充填剤との混合物中に有効成分を含む。充填剤には、ほ
んの一例として、ラクトース、結合剤（デンプンなど）、および／または滑沢剤（タルク
またはステアリン酸マグネシウムなど）、ならびに、任意選択的に、安定剤が含まれる。
他の実施形態では、軟カプセルは、適切な液体に溶解または懸濁した１つまたはそれを超
える活性化合物を含む。適切な液体には、ほんの一例として、１つまたはそれを超える脂
肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールが含まれる。さらに、安定剤
を任意選択的に添加する。
他の実施形態では、治療有効量の少なくとも１つの本明細書中に記載の化合物は、口内
または舌下投与のために製剤化されている。口内または舌下投与に適切な製剤には、ほん
の一例として、錠剤、ロゼンジ、またはゲルが含まれる。さらなる他の実施形態では、本
明細書中に記載の化合物は、非経口（ｐａｒｅｎｔａｌ）注射のために製剤化されている
（ボーラス注射または連続注入に適切な製剤が含まれる）。特定の実施形態では、注射用
製剤は、単位投薬形態（例えば、アンプル中）または多用量容器中に存在する。防腐剤を
、任意選択的に、注射製剤に添加する。さらなる他の実施形態では、薬学的組成物は、無
菌の油性または水性のビヒクルの懸濁液、溶液、または乳濁液として非経口注射に適切な
形態で製剤化されている。非経口注射製剤は、任意選択的に、製剤化剤（懸濁化剤、安定
剤、および／または分散剤など）を含む。特定の実施形態では、非経口投与のための薬学
的製剤には、水溶性形態の活性化合物の水溶液が含まれる。さらなる実施形態では、活性
化合物（例えば、構造（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物）の懸濁液を、適切
な油性注射懸濁液として調製する。本明細書中に記載の薬学的組成物での使用に適切な親
油性の溶媒またはビヒクルには、ほんの一例として、脂肪油（ゴマ油など）、または合成
脂肪酸エステル（オレイン酸エチルまたはトリグリセリドなど）、またはリポソームが含
まれる。一定の特定の実施形態では、水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増大させる物質
（カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなど）を
含む。任意選択的に、懸濁液は、適切な安定剤または高濃度の溶液を調製可能にするため
に化合物の溶解性を増大させる剤を含む。あるいは、他の実施形態では、有効成分は、使
用前に適切なビヒクル（例えば、無菌発熱性物質不含水）で構成するための粉末形態であ
る。
または舌下投与のために製剤化されている。口内または舌下投与に適切な製剤には、ほん
の一例として、錠剤、ロゼンジ、またはゲルが含まれる。さらなる他の実施形態では、本
明細書中に記載の化合物は、非経口（ｐａｒｅｎｔａｌ）注射のために製剤化されている
（ボーラス注射または連続注入に適切な製剤が含まれる）。特定の実施形態では、注射用
製剤は、単位投薬形態（例えば、アンプル中）または多用量容器中に存在する。防腐剤を
、任意選択的に、注射製剤に添加する。さらなる他の実施形態では、薬学的組成物は、無
菌の油性または水性のビヒクルの懸濁液、溶液、または乳濁液として非経口注射に適切な
形態で製剤化されている。非経口注射製剤は、任意選択的に、製剤化剤（懸濁化剤、安定
剤、および／または分散剤など）を含む。特定の実施形態では、非経口投与のための薬学
的製剤には、水溶性形態の活性化合物の水溶液が含まれる。さらなる実施形態では、活性
化合物（例えば、構造（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物）の懸濁液を、適切
な油性注射懸濁液として調製する。本明細書中に記載の薬学的組成物での使用に適切な親
油性の溶媒またはビヒクルには、ほんの一例として、脂肪油（ゴマ油など）、または合成
脂肪酸エステル（オレイン酸エチルまたはトリグリセリドなど）、またはリポソームが含
まれる。一定の特定の実施形態では、水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増大させる物質
（カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなど）を
含む。任意選択的に、懸濁液は、適切な安定剤または高濃度の溶液を調製可能にするため
に化合物の溶解性を増大させる剤を含む。あるいは、他の実施形態では、有効成分は、使
用前に適切なビヒクル（例えば、無菌発熱性物質不含水）で構成するための粉末形態であ
る。
さらなる他の実施形態では、構造（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物を局所
投与する。本明細書中に記載の化合物は、種々の局所投与可能な組成物（溶液、懸濁液、
ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック、香膏、クリーム、または軟膏など）に製
剤化されている。かかる薬学的組成物は、任意選択的に、可溶化剤、安定剤、張度増強剤
、緩衝剤、および防腐剤を含む。
投与する。本明細書中に記載の化合物は、種々の局所投与可能な組成物（溶液、懸濁液、
ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック、香膏、クリーム、または軟膏など）に製
剤化されている。かかる薬学的組成物は、任意選択的に、可溶化剤、安定剤、張度増強剤
、緩衝剤、および防腐剤を含む。
さらに他の実施形態では、構造（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物は、経皮
投与のために製剤化されている。特定の実施形態では、経皮製剤は、経皮送達デバイスお
よび経皮送達パッチを使用し、ポリマーまたは接着剤に溶解および／または分散される親
油性乳濁液または緩衝水溶液であり得る。種々の実施形態では、かかるパッチを、医薬品
の連続的、拍動性、またはオンデマンド型の送達のために構築する。さらなる実施形態で
は、構造（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物を、イオン導入パッチなどを用い
て経皮送達する。一定の実施形態では、経皮パッチにより、構造（Ｉ）、（ＩＩ）、また
は（ＩＩＩ）の化合物が制御送達される。特定の実施形態では、律速膜の使用またはポリ
マーマトリックスまたはゲル内に化合物を捕捉することによって吸収速度を低下させる。
別の実施形態では、吸収促進剤を使用して吸収を増大させる。吸収促進剤またはキャリア
には、皮膚の通過を補助する薬学的に許容され得る吸収性溶媒が含まれる。例えば、１つ
の実施形態では、経皮デバイスは、裏打ち部材、任意選択的にキャリアとともに化合物を
含むリザーバ、長期間にわたって制御された所定の速度で宿主の皮膚に化合物を送達させ
るための任意選択的な律速バリア、および皮膚にデバイスを固定する手段を含む帯具の形
態である。
投与のために製剤化されている。特定の実施形態では、経皮製剤は、経皮送達デバイスお
よび経皮送達パッチを使用し、ポリマーまたは接着剤に溶解および／または分散される親
油性乳濁液または緩衝水溶液であり得る。種々の実施形態では、かかるパッチを、医薬品
の連続的、拍動性、またはオンデマンド型の送達のために構築する。さらなる実施形態で
は、構造（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物を、イオン導入パッチなどを用い
て経皮送達する。一定の実施形態では、経皮パッチにより、構造（Ｉ）、（ＩＩ）、また
は（ＩＩＩ）の化合物が制御送達される。特定の実施形態では、律速膜の使用またはポリ
マーマトリックスまたはゲル内に化合物を捕捉することによって吸収速度を低下させる。
別の実施形態では、吸収促進剤を使用して吸収を増大させる。吸収促進剤またはキャリア
には、皮膚の通過を補助する薬学的に許容され得る吸収性溶媒が含まれる。例えば、１つ
の実施形態では、経皮デバイスは、裏打ち部材、任意選択的にキャリアとともに化合物を
含むリザーバ、長期間にわたって制御された所定の速度で宿主の皮膚に化合物を送達させ
るための任意選択的な律速バリア、および皮膚にデバイスを固定する手段を含む帯具の形
態である。
他の実施形態では、構造（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物は、吸入による
投与のために製剤化されている。吸入による投与に適切な種々の形態には、エアロゾル、
ミスト、または粉末が含まれるが、これらに限定されない。任意の構造（Ｉ）、（ＩＩ）
、または（ＩＩＩ）の化合物のいずれかの薬学的組成物は、適切な噴射剤（例えば、ジク
ロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二
酸化炭素、または他の適切なガス）を使用した加圧パックまたは噴霧器から提供するエア
ロゾルスプレーの形態で送達させることが都合が良い。特定の実施形態では、加圧エアロ
ゾルの投薬単位を、一定量を送達させるための弁を設けることによって決定する。一定の
実施形態では、ほんの一例として、吸入器または注入器で用いる、化合物と適切な粉末基
剤（ラクトースまたはデンプンなど）との粉末混合物を含むゼラチンなどのカプセルおよ
びカートリッジが製剤化される。
投与のために製剤化されている。吸入による投与に適切な種々の形態には、エアロゾル、
ミスト、または粉末が含まれるが、これらに限定されない。任意の構造（Ｉ）、（ＩＩ）
、または（ＩＩＩ）の化合物のいずれかの薬学的組成物は、適切な噴射剤（例えば、ジク
ロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二
酸化炭素、または他の適切なガス）を使用した加圧パックまたは噴霧器から提供するエア
ロゾルスプレーの形態で送達させることが都合が良い。特定の実施形態では、加圧エアロ
ゾルの投薬単位を、一定量を送達させるための弁を設けることによって決定する。一定の
実施形態では、ほんの一例として、吸入器または注入器で用いる、化合物と適切な粉末基
剤（ラクトースまたはデンプンなど）との粉末混合物を含むゼラチンなどのカプセルおよ
びカートリッジが製剤化される。
さらなる他の実施形態では、構造（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物は、従
来の坐剤基剤（カカオバターまたは他のグリセリドなど）および合成ポリマー（ポリビニ
ルピロリドンおよびＰＥＧなど）を含む直腸組成物（浣腸、直腸ゲル、直腸フォーム、直
腸エアロゾル、坐剤、ゼリー坐剤、または停留浣腸など）に含めて製剤化されている。組
成物の坐剤形態では、低融点ワックス（任意選択的にカカオバターと組み合わせた脂肪酸
グリセリドの混合物などであるが、これらに限定されない）が最初に融解する。
来の坐剤基剤（カカオバターまたは他のグリセリドなど）および合成ポリマー（ポリビニ
ルピロリドンおよびＰＥＧなど）を含む直腸組成物（浣腸、直腸ゲル、直腸フォーム、直
腸エアロゾル、坐剤、ゼリー坐剤、または停留浣腸など）に含めて製剤化されている。組
成物の坐剤形態では、低融点ワックス（任意選択的にカカオバターと組み合わせた脂肪酸
グリセリドの混合物などであるが、これらに限定されない）が最初に融解する。
一定の実施形態では、薬学的組成物は、活性化合物の加工を容易にする賦形剤および佐
剤を含む１つまたはそれを超える生理学的に許容され得るキャリアを使用した任意の従来
の様式で薬学的に使用することができる調製物に製剤化されている。適切な製剤は、選択
した投与経路に依存する。任意の薬学的に許容され得る技術、キャリア、および賦形剤を
、任意選択的に適宜使用する。構造（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物を含む
薬学的組成物を、従来の様式で（ほんの一例として、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作
製、湿式粉砕、乳化、カプセル化、捕捉、または圧縮プロセスなどによる）製造する。
剤を含む１つまたはそれを超える生理学的に許容され得るキャリアを使用した任意の従来
の様式で薬学的に使用することができる調製物に製剤化されている。適切な製剤は、選択
した投与経路に依存する。任意の薬学的に許容され得る技術、キャリア、および賦形剤を
、任意選択的に適宜使用する。構造（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物を含む
薬学的組成物を、従来の様式で（ほんの一例として、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作
製、湿式粉砕、乳化、カプセル化、捕捉、または圧縮プロセスなどによる）製造する。
薬学的組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤、または賦
形剤および有効成分としての少なくとも１つの本明細書中に記載の構造（Ｉ）、（ＩＩ）
、または（ＩＩＩ）の化合物を含む。有効成分は、遊離酸形態または遊離塩基形態または
薬学的に許容され得る塩の形態である。さらに、本明細書中に記載の方法および薬学的組
成物は、Ｎ−オキシド、結晶形態（多形としても公知）、および同じタイプの活性を有す
るこれらの化合物の活性代謝産物の使用を含む。本明細書中に記載の化合物の全ての互変
異性体が本明細書中に示す化合物の範囲内に含まれる。さらに、本明細書中に記載の化合
物は、非溶媒和形態および薬学的に許容され得る溶媒（水およびエタノールなど）との溶
媒和形態を含む。本明細書中に示す化合物の溶媒和形態も本明細書中に開示されると見な
される。さらに、薬学的組成物は、任意選択的に、他の医薬または医薬品、キャリア、ア
ジュバント（防腐剤、安定剤、湿潤剤、または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するた
めの塩、緩衝剤、および／または他の薬学的に有益な物質など）を含む。
形剤および有効成分としての少なくとも１つの本明細書中に記載の構造（Ｉ）、（ＩＩ）
、または（ＩＩＩ）の化合物を含む。有効成分は、遊離酸形態または遊離塩基形態または
薬学的に許容され得る塩の形態である。さらに、本明細書中に記載の方法および薬学的組
成物は、Ｎ−オキシド、結晶形態（多形としても公知）、および同じタイプの活性を有す
るこれらの化合物の活性代謝産物の使用を含む。本明細書中に記載の化合物の全ての互変
異性体が本明細書中に示す化合物の範囲内に含まれる。さらに、本明細書中に記載の化合
物は、非溶媒和形態および薬学的に許容され得る溶媒（水およびエタノールなど）との溶
媒和形態を含む。本明細書中に示す化合物の溶媒和形態も本明細書中に開示されると見な
される。さらに、薬学的組成物は、任意選択的に、他の医薬または医薬品、キャリア、ア
ジュバント（防腐剤、安定剤、湿潤剤、または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するた
めの塩、緩衝剤、および／または他の薬学的に有益な物質など）を含む。
本明細書中に記載の化合物を含む組成物の調製方法は、固体、半固体、または液体を形
成するための１つまたはそれを超える不活性の薬学的に許容され得る賦形剤またはキャリ
アを使用して化合物を製剤化する工程を含む。固体組成物には、散剤、錠剤、分散性顆粒
剤、カプセル、カシェ、および坐剤が含まれるが、これらに限定されない。液体組成物に
は、化合物が溶解した溶液、化合物を含む乳濁液、または本明細書中に開示の化合物を含
むリポソーム、ミセル、またはナノ粒子を含む溶液が含まれる。半固体組成物には、ゲル
、懸濁液、およびクリームが含まれるが、これらに限定されない。本明細書中に記載の薬
学的組成物の形態には、溶液または懸濁液、使用前に液体に含めて溶液または懸濁液にす
るのに適切な固体、または乳濁液が含まれる。これらの組成物はまた、任意選択的に、少
量の非毒性補助物質（湿潤剤または乳化剤、およびｐＨ緩衝剤など）を含む。
成するための１つまたはそれを超える不活性の薬学的に許容され得る賦形剤またはキャリ
アを使用して化合物を製剤化する工程を含む。固体組成物には、散剤、錠剤、分散性顆粒
剤、カプセル、カシェ、および坐剤が含まれるが、これらに限定されない。液体組成物に
は、化合物が溶解した溶液、化合物を含む乳濁液、または本明細書中に開示の化合物を含
むリポソーム、ミセル、またはナノ粒子を含む溶液が含まれる。半固体組成物には、ゲル
、懸濁液、およびクリームが含まれるが、これらに限定されない。本明細書中に記載の薬
学的組成物の形態には、溶液または懸濁液、使用前に液体に含めて溶液または懸濁液にす
るのに適切な固体、または乳濁液が含まれる。これらの組成物はまた、任意選択的に、少
量の非毒性補助物質（湿潤剤または乳化剤、およびｐＨ緩衝剤など）を含む。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの構造（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）
の化合物を含む薬学的組成物は、実例として、薬剤が溶液、懸濁液、またはその両方に存
在する液体の形態を取る。典型的には、組成物を溶液または懸濁液として投与した場合、
薬剤の第１の部分が溶液中に存在し、薬剤の第２の部分が液体マトリックス中の懸濁液中
に、粒状の形態で存在する。いくつかの実施形態では、液体組成物にはゲル製剤が含まれ
る。他の実施形態では、液体組成物は水性である。
の化合物を含む薬学的組成物は、実例として、薬剤が溶液、懸濁液、またはその両方に存
在する液体の形態を取る。典型的には、組成物を溶液または懸濁液として投与した場合、
薬剤の第１の部分が溶液中に存在し、薬剤の第２の部分が液体マトリックス中の懸濁液中
に、粒状の形態で存在する。いくつかの実施形態では、液体組成物にはゲル製剤が含まれ
る。他の実施形態では、液体組成物は水性である。
一定の実施形態では、有用な水性懸濁液は、懸濁化剤として１つまたはそれを超えるポ
リマーを含む。有用なポリマーには、水溶性ポリマー（セルロースポリマー（例えば、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース）など）および水不溶性ポリマー（架橋カルボキシル
含有ポリマーなど）が含まれる。本明細書中に記載の一定の薬学的組成物は、例えば、カ
ルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリ
ラート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／ブチルアクリラートコ
ポリマー、アルギン酸ナトリウム、およびデキストランから選択される粘膜付着性ポリマ
ーを含む。
リマーを含む。有用なポリマーには、水溶性ポリマー（セルロースポリマー（例えば、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース）など）および水不溶性ポリマー（架橋カルボキシル
含有ポリマーなど）が含まれる。本明細書中に記載の一定の薬学的組成物は、例えば、カ
ルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリ
ラート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／ブチルアクリラートコ
ポリマー、アルギン酸ナトリウム、およびデキストランから選択される粘膜付着性ポリマ
ーを含む。
有用な薬学的組成物は、任意選択的に、構造（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化
合物の溶解性を補助する溶解補助剤も含む。用語「溶解補助剤」には、一般に、薬剤のミ
セル溶液または真溶液を形成する剤が含まれる。一定の許容され得る非イオン性界面活性
剤（例えば、ポリソルベート８０）は、眼科的に許容され得るグリコール、ポリグリコー
ル（例えば、ポリエチレングリコール４００）、およびグリコールエーテルと同様に、溶
解補助剤として有用である。
合物の溶解性を補助する溶解補助剤も含む。用語「溶解補助剤」には、一般に、薬剤のミ
セル溶液または真溶液を形成する剤が含まれる。一定の許容され得る非イオン性界面活性
剤（例えば、ポリソルベート８０）は、眼科的に許容され得るグリコール、ポリグリコー
ル（例えば、ポリエチレングリコール４００）、およびグリコールエーテルと同様に、溶
解補助剤として有用である。
さらに、有用な薬学的組成物は、任意選択的に、１つまたはそれを超えるｐＨ調整剤ま
たは緩衝剤（酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、および塩酸などの酸；水酸化ナト
リウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、
乳酸ナトリウム、およびトリス−ヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基；ならびにシ
トレート／デキストロース、重炭酸ナトリウム、および塩化アンモニウムなどのバッファ
が含まれる）を含む。かかる酸、塩基、およびバッファは、組成物のｐＨを許容され得る
範囲内に維持するために必要な量で含まれる。
たは緩衝剤（酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、および塩酸などの酸；水酸化ナト
リウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、
乳酸ナトリウム、およびトリス−ヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基；ならびにシ
トレート／デキストロース、重炭酸ナトリウム、および塩化アンモニウムなどのバッファ
が含まれる）を含む。かかる酸、塩基、およびバッファは、組成物のｐＨを許容され得る
範囲内に維持するために必要な量で含まれる。
さらに、有用な組成物はまた、任意選択的に、組成物の重量オスモル濃度を許容され得
る範囲にするのに必要な量で１つまたはそれを超える塩を含む。かかる塩には、ナトリウ
ム、カリウム、またはアンモニウムの陽イオンおよび塩素、クエン酸、アスコルビン酸、
ホウ酸、リン酸、重炭酸、硫酸、チオ硫酸、または亜硫酸水素の陰イオンを有する塩が含
まれ、適切な塩には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素
ナトリウム、および硫酸アンモニウムが含まれる。
る範囲にするのに必要な量で１つまたはそれを超える塩を含む。かかる塩には、ナトリウ
ム、カリウム、またはアンモニウムの陽イオンおよび塩素、クエン酸、アスコルビン酸、
ホウ酸、リン酸、重炭酸、硫酸、チオ硫酸、または亜硫酸水素の陰イオンを有する塩が含
まれ、適切な塩には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素
ナトリウム、および硫酸アンモニウムが含まれる。
他の有用な薬学的組成物は、任意選択的に、微生物の活動を阻害するための１つまたは
それを超える防腐剤を含む。適切な防腐剤には、水銀含有物質（メルフェンおよびチオメ
ルサールなど）；安定化二酸化塩素；ならびに第四級アンモニウム化合物（塩化ベンザル
コニウム、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、およびセチルピリジニウムクロリド
など）が含まれる。
それを超える防腐剤を含む。適切な防腐剤には、水銀含有物質（メルフェンおよびチオメ
ルサールなど）；安定化二酸化塩素；ならびに第四級アンモニウム化合物（塩化ベンザル
コニウム、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、およびセチルピリジニウムクロリド
など）が含まれる。
さらなる他の有用な組成物は、物理的安定性を増強するか他の目的のための１つまたは
それを超える界面活性剤を含む。適切な非イオン性界面活性剤には、ポリオキシエチレン
脂肪酸グリセリドおよび植物油（例えば、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油）；
ならびにポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびアルキルフェニルエーテル（例えば
、オクトキシノール１０、オクトキシノール４０）が含まれる。
それを超える界面活性剤を含む。適切な非イオン性界面活性剤には、ポリオキシエチレン
脂肪酸グリセリドおよび植物油（例えば、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油）；
ならびにポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびアルキルフェニルエーテル（例えば
、オクトキシノール１０、オクトキシノール４０）が含まれる。
さらに他の有用な組成物は、必要に応じて化学的安定性を増強するための１つまたはそ
れを超える抗酸化剤を含む。適切な抗酸化剤には、ほんの一例として、アスコルビン酸お
よびメタ重亜硫酸ナトリウムが含まれる。
れを超える抗酸化剤を含む。適切な抗酸化剤には、ほんの一例として、アスコルビン酸お
よびメタ重亜硫酸ナトリウムが含まれる。
一定の実施形態では、水性懸濁液組成物を、単回用量の再度密封できない容器にパッケ
ージングする。あるいは、組成物中に防腐剤を含むことが典型的である場合、複数回用量
の再度密封可能な容器を使用する。
ージングする。あるいは、組成物中に防腐剤を含むことが典型的である場合、複数回用量
の再度密封可能な容器を使用する。
別の実施形態では、疎水性薬学的化合物のための他の送達系を使用する。リポソームお
よび乳濁液は、本明細書中で有用な送達用ビヒクルまたはキャリアの例である。一定の実
施形態では、Ｎ−メチルピロリドンなどの有機溶媒も使用する。さらなる実施形態では、
本明細書中に記載の化合物を、徐放系（治療薬を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリ
ックスなど）を使用して送達させる。種々の徐放材料が本明細書中で有用である。いくつ
かの実施形態では、徐放カプセルは、数週間から１００日間までにわたって化合物を放出
する。治療試薬の化学的性質および生物学的安定性のために、さらなるタンパク質安定化
ストラテジーを使用する。
よび乳濁液は、本明細書中で有用な送達用ビヒクルまたはキャリアの例である。一定の実
施形態では、Ｎ−メチルピロリドンなどの有機溶媒も使用する。さらなる実施形態では、
本明細書中に記載の化合物を、徐放系（治療薬を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリ
ックスなど）を使用して送達させる。種々の徐放材料が本明細書中で有用である。いくつ
かの実施形態では、徐放カプセルは、数週間から１００日間までにわたって化合物を放出
する。治療試薬の化学的性質および生物学的安定性のために、さらなるタンパク質安定化
ストラテジーを使用する。
一定の実施形態では、本明細書中に記載の製剤は、１つまたはそれを超える抗酸化剤、
金属キレート剤、チオール含有化合物、および／または他の一般的な安定剤を含む。かか
る安定剤の例には、以下が含まれるが、これらに限定されない：（ａ）約０．５％〜約２
％ｗ／ｖグリセロール、（ｂ）約０．１％〜約１％ｗ／ｖメチオニン、（ｃ）約０．１％
〜約２％ｗ／ｖモノチオグリセロール、（ｄ）約１ｍＭ〜約１０ｍＭ ＥＤＴＡ、（ｅ）
約０．０１％〜約２％ｗ／ｖアスコルビン酸、（ｆ）０．００３％〜約０．０２％ｗ／ｖ
ポリソルベート８０、（ｇ）０．００１％〜約０．０５％ｗ／ｖポリソルベート２０、（
ｈ）アルギニン、（ｉ）ヘパリン、（ｊ）硫酸デキストラン、（ｋ）シクロデキストリン
、（ｌ）ペントサンポリサルファートおよび他のヘパリノイド、（ｍ）マグネシウムおよ
び亜鉛などの２価の陽イオン；または（ｎ）その組み合わせ。
金属キレート剤、チオール含有化合物、および／または他の一般的な安定剤を含む。かか
る安定剤の例には、以下が含まれるが、これらに限定されない：（ａ）約０．５％〜約２
％ｗ／ｖグリセロール、（ｂ）約０．１％〜約１％ｗ／ｖメチオニン、（ｃ）約０．１％
〜約２％ｗ／ｖモノチオグリセロール、（ｄ）約１ｍＭ〜約１０ｍＭ ＥＤＴＡ、（ｅ）
約０．０１％〜約２％ｗ／ｖアスコルビン酸、（ｆ）０．００３％〜約０．０２％ｗ／ｖ
ポリソルベート８０、（ｇ）０．００１％〜約０．０５％ｗ／ｖポリソルベート２０、（
ｈ）アルギニン、（ｉ）ヘパリン、（ｊ）硫酸デキストラン、（ｋ）シクロデキストリン
、（ｌ）ペントサンポリサルファートおよび他のヘパリノイド、（ｍ）マグネシウムおよ
び亜鉛などの２価の陽イオン；または（ｎ）その組み合わせ。
いくつかの実施形態では、本発明の薬学的組成物中に提供された１つまたはそれを超え
る化合物の濃度は、ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖで、１００％、９０％、８０％、７０
％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５
％，１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、
３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、
０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２
％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００
５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０
．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０
．０００３％、０．０００２％、または０．０００１％未満である。
る化合物の濃度は、ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖで、１００％、９０％、８０％、７０
％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５
％，１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、
３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、
０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２
％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００
５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０
．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０
．０００３％、０．０００２％、または０．０００１％未満である。
いくつかの実施形態では、１つまたはそれを超える本発明の化合物の濃度は、ｗ／ｗ、
ｗ／ｖ、またはｖ／ｖで、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、
２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％、１９％、１８．７５％、１８．５
０％、１８．２５％、１８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％、１７％、１
６．７５％、１６．５０％、１６．２５％、１６％、１５．７５％、１５．５０％、１５
．２５％、１５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％、１４％、１３．７５％
、１３．５０％、１３．２５％、１３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％、
１２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％、１１％、１０．７５％、１０．５
０％、１０．２５％、１０％、９．７５％、９．５０％、９．２５％、９％、８．７５％
、８．５０％、８．２５％、８％、７．７５％、７．５０％、７．２５％、７％、６．７
５％、６．５０％、６．２５％、６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％、５％、４
．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％
、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１２５％、１
％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０
．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％
、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００
４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、
０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、
０．０００２％、または０．０００１％を超える。
ｗ／ｖ、またはｖ／ｖで、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、
２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％、１９％、１８．７５％、１８．５
０％、１８．２５％、１８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％、１７％、１
６．７５％、１６．５０％、１６．２５％、１６％、１５．７５％、１５．５０％、１５
．２５％、１５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％、１４％、１３．７５％
、１３．５０％、１３．２５％、１３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％、
１２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％、１１％、１０．７５％、１０．５
０％、１０．２５％、１０％、９．７５％、９．５０％、９．２５％、９％、８．７５％
、８．５０％、８．２５％、８％、７．７５％、７．５０％、７．２５％、７％、６．７
５％、６．５０％、６．２５％、６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％、５％、４
．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％
、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１２５％、１
％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０
．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％
、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００
４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、
０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、
０．０００２％、または０．０００１％を超える。
いくつかの実施形態では、１つまたはそれを超える本発明の化合物の濃度は、ｗ／ｗ、
ｗ／ｖ、またはｖ／ｖで、およそ０．０００１％〜およそ５０％、およそ０．００１％〜
およそ４０％、およそ０．０１％〜およそ３０％、およそ０．０２％〜およそ２９％、お
よそ０．０３％〜およそ２８％、およそ０．０４％〜およそ２７％、およそ０．０５％〜
およそ２６％、およそ０．０６％〜およそ２５％、およそ０．０７％〜およそ２４％、お
よそ０．０８％〜およそ２３％、およそ０．０９％〜およそ２２％、およそ０．１％〜お
よそ２１％、およそ０．２％〜およそ２０％、およそ０．３％〜およそ１９％、およそ０
．４％〜およそ１８％、およそ０．５％〜およそ１７％、およそ０．６％〜およそ１６％
、およそ０．７％〜およそ１５％、およそ０．８％〜およそ１４％、およそ０．９％〜お
よそ１２％、およそ１％〜およそ１０％の範囲である。
ｗ／ｖ、またはｖ／ｖで、およそ０．０００１％〜およそ５０％、およそ０．００１％〜
およそ４０％、およそ０．０１％〜およそ３０％、およそ０．０２％〜およそ２９％、お
よそ０．０３％〜およそ２８％、およそ０．０４％〜およそ２７％、およそ０．０５％〜
およそ２６％、およそ０．０６％〜およそ２５％、およそ０．０７％〜およそ２４％、お
よそ０．０８％〜およそ２３％、およそ０．０９％〜およそ２２％、およそ０．１％〜お
よそ２１％、およそ０．２％〜およそ２０％、およそ０．３％〜およそ１９％、およそ０
．４％〜およそ１８％、およそ０．５％〜およそ１７％、およそ０．６％〜およそ１６％
、およそ０．７％〜およそ１５％、およそ０．８％〜およそ１４％、およそ０．９％〜お
よそ１２％、およそ１％〜およそ１０％の範囲である。
いくつかの実施形態では、１つまたはそれを超える本発明の化合物の濃度は、ｗ／ｗ、
ｗ／ｖ、またはｖ／ｖで、およそ０．００１％〜およそ１０％、およそ０．０１％〜およ
そ５％、およそ０．０２％〜およそ４．５％、およそ０．０３％〜およそ４％、およそ０
．０４％〜およそ３．５％、およそ０．０５％〜およそ３％、およそ０．０６％〜およそ
２．５％、およそ０．０７％〜およそ２％、およそ０．０８％〜およそ１．５％、およそ
０．０９％〜およそ１％、およそ０．１％〜およそ０．９％の範囲である。
ｗ／ｖ、またはｖ／ｖで、およそ０．００１％〜およそ１０％、およそ０．０１％〜およ
そ５％、およそ０．０２％〜およそ４．５％、およそ０．０３％〜およそ４％、およそ０
．０４％〜およそ３．５％、およそ０．０５％〜およそ３％、およそ０．０６％〜およそ
２．５％、およそ０．０７％〜およそ２％、およそ０．０８％〜およそ１．５％、およそ
０．０９％〜およそ１％、およそ０．１％〜およそ０．９％の範囲である。
いくつかの実施形態では、１つまたはそれを超える本発明の化合物の量は、１０ｇ、９
．５ｇ、９．０ｇ、８．５ｇ、８．０ｇ、７．５ｇ、７．０ｇ、６．５ｇ、６．０ｇ、５
．５ｇ、５．０ｇ、４．５ｇ、４．０ｇ、３．５ｇ、３．０ｇ、２．５ｇ、２．０ｇ、１
．５ｇ、１．０ｇ、０．９５ｇ、０．９ｇ、０．８５ｇ、０．８ｇ、０．７５ｇ、０．７
ｇ、０．６５ｇ、０．６ｇ、０．５５ｇ、０．５ｇ、０．４５ｇ、０．４ｇ、０．３５ｇ
、０．３ｇ、０．２５ｇ、０．２ｇ、０．１５ｇ、０．１ｇ、０．０９ｇ、０．０８ｇ、
０．０７ｇ、０．０６ｇ、０．０５ｇ、０．０４ｇ、０．０３ｇ、０．０２ｇ、０．０１
ｇ、０．００９ｇ、０．００８ｇ、０．００７ｇ、０．００６ｇ、０．００５ｇ、０．０
０４ｇ、０．００３ｇ、０．００２ｇ、０．００１ｇ、０．０００９ｇ、０．０００８ｇ
、０．０００７ｇ、０．０００６ｇ、０．０００５ｇ、０．０００４ｇ、０．０００３ｇ
、０．０００２ｇ、または０．０００１ｇに等しいか、あるいはこれら未満である。
．５ｇ、９．０ｇ、８．５ｇ、８．０ｇ、７．５ｇ、７．０ｇ、６．５ｇ、６．０ｇ、５
．５ｇ、５．０ｇ、４．５ｇ、４．０ｇ、３．５ｇ、３．０ｇ、２．５ｇ、２．０ｇ、１
．５ｇ、１．０ｇ、０．９５ｇ、０．９ｇ、０．８５ｇ、０．８ｇ、０．７５ｇ、０．７
ｇ、０．６５ｇ、０．６ｇ、０．５５ｇ、０．５ｇ、０．４５ｇ、０．４ｇ、０．３５ｇ
、０．３ｇ、０．２５ｇ、０．２ｇ、０．１５ｇ、０．１ｇ、０．０９ｇ、０．０８ｇ、
０．０７ｇ、０．０６ｇ、０．０５ｇ、０．０４ｇ、０．０３ｇ、０．０２ｇ、０．０１
ｇ、０．００９ｇ、０．００８ｇ、０．００７ｇ、０．００６ｇ、０．００５ｇ、０．０
０４ｇ、０．００３ｇ、０．００２ｇ、０．００１ｇ、０．０００９ｇ、０．０００８ｇ
、０．０００７ｇ、０．０００６ｇ、０．０００５ｇ、０．０００４ｇ、０．０００３ｇ
、０．０００２ｇ、または０．０００１ｇに等しいか、あるいはこれら未満である。
いくつかの実施形態では、１つまたはそれを超える本発明の化合物の量は、０．０００
１ｇ、０．０００２ｇ、０．０００３ｇ、０．０００４ｇ、０．０００５ｇ、０．０００
６ｇ、０．０００７ｇ、０．０００８ｇ、０．０００９ｇ、０．００１ｇ、０．００１５
ｇ、０．００２ｇ、０．００２５ｇ、０．００３ｇ、０．００３５ｇ、０．００４ｇ、０
．００４５ｇ、０．００５ｇ、０．００５５ｇ、０．００６ｇ、０．００６５ｇ、０．０
０７ｇ、０．００７５ｇ、０．００８ｇ、０．００８５ｇ、０．００９ｇ、０．００９５
ｇ、０．０１ｇ、０．０１５ｇ、０．０２ｇ、０．０２５ｇ、０．０３ｇ、０．０３５ｇ
、０．０４ｇ、０．０４５ｇ、０．０５ｇ、０．０５５ｇ、０．０６ｇ、０．０６５ｇ、
０．０７ｇ、０．０７５ｇ、０．０８ｇ、０．０８５ｇ、０．０９ｇ、０．０９５ｇ、０
．１ｇ、、０．１５ｇ、０．２ｇ、、０．２５ｇ、０．３ｇ、、０．３５ｇ、０．４ｇ、
、０．４５ｇ、０．５ｇ、０．５５ｇ、０．６ｇ、、０．６５ｇ、０．７ｇ、０．７５ｇ
、０．８ｇ、０．８５ｇ、０．９ｇ、０．９５ｇ、１ｇ、１．５ｇ、２ｇ、２．５、３ｇ
、３．５、４ｇ、４．５ｇ、５ｇ、５．５ｇ、６ｇ、６．５ｇ、７ｇ、７．５ｇ、８ｇ、
８．５ｇ、９ｇ、９．５ｇ、または１０ｇを超える。
１ｇ、０．０００２ｇ、０．０００３ｇ、０．０００４ｇ、０．０００５ｇ、０．０００
６ｇ、０．０００７ｇ、０．０００８ｇ、０．０００９ｇ、０．００１ｇ、０．００１５
ｇ、０．００２ｇ、０．００２５ｇ、０．００３ｇ、０．００３５ｇ、０．００４ｇ、０
．００４５ｇ、０．００５ｇ、０．００５５ｇ、０．００６ｇ、０．００６５ｇ、０．０
０７ｇ、０．００７５ｇ、０．００８ｇ、０．００８５ｇ、０．００９ｇ、０．００９５
ｇ、０．０１ｇ、０．０１５ｇ、０．０２ｇ、０．０２５ｇ、０．０３ｇ、０．０３５ｇ
、０．０４ｇ、０．０４５ｇ、０．０５ｇ、０．０５５ｇ、０．０６ｇ、０．０６５ｇ、
０．０７ｇ、０．０７５ｇ、０．０８ｇ、０．０８５ｇ、０．０９ｇ、０．０９５ｇ、０
．１ｇ、、０．１５ｇ、０．２ｇ、、０．２５ｇ、０．３ｇ、、０．３５ｇ、０．４ｇ、
、０．４５ｇ、０．５ｇ、０．５５ｇ、０．６ｇ、、０．６５ｇ、０．７ｇ、０．７５ｇ
、０．８ｇ、０．８５ｇ、０．９ｇ、０．９５ｇ、１ｇ、１．５ｇ、２ｇ、２．５、３ｇ
、３．５、４ｇ、４．５ｇ、５ｇ、５．５ｇ、６ｇ、６．５ｇ、７ｇ、７．５ｇ、８ｇ、
８．５ｇ、９ｇ、９．５ｇ、または１０ｇを超える。
いくつかの実施形態では、１つまたはそれを超える本発明の化合物の量は、０．０００
１〜１０ｇ、０．０００５〜９ｇ、０．００１〜８ｇ、０．００５〜７ｇ、０．０１〜６
ｇ、０．０５〜５ｇ、０．１〜４ｇ、０．５〜４ｇ、または１〜３ｇの範囲である。
１〜１０ｇ、０．０００５〜９ｇ、０．００１〜８ｇ、０．００５〜７ｇ、０．０１〜６
ｇ、０．０５〜５ｇ、０．１〜４ｇ、０．５〜４ｇ、または１〜３ｇの範囲である。
キット／製品
本明細書中に記載の治療適用で用いるために、キットおよび製品も提供する。いくつか
の実施形態では、かかるキットは、キャリア、パッケージ、または容器を含み、該容器は
、バイアルおよびチューブなどの１つまたはそれを超える容器（各容器は本明細書中に記
載の方法で使用すべき個別の要素のうちの１つを含む）を入れるために区画化されている
。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、および試験管が含まれる。容
器は、ガラスまたはプラスチックなどの種々の材料から形成されている。
本明細書中に記載の治療適用で用いるために、キットおよび製品も提供する。いくつか
の実施形態では、かかるキットは、キャリア、パッケージ、または容器を含み、該容器は
、バイアルおよびチューブなどの１つまたはそれを超える容器（各容器は本明細書中に記
載の方法で使用すべき個別の要素のうちの１つを含む）を入れるために区画化されている
。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、および試験管が含まれる。容
器は、ガラスまたはプラスチックなどの種々の材料から形成されている。
本明細書中に提供した製品は、包装材料を含む。医薬製品の包装で用いる包装材料には
、例えば、米国特許第５，３２３，９０７号、同第５，０５２，５５８号、および同第５
，０３３，２５２号に見いだされる包装材料が含まれる。薬学的包装材料の例には、ブリ
スター包装、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、
ボトル、ならびに選択された製剤ならびに意図する投与様式および処置様式に適切な任意
の包装材料が含まれるが、これらに限定されない。例えば、容器は、任意選択的に組成物
中または本明細書中に開示の別の薬剤と組み合わせた１つまたはそれを超える本明細書中
に記載の化合物を含む。容器は、任意選択的に、無菌のアクセスポートを有する（例えば
、容器は皮下注射針によって貫通可能なストッパーを有する静注用溶液バッグまたはバイ
アルである）。かかるキットは、任意選択的に、識別用の説明もしくはラベルまたは本明
細書中に記載の方法におけるその使用に関する指示と共に化合物を含む。
、例えば、米国特許第５，３２３，９０７号、同第５，０５２，５５８号、および同第５
，０３３，２５２号に見いだされる包装材料が含まれる。薬学的包装材料の例には、ブリ
スター包装、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、
ボトル、ならびに選択された製剤ならびに意図する投与様式および処置様式に適切な任意
の包装材料が含まれるが、これらに限定されない。例えば、容器は、任意選択的に組成物
中または本明細書中に開示の別の薬剤と組み合わせた１つまたはそれを超える本明細書中
に記載の化合物を含む。容器は、任意選択的に、無菌のアクセスポートを有する（例えば
、容器は皮下注射針によって貫通可能なストッパーを有する静注用溶液バッグまたはバイ
アルである）。かかるキットは、任意選択的に、識別用の説明もしくはラベルまたは本明
細書中に記載の方法におけるその使用に関する指示と共に化合物を含む。
例えば、キットは、典型的には、１つまたはそれを超えるさらなる容器を含み、各容器
は、本明細書中に記載の化合物の使用について商業的観点および使用者の観点から望まし
い１つまたはそれを超える種々の材料（任意選択的に濃縮形態の試薬および／またはデバ
イス）を有する。かかる材料の非限定的な例には、バッファ、希釈剤、フィルター、針、
シリンジ；内容物および／または使用についての説明を列挙したキャリア、パッケージ、
容器、バイアル、および／またはチューブのラベル、ならびに使用のための指示を含む添
付文書が含まれるが、これらに限定されない。典型的には、説明書一式も含まれるであろ
う。ラベルは、任意選択的に、容器上または容器と共に存在する。例えば、ラベルを形成
する文字、数字、または他の符号を容器自体に付着させるか、成形するか、エッチングす
る場合、ラベルは容器上に存在し、容器を保持もする貯蔵容器またはキャリア内に、例え
ば、添付文書としてラベルが存在する場合、ラベルは容器と共に存在する。さらに、ラベ
ルを、内容物が特定の治療に適用するために使用すべきであることを示すために使用する
。さらに、ラベルは、本明細書中に記載の方法などにおける内容物の使用法を示す。一定
の実施形態では、薬学的組成物は、本明細書中に提供した化合物を含む１つまたはそれを
超える単位投薬形態を含むパックまたはディスペンサーデバイス中に存在する。パックは
、例えば、金属またはプラスチック製の箔（ブリスター包装など）を含む。または、パッ
クまたはディスペンサーデバイスは、投与説明書が添付されている。または、パックまた
はディスペンサーは、医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府機関が指示する形
態の容器に関連する通知書が同封されており、この通知書は、政府機関によって承認され
たヒトまたは動物への投与のための薬物の形態が反映されている。かかる通知書は、例え
ば、米国食品医薬品局によって承認された処方薬についてのラベルまたは承認された製品
の添付書類である。いくつかの実施形態では、適合性薬学的キャリア中に製剤化した本明
細書中に提供した化合物を含む組成物を、調製し、適切な容器に入れ、適応の状態の処置
について表示する。
は、本明細書中に記載の化合物の使用について商業的観点および使用者の観点から望まし
い１つまたはそれを超える種々の材料（任意選択的に濃縮形態の試薬および／またはデバ
イス）を有する。かかる材料の非限定的な例には、バッファ、希釈剤、フィルター、針、
シリンジ；内容物および／または使用についての説明を列挙したキャリア、パッケージ、
容器、バイアル、および／またはチューブのラベル、ならびに使用のための指示を含む添
付文書が含まれるが、これらに限定されない。典型的には、説明書一式も含まれるであろ
う。ラベルは、任意選択的に、容器上または容器と共に存在する。例えば、ラベルを形成
する文字、数字、または他の符号を容器自体に付着させるか、成形するか、エッチングす
る場合、ラベルは容器上に存在し、容器を保持もする貯蔵容器またはキャリア内に、例え
ば、添付文書としてラベルが存在する場合、ラベルは容器と共に存在する。さらに、ラベ
ルを、内容物が特定の治療に適用するために使用すべきであることを示すために使用する
。さらに、ラベルは、本明細書中に記載の方法などにおける内容物の使用法を示す。一定
の実施形態では、薬学的組成物は、本明細書中に提供した化合物を含む１つまたはそれを
超える単位投薬形態を含むパックまたはディスペンサーデバイス中に存在する。パックは
、例えば、金属またはプラスチック製の箔（ブリスター包装など）を含む。または、パッ
クまたはディスペンサーデバイスは、投与説明書が添付されている。または、パックまた
はディスペンサーは、医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府機関が指示する形
態の容器に関連する通知書が同封されており、この通知書は、政府機関によって承認され
たヒトまたは動物への投与のための薬物の形態が反映されている。かかる通知書は、例え
ば、米国食品医薬品局によって承認された処方薬についてのラベルまたは承認された製品
の添付書類である。いくつかの実施形態では、適合性薬学的キャリア中に製剤化した本明
細書中に提供した化合物を含む組成物を、調製し、適切な容器に入れ、適応の状態の処置
について表示する。
方法
本発明の実施形態は、ＲＡＳ媒介細胞のシグナル伝達を阻害する方法であって、細胞を
有効量の１つまたはそれを超える本明細書中に開示の化合物と接触させる工程を含む方法
を提供する。ＲＡＳ媒介シグナル伝達の阻害を、当該分野で公知の広範な種々の方法によ
って評価および実証することができる。非限定的な例には、以下を示すことが含まれる：
（ａ）ＲＡＳのＧＴＰアーゼ活性の減少；（ｂ）ＧＴＰ結合親和性の減少またはＧＤＰ結
合親和性の増加；（ｃ）ＧＴＰのＫ ｏｆｆの増加またはＧＤＰのＫ ｏｆｆの減少；（
ｄ）ＲＡＳ経路の下流のシグナル伝達分子レベルの減少（ｐＭＥＫレベルの減少など）；
および／または（ｅ）下流シグナル伝達分子（Ｒａｆが含まれるが、これらに限定されな
い）へのＲＡＳ複合体の結合の減少。キットおよび市販のアッセイを、１つまたは複数の
上記の決定のために利用することができる。
本発明の実施形態は、ＲＡＳ媒介細胞のシグナル伝達を阻害する方法であって、細胞を
有効量の１つまたはそれを超える本明細書中に開示の化合物と接触させる工程を含む方法
を提供する。ＲＡＳ媒介シグナル伝達の阻害を、当該分野で公知の広範な種々の方法によ
って評価および実証することができる。非限定的な例には、以下を示すことが含まれる：
（ａ）ＲＡＳのＧＴＰアーゼ活性の減少；（ｂ）ＧＴＰ結合親和性の減少またはＧＤＰ結
合親和性の増加；（ｃ）ＧＴＰのＫ ｏｆｆの増加またはＧＤＰのＫ ｏｆｆの減少；（
ｄ）ＲＡＳ経路の下流のシグナル伝達分子レベルの減少（ｐＭＥＫレベルの減少など）；
および／または（ｅ）下流シグナル伝達分子（Ｒａｆが含まれるが、これらに限定されな
い）へのＲＡＳ複合体の結合の減少。キットおよび市販のアッセイを、１つまたは複数の
上記の決定のために利用することができる。
実施形態はまた、病状（Ｇ１２ＣのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳの変異、Ｇ１
２Ｃ ＨＲＡＳ変異および／またはＧ１２Ｃ ＮＲＡＳ変異（例えば、がん）に関与する
状態が含まれるが、これらに限定されない）を処置するための本発明の化合物または薬学
的組成物の使用方法を提供する。
２Ｃ ＨＲＡＳ変異および／またはＧ１２Ｃ ＮＲＡＳ変異（例えば、がん）に関与する
状態が含まれるが、これらに限定されない）を処置するための本発明の化合物または薬学
的組成物の使用方法を提供する。
いくつかの実施形態では、がんを処置する方法を提供し、その方法は、それを必要とす
る被験体に、有効量の、構造（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物を含む前述の
薬学的組成物のいずれかを投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物
は、構造（Ｉ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、構造（ＩＩ
）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、構造（ＩＩＩ）の化合物
を含む。いくつかの実施形態では、がんは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１
２Ｃ変異によって媒介される。他の実施形態では、がんは、膵臓がん、結腸がん、ＭＹＨ
関連ポリポーシス、結腸直腸がん、または肺がんである。
る被験体に、有効量の、構造（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物を含む前述の
薬学的組成物のいずれかを投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物
は、構造（Ｉ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、構造（ＩＩ
）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、構造（ＩＩＩ）の化合物
を含む。いくつかの実施形態では、がんは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１
２Ｃ変異によって媒介される。他の実施形態では、がんは、膵臓がん、結腸がん、ＭＹＨ
関連ポリポーシス、結腸直腸がん、または肺がんである。
いくつかの実施形態では、本発明は、障害の処置を必要とする被験体における障害を処
置する方法であって、被験体がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を有
するかどうかを決定し、被験体がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を
有すると決定された場合、治療有効用量の少なくとも１つの構造（Ｉ）、（ＩＩ）、もし
くは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ
、互変異性体、溶媒和物、水和物、または誘導体を被験体に投与する工程を含む、方法を
提供する。
置する方法であって、被験体がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を有
するかどうかを決定し、被験体がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を
有すると決定された場合、治療有効用量の少なくとも１つの構造（Ｉ）、（ＩＩ）、もし
くは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ
、互変異性体、溶媒和物、水和物、または誘導体を被験体に投与する工程を含む、方法を
提供する。
開示の化合物は、足場非依存性細胞成長を強く阻害し、したがって、腫瘍転移を阻害す
る可能性がある。したがって、別の実施形態では、本開示は、腫瘍転移を阻害する方法で
あって、有効量の本明細書中に開示の任意の化合物および薬学的に許容され得るキャリア
を含む薬学的組成物を腫瘍転移を阻害する必要がある被験体に投与する工程を含む、方法
を提供する。
る可能性がある。したがって、別の実施形態では、本開示は、腫瘍転移を阻害する方法で
あって、有効量の本明細書中に開示の任意の化合物および薬学的に許容され得るキャリア
を含む薬学的組成物を腫瘍転移を阻害する必要がある被験体に投与する工程を含む、方法
を提供する。
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異はまた、血液学的悪性疾患（例え
ば、血液、骨髄、および／またはリンパ節に影響を及ぼすがん）で同定されている。した
がって、一定の実施形態は、血液学的悪性疾患の処置を必要とする患者への開示の化合物
（例えば、薬学的組成物の形態）の投与に関する。かかる悪性疾患には、白血病およびリ
ンパ腫が含まれるが、これらに限定されない。例えば、本開示の化合物を、急性リンパ芽
球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）
、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（
ＡＭｏＬ）、および／または他の白血病などの疾患の処置のために使用することができる
。他の実施形態では、化合物は、リンパ腫（ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫
の全てのサブタイプなど）の処置に有用である。
ば、血液、骨髄、および／またはリンパ節に影響を及ぼすがん）で同定されている。した
がって、一定の実施形態は、血液学的悪性疾患の処置を必要とする患者への開示の化合物
（例えば、薬学的組成物の形態）の投与に関する。かかる悪性疾患には、白血病およびリ
ンパ腫が含まれるが、これらに限定されない。例えば、本開示の化合物を、急性リンパ芽
球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）
、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（
ＡＭｏＬ）、および／または他の白血病などの疾患の処置のために使用することができる
。他の実施形態では、化合物は、リンパ腫（ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫
の全てのサブタイプなど）の処置に有用である。
腫瘍またはがんがＧ１２ＣのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ変異を含むかどうか
の決定を、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質をコードするヌクレオチド配
列の評価、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質のアミノ酸配列の評価、また
は推定されるＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳの変異体タンパク質の特徴の評価によ
って行うことができる。野生型のヒトＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳの配列は、当
該分野で公知である（例えば、アクセッション番号ＮＰ２０３５２４）。
の決定を、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質をコードするヌクレオチド配
列の評価、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質のアミノ酸配列の評価、また
は推定されるＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳの変異体タンパク質の特徴の評価によ
って行うことができる。野生型のヒトＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳの配列は、当
該分野で公知である（例えば、アクセッション番号ＮＰ２０３５２４）。
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのヌクレオチド配列の変異の検出方法は、当業者
に公知である。これらの方法には、ポリメラーゼ連鎖反応−制限酵素切断断片長多型（Ｐ
ＣＲ−ＲＦＬＰ）アッセイ、ポリメラーゼ連鎖反応−一本鎖ＤＮＡ高次構造多型（ＰＣＲ
−ＳＳＣＰ）アッセイ、リアルタイムＰＣＲアッセイ、ＰＣＲ配列決定、変異体対立遺伝
子特異的ＰＣＲ増幅（ＭＡＳＡ）アッセイ、直接配列決定、プライマー伸長反応、電気泳
動、オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ、ハイブリッド形成アッセイ、ＴａｑＭ
ａｎアッセイ、ＳＮＰ遺伝子型同定アッセイ、高分解能融解アッセイ、およびマイクロア
レイ解析が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、サンプルを、
リアルタイムＰＣＲによってＧ１２ＣのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ変異につい
て評価する。リアルタイムＰＣＲでは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ
変異に特異的な蛍光プローブを使用する。変異が存在する場合、プローブが結合し、蛍光
が検出される。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２
Ｃ変異を、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳの遺伝子中の特定の領域（例えば、エク
ソン２および／またはエクソン３）の直接配列決定法を使用して同定する。この技術は、
配列決定された領域中の全ての可能な変異を同定する。
に公知である。これらの方法には、ポリメラーゼ連鎖反応−制限酵素切断断片長多型（Ｐ
ＣＲ−ＲＦＬＰ）アッセイ、ポリメラーゼ連鎖反応−一本鎖ＤＮＡ高次構造多型（ＰＣＲ
−ＳＳＣＰ）アッセイ、リアルタイムＰＣＲアッセイ、ＰＣＲ配列決定、変異体対立遺伝
子特異的ＰＣＲ増幅（ＭＡＳＡ）アッセイ、直接配列決定、プライマー伸長反応、電気泳
動、オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ、ハイブリッド形成アッセイ、ＴａｑＭ
ａｎアッセイ、ＳＮＰ遺伝子型同定アッセイ、高分解能融解アッセイ、およびマイクロア
レイ解析が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、サンプルを、
リアルタイムＰＣＲによってＧ１２ＣのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ変異につい
て評価する。リアルタイムＰＣＲでは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ
変異に特異的な蛍光プローブを使用する。変異が存在する場合、プローブが結合し、蛍光
が検出される。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２
Ｃ変異を、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳの遺伝子中の特定の領域（例えば、エク
ソン２および／またはエクソン３）の直接配列決定法を使用して同定する。この技術は、
配列決定された領域中の全ての可能な変異を同定する。
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質中の変異を検出する方法は、当業者に
公知である。これらの方法には、変異体タンパク質に特異的な結合剤（例えば、抗体）、
タンパク質電気泳動、およびウェスタンブロッティング、ならびに直接ペプチド配列決定
を使用したＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ変異体の検出が含まれるが、これらに限
定されない。
公知である。これらの方法には、変異体タンパク質に特異的な結合剤（例えば、抗体）、
タンパク質電気泳動、およびウェスタンブロッティング、ならびに直接ペプチド配列決定
を使用したＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ変異体の検出が含まれるが、これらに限
定されない。
腫瘍またはがんがＧ１２ＣのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳの変異を含むかどう
か決定する方法は、種々のサンプルを使用することができる。いくつかの実施形態では、
腫瘍またはがんを有する被験体からサンプルを採取する。いくつかの実施形態では、がん
または腫瘍を有する被験体からサンプルを採取する。いくつかの実施形態では、サンプル
は、新鮮な腫瘍／がんサンプルである。いくつかの実施形態では、サンプルは凍結された
腫瘍／がんサンプルである。いくつかの実施形態では、サンプルは、ホルマリン固定パラ
フィン包埋サンプルである。いくつかの実施形態では、サンプルを、細胞ライセートに加
工する。いくつかの実施形態では、サンプルをＤＮＡまたはＲＮＡに加工する。
か決定する方法は、種々のサンプルを使用することができる。いくつかの実施形態では、
腫瘍またはがんを有する被験体からサンプルを採取する。いくつかの実施形態では、がん
または腫瘍を有する被験体からサンプルを採取する。いくつかの実施形態では、サンプル
は、新鮮な腫瘍／がんサンプルである。いくつかの実施形態では、サンプルは凍結された
腫瘍／がんサンプルである。いくつかの実施形態では、サンプルは、ホルマリン固定パラ
フィン包埋サンプルである。いくつかの実施形態では、サンプルを、細胞ライセートに加
工する。いくつかの実施形態では、サンプルをＤＮＡまたはＲＮＡに加工する。
実施形態はまた、哺乳動物に治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され
得る塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を投与する工程を
含む、哺乳動物の過剰増殖性障害を処置する方法に関する。いくつかの実施形態では、前
記方法は、以下などのがんの処置に関する：急性骨髄性白血病、青年期のがん、小児副腎
皮質癌、ＡＩＤＳ関連がん（例えば、リンパ腫およびカポジ肉腫）、肛門がん、虫垂がん
、星状細胞腫、非定型奇形腫様腫瘍、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨のがん、脳幹
部神経膠腫、脳腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、非
定型奇形腫様腫瘍、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、原発性リンパ腫、子宮頸がん、小児がん、
脊索腫、心臓腫瘍、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢
性骨髄増殖性障害（ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｙｌｅｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏ
ｒｄｅｒ）、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、肝外腺管上皮
内癌（ＤＣＩＳ）、胎児性腫瘍、ＣＮＳがん、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、感覚神
経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外生殖細胞腫瘍、眼のがん、骨の
線維性組織球腫、胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳ
Ｔ）、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、毛様細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝臓が
ん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、島細胞腫、膵神経内分泌腫瘍、腎臓が
ん、喉頭がん、口唇がんおよび口腔がん、肝臓がん、小葉上皮内癌（ＬＣＩＳ）、肺がん
、リンパ腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、正中管癌、口腔がん 多発性内分泌腫
瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成
／骨髄増殖性新生物、多発性骨髄腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、骨の悪性線維性組織
球腫および骨肉腫、鼻腔がんおよび副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキン
リンパ腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、口腔がん、口唇がんおよび口腔がん、口腔咽
頭がん、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔がんおよび鼻腔がん、副甲
状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前
立腺がん、直腸がん、移行細胞がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、皮膚がん
、胃がん（胃がん）、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、睾丸が
ん、咽喉がん、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺がん、腎盂および尿管の移行細胞がん、絨毛
性腫瘍、小児期のまれながん、尿道がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、またはウイルス
誘発がん。いくつかの実施形態では、前記方法は、非がん性過剰増殖性障害（皮膚の良性
過形成（例えば、乾癬）、再狭窄、または前立腺（例えば、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）
）など）の処置に関する。
得る塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を投与する工程を
含む、哺乳動物の過剰増殖性障害を処置する方法に関する。いくつかの実施形態では、前
記方法は、以下などのがんの処置に関する：急性骨髄性白血病、青年期のがん、小児副腎
皮質癌、ＡＩＤＳ関連がん（例えば、リンパ腫およびカポジ肉腫）、肛門がん、虫垂がん
、星状細胞腫、非定型奇形腫様腫瘍、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨のがん、脳幹
部神経膠腫、脳腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、非
定型奇形腫様腫瘍、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、原発性リンパ腫、子宮頸がん、小児がん、
脊索腫、心臓腫瘍、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢
性骨髄増殖性障害（ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｙｌｅｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏ
ｒｄｅｒ）、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、肝外腺管上皮
内癌（ＤＣＩＳ）、胎児性腫瘍、ＣＮＳがん、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、感覚神
経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外生殖細胞腫瘍、眼のがん、骨の
線維性組織球腫、胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳ
Ｔ）、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、毛様細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝臓が
ん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、島細胞腫、膵神経内分泌腫瘍、腎臓が
ん、喉頭がん、口唇がんおよび口腔がん、肝臓がん、小葉上皮内癌（ＬＣＩＳ）、肺がん
、リンパ腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、正中管癌、口腔がん 多発性内分泌腫
瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成
／骨髄増殖性新生物、多発性骨髄腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、骨の悪性線維性組織
球腫および骨肉腫、鼻腔がんおよび副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキン
リンパ腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、口腔がん、口唇がんおよび口腔がん、口腔咽
頭がん、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔がんおよび鼻腔がん、副甲
状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前
立腺がん、直腸がん、移行細胞がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、皮膚がん
、胃がん（胃がん）、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、睾丸が
ん、咽喉がん、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺がん、腎盂および尿管の移行細胞がん、絨毛
性腫瘍、小児期のまれながん、尿道がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、またはウイルス
誘発がん。いくつかの実施形態では、前記方法は、非がん性過剰増殖性障害（皮膚の良性
過形成（例えば、乾癬）、再狭窄、または前立腺（例えば、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）
）など）の処置に関する。
一定の特定の実施形態では、本発明は、肺がんの処置方法であって、有効量の任意の上
記化合物（または上記化合物を含む薬学的組成物）を肺がんの処置を必要とする被験体に
投与する工程を含む、方法に関する。一定の実施形態では、肺がんは、非小細胞肺癌（Ｎ
ＳＣＬＣ）（例えば、腺癌、肺扁平上皮癌、または大細胞肺癌）である。他の実施形態で
は、肺がんは小細胞肺癌である。開示の化合物で処置可能な他の肺がんには、腺腫瘍、カ
ルチノイド腫瘍、および未分化癌が含まれるが、これらに限定されない。
記化合物（または上記化合物を含む薬学的組成物）を肺がんの処置を必要とする被験体に
投与する工程を含む、方法に関する。一定の実施形態では、肺がんは、非小細胞肺癌（Ｎ
ＳＣＬＣ）（例えば、腺癌、肺扁平上皮癌、または大細胞肺癌）である。他の実施形態で
は、肺がんは小細胞肺癌である。開示の化合物で処置可能な他の肺がんには、腺腫瘍、カ
ルチノイド腫瘍、および未分化癌が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の方法にしたがって本発明の化合物、または前記化合物の薬学的に許容され得る
塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、水和物、もしくは誘導体を用いて
処置することができる被験体には、例えば、以下を有すると診断されている被験体が含ま
れる：急性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、青年期のがん、小児副腎皮質癌、ＡＩＤＳ
関連がん（例えば、リンパ腫およびカポジ肉腫）、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、非
定型奇形腫様腫瘍、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨のがん、脳幹部神経膠腫、脳腫
瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、非定型奇形腫様腫瘍
、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、原発性リンパ腫、子宮頸がん、小児がん、脊索腫、心臓腫瘍
、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性障害
、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、肝外腺管上皮内癌（ＤＣ
ＩＳ）、胎児性腫瘍、ＣＮＳがん、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、感覚神経芽細胞腫
、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外生殖細胞腫瘍、眼のがん、骨の線維性組織
球腫、胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細
胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、毛様細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝臓がん、ホジキ
ンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、島細胞腫、膵神経内分泌腫瘍、腎臓がん、喉頭が
ん、口唇がんおよび口腔がん、肝臓がん、小葉上皮内癌（ＬＣＩＳ）、肺がん、リンパ腫
、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、正中管癌、口腔がん 多発性内分泌腫瘍症候群、
多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖
性新生物、多発性骨髄腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、骨の悪性線維性組織球腫および
骨肉腫、鼻腔がんおよび副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、
非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、口腔がん、口唇がんおよび口腔がん、口腔咽頭がん、卵
巣がん、膵臓がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔がんおよび鼻腔がん、副甲状腺がん、
陰茎がん、咽頭がん、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺がん、
直腸がん、移行細胞がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、皮膚がん、胃がん（
胃がん）、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、睾丸がん、咽喉が
ん、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺がん、腎盂および尿管の移行細胞がん、絨毛性腫瘍、小
児期のまれながん、尿道がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、またはウイルス誘発がん。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物で処置される被験体には、非がん性過剰増殖性
障害（皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）、再狭窄、または前立腺（例えば、良性前立腺
肥大症（ＢＰＨ））など）を有すると診断されている被験体が含まれる。
塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、水和物、もしくは誘導体を用いて
処置することができる被験体には、例えば、以下を有すると診断されている被験体が含ま
れる：急性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、青年期のがん、小児副腎皮質癌、ＡＩＤＳ
関連がん（例えば、リンパ腫およびカポジ肉腫）、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、非
定型奇形腫様腫瘍、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨のがん、脳幹部神経膠腫、脳腫
瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、非定型奇形腫様腫瘍
、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、原発性リンパ腫、子宮頸がん、小児がん、脊索腫、心臓腫瘍
、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性障害
、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、肝外腺管上皮内癌（ＤＣ
ＩＳ）、胎児性腫瘍、ＣＮＳがん、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、感覚神経芽細胞腫
、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外生殖細胞腫瘍、眼のがん、骨の線維性組織
球腫、胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細
胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、毛様細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝臓がん、ホジキ
ンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、島細胞腫、膵神経内分泌腫瘍、腎臓がん、喉頭が
ん、口唇がんおよび口腔がん、肝臓がん、小葉上皮内癌（ＬＣＩＳ）、肺がん、リンパ腫
、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、正中管癌、口腔がん 多発性内分泌腫瘍症候群、
多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖
性新生物、多発性骨髄腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、骨の悪性線維性組織球腫および
骨肉腫、鼻腔がんおよび副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、
非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、口腔がん、口唇がんおよび口腔がん、口腔咽頭がん、卵
巣がん、膵臓がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔がんおよび鼻腔がん、副甲状腺がん、
陰茎がん、咽頭がん、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺がん、
直腸がん、移行細胞がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、皮膚がん、胃がん（
胃がん）、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、睾丸がん、咽喉が
ん、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺がん、腎盂および尿管の移行細胞がん、絨毛性腫瘍、小
児期のまれながん、尿道がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、またはウイルス誘発がん。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物で処置される被験体には、非がん性過剰増殖性
障害（皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）、再狭窄、または前立腺（例えば、良性前立腺
肥大症（ＢＰＨ））など）を有すると診断されている被験体が含まれる。
実施形態は、Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質活性を、
前記タンパク質を有効量の本発明の化合物と接触させることによって調整する方法をさら
に提供する。調整は、タンパク質活性の阻害または活性化であり得る。いくつかの実施形
態では、本発明は、溶液中でＧ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパ
ク質を有効量の本発明の化合物と接触させることによってタンパク質活性を阻害する方法
を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、目的のタンパク質を発現する細胞、組
織、器官と接触させることによってＧ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ
タンパク質活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、被験体
（齧歯類および哺乳動物（例えば、ヒト）が含まれるが、これらに限定されない）のタン
パク質活性を、有効量の本発明の化合物を被験体に投与することによって阻害する方法を
提供する。いくつかの実施形態では、調整率は、２５％、３０％、４０％、５０％、６０
％、７０％、８０％、または９０％を超える。いくつかの実施形態では、制御率は、２５
％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％を超える。
前記タンパク質を有効量の本発明の化合物と接触させることによって調整する方法をさら
に提供する。調整は、タンパク質活性の阻害または活性化であり得る。いくつかの実施形
態では、本発明は、溶液中でＧ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパ
ク質を有効量の本発明の化合物と接触させることによってタンパク質活性を阻害する方法
を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、目的のタンパク質を発現する細胞、組
織、器官と接触させることによってＧ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ
タンパク質活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、被験体
（齧歯類および哺乳動物（例えば、ヒト）が含まれるが、これらに限定されない）のタン
パク質活性を、有効量の本発明の化合物を被験体に投与することによって阻害する方法を
提供する。いくつかの実施形態では、調整率は、２５％、３０％、４０％、５０％、６０
％、７０％、８０％、または９０％を超える。いくつかの実施形態では、制御率は、２５
％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％を超える。
いくつかの実施形態では、本発明は、細胞中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ
Ｇ１２Ｃの活性を、前記細胞を前記細胞中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１
２Ｃの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることによって阻害する
方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、組織中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ま
たはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性を、前記組織を前記組織中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、または
ＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることに
よって阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、生物中のＫＲＡＳ
、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性を、前記生物を前記生物中のＫＲＡＳ、Ｈ
ＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性をを阻害するのに十分な量の本発明の化合物と
接触させることによって阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、
動物中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性を、前記動物を前記動物
中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性を阻害するのに十分な量の本
発明の化合物と接触させることによって阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態で
は、本発明は、哺乳動物中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性を、
前記哺乳動物を前記哺乳動物中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性
を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることによって阻害する方法を提供
する。いくつかの実施形態では、本発明は、ヒト中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡ
Ｓ Ｇ１２Ｃの活性を、前記ヒトを前記ヒト中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ
Ｇ１２Ｃの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることによって阻害
する方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡ
Ｓ Ｇ１２Ｃの活性によって媒介される疾患の処置を、かかる処置を必要とする被験体に
おいて行う方法を提供する。
Ｇ１２Ｃの活性を、前記細胞を前記細胞中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１
２Ｃの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることによって阻害する
方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、組織中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ま
たはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性を、前記組織を前記組織中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、または
ＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることに
よって阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、生物中のＫＲＡＳ
、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性を、前記生物を前記生物中のＫＲＡＳ、Ｈ
ＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性をを阻害するのに十分な量の本発明の化合物と
接触させることによって阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、
動物中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性を、前記動物を前記動物
中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性を阻害するのに十分な量の本
発明の化合物と接触させることによって阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態で
は、本発明は、哺乳動物中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性を、
前記哺乳動物を前記哺乳動物中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性
を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることによって阻害する方法を提供
する。いくつかの実施形態では、本発明は、ヒト中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡ
Ｓ Ｇ１２Ｃの活性を、前記ヒトを前記ヒト中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ
Ｇ１２Ｃの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることによって阻害
する方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡ
Ｓ Ｇ１２Ｃの活性によって媒介される疾患の処置を、かかる処置を必要とする被験体に
おいて行う方法を提供する。
他の実施形態は、他の経路、または同一経路の他の成分、またはさらに重複する標的酵
素の組を調整することが公知の薬剤を本発明の化合物、またはその薬学的に許容され得る
塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、水和物、または誘導体と組み合わ
せて使用する併用療法を提供する。１つの態様では、かかる治療には、相乗的または付加
的な治療効果を得るための１つまたはそれを超える本発明の化合物の、化学療法剤、治療
抗体、および照射処置との組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
素の組を調整することが公知の薬剤を本発明の化合物、またはその薬学的に許容され得る
塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、水和物、または誘導体と組み合わ
せて使用する併用療法を提供する。１つの態様では、かかる治療には、相乗的または付加
的な治療効果を得るための１つまたはそれを超える本発明の化合物の、化学療法剤、治療
抗体、および照射処置との組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
多数の化学療法剤が現在当該分野で公知であり、本発明の化合物と組み合わせて使用す
ることができる。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、有糸分裂インヒビター、アル
キル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、成長因子インヒビター、細胞周期インヒビター
、酵素、トポイソメラーゼインヒビター、生物学的応答調節物質、アンチホルモン、血管
新生インヒビター、および抗アンドロゲン剤からなる群から選択される。
ることができる。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、有糸分裂インヒビター、アル
キル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、成長因子インヒビター、細胞周期インヒビター
、酵素、トポイソメラーゼインヒビター、生物学的応答調節物質、アンチホルモン、血管
新生インヒビター、および抗アンドロゲン剤からなる群から選択される。
非限定的な例は、化学療法剤、細胞毒性剤、非ペプチド小分子（グリベック（登録商標
）（メシル酸イマチニブ）、ベルケイド（登録商標）（ボルテゾミブ）、カソデックス（
ビカルタミド）、イレッサ（登録商標）（ゲフィチニブ）、およびアドリアマイシンなど
）、ならびに多数の化学療法剤である。化学療法薬の非限定的な例には、アルキル化剤（
チオテパおよびシクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｓｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）（サイトキ
サン（商標））など）；スルホン酸アルキル（ブスルファン、インプロスルファン、およ
びピポスルファンなど）；アジリジン（ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、およ
びウレドーパなど）；エチレンイミンおよびメチルメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍ
ｉｎｅ）（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド（ｔｒｉ
ｅｔｙｌｅｎｅｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）、トリエチレンチオホスホラミド（ｔｒｉ
ｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈａｏｒａｍｉｄｅ）、およびトリメチロールメラ
ミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）が含まれる）；ナイトロジェンマス
タード（クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イ
フォスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブ
エンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスター
ドなど）；ニトロソ尿素（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ）（カルムスチン、クロロゾトシン、ホ
テムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなど）；抗生物質（アクラシノマイ
シン、アクチノマイシン、アントラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、
ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン
、カルジノフィリン、カソデックス（商標）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウ
ノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシ
ン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、
ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイ
シン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプ
トゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなど）；代謝拮抗物
質（メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）など）；葉酸アナログ（
デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなど）；プリン
アナログ（フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなど）；
ピリミジンアナログ（アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、
シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン
など）、アンドロゲン（カルステロン、ドロモスタノロンプロピオナート、エピチオスタ
ノール、メピチオスタン、テストラクトンなど）；抗副腎剤（アミノグルテチミド、ミト
タン、トリロスタンなど）；葉酸補充物質（フロリン酸など）；アセグラトン；アルドホ
スファミド グリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサント
レン；エダトラキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジコン；エルフォミチン
；エリプチニウムアセタート；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナ
ン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペン
トスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プ
ロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；
テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；ウレタ
ン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；
ピポブロマン；ガシトシン；アラビニノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；
チオテパ；タキサン（例えば、パクリタキセル（タキソール（商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−
Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）および
ドセタキセル（タキソテール（商標）、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ、Ａｎ
ｔｏｎｙ、Ｆｒａｎｃｅ））；レチノイン酸；エスペラミシン；カペシタビン；および上
記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、または誘導体が含まれる。適切な化学療法
細胞調整剤として、腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホ
ルモン剤（抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン（ノルバデックス（商標））、ラ
ロキシフェン、アロマターゼ阻害４（５）−イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェ
ン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ １１７０１８、オナプリストン、および
トレミフェン（フェアストン）が含まれる）；および抗アンドロゲン剤（フルタミド、ニ
ルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリンなど）；クロラムブシル；ゲ
ムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金アナログ（
シスプラチンおよびカルボプラチンなど）；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−
１６）；イフォスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビ
ノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン
；ゼローダ；イバンドロネート；カンプトテシン−１１（ＣＰＴ−１１）；トポイソメラ
ーゼインヒビターＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）も含まれる
。必要に応じて、本発明の化合物または薬学的組成物を、一般的に処方される抗がん薬（
ハーセプチン（登録商標）、アバスチン（登録商標）、エルビタックス（登録商標）、リ
ツキサン（登録商標）、タキソール（登録商標）、アリミデックス（登録商標）、タキソ
テール（登録商標）、ＡＢＶＤ、ＡＶＩＣＩＮＥ、アバゴボマブ、アクリジンカルボキサ
ミド、アデカツムマブ、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン、
アルファラジン、アルボシジブ、３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセ
ミカルバゾン、アモナフィド、アントラセンジオン、抗ＣＤ２２免疫毒素、抗悪性腫瘍薬
、抗腫瘍形成性ハーブ、アパジコン、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベン
ダムスチン、ＢＩＢＷ２９９２、ビリコダール、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチ
オニンスルホキシミン、ＣＢＶ（化学療法）、カリクリン、細胞周期非特異的抗新生物剤
、ジクロロ酢酸、ジスコデルモリド、エルサミトルシン、エノシタビン、エポチロン、エ
リブリン、エベロリムス、エクサテカン、エクシスリンド、フェルギノール、フォロデシ
ン、ホスフェストロール、ＩＣＥ化学療法レジメン、ＩＴ−１０１、イメキソン、イミキ
モド、インドロカルバゾール、イロフルベン、ラニクイダール、ラロタキセル、レナリド
ミド、ルカントン、ルルトテカン、マホスファミド、ミトゾロミド、ナホキシジン、ネダ
プラチン、オラパリブ、オルタタキセル、ＰＡＣ−１、ポーポー、ピキサントロン、プロ
テアソームインヒビター、レベッカマイシン、レシキモド、ルビテカン、ＳＮ−３８、サ
リノスポラミドＡ、サパシタビン、スタンフォードＶ、スワインソニン、タラポルフィン
、タリキダール、テガフール−ウラシル、テモダール、テセタキセル、四硝酸トリプラチ
ン、トリス（２−クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラムスチン、バジメザン
、ビンフルニン、ＺＤ６１２６、またはゾスキダルなど）と組み合わせて使用することが
できる。
）（メシル酸イマチニブ）、ベルケイド（登録商標）（ボルテゾミブ）、カソデックス（
ビカルタミド）、イレッサ（登録商標）（ゲフィチニブ）、およびアドリアマイシンなど
）、ならびに多数の化学療法剤である。化学療法薬の非限定的な例には、アルキル化剤（
チオテパおよびシクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｓｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）（サイトキ
サン（商標））など）；スルホン酸アルキル（ブスルファン、インプロスルファン、およ
びピポスルファンなど）；アジリジン（ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、およ
びウレドーパなど）；エチレンイミンおよびメチルメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍ
ｉｎｅ）（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド（ｔｒｉ
ｅｔｙｌｅｎｅｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）、トリエチレンチオホスホラミド（ｔｒｉ
ｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈａｏｒａｍｉｄｅ）、およびトリメチロールメラ
ミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）が含まれる）；ナイトロジェンマス
タード（クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イ
フォスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブ
エンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスター
ドなど）；ニトロソ尿素（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ）（カルムスチン、クロロゾトシン、ホ
テムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなど）；抗生物質（アクラシノマイ
シン、アクチノマイシン、アントラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、
ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン
、カルジノフィリン、カソデックス（商標）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウ
ノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシ
ン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、
ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイ
シン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプ
トゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなど）；代謝拮抗物
質（メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）など）；葉酸アナログ（
デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなど）；プリン
アナログ（フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなど）；
ピリミジンアナログ（アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、
シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン
など）、アンドロゲン（カルステロン、ドロモスタノロンプロピオナート、エピチオスタ
ノール、メピチオスタン、テストラクトンなど）；抗副腎剤（アミノグルテチミド、ミト
タン、トリロスタンなど）；葉酸補充物質（フロリン酸など）；アセグラトン；アルドホ
スファミド グリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサント
レン；エダトラキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジコン；エルフォミチン
；エリプチニウムアセタート；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナ
ン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペン
トスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プ
ロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；
テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；ウレタ
ン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；
ピポブロマン；ガシトシン；アラビニノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；
チオテパ；タキサン（例えば、パクリタキセル（タキソール（商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−
Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）および
ドセタキセル（タキソテール（商標）、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ、Ａｎ
ｔｏｎｙ、Ｆｒａｎｃｅ））；レチノイン酸；エスペラミシン；カペシタビン；および上
記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、または誘導体が含まれる。適切な化学療法
細胞調整剤として、腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホ
ルモン剤（抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン（ノルバデックス（商標））、ラ
ロキシフェン、アロマターゼ阻害４（５）−イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェ
ン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ １１７０１８、オナプリストン、および
トレミフェン（フェアストン）が含まれる）；および抗アンドロゲン剤（フルタミド、ニ
ルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリンなど）；クロラムブシル；ゲ
ムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金アナログ（
シスプラチンおよびカルボプラチンなど）；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−
１６）；イフォスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビ
ノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン
；ゼローダ；イバンドロネート；カンプトテシン−１１（ＣＰＴ−１１）；トポイソメラ
ーゼインヒビターＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）も含まれる
。必要に応じて、本発明の化合物または薬学的組成物を、一般的に処方される抗がん薬（
ハーセプチン（登録商標）、アバスチン（登録商標）、エルビタックス（登録商標）、リ
ツキサン（登録商標）、タキソール（登録商標）、アリミデックス（登録商標）、タキソ
テール（登録商標）、ＡＢＶＤ、ＡＶＩＣＩＮＥ、アバゴボマブ、アクリジンカルボキサ
ミド、アデカツムマブ、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン、
アルファラジン、アルボシジブ、３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセ
ミカルバゾン、アモナフィド、アントラセンジオン、抗ＣＤ２２免疫毒素、抗悪性腫瘍薬
、抗腫瘍形成性ハーブ、アパジコン、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベン
ダムスチン、ＢＩＢＷ２９９２、ビリコダール、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチ
オニンスルホキシミン、ＣＢＶ（化学療法）、カリクリン、細胞周期非特異的抗新生物剤
、ジクロロ酢酸、ジスコデルモリド、エルサミトルシン、エノシタビン、エポチロン、エ
リブリン、エベロリムス、エクサテカン、エクシスリンド、フェルギノール、フォロデシ
ン、ホスフェストロール、ＩＣＥ化学療法レジメン、ＩＴ−１０１、イメキソン、イミキ
モド、インドロカルバゾール、イロフルベン、ラニクイダール、ラロタキセル、レナリド
ミド、ルカントン、ルルトテカン、マホスファミド、ミトゾロミド、ナホキシジン、ネダ
プラチン、オラパリブ、オルタタキセル、ＰＡＣ−１、ポーポー、ピキサントロン、プロ
テアソームインヒビター、レベッカマイシン、レシキモド、ルビテカン、ＳＮ−３８、サ
リノスポラミドＡ、サパシタビン、スタンフォードＶ、スワインソニン、タラポルフィン
、タリキダール、テガフール−ウラシル、テモダール、テセタキセル、四硝酸トリプラチ
ン、トリス（２−クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラムスチン、バジメザン
、ビンフルニン、ＺＤ６１２６、またはゾスキダルなど）と組み合わせて使用することが
できる。
実施形態は、さらに、哺乳動物における異常細胞成長の阻害または過剰増殖性障害の処
置のための放射線療法と組み合わせて本明細書中に提供した化合物または薬学的組成物を
使用する方法に関する。放射線療法の施行技術は当該分野で公知であり、これらの技術を
本明細書中に記載の併用療法で使用することができる。この併用療法における本発明の化
合物の投与を、本明細書中に記載のように決定することができる。
置のための放射線療法と組み合わせて本明細書中に提供した化合物または薬学的組成物を
使用する方法に関する。放射線療法の施行技術は当該分野で公知であり、これらの技術を
本明細書中に記載の併用療法で使用することができる。この併用療法における本発明の化
合物の投与を、本明細書中に記載のように決定することができる。
放射線療法を、いくつかの方法のうちの１つまたは方法の組み合わせ（外照射療法、内
部放射線療法、組織内照射、定位手術的照射、全身放射線療法、照射療法および持続性ま
たは一時的な組織内小線源治療が含まれるが、これらに限定されない）によって施行する
ことができる。用語「近接照射療法」は、本明細書中で使用する場合、体内の腫瘍または
他の増殖性組織の罹患部位またはその付近に挿入された空間的に制限された放射性物質に
よって送達する放射線療法をいう。この用語は、放射性同位体（例えば、Ａｔ−２１１、
Ｉ−１３１、Ｉ−１２５、Ｙ−９０、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｓｍ−１５３、Ｂｉ
−２１２、Ｐ−３２、およびＬｕの放射性同位体）への曝露が含まれることが意図される
が、これらに制限されない。本発明の細胞調整剤としての使用に適切な放射線源には、固
体および液体の両方が含まれる。非限定的な例として、放射線源は、放射性核種（固体線
源としてのＩ−１２５、Ｉ−１３１、Ｙｂ−１６９、Ｉｒ−１９２、固体線源としてのＩ
−１２５など）、または光子を放射する他の放射性核種、β粒子、γ線、または他の治療
用放射線であり得る。放射性物質はまた、任意の放射性核種溶液（例えば、Ｉ−１２５ま
たはＩ−１３１の溶液）から作製した流体であり得るか、放射性流体を、固体放射性核種
（Ａｕ−１９８、Ｙ−９０など）の小粒子を含む適切な流体のスラリーを使用して生成す
ることができる。さらに、放射性核種を、ゲルまたは放射性ミクロスフェア中に組み入れ
ることができる。
部放射線療法、組織内照射、定位手術的照射、全身放射線療法、照射療法および持続性ま
たは一時的な組織内小線源治療が含まれるが、これらに限定されない）によって施行する
ことができる。用語「近接照射療法」は、本明細書中で使用する場合、体内の腫瘍または
他の増殖性組織の罹患部位またはその付近に挿入された空間的に制限された放射性物質に
よって送達する放射線療法をいう。この用語は、放射性同位体（例えば、Ａｔ−２１１、
Ｉ−１３１、Ｉ−１２５、Ｙ−９０、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｓｍ−１５３、Ｂｉ
−２１２、Ｐ−３２、およびＬｕの放射性同位体）への曝露が含まれることが意図される
が、これらに制限されない。本発明の細胞調整剤としての使用に適切な放射線源には、固
体および液体の両方が含まれる。非限定的な例として、放射線源は、放射性核種（固体線
源としてのＩ−１２５、Ｉ−１３１、Ｙｂ−１６９、Ｉｒ−１９２、固体線源としてのＩ
−１２５など）、または光子を放射する他の放射性核種、β粒子、γ線、または他の治療
用放射線であり得る。放射性物質はまた、任意の放射性核種溶液（例えば、Ｉ−１２５ま
たはＩ−１３１の溶液）から作製した流体であり得るか、放射性流体を、固体放射性核種
（Ａｕ−１９８、Ｙ−９０など）の小粒子を含む適切な流体のスラリーを使用して生成す
ることができる。さらに、放射性核種を、ゲルまたは放射性ミクロスフェア中に組み入れ
ることができる。
いかなる理論にも制限されないが、本発明の化合物は、異常細胞にかかる細胞の死滅お
よび／または成長阻害を目的とした照射を使用した処置により高い感受性を示させること
ができる。したがって、本発明は、さらに、哺乳動物中の異常細胞の、照射を使用した処
置に対する感受性を増加させる方法であって、本発明の化合物またはその薬学的に許容さ
れ得る塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または誘導体を、異常細胞の、
照射を使用した処置に対する感受性を増加させるのに有効な量で哺乳動物に投与する工程
を含む、方法に関する。本方法における化合物、塩、または溶媒和物の量を、有効量のか
かる本明細書中に記載の化合物を確認する手段にしたがって決定することができる。
よび／または成長阻害を目的とした照射を使用した処置により高い感受性を示させること
ができる。したがって、本発明は、さらに、哺乳動物中の異常細胞の、照射を使用した処
置に対する感受性を増加させる方法であって、本発明の化合物またはその薬学的に許容さ
れ得る塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または誘導体を、異常細胞の、
照射を使用した処置に対する感受性を増加させるのに有効な量で哺乳動物に投与する工程
を含む、方法に関する。本方法における化合物、塩、または溶媒和物の量を、有効量のか
かる本明細書中に記載の化合物を確認する手段にしたがって決定することができる。
本発明の化合物または薬学的組成物を、一定量の抗血管新生剤、シグナル伝達インヒビ
ター、抗増殖剤、解糖インヒビター、または自食作用インヒビターから選択される１つま
たはそれを超える物質と組み合わせて使用することができる。
ター、抗増殖剤、解糖インヒビター、または自食作用インヒビターから選択される１つま
たはそれを超える物質と組み合わせて使用することができる。
抗血管新生剤（ＭＭＰ−２（マトリックス−メタロプロテイナーゼ２）インヒビター、
ＭＭＰ−９（マトリックス−メタロプロテイナーゼ（ｍａｔｒｉｘ−ｍｅｔａｌｌｏｐｒ
ｏｔｉｅｎａｓｅ）９）インヒビター、およびＣＯＸ−１１（シクロオキシゲナーゼ１１
）インヒビターなど）を、本明細書中に記載の本発明の化合物および薬学的組成物と併せ
て使用することができる。抗血管新生剤には、例えば、ラパマイシン、テムシロリムス（
ＣＣＩ−７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ソラフェニブ、スニチニブ、および
ベバシズマブが含まれる。有用なＣＯＸ−ＩＩインヒビターの例には、セレブレックス（
商標）（アレコキシブ）、バルデコキシブ、およびロフェコキシブが含まれる。有用なマ
トリックスメタロプロテイナーゼインヒビターの例は、ＷＯ９６／３３１７２号（１９９
６年１０月２４日公開）、ＷＯ９６／２７５８３号（１９９６年３月７日公開）、欧州特
許出願第９７３０４９７１．１号（１９９７年７月８日出願）、欧州特許出願第９９３０
８６１７．２号（１９９９年１０月２９日出願）、ＷＯ９８／０７６９７号（１９９８年
２月２６日公開）、ＷＯ９８／０３５１６号（１９９８年１月２９日公開）、ＷＯ９８／
３４９１８号（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３４９１５号（１９９８年８月
１３日公開）、ＷＯ９８／３３７６８号（１９９８年８月６日公開）、ＷＯ９８／３０５
６６号（１９９８年７月１６日公開）、欧州特許公開第６０６，０４６号（１９９４年７
月１３日公開）、欧州特許公開第９３１、７８８号（１９９９年７月２８日公開）、ＷＯ
９０／０５７１９号（１９９０年５月３１日公開）、ＷＯ９９／５２９１０号（１９９９
年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／５２８８９号（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ
９９／２９６６７号（１９９９年６月１７日公開）、ＰＣＴ国際出願番号ＰＣＴ／ＩＢ９
８／０１１１３号（１９９８年７月２１日出願）、欧州特許出願第９９３０２２３２．１
号（１９９９年３月２５日出願）、英国特出願第９９１２９６１．１号（１９９９年６月
３日出願）、米国仮特許出願第６０／１４８，４６４号（１９９９年８月１２日出願）、
米国特許第５，８６３，９４９号（１９９９年１月２６日発行）、米国特許第５，８６１
，５１０号（１９９９年１月１９日発行）、および欧州特許公開第７８０，３８６号（１
９９７年６月２５日公開）（上記の全文献全体が本明細書中で参考として組み込まれる）
に記載されている。好ましいＭＭＰ−２インヒビターおよびＭＭＰ−９インヒビターは、
ＭＭＰ−１阻害活性をほとんどまたは全く持たないインヒビターである。他のマトリック
ス−メタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＡＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−
５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−ｌｌ、ＭＭＰ−１２
、およびＭＭＰ−１３）と比較してＭＭＰ−２および／またはＡＭＰ−９を選択的に阻害
するインヒビターがより好ましい。本発明で有用なＭＭＰインヒビターのいくつかの具体
例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５、およびＲＳ１３−０８３０である。
ＭＭＰ−９（マトリックス−メタロプロテイナーゼ（ｍａｔｒｉｘ−ｍｅｔａｌｌｏｐｒ
ｏｔｉｅｎａｓｅ）９）インヒビター、およびＣＯＸ−１１（シクロオキシゲナーゼ１１
）インヒビターなど）を、本明細書中に記載の本発明の化合物および薬学的組成物と併せ
て使用することができる。抗血管新生剤には、例えば、ラパマイシン、テムシロリムス（
ＣＣＩ−７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ソラフェニブ、スニチニブ、および
ベバシズマブが含まれる。有用なＣＯＸ−ＩＩインヒビターの例には、セレブレックス（
商標）（アレコキシブ）、バルデコキシブ、およびロフェコキシブが含まれる。有用なマ
トリックスメタロプロテイナーゼインヒビターの例は、ＷＯ９６／３３１７２号（１９９
６年１０月２４日公開）、ＷＯ９６／２７５８３号（１９９６年３月７日公開）、欧州特
許出願第９７３０４９７１．１号（１９９７年７月８日出願）、欧州特許出願第９９３０
８６１７．２号（１９９９年１０月２９日出願）、ＷＯ９８／０７６９７号（１９９８年
２月２６日公開）、ＷＯ９８／０３５１６号（１９９８年１月２９日公開）、ＷＯ９８／
３４９１８号（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３４９１５号（１９９８年８月
１３日公開）、ＷＯ９８／３３７６８号（１９９８年８月６日公開）、ＷＯ９８／３０５
６６号（１９９８年７月１６日公開）、欧州特許公開第６０６，０４６号（１９９４年７
月１３日公開）、欧州特許公開第９３１、７８８号（１９９９年７月２８日公開）、ＷＯ
９０／０５７１９号（１９９０年５月３１日公開）、ＷＯ９９／５２９１０号（１９９９
年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／５２８８９号（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ
９９／２９６６７号（１９９９年６月１７日公開）、ＰＣＴ国際出願番号ＰＣＴ／ＩＢ９
８／０１１１３号（１９９８年７月２１日出願）、欧州特許出願第９９３０２２３２．１
号（１９９９年３月２５日出願）、英国特出願第９９１２９６１．１号（１９９９年６月
３日出願）、米国仮特許出願第６０／１４８，４６４号（１９９９年８月１２日出願）、
米国特許第５，８６３，９４９号（１９９９年１月２６日発行）、米国特許第５，８６１
，５１０号（１９９９年１月１９日発行）、および欧州特許公開第７８０，３８６号（１
９９７年６月２５日公開）（上記の全文献全体が本明細書中で参考として組み込まれる）
に記載されている。好ましいＭＭＰ−２インヒビターおよびＭＭＰ−９インヒビターは、
ＭＭＰ−１阻害活性をほとんどまたは全く持たないインヒビターである。他のマトリック
ス−メタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＡＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−
５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−ｌｌ、ＭＭＰ−１２
、およびＭＭＰ−１３）と比較してＭＭＰ−２および／またはＡＭＰ−９を選択的に阻害
するインヒビターがより好ましい。本発明で有用なＭＭＰインヒビターのいくつかの具体
例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５、およびＲＳ１３−０８３０である。
自食作用インヒビターには、クロロキン、３−メチルアデニン、ヒドロキシクロロキン
（プラケニル（商標））、バフィロマイシンＡ１、５−アミノ−４−イミダゾールカルボ
キサミドリボシド（ＡＩＣＡＲ）、オカダ酸、タンパク質ホスファターゼ２Ａ型または１
型を阻害する自食作用抑制藻類毒素、ｃＡＭＰのアナログ、およびｃＡＭＰレベルを上昇
させる薬物（アデノシン、ＬＹ２０４００２、Ｎ６−メルカプトプリンリボシド、および
ビンブラスチンなど）が含まれるが、これらに限定されない。さらに、タンパク質（ＡＴ
Ｇ５（自食作用に関与する）が含まれるが、これらに限定されない）の発現を阻害するア
ンチセンスまたはｓｉＲＮＡも使用することができる。
（プラケニル（商標））、バフィロマイシンＡ１、５−アミノ−４−イミダゾールカルボ
キサミドリボシド（ＡＩＣＡＲ）、オカダ酸、タンパク質ホスファターゼ２Ａ型または１
型を阻害する自食作用抑制藻類毒素、ｃＡＭＰのアナログ、およびｃＡＭＰレベルを上昇
させる薬物（アデノシン、ＬＹ２０４００２、Ｎ６−メルカプトプリンリボシド、および
ビンブラスチンなど）が含まれるが、これらに限定されない。さらに、タンパク質（ＡＴ
Ｇ５（自食作用に関与する）が含まれるが、これらに限定されない）の発現を阻害するア
ンチセンスまたはｓｉＲＮＡも使用することができる。
異なる実施形態はまた、一定量の本発明の化合物、あるいはその薬学的に許容され得る
塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、水和物、または誘導体、またはそ
の同位体標識された誘導体、および一定量の心血管疾患の処置用の１つまたはそれを超え
る治療薬を含む哺乳動物における心血管疾患の処置のための方法および薬学的組成物に関
する。
塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、水和物、または誘導体、またはそ
の同位体標識された誘導体、および一定量の心血管疾患の処置用の１つまたはそれを超え
る治療薬を含む哺乳動物における心血管疾患の処置のための方法および薬学的組成物に関
する。
心血管疾患への適用時に用いる例示的な薬剤は、抗血栓薬（例えば、プロスタサイクリ
ンおよびサリチラート）、血栓溶解剤（例えば、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、組
織プラスミノゲンアクチベーター（ＴＰＡ）、およびアニソイル化プラスミノゲン−スト
レプトキナーゼアクチベーター複合体（ＡＰＳＡＣ））、抗血小板剤（例えば、アセチル
−サリチル酸（ＡＳＡ）およびクロピドロゲル）、血管拡張剤（例えば、ニトラート）、
カルシウムチャネル遮断薬、抗増殖剤（例えば、コルヒチンおよびアルキル化剤）、挿入
剤、成長調整因子（インターロイキン、トランスフォーミング成長因子−β、および血小
板由来成長因子の同類物、成長因子に指向するモノクローナル抗体など）、抗炎症剤（ス
テロイド性および非ステロイド性の両方）、および血管の緊張、機能、動脈硬化、および
介入後の血管または器官の傷害に対する治癒応答を調整することができる他の薬剤である
。抗生物質を、本発明に含まれる組み合わせまたはコーティング中に含めることもできる
。さらに、コーティングを使用して、血管壁内に局所的に治療薬を送達させることができ
る。膨潤性ポリマー中に活性薬剤を組み込むことにより、ポリマーの膨潤の際に活性薬剤
は放出される。
ンおよびサリチラート）、血栓溶解剤（例えば、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、組
織プラスミノゲンアクチベーター（ＴＰＡ）、およびアニソイル化プラスミノゲン−スト
レプトキナーゼアクチベーター複合体（ＡＰＳＡＣ））、抗血小板剤（例えば、アセチル
−サリチル酸（ＡＳＡ）およびクロピドロゲル）、血管拡張剤（例えば、ニトラート）、
カルシウムチャネル遮断薬、抗増殖剤（例えば、コルヒチンおよびアルキル化剤）、挿入
剤、成長調整因子（インターロイキン、トランスフォーミング成長因子−β、および血小
板由来成長因子の同類物、成長因子に指向するモノクローナル抗体など）、抗炎症剤（ス
テロイド性および非ステロイド性の両方）、および血管の緊張、機能、動脈硬化、および
介入後の血管または器官の傷害に対する治癒応答を調整することができる他の薬剤である
。抗生物質を、本発明に含まれる組み合わせまたはコーティング中に含めることもできる
。さらに、コーティングを使用して、血管壁内に局所的に治療薬を送達させることができ
る。膨潤性ポリマー中に活性薬剤を組み込むことにより、ポリマーの膨潤の際に活性薬剤
は放出される。
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の化合物を、潤滑剤としも公知の液体また
は固体の組織バリアと併せて製剤化または投与する。組織バリアの例には、ポリサッカリ
ド、ポリグリカン、セプラフィルム、インターシード、およびヒアルロン酸が含まれるが
、これらに限定されない。
は固体の組織バリアと併せて製剤化または投与する。組織バリアの例には、ポリサッカリ
ド、ポリグリカン、セプラフィルム、インターシード、およびヒアルロン酸が含まれるが
、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の化合物と併せて投与される薬品には、吸
入によって有用に送達される任意の適切な薬物（例えば、鎮痛薬（例えば、コデイン、ジ
ヒドロモルヒネ、エルゴタミン、フェンタニル、またはモルヒネ）；アンギナ調製物（例
えば、ジルチアゼム）；抗アレルギー薬（例えば、クロモグリカート、ケトチフェン、ま
たはネドクロミル）；抗感染症薬（例えば、セファロスポリン、ペニシリン、ストレプト
マイシン、スルホンアミド、テトラサイクリン、またはペンタミジン）；抗ヒスタミン薬
（例えば、メタピリレン；抗炎症薬（例えば、ベクロメタゾン、フルニソリド、ブデソニ
ド、チプレダン、トリアムシノロンアセトニド、またはフルチカゾン）；鎮咳薬（例えば
、ノスカピン）；気管支拡張薬（例えば、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール
、ホルモテロール、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプ
ロパノールアミン、ピルブテロール、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、
サルメテロール、テルブタリン、イソエタリン、ツロブテロール、オルシプレナリン、ま
たは（−）−４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−［［［６−［２−（２−ピリジニル）
エトキシ］ヘキシル］−アミノ］メチル］ベンゼンメタノール）；利尿薬（例えば、アミ
ロライド）；抗コリン作用薬（例えば、イプラトロピウム、アトロピン、またはオキシト
ロピウム）；ホルモン（例えば、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、またはプレドニゾロン
）；キサンチン（例えば、アミノフィリン、コリンテオフィリナート、リジンテオフィリ
ナート、またはテオフィリン）；ならびに治療タンパク質および治療ペプチド（例えば、
インスリンまたはグルカゴン））が含まれる。適切な場合には、薬品を、薬品の活性およ
び／または安定性を最適にするために塩の形態（例えば、アルカリ金属塩またはアミン塩
としてまたは酸付加塩として）で、またはエステル（例えば、低級アルキルエステル）と
して、または溶媒和物（例えば、水和物）として使用することが当業者に明らかであろう
。
入によって有用に送達される任意の適切な薬物（例えば、鎮痛薬（例えば、コデイン、ジ
ヒドロモルヒネ、エルゴタミン、フェンタニル、またはモルヒネ）；アンギナ調製物（例
えば、ジルチアゼム）；抗アレルギー薬（例えば、クロモグリカート、ケトチフェン、ま
たはネドクロミル）；抗感染症薬（例えば、セファロスポリン、ペニシリン、ストレプト
マイシン、スルホンアミド、テトラサイクリン、またはペンタミジン）；抗ヒスタミン薬
（例えば、メタピリレン；抗炎症薬（例えば、ベクロメタゾン、フルニソリド、ブデソニ
ド、チプレダン、トリアムシノロンアセトニド、またはフルチカゾン）；鎮咳薬（例えば
、ノスカピン）；気管支拡張薬（例えば、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール
、ホルモテロール、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプ
ロパノールアミン、ピルブテロール、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、
サルメテロール、テルブタリン、イソエタリン、ツロブテロール、オルシプレナリン、ま
たは（−）−４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−［［［６−［２−（２−ピリジニル）
エトキシ］ヘキシル］−アミノ］メチル］ベンゼンメタノール）；利尿薬（例えば、アミ
ロライド）；抗コリン作用薬（例えば、イプラトロピウム、アトロピン、またはオキシト
ロピウム）；ホルモン（例えば、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、またはプレドニゾロン
）；キサンチン（例えば、アミノフィリン、コリンテオフィリナート、リジンテオフィリ
ナート、またはテオフィリン）；ならびに治療タンパク質および治療ペプチド（例えば、
インスリンまたはグルカゴン））が含まれる。適切な場合には、薬品を、薬品の活性およ
び／または安定性を最適にするために塩の形態（例えば、アルカリ金属塩またはアミン塩
としてまたは酸付加塩として）で、またはエステル（例えば、低級アルキルエステル）と
して、または溶媒和物（例えば、水和物）として使用することが当業者に明らかであろう
。
併用療法に有用な他の例示的な治療薬には、上記放射線療法の薬剤、ホルモンアンタゴ
ニスト、ホルモンおよびその放出因子、甲状腺薬および抗甲状腺薬、エストロゲンおよび
プロゲスチン、アンドロゲン、副腎皮質刺激ホルモン；副腎皮質ステロイドおよびその合
成アナログ；副腎皮質ホルモンの合成および作用、インスリン、経口血糖降下剤、ならび
に膵内分泌部の薬理作用のインヒビター、石灰化および骨代謝回転に影響をおよぼす薬剤
：カルシウム、ホスファート、副甲状腺ホルモン、ビタミンＤ、カルシトニン、ビタミン
（水溶性ビタミン、ビタミンＢ複合体、アスコルビン酸、脂溶性ビタミン、ビタミンＡ、
Ｋ、およびＥなど）、成長因子、サイトカイン、ケモカイン、ムスカリン受容体アゴニス
トおよびアンタゴニスト；抗コリンエステラーゼ剤；神経筋接合部および／または自律神
経節で作用する薬剤；カテコールアミン、交感神経様作用薬、およびアドレナリン作動性
受容体のアゴニストまたはアンタゴニスト；ならびに５−ヒドロキシトリプタミン（５−
ＨＴ、セロトニン）受容体のアゴニストおよびアンタゴニストが含まれるが、これらに限
定されない。
ニスト、ホルモンおよびその放出因子、甲状腺薬および抗甲状腺薬、エストロゲンおよび
プロゲスチン、アンドロゲン、副腎皮質刺激ホルモン；副腎皮質ステロイドおよびその合
成アナログ；副腎皮質ホルモンの合成および作用、インスリン、経口血糖降下剤、ならび
に膵内分泌部の薬理作用のインヒビター、石灰化および骨代謝回転に影響をおよぼす薬剤
：カルシウム、ホスファート、副甲状腺ホルモン、ビタミンＤ、カルシトニン、ビタミン
（水溶性ビタミン、ビタミンＢ複合体、アスコルビン酸、脂溶性ビタミン、ビタミンＡ、
Ｋ、およびＥなど）、成長因子、サイトカイン、ケモカイン、ムスカリン受容体アゴニス
トおよびアンタゴニスト；抗コリンエステラーゼ剤；神経筋接合部および／または自律神
経節で作用する薬剤；カテコールアミン、交感神経様作用薬、およびアドレナリン作動性
受容体のアゴニストまたはアンタゴニスト；ならびに５−ヒドロキシトリプタミン（５−
ＨＴ、セロトニン）受容体のアゴニストおよびアンタゴニストが含まれるが、これらに限
定されない。
治療薬には、疼痛および炎症のための薬剤（ヒスタミンおよびヒスタミンアンタゴニス
ト、ブランジキニンおよびブランジキニンアンタゴニスト、５−ヒドロキシトリプタミン
（セロトニン）など）、膜リン脂質の選択的加水分解生成物の生体内変換によって生成さ
れる脂質物質、エイコサノイド、プロスタグランジン、トロンボキサン、ロイコトリエン
、アスピリン、非ステロイド性抗炎症剤、鎮痛剤−解熱剤、プロスタグランジンおよびト
ロンボキサンの合成を阻害する薬剤、誘導型シクロオキシゲナーゼの選択的インヒビター
、誘導型シクロオキシゲナーゼ−２の選択的インヒビター、オータコイド、パラクリンホ
ルモン、ソマトスタチン、ガストリン、体液性免疫応答および細胞性免疫応答に関与する
相互作用を媒介するサイトカイン、脂質由来オータコイド、エイコサノイド、β−アドレ
ナリン作動性アゴニスト、イプラトロピウム、糖質コルチコイド、メチルキサンチン、ナ
トリウムチャネル遮断薬、オピオイド受容体アゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、膜
安定剤、およびロイコトリエンインヒビターも含まれ得る。
ト、ブランジキニンおよびブランジキニンアンタゴニスト、５−ヒドロキシトリプタミン
（セロトニン）など）、膜リン脂質の選択的加水分解生成物の生体内変換によって生成さ
れる脂質物質、エイコサノイド、プロスタグランジン、トロンボキサン、ロイコトリエン
、アスピリン、非ステロイド性抗炎症剤、鎮痛剤−解熱剤、プロスタグランジンおよびト
ロンボキサンの合成を阻害する薬剤、誘導型シクロオキシゲナーゼの選択的インヒビター
、誘導型シクロオキシゲナーゼ−２の選択的インヒビター、オータコイド、パラクリンホ
ルモン、ソマトスタチン、ガストリン、体液性免疫応答および細胞性免疫応答に関与する
相互作用を媒介するサイトカイン、脂質由来オータコイド、エイコサノイド、β−アドレ
ナリン作動性アゴニスト、イプラトロピウム、糖質コルチコイド、メチルキサンチン、ナ
トリウムチャネル遮断薬、オピオイド受容体アゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、膜
安定剤、およびロイコトリエンインヒビターも含まれ得る。
本明細書中で意図されるさらなる治療薬には、利尿薬、バソプレシン、腎臓内の保水に
影響を及ぼす薬剤、レンニン、アンギオテンシン、心筋虚血の処置に有用な薬剤、抗高血
圧薬、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、β−アドレナリン作動性受容体アンタゴ
ニスト、高コレステロール血症処置のための薬剤、および異常脂質血症処置のための薬剤
が含まれる。
影響を及ぼす薬剤、レンニン、アンギオテンシン、心筋虚血の処置に有用な薬剤、抗高血
圧薬、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、β−アドレナリン作動性受容体アンタゴ
ニスト、高コレステロール血症処置のための薬剤、および異常脂質血症処置のための薬剤
が含まれる。
意図される他の治療薬には、胃液酸度の調節のために使用される薬物、消化性潰瘍処置
のための薬剤、胃食道逆流疾患処置のための薬剤、消化管運動促進剤、制吐薬、過敏性腸
症候群で使用される薬剤、下痢のために使用される薬剤、便秘のために使用される薬剤、
炎症性腸疾患のために使用される薬剤、胆管疾患のために使用される薬剤、膵疾患のため
に使用される薬剤が含まれる。原生動物感染症を処置するために使用される治療薬、マラ
リア、アメーバ症、ジアルジア症、トリコモナス症、トリパソノーマ症、および／もしく
はリーシュマニア症を処置するために使用される薬物、ならびに／または蠕虫症の化学療
法で用いる薬物。他の治療薬には、抗菌剤、スルホンアミド、トリメトプリム−スルファ
メトキサゾールキノロン、および尿路感染症のための薬剤、ペニシリン、セファロスポリ
ンなど、β−ラクタム抗生物質、アミノグリコシドを含む薬剤、タンパク質合成インヒビ
ター、結核、マイコバクテリウム・アビウム複合体病、および癩病の化学療法で用いる薬
物、抗真菌薬、抗ウイルス薬（非レトロウイルス薬および抗レトロウイルス薬が含まれる
）が含まれる。
のための薬剤、胃食道逆流疾患処置のための薬剤、消化管運動促進剤、制吐薬、過敏性腸
症候群で使用される薬剤、下痢のために使用される薬剤、便秘のために使用される薬剤、
炎症性腸疾患のために使用される薬剤、胆管疾患のために使用される薬剤、膵疾患のため
に使用される薬剤が含まれる。原生動物感染症を処置するために使用される治療薬、マラ
リア、アメーバ症、ジアルジア症、トリコモナス症、トリパソノーマ症、および／もしく
はリーシュマニア症を処置するために使用される薬物、ならびに／または蠕虫症の化学療
法で用いる薬物。他の治療薬には、抗菌剤、スルホンアミド、トリメトプリム−スルファ
メトキサゾールキノロン、および尿路感染症のための薬剤、ペニシリン、セファロスポリ
ンなど、β−ラクタム抗生物質、アミノグリコシドを含む薬剤、タンパク質合成インヒビ
ター、結核、マイコバクテリウム・アビウム複合体病、および癩病の化学療法で用いる薬
物、抗真菌薬、抗ウイルス薬（非レトロウイルス薬および抗レトロウイルス薬が含まれる
）が含まれる。
本発明の化合物と組み合わせることができる治療抗体の例には、抗受容体チロシンキナ
ーゼ抗体（セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ）、抗ＣＤ２０抗体（リツキシ
マブ、トシツモマブ）、および他の抗体（アレムツズマブ、ベバシズマブ、およびゲムツ
ズマブなど）が含まれるが、これらに限定されない。
ーゼ抗体（セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ）、抗ＣＤ２０抗体（リツキシ
マブ、トシツモマブ）、および他の抗体（アレムツズマブ、ベバシズマブ、およびゲムツ
ズマブなど）が含まれるが、これらに限定されない。
さらに、免疫調節のために使用される治療薬（免疫調節薬、免疫抑制薬、寛容原、およ
び免疫刺激薬など）は、本明細書中の方法で意図される。さらに、血液および血液形成器
官に作用する治療薬、造血剤、成長因子、ミネラル、およびビタミン、抗凝固薬、血栓溶
解薬、および抗血小板薬。
び免疫刺激薬など）は、本明細書中の方法で意図される。さらに、血液および血液形成器
官に作用する治療薬、造血剤、成長因子、ミネラル、およびビタミン、抗凝固薬、血栓溶
解薬、および抗血小板薬。
腎癌の処置のために、本発明の化合物をソラフェニブおよび／またはアバスチンと組み
合わせることができる。子宮内膜障害の処置のために、本発明の化合物をドキソルビシン
（ｄｏｘｏｒｕｂｉｎｃｉｎ）、タキソテール（タキソール）、および／またはシスプラ
チン（カルボプラチン）と組み合わせることができる。卵巣がんの処置のために、本発明
の化合物をシスプラチン（カルボプラチン）、タキソテール、ドキソルビシン（ｄｏｘｏ
ｒｕｂｉｎｃｉｎ）、トポテカン、および／またはタモキシフェンと組み合わせることが
できる。乳がんの処置のために、本発明の化合物をタキソテール（タキソール）、ゲムシ
タビン（カペシタビン）、タモキシフェン、レトロゾール、タルセバ、ラパチニブ、ＰＤ
０３２５９０１、アバスチン、ハーセプチン、ＯＳＩ−９０６、および／またはＯＳＩ−
９３０と組み合わせることができる。肺がんの処置のために、本発明の化合物をタキソテ
ール（タキソール）、ゲムシタビン、シスプラチン、ペメトレキセド、タルセバ、ＰＤ０
３２５９０１、および／またはアバスチンと組み合わせることができる。
合わせることができる。子宮内膜障害の処置のために、本発明の化合物をドキソルビシン
（ｄｏｘｏｒｕｂｉｎｃｉｎ）、タキソテール（タキソール）、および／またはシスプラ
チン（カルボプラチン）と組み合わせることができる。卵巣がんの処置のために、本発明
の化合物をシスプラチン（カルボプラチン）、タキソテール、ドキソルビシン（ｄｏｘｏ
ｒｕｂｉｎｃｉｎ）、トポテカン、および／またはタモキシフェンと組み合わせることが
できる。乳がんの処置のために、本発明の化合物をタキソテール（タキソール）、ゲムシ
タビン（カペシタビン）、タモキシフェン、レトロゾール、タルセバ、ラパチニブ、ＰＤ
０３２５９０１、アバスチン、ハーセプチン、ＯＳＩ−９０６、および／またはＯＳＩ−
９３０と組み合わせることができる。肺がんの処置のために、本発明の化合物をタキソテ
ール（タキソール）、ゲムシタビン、シスプラチン、ペメトレキセド、タルセバ、ＰＤ０
３２５９０１、および／またはアバスチンと組み合わせることができる。
他の実施形態では、構造（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の１つまたはそれを超え
る化合物との併用療法のための方法において有用な薬剤には、エルロチニブ、アファチニ
ブ、イレッサ、ＧＤＣ０９４１、ＭＬＮ１１１７、ＢＹＬ７１９（アルペリシブ）、ＢＫ
Ｍ１２０（ブパルリシブ（Ｂｕｐａｒｌｉｓｉｂ））、ＣＹＴ３８７、ＧＬＰＧ０６３４
、バリシチニブ、レスタウルチニブ、モメロチニブ、パクリチニブ、ルキソリチニブ、Ｔ
Ｇ１０１３４８、クリゾチニブ、チバンチニブ、ＡＭＧ３３７、カボザンチニブ、フォレ
チニブ、オナルツズマブ、ＮＶＰ−ＡＥＷ５４１、ダサチニブ、ポナチニブ、サラカチニ
ブ、ボスチニブ、トラメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、ＰＤ０３２５９０１、Ｒ
Ｏ５１２６７６６、アクシチニブ、ベバシズマブ、ボスチニブ（Ｂｏｓｔｕｔｉｎｉｂ）
、セツキシマブ、クリゾチニブ、ホスタマチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニ
ブ、レンバチニブ、イブルチニブ、ニロチニブ、パニツムマブ、パゾパニブ、ペガプタニ
ブ、ラニビズマブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ＳＵ６６５６、トラス
ツズマブ、トファシチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、イリノテカン、タキソール
、ドセタキセル、ラパマイシン、またはＭＬＮ０１２８が含まれるが、これらに限定され
ない。
る化合物との併用療法のための方法において有用な薬剤には、エルロチニブ、アファチニ
ブ、イレッサ、ＧＤＣ０９４１、ＭＬＮ１１１７、ＢＹＬ７１９（アルペリシブ）、ＢＫ
Ｍ１２０（ブパルリシブ（Ｂｕｐａｒｌｉｓｉｂ））、ＣＹＴ３８７、ＧＬＰＧ０６３４
、バリシチニブ、レスタウルチニブ、モメロチニブ、パクリチニブ、ルキソリチニブ、Ｔ
Ｇ１０１３４８、クリゾチニブ、チバンチニブ、ＡＭＧ３３７、カボザンチニブ、フォレ
チニブ、オナルツズマブ、ＮＶＰ−ＡＥＷ５４１、ダサチニブ、ポナチニブ、サラカチニ
ブ、ボスチニブ、トラメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、ＰＤ０３２５９０１、Ｒ
Ｏ５１２６７６６、アクシチニブ、ベバシズマブ、ボスチニブ（Ｂｏｓｔｕｔｉｎｉｂ）
、セツキシマブ、クリゾチニブ、ホスタマチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニ
ブ、レンバチニブ、イブルチニブ、ニロチニブ、パニツムマブ、パゾパニブ、ペガプタニ
ブ、ラニビズマブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ＳＵ６６５６、トラス
ツズマブ、トファシチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、イリノテカン、タキソール
、ドセタキセル、ラパマイシン、またはＭＬＮ０１２８が含まれるが、これらに限定され
ない。
本発明の化合物と組み合わせることができるさらなる治療薬は、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎ
ｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ “Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ
Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ” Ｔｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｈ
ａｒｄｍａｎ，Ｌｉｍｂｉｒｄ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎまたはｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃｉａ
ｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（共にその全体が本明細書中で参考として組み込
まれる）に見いだされる。
ｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ “Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ
Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ” Ｔｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｈ
ａｒｄｍａｎ，Ｌｉｍｂｉｒｄ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎまたはｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃｉａ
ｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（共にその全体が本明細書中で参考として組み込
まれる）に見いだされる。
本明細書中に記載の化合物を、処置する状態に応じて、本明細書中に開示の薬剤または
他の適切な薬剤と組み合わせて使用することができる。それ故、いくつかの実施形態では
、１つまたはそれを超える本発明の化合物を、上記の他の薬剤と共投与する。併用療法で
使用する場合、本明細書中に記載の化合物を、第２の薬剤と同時または個別に投与する。
この組み合わせ投与には、同一の投薬形態中の２つの薬剤の同時投与、個別の投薬形態中
の同時投与、および個別の投与が含まれ得る。すなわち、本明細書中に記載の化合物およ
び任意の上記薬剤は、同一の投薬形態中で共に製剤化されて、同時に投与することができ
る。あるいは、個別の製剤中に存在する本発明の化合物および任意の上記薬剤を、同時投
与することができる。別の代替的方法では、本発明の化合物の投与直後に任意の上記薬剤
を投与するか、その逆を行うことができる。個別投与プロトコールのいくつかの実施形態
では、本発明の化合物および任意の上記薬剤を、数分間、数時間、または数日間の間隔を
あけて投与する。
他の適切な薬剤と組み合わせて使用することができる。それ故、いくつかの実施形態では
、１つまたはそれを超える本発明の化合物を、上記の他の薬剤と共投与する。併用療法で
使用する場合、本明細書中に記載の化合物を、第２の薬剤と同時または個別に投与する。
この組み合わせ投与には、同一の投薬形態中の２つの薬剤の同時投与、個別の投薬形態中
の同時投与、および個別の投与が含まれ得る。すなわち、本明細書中に記載の化合物およ
び任意の上記薬剤は、同一の投薬形態中で共に製剤化されて、同時に投与することができ
る。あるいは、個別の製剤中に存在する本発明の化合物および任意の上記薬剤を、同時投
与することができる。別の代替的方法では、本発明の化合物の投与直後に任意の上記薬剤
を投与するか、その逆を行うことができる。個別投与プロトコールのいくつかの実施形態
では、本発明の化合物および任意の上記薬剤を、数分間、数時間、または数日間の間隔を
あけて投与する。
以下に提供した実施例および調製は、本発明の化合物およびかかる化合物の調製方法を
さらに説明および例示している。本発明の範囲が以下の実施例および調製の範囲に決して
制限されないと理解すべきである。以下の実施例中ならびに明細書および特許請求の範囲
を通して、単一のキラル中心を有する分子は、別途記載がない限り、ラセミ混合物として
存在する。２つまたはそれを超えるキラル中心を有する分子は、別途記載がない限り、ジ
アステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一の鏡像異性体／ジアステレオマーを
、当業者に公知の方法によって得ることができる。
さらに説明および例示している。本発明の範囲が以下の実施例および調製の範囲に決して
制限されないと理解すべきである。以下の実施例中ならびに明細書および特許請求の範囲
を通して、単一のキラル中心を有する分子は、別途記載がない限り、ラセミ混合物として
存在する。２つまたはそれを超えるキラル中心を有する分子は、別途記載がない限り、ジ
アステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一の鏡像異性体／ジアステレオマーを
、当業者に公知の方法によって得ることができる。
以下の実施例を、例示のために提供する。構造（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の
他の化合物を、表１、３および５に示されるように、以下の一般的手順にしたがって調製
した。
他の化合物を、表１、３および５に示されるように、以下の一般的手順にしたがって調製
した。
実施例１
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニ
ル）−２−（２−モルホリノエトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）
プロパ−２−エン−１−オン
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニ
ル）−２−（２−モルホリノエトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）
プロパ−２−エン−１−オン
実施例１は、一般的合成方法Ａによる例示的調製を提供する。
３−ブロモ−２−フルオロベンゼンアミン
室温の１−ブロモ−２−フルオロ−３−ニトロベンゼン（５０ｇ、２２８．４ｍｍｏｌ
）、ＨＯＡｃ（４１．１ｇ、６８５．２ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（４２０ｍＬ）およびＨ２
Ｏ（１４０ｍＬ）の混合物に、鉄粉（３８．４ｇ、６８５．２ｍｍｏｌ）を分割して添加
した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、ＮａＯＨ（５Ｎ）溶液で中和し
た。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥さ
せ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラ
フィ（石油エーテル）によって精製して、粗生成物（４８ｇ）を茶色オイルとして得た。
室温の１−ブロモ−２−フルオロ−３−ニトロベンゼン（５０ｇ、２２８．４ｍｍｏｌ
）、ＨＯＡｃ（４１．１ｇ、６８５．２ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（４２０ｍＬ）およびＨ２
Ｏ（１４０ｍＬ）の混合物に、鉄粉（３８．４ｇ、６８５．２ｍｍｏｌ）を分割して添加
した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、ＮａＯＨ（５Ｎ）溶液で中和し
た。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥さ
せ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラ
フィ（石油エーテル）によって精製して、粗生成物（４８ｇ）を茶色オイルとして得た。
Ｎ−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド
２，２，２−トリクロロエタン−１，１−ジオール（３７．７ｇ、２２８．６ｍｍｏｌ
）およびＮａ２ＳＯ４（２４３．５ｇ、１７１４．５ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃の水（
６００ｍＬ）に溶解した（透明の溶液が形成する）。その混合物に、３−ブロモ−２−フ
ルオロベンゼンアミン（３６ｇ、１９０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃
で１時間撹拌し、次いで、３５％ＨＣｌ水溶液（３１．７ｍＬ、３８１ｍｍｏｌ）を添加
した。得られた混合物を６０℃で１時間撹拌した。この混合物に、ヒドロキシルアミン塩
酸塩（６５．７ｇ、９５２．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で４時間
撹拌し、次いで、１００℃で１６時間撹拌した。黄色沈殿物が形成された。混合物を室温
に冷却した。固体を濾過によって回収し、水でリンスし、乾燥させて、所望の生成物を得
た（３８．９ｇ、収率７８％）。
２，２，２−トリクロロエタン−１，１−ジオール（３７．７ｇ、２２８．６ｍｍｏｌ
）およびＮａ２ＳＯ４（２４３．５ｇ、１７１４．５ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃の水（
６００ｍＬ）に溶解した（透明の溶液が形成する）。その混合物に、３−ブロモ−２−フ
ルオロベンゼンアミン（３６ｇ、１９０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃
で１時間撹拌し、次いで、３５％ＨＣｌ水溶液（３１．７ｍＬ、３８１ｍｍｏｌ）を添加
した。得られた混合物を６０℃で１時間撹拌した。この混合物に、ヒドロキシルアミン塩
酸塩（６５．７ｇ、９５２．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で４時間
撹拌し、次いで、１００℃で１６時間撹拌した。黄色沈殿物が形成された。混合物を室温
に冷却した。固体を濾過によって回収し、水でリンスし、乾燥させて、所望の生成物を得
た（３８．９ｇ、収率７８％）。
６−ブロモ−７−フルオロインドリン−２，３−ジオン
６０℃の濃硫酸（２７０ｍＬ）に、Ｎ−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−
（ヒドロキシイミノ）アセトアミド（２９．４ｇ、１１３．１ｍｍｏｌ）を添加した。得
られた混合物を９０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを
示した。反応混合物を室温に冷却し、氷に注いで黄色沈殿物を得た。混合物を酢酸エチル
で抽出した。有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ジクロロメ
タン／酢酸エチル＝２００：１〜２０：１）によって精製して、所望の生成物を黄色固体
として得た（１８．９ｇ、収率６８％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ２７８．９ ［Ｍ＋
Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １１．７５
（ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．７， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ），
７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）．
６０℃の濃硫酸（２７０ｍＬ）に、Ｎ−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−
（ヒドロキシイミノ）アセトアミド（２９．４ｇ、１１３．１ｍｍｏｌ）を添加した。得
られた混合物を９０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを
示した。反応混合物を室温に冷却し、氷に注いで黄色沈殿物を得た。混合物を酢酸エチル
で抽出した。有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ジクロロメ
タン／酢酸エチル＝２００：１〜２０：１）によって精製して、所望の生成物を黄色固体
として得た（１８．９ｇ、収率６８％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ２７８．９ ［Ｍ＋
Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １１．７５
（ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．７， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ），
７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）．
２−アミノ−４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸
０℃の６−ブロモ−７−フルオロインドリン−２，３−ジオン（１８．９ｇ、７７．５
ｍｍｏｌ）の２Ｎ ＮａＯＨ（３５０ｍＬ）中の混合物に、Ｈ２Ｏ２（３０％、４０ｍＬ
）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物をＮａ２ＳＯ３でクエンチ
し、混合物を濃ＨＣｌで酸性化してｐＨ２に調整した。沈殿物を濾過によって回収し、乾
燥させて、所望の生成物を白色固体として得た（１７ｇ、収率９４％）。
０℃の６−ブロモ−７−フルオロインドリン−２，３−ジオン（１８．９ｇ、７７．５
ｍｍｏｌ）の２Ｎ ＮａＯＨ（３５０ｍＬ）中の混合物に、Ｈ２Ｏ２（３０％、４０ｍＬ
）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物をＮａ２ＳＯ３でクエンチ
し、混合物を濃ＨＣｌで酸性化してｐＨ２に調整した。沈殿物を濾過によって回収し、乾
燥させて、所望の生成物を白色固体として得た（１７ｇ、収率９４％）。
２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ−３−フルオロ安息香酸
室温の２−アミノ−４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（１７ｇ、７２．６ｍｍｏｌ）
のＤＭＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、ＮＣＳ（１０．２ｇ、７６．２ｍｍｏｌ）を添加し
、得られた混合物を７０℃で１６時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、冷ブライン
に注いだ。沈殿物を濾過によって回収し、水でリンスし、乾燥させて、所望の生成物を白
色固体として得た（１４．６ｇ、収率７５％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２６９．８［Ｍ
＋Ｈ］＋．
室温の２−アミノ−４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（１７ｇ、７２．６ｍｍｏｌ）
のＤＭＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、ＮＣＳ（１０．２ｇ、７６．２ｍｍｏｌ）を添加し
、得られた混合物を７０℃で１６時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、冷ブライン
に注いだ。沈殿物を濾過によって回収し、水でリンスし、乾燥させて、所望の生成物を白
色固体として得た（１４．６ｇ、収率７５％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２６９．８［Ｍ
＋Ｈ］＋．
７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ−３−フルオロ安息香酸（２３．３ｇ、１１０ｍ
ｍｏｌ）および尿素（６８ｇ、１１００ｍｍｏｌ）の混合物を２００℃で４時間撹拌した
。混合物を室温に冷却した。固体を沸騰水で３回リンスし、濾過により回収し、乾燥させ
て、所望の生成物（２４ｇ、収率７４％）を灰色固体として得た。
２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ−３−フルオロ安息香酸（２３．３ｇ、１１０ｍ
ｍｏｌ）および尿素（６８ｇ、１１００ｍｍｏｌ）の混合物を２００℃で４時間撹拌した
。混合物を室温に冷却した。固体を沸騰水で３回リンスし、濾過により回収し、乾燥させ
て、所望の生成物（２４ｇ、収率７４％）を灰色固体として得た。
７−ブロモ−２，４，６−トリクロロ−８−フルオロキナゾリン
７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（
１４ｇ、４８ｍｍｏｌ）の、ＰＯＣｌ３（２００ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（２０ｍＬ）中
の混合物を１６時間にわたって撹拌しながら還流した。混合物を室温に冷却し、次いで、
真空中で濃縮してＰＯＣｌ３を除去した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラ
フィ（２％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製し、次いで、ＨＣｌ（１Ｍ）で洗浄
して、生成物（９ｇ、収率５７％）を黄色固体として得た。
７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（
１４ｇ、４８ｍｍｏｌ）の、ＰＯＣｌ３（２００ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（２０ｍＬ）中
の混合物を１６時間にわたって撹拌しながら還流した。混合物を室温に冷却し、次いで、
真空中で濃縮してＰＯＣｌ３を除去した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラ
フィ（２％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製し、次いで、ＨＣｌ（１Ｍ）で洗浄
して、生成物（９ｇ、収率５７％）を黄色固体として得た。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−２，６−ジクロロ−８−フルオロキナゾリン−４
−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
室温の７−ブロモ−２，４，６−トリクロロ−８−フルオロキナゾリン（９ｇ、２７．
３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１１．４ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（
６０ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（５．０７
ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で２０分間撹拌した。この混
合物を室温に冷却し、水とジクロロメタンとの間で分配した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ、水
、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し
た。残渣を石油エーテル／酢酸エチル＝５：１の混合物で磨砕して、所望の生成物（１２
ｇ、収率９１．５％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ４４７．２
［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．７６ （
ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０−３．８７ （ｍ， ４Ｈ）， ３
．６７−３．６４ （ｍ， ４Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）．
−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
室温の７−ブロモ−２，４，６−トリクロロ−８−フルオロキナゾリン（９ｇ、２７．
３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１１．４ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（
６０ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（５．０７
ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で２０分間撹拌した。この混
合物を室温に冷却し、水とジクロロメタンとの間で分配した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ、水
、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し
た。残渣を石油エーテル／酢酸エチル＝５：１の混合物で磨砕して、所望の生成物（１２
ｇ、収率９１．５％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ４４７．２
［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．７６ （
ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０−３．８７ （ｍ， ４Ｈ）， ３
．６７−３．６４ （ｍ， ４Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）．
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−（２−モルホリ
ノエトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−２，６−ジクロロ−８−フルオロキナゾリ
ン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、２−モル
ホリノエタン−１−オール（１．４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）およびＫＦ（０．２５ｇ、４
．２ｍｍｏｌ）の、乾燥ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の混合物を１２０℃で３時間撹拌した。こ
の混合物をＲＴに冷却し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＣＯ３で乾燥
させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＩｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン＝０〜１００％）で精製して、所望の生成物を得た（６７５ｍｇ、収率５６％）。
ノエトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−２，６−ジクロロ−８−フルオロキナゾリ
ン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、２−モル
ホリノエタン−１−オール（１．４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）およびＫＦ（０．２５ｇ、４
．２ｍｍｏｌ）の、乾燥ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の混合物を１２０℃で３時間撹拌した。こ
の混合物をＲＴに冷却し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＣＯ３で乾燥
させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＩｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン＝０〜１００％）で精製して、所望の生成物を得た（６７５ｍｇ、収率５６％）。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロ
キシフェニル）−２−（２−モルホリノエトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−
１−カルボキシラート：
封管中のｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−（２−
モルホリノエトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（８３
５ｍｇ、１．０当量）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、（２−フルオロ−
６−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１．１６ｇ、５．０当量、９８％）、テトラキス（
８４２ｍｇ、０．５当量）および５ｍＬのＮａ２ＣＯ３水溶液（１Ｍ）を添加し、得られ
た混合物をマイクロ波反応器中にて１２０℃で１時間撹拌した。上記手順を、封管中の４
−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−（２−モルホリノエトキシ）キナゾリ
ン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（６４７ｍｇ、１．０当量）、（２−
フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（８９９ｍｇ、５．０当量、９８％）、テ
トラキス（６５３ｍｇ、０．５当量）の、５ｍＬのＮａ２ＣＯ３水溶液（１Ｍ）および１
０ｍＬのジオキサン中の別のバッチで反復した。これらの２つのバッチの反応混合物を合
わせ、濾過し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾
過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｄ
ＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、所望の生成物（８１１ｍｇ、収率５２％
）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
キシフェニル）−２−（２−モルホリノエトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−
１−カルボキシラート：
封管中のｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−（２−
モルホリノエトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（８３
５ｍｇ、１．０当量）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、（２−フルオロ−
６−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１．１６ｇ、５．０当量、９８％）、テトラキス（
８４２ｍｇ、０．５当量）および５ｍＬのＮａ２ＣＯ３水溶液（１Ｍ）を添加し、得られ
た混合物をマイクロ波反応器中にて１２０℃で１時間撹拌した。上記手順を、封管中の４
−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−（２−モルホリノエトキシ）キナゾリ
ン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（６４７ｍｇ、１．０当量）、（２−
フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（８９９ｍｇ、５．０当量、９８％）、テ
トラキス（６５３ｍｇ、０．５当量）の、５ｍＬのＮａ２ＣＯ３水溶液（１Ｍ）および１
０ｍＬのジオキサン中の別のバッチで反復した。これらの２つのバッチの反応混合物を合
わせ、濾過し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾
過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｄ
ＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、所望の生成物（８１１ｍｇ、収率５２％
）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニ
ル）−２−（２−モルホリノエトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）
プロパ−２−エン−１−オン
２．５ｍＬのＴＦＡを、ＤＣＭ（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−
８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−（２−モルホリノ
エトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（８１１ｍｇ、１
．０当量）に添加した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、真空中で濃縮した。
ル）−２−（２−モルホリノエトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）
プロパ−２−エン−１−オン
２．５ｍＬのＴＦＡを、ＤＣＭ（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−
８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−（２−モルホリノ
エトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（８１１ｍｇ、１
．０当量）に添加した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、真空中で濃縮した。
上記で得た残渣をＮａ２ＣＯ３水溶液（１Ｍ、２０ｍＬ）およびアセトン（８ｍＬ）に
懸濁した。塩化アクリロイル（２６８μｌ、２．１当量）を添加した。ＲＴで２時間撹拌
した後、反応混合物を真空中で濃縮してアセトンを除去した。残渣を水に投入し、酢酸エ
チルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラ
ッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、所望
の生成物を得た（１３５ｍｇ、２工程で収率１８％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ
， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １０．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ
）， ７．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝１５， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ
， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１７ （ｄ
ｄ， Ｊ ＝ １７， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０
．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ
） ， ３．９０−３．７６ （ｍ， ８Ｈ）， ３．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ５ Ｈｚ
， ４Ｈ） ， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４７ （
ｍ， ４Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ５６０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
懸濁した。塩化アクリロイル（２６８μｌ、２．１当量）を添加した。ＲＴで２時間撹拌
した後、反応混合物を真空中で濃縮してアセトンを除去した。残渣を水に投入し、酢酸エ
チルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラ
ッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、所望
の生成物を得た（１３５ｍｇ、２工程で収率１８％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ
， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １０．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ
）， ７．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝１５， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ
， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１７ （ｄ
ｄ， Ｊ ＝ １７， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０
．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ
） ， ３．９０−３．７６ （ｍ， ８Ｈ）， ３．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ５ Ｈｚ
， ４Ｈ） ， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４７ （
ｍ， ４Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ５６０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２
１−（４−（６−クロロ−２−（（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）アミノ
）−８−フルオロ−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）キナゾリン−４
−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
１−（４−（６−クロロ−２−（（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）アミノ
）−８−フルオロ−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）キナゾリン−４
−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例２は、一般的合成方法Ｂによる例示的調製を提供する。
４−（７−ブロモ−６−クロロ−２−（（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）
アミノ）−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−２，６−ジクロロ−８−フルオロキナゾリン−４
−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（５ｇ、１０．４３ｍｍｏｌ）および１−シ
クロプロピルピペリジン−４−アミン（４．４ｇ、３１．２４ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ
（８０ｍＬ）中の撹拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（３．４ｇ、２６．０３ｍｍｏｌ）を一度に
添加した。得られた混合物を１８時間にわたって撹拌しながら還流した。混合物を室温に
冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×２）。合わせた有機層を水およ
びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリ
カゲルでのカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝１５０：１〜２０：１
）によって精製して、所望の生成物を得た（６ｇ、収率９８％）。
アミノ）−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−２，６−ジクロロ−８−フルオロキナゾリン−４
−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（５ｇ、１０．４３ｍｍｏｌ）および１−シ
クロプロピルピペリジン−４−アミン（４．４ｇ、３１．２４ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ
（８０ｍＬ）中の撹拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（３．４ｇ、２６．０３ｍｍｏｌ）を一度に
添加した。得られた混合物を１８時間にわたって撹拌しながら還流した。混合物を室温に
冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×２）。合わせた有機層を水およ
びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリ
カゲルでのカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝１５０：１〜２０：１
）によって精製して、所望の生成物を得た（６ｇ、収率９８％）。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−２−（（１−シクロプロピルピペリジン−４−イ
ル）アミノ）−８−フルオロ−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）キナ
ゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−２−（（１−シクロプロピルピペリ
ジン−４−イル）アミノ）−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カル
ボキシラート（６ｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）、（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−
イル）ボロン酸（５．４ｇ、３０．８３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３．３ｇ、３０．８
３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．２ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をジオキサン（１６
０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）の混合物に懸濁した。得られた混合物を１６時間にわたっ
て撹拌しながら還流した。混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、次いで、酢酸エチルで抽出
した（１５０ｍＬ×２）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で
濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：
１〜２０：１）によって精製して、所望の生成物を得た（３．８ｇ、収率５４％）。
ル）アミノ）−８−フルオロ−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）キナ
ゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−２−（（１−シクロプロピルピペリ
ジン−４−イル）アミノ）−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カル
ボキシラート（６ｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）、（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−
イル）ボロン酸（５．４ｇ、３０．８３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３．３ｇ、３０．８
３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．２ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をジオキサン（１６
０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）の混合物に懸濁した。得られた混合物を１６時間にわたっ
て撹拌しながら還流した。混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、次いで、酢酸エチルで抽出
した（１５０ｍＬ×２）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で
濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：
１〜２０：１）によって精製して、所望の生成物を得た（３．８ｇ、収率５４％）。
１−（４−（６−クロロ−２−（（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）アミノ
）−８−フルオロ−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）キナゾリン−４
−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−２−（（１−シクロプロピルピペリジン−４−イ
ル）アミノ）−８−フルオロ−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）キナ
ゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２．７ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）
のジクロロメタン（４０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加し、得られた
混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を真空中で（ｉｎ ｖａｕｃｏ）濃縮した。
残渣をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３で処理し、水およびブライン
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得た（２．０ｇ）。
この粗生成物をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下において−７８℃に
冷却した。この混合物に、ＴＥＡ（１．１ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）を添加した後、ジク
ロロメタン（３０ｍＬ）中の塩化アクリロイル（４８１ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ）をゆっ
くり添加した（１０分間にわたって）。得られた混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。
この混合物を室温に加温し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で
濃縮した。残渣をＴＨＦおよびＨ２Ｏの混合物（４／１、２０ｍＬ）に溶解した。次いで
、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。
ＴＬＣは、完全な変換を示した。この混合物をＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化してｐＨ＝６〜７
に調整し、次いで、ジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層を真空
中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０
０：１、５０：１、２０：１）によって精製して、純粋な生成物を得た（８００ｍｇ、３
６．４％）（注：ロータリーエバポレーターの水浴の温度を３０℃未満に制御した）。１
Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １３．１５ （Ｓ， １Ｈ）
， ７．８０ （ Ｓ， １Ｈ）， ７．５７−７．５５ （Ｍ， ２Ｈ）， ７．３８
−７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８６（ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， １６．４ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ６．１８（ｄｄ， Ｊ ＝ ２， １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．
７７−５．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４−３．７０ （ｍ， ９Ｈ）， ２．９２
（ｓ， ２Ｈ）， ２．２６−２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ
）， １．８５−１．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１−１．５６ （ｍ， １Ｈ），
１．５０−１．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４０−０．２８ （ｍ， ４Ｈ）． Ｅ
ＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ５８９．３［Ｍ ＋ Ｈ］＋．
）−８−フルオロ−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）キナゾリン−４
−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−２−（（１−シクロプロピルピペリジン−４−イ
ル）アミノ）−８−フルオロ−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）キナ
ゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２．７ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）
のジクロロメタン（４０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加し、得られた
混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を真空中で（ｉｎ ｖａｕｃｏ）濃縮した。
残渣をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３で処理し、水およびブライン
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得た（２．０ｇ）。
この粗生成物をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下において−７８℃に
冷却した。この混合物に、ＴＥＡ（１．１ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）を添加した後、ジク
ロロメタン（３０ｍＬ）中の塩化アクリロイル（４８１ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ）をゆっ
くり添加した（１０分間にわたって）。得られた混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。
この混合物を室温に加温し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で
濃縮した。残渣をＴＨＦおよびＨ２Ｏの混合物（４／１、２０ｍＬ）に溶解した。次いで
、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。
ＴＬＣは、完全な変換を示した。この混合物をＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化してｐＨ＝６〜７
に調整し、次いで、ジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層を真空
中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０
０：１、５０：１、２０：１）によって精製して、純粋な生成物を得た（８００ｍｇ、３
６．４％）（注：ロータリーエバポレーターの水浴の温度を３０℃未満に制御した）。１
Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １３．１５ （Ｓ， １Ｈ）
， ７．８０ （ Ｓ， １Ｈ）， ７．５７−７．５５ （Ｍ， ２Ｈ）， ７．３８
−７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８６（ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， １６．４ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ６．１８（ｄｄ， Ｊ ＝ ２， １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．
７７−５．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４−３．７０ （ｍ， ９Ｈ）， ２．９２
（ｓ， ２Ｈ）， ２．２６−２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ
）， １．８５−１．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１−１．５６ （ｍ， １Ｈ），
１．５０−１．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４０−０．２８ （ｍ， ４Ｈ）． Ｅ
ＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ５８９．３［Ｍ ＋ Ｈ］＋．
実施例３
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニ
ル）−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）キナゾリン−４−イル）ピペ
ラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニ
ル）−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）キナゾリン−４−イル）ピペ
ラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例３は、一般的合成方法Ｂによる別の例示的調製を提供する。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（１−メチル
ピペリジン−４−イル）アミノ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラ
ート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−２，６−ジクロロ−８−フルオロキナゾリン−４
−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（５０４ｍｇ、１．０当量）のＤＭＳＯ（２
０ｍＬ）中の溶液に、ＫＦ（３０８ｍｇ、５．０当量）および１−メチルピペリジン−４
−アミン（１９２μｌ、１．４当量）を添加し、得られた混合物を１２０℃で１時間撹拌
した。この混合物をＲＴに冷却し、水で希釈し、ジクロロメタン中２０％のイソプロパノ
ールで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した
。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：
１）によって精製して、所望の生成物（６１４ｍｇ、収率１００％）を固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ピペリジン−４−イル）アミノ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラ
ート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−２，６−ジクロロ−８−フルオロキナゾリン−４
−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（５０４ｍｇ、１．０当量）のＤＭＳＯ（２
０ｍＬ）中の溶液に、ＫＦ（３０８ｍｇ、５．０当量）および１−メチルピペリジン−４
−アミン（１９２μｌ、１．４当量）を添加し、得られた混合物を１２０℃で１時間撹拌
した。この混合物をＲＴに冷却し、水で希釈し、ジクロロメタン中２０％のイソプロパノ
ールで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した
。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：
１）によって精製して、所望の生成物（６１４ｍｇ、収率１００％）を固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロ
キシフェニル）−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）キナゾリン−４−
イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
封管中のｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（１
−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カル
ボキシラート（３６２ｍｇ、１．０当量）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に
、（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（４７６ｍｇ、５．０当量、９８
％）、テトラキス（３４６ｍｇ、０．５当量）およびＮａ２ＣＯ３水溶液（１Ｍ、５ｍＬ
）を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器中にて１２０℃で１時間撹拌した。冷却し
た後、それを濾過し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥さ
せ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフ
ィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、所望の生成物（３５２ｍｇ、収率
１００％）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
キシフェニル）−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）キナゾリン−４−
イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
封管中のｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（１
−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カル
ボキシラート（３６２ｍｇ、１．０当量）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に
、（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（４７６ｍｇ、５．０当量、９８
％）、テトラキス（３４６ｍｇ、０．５当量）およびＮａ２ＣＯ３水溶液（１Ｍ、５ｍＬ
）を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器中にて１２０℃で１時間撹拌した。冷却し
た後、それを濾過し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥さ
せ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフ
ィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、所望の生成物（３５２ｍｇ、収率
１００％）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニ
ル）−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）キナゾリン−４−イル）ピペ
ラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
上記で得たｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−
６−ヒドロキシフェニル）−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）キナゾ
リン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３５２ｍｇ、１．０当量）のジク
ロロメタン（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、得られた混合物を
ＲＴで１時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、濃
縮し、真空中で乾燥させた。粗生成物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却し
た。この混合物に、ＤＩＥＡ（１．０４ｍＬ、１０．０当量）および塩化アクリロイル（
５３μＬ、１．１当量）を−７８℃で添加した。反応混合物を−７８℃で３時間撹拌した
。この混合物をＲＴに加温し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中
で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：
１）によって精製して、所望の生成物を得た（４０ｍｇ、収率１２％）。１Ｈ ＮＭＲ
（５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １０．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７
４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝１５， ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６
．８０３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．１６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ２ Ｈｚ，
１Ｈ）， ５．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３
（ｓ， １Ｈ） ， ３．８０−３．７５ （ｍ， ８Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ２
Ｈ） ， ２．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ （ｓ
， ２Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ５４３．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋．
ル）−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）キナゾリン−４−イル）ピペ
ラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
上記で得たｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−
６−ヒドロキシフェニル）−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）キナゾ
リン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３５２ｍｇ、１．０当量）のジク
ロロメタン（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、得られた混合物を
ＲＴで１時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、濃
縮し、真空中で乾燥させた。粗生成物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却し
た。この混合物に、ＤＩＥＡ（１．０４ｍＬ、１０．０当量）および塩化アクリロイル（
５３μＬ、１．１当量）を−７８℃で添加した。反応混合物を−７８℃で３時間撹拌した
。この混合物をＲＴに加温し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中
で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：
１）によって精製して、所望の生成物を得た（４０ｍｇ、収率１２％）。１Ｈ ＮＭＲ
（５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １０．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７
４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝１５， ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６
．８０３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．１６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ２ Ｈｚ，
１Ｈ）， ５．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３
（ｓ， １Ｈ） ， ３．８０−３．７５ （ｍ， ８Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ２
Ｈ） ， ２．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ （ｓ
， ２Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ５４３．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋．
実施例４
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニ
ル）−２−（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン
−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニ
ル）−２−（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン
−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例４は、一般的合成方法Ｃによる例示的調製を提供する。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−（２−（ピリジ
ン−２−イル）エトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−２，６−ジクロロ−８−フルオロキナゾリン−４
−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、２−（ピリジ
ン−２−イル）エタン−１−オール（１．２８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）およびＫＦ（０．
６１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の、乾燥ジオキサン／ＤＭＳＯ（１：１、１０ｍＬ）中の混
合物を１２０℃で一晩撹拌した。この混合物をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で
洗浄した。有機層を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（
Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ Ｂｉｏｔａｇｅ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０〜１００％）によ
って精製して、所望の生成物を得た。この材料を次の工程で直接使用した。
ン−２−イル）エトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−２，６−ジクロロ−８−フルオロキナゾリン−４
−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、２−（ピリジ
ン−２−イル）エタン−１−オール（１．２８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）およびＫＦ（０．
６１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の、乾燥ジオキサン／ＤＭＳＯ（１：１、１０ｍＬ）中の混
合物を１２０℃で一晩撹拌した。この混合物をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で
洗浄した。有機層を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（
Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ Ｂｉｏｔａｇｅ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０〜１００％）によ
って精製して、所望の生成物を得た。この材料を次の工程で直接使用した。
１−（４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−（２−（ピリジン−２−イ
ル）エトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−
オン
上記で得た４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−（２−（ピリジン−２
−イル）エトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートの、ＤＣ
Ｍ中５０％のＴＦＡの溶液（１０ｍＬ）中の混合物をＲＴで３０分間撹拌した。この混合
物を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭに再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層
をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。この混合物を真空中で濃縮して溶媒体積を１０ｍ
Ｌに減少させた。０℃のこの混合物に、０．３ｍＬのＮＥｔ３を添加した後、アクリル酸
クロリド（１９０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌
した。この混合物を水とＤＣＭとの間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真
空中で濃縮して粗生成物を得て（０．６ｇ）、これを精製せずに次の工程で使用した。
ル）エトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−
オン
上記で得た４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−（２−（ピリジン−２
−イル）エトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートの、ＤＣ
Ｍ中５０％のＴＦＡの溶液（１０ｍＬ）中の混合物をＲＴで３０分間撹拌した。この混合
物を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭに再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層
をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。この混合物を真空中で濃縮して溶媒体積を１０ｍ
Ｌに減少させた。０℃のこの混合物に、０．３ｍＬのＮＥｔ３を添加した後、アクリル酸
クロリド（１９０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌
した。この混合物を水とＤＣＭとの間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真
空中で濃縮して粗生成物を得て（０．６ｇ）、これを精製せずに次の工程で使用した。
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル
）−２−（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−
１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
上記で得た１−（４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−（２−（ピリジ
ン−２−イル）エトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−
エン−１−オン（１３５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−６−メトキシフェ
ニル）ボロン酸（７８．５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（４５ｍｇ、０．
０３９ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（３ｍＬ）および０．５Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（１ｍＬ）の
共溶媒中の混合物を、マイクロ波反応器内の封管中において１２０℃で５５分間撹拌した
。さらなる量の（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）ボロン酸（７８．５ｍｇ、０．
３９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（４５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた
混合物をマイクロ波反応器中にて１２０℃で５５分間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希
釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。同じスケー
ルの上記反応を反復した。合わせた２つのバッチをＩｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ（ＭｅＯＨ／
ＤＣＭ＝０〜５％）によって精製して、所望の生成物を得た（１２０ｍｇ、収率８２％）
。
）−２−（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−
１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
上記で得た１−（４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−（２−（ピリジ
ン−２−イル）エトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−
エン−１−オン（１３５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−６−メトキシフェ
ニル）ボロン酸（７８．５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（４５ｍｇ、０．
０３９ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（３ｍＬ）および０．５Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（１ｍＬ）の
共溶媒中の混合物を、マイクロ波反応器内の封管中において１２０℃で５５分間撹拌した
。さらなる量の（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）ボロン酸（７８．５ｍｇ、０．
３９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（４５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた
混合物をマイクロ波反応器中にて１２０℃で５５分間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希
釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。同じスケー
ルの上記反応を反復した。合わせた２つのバッチをＩｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ（ＭｅＯＨ／
ＤＣＭ＝０〜５％）によって精製して、所望の生成物を得た（１２０ｍｇ、収率８２％）
。
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニ
ル）−２−（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン
−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
−７８℃の１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキ
シフェニル）−２−（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）キナゾリン−４−イル）ピ
ペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＣＭ中のＢＢｒ３（１．０Ｍ、２ｍＬ）を添加し、得ら
れた混合物を−７８℃〜ＲＴで３時間撹拌した。この混合物に、ｉ−ＰｒＯＨ（１ｍＬ）
を添加し、１時間撹拌し続けた。この混合物をＤＣＭと水との間で分配した。有機層をＮ
ａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をＩｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ（ＭｅＯＨ／
ＤＣＭ＝０〜５％）によって精製して、所望の生成物（５９ｍｇ、収率５０％）を固体と
して得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．５１（ｄ，
Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｍ，
１Ｈ）， ７．３１−７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ６．
７６−６．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １
Ｈ）， ５．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ６．５， ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７−３．９ （ｍ， ８Ｈ），
３．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ５５
３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ル）−２−（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン
−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
−７８℃の１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキ
シフェニル）−２−（２−（ピリジン−２−イル）エトキシ）キナゾリン−４−イル）ピ
ペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＣＭ中のＢＢｒ３（１．０Ｍ、２ｍＬ）を添加し、得ら
れた混合物を−７８℃〜ＲＴで３時間撹拌した。この混合物に、ｉ−ＰｒＯＨ（１ｍＬ）
を添加し、１時間撹拌し続けた。この混合物をＤＣＭと水との間で分配した。有機層をＮ
ａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をＩｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ（ＭｅＯＨ／
ＤＣＭ＝０〜５％）によって精製して、所望の生成物（５９ｍｇ、収率５０％）を固体と
して得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．５１（ｄ，
Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｍ，
１Ｈ）， ７．３１−７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ６．
７６−６．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １
Ｈ）， ５．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ６．５， ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７−３．９ （ｍ， ８Ｈ），
３．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ５５
３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−２−（（２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）エチル）アミノ）−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル
）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−２−（（２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）エチル）アミノ）−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル
）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例５は、一般的合成方法Ｄによる例示的調製を提供する。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（２−（２−
メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−４−イル）ピペ
ラジン−１−カルボキシラート
圧力容器中のｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−２，６−ジクロロ−８−フルオロキ
ナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ
）、２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタン−１−アミン二塩酸塩（
１１９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１９５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の、Ｍｅ
ＯＨ（１０ｍＬ）中の混合物を１２０℃で一晩撹拌した。この混合物をＲＴに冷却し、Ｄ
ＣＭと水との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生
成物をさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）アミノ）キナゾリン−４−イル）ピペ
ラジン−１−カルボキシラート
圧力容器中のｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−２，６−ジクロロ−８−フルオロキ
ナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ
）、２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタン−１−アミン二塩酸塩（
１１９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１９５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の、Ｍｅ
ＯＨ（１０ｍＬ）中の混合物を１２０℃で一晩撹拌した。この混合物をＲＴに冷却し、Ｄ
ＣＭと水との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生
成物をさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−２−（（２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）エチル）アミノ）−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル
）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
表題化合物を、実施例４に記載の手順にしたがってＳｕｚｕｋｉカップリング工程にお
いて（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）ボロン酸の代わりに（５−メチル−１Ｈ−
インダゾール−４−イル）ボロン酸を使用してｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−
クロロ−８−フルオロ−２−（（２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エ
チル）アミノ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートから調製した
。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １３．１４ （ｓ， １Ｈ
）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５−７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７
（ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８５
（ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｓ， １
Ｈ）， ６．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄ，
Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．５３−
３．８７ （ｍ， １０Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ
）； ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ５７５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ．
ール−１−イル）エチル）アミノ）−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル
）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
表題化合物を、実施例４に記載の手順にしたがってＳｕｚｕｋｉカップリング工程にお
いて（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）ボロン酸の代わりに（５−メチル−１Ｈ−
インダゾール−４−イル）ボロン酸を使用してｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−
クロロ−８−フルオロ−２−（（２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エ
チル）アミノ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートから調製した
。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １３．１４ （ｓ， １Ｈ
）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５−７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７
（ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８５
（ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｓ， １
Ｈ）， ６．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄ，
Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．５３−
３．８７ （ｍ， １０Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ
）； ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ５７５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ．
実施例６
１−（４−（６−クロロ−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８−フルオロ−７
−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−
１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
１−（４−（６−クロロ−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８−フルオロ−７
−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−
１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例６は、一般的合成方法Ｅによる例示的調製を提供する。
７−ブロモ−６−クロロ−２−（２−クロロエチル）−８−フルオロキナゾリン−４−
オール
メチル２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ−３−フルオロベンゾアート（５００ｍｇ
、１．７７ｍｍｏｌ）および３−メトキシプロパンニトリル（１．１ｇ、１２．９４ｍｍ
ｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中の混合物にＨＣｌガスをＲ．Ｔ．で５０分間吹き付け
た。この混合物を８０℃で１６時間撹拌した。この混合物をＲＴに冷却し、水（２００ｍ
Ｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＤＣ
Ｍ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、生成物をかすかに黄色の固体として得た（
５８ｍｇ、収率１０％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３３９．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
オール
メチル２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ−３−フルオロベンゾアート（５００ｍｇ
、１．７７ｍｍｏｌ）および３−メトキシプロパンニトリル（１．１ｇ、１２．９４ｍｍ
ｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中の混合物にＨＣｌガスをＲ．Ｔ．で５０分間吹き付け
た。この混合物を８０℃で１６時間撹拌した。この混合物をＲＴに冷却し、水（２００ｍ
Ｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＤＣ
Ｍ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、生成物をかすかに黄色の固体として得た（
５８ｍｇ、収率１０％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３３９．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
７−ブロモ−４，６−ジクロロ−８−フルオロ−２−ビニルキナゾリン
７−ブロモ−６−クロロ−２−（２−クロロエチル）−８−フルオロキナゾリン−４−
オール（３５０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３ｍＬ）のＰＯＣｌ３（３０
ｍＬ）中の混合物を１３０℃で２時間撹拌した。この混合物を減圧下でエバポレートした
。残渣をジクロロメタン−Ｅｔ３Ｎ溶液に添加した。得られた混合物を１Ｍ ＨＣｌ（１
５０ｍＬ）溶液に注いだ。水相をＤＣＭで抽出した（３０ｍＬ×２）。有機層をＮａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（酢
酸エチル／石油エーテル＝１：１０）によって精製して、生成物（１２０ｍｇ、収率３６
％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３２２．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
７−ブロモ−６−クロロ−２−（２−クロロエチル）−８−フルオロキナゾリン−４−
オール（３５０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３ｍＬ）のＰＯＣｌ３（３０
ｍＬ）中の混合物を１３０℃で２時間撹拌した。この混合物を減圧下でエバポレートした
。残渣をジクロロメタン−Ｅｔ３Ｎ溶液に添加した。得られた混合物を１Ｍ ＨＣｌ（１
５０ｍＬ）溶液に注いだ。水相をＤＣＭで抽出した（３０ｍＬ×２）。有機層をＮａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（酢
酸エチル／石油エーテル＝１：１０）によって精製して、生成物（１２０ｍｇ、収率３６
％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３２２．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−ビニルキナゾ
リン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
７−ブロモ−４，６−ジクロロ−８−フルオロ−２−ビニルキナゾリン（１２０ｍｇ、
０．３７３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（８４ｍｇ
、０．４４７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３８ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）のジオキサン
（２０ｍＬ）中の混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した
。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中
で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル
＝１：５）によって精製して、生成物（１１０ｍｇ、収率６３％）を橙色オイルとして得
た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
リン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
７−ブロモ−４，６−ジクロロ−８−フルオロ−２−ビニルキナゾリン（１２０ｍｇ、
０．３７３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（８４ｍｇ
、０．４４７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３８ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）のジオキサン
（２０ｍＬ）中の混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した
。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中
で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル
＝１：５）によって精製して、生成物（１１０ｍｇ、収率６３％）を橙色オイルとして得
た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（７−ブロモ−６−クロロ−２−（２−（ジメチルアミノ）エ
チル）−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−ビニルキナゾ
リン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）
のジメチルアミン（２．０ＭのＴＨＦ溶液）中の混合物に、ＡｃＯＨ（５滴）を添加し、
得られた混合物を６０℃で３時間撹拌した。この混合物を減圧下でエバポレートした。残
渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１：１０）によって精
製して、所望の生成物（８２ｍｇ、収率６９％）を茶色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ
ｍ／ｚ：５１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
チル）−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−ビニルキナゾ
リン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）
のジメチルアミン（２．０ＭのＴＨＦ溶液）中の混合物に、ＡｃＯＨ（５滴）を添加し、
得られた混合物を６０℃で３時間撹拌した。この混合物を減圧下でエバポレートした。残
渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１：１０）によって精
製して、所望の生成物（８２ｍｇ、収率６９％）を茶色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ
ｍ／ｚ：５１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（６−クロロ−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８−
フルオロ−７−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−
インダゾール−４−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−２−（２−（ジメチルアミノ）エチ
ル）−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（８２ｍ
ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル
）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ボロン酸（１６５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ
（ＰＰｈ３）４（２８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（５１ｍｇ、０．
４８ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ／５ｍＬ）中の混合物をアル
ゴン下、１１０℃で１６時間撹拌した。この混合物をＲＴに冷却し、酢酸エチルで抽出し
た（５０ｍＬ）。有機層を２Ｍ ＮａＯＨ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過
し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣ
Ｍ／ＭｅＯＨ＝２０：１〜１０：１）によって精製して、所望の生成物（３７ｍｇ、収率
３６％）を橙色オイルとして得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６５２．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
フルオロ−７−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−
インダゾール−４−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−２−（２−（ジメチルアミノ）エチ
ル）−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（８２ｍ
ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル
）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ボロン酸（１６５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ
（ＰＰｈ３）４（２８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（５１ｍｇ、０．
４８ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ／５ｍＬ）中の混合物をアル
ゴン下、１１０℃で１６時間撹拌した。この混合物をＲＴに冷却し、酢酸エチルで抽出し
た（５０ｍＬ）。有機層を２Ｍ ＮａＯＨ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過
し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣ
Ｍ／ＭｅＯＨ＝２０：１〜１０：１）によって精製して、所望の生成物（３７ｍｇ、収率
３６％）を橙色オイルとして得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６５２．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
１−（４−（６−クロロ−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８−フルオロ−７
−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−
１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（６−クロロ−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８−
フルオロ−７−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−
インダゾール−４−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（
３７ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の、１０ｍＬの２０％ＴＦＡ−ＤＣＭ溶液中の混合物を
１６時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮した。
−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−
１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（６−クロロ−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８−
フルオロ−７−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−
インダゾール−４−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（
３７ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の、１０ｍＬの２０％ＴＦＡ−ＤＣＭ溶液中の混合物を
１６時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮した。
上記で得た残渣の、ＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（５８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ
）中の−４０℃の溶液に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の塩化アクリロイル（５ｍｇ、０．０５７
ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、得られた混合物を１０分間撹拌した。この混合物を２０
ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ
、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＡｌ２Ｏ３クロマトグラフィによって精製した後、
Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ精製により、所望の生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５２３．３
［Ｍ＋Ｈ］＋．
）中の−４０℃の溶液に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の塩化アクリロイル（５ｍｇ、０．０５７
ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、得られた混合物を１０分間撹拌した。この混合物を２０
ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ
、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＡｌ２Ｏ３クロマトグラフィによって精製した後、
Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ精製により、所望の生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５２３．３
［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニ
ル）−２−（モルホリン−４−カルボニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イ
ル）プロパ−２−エン−１−オン
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニ
ル）−２−（モルホリン−４−カルボニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イ
ル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例７は、一般的合成方法Ｆによる例示的調製を提供する。
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−（アセトキシメチル）−７−ブロモ−６−クロロ−８−
フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（７−ブロモ−６−クロロ−２−（クロロメチル）−８−フル
オロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２．２５ｇ、４．５６
ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（１．１２ｇ、１３．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（７０ｍＬ
）中の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。この混合物をＲＴに冷却し、水（１５０ｍＬ
）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×４）。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブ
ラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカ
ラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：５〜１：３）によって精製して
、所望の生成物（１．２７ｇ、収率５３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／
ｚ：５１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（７−ブロモ−６−クロロ−２−（クロロメチル）−８−フル
オロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２．２５ｇ、４．５６
ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（１．１２ｇ、１３．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（７０ｍＬ
）中の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。この混合物をＲＴに冷却し、水（１５０ｍＬ
）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×４）。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブ
ラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカ
ラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：５〜１：３）によって精製して
、所望の生成物（１．２７ｇ、収率５３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／
ｚ：５１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−（ヒドロキシ
メチル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−（アセトキシメチル）−７−ブロモ−６−クロロ−８−
フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１．２７ｇ、２．
４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の混合物に、水（４０ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２
Ｏ（４１２ｍｇ、９．８１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで２時間撹拌した
。この混合物をブライン（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３
）。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシ
リカゲルでのカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：５〜１：２）に
よって精製して、所望の生成物（９６９ｍｇ、収率８３％）を黄色固体として得た。ＥＳ
Ｉ−ＭＳ ｍ／ｚ：４７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
メチル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−（アセトキシメチル）−７−ブロモ−６−クロロ−８−
フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１．２７ｇ、２．
４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の混合物に、水（４０ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２
Ｏ（４１２ｍｇ、９．８１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで２時間撹拌した
。この混合物をブライン（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３
）。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシ
リカゲルでのカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：５〜１：２）に
よって精製して、所望の生成物（９６９ｍｇ、収率８３％）を黄色固体として得た。ＥＳ
Ｉ−ＭＳ ｍ／ｚ：４７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−ホルミルキナ
ゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−（ヒドロキシ
メチル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（９６９ｍｇ、２．
０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１１０ｍＬ）中の混合物に、ＭｎＯ２（１．７７ｇ、
２０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を
ＲＴに冷却し、シリカクロマトグラフィで濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物（８
９２ｍｇ、収率９２％）を黄色固体として得た。
ゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−（ヒドロキシ
メチル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（９６９ｍｇ、２．
０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１１０ｍＬ）中の混合物に、ＭｎＯ２（１．７７ｇ、
２０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を
ＲＴに冷却し、シリカクロマトグラフィで濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物（８
９２ｍｇ、収率９２％）を黄色固体として得た。
７−ブロモ−４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−
６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−２−カルボン酸
０℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、ｔ−ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）
およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ−ブチル−４−（７−ブロモ−６−クロ
ロ−８−フルオロ−２−ホルミルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラ
ート（８９２ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＣｌＯ２（６８２ｍｇ、７．５
４ｍｍｏｌ）、ＮａＨ２ＰＯ４（９０４ｍｇ、７．５４ｍｍｏｌ）および２−メチルブタ
−２−エン（９２３ｍｇ、１３．１９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２時間撹拌
した。この混合物を減圧下でエバポレートした。残渣を５０ｍＬの水および１００ｍＬの
酢酸エチルで希釈し、次いで、１Ｍ ＨＣｌでｐＨを３に調整した。この混合物を酢酸エ
チルで抽出した（３０ｍＬ×３）。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ
、真空中で濃縮して、粗生成物（１．３５ｇ）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ
／ｚ：４８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．この粗生成物を次の工程で直接使用した。
６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−２−カルボン酸
０℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、ｔ−ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）
およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ−ブチル−４−（７−ブロモ−６−クロ
ロ−８−フルオロ−２−ホルミルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラ
ート（８９２ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＣｌＯ２（６８２ｍｇ、７．５
４ｍｍｏｌ）、ＮａＨ２ＰＯ４（９０４ｍｇ、７．５４ｍｍｏｌ）および２−メチルブタ
−２−エン（９２３ｍｇ、１３．１９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２時間撹拌
した。この混合物を減圧下でエバポレートした。残渣を５０ｍＬの水および１００ｍＬの
酢酸エチルで希釈し、次いで、１Ｍ ＨＣｌでｐＨを３に調整した。この混合物を酢酸エ
チルで抽出した（３０ｍＬ×３）。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ
、真空中で濃縮して、粗生成物（１．３５ｇ）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ
／ｚ：４８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．この粗生成物を次の工程で直接使用した。
４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−６−クロロ−
８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−２−カルボン
酸
７−ブロモ−４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−
６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−２−カルボン酸（８００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ
）および（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）ボロン酸（８３２ｍｇ、４．９０ｍｍ
ｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（６９２ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（４０ｍＬ）お
よびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の混合物をアルゴン下、１００℃で５時間撹拌した。この混合
物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、５０ｍＬの０．５Ｍ ＨＣｌを添加し、次いで、
酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×２）。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥させ、真空中で濃縮して、生成物（７２５ｍｇ、収率８３％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−２−カルボン
酸
７−ブロモ−４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−
６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−２−カルボン酸（８００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ
）および（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）ボロン酸（８３２ｍｇ、４．９０ｍｍ
ｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（６９２ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（４０ｍＬ）お
よびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の混合物をアルゴン下、１００℃で５時間撹拌した。この混合
物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、５０ｍＬの０．５Ｍ ＨＣｌを添加し、次いで、
酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×２）。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥させ、真空中で濃縮して、生成物（７２５ｍｇ、収率８３％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メト
キシフェニル）−２−（モルホリン−４−カルボニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジ
ン−１−カルボキシラート
４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−６−クロロ−
８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−２−カルボン
酸（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、モルホリン（８１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およ
びＢＯＰ（２４８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＥ
Ａ（１９３ｍｇ、１．４９６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで２時間撹拌し
た。この混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×３）。有機層をブ
ラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカ
ラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：２〜１：１およびジクロロメタ
ン／ＭｅＯＨ＝４０：１）によって精製して、所望の生成物（２１３ｍｇ、収率９４％）
を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
キシフェニル）−２−（モルホリン−４−カルボニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジ
ン−１−カルボキシラート
４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−６−クロロ−
８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−２−カルボン
酸（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、モルホリン（８１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およ
びＢＯＰ（２４８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＥ
Ａ（１９３ｍｇ、１．４９６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで２時間撹拌し
た。この混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×３）。有機層をブ
ラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカ
ラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：２〜１：１およびジクロロメタ
ン／ＭｅＯＨ＝４０：１）によって精製して、所望の生成物（２１３ｍｇ、収率９４％）
を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル
）−２−（モルホリン−４−カルボニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル
）プロパ−２−エン−１−オン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキ
シフェニル）−２−（モルホリン−４−カルボニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン
−１−カルボキシラート（２１３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ．ＨＣｌ（２０ｍ
Ｌ、２．８Ｍ）中の溶液の混合物を２時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮した。残
渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（１７８ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）に溶解した。
この混合物を０℃に冷却し、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の塩化アクリロイル（４８ｍｇ、０．３
３ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。得られた混合物を１０分間撹拌し、２０ｍＬの飽和
ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、
真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝
３０：１）によって精製して、所望の生成物（１６９ｍｇ、収率８５％）を黄色固体とし
て得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
）−２−（モルホリン−４−カルボニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル
）プロパ−２−エン−１−オン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキ
シフェニル）−２−（モルホリン−４−カルボニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン
−１−カルボキシラート（２１３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ．ＨＣｌ（２０ｍ
Ｌ、２．８Ｍ）中の溶液の混合物を２時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮した。残
渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（１７８ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）に溶解した。
この混合物を０℃に冷却し、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の塩化アクリロイル（４８ｍｇ、０．３
３ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。得られた混合物を１０分間撹拌し、２０ｍＬの飽和
ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、
真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝
３０：１）によって精製して、所望の生成物（１６９ｍｇ、収率８５％）を黄色固体とし
て得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニ
ル）−２−（モルホリン−４−カルボニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イ
ル）プロパ−２−エン−１−オン
窒素下、−７８℃の１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６
−メトキシフェニル）−２−（モルホリン−４−カルボニル）キナゾリン−４−イル）ピ
ペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１６９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＢＢｒ３（２６５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加し、
得られた混合物をＲＴで１時間撹拌し、３０℃で１時間撹拌した。この混合物を−３０℃
のＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、次いで、１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ共溶媒で抽出した。
有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカ
ラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１）に続いてｐｒｅ−ＴＬＣプレート
精製によって精製して、所望の生成物（２５ｍｇ、収率１８％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １０．３５ （ｓ， １
Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １５．
６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２
．４， １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， １０．
０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｍ， １６Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ４５
４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ル）−２−（モルホリン−４−カルボニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イ
ル）プロパ−２−エン−１−オン
窒素下、−７８℃の１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６
−メトキシフェニル）−２−（モルホリン−４−カルボニル）キナゾリン−４−イル）ピ
ペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１６９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＢＢｒ３（２６５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加し、
得られた混合物をＲＴで１時間撹拌し、３０℃で１時間撹拌した。この混合物を−３０℃
のＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、次いで、１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ共溶媒で抽出した。
有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカ
ラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１）に続いてｐｒｅ−ＴＬＣプレート
精製によって精製して、所望の生成物（２５ｍｇ、収率１８％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １０．３５ （ｓ， １
Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １５．
６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２
．４， １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， １０．
０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｍ， １６Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ４５
４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８
４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（
２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−２−カルボニトリル
４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（
２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−２−カルボニトリル
実施例８は、一般的合成方法Ｇによる例示的調製を提供する。
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−カルバモイル−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−
フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシ
ラート
４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−６−クロロ−
８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−２−カルボン
酸（５２５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１３１ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ
）、ＢＯＰ（６５１ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＤＩ
ＥＡ（６３３ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで２時間撹拌し
た。この混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×３）。有機層をブ
ラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムク
ロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０：１〜３０：１）によって精製して、所望の生
成物（２８８ｍｇ、収率５５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６０４
．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシ
ラート
４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−６−クロロ−
８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−２−カルボン
酸（５２５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１３１ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ
）、ＢＯＰ（６５１ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＤＩ
ＥＡ（６３３ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで２時間撹拌し
た。この混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×３）。有機層をブ
ラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムク
ロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０：１〜３０：１）によって精製して、所望の生
成物（２８８ｍｇ、収率５５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６０４
．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（
２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−２−カルボキサミド
表題化合物を、実施例７に記載の手順にしたがってｔｅｒｔ−ブチル４−（２−カルバ
モイル−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナ
ゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （
４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １０．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３
（ｍ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ），７．３９ （ｔ， Ｊ１ ＝ ８．４
Ｈｚ， Ｊ２ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９−６．８１ （ｍ， ３Ｈ
）， ６．２０ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ ２．０ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ １６．４ Ｈｚ，
１Ｈ）， ５．７７ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ ２．４ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ １０．８ Ｈｚ
， １Ｈ）， ４．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８４ （ｍ， ４Ｈ）； ＥＳＩ−Ｍ
Ｓ ｍ／ｚ： ４７４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−２−カルボキサミド
表題化合物を、実施例７に記載の手順にしたがってｔｅｒｔ−ブチル４−（２−カルバ
モイル−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナ
ゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （
４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １０．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３
（ｍ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ），７．３９ （ｔ， Ｊ１ ＝ ８．４
Ｈｚ， Ｊ２ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９−６．８１ （ｍ， ３Ｈ
）， ６．２０ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ ２．０ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ １６．４ Ｈｚ，
１Ｈ）， ５．７７ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ ２．４ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ １０．８ Ｈｚ
， １Ｈ）， ４．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８４ （ｍ， ４Ｈ）； ＥＳＩ−Ｍ
Ｓ ｍ／ｚ： ４７４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（
２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−２−カルボニトリル
４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（
２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−２−カルボキサミド（７０ｍｇ、
０．１５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（２ｍＬ）中の混合物に、（
ＣＦ３ＣＯ）２Ｏ（０．５ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＲＴで２０分間撹拌した。
この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３
０ｍＬ×２）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロ
マトグラフィ（ジクロロメタン／酢酸エチル＝１：１）によって精製して生成物を白色固
体として得た（２４ｍｇ、収率３６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ
−ｄ６） δ： １０．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４
２ （ｍ， １Ｈ），６．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．２１ （ｍ， １Ｈ）， ５．
７６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ （ｍ， ８Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ４５
６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−２−カルボニトリル
４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（
２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−２−カルボキサミド（７０ｍｇ、
０．１５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（２ｍＬ）中の混合物に、（
ＣＦ３ＣＯ）２Ｏ（０．５ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＲＴで２０分間撹拌した。
この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３
０ｍＬ×２）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロ
マトグラフィ（ジクロロメタン／酢酸エチル＝１：１）によって精製して生成物を白色固
体として得た（２４ｍｇ、収率３６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ
−ｄ６） δ： １０．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４
２ （ｍ， １Ｈ），６．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．２１ （ｍ， １Ｈ）， ５．
７６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ （ｍ， ８Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ４５
６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニ
ル）−２−（２−（ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）キナゾリン−４−イル）ピペ
ラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニ
ル）−２−（２−（ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）キナゾリン−４−イル）ピペ
ラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例９は、一般的合成方法Ｈによる例示的調製を提供する。
３−アミノ−２，２’−ジフルオロ−６’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４
−カルボン酸
２−アミノ−４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（１０ｇ、４３ｍｍｏｌ）の、１，４
−ジオキサン（４００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、２−フルオロ−６
−メトキシフェニルボロン酸（３６ｇ、２１３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（２．５ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２７ｇ、２
５８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を脱気して窒素を充填することを数回行い、次い
で、１００℃で一晩撹拌した。この混合物をＲＴに冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配
した。有機層を廃棄し、１Ｍ ＨＣｌ溶液を水相に添加してｐＨ＜３に調整した。水相を
酢酸エチルで抽出し（２００ｍＬ×２）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、
真空中で濃縮して、所望の生成物（１１ｇ、収率９２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ
−ＭＳ ｍ／ｚ：２８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
−カルボン酸
２−アミノ−４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（１０ｇ、４３ｍｍｏｌ）の、１，４
−ジオキサン（４００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、２−フルオロ−６
−メトキシフェニルボロン酸（３６ｇ、２１３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（２．５ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２７ｇ、２
５８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を脱気して窒素を充填することを数回行い、次い
で、１００℃で一晩撹拌した。この混合物をＲＴに冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配
した。有機層を廃棄し、１Ｍ ＨＣｌ溶液を水相に添加してｐＨ＜３に調整した。水相を
酢酸エチルで抽出し（２００ｍＬ×２）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、
真空中で濃縮して、所望の生成物（１１ｇ、収率９２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ
−ＭＳ ｍ／ｚ：２８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
３−アミノ−６−クロロ−２，２’−ジフルオロ−６’−メトキシ−［１，１’−ビフ
ェニル］−４−カルボン酸
ＲＴの３−アミノ−２，２’−ジフルオロ−６’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル
］−４−カルボン酸（１１ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１
００ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（５．２７ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）を
添加し、得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。この混合物をＲＴに冷却し、次い
で、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）にゆっくり添加した。この混合物を濾過し、ケーキを乾燥させ
て、所望の生成物（１１．５ｇ、収率９３．１％）を茶色固体として得た。
ェニル］−４−カルボン酸
ＲＴの３−アミノ−２，２’−ジフルオロ−６’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル
］−４−カルボン酸（１１ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１
００ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（５．２７ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）を
添加し、得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。この混合物をＲＴに冷却し、次い
で、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）にゆっくり添加した。この混合物を濾過し、ケーキを乾燥させ
て、所望の生成物（１１．５ｇ、収率９３．１％）を茶色固体として得た。
６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン
−２，４−ジオール
メチル３−アミノ−６−クロロ−２，２’−ジフルオロ−６’−メトキシ−［１，１’
−ビフェニル］−４−カルボン酸（１１．５ｇ、３７ｍｍｏｌ）および尿素（２２．５ｇ
、３７０ｍｍｏｌ）の混合物を２１０℃で３時間撹拌した。この混合物をＲＴに冷却し、
水（３００ｍＬ）で希釈した。この混合物を濾過し、ケーキを乾燥させて、所望の生成物
（１０ｇ、収率８０％）を茶色固体として得た。
−２，４−ジオール
メチル３−アミノ−６−クロロ−２，２’−ジフルオロ−６’−メトキシ−［１，１’
−ビフェニル］−４−カルボン酸（１１．５ｇ、３７ｍｍｏｌ）および尿素（２２．５ｇ
、３７０ｍｍｏｌ）の混合物を２１０℃で３時間撹拌した。この混合物をＲＴに冷却し、
水（３００ｍＬ）で希釈した。この混合物を濾過し、ケーキを乾燥させて、所望の生成物
（１０ｇ、収率８０％）を茶色固体として得た。
２，４，６−トリクロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル
）キナゾリン
６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン
−２，４−ジオール（１０ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）の、ＰＯＣｌ３（２００ｍＬ）および
ＤＩＰＥＡ（２０ｍＬ）中の混合物を１６時間にわたって撹拌しながら還流した。この混
合物をＲＴに冷却し、真空中で濃縮してＰＯＣｌ３を除去した。残渣をシリカゲルでのフ
ラッシュカラムクロマトグラフィ（３０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して
、生成物（６．８ｇ、収率６１．５％）を茶色固体として得た。
）キナゾリン
６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン
−２，４−ジオール（１０ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）の、ＰＯＣｌ３（２００ｍＬ）および
ＤＩＰＥＡ（２０ｍＬ）中の混合物を１６時間にわたって撹拌しながら還流した。この混
合物をＲＴに冷却し、真空中で濃縮してＰＯＣｌ３を除去した。残渣をシリカゲルでのフ
ラッシュカラムクロマトグラフィ（３０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して
、生成物（６．８ｇ、収率６１．５％）を茶色固体として得た。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，６−ジクロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−
メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ＲＴの２，４，６−トリクロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフ
ェニル）キナゾリン（６．８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．８２ｇ、２１
．８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルピペ
ラジン−１−カルボキシラート（３．３９ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混
合物をＲＴで２時間撹拌した。この混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を
ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでの
フラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝０〜５０％）によって精製し
て、所望の生成物（９ｇ、収率９４％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：
５２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ＲＴの２，４，６−トリクロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフ
ェニル）キナゾリン（６．８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．８２ｇ、２１
．８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルピペ
ラジン−１−カルボキシラート（３．３９ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混
合物をＲＴで２時間撹拌した。この混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を
ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでの
フラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝０〜５０％）によって精製し
て、所望の生成物（９ｇ、収率９４％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：
５２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキ
シフェニル）−２−ビニルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，６−ジクロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−
メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３．１
４ｇ、６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、４，４，５，５−テトラメ
チル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．８５ｇ、１２ｍｍｏｌ）、パラ
ジウム（ＩＩ）ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化物（４２０ｍｇ、０．５９８ｍｍ
ｏｌ）およびＫ３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏ（２７ｇ、２５８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物
に窒素を数回流し、次いで、８０℃で一晩撹拌した。この混合物をＲＴに冷却し、水（５
０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシ
ュカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝０〜５０％）によって精製して
、所望の生成物（２．５ｇ、収率８１％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ
：５１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
シフェニル）−２−ビニルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，６−ジクロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−
メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３．１
４ｇ、６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、４，４，５，５−テトラメ
チル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．８５ｇ、１２ｍｍｏｌ）、パラ
ジウム（ＩＩ）ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化物（４２０ｍｇ、０．５９８ｍｍ
ｏｌ）およびＫ３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏ（２７ｇ、２５８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物
に窒素を数回流し、次いで、８０℃で一晩撹拌した。この混合物をＲＴに冷却し、水（５
０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシ
ュカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝０〜５０％）によって精製して
、所望の生成物（２．５ｇ、収率８１％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ
：５１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−２−（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）ア
ミノ）エチル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリ
ン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキ
シフェニル）−２−ビニルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（
２．５ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）および（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（１
．６２ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）の、エタノール（２０ｍＬ）および酢酸（２ｍＬ）中の混
合物を４８時間にわたって撹拌しながら還流した。この混合物をＲＴに冷却し、真空中で
濃縮してエタノールを除去した。ＮａＨＣＯ３溶液を添加してｐＨ＞７に調整し、次いで
、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層をエバポレートした後、残渣
をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ３ＯＨ中７ＭのＮＨ３／ＤＣＭ＝０
〜１０％）によって精製して、所望の生成物（８００ｍｇ、収率２４％）を白色固体とし
て得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６８４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ミノ）エチル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリ
ン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキ
シフェニル）−２−ビニルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（
２．５ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）および（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（１
．６２ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）の、エタノール（２０ｍＬ）および酢酸（２ｍＬ）中の混
合物を４８時間にわたって撹拌しながら還流した。この混合物をＲＴに冷却し、真空中で
濃縮してエタノールを除去した。ＮａＨＣＯ３溶液を添加してｐＨ＞７に調整し、次いで
、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層をエバポレートした後、残渣
をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ３ＯＨ中７ＭのＮＨ３／ＤＣＭ＝０
〜１０％）によって精製して、所望の生成物（８００ｍｇ、収率２４％）を白色固体とし
て得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６８４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−２−（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）（
ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メ
トキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
４−（６−クロロ−２−（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）エチル）−
８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピ
ペラジン−１−カルボキシラート（３００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍ
Ｌ）中の撹拌溶液に、ＫＦ（７６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）および２−クロロピリミジン
（１００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。
この混合物をＲＴに冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ
×２）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し
た。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０〜
５％）によって精製して、所望の生成物（３１０ｍｇ、収率９２．６％）を黄色固体とし
て得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：７６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メ
トキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
４−（６−クロロ−２−（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）エチル）−
８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピ
ペラジン−１−カルボキシラート（３００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍ
Ｌ）中の撹拌溶液に、ＫＦ（７６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）および２−クロロピリミジン
（１００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。
この混合物をＲＴに冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ
×２）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し
た。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０〜
５％）によって精製して、所望の生成物（３１０ｍｇ、収率９２．６％）を黄色固体とし
て得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：７６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ−（２−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル
）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）エチル）ピリミジン−２−ア
ミン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−２−（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）（
ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メ
トキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３１０ｍ
ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の２，２，２−トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中の混合物をＲＴ
で２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化してｐ
Ｈ＞７に調整し、次いで、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層をエ
バポレートした後、所望の生成物（２００ｍｇ、収率７４％）を黄色固体として得た。Ｅ
ＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）エチル）ピリミジン−２−ア
ミン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−２−（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）（
ピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メ
トキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３１０ｍ
ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の２，２，２−トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中の混合物をＲＴ
で２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化してｐ
Ｈ＞７に調整し、次いで、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層をエ
バポレートした後、所望の生成物（２００ｍｇ、収率７４％）を黄色固体として得た。Ｅ
ＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニ
ル）−２−（２−（ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）キナゾリン−４−イル）ピペ
ラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
表題化合物を、実施例７に記載の手順にしたがってＮ−（２−（６−クロロ−８−フル
オロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）キ
ナゾリン−２−イル）エチル）ピリミジン−２−アミンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４
００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １０．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５−
８．２４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８−７．３６ （ｍ
， １Ｈ）， ７．２０−７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８−６．８０ （ｍ，
３Ｈ）， ６．５５−６．５３ （ｍ， １Ｈ）， ６．２０−６．１６ （ｄｄ， Ｊ
＝ １．６， １８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６−５．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝
１．２， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８−３．７６ （ｍ， １０Ｈ），
３．１０−３．０６ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ５５２．１ ［Ｍ
＋ Ｈ］＋．
ル）−２−（２−（ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）キナゾリン−４−イル）ピペ
ラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
表題化合物を、実施例７に記載の手順にしたがってＮ−（２−（６−クロロ−８−フル
オロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）キ
ナゾリン−２−イル）エチル）ピリミジン−２−アミンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４
００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １０．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５−
８．２４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８−７．３６ （ｍ
， １Ｈ）， ７．２０−７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８−６．８０ （ｍ，
３Ｈ）， ６．５５−６．５３ （ｍ， １Ｈ）， ６．２０−６．１６ （ｄｄ， Ｊ
＝ １．６， １８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６−５．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝
１．２， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８−３．７６ （ｍ， １０Ｈ），
３．１０−３．０６ （ｍ， ２Ｈ）． ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ５５２．１ ［Ｍ
＋ Ｈ］＋．
実施例１０
１−（４−（６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２，８−
ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
１−（４−（６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２，８−
ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例１０は、一般的合成方法Ｊによる例示的調製を提供する。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−２，８−ジメトキシキナゾリン−４
−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
フラスコ中のｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−２，６−ジクロロ−８−フルオロキ
ナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ
）を高真空下で一晩乾燥させた。ＮａＨを添加し、混合物を−７８℃に冷却し、次いで、
ＴＨＦ（２ｍＬ、−７８℃に冷却したもの）を添加した。反応混合物を２時間かけてＲＴ
にゆっくり加温し、次いで、−７８℃で一晩凍結した。反応をＴＨＦ／水でクエンチし、
ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）でさらに希釈した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラム
クロマトグラフィ（ＤＣＭ中１〜４％のＭｅＯＨ）によって精製して、所望の生成物を得
た（２２１ｍｇ、収率９１％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
フラスコ中のｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−２，６−ジクロロ−８−フルオロキ
ナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ
）を高真空下で一晩乾燥させた。ＮａＨを添加し、混合物を−７８℃に冷却し、次いで、
ＴＨＦ（２ｍＬ、−７８℃に冷却したもの）を添加した。反応混合物を２時間かけてＲＴ
にゆっくり加温し、次いで、−７８℃で一晩凍結した。反応をＴＨＦ／水でクエンチし、
ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）でさらに希釈した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラム
クロマトグラフィ（ＤＣＭ中１〜４％のＭｅＯＨ）によって精製して、所望の生成物を得
た（２２１ｍｇ、収率９１％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−（６−クロロ−２，８−ジメトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−
７−イル）−３−フルオロフェノール
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）
−２，８−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１１
７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）中の溶液をＲ
Ｔで１０分間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣である２−（６−ク
ロロ−２，８−ジメトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）−３
−フルオロフェノールを次の工程で直接使用した。
７−イル）−３−フルオロフェノール
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）
−２，８−ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１１
７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）中の溶液をＲ
Ｔで１０分間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣である２−（６−ク
ロロ−２，８−ジメトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）−３
−フルオロフェノールを次の工程で直接使用した。
１−（４−（６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２，８−
ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
２−（６−クロロ−２，８−ジメトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−
７−イル）−３−フルオロフェノール（おそらく０．２２６ｍｍｏｌ）の、４ｍＬのメチ
ル−ＴＨＦおよび２ｍＬの水中の溶液に、ＮａＨＣＯ３固体（１９０ｍｇ、２．２６ｍｍ
ｏｌ、１０当量）をゆっくり添加し、得られた混合物を５分間撹拌した。次いで、塩化ア
クリロイルを添加し、反応物をＲＴで０．５時間撹拌した。この混合物をＮａＯＨ水溶液
（１Ｎ、２ｍＬ）で５分間処理した。有機層を水層から分離し、水層をＥｔＯＡｃでさら
に抽出した（１０ｍＬ×３）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空
中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜７％のＭｅ
ＯＨ）によって精製して、所望の生成物を得た（８８．４ｍｇ、８３％）。１Ｈ ＮＭＲ
（５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１
（ｍ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０
（ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７， １
０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７， １．５ Ｈｚ， １
Ｈ）， ５．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０３ （ｓ，
３Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ４７３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ジメトキシキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
２−（６−クロロ−２，８−ジメトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−
７−イル）−３−フルオロフェノール（おそらく０．２２６ｍｍｏｌ）の、４ｍＬのメチ
ル−ＴＨＦおよび２ｍＬの水中の溶液に、ＮａＨＣＯ３固体（１９０ｍｇ、２．２６ｍｍ
ｏｌ、１０当量）をゆっくり添加し、得られた混合物を５分間撹拌した。次いで、塩化ア
クリロイルを添加し、反応物をＲＴで０．５時間撹拌した。この混合物をＮａＯＨ水溶液
（１Ｎ、２ｍＬ）で５分間処理した。有機層を水層から分離し、水層をＥｔＯＡｃでさら
に抽出した（１０ｍＬ×３）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空
中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜７％のＭｅ
ＯＨ）によって精製して、所望の生成物を得た（８８．４ｍｇ、８３％）。１Ｈ ＮＭＲ
（５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１
（ｍ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０
（ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７， １
０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７， １．５ Ｈｚ， １
Ｈ）， ５．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０３ （ｓ，
３Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ４７３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１
１−（４−（６−クロロ−２−（３−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ア
ゼチジン−１−イル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）
キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
１−（４−（６−クロロ−２−（３−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ア
ゼチジン−１−イル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）
キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例１１は、一般的合成方法Ｋによる例示的調製を提供する。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−２−（３−（４−シクロプロピルピペラジン−１
−イル）アゼチジン−１−イル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフ
ェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，６−ジクロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−
メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（４００
ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、１−（アゼチジン−３−イル）−４−シクロプロピルピペラ
ジン（２０７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１８６ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ
）をｉ−ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液を１００℃で１６時間撹拌した。こ
れをＲＴに冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマ
トグラフィ（ＭｅＯＨ／ジクロロメタン＝０〜５％）によって精製して、所望の生成物（
３００ｍｇ、収率５８．７％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６７０．
５［Ｍ＋Ｈ］＋．
−イル）アゼチジン−１−イル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフ
ェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，６−ジクロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−
メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（４００
ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、１−（アゼチジン−３−イル）−４−シクロプロピルピペラ
ジン（２０７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１８６ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ
）をｉ−ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液を１００℃で１６時間撹拌した。こ
れをＲＴに冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマ
トグラフィ（ＭｅＯＨ／ジクロロメタン＝０〜５％）によって精製して、所望の生成物（
３００ｍｇ、収率５８．７％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６７０．
５［Ｍ＋Ｈ］＋．
１−（４−（６−クロロ−２−（３−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ア
ゼチジン−１−イル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キ
ナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−２−（３−（４−シクロプロピルピペラジン−１
−イル）アゼチジン−１−イル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフ
ェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３００ｍｇ、０．
４５ｍｍｏｌ）の２，２，２−トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中の混合物をＲＴで２時間
撹拌した。この混合物を真空中で濃縮して２，２，２−トリフルオロ酢酸を除去した。Ｎ
ａＨＣＯ３溶液を添加してｐＨ＞７に調整し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を
飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃
縮した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（６８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）
を添加し、得られた溶液を０℃に冷却した。その混合物に塩化アクリロイル（５０ｍｇ、
０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで０．５時間撹拌し、水に注ぎ、
次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥さ
せ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（１〜
２％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、所望の生成物（２２０ｍｇ、収率
７８．７％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ゼチジン−１−イル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キ
ナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−２−（３−（４−シクロプロピルピペラジン−１
−イル）アゼチジン−１−イル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフ
ェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３００ｍｇ、０．
４５ｍｍｏｌ）の２，２，２−トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中の混合物をＲＴで２時間
撹拌した。この混合物を真空中で濃縮して２，２，２−トリフルオロ酢酸を除去した。Ｎ
ａＨＣＯ３溶液を添加してｐＨ＞７に調整し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を
飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃
縮した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（６８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）
を添加し、得られた溶液を０℃に冷却した。その混合物に塩化アクリロイル（５０ｍｇ、
０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで０．５時間撹拌し、水に注ぎ、
次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥さ
せ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（１〜
２％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、所望の生成物（２２０ｍｇ、収率
７８．７％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１−（４−（６−クロロ−２−（３−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ア
ゼチジン−１−イル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）
キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
−７８℃の１−（４−（６−クロロ−２−（３−（４−シクロプロピルピペラジン−１
−イル）アゼチジン−１−イル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフ
ェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（
２２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中の溶液に、ＢＢｒ３（
８８３ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をＲＴに加温し、ＲＴで４時
間撹拌した。この混合物を−４０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭで抽出
した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、
真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ
／ジクロロメタン＝０〜５％）によって精製して、所望の生成物（５５ｍｇ、収率２５．
６％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ６１０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １０．２０ （ｓ， １Ｈ
）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６−７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７
−６．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．２０−６．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２， １６．
８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５−５．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， １０．８
Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３−４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２−３．７５ （ｍ
， ８Ｈ）， ３．３６−３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９−３．１６ （ｍ，
１Ｈ）， ２．５５−２．３１ （ｍ， ８Ｈ）， １．６０−１．５７ （ｍ， １Ｈ
）， ０．４０−０．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２８−０．２７ （ｍ， ２Ｈ）．
ゼチジン−１−イル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）
キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
−７８℃の１−（４−（６−クロロ−２−（３−（４−シクロプロピルピペラジン−１
−イル）アゼチジン−１−イル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフ
ェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（
２２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中の溶液に、ＢＢｒ３（
８８３ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をＲＴに加温し、ＲＴで４時
間撹拌した。この混合物を−４０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭで抽出
した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、
真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ
／ジクロロメタン＝０〜５％）によって精製して、所望の生成物（５５ｍｇ、収率２５．
６％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ６１０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １０．２０ （ｓ， １Ｈ
）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６−７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７
−６．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．２０−６．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２， １６．
８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５−５．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， １０．８
Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３−４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２−３．７５ （ｍ
， ８Ｈ）， ３．３６−３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９−３．１６ （ｍ，
１Ｈ）， ２．５５−２．３１ （ｍ， ８Ｈ）， １．６０−１．５７ （ｍ， １Ｈ
）， ０．４０−０．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２８−０．２７ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１２
１−（４−（６−クロロ−２−（（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）メトキ
シ）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−
イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
１−（４−（６−クロロ−２−（（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）メトキ
シ）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−
イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例１２は、方法Ｌによる例示的手順を提供する。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）メトキシ
）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリ
ン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
０℃の（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）メタノール（２５８ｍｇ、１．６
７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（６７ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、
オイル中６０％）を添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチル４
−（２，６−ジクロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キ
ナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（４００ｍｇ、０．８３ｍｍｏ
ｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１６時間撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ
溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ
（５〜１０％メタノール／ジクロロエタン）によって精製して、所望の生成物を得た（１
５０ｍｇ、収率２８％）。
）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリ
ン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
０℃の（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）メタノール（２５８ｍｇ、１．６
７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（６７ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、
オイル中６０％）を添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチル４
−（２，６−ジクロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キ
ナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（４００ｍｇ、０．８３ｍｍｏ
ｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１６時間撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ
溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ
（５〜１０％メタノール／ジクロロエタン）によって精製して、所望の生成物を得た（１
５０ｍｇ、収率２８％）。
１−（４−（２−（（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）メトキシ）−６−ク
ロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イ
ル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）メトキシ
）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリ
ン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ ４−（２−
（（１−ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）−６
−ｃｈｌｏｒｏ−８−ｆｌｕｏｒｏ−７−（２−ｆｌｕｏｒｏ−６−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈ
ｅｎｙｌ）ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ−４−ｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘ
ｙｌａｔ）（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液に、
ＴＦＡ（２．５ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＲＴで２時間撹拌した。この混合物を
真空中で濃縮した。残渣を、Ｅｔ３Ｎ（８３．６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のジクロロメ
タン（１０ｍＬ）中の混合物に添加した。この混合物を５分間撹拌し、次いで、塩化アク
リロイル（２５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで０．５時
間撹拌し、水に注ぎ、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムク
ロマトグラフィ（１〜２％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、所望の生成
物を得た（１００ｍｇ、収率６１％）。
ロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イ
ル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）メトキシ
）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリ
ン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ ４−（２−
（（１−ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）−６
−ｃｈｌｏｒｏ−８−ｆｌｕｏｒｏ−７−（２−ｆｌｕｏｒｏ−６−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈ
ｅｎｙｌ）ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ−４−ｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘ
ｙｌａｔ）（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液に、
ＴＦＡ（２．５ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＲＴで２時間撹拌した。この混合物を
真空中で濃縮した。残渣を、Ｅｔ３Ｎ（８３．６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のジクロロメ
タン（１０ｍＬ）中の混合物に添加した。この混合物を５分間撹拌し、次いで、塩化アク
リロイル（２５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで０．５時
間撹拌し、水に注ぎ、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムク
ロマトグラフィ（１〜２％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、所望の生成
物を得た（１００ｍｇ、収率６１％）。
１−（４−（２−（（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）メトキシ）−６−ク
ロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−
イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
−７８℃の１−（４−（２−（（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）メトキシ
）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリ
ン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１００ｍｇ、０．
１６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、ＢＢｒ３（４１８ｍｇ、１
．６７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した。この混合物を飽和
ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶
液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカ
ゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（５〜１０％メタノール／ジクロロエタン）
によって精製して、所望の生成物（２８ｍｇ、収率２９％）を固体として得た。ＥＳＩ−
ＭＳ ｍ／ｚ： ５８４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭ
ＳＯ−ｄ６） δ： １０．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７
．３６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７−６．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．２０−６．１
６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７７−５．７３
（ｄｄ， Ｊ ＝ ２．１， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｍ， ２Ｈ）
， ３．８９−３．７６ （ｍ， ８Ｈ）， ２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１
９ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０ （ｍ， １Ｈ），
１．２４−１．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ０．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２８ （ｍ
， ２Ｈ）．
ロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−
イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
−７８℃の１−（４−（２−（（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）メトキシ
）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリ
ン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１００ｍｇ、０．
１６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、ＢＢｒ３（４１８ｍｇ、１
．６７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した。この混合物を飽和
ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶
液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカ
ゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（５〜１０％メタノール／ジクロロエタン）
によって精製して、所望の生成物（２８ｍｇ、収率２９％）を固体として得た。ＥＳＩ−
ＭＳ ｍ／ｚ： ５８４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭ
ＳＯ−ｄ６） δ： １０．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７
．３６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７−６．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．２０−６．１
６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７７−５．７３
（ｄｄ， Ｊ ＝ ２．１， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｍ， ２Ｈ）
， ３．８９−３．７６ （ｍ， ８Ｈ）， ２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１
９ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０ （ｍ， １Ｈ），
１．２４−１．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ０．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２８ （ｍ
， ２Ｈ）．
実施例１３
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニ
ル）−２−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン
−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニ
ル）−２−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン
−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例１３は、方法Ｍによる例示的手順を提供する。
メチル３−アミノ−６−クロロ−２，２’−ジフルオロ−６’−メトキシ−［１，１’
−ビフェニル］−４−カルボキシラート
３−アミノ−６−クロロ−２，２’−ジフルオロ−６’−メトキシ−［１，１’−ビフ
ェニル］−４−カルボン酸（２ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．３３ｇ、
９．６２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ＣＨ３Ｉ（０．９９４ｇ、７．０５
ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで２時間撹拌した。この混合物を水と酢酸エ
チルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で
濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢
酸エチル＝３：１）によって精製して、所望の（ｄｅｓｉｒｅ）生成物（１．９ｇ、収率
９０．３％）をオフホワイト色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３２８．０［
Ｍ＋Ｈ］＋．
−ビフェニル］−４−カルボキシラート
３−アミノ−６−クロロ−２，２’−ジフルオロ−６’−メトキシ−［１，１’−ビフ
ェニル］−４−カルボン酸（２ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．３３ｇ、
９．６２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ＣＨ３Ｉ（０．９９４ｇ、７．０５
ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで２時間撹拌した。この混合物を水と酢酸エ
チルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で
濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢
酸エチル＝３：１）によって精製して、所望の（ｄｅｓｉｒｅ）生成物（１．９ｇ、収率
９０．３％）をオフホワイト色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３２８．０［
Ｍ＋Ｈ］＋．
６−クロロ−２−（クロロメチル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキ
シフェニル）キナゾリン−４−オール
メチル３−アミノ−６−クロロ−２，２’−ジフルオロ−６’−メトキシ−［１，１’
−ビフェニル］−４−カルボキシラート（１．８５ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）および２−ク
ロロアセトニトリル（２．２ｇ、２８．３７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（８０ｍＬ
）に溶解し、その溶液にＨＣｌガスを３０分間吹きつけた。得られた混合物を１００℃で
１６時間撹拌した。この混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュ
カラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）によって精製して、所望
の生成物（１．８５ｇ、収率８８．５％）をオフホワイト色の固体として得た。ＥＳＩ−
ＭＳ ｍ／ｚ：３７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
シフェニル）キナゾリン−４−オール
メチル３−アミノ−６−クロロ−２，２’−ジフルオロ−６’−メトキシ−［１，１’
−ビフェニル］−４−カルボキシラート（１．８５ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）および２−ク
ロロアセトニトリル（２．２ｇ、２８．３７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（８０ｍＬ
）に溶解し、その溶液にＨＣｌガスを３０分間吹きつけた。得られた混合物を１００℃で
１６時間撹拌した。この混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュ
カラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）によって精製して、所望
の生成物（１．８５ｇ、収率８８．５％）をオフホワイト色の固体として得た。ＥＳＩ−
ＭＳ ｍ／ｚ：３７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
４，６−ジクロロ−２−（クロロメチル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−
メトキシフェニル）キナゾリン
６−クロロ−２−（クロロメチル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキ
シフェニル）キナゾリン−４−オール（１．９ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（４
０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（４ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１１０℃で１６時
間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣を水と酢酸エチルとの間で分配した。有
機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲ
ルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）によっ
て精製して、所望の生成物（１．１ｇ、収率５５．３％）をオフホワイト色の固体として
得た。
メトキシフェニル）キナゾリン
６−クロロ−２−（クロロメチル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキ
シフェニル）キナゾリン−４−オール（１．９ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（４
０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（４ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１１０℃で１６時
間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣を水と酢酸エチルとの間で分配した。有
機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲ
ルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）によっ
て精製して、所望の生成物（１．１ｇ、収率５５．３％）をオフホワイト色の固体として
得た。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−２−（クロロメチル）−８−フルオロ−７−（２
−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキ
シラート
４，６−ジクロロ−２−（クロロメチル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−
メトキシフェニル）キナゾリン（１．１ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル
ピペラジン−１−カルボキシラート（７９１ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）のイソプロパノー
ル（１００ｍＬ）中の溶液を８０℃で２時間撹拌した。この混合物を水と酢酸エチルとの
間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した
。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル
＝０〜５０％）によって精製して、所望の生成物（６５０ｍｇ、収率４２．６％）を黄色
固体として得た。
−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキ
シラート
４，６−ジクロロ−２−（クロロメチル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−
メトキシフェニル）キナゾリン（１．１ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル
ピペラジン−１−カルボキシラート（７９１ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）のイソプロパノー
ル（１００ｍＬ）中の溶液を８０℃で２時間撹拌した。この混合物を水と酢酸エチルとの
間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した
。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル
＝０〜５０％）によって精製して、所望の生成物（６５０ｍｇ、収率４２．６％）を黄色
固体として得た。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（アジドメチル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２
−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキ
シラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−２−（クロロメチル）−８−フルオロ−７−（２
−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキ
シラート（６５０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｎ
ａＮ３（１１８ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃で１時間撹
拌した。この混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロ
マトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）によって精製して、所望の生成物（
６００ｍｇ、収率９０．１％）をオフホワイト色の固体として得た。
−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキ
シラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−２−（クロロメチル）−８−フルオロ−７−（２
−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキ
シラート（６５０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｎ
ａＮ３（１１８ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃で１時間撹
拌した。この混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロ
マトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）によって精製して、所望の生成物（
６００ｍｇ、収率９０．１％）をオフホワイト色の固体として得た。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（アミノメチル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２
−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキ
シラート
４−（２−（アジドメチル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−
メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（６００
ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（５７４ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（
１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物をＲＴで１６時間撹拌し
た。この混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラ
フィ（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）によって精製して、粗製の所望の生成物を得
た（６００ｍｇ）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５２０．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキ
シラート
４−（２−（アジドメチル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−
メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（６００
ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（５７４ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（
１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物をＲＴで１６時間撹拌し
た。この混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラ
フィ（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）によって精製して、粗製の所望の生成物を得
た（６００ｍｇ）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５２０．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキ
シフェニル）−２−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）キナゾリン−４−イル）ピ
ペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（アミノメチル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２
−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキ
シラート（６００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ピリジンＮ−オキシド（１２０ｍｇ、１．
２６ｍｍｏｌ）およびＰｙ−ＢｒＯＰ（８０４ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、
ＤＩＥＡ（４４５ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで２時間撹
拌した。この混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロ
マトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）によって精製して、所望の生成物（
４５０ｍｇ、収率６６．１％）をオフホワイト色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／
ｚ：５９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
シフェニル）−２−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）キナゾリン−４−イル）ピ
ペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（アミノメチル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２
−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキ
シラート（６００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ピリジンＮ−オキシド（１２０ｍｇ、１．
２６ｍｍｏｌ）およびＰｙ−ＢｒＯＰ（８０４ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、
ＤＩＥＡ（４４５ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで２時間撹
拌した。この混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロ
マトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）によって精製して、所望の生成物（
４５０ｍｇ、収率６６．１％）をオフホワイト色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／
ｚ：５９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ−（（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−
４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）メチル）ピリジン−２−アミン
４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２
−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カ
ルボキシラート（４５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を２，２，２−トリフルオロ酢酸（１
０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物をＲＴで２時間撹拌した。この混合物を真空中で濃
縮してＴＦＡを除去した。ＮａＨＣＯ３溶液を添加してｐＨ＞７に調整し、次いで、酢酸
エチルで抽出した。有機層を真空中で濃縮して、所望の生成物（３３０ｍｇ、収率８７．
８％）を黄色固体として得た。
４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）メチル）ピリジン−２−アミン
４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２
−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カ
ルボキシラート（４５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を２，２，２−トリフルオロ酢酸（１
０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物をＲＴで２時間撹拌した。この混合物を真空中で濃
縮してＴＦＡを除去した。ＮａＨＣＯ３溶液を添加してｐＨ＞７に調整し、次いで、酢酸
エチルで抽出した。有機層を真空中で濃縮して、所望の生成物（３３０ｍｇ、収率８７．
８％）を黄色固体として得た。
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル
）−２−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−
１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
Ｎ−（（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−
４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）メチル）ピリジン−２−アミン（
３３０ｍｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８０．８ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ
）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却し、その溶液に塩化アクリロ
イル（６１ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで１０分間撹
拌し、ＮａＨＣＯ３溶液を添加してｐＨ＞７に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を
ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでの
フラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精
製して、所望の生成物（２２０ｍｇ、収率６０％）をオフホワイト色の固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５５１．６［Ｍ＋Ｈ］＋．
）−２−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−
１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
Ｎ−（（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−
４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）メチル）ピリジン−２−アミン（
３３０ｍｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８０．８ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ
）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却し、その溶液に塩化アクリロ
イル（６１ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで１０分間撹
拌し、ＮａＨＣＯ３溶液を添加してｐＨ＞７に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を
ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでの
フラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精
製して、所望の生成物（２２０ｍｇ、収率６０％）をオフホワイト色の固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５５１．６［Ｍ＋Ｈ］＋．
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニ
ル）−２−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン
−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル
）−２−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−
１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（２２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタ
ン（２０ｍＬ）に溶解し、混合物を−７８℃に冷却し、その溶液にＢＢｒ３（１．０ｇ、
４ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。得られた混合物をＲＴに加温し、ＲＴで４時間撹拌
した。この混合物を−３０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３溶液を添加してｐＨ＞７に調整し、
次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥さ
せ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタ
ン／ＭｅＯＨ＝３０：１）に続いてＰｒｅ−ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（
４０ｍｇ、収率１８．７％）をオフホワイト色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ
： ５３７．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ： １０．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３−７．
９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０−７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０−６．８０
（ｍ， ４Ｈ）， ６．６６−６．６４ （ｍ， １Ｈ）， ６．５０−６．４７ （
ｍ， １Ｈ）， ６．２０−６．１５ （ｍ， １Ｈ）， ５．７６−５．７３ （ｍ，
１Ｈ）， ４．６１−４．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７−３．６８ （ｍ， ８
Ｈ）．
ル）−２−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン
−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル
）−２−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−
１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（２２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタ
ン（２０ｍＬ）に溶解し、混合物を−７８℃に冷却し、その溶液にＢＢｒ３（１．０ｇ、
４ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。得られた混合物をＲＴに加温し、ＲＴで４時間撹拌
した。この混合物を−３０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３溶液を添加してｐＨ＞７に調整し、
次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥さ
せ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタ
ン／ＭｅＯＨ＝３０：１）に続いてＰｒｅ−ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（
４０ｍｇ、収率１８．７％）をオフホワイト色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ
： ５３７．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ： １０．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３−７．
９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０−７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０−６．８０
（ｍ， ４Ｈ）， ６．６６−６．６４ （ｍ， １Ｈ）， ６．５０−６．４７ （
ｍ， １Ｈ）， ６．２０−６．１５ （ｍ， １Ｈ）， ５．７６−５．７３ （ｍ，
１Ｈ）， ４．６１−４．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７−３．６８ （ｍ， ８
Ｈ）．
実施例１４
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニ
ル）−２−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロ
パ−２−エン−１−オン
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニ
ル）−２−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロ
パ−２−エン−１−オン
実施例１４は、方法Ｏによる例示的手順を提供する。
７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４
（１Ｈ）−オン
２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ−３−フルオロ安息香酸（２．０ｇ、７．４９ｍ
ｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２．５４ｇ、２２．５ｍｍｏｌ
）の混合物を１５０℃で４８時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽
出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣
をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（５０％酢酸エチル／石油エーテル
）によって精製して、所望の生成物を得た（５００ｍｇ、収率１９％）。
（１Ｈ）−オン
２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ−３−フルオロ安息香酸（２．０ｇ、７．４９ｍ
ｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２．５４ｇ、２２．５ｍｍｏｌ
）の混合物を１５０℃で４８時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽
出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣
をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（５０％酢酸エチル／石油エーテル
）によって精製して、所望の生成物を得た（５００ｍｇ、収率１９％）。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−（トリフルオロ
メチル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４
（１Ｈ）−オン（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−
カルボキシラート（５３７ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４３９ｍｇ、
４．３５ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホ
ニウムヘキサフルオロホスフェート（１．５ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ
）中の混合物を５０℃で１６時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽
出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣
をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（５０％酢酸エチル／石油エーテル
）によって精製して、所望の生成物を得た（６００ｍｇ、収率８１％）。ＥＳＩ−ＭＳ
ｍ／ｚ：５１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
メチル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４
（１Ｈ）−オン（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−
カルボキシラート（５３７ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４３９ｍｇ、
４．３５ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホ
ニウムヘキサフルオロホスフェート（１．５ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ
）中の混合物を５０℃で１６時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽
出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣
をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（５０％酢酸エチル／石油エーテル
）によって精製して、所望の生成物を得た（６００ｍｇ、収率８１％）。ＥＳＩ−ＭＳ
ｍ／ｚ：５１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロ
キシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−
カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−（トリフルオロ
メチル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２５０ｍｇ、０．
４８ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニルボロン酸（４４９ｍｇ、２．９
１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ
３（２５７ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／２ｍＬ
）中の混合物をアルゴン下、１００℃で１６時間撹拌した。この混合物をＲＴに冷却し、
真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロ
メタン／メタノール＝１００：１）によって精製して、所望の生成物（１３０ｍｇ、収率
４９％）をオフホワイト色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５４５．２［Ｍ＋
Ｈ］＋．
キシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−
カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−（トリフルオロ
メチル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２５０ｍｇ、０．
４８ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニルボロン酸（４４９ｍｇ、２．９
１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ
３（２５７ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／２ｍＬ
）中の混合物をアルゴン下、１００℃で１６時間撹拌した。この混合物をＲＴに冷却し、
真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロ
メタン／メタノール＝１００：１）によって精製して、所望の生成物（１３０ｍｇ、収率
４９％）をオフホワイト色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５４５．２［Ｍ＋
Ｈ］＋．
２−（６−クロロ−８−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−４−（ピペラジン−
１−イル）キナゾリン−７−イル）−３−フルオロフェノール
ＲＴのｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−
ヒドロキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン
−１−カルボキシラート（１３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）
中の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した。この
混合物を真空中で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ３溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有
機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物を
得た（１００ｍｇ、収率１００％）。
１−イル）キナゾリン−７−イル）−３−フルオロフェノール
ＲＴのｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−
ヒドロキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン
−１−カルボキシラート（１３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）
中の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した。この
混合物を真空中で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ３溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有
機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物を
得た（１００ｍｇ、収率１００％）。
２−（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−
２−（トリフルオロメチル）キナゾリン−７−イル）−３−フルオロフェニルアクリラー
ト
０℃の上記で得た粗２−（６−クロロ−８−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−
４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）−３−フルオロフェノール（１０
０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）の、Ｅｔ３Ｎ（７２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびジク
ロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、塩化アクリロイル（３２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）
を添加し、得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶
液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブライン
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物（５０ｍｇ）を得て、
これを次の工程で直接使用した。
２−（トリフルオロメチル）キナゾリン−７−イル）−３−フルオロフェニルアクリラー
ト
０℃の上記で得た粗２−（６−クロロ−８−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−
４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）−３−フルオロフェノール（１０
０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）の、Ｅｔ３Ｎ（７２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびジク
ロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、塩化アクリロイル（３２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）
を添加し、得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶
液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブライン
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物（５０ｍｇ）を得て、
これを次の工程で直接使用した。
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニ
ル）−２−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロ
パ−２−エン−１−オン
２−（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−
２−（トリフルオロメチル）キナゾリン−７−イル）−３−フルオロフェニルアクリラー
ト（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）の混
合物に溶解した。ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を
ＲＴで２時間撹拌した。この混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およ
びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルで
のフラッシュカラムクロマトグラフィ（１〜５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（ｄｉｃｈｏ
ｒｏｍｅｔｈａｎｅ））によって精製して、所望の生成物（３０ｍｇ、収率６５％）を白
色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ４９９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １ＨＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １０．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１
７ （ｓ， １Ｈ），７．４３−７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９−６．７９ （
ｍ， ３Ｈ）， ６．２１−６．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， １６．８ Ｈｚ，
１Ｈ）， ５．７６−５．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．１， １０．０ Ｈｚ， １
Ｈ）， ４．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８８−３．７９ （ｍ， ８Ｈ）．
ル）−２−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロ
パ−２−エン−１−オン
２−（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−
２−（トリフルオロメチル）キナゾリン−７−イル）−３−フルオロフェニルアクリラー
ト（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）の混
合物に溶解した。ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を
ＲＴで２時間撹拌した。この混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およ
びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルで
のフラッシュカラムクロマトグラフィ（１〜５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（ｄｉｃｈｏ
ｒｏｍｅｔｈａｎｅ））によって精製して、所望の生成物（３０ｍｇ、収率６５％）を白
色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ４９９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １ＨＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １０．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１
７ （ｓ， １Ｈ），７．４３−７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９−６．７９ （
ｍ， ３Ｈ）， ６．２１−６．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， １６．８ Ｈｚ，
１Ｈ）， ５．７６−５．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．１， １０．０ Ｈｚ， １
Ｈ）， ４．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８８−３．７９ （ｍ， ８Ｈ）．
実施例１５
１−（４−（６−クロロ−２−（ジメチルホスホリル）−８−フルオロ−７−（２−フ
ルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロ
パ−２−エン−１−オン
１−（４−（６−クロロ−２−（ジメチルホスホリル）−８−フルオロ−７−（２−フ
ルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロ
パ−２−エン−１−オン
実施例１５は、方法Ｑによる例示的手順を提供する。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−２−（ジメチルホスホリル）−８−フルオロ−７
−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カ
ルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，６−ジクロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−
メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２００
ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、Ｃ
ｓ２ＣＯ３（３７２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、キサントホス（２２ｍｇ、０．０３８ｍ
ｍｏｌ）およびジメチルホスフィンオキシド（１１８ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のジオキ
サン（２５ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２下で５時間にわたって撹拌しながら還流した。この
混合物をＲＴに冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムク
ロマトグラフィ（１〜２％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、所望の生成
物（１２９ｍｇ、収率６０％）を固体として得た。
−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カ
ルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，６−ジクロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−
メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２００
ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、Ｃ
ｓ２ＣＯ３（３７２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、キサントホス（２２ｍｇ、０．０３８ｍ
ｍｏｌ）およびジメチルホスフィンオキシド（１１８ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のジオキ
サン（２５ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２下で５時間にわたって撹拌しながら還流した。この
混合物をＲＴに冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムク
ロマトグラフィ（１〜２％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、所望の生成
物（１２９ｍｇ、収率６０％）を固体として得た。
（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−４−（
ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）ジメチルホスフィンオキシド
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−２−（ジメチルホスホリル）−８−フルオロ−７
−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カ
ルボキシラート（１２９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の混
合物に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＲＴで２時間撹拌した。この混合
物を真空中で濃縮して、粗生成物（１０６ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工
程で直接使用した。
ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）ジメチルホスフィンオキシド
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−２−（ジメチルホスホリル）−８−フルオロ−７
−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カ
ルボキシラート（１２９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の混
合物に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＲＴで２時間撹拌した。この混合
物を真空中で濃縮して、粗生成物（１０６ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工
程で直接使用した。
１−（４−（６−クロロ−２−（ジメチルホスホリル）−８−フルオロ−７−（２−フ
ルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ
−２−エン−１−オン
（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−４−（
ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）ジメチルホスフィンオキシド（１０６ｍ
ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ３Ｎ（７０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン
（１０ｍＬ）中の混合物に添加した。この混合物を５分間撹拌し、次いで、塩化アクリロ
イル（２５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで０．５時間撹
拌し、水に注ぎ、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマ
トグラフィ（１〜２％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、所望の生成物（
６０ｍｇ、収率５１％）を固体として得た。
ルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ
−２−エン−１−オン
（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−４−（
ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）ジメチルホスフィンオキシド（１０６ｍ
ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ３Ｎ（７０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン
（１０ｍＬ）中の混合物に添加した。この混合物を５分間撹拌し、次いで、塩化アクリロ
イル（２５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで０．５時間撹
拌し、水に注ぎ、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマ
トグラフィ（１〜２％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、所望の生成物（
６０ｍｇ、収率５１％）を固体として得た。
１−（４−（６−クロロ−２−（ジメチルホスホリル）−８−フルオロ−７−（２−フ
ルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロ
パ−２−エン−１−オン
−７８℃の１−（４−（６−クロロ−２−（ジメチルホスホリル）−８−フルオロ−７
−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イ
ル）プロパ−２−エン−１−オン（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３
０ｍＬ）中の溶液に、ＢＢｒ３（０．５ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物
をＲＴで１時間撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ジクロロメタン
で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ
（５〜１０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、所望の生成物（３０ｍｇ
、収率５２％）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ５０７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
； １Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １０．３５ （ｄ，
Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ
）， ７．４１−７．３ ５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８−６．８０ （ｍ， ３Ｈ）
， ６．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５
（ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３−４．０１ （ｍ
， ４Ｈ）， ３．８５−３．７７ （ｍ， ４Ｈ）， １．７８ （ｓ， ３Ｈ），
１．７５ （ｓ， ３Ｈ）．
ルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロ
パ−２−エン−１−オン
−７８℃の１−（４−（６−クロロ−２−（ジメチルホスホリル）−８−フルオロ−７
−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イ
ル）プロパ−２−エン−１−オン（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３
０ｍＬ）中の溶液に、ＢＢｒ３（０．５ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物
をＲＴで１時間撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ジクロロメタン
で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ
（５〜１０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、所望の生成物（３０ｍｇ
、収率５２％）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ５０７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
； １Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １０．３５ （ｄ，
Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ
）， ７．４１−７．３ ５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８−６．８０ （ｍ， ３Ｈ）
， ６．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５
（ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３−４．０１ （ｍ
， ４Ｈ）， ３．８５−３．７７ （ｍ， ４Ｈ）， １．７８ （ｓ， ３Ｈ），
１．７５ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例１６
１−（４−（６−クロロ−２−（（ジメチルホスホリル）メチル）−８−フルオロ−７
−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−
イル）プロパ−２−エン−１−オン
１−（４−（６−クロロ−２−（（ジメチルホスホリル）メチル）−８−フルオロ−７
−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−
イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例１６は、方法Ｒによる例示的手順を提供する。
メチル３−アミノ−６−クロロ−２，２’−ジフルオロ−６’−メトキシ−［１，１’
−ビフェニル］−４−カルボキシラート
ＲＴの３−アミノ−６−クロロ−２，２’−ジフルオロ−６’−メトキシ−［１，１’
−ビフェニル］−４−カルボン酸（２．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中
の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１．８ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）およびＣＨ３Ｉ（１．１ｇ、７
．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した。この混合物を水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、
濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物（２．０ｇ、収率９５％）を固体として得た。
−ビフェニル］−４−カルボキシラート
ＲＴの３−アミノ−６−クロロ−２，２’−ジフルオロ−６’−メトキシ−［１，１’
−ビフェニル］−４−カルボン酸（２．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中
の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１．８ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）およびＣＨ３Ｉ（１．１ｇ、７
．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した。この混合物を水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、
濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物（２．０ｇ、収率９５％）を固体として得た。
６−クロロ−２−（クロロメチル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキ
シフェニル）キナゾリン−４−オール
メチル３−アミノ−６−クロロ−２，２’−ジフルオロ−６’−メトキシ−［１，１’
−ビフェニル］−４−カルボキシラート（２．０ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）、２−クロロア
セトニトリル（２．３ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中の混合物に、
ＨＣｌ（ガス）を１時間バブリングし、得られた混合物を１００℃で１５時間撹拌した。
この混合物をＲＴに冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラ
ムクロマトグラフィ（１０〜２０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、所望
の生成物（２．１ｇ、収率９３％）を固体として得た。
シフェニル）キナゾリン−４−オール
メチル３−アミノ−６−クロロ−２，２’−ジフルオロ−６’−メトキシ−［１，１’
−ビフェニル］−４−カルボキシラート（２．０ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）、２−クロロア
セトニトリル（２．３ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中の混合物に、
ＨＣｌ（ガス）を１時間バブリングし、得られた混合物を１００℃で１５時間撹拌した。
この混合物をＲＴに冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラ
ムクロマトグラフィ（１０〜２０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、所望
の生成物（２．１ｇ、収率９３％）を固体として得た。
４，６−ジクロロ−２−（クロロメチル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−
メトキシフェニル）キナゾリン
６−クロロ−２−（クロロメチル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキ
シフェニル）キナゾリン−４−オール（２．１ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４ｍ
Ｌ）のＰＯＣｌ３（４０ｍＬ）中の混合物を１００℃で１５時間撹拌した。この混合物を
真空中で濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物（２．０ｇ）を得て、これをさらに精製
せずに次の工程で直接使用した。
メトキシフェニル）キナゾリン
６−クロロ−２−（クロロメチル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキ
シフェニル）キナゾリン−４−オール（２．１ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４ｍ
Ｌ）のＰＯＣｌ３（４０ｍＬ）中の混合物を１００℃で１５時間撹拌した。この混合物を
真空中で濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物（２．０ｇ）を得て、これをさらに精製
せずに次の工程で直接使用した。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−２−（クロロメチル）−８−フルオロ−７−（２
−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキ
シラート
４，６−ジクロロ−２−（クロロメチル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−
メトキシフェニル）キナゾリン（２．６ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．６ｇ、
１５．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン
−１−カルボキシラート（１．４３ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物
を室温で１時間撹拌し、水に注ぎ、次いで、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。有機層をブラ
インで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラ
ッシュカラムクロマトグラフィ（２０〜５０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製
して、所望の生成物（２．０ｇ、収率７２％）を固体として得た。
−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキ
シラート
４，６−ジクロロ−２−（クロロメチル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−
メトキシフェニル）キナゾリン（２．６ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．６ｇ、
１５．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン
−１−カルボキシラート（１．４３ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物
を室温で１時間撹拌し、水に注ぎ、次いで、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。有機層をブラ
インで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラ
ッシュカラムクロマトグラフィ（２０〜５０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製
して、所望の生成物（２．０ｇ、収率７２％）を固体として得た。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−２−（（ジメチルホスホリル）メチル）−８−フ
ルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジ
ン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−２−（クロロメチル）−８−フルオロ−７−（２
−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキ
シラート（１．０ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（３１２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）お
よびジメチルホスフィンオキシド（４３５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍ
Ｌ）中の混合物を１００℃で１５時間撹拌した。この混合物をＲＴに冷却し、次いで、酢
酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、
真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（１〜５％
メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、所望の生成物（４００ｍｇ、収率３６
％）を固体として得た。
ルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジ
ン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−２−（クロロメチル）−８−フルオロ−７−（２
−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキ
シラート（１．０ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（３１２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）お
よびジメチルホスフィンオキシド（４３５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍ
Ｌ）中の混合物を１００℃で１５時間撹拌した。この混合物をＲＴに冷却し、次いで、酢
酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、
真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（１〜５％
メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、所望の生成物（４００ｍｇ、収率３６
％）を固体として得た。
（（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−４−
（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）メチル）ジメチルホスフィンオキシド
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−２−（（ジメチルホスホリル）メチル）−８−フ
ルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジ
ン−１−カルボキシラート（４００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の
混合物に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した。この混
合物を真空中で濃縮して、粗生成物（２００ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の
工程で直接使用した。
（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）メチル）ジメチルホスフィンオキシド
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−２−（（ジメチルホスホリル）メチル）−８−フ
ルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジ
ン−１−カルボキシラート（４００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の
混合物に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した。この混
合物を真空中で濃縮して、粗生成物（２００ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の
工程で直接使用した。
１−（４−（６−クロロ−２−（（ジメチルホスホリル）メチル）−８−フルオロ−７
−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イ
ル）プロパ−２−エン−１−オン
（（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−４−
（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）メチル）ジメチルホスフィンオキシド
（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ３Ｎ（１２７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＤ
ＣＭ（１５ｍＬ）中の混合物に添加した。この混合物を５分間撹拌し、次いで、塩化アク
リロイル（７６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで０．５時
間撹拌し、水に注ぎ、次いで、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し
、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラム
クロマトグラフィ（１〜２％メタノール／ジクロロエタン）によって精製して、所望の生
成物（１５０ｍｇ、収率６８％）を固体として得た。
−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イ
ル）プロパ−２−エン−１−オン
（（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−４−
（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）メチル）ジメチルホスフィンオキシド
（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ３Ｎ（１２７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＤ
ＣＭ（１５ｍＬ）中の混合物に添加した。この混合物を５分間撹拌し、次いで、塩化アク
リロイル（７６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで０．５時
間撹拌し、水に注ぎ、次いで、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し
、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラム
クロマトグラフィ（１〜２％メタノール／ジクロロエタン）によって精製して、所望の生
成物（１５０ｍｇ、収率６８％）を固体として得た。
１−（４−（６−クロロ−２−（（ジメチルホスホリル）メチル）−８−フルオロ−７
−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−
イル）プロパ−２−エン−１−オン
−７８℃の１−（４−（６−クロロ−２−（（ジメチルホスホリル）メチル）−８−フ
ルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジ
ン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ
（２０ｍＬ）中の溶液に、ＢＢｒ３（０．５ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた
混合物をＲＴで１時間撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ、ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を
添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（
５〜１０％メタノール／ジクロロエタン）によって精製して、所望の生成物（９０ｍｇ、
収率６２％）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ５２１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １０．３１ （ｄ， Ｊ
＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０−７．３４
（ｍ， １Ｈ）， ６．８８−６．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．１８ （ｄｄ， Ｊ
＝ ２．４， １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝２．４， １
０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２−３．７７ （ｍ， ８Ｈ）， ３．４５ （ｄ
， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５７ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４ （
ｓ， ３Ｈ）．
−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−
イル）プロパ−２−エン−１−オン
−７８℃の１−（４−（６−クロロ−２−（（ジメチルホスホリル）メチル）−８−フ
ルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジ
ン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ
（２０ｍＬ）中の溶液に、ＢＢｒ３（０．５ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた
混合物をＲＴで１時間撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ、ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を
添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（
５〜１０％メタノール／ジクロロエタン）によって精製して、所望の生成物（９０ｍｇ、
収率６２％）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ５２１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １０．３１ （ｄ， Ｊ
＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０−７．３４
（ｍ， １Ｈ）， ６．８８−６．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．１８ （ｄｄ， Ｊ
＝ ２．４， １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝２．４， １
０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２−３．７７ （ｍ， ８Ｈ）， ３．４５ （ｄ
， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５７ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４ （
ｓ， ３Ｈ）．
実施例１７
４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−２−（３−（ジメチル
アミノ）アゼチジン−１−イル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ
フェニル）キノリン−３−カルボニトリル
４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−２−（３−（ジメチル
アミノ）アゼチジン−１−イル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ
フェニル）キノリン−３−カルボニトリル
実施例１７は、方法Ｕによる例示的方法を提供する。
７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−
２，４−ジオン
２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ−３−フルオロ安息香酸（５ｇ、１８．６ｍｍｏ
ｌ）を２５０ｍＬ一つ口フラスコ中でＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解し、次いで０℃に冷却し
、ビス（トリクロロメチル）カルボナート（５．５２ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を滴下によ
り添加した。この混合物を５０℃に加温し、５０℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で
除去した。残渣を酢酸エチルで溶解した。この混合物をブラインおよび飽和ＮａＨＣＯ３
溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残
渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝１
：１）によって精製して、所望の化合物を黄色固体として得た（２．３ｇ、収率４２％）
。
２，４−ジオン
２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ−３−フルオロ安息香酸（５ｇ、１８．６ｍｍｏ
ｌ）を２５０ｍＬ一つ口フラスコ中でＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解し、次いで０℃に冷却し
、ビス（トリクロロメチル）カルボナート（５．５２ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を滴下によ
り添加した。この混合物を５０℃に加温し、５０℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で
除去した。残渣を酢酸エチルで溶解した。この混合物をブラインおよび飽和ＮａＨＣＯ３
溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残
渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝１
：１）によって精製して、所望の化合物を黄色固体として得た（２．３ｇ、収率４２％）
。
７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２，４−ジヒドロキシキノリン−３−カルボ
ニトリル
７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−
２，４−ジオン（１．４ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）、２−シアノ酢酸エチル（８０６ｍｇ、
７．１３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．９２ｇ、１９．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０
ｍＬ）中の混合物をアルゴン下、１２０℃で１６時間撹拌した。この混合物をＲＴに冷却
し、次いで、１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。固体を濾過によって回収し、乾燥させ、標的化合
物を茶色固体として得て（２．１ｇ、粗）、さらに精製せずに次の工程で使用した。
ニトリル
７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−
２，４−ジオン（１．４ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）、２−シアノ酢酸エチル（８０６ｍｇ、
７．１３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．９２ｇ、１９．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０
ｍＬ）中の混合物をアルゴン下、１２０℃で１６時間撹拌した。この混合物をＲＴに冷却
し、次いで、１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。固体を濾過によって回収し、乾燥させ、標的化合
物を茶色固体として得て（２．１ｇ、粗）、さらに精製せずに次の工程で使用した。
７−ブロモ−２，４，６−トリクロロ−８−フルオロキノリン−３−カルボニトリル
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）およびＰＯＣｌ３（３０ｍＬ）中の７−ブロモ−６−クロロ−８−
フルオロ−２，４−ジヒドロキシキノリン−３−カルボニトリル（１．８ｇ、５．６７ｍ
ｍｏｌ）を９０℃で１６時間撹拌した。この混合物を減圧下でエバポレートした。残渣を
ジクロロメタン／Ｅｔ３Ｎ（２００／１０ｍＬ）溶液に注ぎ、氷水で洗浄した。混合物を
酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生
成物を茶色固体として得て（９４７ｍｇ、粗）、さらに精製せずに次の工程で使用した。
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）およびＰＯＣｌ３（３０ｍＬ）中の７−ブロモ−６−クロロ−８−
フルオロ−２，４−ジヒドロキシキノリン−３−カルボニトリル（１．８ｇ、５．６７ｍ
ｍｏｌ）を９０℃で１６時間撹拌した。この混合物を減圧下でエバポレートした。残渣を
ジクロロメタン／Ｅｔ３Ｎ（２００／１０ｍＬ）溶液に注ぎ、氷水で洗浄した。混合物を
酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生
成物を茶色固体として得て（９４７ｍｇ、粗）、さらに精製せずに次の工程で使用した。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−２，６−ジクロロ−３−シアノ−８−フルオロキ
ノリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
７−ブロモ−２，４，６−トリクロロ−８−フルオロキノリン−３−カルボニトリル（
２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート
（２１０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２２８ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の混合物をＲＴで１時間撹拌した。この混合物を飽和Ｎａ
ＨＣＯ３溶液でクエンチし、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロ
マトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：４）によって精製して、所望の生成物（
２６８ｍｇ、収率９５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５０５．２［
Ｍ＋Ｈ］＋．
ノリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
７−ブロモ−２，４，６−トリクロロ−８−フルオロキノリン−３−カルボニトリル（
２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート
（２１０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２２８ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の混合物をＲＴで１時間撹拌した。この混合物を飽和Ｎａ
ＨＣＯ３溶液でクエンチし、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロ
マトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：４）によって精製して、所望の生成物（
２６８ｍｇ、収率９５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５０５．２［
Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−３−シアノ−２−（３−（ジメチル
アミノ）アゼチジン−１−イル）−８−フルオロキノリン−４−イル）ピペラジン−１−
カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−２，６−ジクロロ−３−シアノ−８−フルオロキ
ノリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２６８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ
）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン二塩酸塩（３６８ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ
）およびＤＩＥＡ（５４９ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）中の混
合物を１２０℃で１時間撹拌し、次いで、ＲＴに冷却した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ
３溶液でクエンチし、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグ
ラフィ（ＭｅＯＨ／ジクロロメタン＝１：４０）によって精製して、所望の生成物（１８
９ｍｇ、収率６２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５６９．３［Ｍ＋
Ｈ］＋．
アミノ）アゼチジン−１−イル）−８−フルオロキノリン−４−イル）ピペラジン−１−
カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−２，６−ジクロロ−３−シアノ−８−フルオロキ
ノリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２６８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ
）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン二塩酸塩（３６８ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ
）およびＤＩＥＡ（５４９ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）中の混
合物を１２０℃で１時間撹拌し、次いで、ＲＴに冷却した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ
３溶液でクエンチし、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグ
ラフィ（ＭｅＯＨ／ジクロロメタン＝１：４０）によって精製して、所望の生成物（１８
９ｍｇ、収率６２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５６９．３［Ｍ＋
Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−シアノ−２−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−
イル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−６−メチルキ
ノリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−３−シアノ−２−（３−（ジメチル
アミノ）アゼチジン−１−イル）−８−フルオロキノリン−４−イル）ピペラジン−１−
カルボキシラート（１８９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−６−ヒドロキシ
フェニル）ボロン酸（２０８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、１．５Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液（
０．５６ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３８ｍｇ、０．０３３ｍ
ｍｏｌ）の、ジオキサン（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の混合物をアルゴン下、
８０℃で１６時間撹拌した。この混合物をエバポレートした。残渣をシリカゲルでのフラ
ッシュカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ジクロロメタン＝１：４０）によって精製し
て、所望の生成物（８５ｍｇ、収率１９％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／
ｚ：５９９．３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
イル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−６−メチルキ
ノリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−３−シアノ−２−（３−（ジメチル
アミノ）アゼチジン−１−イル）−８−フルオロキノリン−４−イル）ピペラジン−１−
カルボキシラート（１８９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−６−ヒドロキシ
フェニル）ボロン酸（２０８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、１．５Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液（
０．５６ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３８ｍｇ、０．０３３ｍ
ｍｏｌ）の、ジオキサン（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の混合物をアルゴン下、
８０℃で１６時間撹拌した。この混合物をエバポレートした。残渣をシリカゲルでのフラ
ッシュカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ジクロロメタン＝１：４０）によって精製し
て、所望の生成物（８５ｍｇ、収率１９％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／
ｚ：５９９．３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−２−（３−（ジメチルアミノ）アゼ
チジン−１−イル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−
６−メチルキノリン−３−カルボニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−３−シアノ−２−（３−（ジメチルアミノ）アゼ
チジン−１−イル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キ
ノリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（８５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）
のジクロロメタン（８ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。この混合物を
ＲＴで２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍｌ）に
溶解し、トリエチルアミン（８６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（２
６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物をＲＴで１０分間撹拌し
、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機
層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ
）および水（１０ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を
添加した。この混合物をＲＴで１．５時間撹拌し、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝８に調整し、酢
酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残
渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ジクロロメタン＝１
：４０）に続いてＰｒｅ−ＴＬＣによって精製して、所望の生成物（３５ｍｇ、収率４５
％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ５５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ
−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １０．２５ （ｓ， １Ｈ）
， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７−７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３−
６．７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， １６．６ Ｈｚ，
１Ｈ）， ５．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４
．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０７−４．０４ （ｍ， ２
Ｈ）， ３．８６−３．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６２ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ３
．１９−３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ６Ｈ）．
チジン−１−イル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−
６−メチルキノリン−３−カルボニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−３−シアノ−２−（３−（ジメチルアミノ）アゼ
チジン−１−イル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キ
ノリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（８５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）
のジクロロメタン（８ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。この混合物を
ＲＴで２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍｌ）に
溶解し、トリエチルアミン（８６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（２
６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物をＲＴで１０分間撹拌し
、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機
層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ
）および水（１０ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を
添加した。この混合物をＲＴで１．５時間撹拌し、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝８に調整し、酢
酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残
渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ジクロロメタン＝１
：４０）に続いてＰｒｅ−ＴＬＣによって精製して、所望の生成物（３５ｍｇ、収率４５
％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ５５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ
−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １０．２５ （ｓ， １Ｈ）
， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７−７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３−
６．７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， １６．６ Ｈｚ，
１Ｈ）， ５．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４
．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０７−４．０４ （ｍ， ２
Ｈ）， ３．８６−３．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６２ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， ３
．１９−３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例１８
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニ
ル）−２−（（（３−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）メチル）キナゾリン−４
−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニ
ル）−２−（（（３−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）メチル）キナゾリン−４
−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例１８は、一般的合成方法Ｑによる例示的調製を提供する。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（３−フル
オロピリジン−２−イル）メトキシ）メチル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−
カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−２−（クロロメチル）−８−フルオ
ロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（４９４ｍｇ、１ｍｍｏｌ
）、（３−フルオロピリジン−２−イル）メタノール（３８１ｍｇ、３ｍｍｏｌ）および
Ｂｕ４ＮＢｒ（３２２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の、５ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、５ｍＬの２０
％ＮａＯＨ水溶液を添加した。得られた混合物を密封バイアル中にて５０℃で４８時間撹
拌した。この混合物をＲＴに冷却し、ＤＣＭと水との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ
４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＩｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ（ＭｅＯＨ／
ＤＣＭ＝０〜１０％）によって精製して、所望の生成物を得た（４５０ｍｇ．収率７７％
）。
オロピリジン−２−イル）メトキシ）メチル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−
カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−２−（クロロメチル）−８−フルオ
ロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（４９４ｍｇ、１ｍｍｏｌ
）、（３−フルオロピリジン−２−イル）メタノール（３８１ｍｇ、３ｍｍｏｌ）および
Ｂｕ４ＮＢｒ（３２２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の、５ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、５ｍＬの２０
％ＮａＯＨ水溶液を添加した。得られた混合物を密封バイアル中にて５０℃で４８時間撹
拌した。この混合物をＲＴに冷却し、ＤＣＭと水との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ
４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＩｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ（ＭｅＯＨ／
ＤＣＭ＝０〜１０％）によって精製して、所望の生成物を得た（４５０ｍｇ．収率７７％
）。
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニ
ル）−２−（（（３−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）メチル）キナゾリン−４
−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
表題化合物を、実施例３における１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−
フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミ
ノ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの合成
と類似の様式で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−
（（（３−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）メチル）キナゾリン−４−イル）ピ
ペラジン−１−カルボキシラートから２工程で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨ
ｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １０．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ
＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７，７１ （ｍ， １
Ｈ）， ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７−６．８
８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５， １４．５ Ｈｚ， １Ｈ
）， ５．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５
（ｓ， ２Ｈ）， ４．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７０−３．９８ （ｍ， ８Ｈ）
； ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ５６９．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ル）−２−（（（３−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）メチル）キナゾリン−４
−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
表題化合物を、実施例３における１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−
フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミ
ノ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの合成
と類似の様式で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−
（（（３−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）メチル）キナゾリン−４−イル）ピ
ペラジン−１−カルボキシラートから２工程で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨ
ｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １０．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ
＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７，７１ （ｍ， １
Ｈ）， ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７−６．８
８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５， １４．５ Ｈｚ， １Ｈ
）， ５．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５
（ｓ， ２Ｈ）， ４．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７０−３．９８ （ｍ， ８Ｈ）
； ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ５６９．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９
１−（４−（６−クロロ−７−（２，３−ジフルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−８
−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
１−（４−（６−クロロ−７−（２，３−ジフルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−８
−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
実施例１９は、一般的合成方法Ｒによる例示的調製を提供する。
７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
室温の２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ−３−フルオロ安息香酸（２１．２ｇ、７
９．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の溶液に、酢酸ホルムアミジン（８２ｇ、
７９１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１６時間にわたって撹拌しながら還流した
。この混合物を真空中で濃縮した。残渣をＨ２Ｏでリンスし、乾燥させて、所望の生成物
を灰色固体として得た（１７．６ｇ、収率８０％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２７８．９
［Ｍ＋Ｈ］＋．
室温の２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ−３−フルオロ安息香酸（２１．２ｇ、７
９．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の溶液に、酢酸ホルムアミジン（８２ｇ、
７９１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１６時間にわたって撹拌しながら還流した
。この混合物を真空中で濃縮した。残渣をＨ２Ｏでリンスし、乾燥させて、所望の生成物
を灰色固体として得た（１７．６ｇ、収率８０％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２７８．９
［Ｍ＋Ｈ］＋．
７−ブロモ−４，６−ジクロロ−８−フルオロキナゾリン
７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１７．６ｇ、
６３．４３ｍｍｏｌ）、ＳＯＣｌ２（３００ｍＬ）およびＤＭＦ（１２滴）の混合物を１
６時間にわたって撹拌しながら還流した。混合物を室温に冷却し、次いで、真空中で濃縮
して、粗生成物（１９．６ｇ）を得た。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程で使用
した。
７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１７．６ｇ、
６３．４３ｍｍｏｌ）、ＳＯＣｌ２（３００ｍＬ）およびＤＭＦ（１２滴）の混合物を１
６時間にわたって撹拌しながら還流した。混合物を室温に冷却し、次いで、真空中で濃縮
して、粗生成物（１９．６ｇ）を得た。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程で使用
した。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４−イル
）ピペラジン−１−カルボキシラート
室温の７−ブロモ−４，６−ジクロロ−８−フルオロキナゾリン（１９．６ｇ、６５．
６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン
−１−カルボキシラート（２４．６ｇ、１９７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２７．５ｍＬ
、１９７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で４０分間撹拌した。この混合物
をジクロロメタンで抽出した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および
ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を石油
エーテル／酢酸エチル＝５：１の混合物で磨砕して、所望の生成物を白色固体として得た
（２６ｇ、収率８９％）。１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．７
８ （Ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３−
３．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６８−３．６６ （ｍ， ４Ｈ）， １．５２ （ｓ
， ９Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ４４６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
）ピペラジン−１−カルボキシラート
室温の７−ブロモ−４，６−ジクロロ−８−フルオロキナゾリン（１９．６ｇ、６５．
６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン
−１−カルボキシラート（２４．６ｇ、１９７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２７．５ｍＬ
、１９７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で４０分間撹拌した。この混合物
をジクロロメタンで抽出した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および
ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を石油
エーテル／酢酸エチル＝５：１の混合物で磨砕して、所望の生成物を白色固体として得た
（２６ｇ、収率８９％）。１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．７
８ （Ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３−
３．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６８−３．６６ （ｍ， ４Ｈ）， １．５２ （ｓ
， ９Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ４４６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−７−（２，３−ジフルオロ−６−ヒドロキシフェ
ニル）−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート：
封管中のｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−
４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（４０５ｍｇ、１．０当量）のジオキサン
（１０ｍＬ）中の溶液に、（２，３−ジフルオロ−６−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（
３１７ｍｇ、２．０当量）、テトラキス（２１１ｍｇ、０．２当量）およびＮａ２ＣＯ３
水溶液（１Ｍ、３ｍＬ）を添加し、得られた混合物をマイクロ波反応器中にて１２０℃で
１時間撹拌した。冷却した後、それを濾過し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層
をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシ
ュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、所望の生
成物（８７ｍｇ、収率１９％）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４９５．１［
Ｍ＋Ｈ］＋．
ニル）−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート：
封管中のｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−
４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（４０５ｍｇ、１．０当量）のジオキサン
（１０ｍＬ）中の溶液に、（２，３−ジフルオロ−６−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（
３１７ｍｇ、２．０当量）、テトラキス（２１１ｍｇ、０．２当量）およびＮａ２ＣＯ３
水溶液（１Ｍ、３ｍＬ）を添加し、得られた混合物をマイクロ波反応器中にて１２０℃で
１時間撹拌した。冷却した後、それを濾過し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層
をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシ
ュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、所望の生
成物（８７ｍｇ、収率１９％）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４９５．１［
Ｍ＋Ｈ］＋．
１−（４−（６−クロロ−７−（２，３−ジフルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−８
−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−７−（２，３−ジフルオロ−６−ヒドロキシフェ
ニル）−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（８７
ｍｇ、１．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１．３ｍＬ）を添加し、
得られた混合物をＲＴで１．５時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢
酸エチルに投入し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を次の工程で直接使用した。
−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−７−（２，３−ジフルオロ−６−ヒドロキシフェ
ニル）−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（８７
ｍｇ、１．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１．３ｍＬ）を添加し、
得られた混合物をＲＴで１．５時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢
酸エチルに投入し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を次の工程で直接使用した。
−７８℃において、ＤＩＥＡ（８６μｌ、３．４当量）を、アクリル酸（１２μＬ、１
．１２当量）およびＨＡＴＵ（６７ｍｇ、１．１２当量）のＤＣＭ／ＤＭＦ（２ｍＬ／２
ｍＬ）中の混合物に添加し、得られた混合物を１０分間撹拌した。次いで、冷却浴を外し
、ＲＴで２０分間撹拌し続けた。−７８℃において、それを、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の上
記で得た残渣に添加した。反応混合物を徐々にＲＴに加温し、２時間撹拌した。この混合
物を、ＤＣＭ中２０％のイソプロパノールで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラム精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝
１０：１）によって精製して、所望の生成物を得た（２３ｍｇ、２工程で収率２９％）。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １０．２９ （ｓ， １
Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ
， Ｊ ＝ ２０， ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．
１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄｄ， Ｊ
＝ １０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３−３．７６ （ｍ， ８Ｈ）； Ｅ
ＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ４４９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
．１２当量）およびＨＡＴＵ（６７ｍｇ、１．１２当量）のＤＣＭ／ＤＭＦ（２ｍＬ／２
ｍＬ）中の混合物に添加し、得られた混合物を１０分間撹拌した。次いで、冷却浴を外し
、ＲＴで２０分間撹拌し続けた。−７８℃において、それを、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の上
記で得た残渣に添加した。反応混合物を徐々にＲＴに加温し、２時間撹拌した。この混合
物を、ＤＣＭ中２０％のイソプロパノールで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラム精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝
１０：１）によって精製して、所望の生成物を得た（２３ｍｇ、２工程で収率２９％）。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １０．２９ （ｓ， １
Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ
， Ｊ ＝ ２０， ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．
１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄｄ， Ｊ
＝ １０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３−３．７６ （ｍ， ８Ｈ）； Ｅ
ＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ４４９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０
１−（２−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニ
ル）キナゾリン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）プ
ロパ−２−エン−１−オン
１−（２−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニ
ル）キナゾリン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）プ
ロパ−２−エン−１−オン
実施例２０は、方法Ｓによる例示的手順を提供する。
６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン
−４−オール
ＲＴの３−アミノ−６−クロロ−２，２’−ジフルオロ−６’−メトキシ−［１，１’
−ビフェニル］−４−カルボン酸（８．１ｇ、２５．８８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００
ｍＬ、＞９９．７％）中の溶液に、ホルムイミドアミドアセタート（３５ｇ、３３６．４
ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１６時間にわたって撹拌しながら還流した。反応
混合物を真空中で濃縮してＥｔＯＨを除去し、Ｈ２Ｏにゆっくり添加し、混合物を濾過し
、ケーキを乾燥させて、所望の生成物（７．５ｇ、９０．４％）を白色固体として得た。
−４−オール
ＲＴの３−アミノ−６−クロロ−２，２’−ジフルオロ−６’−メトキシ−［１，１’
−ビフェニル］−４−カルボン酸（８．１ｇ、２５．８８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００
ｍＬ、＞９９．７％）中の溶液に、ホルムイミドアミドアセタート（３５ｇ、３３６．４
ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１６時間にわたって撹拌しながら還流した。反応
混合物を真空中で濃縮してＥｔＯＨを除去し、Ｈ２Ｏにゆっくり添加し、混合物を濾過し
、ケーキを乾燥させて、所望の生成物（７．５ｇ、９０．４％）を白色固体として得た。
４，６−ジクロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナ
ゾリン
６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン
−４−オール（１０ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（１００ｍＬ）およびＤＩＰＥ
Ａ（１０ｍＬ）の混合物を１６時間にわたって撹拌しながら還流した。この混合物をＲＴ
に冷却し、真空中で濃縮してＰＯＣｌ３を除去した。残渣を酢酸エチルで溶解した。有機
層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシ
リカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝２．５〜１０％
）によって精製して、生成物（９．３ｇ、収率８７．７％）を茶色固体として得た。
ゾリン
６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン
−４−オール（１０ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（１００ｍＬ）およびＤＩＰＥ
Ａ（１０ｍＬ）の混合物を１６時間にわたって撹拌しながら還流した。この混合物をＲＴ
に冷却し、真空中で濃縮してＰＯＣｌ３を除去した。残渣を酢酸エチルで溶解した。有機
層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシ
リカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝２．５〜１０％
）によって精製して、生成物（９．３ｇ、収率８７．７％）を茶色固体として得た。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキ
シフェニル）キナゾリン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−
カルボキシラート
４，６−ジクロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナ
ゾリン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３
．４］オクタン−６−カルボキシラート（８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（６０
ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）の混合物をＲＴで０．５時間
撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、水と酢酸エチルとの間で分
配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリ
カゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：５）に
よって精製して、所望の生成物（１２０ｍｇ、収率８０％）を白色固体として得た。
シフェニル）キナゾリン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−
カルボキシラート
４，６−ジクロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナ
ゾリン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３
．４］オクタン−６−カルボキシラート（８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（６０
ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）の混合物をＲＴで０．５時間
撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、水と酢酸エチルとの間で分
配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリ
カゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：５）に
よって精製して、所望の生成物（１２０ｍｇ、収率８０％）を白色固体として得た。
２−（６−クロロ−８−フルオロ−４−（２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−
２−イル）キナゾリン−７−イル）−３−フルオロフェノール
２−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナ
ゾリン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシラート
（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）の混合物
をＲＴで１時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶
解し、−７８℃に冷却し、−７８℃の混合物にＢＢｒ３（１ｍＬ、１０．７９ｍｍｏｌ）
を添加した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエ
ンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュ
カラムクロマトグラフィ（５〜１０％メタノール／ジクロロエタン）によって精製して、
所望の生成物（２０ｍｇ、収率２１％）を固体として得た。
２−イル）キナゾリン−７−イル）−３−フルオロフェノール
２−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナ
ゾリン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシラート
（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）の混合物
をＲＴで１時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶
解し、−７８℃に冷却し、−７８℃の混合物にＢＢｒ３（１ｍＬ、１０．７９ｍｍｏｌ）
を添加した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエ
ンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュ
カラムクロマトグラフィ（５〜１０％メタノール／ジクロロエタン）によって精製して、
所望の生成物（２０ｍｇ、収率２１％）を固体として得た。
１−（２−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニ
ル）キナゾリン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）プ
ロパ−２−エン−１−オン
ＲＴの２−（６−クロロ−８−フルオロ−４−（２，６−ジアザスピロ［３．４］オク
タン−２−イル）キナゾリン−７−イル）−３−フルオロフェノール（２−（６−ｃｈｌ
ｏｒｏ−８−ｆｌｕｏｒｏ−４−（２，６−ｄｉａｚａｓｐｉｒｏ［３．４］ｏｃｔａｎ
−２−ｙｌ）ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ−７−ｙｌ）−３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏ）（２０
ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン
（３ｍＬ）中の混合物に、塩化アクリロイル（６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、得ら
れた混合物をＲＴで１時間撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした
。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した
。残渣をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／１．５ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２１ｍｇ
、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＲＴで１時間撹拌し、次いで、１Ｍ ＨＣ
ｌ溶液を添加してｐＨを６に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２
ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのシリカクロマトグラフィ（
ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１〜２０：１）によって精製して粗化合物を得て、これをＰｒ
ｅ−ＴＬＣによってさらに精製して、標的化合物（４ｍｇ、収率１８％）を白色固体とし
て得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ４５７．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋； １Ｈ−ＮＭＲ（４
００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．４０−８．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．
５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７−７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２−６．９０
（ｍ， １Ｈ）， ６．７９−６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ６．４６−６．３８ （
ｍ， ２Ｈ）， ５．７９−５．７２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０−４．４３ （ｍ，
４Ｈ）， ３．８８−３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５−３．６２ （ｍ， ２
Ｈ）， ２．３５−２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９−２．２２ （ｍ， １ Ｈ
）．
ル）キナゾリン−４−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）プ
ロパ−２−エン−１−オン
ＲＴの２−（６−クロロ−８−フルオロ−４−（２，６−ジアザスピロ［３．４］オク
タン−２−イル）キナゾリン−７−イル）−３−フルオロフェノール（２−（６−ｃｈｌ
ｏｒｏ−８−ｆｌｕｏｒｏ−４−（２，６−ｄｉａｚａｓｐｉｒｏ［３．４］ｏｃｔａｎ
−２−ｙｌ）ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ−７−ｙｌ）−３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏ）（２０
ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン
（３ｍＬ）中の混合物に、塩化アクリロイル（６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、得ら
れた混合物をＲＴで１時間撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした
。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した
。残渣をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／１．５ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２１ｍｇ
、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＲＴで１時間撹拌し、次いで、１Ｍ ＨＣ
ｌ溶液を添加してｐＨを６に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２
ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのシリカクロマトグラフィ（
ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１〜２０：１）によって精製して粗化合物を得て、これをＰｒ
ｅ−ＴＬＣによってさらに精製して、標的化合物（４ｍｇ、収率１８％）を白色固体とし
て得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ４５７．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋； １Ｈ−ＮＭＲ（４
００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．４０−８．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．
５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７−７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２−６．９０
（ｍ， １Ｈ）， ６．７９−６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ６．４６−６．３８ （
ｍ， ２Ｈ）， ５．７９−５．７２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０−４．４３ （ｍ，
４Ｈ）， ３．８８−３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５−３．６２ （ｍ， ２
Ｈ）， ２．３５−２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９−２．２２ （ｍ， １ Ｈ
）．
実施例２１
Ｎ−（３−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニ
ル）キナゾリン−４−イル）フェニル）アクリルアミド
Ｎ−（３−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニ
ル）キナゾリン−４−イル）フェニル）アクリルアミド
実施例２１は、方法Ｔによる例示的手順を提供する。
６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−４−（３
−ニトロフェニル）キナゾリン
４，６−ジクロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナ
ゾリン（３８０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、３−ニ
トロフェニルボロン酸（５６０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（
８４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１．２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を添加し
、得られた混合物を窒素下、８０℃で一晩撹拌した。この混合物をＲＴに冷却し、水と酢
酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮
して、所望の生成物（１８０ｍｇ、収率４２．２％）をオフホワイト色の固体として得た
。
−ニトロフェニル）キナゾリン
４，６−ジクロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナ
ゾリン（３８０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、３−ニ
トロフェニルボロン酸（５６０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（
８４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１．２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を添加し
、得られた混合物を窒素下、８０℃で一晩撹拌した。この混合物をＲＴに冷却し、水と酢
酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮
して、所望の生成物（１８０ｍｇ、収率４２．２％）をオフホワイト色の固体として得た
。
３−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナ
ゾリン−４−イル）ベンゼンアミン
６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−４−（３
−ニトロフェニル）キナゾリン（３６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＨ２ＯＨ（
３０ｍＬ）中の溶液に、ＳｎＣｌ２（３９６ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を添加し、得られ
た混合物を７０℃で５時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４
０ｍＬ）と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（
石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）によって精製して、所望の生成物（１４０ｍｇ、
収率８３．３％）をオフホワイト色の固体として得た。
ゾリン−４−イル）ベンゼンアミン
６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−４−（３
−ニトロフェニル）キナゾリン（３６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＨ２ＯＨ（
３０ｍＬ）中の溶液に、ＳｎＣｌ２（３９６ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を添加し、得られ
た混合物を７０℃で５時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４
０ｍＬ）と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（
石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）によって精製して、所望の生成物（１４０ｍｇ、
収率８３．３％）をオフホワイト色の固体として得た。
２−（４−（３−アミノフェニル）−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−７−イル
）−３−フルオロフェノール
−７８℃の３−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェ
ニル）キナゾリン−４−イル）ベンゼンアミン（１４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のジク
ロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液に、ＢＢｒ３（８８０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を滴下に
より添加し、得られた混合物をＲＴで８時間撹拌した。この混合物を−１０℃に冷却し、
ＮａＨＣＯ３溶液を添加してｐＨ＞７に調整し、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有
機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲ
ルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）に続い
てＰｒｅ−ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（６０ｍｇ、収率４４．６％）をオ
フホワイト色の固体として得た。
）−３−フルオロフェノール
−７８℃の３−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェ
ニル）キナゾリン−４−イル）ベンゼンアミン（１４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のジク
ロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液に、ＢＢｒ３（８８０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を滴下に
より添加し、得られた混合物をＲＴで８時間撹拌した。この混合物を−１０℃に冷却し、
ＮａＨＣＯ３溶液を添加してｐＨ＞７に調整し、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有
機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲ
ルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）に続い
てＰｒｅ−ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（６０ｍｇ、収率４４．６％）をオ
フホワイト色の固体として得た。
２−（４−（３−（アクリルアミド）フェニル）−６−クロロ−８−フルオロキナゾリ
ン−７−イル）−３−フルオロフェニルアクリラート
０℃の２−（４−（３−アミノフェニル）−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−７
−イル）−３−フルオロフェノール（６０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン
（２０ｍＬ）中の溶液に、塩化アクリロイル（７２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＥｔ
３Ｎ（１５８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴに加温し、ＲＴ
で３時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機
層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製の所望の生成
物（７５ｍｇ、収率９１．７％）をオフホワイト色の固体として得た。
ン−７−イル）−３−フルオロフェニルアクリラート
０℃の２−（４−（３−アミノフェニル）−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−７
−イル）−３−フルオロフェノール（６０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン
（２０ｍＬ）中の溶液に、塩化アクリロイル（７２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＥｔ
３Ｎ（１５８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴに加温し、ＲＴ
で３時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機
層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製の所望の生成
物（７５ｍｇ、収率９１．７％）をオフホワイト色の固体として得た。
Ｎ−（３−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニ
ル）キナゾリン−４−イル）フェニル）アクリルアミド
２−（４−（３−（アクリルアミド）フェニル）−６−クロロ−８−フルオロキナゾリ
ン−７−イル）−３−フルオロフェニルアクリラート（７５ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）
の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１８
ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで２時間撹拌した。この混
合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（
石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）によって精製して、所望の生成物（３０ｍｇ、収率
４８％）をオフホワイト色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ４３８．１ ［
Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １０．４７
−１０．４２ （ｍ， １Ｈ）， ９．４ ９（ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １
Ｈ）， ８．１４−８．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６−７．９４ （ｍ， １Ｈ）
， ７．６６−７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５−７．３９ （ｍ， １Ｈ），
６．９１−６．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５１−６．４５ （ｍ， １Ｈ）， ６．
３４−６．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３
−５．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）．
ル）キナゾリン−４−イル）フェニル）アクリルアミド
２−（４−（３−（アクリルアミド）フェニル）−６−クロロ−８−フルオロキナゾリ
ン−７−イル）−３−フルオロフェニルアクリラート（７５ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）
の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１８
ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで２時間撹拌した。この混
合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（
石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）によって精製して、所望の生成物（３０ｍｇ、収率
４８％）をオフホワイト色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ４３８．１ ［
Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １０．４７
−１０．４２ （ｍ， １Ｈ）， ９．４ ９（ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １
Ｈ）， ８．１４−８．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６−７．９４ （ｍ， １Ｈ）
， ７．６６−７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５−７．３９ （ｍ， １Ｈ），
６．９１−６．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５１−６．４５ （ｍ， １Ｈ）， ６．
３４−６．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３
−５．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例２２
リン酸二水素２−（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８
−フルオロキナゾリン−７−イル）−３−フルオロフェニル
リン酸二水素２−（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８
−フルオロキナゾリン−７−イル）−３−フルオロフェニル
窒素下、０℃の（Ｓ）−１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ
−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２
−エン−１−オン（４００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の撹拌溶
液（上記の一般的手順にしたがって調製した）に、ピリジン（１．５４ｇ、１９．５ｍｍ
ｏｌ）を添加した後、５ｍＬの乾燥ＤＣＭ中のＰＯＣｌ３（１．４２ｇ、９．３ｍｍｏｌ
）の溶液をゆっくり添加した（１０分間にわたって）。ＰＯＣｌ３の添加の後、反応混合
物を０℃で２時間撹拌した。次いで、反応をアセトン／水の１：１混合物（６ｍＬ）の滴
下による添加によってクエンチし、得られた混合物をＲＴで一晩撹拌した。この混合物を
真空中で濃縮し、残渣をｐｒｅ−ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た（２７
４ｍｇ、収率５８％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ５１１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ−
ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ８．９１ （ｓ， １Ｈ），
８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １５．５ Ｈｚ
， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｔ
， Ｊ ＝８．５， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．
５， １７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， １７．０
Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， １１．５ Ｈｚ， １Ｈ
）， ３．７５−３．９５ （ｍ， ８Ｈ）．
−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２
−エン−１−オン（４００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の撹拌溶
液（上記の一般的手順にしたがって調製した）に、ピリジン（１．５４ｇ、１９．５ｍｍ
ｏｌ）を添加した後、５ｍＬの乾燥ＤＣＭ中のＰＯＣｌ３（１．４２ｇ、９．３ｍｍｏｌ
）の溶液をゆっくり添加した（１０分間にわたって）。ＰＯＣｌ３の添加の後、反応混合
物を０℃で２時間撹拌した。次いで、反応をアセトン／水の１：１混合物（６ｍＬ）の滴
下による添加によってクエンチし、得られた混合物をＲＴで一晩撹拌した。この混合物を
真空中で濃縮し、残渣をｐｒｅ−ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た（２７
４ｍｇ、収率５８％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ５１１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ−
ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ８．９１ （ｓ， １Ｈ），
８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １５．５ Ｈｚ
， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｔ
， Ｊ ＝８．５， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．
５， １７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， １７．０
Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， １１．５ Ｈｚ， １Ｈ
）， ３．７５−３．９５ （ｍ， ８Ｈ）．
実施例２３
リン酸二水素（Ｓ）−（２−（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−
クロロ−８−フルオロキナゾリン−７−イル）−３−フルオロフェノキシ）メチル
リン酸二水素（Ｓ）−（２−（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−
クロロ−８−フルオロキナゾリン−７−イル）−３−フルオロフェノキシ）メチル
（Ｓ）−（２−（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−
フルオロキナゾリン−７−イル）−３−フルオロフェノキシ）メチルジ−ｔｅｒｔ−ブチ
ルホスフェート
（Ｓ）−１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキ
シフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オ
ン（７２２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（６０％、３７０ｍｇ、９．２
ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（２０８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ，）をフ
ラスコに投入し、−７８℃に冷却した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（クロロメチル）ホスフェ
ート（２．７ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を冷ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、小分けにして添加
した。ＴＨＦ（２ｍＬ）を添加して、−７８℃で混合物を可溶化した。反応物を激しく撹
拌し、４時間かけてゆっくり０℃に加温し、得られた混合物をＲＴでさらに４時間撹拌し
た。反応物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、濾過し、−７８℃に冷却し、氷で処理した
。次いで、反応物をＲＴに加温し、ブラインおよび水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ
、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル（ＤＣＭ中０〜６％のメタノール）で精
製して、所望の生成物を得た。この生成物を次の工程で直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ
／ｚ：６５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
フルオロキナゾリン−７−イル）−３−フルオロフェノキシ）メチルジ−ｔｅｒｔ−ブチ
ルホスフェート
（Ｓ）−１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキ
シフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オ
ン（７２２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（６０％、３７０ｍｇ、９．２
ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（２０８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ，）をフ
ラスコに投入し、−７８℃に冷却した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（クロロメチル）ホスフェ
ート（２．７ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を冷ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、小分けにして添加
した。ＴＨＦ（２ｍＬ）を添加して、−７８℃で混合物を可溶化した。反応物を激しく撹
拌し、４時間かけてゆっくり０℃に加温し、得られた混合物をＲＴでさらに４時間撹拌し
た。反応物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、濾過し、−７８℃に冷却し、氷で処理した
。次いで、反応物をＲＴに加温し、ブラインおよび水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ
、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル（ＤＣＭ中０〜６％のメタノール）で精
製して、所望の生成物を得た。この生成物を次の工程で直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ
／ｚ：６５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
リン酸二水素（Ｓ）−（２−（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−
クロロ−８−フルオロキナゾリン−７−イル）−３−フルオロフェノキシ）メチル
（Ｓ）−（２−（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−
フルオロキナゾリン−７−イル）−３−フルオロフェノキシ）メチルジ−ｔｅｒｔ−ブチ
ルホスフェート（約１．１ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／ＴＦＡの１：１混合物（２
ｍＬ）に溶解した。この混合物をＲＴで２０分間激しく撹拌し、溶媒を除去し、次いで、
ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中５〜６０％のＭｅＣＮ）によって精製して、所望の生成物を得
た（１３８ｍｇ、収率１５％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ５４１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ８．６９ （ｓ， １
Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｑ， Ｊ１ ＝ ６．４ Ｈｚ，
Ｊ２ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄ，
Ｊ１ ＝ ８．４ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ １３．６ Ｈｚ）， ６．１７ （ｄｄ， Ｊ
１ ＝ ２ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄｄ， Ｊ
１ ＝ ２ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ５．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．
９０−６．７０ （ｂｒ ｍ， １２）．
クロロ−８−フルオロキナゾリン−７−イル）−３−フルオロフェノキシ）メチル
（Ｓ）−（２−（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−
フルオロキナゾリン−７−イル）−３−フルオロフェノキシ）メチルジ−ｔｅｒｔ−ブチ
ルホスフェート（約１．１ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／ＴＦＡの１：１混合物（２
ｍＬ）に溶解した。この混合物をＲＴで２０分間激しく撹拌し、溶媒を除去し、次いで、
ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中５〜６０％のＭｅＣＮ）によって精製して、所望の生成物を得
た（１３８ｍｇ、収率１５％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ５４１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： ８．６９ （ｓ， １
Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｑ， Ｊ１ ＝ ６．４ Ｈｚ，
Ｊ２ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄ，
Ｊ１ ＝ ８．４ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ １３．６ Ｈｚ）， ６．１７ （ｄｄ， Ｊ
１ ＝ ２ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄｄ， Ｊ
１ ＝ ２ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ５．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．
９０−６．７０ （ｂｒ ｍ， １２）．
実施例２４
１−（（３Ｓ）−４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロ
キシフェニル）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２
−エン−１−オンの合成
１−（（３Ｓ）−４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロ
キシフェニル）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２
−エン−１−オンの合成
実施例２４は、一般的合成方法Ｖによる例示的調製を提供する。
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４−イル）−
３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート
８００ｍｇ（４．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）の６−クロロ−８−フルオロキナゾリン
−４（３Ｈ）−オンおよびＢＯＰ（１．１当量）のアセトニトリル中の混合物に、ＤＢＵ
（１．３当量）およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシ
ラート（１．１当量）を順番に添加した。得られた混合物を８０〜１００℃で３７時間撹
拌した。この混合物を冷却し、真空中で濃縮し、次いで、水と酢酸エチルとの間で分配し
た。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空
中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン中０〜１０％
のＭｅＯＨの段階的勾配）によって精製して、所望の生成物を得た（６８５ｍｇ、収率４
５％）。
３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート
８００ｍｇ（４．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）の６−クロロ−８−フルオロキナゾリン
−４（３Ｈ）−オンおよびＢＯＰ（１．１当量）のアセトニトリル中の混合物に、ＤＢＵ
（１．３当量）およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシ
ラート（１．１当量）を順番に添加した。得られた混合物を８０〜１００℃で３７時間撹
拌した。この混合物を冷却し、真空中で濃縮し、次いで、水と酢酸エチルとの間で分配し
た。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空
中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン中０〜１０％
のＭｅＯＨの段階的勾配）によって精製して、所望の生成物を得た（６８５ｍｇ、収率４
５％）。
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−
６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキ
シラート
火炎乾燥丸瓶（真空下で排気し、Ｎ２で満たしたもの）を機械的撹拌に取り付け、ｔｅ
ｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４−イル）−３−メ
チルピペラジン−１−カルボキシラート（６８５ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）
の乾燥ＴＨＦ中の溶液を投入した。ビス（２，２，６，６−テトラメチルピペリジニル）
亜鉛，塩化リチウム，塩化マグネシウム錯体（（ＴＭＰ）２Ｚｎ・２ＭｇＣｌ２・２Ｌｉ
Ｃｌ）（０．３５ＭのＴＨＦ／トルエン溶液、１．０当量）を滴下により添加した。反応
物をＲＴで４５分間撹拌し、次いで、その溶液に窒素を１５分間バブリングすることによ
って脱気した。固体の２−ブロモ−１−フルオロ−３−メトキシベンゼン（１．０当量）
およびＣＰｈｏｓ第３世代プレ触媒（０．１当量）を添加し、得られた混合物を４０℃で
１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルに溶解し、氷浴内で冷却し
、飽和塩化アンモニウムおよびＨ２Ｏの１：１溶液でクエンチした。層を分離し、水層を
酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で
濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中２０％〜３０％のＥｔ
ＯＡｃの段階的勾配）によって精製して、所望の生成物を得た（５０４ｍｇ、収率５６％
）。
６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキ
シラート
火炎乾燥丸瓶（真空下で排気し、Ｎ２で満たしたもの）を機械的撹拌に取り付け、ｔｅ
ｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４−イル）−３−メ
チルピペラジン−１−カルボキシラート（６８５ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）
の乾燥ＴＨＦ中の溶液を投入した。ビス（２，２，６，６−テトラメチルピペリジニル）
亜鉛，塩化リチウム，塩化マグネシウム錯体（（ＴＭＰ）２Ｚｎ・２ＭｇＣｌ２・２Ｌｉ
Ｃｌ）（０．３５ＭのＴＨＦ／トルエン溶液、１．０当量）を滴下により添加した。反応
物をＲＴで４５分間撹拌し、次いで、その溶液に窒素を１５分間バブリングすることによ
って脱気した。固体の２−ブロモ−１−フルオロ−３−メトキシベンゼン（１．０当量）
およびＣＰｈｏｓ第３世代プレ触媒（０．１当量）を添加し、得られた混合物を４０℃で
１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルに溶解し、氷浴内で冷却し
、飽和塩化アンモニウムおよびＨ２Ｏの１：１溶液でクエンチした。層を分離し、水層を
酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で
濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中２０％〜３０％のＥｔ
ＯＡｃの段階的勾配）によって精製して、所望の生成物を得た（５０４ｍｇ、収率５６％
）。
１−（（３Ｓ）−４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロ
キシフェニル）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２
−エン−１−オン
−７８℃において、ジクロロメタン中のＢＢｒ３（１Ｍ、６．０当量）を、ｔｅｒｔ−
ブチル（３Ｓ）−４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシ
フェニル）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（２
２８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン中の溶液に滴下により添加
した。添加が完了した後、反応物をＲＴに加温し、懸濁液を１９時間撹拌した。反応物を
０℃に冷却し、氷／水でクエンチした。さらなる水を添加し、層を分離した。水層を回収
した。有機層を水で抽出した。合わせた水層を濃縮し、２−ＭｅＴＨＦおよび固体のＮａ
ＨＣＯ３（２０．０当量）を添加した。反応混合物を５分間撹拌した。塩化アクリロイル
（２．５当量）をＲＴで添加し、得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した。次いで、５Ｎ
ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）を添加して、反応をクエンチした後、中和のために１ｍＬの１
Ｎ ＨＣｌを添加した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層
をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシ
ュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン中０〜１０％のＭｅＯＨの段階的勾配）によ
って精製して、所望の生成物を得た（１０４ｍｇ、収率５２％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ
： ４４５．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−
ｄ６） δ １０．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４
（ｓ， １Ｈ）， ７．３９−７．３４ （ｑ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ），
６．８７−６．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．２１−６．１６ （ｍ， １Ｈ）， ５．
４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｂｒｏａｄ
ｓ， １Ｈ）， ４．４０−３．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７０−３．６１ （ｍ
， ２Ｈ）， １．３０ （ｓ， ３Ｈ）．
キシフェニル）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２
−エン−１−オン
−７８℃において、ジクロロメタン中のＢＢｒ３（１Ｍ、６．０当量）を、ｔｅｒｔ−
ブチル（３Ｓ）−４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシ
フェニル）キナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（２
２８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン中の溶液に滴下により添加
した。添加が完了した後、反応物をＲＴに加温し、懸濁液を１９時間撹拌した。反応物を
０℃に冷却し、氷／水でクエンチした。さらなる水を添加し、層を分離した。水層を回収
した。有機層を水で抽出した。合わせた水層を濃縮し、２−ＭｅＴＨＦおよび固体のＮａ
ＨＣＯ３（２０．０当量）を添加した。反応混合物を５分間撹拌した。塩化アクリロイル
（２．５当量）をＲＴで添加し、得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した。次いで、５Ｎ
ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）を添加して、反応をクエンチした後、中和のために１ｍＬの１
Ｎ ＨＣｌを添加した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層
をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシ
ュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン中０〜１０％のＭｅＯＨの段階的勾配）によ
って精製して、所望の生成物を得た（１０４ｍｇ、収率５２％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ
： ４４５．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−
ｄ６） δ １０．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４
（ｓ， １Ｈ）， ７．３９−７．３４ （ｑ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ），
６．８７−６．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．２１−６．１６ （ｍ， １Ｈ）， ５．
４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｂｒｏａｄ
ｓ， １Ｈ）， ４．４０−３．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７０−３．６１ （ｍ
， ２Ｈ）， １．３０ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例２５
４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アクリロイル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）
−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キノリン
−３−カルボニトリルの合成
４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アクリロイル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）
−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キノリン
−３−カルボニトリルの合成
実施例２５は、一般的合成方法Ｗによる例示的調製を提供する。
３−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロベンゼンアミン
ＲＴの３−ブロモ−２−フルオロベンゼンアミン（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ
（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮＣＳ（１．４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混
合物をＲＴで１６時間撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機
層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル
でのカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝３０：１）によって精製して
、所望の生成物を得た（１．１５ｇ、収率５１％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：２２５．９［
Ｍ＋Ｈ］＋．
ＲＴの３−ブロモ−２−フルオロベンゼンアミン（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ
（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮＣＳ（１．４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混
合物をＲＴで１６時間撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機
層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル
でのカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝３０：１）によって精製して
、所望の生成物を得た（１．１５ｇ、収率５１％）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：２２５．９［
Ｍ＋Ｈ］＋．
ジエチル２−（（３−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）メチレン）
マロナート
３−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロベンゼンアミン（２．３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ
）およびジエチル２−（エトキシメチレン）マロナート（２．４２ｇ、１１．２２ｍｍｏ
ｌ）の混合物を１２０℃で３時間撹拌した。この混合物をＲＴに冷却し、石油を添加し、
得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、乾燥させて、所
望の生成物を得た（２．７６ｇ、収率６８．７％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９５．９
［Ｍ＋Ｈ］＋．
マロナート
３−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロベンゼンアミン（２．３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ
）およびジエチル２−（エトキシメチレン）マロナート（２．４２ｇ、１１．２２ｍｍｏ
ｌ）の混合物を１２０℃で３時間撹拌した。この混合物をＲＴに冷却し、石油を添加し、
得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、乾燥させて、所
望の生成物を得た（２．７６ｇ、収率６８．７％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９５．９
［Ｍ＋Ｈ］＋．
エチル７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−カルボ
キシラート
ジエチル２−（（３−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）メチレン）
マロナート（２．７６ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）をＰｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に懸濁した。この
混合物を２５０℃で２時間撹拌した。この混合物をＲＴに冷却し、次いで、１００ｍＬの
石油エーテルを添加した。白色固体を濾過により回収し、石油エーテル（１００ｍＬ）で
リンスして、所望の生成物を得た（１．８５ｇ、収率７６％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：
３４９．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
キシラート
ジエチル２−（（３−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）メチレン）
マロナート（２．７６ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）をＰｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に懸濁した。この
混合物を２５０℃で２時間撹拌した。この混合物をＲＴに冷却し、次いで、１００ｍＬの
石油エーテルを添加した。白色固体を濾過により回収し、石油エーテル（１００ｍＬ）で
リンスして、所望の生成物を得た（１．８５ｇ、収率７６％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：
３４９．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
エチル７−ブロモ−４，６−ジクロロ−８−フルオロキノリン−３−カルボキシラート
エチル７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−カルボ
キシラート（１．８５ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）の混合物を
４時間にわたって撹拌しながら還流した。この混合物をＲＴに冷却し、真空中で濃縮して
、粗生成物（１．４１ｇ）を得た。
エチル７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−カルボ
キシラート（１．８５ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）の混合物を
４時間にわたって撹拌しながら還流した。この混合物をＲＴに冷却し、真空中で濃縮して
、粗生成物（１．４１ｇ）を得た。
エチル７−ブロモ−４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−
３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロキノリン−３−カ
ルボキシラート
エチル７−ブロモ−４，６−ジクロロ−８−フルオロキノリン−３−カルボキシラート
（５５２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジメチ
ルピペラジン−１−カルボキシラート（６４４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７
７４ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍＬ）中の混合物をアルゴン下、９０℃
で２時間撹拌した。この混合物をＲＴに冷却し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をシリ
カゲルでのカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）によって精製
して、所望の生成物を黄色固体として得た（７９４ｍｇ、収率９４．７％）。ＥＳＩ−Ｍ
Ｓ ｍ／ｚ：５４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロキノリン−３−カ
ルボキシラート
エチル７−ブロモ−４，６−ジクロロ−８−フルオロキノリン−３−カルボキシラート
（５５２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジメチ
ルピペラジン−１−カルボキシラート（６４４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７
７４ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍＬ）中の混合物をアルゴン下、９０℃
で２時間撹拌した。この混合物をＲＴに冷却し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をシリ
カゲルでのカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）によって精製
して、所望の生成物を黄色固体として得た（７９４ｍｇ、収率９４．７％）。ＥＳＩ−Ｍ
Ｓ ｍ／ｚ：５４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
エチル４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，５−ジメ
チルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メ
トキシフェニル）キノリン−３−カルボキシラート
アルゴン下のエチル７−ブロモ−４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロキノ
リン−３−カルボキシラート（７９４ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）および（２−フルオロ−
６−メトキシフェニル）ボロン酸（１．２４ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３
（４６４ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）およびジオキサン（８０ｍＬ
）中の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、得ら
れた混合物を９０℃で１６時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲ
ルでのカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）によって精製して
、所望の生成物を得た（１７８ｍｇ、収率２０．７％）。
チルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メ
トキシフェニル）キノリン−３−カルボキシラート
アルゴン下のエチル７−ブロモ−４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロキノ
リン−３−カルボキシラート（７９４ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）および（２−フルオロ−
６−メトキシフェニル）ボロン酸（１．２４ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３
（４６４ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）およびジオキサン（８０ｍＬ
）中の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、得ら
れた混合物を９０℃で１６時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲ
ルでのカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）によって精製して
、所望の生成物を得た（１７８ｍｇ、収率２０．７％）。
４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，５−ジメチルピ
ペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシ
フェニル）キノリン−３−カルボン酸
エチル４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，５−ジメ
チルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メ
トキシフェニル）キノリン−３−カルボキシラート（１７８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の
、ＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の混合物に、水酸化リチウム（５１ｍｇ、
１．２１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１６時間撹拌した。この混合物を
２Ｍ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）で希釈し、５０％酢酸エチル／石油エーテルで抽出した。水
相を１Ｍ ＨＣｌによって酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を真空中で濃縮して
、粗生成物（１８９ｍｇ）を得て、これを次の工程で直接使用した。
ペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシ
フェニル）キノリン−３−カルボン酸
エチル４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，５−ジメ
チルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メ
トキシフェニル）キノリン−３−カルボキシラート（１７８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の
、ＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の混合物に、水酸化リチウム（５１ｍｇ、
１．２１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１６時間撹拌した。この混合物を
２Ｍ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）で希釈し、５０％酢酸エチル／石油エーテルで抽出した。水
相を１Ｍ ＨＣｌによって酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を真空中で濃縮して
、粗生成物（１８９ｍｇ）を得て、これを次の工程で直接使用した。
（２Ｒ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−カルバモイル−６−クロロ−８−フルオ
ロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キノリン−４−イル）−２，６−ジメ
チルピペラジン−１−カルボキシラート
４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，５−ジメチルピ
ペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシ
フェニル）キノリン−３−カルボン酸（１８９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃ
ｌ（５４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＰｙ−ＢＯＰ（３５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ
）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１７４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を
添加し、得られた混合物をＲＴで３０分間撹拌した。この混合物を水と酢酸エチルとの間
で分配した。有機層を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（
ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して、粗生成物（３１０ｍｇ）を得
た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５６１．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キノリン−４−イル）−２，６−ジメ
チルピペラジン−１−カルボキシラート
４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，５−ジメチルピ
ペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシ
フェニル）キノリン−３−カルボン酸（１８９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃ
ｌ（５４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＰｙ−ＢＯＰ（３５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ
）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１７４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を
添加し、得られた混合物をＲＴで３０分間撹拌した。この混合物を水と酢酸エチルとの間
で分配した。有機層を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（
ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して、粗生成物（３１０ｍｇ）を得
た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５６１．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アクリロイル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）
−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キノリン−
３−カルボキサミド
（２Ｒ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−カルバモイル−６−クロロ−８−フルオ
ロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キノリン−４−イル）−２，６−ジメ
チルピペラジン−１−カルボキシラート（３１０ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中
の混合物に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＲＴで３０分間撹拌した。混
合物を、２Ｍ ＮａＯＨ（４０ｍＬ）および酢酸エチル（４０ｍＬ）の撹拌混合物に滴下
により添加した。次いで、この反応物に塩化アクリロイル（１．５ｍＬ）を滴下により添
加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ
（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して、所望の生成物（８４ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５１５．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キノリン−
３−カルボキサミド
（２Ｒ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−カルバモイル−６−クロロ−８−フルオ
ロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キノリン−４−イル）−２，６−ジメ
チルピペラジン−１−カルボキシラート（３１０ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中
の混合物に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＲＴで３０分間撹拌した。混
合物を、２Ｍ ＮａＯＨ（４０ｍＬ）および酢酸エチル（４０ｍＬ）の撹拌混合物に滴下
により添加した。次いで、この反応物に塩化アクリロイル（１．５ｍＬ）を滴下により添
加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ
（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して、所望の生成物（８４ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５１５．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アクリロイル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）
−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キノリン
−３−カルボキサミド
−７８℃の４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アクリロイル−３，５−ジメチルピペラジン−
１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）
キノリン−３−カルボキサミド（８４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０
ｍＬ）中の混合物に、ＢＢｒ３（４０９ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混
合物をＲＴで２時間撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルとＮａＨＣＯ３溶液
との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物
（５７ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キノリン
−３−カルボキサミド
−７８℃の４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アクリロイル−３，５−ジメチルピペラジン−
１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）
キノリン−３−カルボキサミド（８４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０
ｍＬ）中の混合物に、ＢＢｒ３（４０９ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混
合物をＲＴで２時間撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルとＮａＨＣＯ３溶液
との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物
（５７ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アクリロイル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）
−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キノリン
−３−カルボニトリル
４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アクリロイル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）
−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キノリン
−３−カルボキサミド（５７ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（１０ｍＬ）の溶液に、（ＣＦ３ＣＯ
）２Ｏ（１．５ｍＬ）を添加した。この混合物をＲＴで１０分間撹拌し、水（５０ｍＬ）
でクエンチした。この混合物をＤＣＭで抽出した（１０ｍＬ×２）。有機層をブラインで
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロ
マトグラフィ（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝５０：１）に続いてＰｒｅ−ＴＬＣによって
精製して、所望の生成物を得た（３０ｍｇ、収率３５％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ４
８３．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ： １０．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ
， １Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ１ ＝ ８．４ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ １５．６ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．２３ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ １．６
Ｈｚ， Ｊ２ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７８ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ ２
．０ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｍ， ２Ｈ），
３．７６ （ｍ， ４Ｈ）， １．５３ （ｍ， ６Ｈ）．
−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キノリン
−３−カルボニトリル
４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アクリロイル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）
−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キノリン
−３−カルボキサミド（５７ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（１０ｍＬ）の溶液に、（ＣＦ３ＣＯ
）２Ｏ（１．５ｍＬ）を添加した。この混合物をＲＴで１０分間撹拌し、水（５０ｍＬ）
でクエンチした。この混合物をＤＣＭで抽出した（１０ｍＬ×２）。有機層をブラインで
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロ
マトグラフィ（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝５０：１）に続いてＰｒｅ−ＴＬＣによって
精製して、所望の生成物を得た（３０ｍｇ、収率３５％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ４
８３．２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ： １０．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ
， １Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ１ ＝ ８．４ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ １５．６ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．２３ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ １．６
Ｈｚ， Ｊ２ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７８ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ ２
．０ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｍ， ２Ｈ），
３．７６ （ｍ， ４Ｈ）， １．５３ （ｍ， ６Ｈ）．
実施例２６
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニ
ル）キナゾリン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１
−オンの合成
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニ
ル）キナゾリン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１
−オンの合成
実施例２６は、一般的合成方法Ｕによる例示的調製を提供する。
３−ブロモ−２−フルオロベンゼンアミン
室温の１−ブロモ−２−フルオロ−３−ニトロベンゼン（５０ｇ、２２８．４ｍｍｏｌ
）、ＨＯＡｃ（４１．１ｇ、６８５．２ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（４２０ｍＬ）およびＨ２
Ｏ（１４０ｍＬ）の混合物に、鉄粉（３８．４ｇ、６８５．２ｍｍｏｌ）を分割して添加
した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、ＮａＯＨ（５Ｎ）溶液で中和し
た。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラ
フィ（石油エーテル）によって精製して、粗生成物（４８ｇ、収率１１１％）を茶色オイ
ルとして得た。
室温の１−ブロモ−２−フルオロ−３−ニトロベンゼン（５０ｇ、２２８．４ｍｍｏｌ
）、ＨＯＡｃ（４１．１ｇ、６８５．２ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（４２０ｍＬ）およびＨ２
Ｏ（１４０ｍＬ）の混合物に、鉄粉（３８．４ｇ、６８５．２ｍｍｏｌ）を分割して添加
した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、ＮａＯＨ（５Ｎ）溶液で中和し
た。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラ
フィ（石油エーテル）によって精製して、粗生成物（４８ｇ、収率１１１％）を茶色オイ
ルとして得た。
Ｎ−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド
２，２，２−トリクロロエタン−１，１−ジオール（３７．７ｇ、２２８．６ｍｍｏｌ
）およびＮａ２ＳＯ４（２４３．５ｇ、１７１４．５ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃の水（
６００ｍＬ）に溶解したところ、透明の溶液になった。３−ブロモ−２−フルオロベンゼ
ンアミン（３６ｇ、１９０．５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を６０℃で１
時間撹拌した後、３５％ＨＣｌ水溶液（３１．７ｍＬ、３８１ｍｍｏｌ）。次いで、この
混合物を６０℃で１時間撹拌した。次いで、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６５．７ｇ、９
５２．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で４時間撹拌し、１００℃で１
６時間撹拌した。そこで黄色沈殿物が形成した。この混合物を室温に冷却し、固体を濾過
し、水で洗浄し、風乾して、所望の生成物を得た（３８．９ｇ、収率７８％）。
２，２，２−トリクロロエタン−１，１−ジオール（３７．７ｇ、２２８．６ｍｍｏｌ
）およびＮａ２ＳＯ４（２４３．５ｇ、１７１４．５ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃の水（
６００ｍＬ）に溶解したところ、透明の溶液になった。３−ブロモ−２−フルオロベンゼ
ンアミン（３６ｇ、１９０．５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を６０℃で１
時間撹拌した後、３５％ＨＣｌ水溶液（３１．７ｍＬ、３８１ｍｍｏｌ）。次いで、この
混合物を６０℃で１時間撹拌した。次いで、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６５．７ｇ、９
５２．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で４時間撹拌し、１００℃で１
６時間撹拌した。そこで黄色沈殿物が形成した。この混合物を室温に冷却し、固体を濾過
し、水で洗浄し、風乾して、所望の生成物を得た（３８．９ｇ、収率７８％）。
６−ブロモ−７−フルオロインドリン−２，３−ジオン
６０℃の濃硫酸（２７０ｍＬ）に、Ｎ−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−
（ヒドロキシイミノ）アセトアミド（２９．４ｇ、１１３．１ｍｍｏｌ）を添加した。温
度を９０℃に上げ、１時間維持した。そこで、ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたこ
とを示した。反応混合物を室温に冷却し、氷に注いで黄色沈殿物を得た。次いで、混合物
を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和（Ｓａ．）ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗
浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマ
トグラフィ（ジクロロメタン／酢酸エチル＝２００：１〜２０：１）によって精製して、
粗製の所望の生成物を黄色固体として得た（１８．９ｇ、収率６８％）。ＥＳＩ−ＭＳ
ｍ／ｚ： ２７８．９ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋．． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６） δ： １１．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝
５．７， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １
Ｈ）．
６０℃の濃硫酸（２７０ｍＬ）に、Ｎ−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−
（ヒドロキシイミノ）アセトアミド（２９．４ｇ、１１３．１ｍｍｏｌ）を添加した。温
度を９０℃に上げ、１時間維持した。そこで、ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたこ
とを示した。反応混合物を室温に冷却し、氷に注いで黄色沈殿物を得た。次いで、混合物
を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和（Ｓａ．）ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗
浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマ
トグラフィ（ジクロロメタン／酢酸エチル＝２００：１〜２０：１）によって精製して、
粗製の所望の生成物を黄色固体として得た（１８．９ｇ、収率６８％）。ＥＳＩ−ＭＳ
ｍ／ｚ： ２７８．９ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋．． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６） δ： １１．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝
５．７， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １
Ｈ）．
２−アミノ−４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸
６−ブロモ−７−フルオロインドリン−２，３−ジオン（１８．９ｇ、７７．５ｍｍｏ
ｌ）の、２Ｎ ＮａＯＨ（３５０ｍＬ）中の混合物に、０℃のＨ２Ｏ２（３０％、４０ｍ
Ｌ）を添加した。次いで、この混合物をＲＴに加温し、ＲＴで１６時間撹拌した。この混
合物をＮａ２ＳＯ３でクエンチし、溶液を濃ＨＣｌで酸性化してｐＨ＝２に調整した。沈
殿物が形成し、それを濾過し、風乾して、所望の生成物を白色固体として得た（１７ｇ、
収率９４％）。
６−ブロモ−７−フルオロインドリン−２，３−ジオン（１８．９ｇ、７７．５ｍｍｏ
ｌ）の、２Ｎ ＮａＯＨ（３５０ｍＬ）中の混合物に、０℃のＨ２Ｏ２（３０％、４０ｍ
Ｌ）を添加した。次いで、この混合物をＲＴに加温し、ＲＴで１６時間撹拌した。この混
合物をＮａ２ＳＯ３でクエンチし、溶液を濃ＨＣｌで酸性化してｐＨ＝２に調整した。沈
殿物が形成し、それを濾過し、風乾して、所望の生成物を白色固体として得た（１７ｇ、
収率９４％）。
２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ−３−フルオロ安息香酸
２−アミノ−４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（１７ｇ、７２．６ｍｍｏｌ）のＤＭ
Ｆ（２００ｍＬ）中の溶液に、ｒｔのＮＣＳ（１０．２ｇ、７６．２ｍｍｏｌ）を添加し
、混合物を７０℃で１６時間撹拌した。この混合物をｒｔに冷却し、冷ブラインに注ぎ、
沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物を白色固体として得た（１４．
６ｇ、収率７５％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２６９．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−アミノ−４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（１７ｇ、７２．６ｍｍｏｌ）のＤＭ
Ｆ（２００ｍＬ）中の溶液に、ｒｔのＮＣＳ（１０．２ｇ、７６．２ｍｍｏｌ）を添加し
、混合物を７０℃で１６時間撹拌した。この混合物をｒｔに冷却し、冷ブラインに注ぎ、
沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物を白色固体として得た（１４．
６ｇ、収率７５％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２６９．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ−３−フルオロ安息香酸（２１．２ｇ、７９．１
ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の溶液に、室温の酢酸ホルムアミジン（８２ｇ、
７９１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１６時間にわたって撹拌しながら還流した。
次いで、混合物をエバポレートし、固体をＨ２Ｏで洗浄し、風乾して、所望の生成物を灰
色固体として得た（１７．６ｇ、収率８０％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２７８．９［Ｍ
＋Ｈ］＋．
２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ−３−フルオロ安息香酸（２１．２ｇ、７９．１
ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の溶液に、室温の酢酸ホルムアミジン（８２ｇ、
７９１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１６時間にわたって撹拌しながら還流した。
次いで、混合物をエバポレートし、固体をＨ２Ｏで洗浄し、風乾して、所望の生成物を灰
色固体として得た（１７．６ｇ、収率８０％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２７８．９［Ｍ
＋Ｈ］＋．
７−ブロモ−４，６−ジクロロ−８−フルオロキナゾリン
７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２ｇ、７．２
１ｍｍｏｌ）、ＳＯＣｌ２（３０ｍＬ）およびＤＭＦ（２滴）の混合物を１６時間にわた
って撹拌しながら還流した。この混合物をＲＴに冷却し、真空中で濃縮して、粗生成物（
２．４ｇ）を得て、さらに精製せずに次の工程で使用した。
７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２ｇ、７．２
１ｍｍｏｌ）、ＳＯＣｌ２（３０ｍＬ）およびＤＭＦ（２滴）の混合物を１６時間にわた
って撹拌しながら還流した。この混合物をＲＴに冷却し、真空中で濃縮して、粗生成物（
２．４ｇ）を得て、さらに精製せずに次の工程で使用した。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４−イル
）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート
ＲＴの７−ブロモ−４，６−ジクロロ−８−フルオロキナゾリン（２．４ｇ、８．２５
ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペ
ラジン−１−カルボキシラート（３．３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５．３
ｇ、４１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで４０分間撹拌した。この
混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液
およびブラインで洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を石油エ
ーテル／酢酸エチル＝５：１の混合物で洗浄して、所望の生成物を白色固体として得た（
２．８ｇ、収率７４％）。
）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート
ＲＴの７−ブロモ−４，６−ジクロロ−８−フルオロキナゾリン（２．４ｇ、８．２５
ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペ
ラジン−１−カルボキシラート（３．３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５．３
ｇ、４１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで４０分間撹拌した。この
混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液
およびブラインで洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を石油エ
ーテル／酢酸エチル＝５：１の混合物で洗浄して、所望の生成物を白色固体として得た（
２．８ｇ、収率７４％）。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロ
キシフェニル）キナゾリン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４−イル
）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（１ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、２−フ
ルオロ−６−ヒドロキシフェニルボロン酸（１．７ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰ
ｈ３）４（２５２ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（６９３ｍｇ、６．５
４ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ／１０ｍＬ）中の混合物をアル
ゴン下、９０℃で１６時間撹拌した。この混合物をＲＴに冷却し、真空中で濃縮した。残
渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝１００：１
）によって精製して、所望の生成物を得た（７００ｍｇ、収率６５％）。ＥＳＩ−ＭＳ
ｍ／ｚ：４９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
キシフェニル）キナゾリン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４−イル
）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（１ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、２−フ
ルオロ−６−ヒドロキシフェニルボロン酸（１．７ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰ
ｈ３）４（２５２ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（６９３ｍｇ、６．５
４ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ／１０ｍＬ）中の混合物をアル
ゴン下、９０℃で１６時間撹拌した。この混合物をＲＴに冷却し、真空中で濃縮した。残
渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝１００：１
）によって精製して、所望の生成物を得た（７００ｍｇ、収率６５％）。ＥＳＩ−ＭＳ
ｍ／ｚ：４９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニ
ル）キナゾリン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１
−オン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロ
キシフェニル）キナゾリン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート
（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＨＣｌの、ＭｅＯＨ中の混合物（１０ｍＬ、４
Ｎ）をＲＴで１時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得て、これを
さらに精製せずに次の工程で直接使用した。上記で得た粗生成物をＥｔ３Ｎ（１５７ｍｇ
、１．５５ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、−２０℃に冷却した
。この混合物に、塩化アクリロイル（６９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。得られ
た混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、次
いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／２ｍＬ
）に溶解し、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合
物を１時間撹拌した。この混合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液およびＮａＨＣＯ３水溶液によ
ってｐＨ８に調整し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ
、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（ジク
ロロメタン／メタノール＝２０：１）によって精製して、生成物を得た（３２ｍｇ、３工
程で収率２３％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ４４５．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋； １Ｈ
ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １０．３４ （ｓ， １Ｈ），
８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１−７．３５ （
ｍ， １Ｈ）， ６．８９−６．７７ （ｍ， ３Ｈ） ， ６．１７ （ｄ， Ｊ ＝
１６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）
， ４．７０−４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４−４．３２ （ｍ， １Ｈ），
４．１８−４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９−３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．
５３−３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．１３ （ｍ，
３Ｈ）．
ル）キナゾリン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１
−オン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロ
キシフェニル）キナゾリン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート
（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＨＣｌの、ＭｅＯＨ中の混合物（１０ｍＬ、４
Ｎ）をＲＴで１時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得て、これを
さらに精製せずに次の工程で直接使用した。上記で得た粗生成物をＥｔ３Ｎ（１５７ｍｇ
、１．５５ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、−２０℃に冷却した
。この混合物に、塩化アクリロイル（６９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。得られ
た混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、次
いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／２ｍＬ
）に溶解し、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合
物を１時間撹拌した。この混合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液およびＮａＨＣＯ３水溶液によ
ってｐＨ８に調整し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ
、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（ジク
ロロメタン／メタノール＝２０：１）によって精製して、生成物を得た（３２ｍｇ、３工
程で収率２３％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ： ４４５．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋； １Ｈ
ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １０．３４ （ｓ， １Ｈ），
８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１−７．３５ （
ｍ， １Ｈ）， ６．８９−６．７７ （ｍ， ３Ｈ） ， ６．１７ （ｄ， Ｊ ＝
１６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）
， ４．７０−４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４−４．３２ （ｍ， １Ｈ），
４．１８−４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９−３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．
５３−３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．１３ （ｍ，
３Ｈ）．
実施例２７
１−（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−
ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル
）プロパ−２−エン−１−オンの合成
１−（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−
ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル
）プロパ−２−エン−１−オンの合成
実施例２７は、一般的合成方法Ｕによる例示的調製を提供する。
ａ３−アミノ−２，２’−ジフルオロ−６’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−
４−カルボン酸
２−アミノ−４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（１０ｇ、４３ｍｍｏｌ）の、１，４
−ジオキサン（４００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、２−フルオロ
−６−メトキシフェニルボロン酸（３６ｇ、２１３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（２．５ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２７ｇ
、２５８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を脱気してＮ２で満たすことを数回行い、次
いで、１００℃に加熱し、一晩撹拌した。この混合物をＲＴに冷却し、水（５００ｍＬ）
を添加し、次いで、酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬ×２）。有機層を廃棄し、水相に
１Ｍ ＨＣｌ溶液を添加してｐＨ＜３に調整した。水相を酢酸エチルで抽出し（２００ｍ
Ｌ×２）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成
物（１１ｇ、収率９２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２８０．１［
Ｍ＋Ｈ］＋．
４−カルボン酸
２−アミノ−４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（１０ｇ、４３ｍｍｏｌ）の、１，４
−ジオキサン（４００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、２−フルオロ
−６−メトキシフェニルボロン酸（３６ｇ、２１３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（２．５ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２７ｇ
、２５８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を脱気してＮ２で満たすことを数回行い、次
いで、１００℃に加熱し、一晩撹拌した。この混合物をＲＴに冷却し、水（５００ｍＬ）
を添加し、次いで、酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬ×２）。有機層を廃棄し、水相に
１Ｍ ＨＣｌ溶液を添加してｐＨ＜３に調整した。水相を酢酸エチルで抽出し（２００ｍ
Ｌ×２）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成
物（１１ｇ、収率９２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２８０．１［
Ｍ＋Ｈ］＋．
３−アミノ−６−クロロ−２，２’−ジフルオロ−６’−メトキシ−［１，１’−ビフ
ェニル］−４−カルボン酸
ＲＴの３−アミノ−２，２’−ジフルオロ−６’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル
］−４−カルボン酸（１１ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１
００ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（Ｎ−ｃｈｌｏｒｏｓｕｃｃｉｎｉｍ
ｄｅ）（５．２７ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で１時
間撹拌した。この混合物をＲＴに冷却し、反応混合物を水（３００ｍＬ）にゆっくり添加
した。この混合物を濾過し、ケーキを乾燥させて、所望の生成物（１１．５ｇ、収率９３
．１％）を茶色固体として得た。
ェニル］−４−カルボン酸
ＲＴの３−アミノ−２，２’−ジフルオロ−６’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル
］−４−カルボン酸（１１ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１
００ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（Ｎ−ｃｈｌｏｒｏｓｕｃｃｉｎｉｍ
ｄｅ）（５．２７ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で１時
間撹拌した。この混合物をＲＴに冷却し、反応混合物を水（３００ｍＬ）にゆっくり添加
した。この混合物を濾過し、ケーキを乾燥させて、所望の生成物（１１．５ｇ、収率９３
．１％）を茶色固体として得た。
６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン
−４−オール
３−アミノ−６−クロロ−２，２’−ジフルオロ−６’−メトキシ−［１，１’−ビフ
ェニル］−４−カルボン酸（８．１ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（＞９９％）（１
５０ｍＬ）中の混合物に、ホルムイミドアミドアセタート（３５ｇ、３３６．４ｍｍｏｌ
）を添加した。この混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、水
を添加した。この混合物を濾過し、ケーキを乾燥させて、所望の生成物（７．５ｇ、９０
．３％）を淡黄色固体として得た。
−４−オール
３−アミノ−６−クロロ−２，２’−ジフルオロ−６’−メトキシ−［１，１’−ビフ
ェニル］−４−カルボン酸（８．１ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（＞９９％）（１
５０ｍＬ）中の混合物に、ホルムイミドアミドアセタート（３５ｇ、３３６．４ｍｍｏｌ
）を添加した。この混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、水
を添加した。この混合物を濾過し、ケーキを乾燥させて、所望の生成物（７．５ｇ、９０
．３％）を淡黄色固体として得た。
４，６−ジクロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナ
ゾリン
６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン
−４−オール（１０ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）の、ＰＯＣｌ３（１００ｍＬ）およびＤＩＰ
ＥＡ（１０ｍＬ）中の混合物を１６時間にわたって撹拌しながら還流した。この混合物を
ＲＴに冷却し、真空中で濃縮してＰＯＣｌ３を除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、ブ
ラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲ
ルでのフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝２．５〜１０％）によ
って精製して、生成物（９．３ｇ、収率８８％）を茶色固体として得た。
ゾリン
６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン
−４−オール（１０ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）の、ＰＯＣｌ３（１００ｍＬ）およびＤＩＰ
ＥＡ（１０ｍＬ）中の混合物を１６時間にわたって撹拌しながら還流した。この混合物を
ＲＴに冷却し、真空中で濃縮してＰＯＣｌ３を除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、ブ
ラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲ
ルでのフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝２．５〜１０％）によ
って精製して、生成物（９．３ｇ、収率８８％）を茶色固体として得た。
（２Ｓ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フル
オロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−
１−カルボキシラート
ＲＴの４，６−ジクロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル
）キナゾリン（２５０ｍｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中の溶液に
、ＤＩＥＡ（３０３ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート（２５１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）
を添加した。得られた混合物を９０℃で３０分間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し
、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：３）
によって精製して、所望の生成物を得た（３４６ｍｇ、収率９１％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ
／ｚ：５１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
オロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−
１−カルボキシラート
ＲＴの４，６−ジクロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル
）キナゾリン（２５０ｍｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中の溶液に
、ＤＩＥＡ（３０３ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート（２５１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）
を添加した。得られた混合物を９０℃で３０分間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し
、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：３）
によって精製して、所望の生成物を得た（３４６ｍｇ、収率９１％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ
／ｚ：５１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
６−クロロ−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−８−
フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン
（２Ｓ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フル
オロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−
１−カルボキシラート（３４６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中の溶液に
、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＲＴで２時間撹拌した。この混合物を真
空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物（２６３ｍｇ、収率
９４％）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン
（２Ｓ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フル
オロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン−４−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−
１−カルボキシラート（３４６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中の溶液に
、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＲＴで２時間撹拌した。この混合物を真
空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物（２６３ｍｇ、収率
９４％）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−（６−クロロ−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）
−８−フルオロキナゾリン−７−イル）−３−フルオロフェノール
−７８℃の６−クロロ−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イ
ル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン（２６３
ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＢＢｒ３（７８４ｍｇ、３
．１４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで２時間撹拌した。この混合物を氷水
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（
ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）によって精製して、所望の生成物を得た（１６
０ｍｇ、収率６３％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
−８−フルオロキナゾリン−７−イル）−３−フルオロフェノール
−７８℃の６−クロロ−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イ
ル）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）キナゾリン（２６３
ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＢＢｒ３（７８４ｍｇ、３
．１４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで２時間撹拌した。この混合物を氷水
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（
ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）によって精製して、所望の生成物を得た（１６
０ｍｇ、収率６３％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−３，５−ジメチルピペラジン−１−
イル）−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−７−イル）−３−フルオロフェニルアク
リラート
０℃の２−（６−クロロ−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−
イル）−８−フルオロキナゾリン−７−イル）−３−フルオロフェノール（８０ｍｇ、０
．１９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１２０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ
）中の溶液に、塩化アクリロイル（１４３ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた
混合物を３０分間撹拌した。この混合物をジクロロメタンで抽出し、ＮａＨＣＯ３水溶液
で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物（
１３０ｍｇ）を得た。
イル）−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−７−イル）−３−フルオロフェニルアク
リラート
０℃の２−（６−クロロ−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−
イル）−８−フルオロキナゾリン−７−イル）−３−フルオロフェノール（８０ｍｇ、０
．１９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１２０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ
）中の溶液に、塩化アクリロイル（１４３ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた
混合物を３０分間撹拌した。この混合物をジクロロメタンで抽出し、ＮａＨＣＯ３水溶液
で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物（
１３０ｍｇ）を得た。
１−（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−
ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル
）プロパ−２−エン−１−オン
２−（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−３，５−ジメチルピペラジン−１−
イル）−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−７−イル）−３−フルオロフェニルアク
リラート（１３０ｍｇ、粗）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の溶液に、水酸
化リチウム（８３ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１時間撹
拌した。この混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨを８に調整し、次いで、酢酸エチル
で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリ
カゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）によ
って精製して、生成物を得た（５１ｍｇ、２工程で収率５６％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ
： ４５９．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ
−ｄ６） δ： １０．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０
９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｔ， Ｊ１ ＝ ７．２ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ １４
．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １
６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５９ （ｍ， ２Ｈ），
４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ （ｍ， ６Ｈ
）．
ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル
）プロパ−２−エン−１−オン
２−（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−アクリロイル−３，５−ジメチルピペラジン−１−
イル）−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−７−イル）−３−フルオロフェニルアク
リラート（１３０ｍｇ、粗）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の溶液に、水酸
化リチウム（８３ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１時間撹
拌した。この混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨを８に調整し、次いで、酢酸エチル
で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリ
カゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）によ
って精製して、生成物を得た（５１ｍｇ、２工程で収率５６％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ
： ４５９．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ
−ｄ６） δ： １０．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０
９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｔ， Ｊ１ ＝ ７．２ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ １４
．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １
６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５９ （ｍ， ２Ｈ），
４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ （ｍ， ６Ｈ
）．
実施例２８
化合物の生化学アッセイ
試験化合物を、１０ｍＭのＤＭＳＯ原液（Ｆｉｓｈｅｒカタログ番号ＢＰ−２３１−１
００）として調製した。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ １−１６９（ｈｉｓタグ化タンパク質、Ｇ
ＤＰ負荷）を、緩衝液（２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣ
ｌ２）で２μｍに希釈した。化合物を、以下のように活性について試験した。
化合物の生化学アッセイ
試験化合物を、１０ｍＭのＤＭＳＯ原液（Ｆｉｓｈｅｒカタログ番号ＢＰ−２３１−１
００）として調製した。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ １−１６９（ｈｉｓタグ化タンパク質、Ｇ
ＤＰ負荷）を、緩衝液（２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣ
ｌ２）で２μｍに希釈した。化合物を、以下のように活性について試験した。
化合物を、９６ウェル保存プレート中でＤＭＳＯにて５０×最終試験濃度に希釈した。
化合物原液を、使用前にボルテックスし、任意の沈殿の兆候を注意深く観察した。以下の
ように希釈した。
・最終化合物濃度を１００μＭにするために、化合物を５０００μＭ（５μｌの１０ｍＭ
化合物原液＋５μｌのＤＭＳＯ）に希釈し、ピペッティングによって十分に混合した。
・最終化合物濃度を３０μＭにするために、化合物を１５００μＭ（３μｌの１０ｍＭ化
合物原液＋１７μｌのＤＭＳＯ）に希釈し、ピペッティングによって十分に混合した。
・最終化合物濃度を１０μＭにするために、化合物を５００μＭ（２μｌの１０ｍＭ化合
物原液＋３８μｌのＤＭＳＯ）に希釈し、ピペッティングによって十分に混合した。
化合物原液を、使用前にボルテックスし、任意の沈殿の兆候を注意深く観察した。以下の
ように希釈した。
・最終化合物濃度を１００μＭにするために、化合物を５０００μＭ（５μｌの１０ｍＭ
化合物原液＋５μｌのＤＭＳＯ）に希釈し、ピペッティングによって十分に混合した。
・最終化合物濃度を３０μＭにするために、化合物を１５００μＭ（３μｌの１０ｍＭ化
合物原液＋１７μｌのＤＭＳＯ）に希釈し、ピペッティングによって十分に混合した。
・最終化合物濃度を１０μＭにするために、化合物を５００μＭ（２μｌの１０ｍＭ化合
物原液＋３８μｌのＤＭＳＯ）に希釈し、ピペッティングによって十分に混合した。
４９μｌのタンパク質原液を、９６−ウェルＰＣＲプレート（Ｆｉｓｈｅｒカタログ番
号１４２３０２７）の各ウェルに添加した。１μｌの５０×希釈化合物を、１２−チャネ
ルピペッターを使用してＰＣＲプレート中の適切なウェルに添加した。反応物を、２００
μｌ多チャネルピペッターを使用したピペットの上下操作によって慎重且つ完全に混合し
た。プレートを、アルミニウムプレートシールで十分に密封し、引き出しにて室温で３０
分間、２時間、または２４時間保存した。次いで、５μｌの２％ギ酸（Ｆｉｓｈｅｒカタ
ログ番号Ａ１１７）のＤＩ Ｈ２Ｏ溶液を各ウェルに添加後、ピペットを使用して混合し
た。次いで、プレートをアルミニウムシールで再度密封し、下記のように分析するまでド
ライアイス上で保存した。
号１４２３０２７）の各ウェルに添加した。１μｌの５０×希釈化合物を、１２−チャネ
ルピペッターを使用してＰＣＲプレート中の適切なウェルに添加した。反応物を、２００
μｌ多チャネルピペッターを使用したピペットの上下操作によって慎重且つ完全に混合し
た。プレートを、アルミニウムプレートシールで十分に密封し、引き出しにて室温で３０
分間、２時間、または２４時間保存した。次いで、５μｌの２％ギ酸（Ｆｉｓｈｅｒカタ
ログ番号Ａ１１７）のＤＩ Ｈ２Ｏ溶液を各ウェルに添加後、ピペットを使用して混合し
た。次いで、プレートをアルミニウムシールで再度密封し、下記のように分析するまでド
ライアイス上で保存した。
上記アッセイを、以下の２つの手順のうちの１つにしたがった質量分析によって分析し
た。
た。
ＲａｐｉｄＦｉｒｅ／ＴＯＦアッセイ：
ＭＳ装置を、正極性、分解能２ＧＨｚ、および低質量（１７００）モードに設定し、３
０分間平衡化する。次いで、装置を較正し、収集モードに切り替え、適切な方法をロード
する。
ＭＳ装置を、正極性、分解能２ＧＨｚ、および低質量（１７００）モードに設定し、３
０分間平衡化する。次いで、装置を較正し、収集モードに切り替え、適切な方法をロード
する。
さらに３０分間の平衡時間の後、ブランクバッチ（すなわち、緩衝液）で運転して、装
置が適切に操作されていることを確認する。サンプルを３７℃で１０分間解凍し、短時間
遠心分離し、ベンチトップに移す。ウェルＡ１およびＨ１２を１ｕＬの５００ｕＭ内部標
準ペプチドでスパイクし、プレートを２０００×ｇで５分間遠心分離する。次いで、方法
を実施し、各ウェルの質量を記録する。
置が適切に操作されていることを確認する。サンプルを３７℃で１０分間解凍し、短時間
遠心分離し、ベンチトップに移す。ウェルＡ１およびＨ１２を１ｕＬの５００ｕＭ内部標
準ペプチドでスパイクし、プレートを２０００×ｇで５分間遠心分離する。次いで、方法
を実施し、各ウェルの質量を記録する。
各ウェルの質量（積算データが望ましい）をプレートマップにペーストし、分析からエ
クスポートする。内部標準の質量もエクスポートする。５０ｐｐｍでのデータを荷電状態
＋１９について抽出し、内部標準スパイクを使用してウェルＡ１の同一性を割り当て、積
算する。ピークデータをＴＯＦリストとしてエクスポートし、上記工程を荷電状態＋２０
、２１、２２、２３、２４、および２５についてそれぞれ反復する。
クスポートする。内部標準の質量もエクスポートする。５０ｐｐｍでのデータを荷電状態
＋１９について抽出し、内部標準スパイクを使用してウェルＡ１の同一性を割り当て、積
算する。ピークデータをＴＯＦリストとしてエクスポートし、上記工程を荷電状態＋２０
、２１、２２、２３、２４、および２５についてそれぞれ反復する。
Ｑ−Ｅｘａｃｔｉｖｅアッセイ：
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質種の質量およびピーク強度を、Ｑ Ｅｘａｃｔｉｖｅ
Ｐｌｕｓ質量分析計（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に接続されたＤｉｏｎｅｘ
ＲＳＬＣナノシステム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して測定した。
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質種の質量およびピーク強度を、Ｑ Ｅｘａｃｔｉｖｅ
Ｐｌｕｓ質量分析計（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に接続されたＤｉｏｎｅｘ
ＲＳＬＣナノシステム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して測定した。
２０ｍＬの各サンプルを、２０％溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ中０．１％のギ酸）および８０％溶媒
Ｂ（アセトニトリル中０．１％のギ酸）を用いて４０℃、６００μｌ分−１の流速で維持
されたＡｅｒｉｓ（商標）３．６μｍ ＷＩＤＥＰＯＲＥ Ｃ４ ２００Å，ＬＣ Ｃｏ
ｌｕｍｎ ５０×２．１ｍｍカラム上にロードした。液体クロマトグラフィの条件は、１
分間の２０％溶媒Ｂ、１．５分間の２０％〜６０％溶媒Ｂ、０．５分間の６０％〜９０％
溶媒、０．２分間の９０％溶媒Ｂ、０．２分間の９０％〜２０％溶媒Ｂ、次いで、１．６
分間の平衡化の後、引き続くサンプルの注入であった。流速は、サンプルの分析全体を通
して６００μｌ分−１で維持した。
Ｂ（アセトニトリル中０．１％のギ酸）を用いて４０℃、６００μｌ分−１の流速で維持
されたＡｅｒｉｓ（商標）３．６μｍ ＷＩＤＥＰＯＲＥ Ｃ４ ２００Å，ＬＣ Ｃｏ
ｌｕｍｎ ５０×２．１ｍｍカラム上にロードした。液体クロマトグラフィの条件は、１
分間の２０％溶媒Ｂ、１．５分間の２０％〜６０％溶媒Ｂ、０．５分間の６０％〜９０％
溶媒、０．２分間の９０％溶媒Ｂ、０．２分間の９０％〜２０％溶媒Ｂ、次いで、１．６
分間の平衡化の後、引き続くサンプルの注入であった。流速は、サンプルの分析全体を通
して６００μｌ分−１で維持した。
質量分析計を、５０ミリ秒の最大注入時間および１ｅ６のＡＧＣターゲットを使用して
１７５００の分解能、５マイクロスキャンのプロファイルモードで操作し、８００〜１８
５０ｍ／ｚの全質量範囲を記録した。インタクトなタンパク質に対する感度を最大にする
ために、ＨＣＤトラッピングガスを最適化した。イオン化の方法は、４ｋＶのスプレー電
圧、５０ａｕに設定されたシースガス流、１０ａｕに設定された補助ガス流および１ａｕ
に設定されたスイープガス流を使用する、エレクトロスプレーイオン化であった。毛細管
イオン移動温度は、３２０℃であり、Ｓ−レンズＲＦレベルを５０電圧に設定した。Ｐｒ
ｏｔｅｉｎ Ｄｅｃｏｎｖｏｌｕｔｉｏｎソフトウェア（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉ
ｆｉｃ）を用いて、サンプル中のタンパク質種の電荷エンベロープをデコンボリュートし
た。
１７５００の分解能、５マイクロスキャンのプロファイルモードで操作し、８００〜１８
５０ｍ／ｚの全質量範囲を記録した。インタクトなタンパク質に対する感度を最大にする
ために、ＨＣＤトラッピングガスを最適化した。イオン化の方法は、４ｋＶのスプレー電
圧、５０ａｕに設定されたシースガス流、１０ａｕに設定された補助ガス流および１ａｕ
に設定されたスイープガス流を使用する、エレクトロスプレーイオン化であった。毛細管
イオン移動温度は、３２０℃であり、Ｓ−レンズＲＦレベルを５０電圧に設定した。Ｐｒ
ｏｔｅｉｎ Ｄｅｃｏｎｖｏｌｕｔｉｏｎソフトウェア（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉ
ｆｉｃ）を用いて、サンプル中のタンパク質種の電荷エンベロープをデコンボリュートし
た。
Ｔｈｅｒｍｏタンパク質デコンボリューションパッケージを用いてデータを解析した。
簡潔には、観察された種のそれぞれに対する電荷エンベロープを定量的にデコンボリュー
トして、各親種（修飾タンパク質または非修飾タンパク質）の質量および強度を決定した
。デコンボリュートされたピーク強度に基づいて％修飾を算出した。
簡潔には、観察された種のそれぞれに対する電荷エンベロープを定量的にデコンボリュー
トして、各親種（修飾タンパク質または非修飾タンパク質）の質量および強度を決定した
。デコンボリュートされたピーク強度に基づいて％修飾を算出した。
他のｉｎ ｖｉｔｒｏ分析を以下に示す。
細胞成長の阻害：
本発明の化合物がＲＡＳ媒介細胞成長を阻害する能力を、以下のように評価し、実証す
る。野生型ＲＡＳまたは変異体ＲＡＳを発現する細胞を、白色透明底９６ウェルプレート
中に５，０００細胞／ウェルの密度でプレートする。細胞を、プレート後約２時間付着さ
せ、本明細書中に開示の化合物を添加する。一定時間後（例えば、２４時間、４８時間、
または７２時間の細胞成長後）、細胞増殖を、製造者の指示にしたがってＣｅｌｌ Ｔｉ
ｔｅｒ Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して総ＡＴＰ含有量を測定することによっ
て決定する。増殖ＥＣ５０を、１００μＭからハーフログ間隔で減少する８点の化合物用
量応答の分析によって決定する。
本発明の化合物がＲＡＳ媒介細胞成長を阻害する能力を、以下のように評価し、実証す
る。野生型ＲＡＳまたは変異体ＲＡＳを発現する細胞を、白色透明底９６ウェルプレート
中に５，０００細胞／ウェルの密度でプレートする。細胞を、プレート後約２時間付着さ
せ、本明細書中に開示の化合物を添加する。一定時間後（例えば、２４時間、４８時間、
または７２時間の細胞成長後）、細胞増殖を、製造者の指示にしたがってＣｅｌｌ Ｔｉ
ｔｅｒ Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して総ＡＴＰ含有量を測定することによっ
て決定する。増殖ＥＣ５０を、１００μＭからハーフログ間隔で減少する８点の化合物用
量応答の分析によって決定する。
ＲＡＳ媒介シグナル伝達の阻害：
本明細書中に開示の化合物がＲＡＳ媒介シグナル伝達を阻害する能力を、以下のように
評価し、実証する。野生型ＲＡＳまたは変異体ＲＡＳ（Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、もしくはＧ
１２Ａなど）を発現する細胞を、本発明の化合物を用いるか、用いずに（コントロール細
胞）処置する。１つまたはそれを超える本発明の化合物によるＲＡＳシグナル伝達の阻害
を、コントロール細胞と比較した場合の１つまたはそれを超える本発明の化合物で処置し
た細胞におけるリン酸化ＭＥＫ、リン酸化ＥＲＫ、リン酸化ＲＳＫの定常状態レベルおよ
び／またはＲａｆ結合の減少によって実証する。
本明細書中に開示の化合物がＲＡＳ媒介シグナル伝達を阻害する能力を、以下のように
評価し、実証する。野生型ＲＡＳまたは変異体ＲＡＳ（Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、もしくはＧ
１２Ａなど）を発現する細胞を、本発明の化合物を用いるか、用いずに（コントロール細
胞）処置する。１つまたはそれを超える本発明の化合物によるＲＡＳシグナル伝達の阻害
を、コントロール細胞と比較した場合の１つまたはそれを超える本発明の化合物で処置し
た細胞におけるリン酸化ＭＥＫ、リン酸化ＥＲＫ、リン酸化ＲＳＫの定常状態レベルおよ
び／またはＲａｆ結合の減少によって実証する。
表１中の各化合物を上記方法にしたがって試験したところ、少なくとも約１０％の範囲
でＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃに共有結合することが見出された（すなわち、ウェル中に存在する
タンパク質の少なくとも約１０％が試験化合物に共有結合することが見出された）。
＋は、５０％までの結合活性を示す。
＋＋は、５０〜９０％の結合活性を示す。
＋＋＋は、９０％超の結合活性を示す。
＋は、５０％までの結合活性を示す。
＋＋は、５０％超かつ７５％未満の結合活性を示す。
＋＋＋は、７５％またはそれを超える結合活性を示す。
＋＋＋は、９０％またはそれを超える結合活性を示す。
＋は、５０％までの結合活性を示す。
＋＋は、５０％〜９０％の活性を示す。
＋＋＋は、９０％超の結合活性を示す。
でＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃに共有結合することが見出された（すなわち、ウェル中に存在する
タンパク質の少なくとも約１０％が試験化合物に共有結合することが見出された）。
＋は、５０％までの結合活性を示す。
＋＋は、５０〜９０％の結合活性を示す。
＋＋＋は、９０％超の結合活性を示す。
＋は、５０％までの結合活性を示す。
＋＋は、５０％超かつ７５％未満の結合活性を示す。
＋＋＋は、７５％またはそれを超える結合活性を示す。
＋＋＋は、９０％またはそれを超える結合活性を示す。
＋は、５０％までの結合活性を示す。
＋＋は、５０％〜９０％の活性を示す。
＋＋＋は、９０％超の結合活性を示す。
実施例２９
構造（ＩＩＩ）の化合物の全血中安定性
構造（ＩＩＩ）の代表的な化合物を、以下に示すように全血中安定性について試験した
。
構造（ＩＩＩ）の化合物の全血中安定性
構造（ＩＩＩ）の代表的な化合物を、以下に示すように全血中安定性について試験した
。
試験化合物を、ＤＭＳＯ中５００μＭの原液として調製した（１０μｌの１０ｍＭ Ｄ
ＭＳＯ原液を１９０μｌの１００％ＤＭＳＯに添加して）。全血を氷上で解凍した。４６
０μｌの全血（必要に応じて異なる種）を９６ウェル１ｍｌ深ウェルプレートに添加する
ことによって、全血プレートを調製した。その全血プレートを３７℃で１０分間プレイン
キュベートした。４μｌの化合物溶液および３９６μｌの全血をそのプレートに添加し、
完全に混合した。各サンプルをインキュベーションプレート（クラスターチューブ）にア
リコートとして添加し（３０μｌ）、時間０において氷冷１００％ＡＣＮでクエンチし、
インキュベーションプレートを３７℃の恒温器に入れた（２００μｌ）。
ＭＳＯ原液を１９０μｌの１００％ＤＭＳＯに添加して）。全血を氷上で解凍した。４６
０μｌの全血（必要に応じて異なる種）を９６ウェル１ｍｌ深ウェルプレートに添加する
ことによって、全血プレートを調製した。その全血プレートを３７℃で１０分間プレイン
キュベートした。４μｌの化合物溶液および３９６μｌの全血をそのプレートに添加し、
完全に混合した。各サンプルをインキュベーションプレート（クラスターチューブ）にア
リコートとして添加し（３０μｌ）、時間０において氷冷１００％ＡＣＮでクエンチし、
インキュベーションプレートを３７℃の恒温器に入れた（２００μｌ）。
時間０のサンプルを、遠心分離するまで４℃で維持した。他の全てのサンプルを様々な
時点（１、２、４時間後）にクエンチし、３０秒間ボルテックスし、４℃、３５００ｒｐ
ｍで１５分間遠心分離した。３０μｌの上清を１７０μｌの０．１％ＦＡ水溶液に添加し
、サンプルをＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析した。
時点（１、２、４時間後）にクエンチし、３０秒間ボルテックスし、４℃、３５００ｒｐ
ｍで１５分間遠心分離した。３０μｌの上清を１７０μｌの０．１％ＦＡ水溶液に添加し
、サンプルをＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析した。
比較目的で、以下の化合物（Ａ）も試験した：
表３は、代表的な化合物および比較化合物の全血中安定性を示している。データは、Ｒ
３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂのうちの少なくとも１つがＨではない構造ＩＩＩの
化合物が、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂがそれぞれＨである化合物Ａよりも良
好な全血中安定性を有することを示している。
３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂのうちの少なくとも１つがＨではない構造ＩＩＩの
化合物が、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂがそれぞれＨである化合物Ａよりも良
好な全血中安定性を有することを示している。
本明細書中で言及した全ての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、
外国特許出願、および非特許刊行物または添付の出願データシートは、本説明に矛盾しな
い範囲でその全体が本明細書中で参考として組み込まれる。
外国特許出願、および非特許刊行物または添付の出願データシートは、本説明に矛盾しな
い範囲でその全体が本明細書中で参考として組み込まれる。
前述から、本発明の特定の実施形態が例示を目的として本明細書に記載されているが、
本発明の精神および範囲を逸脱することなく種々の修正形態が可能であると認識されるで
あろう。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲以外から制限されない。
本発明の精神および範囲を逸脱することなく種々の修正形態が可能であると認識されるで
あろう。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲以外から制限されない。
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
以下の構造（Ｉ）：
（式中、
Ａは、ＮまたはＣＲ’であり；
Ｇ １ およびＧ ２ は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｌ １ は、結合またはＮＲ ７ であり；
Ｌ ２ は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ’は、Ｈ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アミノ、アミニルアルキル、アルコキ
シ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルコキシ、アルキルアミニ
ルアルコキシ、アルキルアミニル、アルキルアミニルアルキル、アミニルアルキルアミニ
ル、カルボキシアルキル、アルキルカルボニルアミニル、アミニルカルボニル、アルキル
アミニルカルボニル、またはアミニルカルボニルアルキルであり；
Ｒ １ は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ ２ａ 、Ｒ ２ｂ 、およびＲ ２ｃ は、それぞれ独立して、Ｈ、アミノ、シアノ、ハロ、ヒド
ロキシル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルアミニル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル
、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキシ；Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、ヘテ
ロシクリルアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキニル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルケニル、アミニルアルキル
、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニ
ルアルキル、アミニルカルボニル、ヘテロアリール、またはアリールであり；
Ｒ ３ａ およびＲ ３ｂ は、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ、
ハロ、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキ
シ、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキニル、ヒド
ロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル
、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニル
カルボニルであるか；あるいはＲ ３ａ とＲ ３ｂ とが一緒になって、オキソ、炭素環式環、
または複素環式環を形成するか；あるいはＲ ３ａ は、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ
、ハロ、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコ
キシ、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキニル、ヒ
ドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキ
ル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニ
ルカルボニルであり、Ｒ ３ｂ は、Ｒ ４ｂ と一緒になって、炭素環式環または複素環式環を
形成し；
Ｒ ４ａ およびＲ ４ｂ は、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ、
ハロ、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキ
シ、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキニル、ヒド
ロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル
、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニル
カルボニルであるか；あるいはＲ ４ａ とＲ ４ｂ とが一緒になって、オキソ、炭素環式環、
または複素環式環を形成するか；あるいはＲ ４ａ は、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ
、ハロ、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコ
キシ、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキニル、ヒ
ドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキ
ル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニ
ルカルボニルであり、Ｒ ４ｂ は、Ｒ ３ｂ と一緒になって、炭素環式環または複素環式環を
形成し；
Ｒ ５ａ およびＲ ５ｂ は、各出現において独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、またはＣ １
〜Ｃ ６ アルキルであるか、あるいはＲ ５ａ とＲ ５ｂ とが一緒になって、オキソを形成し；
Ｒ １ が、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールアリール
である場合、Ｒ ６ は、アミノ、シアノ、置換アルキル、または置換もしくは非置換の、ハ
ロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキル
アミニルアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルホスホリル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルホスホリルアミ
ニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールア
ルキルオキシ、もしくはヘテロアリールアルキルアミニルであるか；あるいはＲ １ が、置
換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである場合、Ｒ ６ は、メチルであり
；
Ｒ ７ は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル
、またはヘテロシクリルであり；
ｍ １ およびｍ ２ は、それぞれ独立して、１、２または３であり；
ｎは、０〜６の整数であり；
Ｘは、結合、−Ｏ−、−ＮＲ ７ −、または−Ｓ−であり；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシス
テイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり、
ここで、アルキル、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アルキニル、ヒドロキシル
アルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノ
アルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アルキルホスホリル、ア
ルキルホスホリルアミニル、アミニルカルボニル、アルキルアミニル、ハロアルキル、ア
ルコキシ、ハロアルコキシ；シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール
アルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルアミニルならびに炭素環式環および複素環式環
の各出現は、別段特定されない限り、１つまたはそれを超える置換基で任意選択的に置換
される）
を有する化合物であるが、但し、該化合物は、表２から選択される化合物ではない、化合
物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、もしくはプロドラッグ。
（項目２）
前記化合物が、以下の構造（Ｉ’ａ）：
（式中、
は、二重結合または三重結合を示し；
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ ８’ ）−、−ＮＲ ８ Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ） ２
−、または−ＮＲ ８ Ｓ（＝Ｏ） ２ −であり；
Ｒ ８ は、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシ
アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシ
アルキル、アミニルカルボニルアルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、またはヘテロシク
ロアルキルであり；
Ｒ ８’ は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであり；
が、二重結合である場合、Ｒ ９ およびＲ １０ は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、
カルボキシル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキ
ルアミニルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリ
ール、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはＲ ９ とＲ １０ とが一緒になって、
炭素環式環、複素環式環、またはヘテロアリール環を形成し；
が、三重結合である場合、Ｒ ９ は、存在せず、Ｒ １０ は、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、アミ
ニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルである）
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目３）
前記化合物が、以下の構造（Ｉ’ｂ）、（Ｉ’ｃ）、（Ｉ’ｄ）、または（Ｉ’ｅ）：
のうちの１つを有する、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ １ が、アリールである、項目１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ １ が、フェニルである、項目４に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ １ が、ナフチルである、項目４に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ １ が、１つまたはそれを超える置換基で置換されている、項目４〜６のいずれか１項に
記載の化合物。
（項目８）
Ｒ １ が、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロア
ルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、アルキルアミニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルア
ルキル、アリール、ヘテロアリール、ボロン酸、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、ホスフェート、ホス
ホアルコキシ、もしくはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルカルボニルオキシ、またはそれらの組み合わ
せで置換されており、ここで、Ｒは、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルである、項目７に記載の化合物
。
（項目９）
Ｒ １ が、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、ト
リフルオロメチル、もしくはメトキシ、またはそれらの組み合わせで置換されている、項
目８に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ １ が、以下の構造：
のうちの１つを有する、項目１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ １ が、ヘテロアリールである、項目１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ １ が、窒素を含む、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ １ が、インダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、または
キノリニルである、項目１１または１２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ １ が、１つまたはそれを超える置換基で置換されている、項目１１〜１３のいずれか１
項に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ １ が、ヒドロキシル、ハロ、もしくはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル、またはそれらの組み合わせ
で置換されている、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ １ が、以下の構造：
のうちの１つを有する、項目１１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ ２ｃ が、Ｈである、項目１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ ２ａ およびＲ ２ｂ が、それぞれ独立して、ハロ、ハロアルキル、アルキル、またはアル
コキシである、項目１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ ２ａ が、フルオロ、クロロ、またはメトキシである、項目１〜１８のいずれか１項に記
載の化合物。
（項目２０）
Ｒ ２ｂ が、クロロ、フルオロ、またはＣＦ ３ である、項目１〜１９のいずれか１項に記載
の化合物。
（項目２１）
ｎが、０であり、Ｘが、結合であり、Ｒ ６ が、ヘテロシクリルである、項目１〜２０のい
ずれか１項に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ ６ が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはモルホリニルである、項目
２１に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ ６ が、置換されている、項目２１または２２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ ６ が、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルアミニル、ヘテロシクリル、もしくは
スピロ−ヘテロシクリル、またはそれらの組み合わせで置換されている、項目２３に記載
の化合物。
（項目２５）
Ｒ ６ が、以下の構造：
のうちの１つを有する、項目２１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２６）
ｎが、１〜６の整数であり、Ｘが、−Ｏ−であり、Ｒ ６ が、ヘテロシクリルまたはヘテロ
アリールであるであるが、但し、Ｒ １ が、インダゾリルである場合、Ｒ ６ は、モルホリニ
ル、ピペラジニル、ピロリジニル、またはイミダゾリルではない、項目１〜２０のいずれ
か１項に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ ６ が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペラジニル、
ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、モルホリニル、モルホリノニ
ル、チオモルホリニル、もしくはその酸化アナログ、ジオキソラニル、またはテトラヒド
ロピラニルである、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ ６ が、置換されている、項目２６または２７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ ６ が、オキソ、シアノ、ハロ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、Ｃ １
〜Ｃ ６ アルコキシもしくはＣ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、ヘテロアリール、またはそれらの組
み合わせで置換されている、項目２８に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ ６ が、以下の構造：
のうちの１つを有する、項目２６〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３１）
ｎが、１〜６の整数であり、Ｘが、−ＮＲ ７ −であり、Ｒ ６ が、ヘテロシクリルまたはヘ
テロアリールであるが、但し、Ｒ １ が、インダゾリルである場合、Ｒ ６ は、Ｎ−メチルイ
ミダゾリルではない、項目１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３２）
Ｒ ６ が、ピペリジニル、ピリジニル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピリミジニル、また
はアゼチジニルである、項目３１に記載の化合物。
（項目３３）
Ｒ ６ が、置換されている、項目３１または３２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ ６ が、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、または
それらの組み合わせで置換されている、項目３３に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ ６ が、以下の構造：
のうちの１つを有する、項目３１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３６）
ｎが、０であり、Ｘが、−Ｏ−であり、Ｒ ６ が、シクロアルキル、ヘテロシクリル、また
はヘテロアリールであるが、但し、Ｒ ２ａ が、Ｈである場合、Ｒ ６ は、テトラヒドロピラ
ニルまたはテトラヒドロフラニルではなく、Ｒ １ が、インダゾリルである場合、Ｒ ６ は、
Ｎ−メチルピラゾリルではない、項目１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３７）
Ｒ ６ が、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、ピロリル、ピラゾリル
、アゼチジニル、またはピペリジニルである、項目３６に記載の化合物。
（項目３８）
Ｒ ６ が、置換されている、項目３６または３７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３９）
Ｒ ６ が、ヒドロキシル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハ
ロアルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルカルボニル、ヘテロシクリ
ル、またはそれらの組み合わせで置換されている、項目３８に記載の化合物。
（項目４０）
Ｒ ６ が、以下の構造：
のうちの１つを有する、項目３６〜３９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４１）
ｎが、０であり、Ｘが、−ＮＲ ７ −であり、Ｒ ６ が、３、４、６、７、もしくは８員のヘ
テロシクリル、または３、４、６、もしくは７員のヘテロアリールであるが、但し、Ｒ １
が、インダゾリルである場合、Ｒ ６ は、テトラヒドロピラニルまたはＮ−メチルピペリジ
ニルではない；あるいはｎが、０であり、Ｘが、−ＮＲ ７ −であり、Ｒ ６ が、５員の酸素
含有ヘテロシクリルであり、Ｒ １ が、アリールである、項目１〜２０のいずれか１項に記
載の化合物。
（項目４２）
Ｒ ６ が、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、もしくはそ
の酸化アナログ、アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、またはテトラヒドロピラニル
である、項目４１に記載の化合物。
（項目４３）
Ｒ ６ が、置換されている、項目４１または４２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４４）
Ｒ ６ が、ヒドロキシル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シク
ロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルカルボニル
、ヘテロアリール、またはそれらの組み合わせで置換されている、項目４３に記載の化合
物。
（項目４５）
Ｒ ６ が、以下の構造：
のうちの１つを有する、項目４１〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４６）
Ｒ ６ が、置換アルキルであり、Ｒ ６ が、アルキルアミニルカルボニル、Ｃ ２ 〜Ｃ ６ ジアル
キルアミニル、ハロ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ モノアルキルアミニル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロ
アリールアルキルオキシ、およびアルキルスルホニルからなる群より選択される１つの置
換基で置換されており、ここで、Ｒ ６ は、任意選択的に、１つまたはそれを超えるさらな
る置換基を含む、項目１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４７）
Ｒ ６ が、以下の構造：
のうちの１つを有する、項目４６に記載の化合物。
（項目４８）
Ｒ ６ が、少なくとも１つのヒドロキシルで置換されたアルキルであり、Ｘが、−Ｏ−であ
る、項目１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４９）
Ｒ ６ が、少なくとも１つのヒドロキシルで置換されたアルキルであり、Ｒ １ が、アリール
またはヘテロアリールである、項目１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５０）
Ｒ ６ が、置換Ｃ ２ 〜Ｃ ６ アルキルであり、Ｘが、結合であり、ｎが、０である、項目１〜
２０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５１）
Ｒ ６ が、ジアルキルアミニルで置換されている、項目５０に記載の化合物。
（項目５２）
Ｒ ６ が、シアノである、項目１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５３）
Ｒ ６ が、アミノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルホスホリル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルホスホリルアミニ
ル、またはペルハロメチルである、項目１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５４）
Ｒ ６ が、以下の構造：
のうちの１つを有する、項目５３に記載の化合物。
（項目５５）
以下の構造（ＩＩ）：
（式中、
Ａは、単環式または二環式の部分であり；
Ｂは、ＮまたはＣＲ’であり；
Ｌ １ は、結合またはＮＲ ５ であり；
Ｌ ２ は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ’は、Ｈ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アミノ、アミニルアルキル、アルコキ
シ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルコキシ、アルキルアミニ
ルアルコキシ、アルキルアミニル、アルキルアミニルアルキル、アミニルアルキルアミニ
ル、カルボキシアルキル、アルキルカルボニルアミニル、アミニルカルボニル、アルキル
アミニルカルボニル、またはアミニルカルボニルアルキルであり；
Ｒ １ は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ ２ａ 、Ｒ ２ｂ 、およびＲ ２ｃ は、それぞれ独立して、Ｈ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル
、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルアミノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、
Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキシ、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、ヘテロ
シクリルアルキル；Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキニル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルケニル、アミニルアルキル、
アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニル
アルキル、アミニルカルボニル、ヘテロアリール、またはアリールであり；
Ｒ ５ は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル
、またはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシス
テイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である）
を有する化合物であるが、但し、該化合物は、表４から選択される化合物ではない、化合
物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、もしくはプロドラッグ。
（項目５６）
以下の構造（ＩＩ’）、（ＩＩ’’）、もしくは（ＩＩ’’’）：
（式中、
Ａ’は、単環式のアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｂは、ＮまたはＣＲ’であり；
Ｇ １ およびＧ ２ は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｌ １ は、結合またはＮＲ ５ であり；
Ｌ ２ は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ’は、Ｈ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アミノ、アミニルアルキル、アルコキ
シ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルコキシ、アルキルアミニ
ルアルコキシ、アルキルアミニル、アルキルアミニルアルキル、アミニルアルキルアミニ
ル、カルボキシアルキル、アルキルカルボニルアミニル、アミニルカルボニル、アルキル
アミニルカルボニル、またはアミニルカルボニルアルキルであり；
Ｒ １ は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ ２ａ 、Ｒ ２ｂ 、およびＲ ２ｃ は、それぞれ独立して、Ｈ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル
、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルアミニル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル
、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキシ、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、ヘテ
ロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはアリールであり；
Ｒ ３ａ およびＲ ３ｂ は、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ、
ハロ、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキ
シ、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル；Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキニル、ヒド
ロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル
、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニル
カルボニルであるか；あるいはＲ ３ａ とＲ ３ｂ とが一緒になって、オキソ、炭素環式環、
または複素環式環を形成するか；あるいはＲ ３ａ は、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ
、ハロ、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコ
キシ、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキニル、ヒ
ドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキ
ル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニ
ルカルボニルであり、Ｒ ３ｂ は、Ｒ ４ｂ と一緒になって、炭素環式環または複素環式環を
形成し；
Ｒ ４ａ およびＲ ４ｂ は、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ、
ハロ、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキ
シ、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル；Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキニル、ヒド
ロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル
、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニル
カルボニルであるか；あるいはＲ ４ａ とＲ ４ｂ とが一緒になって、オキソ、炭素環式環、
または複素環式環を形成するか；あるいはＲ ４ａ は、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ
、ハロ、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコ
キシ、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキニル、ヒ
ドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキ
ル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニ
ルカルボニルであり、Ｒ ４ｂ は、Ｒ ３ｂ と一緒になって、炭素環式環または複素環式環を
形成し；
Ｒ ５ は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル
、またはヘテロシクロアルキルであり；
ｍ １ およびｍ ２ は、各出現において独立して、１、２または３であり；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシス
テイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である）
のうちの１つを有する、項目５５に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立
体異性体、もしくはプロドラッグ。
（項目５７）
前記化合物が、以下の構造（ＩＩ’ａ）、（ＩＩ’’ａ）、または（ＩＩ’’’ａ）：
（式中、
は、二重結合または三重結合を示し；
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ ８’ ）−、−ＮＲ ８ Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ） ２
−、または−ＮＲ ８ Ｓ（＝Ｏ） ２ −であり；
Ｒ ８ は、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシ
アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシ
アルキル、アミニルカルボニルアルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、またはヘテロシク
ロアルキルであり；
Ｒ ８’ は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであり；
が、二重結合である場合、Ｒ ９ およびＲ １０ は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、
カルボキシル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキ
ルアミニルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリ
ール、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはＲ ９ とＲ １０ とが一緒になって、
炭素環式環、複素環式環、またはヘテロアリール環を形成し；
が、三重結合である場合、Ｒ ９ は、存在せず、Ｒ １０ は、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、アミ
ニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルである）
のうちの１つを有する、項目５５または５６に記載の化合物。
（項目５８）
前記化合物が、以下の構造（ＩＩ’ｂ）、（ＩＩ’ｃ）、（ＩＩ’ｄ）、（ＩＩ’ｅ）、
（ＩＩ’ｆ）、（ＩＩ’ｇ）、（ＩＩ’’ｂ）、（ＩＩ’’ｃ）、（ＩＩ’’’ｂ）、（
ＩＩ’’’ｃ）、または（ＩＩ’’’ｄ）：
のうちの１つを有する、項目５７に記載の化合物。
（項目５９）
Ｒ １ が、アリールである、項目５５〜５８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６０）
Ｒ １ が、ヘテロアリールである、項目５５〜５８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６１）
Ｒ １ が、以下の構造：
のうちの１つを有する、項目５５〜６０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６２）
Ｒ ２ｃ が、Ｈである、項目５５〜６１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６３）
Ｒ ２ａ およびＲ ２ｂ が、それぞれ独立して、ハロ、ハロアルキル、またはアルコキシであ
る、項目５５〜６２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６４）
Ｒ ２ａ が、フルオロである、項目５５〜６３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６５）
Ｒ ２ｂ が、クロロまたはＣＦ ３ である、項目５５〜６４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６６）
Ａが、単環式複素環、縮合二環式複素環、スピロ二環式複素環、ヘテロアリール、または
アリールである、項目５５に記載の化合物。
（項目６７）
Ａが、以下の構造：
のうちの１つを有する、項目６６に記載の化合物。
（項目６８）
以下の構造（ＩＩＩ）：
（式中、
Ａは、ＣＨまたはＮであり：
Ｂは、ＮまたはＣＲ’であり；
Ｇ １ およびＧ ２ は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｌ １ は、結合またはＮＲ ５ であり；
Ｌ ２ は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ’は、Ｈ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アミノ、アミニルアルキル、アルコキ
シ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルコキシ、アルキルアミニ
ルアルコキシ、アルキルアミニル、アルキルアミニルアルキル、アミニルアルキルアミニ
ル、カルボキシアルキル、アルキルカルボニルアミニル、アミニルカルボニル、アルキル
アミニルカルボニル、またはアミニルカルボニルアルキルであり；
Ｒ １ は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ ２ａ およびＲ ２ｂ は、それぞれ独立して、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ １
〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルアミノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アル
コキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキシ、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキ
ル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキニル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルケニル、アミニルアルキル、アルキルアミニ
ルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アミ
ニルカルボニル、ヘテロアリール、またはアリールであり；
Ｒ ２ｃ は、Ｈ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６
アルキルアミノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアル
コキシ、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキニル、
Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルケニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル
、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アミニルカルボニル、ヘテロアリ
ール、またはアリールであり；
Ｒ ３ａ およびＲ ３ｂ は、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ、
ハロ、シアノ、非置換Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロ
アルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキ
シ、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、カルボキシアルキ
ル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ ３ａ
とＲ ３ｂ とが一緒になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか；ある
いはＲ ３ａ は、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル
、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキニル、ヒドロ
キシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、
シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカ
ルボニルであり、Ｒ ３ｂ は、Ｒ ４ｂ と一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成
し；
Ｒ ４ａ およびＲ ４ｂ は、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ、
ハロ、シアノ、非置換Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロ
アルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキ
シ、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、カルボキシアルキ
ル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ ４ａ
とＲ ４ｂ とが一緒になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか；ある
いはＲ ４ａ は、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル
、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキニル、ヒドロ
キシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、
シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカ
ルボニルであり、Ｒ ４ｂ は、Ｒ ３ｂ と一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成
し；
Ｒ ５ は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル
、またはヘテロシクリルアルキルであり；
ｘおよびｙは、独立して、０〜２の範囲の整数であり；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシス
テイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり、
ここで、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ア
ルキルアミニル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、シ
クロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アミニルアルキル、カルボキシアルキル、アミ
ニルカルボニルアルキルならびに炭素環式環および複素環式環の各出現は、別段特定され
ない限り、１つまたはそれを超える置換基で任意選択的に置換されるが；
但し、Ｒ ３ａ 、Ｒ ３ｂ 、Ｒ ４ａ 、またはＲ ４ｂ のうちの少なくとも１つの出現は、Ｈでは
なく、Ｒ １ が、インダゾリルまたはナフチルであり、かつＲ ３ａ またはＲ ３ｂ のうちの１
つが、メチル、ジメチルアミノメチル、またはヒドロキシルメチルである場合、Ｒ ３ａ も
しくはＲ ３ｂ のうちの少なくとも１つのさらなる出現またはＲ ４ａ もしくはＲ ４ｂ のうち
の少なくとも１つの出現は、Ｈではない）
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、もしくはプロドラッグ
。
（項目６９）
前記化合物が、以下の構造（ＩＩＩａ）：
（式中、
は、二重結合または三重結合を示し；
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ ８’ ）−、−ＮＲ ８ Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ） ２
−、または−ＮＲ ８ Ｓ（＝Ｏ） ２ −であり；
Ｒ ８ は、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシ
アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシ
アルキル、アミニルカルボニルアルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、またはヘテロシク
ロアルキルであり；
Ｒ ８’ は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであり；
が、二重結合である場合、Ｒ ９ およびＲ １０ は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、
カルボキシル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキ
ルアミニルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリ
ール、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはＲ ９ とＲ １０ とが一緒になって、
炭素環式環、複素環式環、またはヘテロアリール環を形成し；
が、三重結合である場合、Ｒ ９ は、存在せず、Ｒ １０ は、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、アミ
ニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルである）
を有する、項目６８に記載の化合物。
（項目７０）
前記化合物が、以下の構造（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、
（ＩＩＩｆ）、または（ＩＩＩｇ）：
のうちの１つを有する、項目６９に記載の化合物。
（項目７１）
Ｒ １ が、アリールである、項目６８〜７０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７２）
Ｒ １ が、ヘテロアリールである、項目６８〜７０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７３）
Ｒ １ が、以下の構造：
のうちの１つを有する、項目６８〜７２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７４）
Ｒ ２ｃ が、Ｈである、項目６８〜７３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７５）
Ｒ ２ａ およびＲ ２ｂ が、それぞれ独立して、ハロ、ハロアルキル、またはアルコキシであ
る、項目６８〜７４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７６）
Ｒ ２ａ が、フルオロである、項目６８〜７５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７７）
Ｒ ２ｂ が、クロロまたはＣＦ ３ である、項目６８〜７６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７８）
前記化合物が、以下の構造：
（式中、Ｒ ３ａ 、Ｒ ３ｂ 、Ｒ ４ａ 、およびＲ ４ｂ は、独立して、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−Ｃ
Ｏ ２ Ｈ、ハロ、シアノ、非置換Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ
６ ハロアルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル
、アミニルアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニ
ルカルボニルである）のうちの１つを有する、項目６８〜７７のいずれか１項に記載の化
合物。
（項目７９）
Ｒ ３ａ 、Ｒ ３ｂ 、Ｒ ４ａ 、およびＲ ４ｂ が、独立して、非置換のＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ
１ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、またはヒドロキシルアルキルである、項目７８に記載の化合物。
（項目８０）
Ｑが、−Ｃ（＝Ｏ）−である、項目２〜５４、５７〜６７、または６９〜７９のいずれか
１項に記載の化合物。
（項目８１）
Ｅが、以下の構造：
のうちの１つを有する、項目１〜８０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８２）
Ｌ １ が、結合である、項目１〜８１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８３）
Ｌ ２ が、結合である、項目１〜８２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８４）
Ｒ ３ａ 、Ｒ ３ｂ 、Ｒ ４ａ 、およびＲ ４ｂ が、それぞれＨである、項目１〜６７のいずれか
１項に記載の化合物。
（項目８５）
前記化合物が、表１の中の化合物から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目８６）
前記化合物が、表３の中の化合物から選択される、項目５５に記載の化合物。
（項目８７）
前記化合物が、表５の中の化合物から選択される、項目６８に記載の化合物。
（項目８８）
項目１〜８７のいずれか１項に記載の実質的に精製されたアトロプ異性体。
（項目８９）
項目１〜８８のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含
む薬学的組成物。
（項目９０）
前記薬学的組成物が経口投与のために製剤化されている、項目８９に記載の薬学的組成
物。
（項目９１）
前記薬学的組成物が注射のために製剤化されている、項目８９に記載の薬学的組成物。
（項目９２）
がんの処置方法であって、有効量の項目８９に記載の薬学的組成物を該処置を必要とす
る被験体に投与する工程を含む、方法。
（項目９３）
前記がんが、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異、ＨＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異、またはＮＲＡＳ Ｇ
１２Ｃ変異によって媒介される、項目９２に記載の方法。
（項目９４）
前記がんが、血液がん、膵臓がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、結腸直腸がん、または肺
がんである、項目９２に記載の方法。
（項目９５）
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の活性を調節する方
法であって、該ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を項目１〜８８のいずれか１項に記
載の化合物と反応させる工程を含む、方法。
（項目９６）
細胞集団の増殖を阻害する方法であって、該細胞集団を項目１〜８８のいずれか１項に
記載の化合物と接触させる工程を含む、方法。
（項目９７）
増殖の阻害を前記細胞集団の細胞生存度の減少として測定する、項目９６に記載の方法
。
（項目９８）
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異、ＨＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に
よって媒介される障害の処置を必要とする被験体において該処置を行う方法であって、
該被験体がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を有するかどうかを決定
する工程；および
該被験体がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を有すると決定された場
合、該被験体に治療有効量の項目８９に記載の薬学的組成物を投与する工程
を含む、方法。
（項目９９）
前記障害ががんである、項目９８に記載の方法。
（項目１００）
前記がんが、血液がん、膵臓がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、結腸直腸がん、または肺
がんである、項目９９に記載の方法。
（項目１０１）
標識されたＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を調製す
る方法であって、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体を項目１〜８８
のいずれか１項に記載の化合物と反応させて標識されたＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲ
ＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質を得る工程を含む、方法。
（項目１０２）
腫瘍転移を阻害する方法であって、有効量の項目８９に記載の薬学的組成物を該阻害を
必要とする被験体に投与する工程を含む、方法。
（項目１）
以下の構造（Ｉ）：
（式中、
Ａは、ＮまたはＣＲ’であり；
Ｇ １ およびＧ ２ は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｌ １ は、結合またはＮＲ ７ であり；
Ｌ ２ は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ’は、Ｈ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アミノ、アミニルアルキル、アルコキ
シ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルコキシ、アルキルアミニ
ルアルコキシ、アルキルアミニル、アルキルアミニルアルキル、アミニルアルキルアミニ
ル、カルボキシアルキル、アルキルカルボニルアミニル、アミニルカルボニル、アルキル
アミニルカルボニル、またはアミニルカルボニルアルキルであり；
Ｒ １ は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ ２ａ 、Ｒ ２ｂ 、およびＲ ２ｃ は、それぞれ独立して、Ｈ、アミノ、シアノ、ハロ、ヒド
ロキシル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルアミニル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル
、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキシ；Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、ヘテ
ロシクリルアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキニル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルケニル、アミニルアルキル
、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニ
ルアルキル、アミニルカルボニル、ヘテロアリール、またはアリールであり；
Ｒ ３ａ およびＲ ３ｂ は、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ、
ハロ、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキ
シ、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキニル、ヒド
ロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル
、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニル
カルボニルであるか；あるいはＲ ３ａ とＲ ３ｂ とが一緒になって、オキソ、炭素環式環、
または複素環式環を形成するか；あるいはＲ ３ａ は、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ
、ハロ、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコ
キシ、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキニル、ヒ
ドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキ
ル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニ
ルカルボニルであり、Ｒ ３ｂ は、Ｒ ４ｂ と一緒になって、炭素環式環または複素環式環を
形成し；
Ｒ ４ａ およびＲ ４ｂ は、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ、
ハロ、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキ
シ、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキニル、ヒド
ロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル
、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニル
カルボニルであるか；あるいはＲ ４ａ とＲ ４ｂ とが一緒になって、オキソ、炭素環式環、
または複素環式環を形成するか；あるいはＲ ４ａ は、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ
、ハロ、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコ
キシ、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキニル、ヒ
ドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキ
ル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニ
ルカルボニルであり、Ｒ ４ｂ は、Ｒ ３ｂ と一緒になって、炭素環式環または複素環式環を
形成し；
Ｒ ５ａ およびＲ ５ｂ は、各出現において独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、またはＣ １
〜Ｃ ６ アルキルであるか、あるいはＲ ５ａ とＲ ５ｂ とが一緒になって、オキソを形成し；
Ｒ １ が、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールアリール
である場合、Ｒ ６ は、アミノ、シアノ、置換アルキル、または置換もしくは非置換の、ハ
ロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキル
アミニルアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルホスホリル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルホスホリルアミ
ニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールア
ルキルオキシ、もしくはヘテロアリールアルキルアミニルであるか；あるいはＲ １ が、置
換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである場合、Ｒ ６ は、メチルであり
；
Ｒ ７ は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル
、またはヘテロシクリルであり；
ｍ １ およびｍ ２ は、それぞれ独立して、１、２または３であり；
ｎは、０〜６の整数であり；
Ｘは、結合、−Ｏ−、−ＮＲ ７ −、または−Ｓ−であり；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシス
テイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり、
ここで、アルキル、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アルキニル、ヒドロキシル
アルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノ
アルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アルキルホスホリル、ア
ルキルホスホリルアミニル、アミニルカルボニル、アルキルアミニル、ハロアルキル、ア
ルコキシ、ハロアルコキシ；シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール
アルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルアミニルならびに炭素環式環および複素環式環
の各出現は、別段特定されない限り、１つまたはそれを超える置換基で任意選択的に置換
される）
を有する化合物であるが、但し、該化合物は、表２から選択される化合物ではない、化合
物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、もしくはプロドラッグ。
（項目２）
前記化合物が、以下の構造（Ｉ’ａ）：
（式中、
は、二重結合または三重結合を示し；
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ ８’ ）−、−ＮＲ ８ Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ） ２
−、または−ＮＲ ８ Ｓ（＝Ｏ） ２ −であり；
Ｒ ８ は、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシ
アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシ
アルキル、アミニルカルボニルアルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、またはヘテロシク
ロアルキルであり；
Ｒ ８’ は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであり；
が、二重結合である場合、Ｒ ９ およびＲ １０ は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、
カルボキシル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキ
ルアミニルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリ
ール、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはＲ ９ とＲ １０ とが一緒になって、
炭素環式環、複素環式環、またはヘテロアリール環を形成し；
が、三重結合である場合、Ｒ ９ は、存在せず、Ｒ １０ は、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、アミ
ニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルである）
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目３）
前記化合物が、以下の構造（Ｉ’ｂ）、（Ｉ’ｃ）、（Ｉ’ｄ）、または（Ｉ’ｅ）：
のうちの１つを有する、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ １ が、アリールである、項目１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ １ が、フェニルである、項目４に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ １ が、ナフチルである、項目４に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ １ が、１つまたはそれを超える置換基で置換されている、項目４〜６のいずれか１項に
記載の化合物。
（項目８）
Ｒ １ が、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロア
ルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、アルキルアミニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルア
ルキル、アリール、ヘテロアリール、ボロン酸、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、ホスフェート、ホス
ホアルコキシ、もしくはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルカルボニルオキシ、またはそれらの組み合わ
せで置換されており、ここで、Ｒは、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルである、項目７に記載の化合物
。
（項目９）
Ｒ １ が、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、ト
リフルオロメチル、もしくはメトキシ、またはそれらの組み合わせで置換されている、項
目８に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ １ が、以下の構造：
のうちの１つを有する、項目１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ １ が、ヘテロアリールである、項目１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ １ が、窒素を含む、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ １ が、インダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、または
キノリニルである、項目１１または１２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ １ が、１つまたはそれを超える置換基で置換されている、項目１１〜１３のいずれか１
項に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ １ が、ヒドロキシル、ハロ、もしくはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル、またはそれらの組み合わせ
で置換されている、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ １ が、以下の構造：
のうちの１つを有する、項目１１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ ２ｃ が、Ｈである、項目１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ ２ａ およびＲ ２ｂ が、それぞれ独立して、ハロ、ハロアルキル、アルキル、またはアル
コキシである、項目１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ ２ａ が、フルオロ、クロロ、またはメトキシである、項目１〜１８のいずれか１項に記
載の化合物。
（項目２０）
Ｒ ２ｂ が、クロロ、フルオロ、またはＣＦ ３ である、項目１〜１９のいずれか１項に記載
の化合物。
（項目２１）
ｎが、０であり、Ｘが、結合であり、Ｒ ６ が、ヘテロシクリルである、項目１〜２０のい
ずれか１項に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ ６ が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはモルホリニルである、項目
２１に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ ６ が、置換されている、項目２１または２２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ ６ が、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルアミニル、ヘテロシクリル、もしくは
スピロ−ヘテロシクリル、またはそれらの組み合わせで置換されている、項目２３に記載
の化合物。
（項目２５）
Ｒ ６ が、以下の構造：
のうちの１つを有する、項目２１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２６）
ｎが、１〜６の整数であり、Ｘが、−Ｏ−であり、Ｒ ６ が、ヘテロシクリルまたはヘテロ
アリールであるであるが、但し、Ｒ １ が、インダゾリルである場合、Ｒ ６ は、モルホリニ
ル、ピペラジニル、ピロリジニル、またはイミダゾリルではない、項目１〜２０のいずれ
か１項に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ ６ が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペラジニル、
ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、モルホリニル、モルホリノニ
ル、チオモルホリニル、もしくはその酸化アナログ、ジオキソラニル、またはテトラヒド
ロピラニルである、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ ６ が、置換されている、項目２６または２７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ ６ が、オキソ、シアノ、ハロ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、Ｃ １
〜Ｃ ６ アルコキシもしくはＣ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、ヘテロアリール、またはそれらの組
み合わせで置換されている、項目２８に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ ６ が、以下の構造：
のうちの１つを有する、項目２６〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３１）
ｎが、１〜６の整数であり、Ｘが、−ＮＲ ７ −であり、Ｒ ６ が、ヘテロシクリルまたはヘ
テロアリールであるが、但し、Ｒ １ が、インダゾリルである場合、Ｒ ６ は、Ｎ−メチルイ
ミダゾリルではない、項目１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３２）
Ｒ ６ が、ピペリジニル、ピリジニル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピリミジニル、また
はアゼチジニルである、項目３１に記載の化合物。
（項目３３）
Ｒ ６ が、置換されている、項目３１または３２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ ６ が、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、または
それらの組み合わせで置換されている、項目３３に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ ６ が、以下の構造：
のうちの１つを有する、項目３１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３６）
ｎが、０であり、Ｘが、−Ｏ−であり、Ｒ ６ が、シクロアルキル、ヘテロシクリル、また
はヘテロアリールであるが、但し、Ｒ ２ａ が、Ｈである場合、Ｒ ６ は、テトラヒドロピラ
ニルまたはテトラヒドロフラニルではなく、Ｒ １ が、インダゾリルである場合、Ｒ ６ は、
Ｎ−メチルピラゾリルではない、項目１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３７）
Ｒ ６ が、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、ピロリル、ピラゾリル
、アゼチジニル、またはピペリジニルである、項目３６に記載の化合物。
（項目３８）
Ｒ ６ が、置換されている、項目３６または３７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３９）
Ｒ ６ が、ヒドロキシル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハ
ロアルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ７ シクロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルカルボニル、ヘテロシクリ
ル、またはそれらの組み合わせで置換されている、項目３８に記載の化合物。
（項目４０）
Ｒ ６ が、以下の構造：
のうちの１つを有する、項目３６〜３９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４１）
ｎが、０であり、Ｘが、−ＮＲ ７ −であり、Ｒ ６ が、３、４、６、７、もしくは８員のヘ
テロシクリル、または３、４、６、もしくは７員のヘテロアリールであるが、但し、Ｒ １
が、インダゾリルである場合、Ｒ ６ は、テトラヒドロピラニルまたはＮ−メチルピペリジ
ニルではない；あるいはｎが、０であり、Ｘが、−ＮＲ ７ −であり、Ｒ ６ が、５員の酸素
含有ヘテロシクリルであり、Ｒ １ が、アリールである、項目１〜２０のいずれか１項に記
載の化合物。
（項目４２）
Ｒ ６ が、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、もしくはそ
の酸化アナログ、アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、またはテトラヒドロピラニル
である、項目４１に記載の化合物。
（項目４３）
Ｒ ６ が、置換されている、項目４１または４２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４４）
Ｒ ６ が、ヒドロキシル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シク
ロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルカルボニル
、ヘテロアリール、またはそれらの組み合わせで置換されている、項目４３に記載の化合
物。
（項目４５）
Ｒ ６ が、以下の構造：
のうちの１つを有する、項目４１〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４６）
Ｒ ６ が、置換アルキルであり、Ｒ ６ が、アルキルアミニルカルボニル、Ｃ ２ 〜Ｃ ６ ジアル
キルアミニル、ハロ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ モノアルキルアミニル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロ
アリールアルキルオキシ、およびアルキルスルホニルからなる群より選択される１つの置
換基で置換されており、ここで、Ｒ ６ は、任意選択的に、１つまたはそれを超えるさらな
る置換基を含む、項目１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４７）
Ｒ ６ が、以下の構造：
のうちの１つを有する、項目４６に記載の化合物。
（項目４８）
Ｒ ６ が、少なくとも１つのヒドロキシルで置換されたアルキルであり、Ｘが、−Ｏ−であ
る、項目１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４９）
Ｒ ６ が、少なくとも１つのヒドロキシルで置換されたアルキルであり、Ｒ １ が、アリール
またはヘテロアリールである、項目１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５０）
Ｒ ６ が、置換Ｃ ２ 〜Ｃ ６ アルキルであり、Ｘが、結合であり、ｎが、０である、項目１〜
２０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５１）
Ｒ ６ が、ジアルキルアミニルで置換されている、項目５０に記載の化合物。
（項目５２）
Ｒ ６ が、シアノである、項目１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５３）
Ｒ ６ が、アミノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルホスホリル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルホスホリルアミニ
ル、またはペルハロメチルである、項目１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５４）
Ｒ ６ が、以下の構造：
のうちの１つを有する、項目５３に記載の化合物。
（項目５５）
以下の構造（ＩＩ）：
（式中、
Ａは、単環式または二環式の部分であり；
Ｂは、ＮまたはＣＲ’であり；
Ｌ １ は、結合またはＮＲ ５ であり；
Ｌ ２ は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ’は、Ｈ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アミノ、アミニルアルキル、アルコキ
シ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルコキシ、アルキルアミニ
ルアルコキシ、アルキルアミニル、アルキルアミニルアルキル、アミニルアルキルアミニ
ル、カルボキシアルキル、アルキルカルボニルアミニル、アミニルカルボニル、アルキル
アミニルカルボニル、またはアミニルカルボニルアルキルであり；
Ｒ １ は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ ２ａ 、Ｒ ２ｂ 、およびＲ ２ｃ は、それぞれ独立して、Ｈ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル
、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルアミノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、
Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキシ、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、ヘテロ
シクリルアルキル；Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキニル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルケニル、アミニルアルキル、
アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニル
アルキル、アミニルカルボニル、ヘテロアリール、またはアリールであり；
Ｒ ５ は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル
、またはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシス
テイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である）
を有する化合物であるが、但し、該化合物は、表４から選択される化合物ではない、化合
物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、もしくはプロドラッグ。
（項目５６）
以下の構造（ＩＩ’）、（ＩＩ’’）、もしくは（ＩＩ’’’）：
（式中、
Ａ’は、単環式のアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｂは、ＮまたはＣＲ’であり；
Ｇ １ およびＧ ２ は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｌ １ は、結合またはＮＲ ５ であり；
Ｌ ２ は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ’は、Ｈ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アミノ、アミニルアルキル、アルコキ
シ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルコキシ、アルキルアミニ
ルアルコキシ、アルキルアミニル、アルキルアミニルアルキル、アミニルアルキルアミニ
ル、カルボキシアルキル、アルキルカルボニルアミニル、アミニルカルボニル、アルキル
アミニルカルボニル、またはアミニルカルボニルアルキルであり；
Ｒ １ は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ ２ａ 、Ｒ ２ｂ 、およびＲ ２ｃ は、それぞれ独立して、Ｈ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル
、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルアミニル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル
、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキシ、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、ヘテ
ロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはアリールであり；
Ｒ ３ａ およびＲ ３ｂ は、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ、
ハロ、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキ
シ、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル；Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキニル、ヒド
ロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル
、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニル
カルボニルであるか；あるいはＲ ３ａ とＲ ３ｂ とが一緒になって、オキソ、炭素環式環、
または複素環式環を形成するか；あるいはＲ ３ａ は、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ
、ハロ、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコ
キシ、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキニル、ヒ
ドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキ
ル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニ
ルカルボニルであり、Ｒ ３ｂ は、Ｒ ４ｂ と一緒になって、炭素環式環または複素環式環を
形成し；
Ｒ ４ａ およびＲ ４ｂ は、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ、
ハロ、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキ
シ、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル；Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキニル、ヒド
ロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル
、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニル
カルボニルであるか；あるいはＲ ４ａ とＲ ４ｂ とが一緒になって、オキソ、炭素環式環、
または複素環式環を形成するか；あるいはＲ ４ａ は、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ
、ハロ、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコ
キシ、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキニル、ヒ
ドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキ
ル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニ
ルカルボニルであり、Ｒ ４ｂ は、Ｒ ３ｂ と一緒になって、炭素環式環または複素環式環を
形成し；
Ｒ ５ は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル
、またはヘテロシクロアルキルであり；
ｍ １ およびｍ ２ は、各出現において独立して、１、２または３であり；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシス
テイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である）
のうちの１つを有する、項目５５に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立
体異性体、もしくはプロドラッグ。
（項目５７）
前記化合物が、以下の構造（ＩＩ’ａ）、（ＩＩ’’ａ）、または（ＩＩ’’’ａ）：
（式中、
は、二重結合または三重結合を示し；
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ ８’ ）−、−ＮＲ ８ Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ） ２
−、または−ＮＲ ８ Ｓ（＝Ｏ） ２ −であり；
Ｒ ８ は、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシ
アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシ
アルキル、アミニルカルボニルアルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、またはヘテロシク
ロアルキルであり；
Ｒ ８’ は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであり；
が、二重結合である場合、Ｒ ９ およびＲ １０ は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、
カルボキシル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキ
ルアミニルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリ
ール、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはＲ ９ とＲ １０ とが一緒になって、
炭素環式環、複素環式環、またはヘテロアリール環を形成し；
が、三重結合である場合、Ｒ ９ は、存在せず、Ｒ １０ は、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、アミ
ニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルである）
のうちの１つを有する、項目５５または５６に記載の化合物。
（項目５８）
前記化合物が、以下の構造（ＩＩ’ｂ）、（ＩＩ’ｃ）、（ＩＩ’ｄ）、（ＩＩ’ｅ）、
（ＩＩ’ｆ）、（ＩＩ’ｇ）、（ＩＩ’’ｂ）、（ＩＩ’’ｃ）、（ＩＩ’’’ｂ）、（
ＩＩ’’’ｃ）、または（ＩＩ’’’ｄ）：
のうちの１つを有する、項目５７に記載の化合物。
（項目５９）
Ｒ １ が、アリールである、項目５５〜５８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６０）
Ｒ １ が、ヘテロアリールである、項目５５〜５８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６１）
Ｒ １ が、以下の構造：
のうちの１つを有する、項目５５〜６０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６２）
Ｒ ２ｃ が、Ｈである、項目５５〜６１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６３）
Ｒ ２ａ およびＲ ２ｂ が、それぞれ独立して、ハロ、ハロアルキル、またはアルコキシであ
る、項目５５〜６２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６４）
Ｒ ２ａ が、フルオロである、項目５５〜６３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６５）
Ｒ ２ｂ が、クロロまたはＣＦ ３ である、項目５５〜６４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６６）
Ａが、単環式複素環、縮合二環式複素環、スピロ二環式複素環、ヘテロアリール、または
アリールである、項目５５に記載の化合物。
（項目６７）
Ａが、以下の構造：
のうちの１つを有する、項目６６に記載の化合物。
（項目６８）
以下の構造（ＩＩＩ）：
（式中、
Ａは、ＣＨまたはＮであり：
Ｂは、ＮまたはＣＲ’であり；
Ｇ １ およびＧ ２ は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｌ １ は、結合またはＮＲ ５ であり；
Ｌ ２ は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ’は、Ｈ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アミノ、アミニルアルキル、アルコキ
シ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルコキシ、アルキルアミニ
ルアルコキシ、アルキルアミニル、アルキルアミニルアルキル、アミニルアルキルアミニ
ル、カルボキシアルキル、アルキルカルボニルアミニル、アミニルカルボニル、アルキル
アミニルカルボニル、またはアミニルカルボニルアルキルであり；
Ｒ １ は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ ２ａ およびＲ ２ｂ は、それぞれ独立して、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ １
〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルアミノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アル
コキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキシ、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキ
ル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキニル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルケニル、アミニルアルキル、アルキルアミニ
ルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アミ
ニルカルボニル、ヘテロアリール、またはアリールであり；
Ｒ ２ｃ は、Ｈ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６
アルキルアミノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアル
コキシ、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキニル、
Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルケニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル
、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アミニルカルボニル、ヘテロアリ
ール、またはアリールであり；
Ｒ ３ａ およびＲ ３ｂ は、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ、
ハロ、シアノ、非置換Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロ
アルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキ
シ、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、カルボキシアルキ
ル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ ３ａ
とＲ ３ｂ とが一緒になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか；ある
いはＲ ３ａ は、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル
、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキニル、ヒドロ
キシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、
シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカ
ルボニルであり、Ｒ ３ｂ は、Ｒ ４ｂ と一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成
し；
Ｒ ４ａ およびＲ ４ｂ は、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ、
ハロ、シアノ、非置換Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロ
アルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキ
シ、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、カルボキシアルキ
ル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；あるいはＲ ４ａ
とＲ ４ｂ とが一緒になって、オキソ、炭素環式環、または複素環式環を形成するか；ある
いはＲ ４ａ は、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−ＣＯ ２ Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル
、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキニル、ヒドロ
キシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、
シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカ
ルボニルであり、Ｒ ４ｂ は、Ｒ ３ｂ と一緒になって、炭素環式環または複素環式環を形成
し；
Ｒ ５ は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル
、またはヘテロシクリルアルキルであり；
ｘおよびｙは、独立して、０〜２の範囲の整数であり；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシス
テイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり、
ここで、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ア
ルキルアミニル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、シ
クロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アミニルアルキル、カルボキシアルキル、アミ
ニルカルボニルアルキルならびに炭素環式環および複素環式環の各出現は、別段特定され
ない限り、１つまたはそれを超える置換基で任意選択的に置換されるが；
但し、Ｒ ３ａ 、Ｒ ３ｂ 、Ｒ ４ａ 、またはＲ ４ｂ のうちの少なくとも１つの出現は、Ｈでは
なく、Ｒ １ が、インダゾリルまたはナフチルであり、かつＲ ３ａ またはＲ ３ｂ のうちの１
つが、メチル、ジメチルアミノメチル、またはヒドロキシルメチルである場合、Ｒ ３ａ も
しくはＲ ３ｂ のうちの少なくとも１つのさらなる出現またはＲ ４ａ もしくはＲ ４ｂ のうち
の少なくとも１つの出現は、Ｈではない）
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、もしくはプロドラッグ
。
（項目６９）
前記化合物が、以下の構造（ＩＩＩａ）：
（式中、
は、二重結合または三重結合を示し；
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ ８’ ）−、−ＮＲ ８ Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ） ２
−、または−ＮＲ ８ Ｓ（＝Ｏ） ２ −であり；
Ｒ ８ は、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシ
アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシ
アルキル、アミニルカルボニルアルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、またはヘテロシク
ロアルキルであり；
Ｒ ８’ は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルであり；
が、二重結合である場合、Ｒ ９ およびＲ １０ は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、
カルボキシル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキ
ルアミニルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリ
ール、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはＲ ９ とＲ １０ とが一緒になって、
炭素環式環、複素環式環、またはヘテロアリール環を形成し；
が、三重結合である場合、Ｒ ９ は、存在せず、Ｒ １０ は、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、アミ
ニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルである）
を有する、項目６８に記載の化合物。
（項目７０）
前記化合物が、以下の構造（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、
（ＩＩＩｆ）、または（ＩＩＩｇ）：
のうちの１つを有する、項目６９に記載の化合物。
（項目７１）
Ｒ １ が、アリールである、項目６８〜７０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７２）
Ｒ １ が、ヘテロアリールである、項目６８〜７０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７３）
Ｒ １ が、以下の構造：
のうちの１つを有する、項目６８〜７２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７４）
Ｒ ２ｃ が、Ｈである、項目６８〜７３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７５）
Ｒ ２ａ およびＲ ２ｂ が、それぞれ独立して、ハロ、ハロアルキル、またはアルコキシであ
る、項目６８〜７４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７６）
Ｒ ２ａ が、フルオロである、項目６８〜７５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７７）
Ｒ ２ｂ が、クロロまたはＣＦ ３ である、項目６８〜７６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７８）
前記化合物が、以下の構造：
（式中、Ｒ ３ａ 、Ｒ ３ｂ 、Ｒ ４ａ 、およびＲ ４ｂ は、独立して、−ＯＨ、−ＮＨ ２ 、−Ｃ
Ｏ ２ Ｈ、ハロ、シアノ、非置換Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ
６ ハロアルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル
、アミニルアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニ
ルカルボニルである）のうちの１つを有する、項目６８〜７７のいずれか１項に記載の化
合物。
（項目７９）
Ｒ ３ａ 、Ｒ ３ｂ 、Ｒ ４ａ 、およびＲ ４ｂ が、独立して、非置換のＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ
１ 〜Ｃ ６ ハロアルキル、またはヒドロキシルアルキルである、項目７８に記載の化合物。
（項目８０）
Ｑが、−Ｃ（＝Ｏ）−である、項目２〜５４、５７〜６７、または６９〜７９のいずれか
１項に記載の化合物。
（項目８１）
Ｅが、以下の構造：
のうちの１つを有する、項目１〜８０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８２）
Ｌ １ が、結合である、項目１〜８１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８３）
Ｌ ２ が、結合である、項目１〜８２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８４）
Ｒ ３ａ 、Ｒ ３ｂ 、Ｒ ４ａ 、およびＲ ４ｂ が、それぞれＨである、項目１〜６７のいずれか
１項に記載の化合物。
（項目８５）
前記化合物が、表１の中の化合物から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目８６）
前記化合物が、表３の中の化合物から選択される、項目５５に記載の化合物。
（項目８７）
前記化合物が、表５の中の化合物から選択される、項目６８に記載の化合物。
（項目８８）
項目１〜８７のいずれか１項に記載の実質的に精製されたアトロプ異性体。
（項目８９）
項目１〜８８のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含
む薬学的組成物。
（項目９０）
前記薬学的組成物が経口投与のために製剤化されている、項目８９に記載の薬学的組成
物。
（項目９１）
前記薬学的組成物が注射のために製剤化されている、項目８９に記載の薬学的組成物。
（項目９２）
がんの処置方法であって、有効量の項目８９に記載の薬学的組成物を該処置を必要とす
る被験体に投与する工程を含む、方法。
（項目９３）
前記がんが、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異、ＨＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異、またはＮＲＡＳ Ｇ
１２Ｃ変異によって媒介される、項目９２に記載の方法。
（項目９４）
前記がんが、血液がん、膵臓がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、結腸直腸がん、または肺
がんである、項目９２に記載の方法。
（項目９５）
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の活性を調節する方
法であって、該ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を項目１〜８８のいずれか１項に記
載の化合物と反応させる工程を含む、方法。
（項目９６）
細胞集団の増殖を阻害する方法であって、該細胞集団を項目１〜８８のいずれか１項に
記載の化合物と接触させる工程を含む、方法。
（項目９７）
増殖の阻害を前記細胞集団の細胞生存度の減少として測定する、項目９６に記載の方法
。
（項目９８）
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異、ＨＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に
よって媒介される障害の処置を必要とする被験体において該処置を行う方法であって、
該被験体がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を有するかどうかを決定
する工程；および
該被験体がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を有すると決定された場
合、該被験体に治療有効量の項目８９に記載の薬学的組成物を投与する工程
を含む、方法。
（項目９９）
前記障害ががんである、項目９８に記載の方法。
（項目１００）
前記がんが、血液がん、膵臓がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、結腸直腸がん、または肺
がんである、項目９９に記載の方法。
（項目１０１）
標識されたＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を調製す
る方法であって、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体を項目１〜８８
のいずれか１項に記載の化合物と反応させて標識されたＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲ
ＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質を得る工程を含む、方法。
（項目１０２）
腫瘍転移を阻害する方法であって、有効量の項目８９に記載の薬学的組成物を該阻害を
必要とする被験体に投与する工程を含む、方法。
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