JP2014504269A - 化学化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は置換キノリン誘導体に関する。具体的には、本発明は、式Ｉで表される化合物：
【化１】
Figure 2014504269

（式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は本明細書中で定義される）に関する。本発明の化合物は、乳酸デヒドロゲナーゼＡの阻害剤であり、癌等の腫瘍細胞代謝に関連する疾患および癌、より具体的には、乳癌、結腸癌、前立腺癌および肺癌の処置に有用であり得る。したがって、本発明は更に、本発明の化合物を含んでなる医薬組成物に関する。本発明は更に、本発明の化合物または本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を用いて、乳酸デヒドロゲナーゼＡ活性を阻害する方法およびそれに関連する障害の処置方法に関する。

Description

本発明は、乳酸デヒドロゲナーゼＡ（ＬＤＨ−Ａ）の活性阻害剤である置換キノリン誘導体に関する。本発明はまた、そのような化合物を含んでなる医薬組成物および癌の処置におけるそのような化合物の使用方法に関する。
好気的解糖としても知られるワールブルク効果は、ミトコンドリア中でグルコース炭素を酸化するのに十分な酸素が存在するにも関わらず高い割合のグルコース利用および乳酸生成として定義される。この異常な代謝現象は、ドイツの生理学者オットー・ワールブルクによって１９２０年代に開始された実験から明らかになった。今日、腫瘍の解糖活性は、腫瘍がグルコースを取り込んで代謝する能力が正常組織と比べて増大していることを利用して腫瘍を正確に検出する１８Ｆ−デオキシグルコース陽電子放射断層撮影法（ＦＤＧ−ＰＥＴ）で臨床的に利用されている。ワールブルク効果は、腫瘍が代謝機能障害を示すことの証拠として最も頻繁に引用されている。
正常な細胞成長および生存に必要なアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）は主に２つの供給源、すなわち解糖およびミトコンドリアの酸化的リン酸化から得られる。解糖は、ＮＡＤ＋を必要とし且つグルコースをピルビン酸に変換する一連の細胞質酵素を含むエムデン・マイエルホーフ経路によって起こる。酸素化された細胞では、ピルビン酸はミトコンドリアに入り、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体（ＰＤＣ）によってアセチルＣｏＡに変換される。これは、脂肪酸酸化によって生成するアセチルＣｏＡと共に、電子ドナーＮＡＤＨおよびＦＡＤＨ２を生成するクレブス回路に入る。ＮＡＤＨは、電子伝達系（ＥＴＣ）の複合体Ｉに電子を供与し、ＦＡＤＨ２は複合体ＩＩＩに電子を供与する。酸素が最終電子アクセプターとして働く。この酸化的リン酸化プロセスはグルコース１分子当たり３６個のＡＴＰ分子を生成する。しかし、酸素が限定された条件では、ピルビン酸は嫌気的解糖と名付けられたプロセスで乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）によって乳酸へと変換される。酸化的リン酸化とは対照的に、解糖は比較的非効率的であり、グルコース１分子当たりＡＴＰ２分子しか生成しないが、ＮＡＤ＋が再生されて解糖が続くことが可能である。ピルビン酸の乳酸への還元は、２つの主要な酵素、すなわちＰＤＨ活性をブロックするピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ１（ＰＤＫ１）および細胞質ゾルのピルビン酸を乳酸に変換する乳酸デヒドロゲナーゼＡ（ＬＤＨＡ）の活性増大によって促進される。ＴＣＡ回路に入るピルビン酸の割合低下および同時の乳酸生成増加が腫瘍の成長および生存にとって重要である。ＬＤＨＡを阻害すると、代償機構としてミトコンドリア呼吸が刺激される。ＬＤＨＡ阻害の結果としてミトコンドリア呼吸が増加するが、癌細胞の増殖能および腫瘍形成能が減弱する。
癌患者では、血清総乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ５、ＬＤＨＡサブユニットの四量体；解糖に関わる主要なＬＤＨアイソザイム）レベルがしばしば増加しており、ＬＤＨＡの遺伝子がアップレギュレートされている。これらの特徴は、複数の研究で予後不良と関連付けられている。
したがって、ＬＤＨＡは、腫瘍細胞代謝におけるその重要性から、魅力的な癌研究標的である。この酵素を阻害すると、細胞がグルコースを効果的に代謝する能力が低減し、腫瘍細胞増殖および腫瘍成長が低減すると予測される。
参照文献
Figure 2014504269
Figure 2014504269
本発明の目的は、乳酸デヒドロゲナーゼＡ（ＬＤＨ−Ａ）の阻害剤である新規化合物を提供することである。
本発明の目的は更に、本発明の方法に有用な医薬担体と化合物とを含んでなる医薬組成物を提供することである。
本発明の目的は更に、乳酸デヒドロゲナーゼＡ（ＬＤＨ−Ａ）活性のそのような阻害剤を投与することを含んでなる、癌の処置方法を提供することである。
本発明は、置換されたキノリン誘導体に関する。具体的には、本発明は式Ｉ：
Figure 2014504269
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は以下に定義する通りである）で表される化合物に関する。
本発明は、有効量の式（Ｉ）のＬＤＨ−Ａ阻害化合物をそれを必要とする対象に投与することを含んでなる、癌の処置方法に関する。
本発明は、有効量の式（Ｉ）のＬＤＨ−Ａ阻害化合物をそれを必要とする対象に投与することを含んでなる、固形腫瘍の処置方法に関する。
本発明は更に、式（Ｉ）の化合物がＬＤＨ−Ａの阻害剤としての活性を有するという発見に関する。
本発明の別の態様では、本発明のＬＤＨ−Ａ阻害化合物の製造に有用な新規なプロセスおよび新規な中間体が提供される。
本発明は、本発明の方法に有用な医薬担体と化合物とを含んでなる医薬組成物を含む。
更に、本発明は、本発明のＬＤＨ−Ａ阻害化合物を更なる活性成分と共投与する方法を含む。
本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物またはその塩：
Figure 2014504269
 （式中、
Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ２Ｒ１０、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＣＨ２チアゾールおよびテトラゾールから選択され；
式中、Ｒ１０は、
−ＣＯＯＨ、
フェニル、
−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＨ３および−ＣＦ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニル、
シクロペンチル、ならびに
−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＨ３および−ＣＦ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたシクロペンチル、
から選択され；
Ｒ２は、−ＮＨフェニルおよび−ＮＨピリジニルから選択され、
ここで、ピリジニルは、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
フェニルは、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、
−Ｆ、
−Ｃｌ、
−Ｂｒ、
−Ｉ、
−ＯＨ、
−ＣＯＯＨ、
フェニル、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニル、
ヘテロアリール、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたヘテロアリール、
シクロアルキル、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたシクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、
−Ｂ（ＯＨ）２、
−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＦ３、
−ＮＨＳ（Ｏ）２フェニル、
−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２フェニル、
−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、
−ＣＨ２ＣＯＯＨ、
−ＣＯ２ＣＨ３、
−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＮＨ２、
−ＯＣＨ３、
−ＣＯ２エチル、
−ＮＯ２、
−ＮＨ２、
−ＮＨＣＯＮＨ２、
−ＮＨＣＯＣＦ３、
−Ｃ≡Ｎ、
−ＣＨ３、
−ＣＯＮＨ２、ならびに
−ＣＦ３、
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ３は、
水素、
−ＯＣＨ３、
−Ｆ、
−Ｃｌ、
−Ｂｒ、
−Ｉ、
ピリミジニル、
−ＯＣＨ３および−ＯＨおよび−ＣＨ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたピリミジニル、
から選択され；
Ｒ４は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＨ＝ＣＨ２、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび−ＣＦ３から選択される）に関する。但し、化合物は３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸ではない。
式（Ｉ）の本発明の化合物には、
Ｒ１が、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ２Ｒ１０、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＣＨ２チアゾールおよびテトラゾールから選択され、
Ｒ１０が、
−ＣＯＯＨ、
フェニル、
−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＨ３および−ＣＦ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニル、
シクロペンチル、ならびに
−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＨ３および−ＣＦ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたシクロペンチル、
から選択され；
Ｒ２が、−ＮＨフェニルおよび−ＮＨピリジニルから選択され、
ピリジニルが、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、
フェニルが、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、
−Ｆ、
−Ｃｌ、
−Ｂｒ、
−Ｉ、
−ＯＨ、
−ＣＯＯＨ、
フェニル、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニル、
シクロペンチル、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたシクロペンチル、
シクロヘキシル、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたシクロヘキシル、
シクロヘキセン、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたシクロヘキセン、
シクロペンテン、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたシクロペンテン、
フラニル、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフラニル、
ピラン、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたピラン、
ジヒドロピラン、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたジヒドロピラン、
テトラヒドロピラン、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたテトラヒドロピラン、
テトラヒドロフラニル、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたテトラヒドロフラニル、
ピペリジニル、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたピペリジニル、
ピリジニル、
−ＯＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−ＣＦ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたピリジニル、
−テトラゾール、
モルホリニル、
ピペラジニル、
−ＣＨ３で置換されたピペラジニル、
−Ｂ（ＯＨ）２、
−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＦ３、
−ＮＨＳ（Ｏ）２フェニル、
−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２フェニル、
−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、
−ＣＨ２ＣＯＯＨ、
−ＣＯ２ＣＨ３、
−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＮＨ２、
−ＯＣＨ３、
−ＣＯ２エチル、
−ＮＯ２、
−ＮＨ２、
−ＮＨＣＯＮＨ２、
−ＮＨＣＯＣＦ３、
−Ｃ≡Ｎ、
−ＣＨ３、
−ＣＯＮＨ２、ならびに
−ＣＦ３、
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており：
Ｒ３が、
水素、
−ＯＣＨ３、
−Ｆ、
−Ｃｌ、
−Ｂｒ、
−Ｉ、
ピリミジニル、
−ＯＣＨ３および−ＯＨおよび−ＣＨ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたピリミジニル、
から選択され；
Ｒ４が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＨ＝ＣＨ２、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキルから選択され、
アリールが、フェニル、ナフタレン、テトラヒドロナフタレンおよびビフェニルから選択され、
ヘテロアリールが、ピリジニル、ピラゾール、ピリミジニル、イソキサゾリル、オキサゾール、キノリニル、キナゾリニル、インジアゾール、インドール、チエニル、フラン、ピラジン、ピリダジン、イミダゾール、ピロロピリジンおよびチアゾールから選択され、
ヘテロシクロアルキルが、ピペラジンおよびピロリジンから選択され；
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび−ＣＦ３から選択される、
化合物またはその塩が含まれる。但し、化合物は、３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸ではない。
式（Ｉ）の本発明の化合物には、
Ｒ１が、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ２Ｒ１０、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＣＨ２チアゾールおよびテトラゾールから選択され、
Ｒ１０が、
−ＣＯＯＨ、
フェニル、
−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＨ３および−ＣＦ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニル、
シクロペンチル、ならびに
−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＨ３および−ＣＦ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたシクロペンチル、
から選択され；
Ｒ２が、−ＮＨフェニルおよび−ＮＨピリジニルから選択され、
ピリジニルが、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、
フェニルが、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、
−Ｆ、
−Ｃｌ、
−Ｂｒ、
−Ｉ、
−ＯＨ、
−ＣＯＯＨ、
フェニル、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニル、
シクロペンチル、
シクロヘキシル、
シクロヘキセン、
シクロペンテン、
フラニル、
ピラン、
ジヒドロピラン、
テトラヒドロピラン、
テトラヒドロフラニル、
ピペリジニル、
ピリジニル、
−ＯＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−ＣＦ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたピリジニル、
−テトラゾール、
モルホリニル、
ピペラジニル、
−ＣＨ３で置換されたピペラジニル、
−Ｂ（ＯＨ）２、
−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＦ３、
−ＮＨＳ（Ｏ）２フェニル、
−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２フェニル、
−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、
−ＣＨ２ＣＯＯＨ、
−ＣＯ２ＣＨ３、
−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＮＨ２、
−ＯＣＨ３、
−ＣＯ２エチル、
−ＮＯ２、
−ＮＨ２、
−ＮＨＣＯＮＨ２、
−ＮＨＣＯＣＦ３、
−Ｃ≡Ｎ、
−ＣＨ３、
−ＣＯＮＨ２、ならびに
−ＣＦ３；
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ３が、
水素、
−ＯＣＨ３、
−Ｆ、
−Ｃｌ、
−Ｂｒ、
−Ｉ、
ピリミジニル、
−ＯＣＨ３および−ＯＨおよび−ＣＨ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたピリミジニル、
から選択され、
Ｒ４が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＨ＝ＣＨ２、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキルから選択され、
アリールが、フェニル、ナフタレン、テトラヒドロナフタレンおよびビフェニルから選択され、
ヘテロアリールが、ピリジニル、ピラゾール、ピリミジニル、イソキサゾリル、オキサゾール、キノリニル、キナゾリニル、インジアゾール、インドール、チエニル、フラン、ラジン、ピリダジン、イミダゾール、ピロロピリジンおよびチアゾールから選択され、
ヘテロシクロアルキルが、ピペラジンおよびピロリジンから選択され；
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび−ＣＦ３から選択される、
化合物またはその塩が含まれる。但し、化合物は３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸ではない。
式（Ｉ）の本発明の化合物には、
５−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−３−ビフェニルカルボン酸；
５−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，６−ビス（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−１，３−ベンゼンジカルボン酸；
３−（｛３−（アミノスルホニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−シクロペンチル安息香酸；
５−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−１，３−ベンゼンジカルボン酸；
５−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−キノリニル］アミノ｝−１，３−ベンゼンジカルボン酸；
３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸；
５−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−１，３−ベンゼンジカルボン酸；
３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，６−ビス（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸；
３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
５−｛［３−（｛［（３−カルボキシフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−７−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−キノリニル］アミノ｝−１，３−ベンゼンジカルボン酸；
３−｛［３−（アミノカルボニル）−６−（メチルオキシ）−７−（４−ピリジニル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
３−［（｛［４−［（３−カルボキシフェニル）アミノ］−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−３−キノリニル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸；
３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
３−（｛７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−３−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）カルボニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸；
３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（４−ヒドロキシフェニル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−５−（メチルオキシ）安息香酸；
３−｛［３−［（｛［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）カルボニル］−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−キノリニル］アミノ｝−５−［（メチルオキシ）カルボニル］安息香酸；
３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（４−ピリジニル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［４−（メチルオキシ）フェニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸；
３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２−（メチルオキシ）フェニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸；
３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（２−メチル−３−ピリジニル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２−クロロ−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸；
３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−５−ニトロ安息香酸；
３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（４−メチル−３−ピリジニル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸；
３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−フェニル−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（１，３−オキサゾール−２−イル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（２−ピリジニル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
３−アミノ−５−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［３−（メチルオキシ）フェニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸；
５−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸；
５−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−２−メチル安息香酸；
３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸；
３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸；
３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
３−（｛７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−３−［（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）カルボニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸；
３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）安息香酸；
３−｛［３−（アミノカルボニル）−６−（メチルオキシ）−７−フェニル−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（２−メチル−４−ピリジニル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３−ヒドロキシフェニル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２−（１−ピペラジニル）−４−ピリジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸；
３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（５−ピリミジニル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［６−（アミノカルボニル）−３−ピリジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸；
３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−［２，３−ビス（メチルオキシ）−４−ピリジニル］安息香酸；
３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−（２−フラニル）安息香酸；
３−（｛３−（アミノスルホニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸；
３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−シクロペンチル安息香酸；
３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−シクロヘキシル安息香酸；
３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−［２−メチル−６−（メチルオキシ）−４−ピリジニル］安息香酸；
３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−（２−メチルプロピル）安息香酸；
５−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−３’，４’−ビス（メチルオキシ）−３−ビフェニルカルボン酸；
３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−（１，２−ジメチル−１−プロペン−１−イル）安息香酸；
３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−（１−シクロヘキセン−１−イル）安息香酸；
３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−（１，２−ジメチルプロピル）安息香酸；
３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−（３−フラニル）安息香酸；
３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−（１−シクロペンテン−１−イル）安息香酸；
３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−（２−メチル−１−プロペン−１−イル）安息香酸；
３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−エチル安息香酸；
３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−（１−メチルエチル）安息香酸；
３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）安息香酸；
３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−［２−（メチルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）−４−ピリジニル］安息香酸；
３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）安息香酸；
３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−（４−ピリジニル）安息香酸；
５−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−４’−（１，１−ジメチルエチル）−３−ビフェニルカルボン酸；
５−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−４’−（トリフルオロメチル）−３−ビフェニルカルボン酸；
３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−（１−メチルエテニル）安息香酸；
３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４，６−トリス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸；
７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−［（３−（２−フラニル）−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝フェニル）アミノ］−３−キノリンカルボキサミド；
メチル ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝ベンゾアート；
７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−［（５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝−３−ビフェニリル）アミノ］−３−キノリンカルボキサミド；
３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（エチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸；
７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−［（３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝フェニル）アミノ］−３−キノリンカルボキサミド；
７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−［（３−（３−フラニル）−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝フェニル）アミノ］−３−キノリンカルボキサミド；
５−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−４’−クロロ−３−ビフェニルカルボン酸；
５−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−２−（３−フラニル）安息香酸；
３−｛［３’−（アミノカルボニル）−２−（メチルオキシ）−３，７’−ビキノリン−４’−イル］アミノ｝安息香酸；
５−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−２−（２−フラニル）安息香酸；
３−［（３−（アミノカルボニル）−７−｛２，４−ビス［（フェニルメチル）オキシ］−５−ピリミジニル｝−４−キノリニル）アミノ］安息香酸；
４−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−２−ビフェニルカルボン酸；
５−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−３−ビフェニルカルボン酸；
３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−５−（２−フラニル）安息香酸；
３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（２，３−ジヒドロキシ−４−ピリジニル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
４−｛３−（アミノカルボニル）−４−［（３−カルボキシフェニル）アミノ］−７−キノリニル｝−２−ピリジンカルボン酸；
エチル ５−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−２’−フルオロ−６’−（メチルオキシ）−３−ビフェニルカルボキシラート；
３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［４−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸；
３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−５−［（メチルオキシ）カルボニル］安息香酸；
エチル ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）ベンゾアート；
３−｛［３’−（アミノカルボニル）−３，７’−ビキノリン−４’−イル］アミノ｝安息香酸；
３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［５−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸；
３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［５−（エチルオキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸；
３−［（３−（アミノカルボニル）−７−｛２，４−ビス［（１−メチルエチル）オキシ］−５−ピリミジニル｝−４−キノリニル）アミノ］安息香酸；
３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−５−（ジヒドロキシボラニル）安息香酸；
３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，３−ビス（メチルオキシ）−４−ピリジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸；
４−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−１，２−ベンゼンジカルボン酸；
３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸；
３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−５−（３−フラニル）安息香酸；
３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−５−ヨード安息香酸；
３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２−メチル−６−（メチルオキシ）−４−ピリジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸；
３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［５−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸；
３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（６−シアノ−３−ピリジニル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）安息香酸；
３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−５−ヒドロキシ安息香酸；
３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（２−クロロ−６−メチル−４−ピリジニル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キナゾリニル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−５−ピリミジニル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−５−ブロモ安息香酸；
３−｛［３−［（｛［４−（アセチルアミノ）フェニル］メチル｝アミノ）カルボニル］−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
エチル ３−（｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）ベンゾアート；
４−（｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］フェニル｝アミノ）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−３−キノリンカルボキサミド；
メチル ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−シアノベンゾアート；
メチル ５−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−２−（２−フラニル）ベンゾアート；
メチル ４−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−２−ビフェニルカルボキシラート；
３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，６−ビス（メチルオキシ）−４−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸；
３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸；
３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（２−アミノ−５−ピリミジニル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−（｛３−［（トリフルオロアセチル）アミノ］フェニル｝アミノ）−３−キノリンカルボキサミド；
３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２−（アミノカルボニル）−４−ピリジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸；
３−［（７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−３−｛［（２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］カルボニル｝−４−キノリニル）アミノ］安息香酸；
７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−［（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）アミノ］−３−キノリンカルボキサミド；
エチル ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２−メチル−６−（メチルオキシ）−４−ピリジニル］−４−キノリニル｝アミノ）ベンゾアート；
７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−［（３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝フェニル）アミノ］−３−キノリンカルボキサミド；
３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（４−アミノ−２−クロロ−５−ピリミジニル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２−（メチルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）−４−ピリジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸；
３−（｛３−（アミノカルボニル）−６−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸；
５−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−２−クロロ安息香酸；
３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（２−シアノ−５−ピリミジニル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
３−｛［３−［（｛［４−（アミノスルホニル）フェニル］メチル｝アミノ）カルボニル］−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝ベンゼンスルホン酸；
３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［４−アミノ−２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸；
メチル ５−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−３−ビフェニルカルボキシラート；
３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
５−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−３−ピリジンカルボン酸；
３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［４−（ジメチルアミノ）−２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸；
エチル ３−［（３−（アミノカルボニル）−７−｛２，４−ビス［（フェニルメチル）オキシ］−５−ピリミジニル｝−４−キノリニル）アミノ］ベンゾアート；
３−（｛２−アミノ−３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸；
７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−［（３−（メチルオキシ）−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝フェニル）アミノ］−３−キノリンカルボキサミド；
３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝安息香酸；
３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−（４−モルホリニル）安息香酸；
３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）安息香酸；
７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−［（３−（テトラヒドロ−３−フラニル）−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝フェニル）アミノ］−３−キノリンカルボキサミド；
４−［（３−アミノ−５−シクロペンチルフェニル）アミノ］−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−３−キノリンカルボキサミド；
３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（エチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−（１−シクロヘキセン−１−イル）安息香酸；
３−｛［３−（アミノスルホニル）−７−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−（１−ピペリジニル）安息香酸；
７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−（｛３−［（フェニルスルホニル）アミノ］フェニル｝アミノ）−３−キノリンカルボキサミド；
７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−［（３−｛［（フェニルメチル）スルホニル］アミノ｝フェニル）アミノ］−３−キノリンカルボキサミド；および
３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−２−メチル−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸；
またはその薬学的に許容される塩を含むその塩が含まれる。
当業者には、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容される塩などの塩を製造できることが理解される。実際、本発明の特定の実施形態では、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容される塩などの塩がそれぞれの遊離の塩基より好ましいことがある。したがって、本発明は更に、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容される塩などの塩に関する。
本発明の化合物の塩は当業者に容易に製造される。
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は当業者に容易に製造される。
式Ｉで表される化合物は、１または複数の不斉炭素（キラル中心ともいう）を含み得、したがって、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、または他の立体異性体の形態、またはその混合物として存在し得る。キラル炭素原子等のキラル中心は、アルキル基等の置換基中に存在してもよい。キラル中心の立体化学が式Ｉまたは本明細書に記載の任意の化学構造中に存在する場合、特に断りのない限り、構造は全ての個々の立体異性体およびその全ての混合物を包含することが意図される。したがって、１または複数のキラル中心を含む式Ｉで表される化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性体的に濃縮された混合物、または鏡像異性体的に純粋な個々の立体異性体として使用され得る。
式Ｉで表される化合物は、二重結合または他の幾何学的非対称中心を含んでよい。幾何学的非対称中心の立体化学が式Ｉまたは本明細書に記載の任意の化学構造中に存在する場合、特に断りのない限り、構造はトランス（Ｅ）幾何異性体、シス（Ｚ）幾何異性体、およびその全ての混合物を包含することが意図される。同様に、全ての互変異性型も、そのような互変異性体が平衡して存在していても、一方の形態で主に存在しても、式Ｉに含まれる。
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩などの塩は、固体または液体の形態で存在し得る。固体状態では、本発明の化合物は、結晶または非結晶形態、またはその混合物として存在し得る。結晶形態である本発明の化合物について、当業者は、結晶化中に結晶格子に溶媒分子が組み込まれた薬学的に許容される溶媒和物が形成され得ると理解する。結晶格子中に組み込まれる溶媒が水である溶媒和物は一般的に「水和物」と呼ばれる。水和物としては、化学量論的水和物および種々の量の水を含む組成物が挙げられる。本発明には全てのそのような溶媒和物が含まれる。
当業者には更に、その種々の溶媒和物などの結晶形態で存在する式Ｉの特定の化合物またはその薬学的に許容される塩などの塩が多形（すなわち、異なる結晶構造で生じ得る能力）を示し得ると理解される。これらの異なる結晶形態は一般的に「多形体」として知られる。本発明は全てのそのような多形体を含む。多形体は、化学的組成は同じであるが、結晶固体状態の充填、幾何学的配列、およびその他の記述的特性が異なる。したがって、多形体は、形状、密度、硬度、変形能、安定性、溶解特性等の物理的性質が異なり得る。多形体は通常、異なる融点、ＩＲスペクトルおよびＸ線粉末回折パターンを示し、これらを同定に用いることができる。当業者には、例えば化合物の製造に用いる反応条件または試薬を変更または調整することにより、異なる多形体を製造できることが理解される。例えば、温度、圧力、または溶媒を変えることにより多形が生じ得る。更に、１つの多形体が特定の条件下で別の多形体に自然発生的に変換し得る。本発明には全てのそのような多形体が含まれる。
定義
「アルキル」とは、特定の数の構成原子を有する炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、１〜６個の構成原子を有するアルキル基を意味する。アルキル基は、飽和、不飽和、直鎖、または分岐鎖であり得る。代表的な分岐アルキル基は、１、２、または３個の枝を有する。特に断りのない限り、アルキルとしては、メチル、エチル、エチレン、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブテンおよびブチル（ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチル）が挙げられる。
「アルコキシ」とは、−Ｏ−アルキル基（式中、「アルキル」は本明細書中に定義される通りである）を意味する。例えば、Ｃ１−Ｃ４アルコキシは、１〜４個の構成原子を有するアルコキシ基を意味する。代表的な分岐アルコキシ基は１、２、または３個の枝を有する。そのような基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシが挙げられる。
「アリール」とは芳香族炭化水素環を意味する。アリール基は単環系または二環系である。そのような単環式アリール環の例としては、フェニルナフタレン、テトラヒドロナフタレンおよびビフェニルが挙げられる。そのような二環式アリール環の例としては、ナフチルおよび５、６、または７個の構成原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル環にフェニルが縮合した環が挙げられる。
「シクロアルキル」とは、特定の数の構成原子を有する飽和または不飽和の非芳香族炭化水素鎖を意味する。シクロアルキル基は単環系である。例えば、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルは、３〜７個の構成原子を有するシクロアルキル基を意味する。本明細書におけるシクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセン、シクロブテニル、シクロペンテン、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。
「ヘテロシクロアルキル」とは、環中の構成原子として１〜４個の異種原子を有する飽和または不飽和の環を意味する。しかし、ヘテロシクロアルキル環は芳香族ではない。２つ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキル基は、異なる異種原子を含んでよい。ヘテロシクロアルキル基は、単環系または４〜１１個の構成原子を有するアリール環またはヘテロアリール環に縮合した単環である。特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは飽和している。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは不飽和であるが芳香族でない。ヘテロシクロアルキルには、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチオラニル、１，３−オキサチアニル、１，３−ジチアニル、１，３オキサゾリジン−２−オン、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン、４，５，６，７，テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニルおよびアゼチジニル、好ましくはテトラヒドロフラニルまたはピペリジニルが含まれる。
「ハロ」または「ハロゲン」とは、ハロゲンラジカルであるフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
「ヘテロアリール」とは、環の構成原子として１〜４個の異種原子を含む芳香環を意味する。２つ以上の異種原子を含むヘテロアリール基は、異なる異種原子を含んでよい。ヘテロアリール基は単環系または二環系である。単環式ヘテロアリール環は５または６個の構成原子を有する。二環式ヘテロアリール環は６〜１１個の構成原子を有する。特に断りのない限り、ヘテロアリールは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、フラザニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、キノリニル、キナゾリニル、インジアゾール、インドール、チエニル、ピロロピリジン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラゾール、モルホリニルおよびピペラジニルを含む。
「異種原子」とは、窒素、硫黄または酸素原子を意味する。
「薬学的に許容される」とは、適切な医学的判断内で、妥当な利益／リスク比に見合った、過度な毒性、刺激等の問題または合併症のない、ヒトおよび動物の組織に接触させて用いるのに適した化合物、材料、組成物および剤形を意味する。
特に断りのない限り、本発明において、「置換（された）」という用語は、対象化学部分が、ピペラジニル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ２エチル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＯＣＨ２フェニル、オキソ、−ＣＯＯＨ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ３からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基、好ましくは１または２個の置換基を有することを意味する。
本発明において、これらのプロセス、スキーム並びに実施例中で使用される記号および慣習は、現代の科学文献、例えばJournal of the American Chemical Society またはJournal of Biological Chemistryで使用されるものと一致する。標準的な１文字または３文字の略語が一般的にアミノ酸残基の指定に用いられ、特に断りのない限り、これはＬ配置であると推定される。特に断りのない限り、全ての出発材料は商業的供給業者から入手し、それ以上精製せずに用いた。特に、以下の略語が実施例および明細書中で使用され得る：
Ａｃ（アセチル）；
Ａｃ２Ｏ（無水酢酸）；
ＡＣＮ（アセトニトリル）；
ＡＩＢＮ（アゾビス（イソブチロニトリル））；
ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）；
ＢＭＳ（ボラン−ジメチルスルフィド錯体）；
Ｂｎ（ベンジル）；
Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；
Ｂｏｃ２Ｏ（二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）；
ＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）；
ＣＡＮ（硝酸セリウムアンモニウム）；
Ｃｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）；
ＣＳＩ（イソシアン酸クロロスルホニル）；
ＤＡＢＣＯ（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）；
ＤＡＳＴ（（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド）；
ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）；
ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）；
ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）；
ＤＣＭ（ジクロロメタン）；
ＤＤＱ（２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン）；
ＡＴＰ（アデノシン三リン酸）；
ビス−ピナコラートジボロン（４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン）；
ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）；
Ｃ１８（ＨＰＬＣ固定相中のケイ素上の１８炭素アルキル基を指す）
ＣＨ３ＣＮ（アセトニトリル）；
Ｃｙ（シクロヘキシル）；
ＤＣＭ（ジクロロメタン）；
ＤＩＰＥＡ（ヒューニッヒ塩基、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン）；
ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；
ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）；
ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；
ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）；
ＥＤＣ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’エチルカルボジイミド）；
ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）；
ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；
ＥｔＯＨ（エタノール）；
Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）；
ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）；
ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）；
ＨＯＡｔ（１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）；
ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；
ＨＯＡｃ（酢酸）；
ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）；
ＨＭＤＳ（ヘキサメチルジシラジド）；
ヒューニッヒ塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）；
ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）；
インドリン（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）；
ＫＨＭＤＳ（カリウムヘキサメチルジシラジド）；
ＬＡＨ（水素化アルミニウムリチウム）；
ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）；
ＬＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシラジド）
ＭｅＯＨ（メタノール）；
ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）；
ｍＣＰＢＡ（ｍ−クロロ過安息香酸）；
ＮａＨＭＤＳ（ナトリウムヘキサメチルジシラジド）；
ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）；
ＰＥ（石油エーテル）；
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ））；
ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）；
ＰｙＢｒＯＰ（ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）；
ＲＰＨＰＬＣ（逆相高圧液体クロマトグラフィー）；
ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）；
ＳＧＣ（シリカゲルクロマトグラフィー）；
ＴＥＡ（トリエチルアミン）；
ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル、フリーラジカル）；
ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；および
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）。
エーテルは全てジエチルエーテルを指し、飽和食塩水（ｂｒｉｎｅ）はＮａＣｌの飽和水溶液を指す。
化合物の製造
式（Ｉ）の新規化合物は全般的に以下のスキーム１〜８に示されるようにまたは類似の方法で製造される。但し、式（Ｉ）中の「Ｒ」置換基は、スキーム１〜８のいずれかのプロセスを不能にする如何なる置換基も含まない。更に、当業者には、本明細書に記載の置換基が本明細書に記載の合成方法に適合しない場合、反応条件に対して安定である好適な保護基で置換基を保護できることが理解される。全ての出発材料は市販されているか、当業者によって市販の出発材料から容易に製造される。
スキーム
スキーム１
Figure 2014504269
 ａ）エトキシメチレンマロン酸ジエチル、溶媒、加熱；ｂ）Ｐｈ２Ｏ、還流；ｃ）ａｑ ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ、加熱；ｄ）１．ＰＯＣｌ３、還流、２．ＮＨ３、ジオキサン；ｅ）Ａｒ１ＮＨ２、溶媒、加熱；ｆ）１．Ａｒ２Ｂ（ＯＲ）２またはＡｒ２ＳｎＢｕ３、Ｐｄ触媒、Ｋ２ＣＯ３、ａｑ ジオキサンまたはジオキサン、加熱、２．ａｑ ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ、必要に応じて。
スキーム２
Figure 2014504269
 ａ）Ａｒ２Ｂ（ＯＲ）２、Ｐｄ触媒、Ｋ２ＣＯ３、ａｑ ジオキサンまたはジオキサン、加熱；ｂ）Ａｒ１ＮＨ２、溶媒、加熱。
スキーム３
Figure 2014504269
 ａ）１．ａｑ ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ、加熱、２．Ａｒ１ＮＨ２、ＡｃＯＨ、加熱；ｂ）ＰｙＢＯＰ、ＲＮＨ２、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｃ）１．Ａｒ２Ｂ（ＯＲ）２、Ｐｄ触媒、Ｋ２ＣＯ３、ａｑ ジオキサンまたはジオキサン、加熱、２．ａｑ ＮａＯＨ、溶媒。
スキーム４
Figure 2014504269
 ａ）Ａｒ２Ｂ（ＯＲ）２、Ｐｄ触媒、Ｋ２ＣＯ３、ａｑ ジオキサンまたはジオキサン、加熱；ｂ）１．ＳＯＣｌ２、還流、２．ａｑ ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ、加熱；ｃ）Ａｒ１ＮＨ２、ＡｃＯＨ、加熱；ｄ）１．ＰｙＢＯＰ、ＲＮＨ２、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２、２．ａｑ ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ、必要に応じて。
スキーム５
Figure 2014504269
 ａ）ＣｌＳＯ３Ｈ、１００℃；ｂ）１．ＰＯＣｌ３、還流、２．ＮＨ３、ジオキサン；ｃ）Ａｒ１ＮＨ２、溶媒、加熱；ｄ）１．Ａｒ２Ｂ（ＯＲ）２、Ｐｄ触媒、Ｋ２ＣＯ３、ａｑ ジオキサン、加熱、２．ａｑ ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ、必要に応じて。
スキーム６
Figure 2014504269
 ａ）Ａｒ２Ｂ（ＯＲ）２、Ｐｄ触媒、Ｋ２ＣＯ３、ａｑ ジオキサン、７５〜８０℃；ｂ）１．Ａｒ１ＮＨ２、溶媒、加熱、２．ａｑ ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ、必要に応じて。
スキーム７
Figure 2014504269
 ａ）１．マロノニトリル、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、６０℃、２．ＤＭＦ、還流；ｂ）１．ＰＯＣｌ３、１１０℃、２．９０％ａｑ Ｈ２ＳＯ４、１００℃；ｃ）Ａｒ１ＮＨ２、ＡｃＯＨ、５０℃；ｄ）１．Ａｒ２Ｂ（ＯＲ）２、Ｐｄ（ＰＢｕｔ ３）２、Ｋ２ＣＯ３、ａｑ ジオキサン、１５０℃、２．ａｑ ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ、必要に応じて。
スキーム８
Figure 2014504269
 ａ）１．エトキシメチレンマロン酸ジエチル、加熱、２．Ｐｈ２Ｏ、還流；ｂ）ａｑ ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ、５５℃；ｃ）１．ＰＯＣｌ３、還流、２．ＮＨ３、ジオキサン、０℃；ｄ）Ａｒ１ＮＨ２、ＡｃＯＨ、６０℃；ｅ）１．Ａｒ２Ｂ（ＯＨ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｋ２ＣＯ３、ａｑ ジオキサン、１２０℃．
スキーム９
Figure 2014504269
 ａ）ａｑ ＨＮＯ３、ＥｔＣＯ２Ｈ；ｂ）１．ＰＯＣｌ３、還流、２．Ａｒ１ＮＨ２、ＤＭＦ、ジオキサン；ｃ）１．Ａｒ２Ｂ（ＯＲ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｋ２ＣＯ３、ａｑ ジオキサン、８０℃；ｄ）ＳｎＣｌ２、ＥｔＯＨ、８０℃；ｅ）１．ＢＯＣＮＨ−Ｃ（ＳＭｅ）＝ＮＢＯＣ、（ＣＦ３ＣＯ２）２Ｈｇ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、２．ＴＦＡ。
スキーム１０
Figure 2014504269
 ａ）アセチルマロン酸ジエチル、エタノール、還流；ｂ）Ｐｈ２Ｏ、還流；ｃ）ａｑ ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ、還流；ｄ）１．ＰＯＣｌ３、還流、２．ＮＨ３、ジオキサン；ｅ）Ａｒ１ＮＨ２、酢酸、加熱；ｆ）１．Ａｒ２Ｂ（ＯＲ）２、Ｐｄ触媒、Ｋ２ＣＯ３、ａｑ ジオキサン、加熱、２．ａｑ ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ、必要に応じて。
定義：
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー／質量分析法
ＭｇＳＯ４＝無水硫酸マグネシウム
ＰｙＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＢＩＮＡＰ＝２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン
使用方法
式Ｉで表される化合物およびその薬学的に許容される塩は乳酸デヒドロゲナーゼＡの阻害剤である。これらの化合物は、病因が（限定されるものではないが）腫瘍細胞代謝に起因し得る状態、例えば癌、より具体的には乳癌、結腸癌、肺癌、膵臓癌および皮膚癌の処置に有用であり得る。したがって、別の面では、本発明はそのような状態を処置する方法に関する。
好ましくは、本発明は、炎症性乳癌、腺管癌および小葉癌などの乳癌を処置するまたは乳癌の重症度を軽減する方法に関する。
好ましくは、本発明は結腸癌を処置するまたは結腸癌の重症度を軽減する方法に関する。
好ましくは、本発明は膵臓癌を処置するまたは膵臓癌の重症度を軽減する方法に関する。
好ましくは、本発明は黒色腫などの皮膚癌を処置するまたは皮膚癌の重症度を軽減する方法に関する。
好ましくは、本発明は、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、扁平細胞癌、腺癌および大細胞癌などの肺癌を処置するまたは肺癌の重症度を軽減する方法に関する。
好ましくは、本発明は、以下から選択される癌を処置するまたは癌の重症度を軽減する方法に関する：脳癌（神経膠腫）、神経膠芽腫、星状細胞腫、多形神経膠芽腫、バナヤン・ソナナ（Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ）症候群、カウデン病、レルミット・デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣腫、髄芽腫、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺癌、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、ヘアリー細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫 巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頸部癌、子宮内膜癌、腎癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬癌（ｂｕｃｃａｌ ｃａｎｃｅｒ）、口腔癌、ＧＩＳＴ（胃腸間質腫瘍）および精巣癌。
好ましくは、本発明は、以下から選択される癌を処置するまたは癌の重症度を軽減する方法に関する：脳癌（神経膠腫）、神経膠芽腫、星状細胞腫、多形神経膠芽腫、バナヤン・ソナナ（Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ）症候群、カウデン病、レルミット・デュクロ病、乳癌、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫および甲状腺癌。
本発明の処置方法は、有効量の式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容される塩をそれを必要とする患者に投与することを含む。
更に、本発明は、医学療法、特に癌治療に用いる式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。したがって、別の態様では、本発明は、腫瘍細胞代謝（これに限定されない）に起因し得る障害、例えば癌、を処置するための医薬の製造における式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
本発明において、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」およびその派生形は、予防的および治療的治療を意味する。予防的治療は、例えば、対象が癌を発症するリスクが高いと考えられる場合または対象が発癌物質に曝された場合に適切である。
本発明において、「有効量」という用語およびその派生形は、例えば研究者または医師が求める組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的反応を惹起する薬物または医薬品の量を意味する。更に、「治療有効量」という用語およびその派生形は、そのような量を投与されていない対応する対象と比較して、疾患、障害、もしくは副作用の向上された処置、治癒、防止、もしくは改善または疾患もしくは障害の進行速度の低下が達成される任意の量を意味する。この用語の範囲には、正常な生理機能を高めるのに有効な量も含まれる。
本発明において、「患者」または「対象」とは、ヒトまたは他の動物を意味する。好ましくは、患者または対象はヒトである。
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、全身投与を含む任意の好適な投与経路で投与され得る。全身投与には、経口投与および非経口投与が含まれる。非経口投与とは、経腸、経皮、または吸入による以外の投与経路を意味し、典型的には、注射または輸液である。
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、１回または所定の期間にわたり種々の時間間隔で複数回投与される投与計画に従って投与され得る。例えば、投薬量は、１日１回、２回、３回、または４回投与され得る。投薬量は、所望の治療効果が達成されるまでまたは所望の治療効果を維持するために無期限に投与され得る。本発明の化合物の好適な投与計画は、その化合物の薬物動態特性、例えば吸収、分布および半減期に依存し、当業者はこれらを決定することができる。更に、そのような投与計画の期間などの本発明の化合物の好適な投与計画は、当業者の知識および専門知識内である、処置されている状態、処置されている状態の重症度、処置されている患者の年齢および健康状態、処置対象患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果等の要因に依存する。更に、当業者には、投与計画に対する個々の患者の反応または経時的な個々の患者のニーズの変化を考慮して好適な投与計画に調整が必要になり得ることが理解される。
更に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩はプロドラッグとして投与され得る。本発明において、本発明の化合物の「プロドラッグ」とは、患者に投与された後で最終的に本発明の化合物を生体内で遊離させる、化合物の機能的誘導体である。プロドラッグとしての本発明の化合物の投与は、当業者に以下の１または複数を可能にする：（ａ）生体内での化合物の発現開始を調節する；（ｂ）生体内での化合物の作用期間を調節する；（ｃ）生体内での化合物の輸送または分布を調節する；（ｄ）生体内での化合物の溶解度を調節する；および（ｅ）化合物による副作用等の障害を克服する。−ＣＯＯＨまたは−ＯＨ基が存在する場合、薬学的に許容されるエステル、例えば−ＣＯＯＨに対してメチル、エチル等および−ＯＨに対してアセテート、マレエート等、ならびに溶解度または加水分解特性を調節するための当該技術分野で公知のエステルを使用することができる。
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩は、癌の処置に有用であることが知られている少なくとも１つの他の活性成分と共投与され得る。
本発明において、「共投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」という用語は、本明細書に記載の乳酸デヒドロゲナーゼＡ阻害化合物と、化学療法および放射線処置を含む癌の処置に有用であることが知られている更なる１または複数の活性成分とを、同時に投与することまたは任意の様式で別個に逐次的に投与することを意味する。本発明において、更なる１または複数の活性成分という用語は、癌の処置が必要な患者に投与された時に有益な特性が知られているまたは実証されているあらゆる化合物または治療薬剤を含む。好ましくは、投与が同時でない場合、化合物は互いに近い時間で投与される。更に、化合物が同一剤形で投与されるかどうかは問題ではなく、例えば、１つの化合物が注射により投与され、別の化合物が経口投与されてもよい。
典型的には、処置されている感受性の腫瘍に対する活性を有するあらゆる抗新生物剤が本発明における癌の処置で共投与され得る。そのような薬剤の例は、Cancer Principles and Practice f Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (February 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishersに記載されている。当業者は、薬物および関連する癌の具体的特徴に基づいてどの薬剤の組合せが有用であるかを知ることができる。本発明において有用な典型的な抗新生物剤としては、限定されるものではないが、微小管阻害剤、例えばジテルペノイドおよびビンカアルカロイド；白金配位錯体；アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタード、オキサザホスホリン、アルキルスルホナート、ニトロソウレアおよびトリアゼン；抗生物質剤、例えばアンスラサイクリン、アクチノマイシンおよびブレオマイシン；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えばエピポドフィロトキシン；代謝拮抗剤、例えばプリンおよびピリミジンのアナログならびに葉酸代謝拮抗剤化合物；トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばカンプトテシン；ホルモンおよびホルモンアナログ；シグナル伝達経路阻害剤；非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤；免疫療法剤；アポトーシス促進剤；ならびに細胞周期シグナル伝達阻害剤が含まれる。
本発明の乳酸デヒドロゲナーゼＡ阻害化合物と併用または共投与される１または複数の更なる活性成分（抗新生物剤）の例としては化学療法剤が挙げられる。
微小管阻害剤または有糸分裂阻害剤は、細胞周期のＭ期、すなわち分裂期の腫瘍細胞の微小管に対して活性な周期特異的薬剤である。微小管阻害剤の例としては、限定されるものではないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドが挙げられる。
天然源に由来するジテルペノイドは、細胞周期のＧ２／Ｍ期に作用する周期特異的抗癌剤である。ジテルペノイドは、微小管のβチューブリンサブユニットとの結合によりこのタンパク質を安定化すると考えられている。次いで、タンパク質の解離が阻害されて、有糸分裂が停止し、細胞死が起こるようである。ジテルペノイドの例としては、限定されるものではないが、パクリタキセルおよびそのアナログであるドセタキセルが挙げられる。
パクリタキセル、すなわち（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンとの５β，２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサ−ヒドロキシタキサ−１１−エン−９−オン４，１０−ジアセタート２−ベンゾアート１３−エステルは、北大西洋のイチイ属の木であるタイヘイヨウイチイ（Taxus brevifolia）から単離された天然ジテルペン製品であり、注射用液剤タキソール（ＴＡＸＯＬ）（商標）として市販されている。これはテルペンのタキサンファミリーのメンバーである。これは、化学的およびＸ線結晶学的方法でその構造を解析したWani et al. J. Am. Chem, Soc., 93:2325. 1971）によって１９７１年に最初に単離された。その活性機構の１つは、パクリタキセルがチューブリンに結合することで癌細胞の成長を阻害する能力に関連する（Schiff et al., Proc. Natl, Acad, Sci. USA, 77:1561-1565 (1980)；Schiff et al., Nature, 277:665-667 (1979)；Kumar, J. Biol, Chem, 256: 10435-10441 (1981)）。いくつかのパクリタキセル誘導体の合成および抗癌活性の概括については、D. G. I. Kingston et al., Studies in Organic Chemistry vol. 26, “New trends in Natural Products Chemistry 1986”, Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne, Eds. (Elsevier, Amsterdam, 1986) pp 219-235を参照されたい。
パクリタキセルは米国において難治性卵巣癌の処置（Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991；McGuire et al., Ann. lntem, Med., 111:273,1989）および乳癌の処置（Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797,1991）における臨床使用が承認されている。パクリタキセルは、皮膚癌（Einzig et. al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46）および頭頸部癌（Forastire et. al., Sem. Oncol., 20:56, 1990）における新生物処置に有望な候補である。この化合物はまた、多発性嚢胞腎疾患（Woo et. al., Nature, 368:750. 1994）、肺癌およびマラリアの処置にも可能性を示している。パクリタキセルで患者を処置すると、閾値濃度（５０ｎＭ）（Kearns, C.M. et. al., Seminars in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995）を超える投薬期間に関連して、骨髄抑制が起こる（複数の細胞系統、Ignoff, R.J. et. al, Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998）。
ドセタキセル、すなわち５β−２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサヒドロキシタキサ−１１−エン−９−オン４−アセタート２−ベンゾアート，三水和物との（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−３−フェニルイソセリン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル，１３−エステルは、注射用液剤としてタキソテール（ＴＡＸＯＴＥＲＥ）（商標）として市販されている。ドセタキセルは乳癌の処置に適応される。ドセタキセルは、ヨーロッパイチイの木の針葉から抽出される天然の前駆物質１０−デアセチル−バッカチンＩＩＩを用いて製造されるパクリタキセルの半合成誘導体（ｑ．ｖ．）である。ドセタキセルの用量制限毒性は好中球減少症である。
ビンカアルカロイドは、ツルニチニチソウに由来する周期特異的な抗新生物剤である。ビンカアルカロイドは、チューブリンに特異的に結合することにより細胞周期のＭ期（有糸分裂）に作用する。その結果、結合チューブリン分子は重合して微小管を形成することができなくなる。有糸分裂が中期に停止した後、細胞死が起こると考えられている。ビンカアルカロイドの例としては、限定されるものではないが、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビンが挙げられる。
ビンブラスチン、すなわちビンカロイコブラスチン硫酸塩は、ベルバン（ＶＥＬＢＡＮ）（商標）として注射用液剤として市販されている。これは様々な固形腫瘍の第二選択治療として可能な適応を有するが、精巣癌および種々のリンパ腫、例えばホジキン病；およびリンパ球性リンパ腫および組織球性リンパ腫の処置に主に適応される。ビンブラスチンの用量制限副作用は骨髄抑制である。
ビンクリスチン、すなわちビンカロイコブラスチン，２２−オキソ−，硫酸塩は、オンコビン（ＯＮＣＯＶＩＮ）（商標）として注射用液剤として市販されている。ビンクリスチンは、急性白血病の処置に適応され、ホジキンおよび非ホジキン悪性リンパ腫の治療レジメンにも使用される。脱毛症および神経学的効果がビンクリスチンの最も一般的な副作用であり、それより軽い程度で、骨髄抑制および胃腸粘膜炎効果が生じる。
ビノレルビン、すなわち３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−Ｃ’−ノルビンカロイコブラスチン［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）−２，３−ジヒドロキシブタンジオアート（１：２）（塩）］は、酒石酸ビノレルビンの注射用液剤として市販されており（ナベルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ）（商標））、半合成ビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、種々の固形腫瘍、特に非小細胞肺癌、進行性乳癌およびホルモン不応性前立腺癌の処置において、単一の薬剤または他の化学療法剤、例えばシスプラチンとの併用で適応される。ビノレルビンの最も一般的な用量制限副作用は骨髄抑制である。
白金配位錯体は、ＤＮＡと相互作用する周期特異的でない抗癌剤である。白金錯体は、腫瘍細胞に入り、アクア化し、ＤＮＡと鎖内および鎖間架橋を形成して、腫瘍に有害な生物学的効果を生じる。白金配位錯体の例としては、限定されるものではないが、シスプラチンおよびカルボプラチンが挙げられる。
シスプラチン、すなわちシス−ジアミンジクロロ白金は、プラチノール（ＰＬＡＴＩＮＯＬ）（商標）として注射用液剤として市販されている。シスプラチンは、転移性の精巣癌および卵巣癌ならびに進行膀胱癌の処置において主に適応される。シスプラチンの主な用量制限副作用は、水分摂取および利尿により制御され得る腎毒性ならびに中毒性難聴である。
カルボプラチン、すなわち白金，ジアミン［１，１−シクロブタン−ジカルボキシラート（２−）−Ｏ，Ｏ’］は、パラプラチン（ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ）（商標）として注射用液剤として市販されている。カルボプラチンは、進行卵巣癌の第一および第二選択処置で主に適応される。カルボプラチンの用量制限毒性は骨髄抑制である。
アルキル化剤は、周期非特異的な抗癌剤であり且つ強力な求電子剤である。典型的には、アルキル化剤は、アルキル化により、リン酸基、アミノ基、スルフヒドリル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、イミダゾール基等のＤＮＡ分子の求核部分を介してＤＮＡに共有結合を形成する。このようなアルキル化は、核酸機能を乱し、細胞死を招く。アルキル化剤の例としては、限定されるものではないが、ナイトロジェンマスタード、例えばシクロホスファミド、メルファランおよびクロラムブシル；アルキルスルホナート、例えばブスルファン；ニトロソウレア、例えばカルムスチン；ならびにトリアゼン、例えばダカルバジンが挙げられる。
シクロホスファミド、すなわち２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキサザホスホリン２−オキシド一水和物は、注射用液剤または錠剤としてシトキサン（ＣＹＴＯＸＡＮ）（商標）として市販されている。シクロホスファミドは、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫および白血病の処置において単一薬剤としてまたは他の化学療法剤との併用で適応される。シクロホスファミドの最も一般的な用量制限副作用は脱毛症、悪心、嘔吐および白血球減少症である。
メルファラン、すなわち４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニンは、注射用液剤または錠剤としてアルケラン（ＡＬＫＥＲＡＮ）（商標）として市販されている。メルファランは、多発性骨髄腫および切除不能な卵巣の上皮癌の緩和処置に適応される。メルファランの最も一般的な用量制限副作用は骨髄抑制である。
クロラムブシル、すなわち４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸は、リューケラン（ＬＥＵＫＥＲＡＮ）（商標）錠として市販されている。クロラムブシルは、慢性リンパ性白血病ならびに悪性リンパ腫、例えばリンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫およびホジキン病の緩和処置に適応される。クロラムブシルの最も一般的な用量制限副作用は骨髄抑制である。
ブスルファン、すなわち１，４−ブタンジオールジメタンスルホナートは、マイレラン（ＭＹＬＥＲＡＮ）（商標）錠として市販されている。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病の緩和処置に適応される。ブスルファンの最も一般的な用量制限副作用は骨髄抑制である。
カルムスチン、すなわち１，３−［ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソウレアは、凍結乾燥材料の単一バイアルとしてＢｉＣＮＵ（商標）として市販されている。カルムスチンは、脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病および非ホジキンリンパ腫に対して単一薬剤としてまたは他の薬剤と併用して緩和処置に適応される。カルムスチンの最も一般的な用量制限副作用は遅発性の骨髄抑制である。
ダカルバジン、すなわち５−（３，３−ジメチル−１−トリアゼノ）−イミダゾール−４−カルボキサミドは、単一バイアルの材料としてＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（商標）として市販されている。ダカルバジンは、転移性悪性メラノーマの処置に適応され、また、ホジキン病の第二選択処置に他の薬剤と併用して適応される。ダカルバジンの最も一般的な用量制限副作用は悪心、嘔吐および食欲不振である。
抗生物質抗新生物剤は、ＤＮＡに結合またはインターカレートする、周期非特異的な薬剤である。典型的には、このような作用は、ＤＮＡ複合体を安定化するか鎖を破壊して核酸の通常の機能を乱し、細胞死を招く。抗生物質抗新生物剤の例としては、限定されるものではないが、アクチノマイシン、例えばダクチノマイシン、アンスロサイクリン、例えばダウノルビシンおよびドキソルビシン；ならびにブレオマイシンが挙げられる。
ダクチノマイシンは、アクチノマイシンＤとしても知られ、コスメゲン（ＣＯＳＭＥＧＥＮ）（商標）として注射用の形態で市販されている。ダクチノマイシンは、ウィルムス腫瘍および横紋筋肉腫の処置に適応される。ダクチノマイシンの最も一般的な用量制限副作用は悪心、嘔吐および食欲不振である。
ダウノルビシン、すなわち（８Ｓ−シス−）−８−アセチル−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、注射可能なリポソーム形態としてＤＡＵＮＯＸＯＭＥ（商標）としてまたは注射剤としてＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（商標）として市販されている。ダウノルビシンは、急性非リンパ球性白血病および進行ＨＩＶ関連カポジ肉腫の処置における寛解導入に適応される。ダウノルビシンの最も一般的な用量制限副作用は骨髄抑制である。
ドキソルビシン、すなわち（８Ｓ、１０Ｓ）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−８−グリコロイル、７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、ルベックス（ＲＵＢＥＸ）（商標）またはアドリアマイシンＲＤＦ（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ ＲＤＦ）（商標）として注射可能な形態で市販されている。ドキソルビシンは、急性リンパ芽球性白血病および急性骨髄芽球性白血病の処置に主に適応されるが、一部の固形腫瘍およびリンパ腫の処置においても有用な成分である。ドキソルビシンの最も一般的な用量制限副作用は骨髄抑制である。
ブレオマイシンは、Streptomyces verticillusの株から単離された細胞毒性グリコペプチド抗生物質の混合物であり、ブレノキサン（ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ）（商標）として市販されている。ブレオマイシンは、単一薬剤としてまたは他の薬剤と併用して、扁平細胞癌、リンパ腫および精巣癌の緩和療法に適応される。ブレオマイシンの最も一般的な用量制限副作用は肺毒性および皮膚毒性である。
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤としてはエピポドフィロトキシンが挙げられるが、これに限定されるものではない。
エピポドフィロトキシンは、マンドレーク植物に由来する周期特異的抗新生物剤である。エピポドフィロトキシンは通常、トポイソメラーゼＩＩおよびＤＮＡと三元複合体を形成してＤＮＡ鎖を破壊することにより細胞周期のＳ期およびＧ２期の細胞に影響を与える。鎖の破壊が蓄積し、細胞死が起こる。エピポドフィロトキシンの例としては、限定されるものではないが、エトポシドおよびテニポシドが挙げられる。
エトポシド、すなわち４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注射用液剤もしくはカプセル剤としてベペシド（ＶｅＰＥＳＩＤ）（商標）として市販されており、ＶＰ−１６として一般的に知られる。エトポシドは、精巣癌および非小細胞肺癌の処置において単一薬剤としてまたは他の化学療法剤と併用して適応される。エトポシドの最も一般的な副作用は骨髄抑制である。白血球減少症の発生が血小板減少症より重度な傾向がある。
テニポシド、すなわち４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−テニリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注射用液剤としてＶＵＭＯＮ（商標）として市販されており、ＶＭ−２６として一般的に知られる。テニポシドは、小児の急性白血病の処置において単一薬剤としてまたは他の化学療法剤と併用して適応される。テニポシドの最も一般的な用量制限副作用は骨髄抑制である。テニポシドは白血球減少症および血小板減少症の両方を誘発し得る。
代謝拮抗新生物剤は、ＤＮＡ合成を阻害するかプリンまたはピリミジンの塩基合成を阻害することによりＤＮＡ合成を制限することで細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）に作用する周期特異的抗新生物剤である。これにより、Ｓ期が進行せず、細胞死が起こる。代謝拮抗抗新生物剤の例としては、限定されるものではないが、フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メカプトプリン、チオグアニンおよびゲムシタビンが挙げられる。
５−フルオロウラシル、すなわち５−フルオロ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオンはフルオロウラシルとして市販されている。５−フルオロウラシルを投与すると、チミジル酸合成が阻害され、更にＲＮＡおよびＤＮＡの両方に取り込まれる。その結果、通常、細胞死が起こる。５−フルオロウラシルは乳癌、結腸癌、直腸癌、胃癌および膵臓癌の処置において単一薬剤としてまたは他の化学療法剤と併用して適応される。５−フルオロウラシルの用量制限副作用は骨髄抑制および粘膜炎である。他のフルオロピリミジンアナログとしては、５−フルオロデオキシウリジン（フロクスウリジン）および５−フルオロデオキシウリジン一リン酸が含まれる。
シタラビン、すなわち４−アミノ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２（１Ｈ）−ピリミジノンは、ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（商標）として市販されており、Ａｒａ−Ｃとして一般的に知られる。シタラビンは、成長しているＤＮＡ鎖中へのシタラビンの末端取り込みによりＤＮＡ鎖伸張を阻害することにより、Ｓ期に細胞周期特異性を示すと考えられている。シタラビンは、急性白血病の処置において単一薬剤としてまたは他の化学療法剤と併用して適応される。他のシチジンアナログとしては、５−アザシチジンおよび２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）が含まれる。シタラビンは白血球減少症、血小板減少症および粘膜炎を誘発する。
メルカプトプリン、１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオン一水和物は、プリネトール（ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ）（商標）として市販されている。メルカプトプリンはまだ特定されていない機構によりＤＮＡ合成を阻害することにより、Ｓ期に細胞周期特異性を示す。メルカプトプリンは急性白血病の処置において単一薬剤としてまたは他の化学療法剤と併用して適応される。高用量のメルカプトプリンの予想される副作用は骨髄抑制および胃腸粘膜炎である。有用なメルカプトプリンアナログはアザチオプリンである。
チオグアニン、すなわち２−アミノ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオンは、ＴＡＢＬＯＩＤ（商標）として市販されている。チオグアニンはまだ特定されていない機構によりＤＮＡ合成を阻害することにより、Ｓ期に細胞周期特異性を示す。チオグアニンは、急性白血病の処置において単一薬剤としてまたは他の化学療法剤と併用して適応される。チオグアニン投与の最も一般的な用量制限副作用は骨髄抑制、例えば白血球減少症、血小板減少症および貧血であるが、胃腸の副作用も生じることもあり、これも用量制限となり得る。他のプリンアナログとしては、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、リン酸フルダラビンおよびクラドリビンが含まれる。
ゲムシタビン、すなわち２’−デオキシ−２’、２’−ジフルオロシチジン一塩酸塩（β異性体）は、ジェムザール（ＧＥＭＺＡＲ）（商標）として市販されている。ゲムシタビンはＧ１／Ｓ境界で細胞進行をブロックすることによりＳ期に細胞周期特異性を示す。ゲムシタビンは局所進行性非小細胞肺癌の処置においてシスプラチンと併用しておよび局所膵臓癌の処置において単独で適応される。ゲムシタビン投与の最も一般的な用量制限副作用は骨髄抑制、例えば白血球減少症、血小板減少症および貧血である。
メトトレキサート、すなわちＮ−［４［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸はメトトレキサートナトリウムとして市販されている。メトトレキサートは、プリンヌクレオチドおよびチミジラートの合成に必要なジヒドロ葉酸還元酵素の阻害を介してＤＮＡの合成、修復および／または複製を阻害することにより、Ｓ期で特異的に細胞周期に影響を与える。メトトレキサートは、絨毛癌、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫、ならびに乳癌、頭部癌、頸部癌、卵巣癌および膀胱癌の処置において単独薬剤としてまたは他の化学療法剤と併用して適応される。メトトレキサート投与の予想される副作用は骨髄抑制（白血球減少症、血小板減少症および貧血）および粘膜炎である。
カンプトテシン、例えば、カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体は、トポイソメラーゼＩ阻害剤として入手可能であるか開発中である。カンプトテシンの細胞毒性活性は、そのトポイソメラーゼＩ阻害活性に関連すると考えられている。カンプトテシンの例としては、限定されるものではないが、イリノテカン、トポテカン、および後述する種々の光学的形態の７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０−カンプトテシンが挙げられる。
イリノテカンＨＣｌ、すなわち（４Ｓ）−４，１１−ジエチル−４−ヒドロキシ−９−［（４−ピペリジノピペリジノ）カルボニルオキシ］−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン塩酸塩は、注射用液剤ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（商標）として市販されている。
イリノテカンは、その活性代謝物質ＳＮ−３８と共にトポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体に結合するカンプトテシンの誘導体である。トポイソメラーゼＩ：ＤＮＡ：イリンテカンまたはＳＮ−３８三元複合体と複製酵素の相互作用によって生じる修復不能な二本鎖破壊により細胞毒性が生じると考えられている。イリノテカンは結腸または直腸の転移性癌の処置に適応される。イリノテカンＨＣｌの用量制限副作用は好中球減少症等の骨髄抑制および下痢等の胃腸への影響である。
トポテカンＨＣｌ、すなわち（Ｓ）−１０−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４−（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン一塩酸は、注射用液剤ハイカムチン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ）（商標）として市販されている。トポテカンは、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体に結合するカンプトテシンの誘導体であり、ＤＮＡ分子の鎖のねじれに応答してトポイソメラーゼＩにより生じる一本鎖破損部分の再ライゲーションを防ぐ。トポテカンは転移性卵巣癌および小細胞肺癌の第二選択処置に適応される。トポテカンＨＣｌの用量制限副作用は骨髄抑制、主に好中球減少症である。
また、ラセミ混合物（Ｒ，Ｓ）形態ならびにＲおよびＳエナンチオマーを含む、化学名「７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシン（ラセミ混合物）または「７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ）−カンプトテシン（Ｒエナンチオマー）または「７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン（Ｓエナンチオマー）で知られる以下の式Ａ
Figure 2014504269
 のカンプトテシン誘導体も興味深い。製造方法を含むこのような化合物および関連化合物は、米国特許第６，０６３，９２３号；同第５，３４２，９４７号；同第５，５５９，２３５号；同第５，４９１，２３７号；および１９９７年１１月２４日付で提出された出願中の米国特許出願第０８／９７７，２１７号に記載されている。
ホルモンおよびホルモンアナログは、ホルモンと癌の成長および／または成長の欠如との間に関係がある癌の処置に有用な化合物である。癌の処置に有用なホルモンおよびホルモンアナログの例としては、限定されるものではないが、小児の悪性リンパ腫および急性白血病の処置に有用な副腎皮質ステロイド、例えばプレドニゾンおよびプレドニゾロン；副腎皮質癌およびエストロゲン受容体を含むホルモン依存性乳癌の処置に有用な、アミノグルテチミドおよびその他のアロマターゼ阻害剤、例えばアナストロゾール、レトラゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン；ホルモン依存性乳癌および子宮内膜癌の処置に有用なプロゲストリン、例えば酢酸メゲストロール；前立腺癌および良性前立腺肥大症の処置に有用な、エストロゲン、アンドロゲン、抗アンドロゲン剤（例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン）および５α還元酵素、例えばフィナステリドおよびデュタステリド；ホルモン依存性乳癌およびその他の感受性癌の処置に有用な、抗エストロゲン薬、例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン、ならびに米国特許第５，６８１，８３５号、同第５，８７７，２１９号および同第６，２０７，７１６号に記載されているような選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭＳ）；ならびに前立腺癌を処置するための、黄体ホルモン（ＬＨ）および／または卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出を刺激する生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）およびそのアナログ、例えばＬＨＲＨアゴニストおよびアンタガゴニスト、例えば酢酸ゴセレリンおよびルプロリドが含まれる。
シグナル伝達経路阻害剤とは、細胞内変化を引き起こす化学的プロセスをブロックまたは阻害する阻害剤である。本明細書において、この変化は細胞増殖または分化である。本発明において有用なシグナル伝達阻害剤としては、受容体型チロシンキナーゼ、非受容体型チロシンキナーゼ、ＳＨ２／ＳＨ３ドメインブロッカー、セリン／スレオニンキナーゼ、ホスフォチジルイノシトール−３キナーゼ、ミオイノシトールシグナル伝達およびＲａｓ癌遺伝子の阻害剤が含まれる。
複数のタンパク質チロシンキナーゼが、細胞成長の制御に関与する種々のタンパク質の特定のチロシル残基のリン酸化を触媒する。そのようなタンパク質チロシンキナーゼは、受容体型または非受容体型キナーゼとしておおまかに分類することができる。
受容体型チロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメインおよびチロシンキナーゼドメインを有する膜貫通タンパク質である。受容体型チロシンキナーゼは、細胞成長の制御に関わり、一般に成長因子受容体と呼ばれる。これらのキナーゼの多くの不適切なまたは制御されていない活性化、すなわち異常なキナーゼ成長因子受容体活性（例えば過剰発現または変異による）は、制御されない細胞成長を招くことが示されている。したがって、そのようなキナーゼの活性異常が悪性腫瘍の成長に関連付けられてきた。したがって、そのようなキナーゼの阻害剤は癌の処置方法を提供し得る。成長因子受容体としては、例えば、上皮成長因子受容体（ＥＧＦｒ）、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦｒ）、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ４、血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦｒ）、免疫グロブリン様および上皮成長因子相同性領域（ＴＩＥ−２）を有するチロシンキナーゼ、インスリン成長因子Ｉ（ＩＧＦＩ）受容体、マクロファージコロニー刺激因子（ｃｆｍｓ）、ＢＴＫ、ｃｋｉｔ、ｃｍｅｔ、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）受容体、Ｔｒｋ受容体（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣ）、エフリン（ｅｐｈ）受容体、ならびにＲＥＴ癌原遺伝子が含まれる。成長受容体の阻害剤が複数開発中であり、これにはリガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤およびアンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれる。成長因子受容体および成長因子受容体機能を阻害する薬剤は、例えば、Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818；Shawver et al DDT Vol 2, No. 2 February 1997；およびLofts, F. J. et al, “Growth factor receptors as targets”, New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, ed. Workman, Paul and Kerr, David, CRC press 1994, Londonに記載されている。
成長因子受容体キナーゼでないチロシンキナーゼは非受容体型チロシンキナーゼと呼ばれる。抗癌薬の標的または標的候補である本発明に使用するための非受容体型チロシンキナーゼとしては、ｃＳｒｃ、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｊａｋ、ｃＡｂｌ、ＦＡＫ（接着斑キナーゼ）、ブルトン型チロシンキナーゼおよびＢｃｒ−Ａｂｌが含まれる。このような非受容体型キナーゼおよび非受容体型チロシンキナーゼ機能を阻害する薬剤はSinh, S. and Corey, S.J., (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8 (5): 465-80; and Bolen, J.B., Brugge, J.S., (1997) Annual review of Immunology. 15: 371-404に記載されている。
ＳＨ２／ＳＨ３ドメインブロッカーとは、ＰＩ３−Ｋ ｐ８５サブユニット、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、アダプター分子（Ｓｈｃ、Ｃｒｋ、Ｎｃｋ、Ｇｒｂ２）およびＲａｓ−ＧＡＰを含む種々の酵素またはアダプタータンパク質中のＳＨ２またはＳＨ３ドメイン結合を乱す薬剤である。抗癌薬の標的としてのＳＨ２／ＳＨ３ドメインは、Smithgall, T.E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32に記載されている。
好ましくは、本発明の医薬活性化合物は、Ｒａｆキナーゼ（ｒａｆｋ）、マイトジェンまたは細胞外制御キナーゼ（ＭＥＫ）および細胞外制御キナーゼ（ＥＲＫ）のブロッカーを含むＭＡＰキナーゼカスケードブロッカーを含むセリン／スレオニンキナーゼの阻害剤；およびＰＫＣ（アルファ、ベータ、ガンマ、イプシロン、ミュー、ラムダ、イオタ、ゼータ）のブロッカーを含むタンパク質キナーゼＣファミリーメンバーブロッカー；ＩｋＢキナーゼファミリー（ＩＫＫａ、ＩＫＫｂ）、ＰＫＢファミリーキナーゼ、ａｋｔキナーゼファミリーメンバー、ＰＤＫ１およびＴＧＦベータ受容体キナーゼと併用される。そのようなセリン／スレオニンキナーゼおよびその阻害剤はYamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126 (5) 799-803；Brodt, P, Samani, A., and Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60. 1101-1107；Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Cancer Surveys. 27:41-64；Philip, P.A., and Harris, A.L. (1995), Cancer Treatment and Research. 78: 3-27, Lackey, K. et al Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226；米国特許第６，２６８，３９１号；Pearce, L.R et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology (2010) 11, 9-22；および Martinez-Iacaci, L., et al, Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52に記載されている。
好ましくは、本発明の医薬活性化合物はＭＥＫ阻害剤と併用される。好ましくは、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチ−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミド、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、好ましくは、その開示全体を参照により本明細書に援用する、国際出願日が２００５年６月１０日である国際出願第ＰＣＴ／ＪＰ２００５／０１１０８２号および国際公開日が２００５年１２月２２日である国際公開第２００５／１２１１４２号に開示および請求されている、そのジメチルスルホキシド溶媒和物。Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチ−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドは、その開示全体を参照により本明細書に援用する２００６年１月１９日付けで公開された米国特許公開第２００６／００１４７６８号に記載されているように製造することができる。
好ましくは、本発明の医薬活性化合物はＢ−Ｒａｆ阻害剤と併用される。好ましくは、その開示全体を参照により本明細書に援用する国際出願日が２００９年５月４日である国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４２６８２号に開示および請求されているＮ−｛３−［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩。Ｎ−｛３−［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミドは、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４２６８２号に記載されているように製造することができる。
好ましくは、本発明の医薬活性化合物はＡｋｔ阻害剤と併用される。好ましくは、その開示全体を参照により本明細書に援用する国際出願日が２００８年２月７日である国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５３２６９号および国際公開日が２００８年８月１４日である国際公開第２００８／０９８１０４号に開示および請求されているＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩。Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドは、実施例２２４の化合物であり、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５３２６９号に記載されているように製造することができる。
好ましくは、本発明の医薬活性化合物はＡｋｔ阻害剤と併用される。好ましくは、その開示全体を参照により本明細書に援用する国際出願日が２００８年２月７日である国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５３２６９号および国際公開日が２００８年８月１４日である国際公開第２００８／０９８１０４号に開示および請求されているＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩。Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドは実施例９６の化合物であり、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５３２６９号に記載されているように製造することができる。好ましくは、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドは塩酸塩の形態である。国際出願日が２０１０年１月２８日である国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２２３２３号の記載から当業者は塩形態を製造することができる。
他の代謝標的に対する薬物、例えばＡＴＰクエン酸リアーゼ（ＡＣＬＹ）、ヘキソキナーゼ（ＨＫ）、ピルビン酸キナーゼＭ２（ＰＫＭ２）、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ１（ＰＤＫ１）、脂肪酸合成酵素（ＦＡＳＮ）、ＰＩ３Ｋβおよびイソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）との併用も効果的である。
ＰＩ３−キナーゼ、ＡＴＭ、ＤＮＡ−ＰＫおよびＫｕのブロッカーを含むホスフォチジルイノシトール−３キナーゼファミリーメンバーの阻害剤も本発明に有用であり得る。このようなキナーゼはAbraham, R.T. (1996), Current Opinion in Immunology. 8 (3) 412-8；Canman, C.E., Lim, D.S. (1998), Oncogene 17 (25) 3301-3308；Jackson, S.P. (1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29 (7):935-8；およびZhong, H. et al, Cancer res, (2000) 60(6), 1541-1545に記載されている。
ホスホリパーゼＣブロッカーおよびミオイノシトールアナログ等のミオイノシトールシグナル伝達阻害剤も本発明に興味深い。このようなシグナル阻害剤はPowis, G., and Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workman and David Kerr, CRC press 1994, Londonに記載されている。
もう１つのグループのシグナル伝達経路阻害剤はＲａｓ癌遺伝子の阻害剤である。そのような阻害剤としては、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニル−ゲラニルトランスフェラーゼおよびＣＡＡＸプロテアーゼの阻害剤ならびにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、および免疫療法が含まれる。このような阻害剤は、野生型または変異体ｒａｓを含む細胞中でｒａｓ活性化をブロックすることにより抗増殖剤として作用することが示されている。Ｒａｓ癌遺伝子阻害についてはScharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.I. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8；Ashby, M.N. (1998), Current Opinion in Lipidology. 9 (2) 99-102；およびBioChim. Biophys. Acta, (19899) 1423(3):19-30に記載されている。
前述したように、受容体型キナーゼリガンド結合に対する抗体アンタゴニストもシグナル伝達阻害剤となり得る。このグループのシグナル伝達経路阻害剤としては、受容体型チロシンキナーゼの細胞外リガンド結合ドメインに対するヒト化抗体の使用が含まれる。例として、Ｉｍｃｌｏｎｅ Ｃ２２５ ＥＧＦＲ特異的抗体（Green, M.C. et al, Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286参照）；ハーセプチン（商標）ｅｒｂＢ２抗体（Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancer:erbB Family Receptor Tyrosine Kniases, Breast cancer Res., 2000, 2(3), 176-183参照）；および２ＣＢ ＶＥＧＦＲ２特異的抗体（Brekken, R.A. et al, Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice, Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124参照）が挙げられる。
非受容体型キナーゼ血管新生阻害剤も本発明に有用であり得る。血管新生関連ＶＥＧＦＲおよびＴＩＥ２の阻害剤はシグナル伝達阻害剤に関連して上記で説明されている（どちらの受容体も受容体型チロシンキナーゼである）。ｅｒｂＢ２およびＥＧＦＲの阻害剤が血管新生、主にＶＥＧＦの発現を阻害することが示されているため、一般に血管新生はｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲシグナル伝達に関連づけられる。したがって、非受容体型チロシンキナーゼ阻害剤は本発明の化合物と併用され得る。例えば、ＶＥＧＦＲ（受容体型チロシンキナーゼ）を認識しないがリガンドに結合する抗ＶＥＧＦ抗体；血管新生を阻害するインテグリン（αｖ、β３）の小分子阻害剤；エンドスタチンおよびアンジオスタチン（非受容体型チロシンキナーゼ（非ＲＴＫ））が、開示されている阻害剤との併用に有用であることが示され得る（Bruns CJ et al (2000), Cancer Res., 60: 2926-2935；Schreiber AB, Winkler ME, and Derynck R. (1986), Science, 232: 1250-1253；Yen L et al. (2000), Oncogene 19: 3460-3469参照）。
免疫療法のレジメンに使用される薬剤も式（Ｉ）の化合物との併用に有用であり得る。免疫応答を生じさせる複数の免疫学的戦略がある。これらの戦略は、通常、腫瘍ワクチン接種の領域に含まれる。免疫学的アプローチの有効性は、小分子阻害剤を用いたシグナル伝達経路の組合せ阻害によって大きく上昇し得る。ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲに対する免疫学的／腫瘍ワクチンアプローチについては、Reilly RT et al. (2000), Cancer Res. 60: 3569-3576およびChen Y, Hu D, Eling DJ, Robbins J, and Kipps TJ. (1998), Cancer Res. 58: 1965-1971に記載されている。
アポトーシス促進療法に使用される薬剤（例えば、ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチド）も本発明の併用に使用され得る。Ｂｃｌ−２ファミリーのメンバーのタンパク質はアポトーシスをブロックする。そのため、ｂｃｌ−２のアップレギュレーションが化学療法抵抗性に関連付けられてきた。研究により、上皮成長因子（ＥＧＦ）がｂｃｌ−２ファミリーの抗アポトーシスメンバー（すなわちｍｃｌ−１）を刺激することが示されている。したがって、腫瘍中のｂｃｌ−２の発現をダウンレギュレーションするように設計された戦略は、臨床的有益性が実証されており、これは現在、Ｇｅｎｔａ社のＧ３１３９ ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチドとして第ＩＩ／ＩＩＩ相治験が行われている。ｂｃｌ−２に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド戦略を用いたこのようなアポトーシス促進戦略は、Water JS et al. (2000), J. Clin. Oncol. 18: 1812-1823および Kitada S et al. (1994), Antisense Res. Dev. 4: 71-79に記載されている。
細胞周期シグナル伝達阻害剤は、細胞周期の制御に関与する分子を阻害する。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）と呼ばれるタンパク質キナーゼファミリーおよびサイクリンと呼ばれるタンパク質ファミリーとのその相互作用は真核細胞周期の進行を制御する。種々のサイクリン／ＣＤＫ複合体の協調的活性化および不活性化が細胞周期の正常な進行に必須である。細胞周期シグナル伝達の複数の阻害剤が開発中である。例えば、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６を含むサイクリン依存性キナーゼならびにその阻害剤の例は、例えばRosania et al, Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(2):215-230に記載されている。更に、ｐ２１ＷＡＦ１／ＣＩＰ１がサイクリン依存性キナーゼ（Ｃｄｋ）一般の強力な阻害剤であることが報告されている（Ball et al., Progress in Cell Cycle Res., 3: 125 (1997)）。ｐ２１ＷＡＦ１／ＣＩＰ１の発現を誘導することが知られている化合物は、細胞増殖の抑制に関連付けられており、腫瘍抑制活性を有するとされ（Richon et al., Proc. Nat Acad. Sci. U.S.A. 97(18): 10014-10019 (2000)）、細胞周期シグナル伝達阻害剤に含まれる。ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤がｐ２１ＷＡＦ１／ＣＩＰ１の転写活性化に関連し(Vigushin et al., Anticancer Drugs, 13(1): 1-13 (Jan 2002))、本発明での使用に適した細胞周期シグナル伝達阻害剤である。
そのようなＨＤＡＣ阻害剤の例としては以下が含まれる。
１．ボリノスタット、その薬学的に許容される塩を含む。Marks et al., Nature Biotechnology 25, 84 to 90 (2007)；Stenger, Community Oncology 4, 384-386 (2007)。
ボリノスタットは以下の化学構造および名称を有する。
Figure 2014504269
 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−フェニル−オクタンジアミド
２．ロミデプシン、その薬学的に許容される塩を含む。Vinodhkumar et al., Biomedicine & Pharmacotherapy 62 (2008) 85-93。
ロミデプシンは以下の化学構造および名称を有する。
Figure 2014504269
 （１Ｓ，４Ｓ，７Ｚ，１０Ｓ，１６Ｅ，２１Ｒ）−７−エチリデン−４，２１−ジ（プロパン−２−イル）−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラザビシクロ［８．７．６］トリコサ−１６−エン−３，６，９，１９，２２−ペントン
３．パノビノスタット、その薬学的に許容される塩を含む。Drugs of the Future 32(4): 315-322 (2007)。
パノビノスタットは以下の化学構造および名称を有する。
Figure 2014504269
 （２Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（｛［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］アクリルアミド
４．バルプロ酸、その薬学的に許容される塩を含む。Gottlicher, et al., EMBO J. 20(24): 6969-6978 (2001)。
バルプロ酸は以下の化学構造および名称を有する。
Figure 2014504269
 ２−プロピルペンタン酸
５．モセチノスタット（Ｍｏｃｅｔｉｎｏｓｔａｔ：ＭＧＣＤ０１０３）、その薬学的に許容される塩を含む。Balasubramanian et al., Cancer Letters 280: 211-221 (2009)。
モセチノスタットは以下の化学構造および名称を有する。
Figure 2014504269
 Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［［（４−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］メチル］ベンズアミド
このようなＨＤＡＣ阻害剤の更なる例は、Bertrand European Journal of Medicinal Chemistry 45, (2010) 2095-2116に記載されており、特にその中の表３の化合物を以下に示す。
Figure 2014504269
プロテアソーム阻害剤は、ｐ５３タンパク質のようなタンパク質を分解する細胞複合体であるプロテアソームの作用をブロックする薬物である。複数のプロテアソーム阻害剤が市販されており、癌の処置において研究されている。本発明中での使用に適したプロテアソーム阻害剤としては以下が含まれる。
１．ボルテゾミブ（ベルケイド（商標））、その薬学的に許容される塩を含む。Adams J, Kauffman M (2004), Cancer Invest 22 (2): 304-11。
ボルテゾミブは以下の化学構造および名称を有する。
Figure 2014504269
 ［（１Ｒ）−３−メチル−１−（｛（２Ｓ）−３−フェニル−２−［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）ブチル］ボロン酸
２．ジスルフィラム、その薬学的に許容される塩を含む。Bouma et al. (1998). J. Antimicrob. Chemother. 42 (6): 817-20。
ジスルフィラムは以下の化学構造および名称を有する。
Figure 2014504269
 １，１’，１’’，１’’’−［ジスルファンジイルビス（カルボノチオイルニトリロ）］テトラエタン
３．没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）、その薬学的に許容される塩を含む。Williamson et al., (December 2006), The Journal of Allergy and Clinical Immunology 118 (6): 1369-74。
没食子酸エピガロカテキンは以下の化学構造および名称を有する。
Figure 2014504269
 ［（２Ｒ，３Ｒ）−５，７−ジヒドロキシ−２−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）クロマン−３−イル］３，４，５−トリヒドロキシベンゾアート
４．サリノスポラミドＡ、その薬学的に許容される塩を含む。Feling et at., (2003), Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 42 (3): 355-7。
サリノスポラミドＡは以下の化学構造および名称を有する。
Figure 2014504269
 （４Ｒ，５Ｓ）−４−（２−クロロエチル）−１−（（１Ｓ）−シクロヘキサ−２−エニル（ヒドロキシ）メチル）−５−メチル−６−オキサ−２−アザビシクロ３．２．０ヘプタン−３，７−ジオン
癌代謝阻害剤−多くの腫瘍細胞は、正常組織とは顕著に異なる代謝を示す。例えば、グルコースをピルビン酸に変換する代謝プロセスである解糖の割合が高くなっており、生成したピルビン酸は、ミトコンドリア中でトリカルボン酸（ＴＣＡ）回路により更に酸化されるのではなく、乳酸へと還元される。この効果は、好気条件下でもしばしば見られ、ワールブルク効果として知られる。
乳酸デヒドロゲナーゼＡ（ＬＤＨ−Ａ）は、筋肉細胞中に発現した乳酸デヒドロゲナーゼの異性体であり、ピルビン酸を乳酸に還元することで腫瘍細胞代謝において重要な役割を果たし、乳酸はその後細胞外に搬出され得る。この酵素は多くの種類の腫瘍でアップレギュレートされることが示されている。ワールブルク効果で記載されているグルコース代謝の変化は、癌細胞の成長および増殖に重要であり、ＲＮＡ−ｉを用いてＬＤＨ−Ａをノックダウンすると異種移植モデルにおいて細胞増殖および腫瘍成長が低減することが示されている。
D. A. Tennant et. al., Nature Reviews, 2010, 267.
P. Leder, et. al., Cancer Cell, 2006, 9, 425.
その他のＬＤＨ−Ａ阻害剤を含む癌代謝阻害剤が本発明の化合物との併用に好適である。
一実施形態では、特許請求されている発明の癌の処置方法は、式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容される塩と少なくとも１つの抗新生物剤、例えば微小管阻害剤、白金配位化合物、アルキル化剤、抗生物質剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体型チロシンキナーゼ血管新生抑制剤、免疫療法剤、アポトーシス促進剤、ならびに細胞周期シグナル伝達阻害剤からなる群から選択されるものとの同時投与を含む。
組成物
本発明の範囲内の医薬活性化合物は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける乳酸デヒドロゲナーゼＡ阻害剤として有用である。
したがって、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含んでなる、乳酸デヒドロゲナーゼＡ阻害を必要とする癌およびその他の状態を処置する方法を提供する。式（Ｉ）の化合物は更に、乳酸デヒドロゲナーゼＡ阻害剤として作用する能力が実証されているので、前述した疾患状態を処置する方法を提供する。薬物は、限定されるものではないが静脈内、筋肉内、経口、皮下、皮内および非経口を含む任意の通常の投与経路でそれを必要とする患者に投与され得る。
本発明の医薬活性化合物は、カプセル剤、錠剤、または注射用製剤等の通常の剤形に組み込まれる。固体または液体の医薬担体が使用される。固体担体には、でんぷん、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸が含まれる。液体担体には、シロップ、ピーナッツ油、オリーブオイル、生理食塩水および水が含まれる。同様に、担体または希釈剤は、任意の徐放性材料、例えばモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルを単独でまたは蝋と共に含み得る。固体担体の量は広く異なるが、好ましくは、用量単位当たり約２５ｍｇ〜約１ｇである。液体担体を用いる場合、製剤は、シロップ剤、エリキシル剤、乳濁剤、軟ゼラチンカプセル剤、無菌注射剤、例えばアンプル剤、または水性もしくは非水性の液体懸濁剤の形態である。
医薬製剤は、錠剤形態を得るための適宜の混合、造粒および圧縮、または所望の経口もしくは非経口製品を得るための、成分の適宜の混合、充填および溶解を含む製薬化学者の定法に従って作製される。
前述の医薬用量単位中の本発明の医薬活性化合物の投与量は、有効且つ非毒性な量であり、好ましくは０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇの活性化合物、好ましくは０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇから選択される。乳酸デヒドロゲナーゼＡ阻害剤を必要とするヒト患者を処置する場合、選択された投与量が、好ましくは１日１〜６回、経口または非経口で投与される。非経口投与の好ましい形態には、局所、直腸、経皮、注射および注入による連続的投与が含まれる。ヒト投与の経口用量単位は、好ましくは０．０５〜３５００ｍｇの活性化合物を含む。より用量が少ない経口投与が好ましい。しかし、患者に安全且つ便利な場合、高用量の非経口投与も用いられ得る。
投与される最適な用量は、当業者によって容易に決定され、使用する具体的な乳酸デヒドロゲナーゼＡ阻害剤、製剤の強度、投与形態および疾患状態の進行によって変わる。患者の年齢、体重、食事および投与時間等の、処置されている特定の患者に依存する更なる要因により、用量を調整する必要がある。
ヒトを含む哺乳動物において乳酸デヒドロゲナーゼＡ阻害活性を誘導する本発明の方法は、そのような活性を必要とする対象に本発明の医薬活性化合物を乳酸デヒドロゲナーゼＡ阻害に有効な量投与することを含んでなる。
本発明は更に、乳酸デヒドロゲナーゼＡ阻害剤として使用する医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明は更に、治療に用いる医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明は更に、癌の処置に用いる医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明は更に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを含んでなる、乳酸デヒドロゲナーゼＡ阻害剤として用いる医薬組成物を提供する。
本発明は更に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを含んでなる、癌の処置に用いる医薬組成物を提供する。
更に、本発明の医薬活性化合物は、更なる活性成分、例えば癌の処置に知られている他の化合物または乳酸デヒドロゲナーゼＡ阻害剤と併用した時に有用なことが知られている化合物と共投与され得る。
更なる説明なしに、上記の記述から、当業者は本発明を最大限利用できると考えられる。したがって、以下の実施例は単に例示的であると解釈され、本発明の範囲を如何なる点でも限定するものではない。
以下に実施例を用いて本発明を説明する。これらの実施例は本発明の範囲を限定することを意図せず、むしろ、本発明の化合物、組成物および方法を用意および利用する指針を当業者に提供することが意図される。本発明の特定の実施形態を記載しているが、本発明の精神および範囲から逸脱せずに種々の変更および改変が可能であることが当業者には理解される。
化学中間体が複数の実施例中で用いられる場合、中間体の製造方法の１つが記載されている。記述に関係なく、他の実施例中で中間体が用いられる場合、化学中間体の類似の製造方法が用いられていてもよいと理解される。
実験
実施例１
Figure 2014504269
 ５−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−３−ビフェニルカルボン酸
ａ）７−ブロモ−４−クロロ−３−キノリンカルボキサミド
７−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボン酸（３ｇ、１１．１９ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（１０ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）混合物を還流下で一晩加熱した後、冷却し、トルエン（２５ｍＬ）と２回共沸した。褐色の油状物をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解した後、冷（氷）３０％アンモニア水溶液（５０ｍＬ、２３１１ｍｍｏｌ）に滴下した。２時間撹拌した後、固体をろ過し、水、次いで少量のジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（２．９３ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ、９２％）をオフホワイトの固体として得た。MS(ES+) m/e 285[M+H]+。
ｂ）７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−クロロ−３−キノリンカルボキサミド
７−ブロモ−４−クロロ−３−キノリンカルボキサミド（１０００ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）と、［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］ボロン酸（７７３ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（９６８ｍｇ、７．００ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）および水（６．００ｍＬ）の懸濁液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０２ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７５℃で一晩撹拌し続けた。冷却後、反応液を水で希釈した。沈殿を回収し、水、メタノールおよびアセトンで洗浄し、減圧乾燥して表題化合物（１０２５ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ、収率８５％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.90 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.33 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.31 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.23 (br. s., 1 H), 8.03 (dd,J=8.7, 1.6 Hz, 1 H), 7.98 (br. s., 1 H), 4.01 (s, 3 H), 3.99 (s, 3 H)。
ｃ）５−アミノ−３−ビフェニルカルボン酸
３−アミノ−５−ブロモ安息香酸（６００ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）と、フェニルボロン酸（６７７ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（７６８ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（４．００ｍＬ）の懸濁液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で一晩加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し、６Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。沈殿を回収し、塩化メチレンおよびエーテルで洗浄して、５−アミノ−３−ビフェニルカルボン酸（３１０ｍｇ、１．４５４ｍｍｏｌ、収率５２．３％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.72 (br. s., 1 H), 7.58 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.45 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 7.31 - 7.39 (m, 2 H), 7.17 -7.20 (m, 1 H), 7.04 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 5.47 (br. s., 2 H)。
ｄ）５−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−３−ビフェニルカルボン酸
７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−クロロ−３−キノリンカルボキサミド（６０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）懸濁液に５−アミノ−３−ビフェニルカルボン酸（３７．１ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ７５×３０ｍｍカラム、０．１％ＴＦＡを含む水および０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）で精製して５−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−３−ビフェニルカルボン酸（３５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、収率３１．６％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.30 (br. s., 1 H), 11.55 (br. s., 1 H), 8.98 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.35 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.26 (d, J=1.5 Hz,2 H), 8.06 (s, 1 H), 7.92 (dd, J=9.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.68 - 7.76 (m, 3 H), 7.45 - 7.52 (m, 2 H), 7.38 - 7.44 (m, 1 H), 4.01(s, 3 H), 3.99 (s, 3 H)。
実施例２
Figure 2014504269
 ５−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，６−ビス（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−１，３−ベンゼンジカルボン酸、トリフルオロ酢酸塩
ａ）ジメチル ５−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，６−ビス（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−１，３−ベンゼンジカルボキシラート
ジメチル ５−｛［３−（アミノカルボニル）−７−ブロモ−４−キノリニル］アミノ｝−１，３−ベンゼンジカルボキシラート（実施例４ａ、２８０ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）と、［２，６−ジメトキシ）−３−ピリジニル］ボロン酸（３３５ｍｇ、１．８３３ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（２５３ｍｇ、１．８３３ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３１．８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１．０００ｍＬ）の溶液を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）マイクロ波合成装置を用いて１２０℃で２０分間加熱した。冷却後、反応混合物をろ過して緑色固体を得、これは二酸化合物および二エステルの混合物（１１８ｍｇ）を含んでいた。この混合物を、次のステップに直接用いて両方のエステルを加水分解した。ろ液を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機部分を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０．１％トリエチルアミン、１０％メタノールを含むジクロロメタン）による精製後、所望の画分を濃縮し、残渣をエチルエーテル中にトリチュレート（ｔｒｉｔｕｒａｔｅ）して、表題化合物（０．１５０ｇ、４８％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 10.00 (s, 1 H), 8.95 (s, 1 H), 8.12 - 8.23 (m, 2 H), 8.03 - 8.07 (m, 1 H), 7.99 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.68 - 7.76 (m, 3 H), 7.50 - 7.62 (m, 1 H), 6.55 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 3.94 (s, 3 H), 3.84 (s, 6 H)。
ｂ）５−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，６−ビス（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−１，３−ベンゼンジカルボン酸
ジメチル ５−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，６−ビス（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−１，３−ベンゼンジカルボキシラート（１５０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）のエタノール（２．０ｍＬ）懸濁液に１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ、２．３０８ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で２時間撹拌した後、反応混合物を濃縮して水性残渣を得、次いで、６Ｎの塩酸水溶液で中和した。得られた溶液を逆相ＨＰＬＣ（ＯＤＳカラム ０．１ＴＦＡを含むアセトニトリルおよび水）で精製して表題化合物（０．０３０ｇ、１７％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 8.94 (s, 1 H), 8.12 - 8.29 (m, 4 H), 7.98 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.78 - 7.93 (m, 3 H), 7.66 (br. s., 1 H), 6.59 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 3.95 (s, 3 H)。
実施例３
Figure 2014504269
 ３−（｛３−（アミノスルホニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−シクロペンチル安息香酸、トリフルオロ酢酸塩
ａ）７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−クロロ−３−キノリンスルホンアミド
７−ブロモ−４−クロロ−３−キノリンスルホンアミド（実施例５２ｂ、０．５００ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］ボロン酸（０．３４３ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５１６ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０９０ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（８ｍＬ）、および水（２ｍＬ）の混合物を窒素下８０℃で２．５時間撹拌した後、冷却した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。固体をろ別し、水洗し、乾燥して、表題化合物（０．４２９ｇ、７３％）をクリーム色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 4.00 (s, 3 H) 4.03 (s, 3 H) 8.04 (s, 2 H) 8.12 (dd, J=8.84, 1.77 Hz, 1 H) 8.38 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 8.47 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.68 (s, 1 H) 9.30 (s, 1 H)。
ｂ）３−（｛３−（アミノスルホニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−シクロペンチル安息香酸、トリフルオロ酢酸塩
３−アミノ−５−シクロペンチル安息香酸（実施例５３ｂ、２６．９ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を、室温で撹拌した７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−クロロ−３−キノリンスルホンアミド（実施例、５０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）溶液に加えた。反応液を２４時間撹拌した後、沈殿をろ過し、酢酸で洗浄し、減圧乾燥した。逆相ＨＰＬＣ（１０〜５０％アセトニトリル／水 ｗ／０．１％ＴＦＡ）により精製して、表題化合物（２７ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、収率３１．０％）を黄色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) d: 9.14 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.94 (br. s., 2H), 7.52 - 7.72 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 3.98 (s, 3 H), 3.97 (s, 3 H), 2.91 - 3.08 (m, 1H), 1.99 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.55 - 1.77 (m, 4H), 1.35 - 1.55 (m, 2H)。MS(ES+) m/e 550 [M+H]+。
実施例４
Figure 2014504269
 ５−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−１，３−ベンゼンジカルボン酸
ａ）ジメチル ５−｛［３−（アミノカルボニル）−７−ブロモ−４−キノリニル］アミノ｝−１，３−ベンゼンジカルボキシラート
７−ブロモ−４−クロロ−３−キノリンカルボキサミド（実施例１ａ、３．０ｇ、１０．５１ｍｍｏｌ）とジメチル−５−アミノイソフタラート（２．１９８ｇ、１０．５１ｍｍｏｌ）とを含むエタノール（１０ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）の混合物を、油浴中で８０℃にて一晩加熱した。冷却後、固体が沈殿し、これをろ過した後、エチルエーテルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（４．００ｇ、８３％）を淡黄色固体として得た。MS(ES+) m/e 458/460[M+H]+。
ｂ）５−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−１，３−ベンゼンジカルボン酸
ジメチル ５−｛［３−（アミノカルボニル）−７−ブロモ−４−キノリニル］アミノ｝−１，３−ベンゼンジカルボキシラート（２００ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）と、２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸（２４１ｍｇ、１．３０９ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１８１ｍｇ、１．３０９ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２．６９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）および水（０．６６７ｍＬ）の溶液を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）マイクロ波合成装置で１００℃にて２０分間加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチルを含むヘキサン、次いで１０％メタノールを含む酢酸エチル）で精製した。得られた固体のスラリー（ＬＣ−ＭＳで７５％）に、水酸化ナトリウム（１Ｎ水溶液）（２ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）中のスラリーとして加えた。周囲温度で２時間撹拌した後、反応液を濃縮して水性残渣（ａｑ ｒｅｓｉｄｕｅ）を得、６Ｎ塩酸水溶液で中和した。得られた沈殿をろ過し、水で洗浄し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリルおよび水）で精製して表題化合物（０．００９ｇ、３％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 13.38 (br. s., 2 H), 11.09 (br. s., 1 H), 8.94 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.23 - 8.35 (m, 3 H), 8.20 (br. s., 1 H), 7.85 - 7.98 (m, 3 H), 7.66 (br. s., 1 H), 4.02 (s, 3 H), 3.99 (s, 3 H)。
実施例５
Figure 2014504269
 ５−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−キノリニル］アミノ｝−１，３−ベンゼンジカルボン酸
ａ）ジメチル ５−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−キノリニル］アミノ｝−１，３−ベンゼンジカルボキシラート
ジメチル ５−｛［３−（アミノカルボニル）−７−ブロモ−４−キノリニル］アミノ｝−１，３−ベンゼンジカルボキシラート（実施例４ａ、１．２ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）と、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸（１．７４５ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１．０８６ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１３６ｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）および水（０．６６７ｍＬ）の溶液を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）マイクロ波合成装置で１００℃にて２０分間加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機部分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％メタノールを含むジクロロメタン）による精製後、所望の画分を濃縮し、残渣をエチルエーテル中にトリチュレートして、表題化合物（０．３７０ｇ、３０％）を黄色固体として得た。MS(ES+) m/e 474 [M+H]+。
ｂ）５−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−キノリニル］アミノ｝−１，３−ベンゼンジカルボン酸
ジメチル ５−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−キノリニル］アミノ｝−１，３−ベンゼンジカルボキシラート（３７０ｍｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）懸濁液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮して水性残渣を得、次いでこれを６Ｎ塩酸水溶液で中和した。生じた沈殿をろ過し、水で洗浄し、減圧乾燥して、表題化合物（２００ｍｇ、５７％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11.22 (br. s., 1 H), 9.16 (s, 1 H), 8.44 (br. s., 1 H), 8.31 - 8.41 (m, 2 H), 8.16 (s, 1 H), 8.07 (s, 2 H), 7.84 (br. s., 1 H), 7.79 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 2.50 (s, 6 H)。
実施例６
Figure 2014504269
 ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸
ａ）エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−ブロモ−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート
７−ブロモ−４−クロロ−３−キノリンカルボキサミド（実施例１ａ、２．０８ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）と３−アミノ安息香酸エチル（１．２０３ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）混合物を油浴を用いて１１０℃で２時間加熱した。冷却後、固体が沈殿し、これをろ過し、次いでエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（２．５３ｇ、８４％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11.58 (br. s., 1 H), 8.99 (s, 1 H), 8.26 (d, J=1.8 Hz, 2 H), 8.15 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.81 (s, 2 H), 7.72 (s, 1 H), 7.50 - 7.55 (m, 1 H), 7.44 - 7.50 (m, 1 H), 4.32 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 1.31 (t, J=7.1 Hz, 3 H)。
ｂ）エチル ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）ベンゾアート
エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−ブロモ−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（２００ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）と、２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−ボロン酸（２６６ｍｇ、１．４４８ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（２００ｍｇ、１．４４８ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）および水（０．６６７ｍＬ）溶液を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）マイクロ波合成装置で１００℃にて２０分間加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％メタノールを含むジクロロメタン）で精製した。生成物を含む画分を濃縮し、エチルエーテルでトリチュレートして、表題化合物のエチル ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）ベンゾアート（１５０ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ、収率６５．６％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 10.33 (s, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.24 (br. s., 1 H), 8.11 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.68 (br. s., 1 H), 7.52 - 7.61 (m, 3 H), 7.38 (t, 1 H), 7.19 (dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1 H), 4.27 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.45 (s, 3 H), 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3 H)。
ｃ）３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸
エチル ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）ベンゾアート（７０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）のエタノール（１．０ｍＬ）懸濁液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ、１．２７３ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で一晩撹拌した後、反応液を濃縮して水性残渣にし、６Ｎ塩酸水溶液でクエンチした。生じた沈殿をろ過し、水で洗浄し、減圧乾燥して、表題化合物（０．０３３ｇ、５０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 10.63 (s, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.38 (br. s., 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.69 - 7.82 (m, 2 H), 7.59 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J=9.0, 1.1 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.28 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.08 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 3.95 (s, 3 H)。
実施例７
Figure 2014504269
 ５−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−１，３−ベンゼンジカルボン酸
ａ）５−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−１，３−ベンゼンジカルボン酸
４−クロロ−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−３−キノリンカルボキサミド（実施例８６ａ、１２０ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）懸濁液に５−アミノ−１，３−ベンゼンジカルボン酸（１４４ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。冷却後、反応液を水でクエンチした。沈殿を回収し、水、アセトンで洗浄し、乾燥して、５−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−１，３−ベンゼンジカルボン酸（１１４ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ、収率６４．２％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.38 (br. s., 1 H), 11.76 (br. s., 1 H), 9.01 (s, 1 H), 8.52 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H),8.18 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 2.55 (s, 3 H), 2.36 (s, 3 H)。
実施例８
Figure 2014504269
 ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，６−ビス（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸
ａ）エチル ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，６−ビス（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−４−キノリニル｝アミノ）ベンゾアート
エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−ブロモ−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（実施例６ａ、１１５ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）と、［２，６−ビス（メチルオキシ）−３−ピリジニル］ボロン酸（１５２ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１１５ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６．０４ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）および水（０．６６７ｍＬ）の溶液をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）マイクロ波合成装置で１２０℃にて２０分間加熱した。冷却後、反応混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、次いで、酢酸エチルを用いて２回抽出した。有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０〜１００％酢酸エチルを含むヘキサン）を用いた精製後、所望の画分を減圧下で濃縮した。得られた固体をエチルエーテル中にトリチュレートして、表題化合物（０．０６０ｇ、４６％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 10.35 (s, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 8.24 (br. s., 1 H), 8.13 (br. s., 1 H), 7.90 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.49 - 7.70 (m, 4 H), 7.38 (t, J=8.8 Hz, 1 H), 7.10 - 7.25 (m, 1 H), 6.53 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 4.27 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 1.27 (t, J=7.1 Hz, 3 H)。
ｂ）３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，６−ビス（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸
エチル ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，６−ビス（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−４−キノリニル｝アミノ）ベンゾアート（４２ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）のエタノール（１．０ｍＬ）懸濁液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で３時間撹拌した後、反応混合物を濃縮して水性残渣を得、次いでこれを６Ｎ塩酸水溶液で中和した。生じた沈殿をろ過し、水で洗浄し、減圧乾燥して、表題化合物を橙色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11.75 (br. s., 1 H), 9.05 (s, 1 H), 8.40 (br. s., 1 H), 8.33 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.72 - 7.86 (m, 4 H), 7.40 - 7.58 (m, 2 H), 6.59 (s, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 3.94 (s, 3 H)。
実施例９
Figure 2014504269
 ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸
ａ）ジエチル（｛［３−クロロ−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝メチリデン）プロパンジオアート
３−クロロ−４−メトキシアニリン（９．４６ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）と、エトキシメチレンマロン酸ジエチル（１３．０ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）と、エタノール（６０ｍＬ）との混合物を還流下で３時間撹拌した後、冷却した。混合物を５０％エタノール水溶液（１００ｍＬ）で希釈した。固体をろ別し、５０％エタノール水溶液で洗浄し、乾燥して、表題化合物（１７．２ｇ、８７％）をクリーム色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.25 (t, J=7.07 Hz, 6 H) 3.85 (s, 3 H) 4.16 (br. s., 4 H) 7.16 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.35 (dd, J=8.84, 2.78 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 8.29 (s, 1 H) 10.63 (br. s., 1 H)。
ｂ）エチル ７−クロロ−４−ヒドロキシ−６−（メチルオキシ）−３−キノリンカルボキシラート
ジフェニルエーテル（５０ｍＬ）を還流し、ジエチル （｛［３−クロロ−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝メチリデン）プロパンジオアート（６．００ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。添加後、溶液を１５分間還流し、次いで、冷却し、エーテル（５０ｍＬ）で希釈した。沈殿をろ別し、エーテルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（４．５１ｇ、８７％）をクリーム色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.28 (t, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 4.22 (q, J=7.24 Hz, 2 H) 7.69 (s, 1 H) 7.75 (s, 1 H) 8.55 (s, 1 H)。
ｃ）７−クロロ−４−ヒドロキシ−６−（メチルオキシ）−３−キノリンカルボン酸
エチル ７−クロロ−４−ヒドロキシ−６−（メチルオキシ）−３−キノリンカルボキシラート（４．５０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）と、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（８０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）と、エタノールとの混合物を８０℃で１時間撹拌した後、冷却した。混合物を減圧下で体積が半分になるまで濃縮し、１Ｍの塩酸水溶液でｐＨ１に酸性化した。沈殿をろ別し、水洗し、乾燥して、表題化合物（４．１３ｇ、１００％）をクリーム色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 4.02 (s, 3 H) 7.77 (s, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 8.90 (s, 1 H) 13.39 (br. s., 1 H) 15.39 (s, 1 H)。
ｄ）４，７−ジクロロ−６−（メチルオキシ）−３−キノリンカルボキサミド
７−クロロ−４−ヒドロキシ−６−（メチルオキシ）−３−キノリンカルボン酸（２．１４ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（３０ｍＬ、４１１ｍｍｏｌ）との混合物を還流下で２時間加熱した。出発材料は可溶性がやや低かった。オキシ塩化リン（６．００ｍＬ、６４．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間還流して、淡黄色の溶液を得た。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をトルエンと１回共沸した。粗酸塩化物をジオキサン（５０ｍＬ）中に懸濁し、窒素下で０℃に冷却した。０．５Ｍアンモニアのジオキサン（１６９ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）溶液を加え、混合物を室温に温めながら２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（１５０ｍＬ）中に懸濁した。固体をろ別し、水洗し、乾燥して、表題化合物（１．９３ｇ、８４％）をクリーム色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 4.09 (s, 3 H) 7.64 (s, 1 H) 7.97 (br. s., 1 H) 8.20 (br. s., 1 H) 8.26 (s, 1 H) 8.76 (s, 1 H)。
ｅ）メチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−クロロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート
４，７−ジクロロ−６−（メチルオキシ）−３−キノリンカルボキサミド（１．４３ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）と、３−アミノ安息香酸メチル（１．０４ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）と、酢酸（２０ｍＬ）との混合物を５０℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、沈殿を分離してろ別し、酢酸で洗浄し、乾燥して、表題化合物（１．９３ｇ、９５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 3.86 (s, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 7.47 - 7.63 (m, 3 H) 7.79 - 7.85 (m, 2 H) 7.91 (s, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 8.87 (s, 1 H) 11.31 (br. s., 1 H)。
ｆ）メチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート
メチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−クロロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（０．１５４ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）と、３，５−ジメチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（０．１７８ｇ、０．８００ｍｍｏｌ）と、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２０ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（０．１６６ｇ、３．００ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）の混合物を、マイクロ波合成装置で１２０℃にて０．５時間撹拌した後、冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈した。沈殿をろ別し、水洗し、乾燥した後、クロマトグラフィー（シリカゲル、２〜１０％メタノール／ジクロロメタン）にかけて、表題化合物（０．０６３ｇ、３５％）を黄色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2.09 (br. s., 6 H) 3.54 (s, 3 H) 3.81 (s, 3 H) 7.21 (s, 1 H) 7.22 - 7.26 (m, 1 H) 7.41 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.51 - 7.63 (m, 3 H) 7.69 (s, 1 H) 8.13 (br. s., 1 H) 8.84 (s, 1 H) 10.09 (s, 1 H) 12.34 (br. s., 1 H)。
ｇ）３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸
１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．２０ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を、メチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（０．０５２ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で１８時間で撹拌し、その後、水（２０ｍＬ）で希釈した。１Ｍの塩酸水溶液でｐＨを２に調整した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水でトリチュレートした。固体をろ別し、少量の水で洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．０３４ｇ、６８％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2.13 (s, 6 H) 3.72 (s, 3 H) 7.51 - 7.61 (m, 2 H) 7.66 (br. s., 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7.80 - 7.93 (m, 3 H) 8.19 (br. s., 1 H) 8.88 (s, 1 H) 11.54 (br. s., 1 H) 14.87 (br. s., 1 H)。
実施例１０
Figure 2014504269
 ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸、二塩酸塩
エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−ブロモ−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（実施例６ａ、１３７ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）と、（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸ピナコールエステル（２２０ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１３７ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７．２０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１．０００ｍＬ）の溶液を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）マイクロ波合成装置で１２０℃にて２０分間加熱した。冷却後、反応混合物を減圧濃縮し、エタノール（３ｍＬ）で希釈し、その後、水酸化ナトリウム（１Ｍ水溶液）（２ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ）で処理した。室温で一晩撹拌した後、エタノールを減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出を行った。次いで、１Ｎ塩酸で水性部分をｐＨ約４に調整した。生じた固体をろ過し、減圧下で乾燥して、表題化合物（０．１１１ｇ、７１％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 12.75 (br. s., 1 H), 10.51 (br. s., 1 H), 9.00 (s, 1 H), 8.26 (br. s., 1 H), 7.77 - 7.89 (m, 2 H), 7.68 (br. s., 1 H), 7.59 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.52 (br. s., 1 H), 7.35 - 7.44 (m, 2 H), 7.24 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1 H), 2.28 (s, 6 H)。
実施例１１
Figure 2014504269
 ５−｛［３−（｛［（３−カルボキシフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−７−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−キノリニル］アミノ｝−１，３−ベンゼンジカルボン酸
ａ）４−（｛３，５−ビス［（メチルオキシ）カルボニル］フェニル｝アミノ）−７−ブロモ−３−キノリンカルボン酸
５０ｍＬフラスコに７−ブロモ−４−クロロ−３−キノリンカルボン酸エチル（A. C. Barrios Sosa et. al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2004, 14(9), 2155-2158；５００ｍｇ、１．５９０ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（０．２６２ｍＬ、１．５７４ｍｍｏｌ）とのエタノール（１２ｍＬ）溶液を入れた。５０℃で１時間撹拌し、白色沈殿が形成された。次いで、反応液を減圧下で濃縮し、５−アミノ−１，３−ベンゼンジカルボン酸ジメチル（１６６ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）および酢酸（１０ｍＬ）を加えた。反応液を６０℃で２時間加熱し、観察された沈殿をろ過して、４−（｛３，５−ビス［（メチルオキシ）カルボニル］フェニル｝アミノ）−７−ブロモ−３−キノリンカルボン酸（２７８ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ、収率３８．１％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) : 9.09 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.10 - 8.16 (m, 1H), 7.83 - 7.91 (m, 1H), 7.81 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 3.86 (s, 6H)。
ｂ）ジメチル ５−［（７−ブロモ−３−｛［（｛３−［（メチルオキシ）カルボニル］フェニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−４−キノリニル）アミノ］−１，３−ベンゼンジカルボキシラート
ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（４６９ｍｇ、０．９０１ｍｍｏｌ）を、室温で撹拌した４−（｛３，５−ビス［（メチルオキシ）カルボニル］フェニル｝アミノ）−７−ブロモ−３−キノリンカルボン酸（２７６ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）と、３−アミノメチル安息香酸メチル（１３３ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．３３５ｍＬ、２．４０４ｍｍｏｌ）とのジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に加え、混合物を一晩撹拌した。白色沈殿が形成され、これをろ過し、ジクロロメタンで洗浄して、ジメチル ５−［（７−ブロモ−３−｛［（｛３−［（メチルオキシ）カルボニル］フェニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−４−キノリニル）アミノ］−１，３−ベンゼンジカルボキシラート（２５８ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ、収率７０．８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 3.84 (s, 9 H) 4.11 (d, J=5.56 Hz, 2 H) 7.30 - 7.43 (m, 2 H) 7.70 (s, 2 H) 7.72 - 7.82 (m, 2 H) 7.91 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 8.27 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.85 (s, 1 H) 9.23 (br. s., 1 H) 9.77 (s, 1 H)。
ｃ）５−｛［３−（｛［（３−カルボキシフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−７−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−キノリニル］アミノ｝−１，３−ベンゼンジカルボン酸
ジメチル ５−［（７−ブロモ−３−｛［（｛３−［（メチルオキシ）カルボニル］フェニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−４−キノリニル）アミノ］−１，３−ベンゼンジカルボキシラート（２５８ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）と、３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１８９ｍｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４．５８ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１１８ｍｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（２ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）溶液を密封マイクロ波チューブに入れ、１２０℃で３０分間加熱した。反応液を減圧下で濃縮し、メタノール（３ｍＬ）に溶解して、６Ｎ水酸化ナトリウム（０．２１３ｍＬ、１．２７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。ＨＰＬＣ（２０〜７０％アセトニトリル／水 ｗ／０．１％ＴＦＡ）で精製して、５−｛［３−（｛［（３−カルボキシフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−７−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−キノリニル］アミノ｝−１，３−ベンゼンジカルボン酸（３５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、収率１４．１９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) ppm 2.68 (s, 6 H) 4.15 (s, 2 H) 6.37 (s, 1 H) 7.41 - 7.54 (m, 2 H) 7.81 (dd, J=8.84, 1.52 Hz, 1 H) 7.87 - 8.01 (m, 4 H) 8.17 (d, J=1.26 Hz, 2 H) 8.49 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 8.81 (s, 1 H)。
実施例１２
Figure 2014504269
 ３−｛［３−（アミノカルボニル）−６−（メチルオキシ）−７−（４−ピリジニル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸
ａ）メチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−６−（メチルオキシ）−７−（４−ピリジニル）−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート
メチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−クロロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（実施例９ｅ、０．１５４ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）と、４−ピリジンボロン酸（０．０９８ｇ、０．８００ｍｍｏｌ）と、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２０ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（０．１６６ｇ、３．００ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）の混合物をマイクロ波合成装置で１２０℃にて０．５時間撹拌した後、室温に冷却し、クロマトグラフィー（シリカゲル、３〜１０％メタノール／ジクロロメタン）にかけて、表題化合物（０．０９８ｇ、５７％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 3.59 (s, 3 H) 3.83 (s, 3 H) 7.18 - 7.25 (m, 1 H) 7.32 (s, 1 H) 7.42 (t, J=7.96 Hz, 1 H) 7.56 - 7.63 (m, 3 H) 7.63 - 7.66 (m, 2 H) 7.98 (s, 1 H) 8.17 (br. s., 1 H) 8.63 - 8.69 (m, 2 H) 8.87 (s, 1 H) 10.10 (s, 1 H)。
ｂ）３−｛［３−（アミノカルボニル）−６−（メチルオキシ）−７−（４−ピリジニル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸
１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．００ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を、メチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−６−（メチルオキシ）−７−（４−ピリジニル）−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（０．０８０ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で１８時間撹拌した後、水（３０ｍＬ）で希釈した。１Ｍ塩酸水溶液でｐＨを２に調整し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（３ｍＬ）でトリチュレートし、固体をろ別し、乾燥して、表題化合物（０．０５０ｇ、６５％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 3.81 (s, 3 H) 7.53 - 7.61 (m, 2 H) 7.66 (s, 1 H) 7.83 - 7.88 (m, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 7.96 - 8.03 (m, 3 H) 8.20 (s, 1 H) 8.25 (br. s., 1 H) 8.88 - 8.94 (m, 3 H) 11.67 (br. s., 1 H) 13.18 (br. s., 1 H)。
実施例１３
Figure 2014504269
 ３−［（｛［４−［（３−カルボキシフェニル）アミノ］−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−３−キノリニル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
ａ）エチル ７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボキシラート
７−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボン酸エチル（２．４３ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）と、（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）ボロン酸（１．７３５ｇ、１２．３１ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４７４ｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１．７０１ｇ、１２．３１ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）／水（５．００ｍＬ）溶液を丸底フラスコに入れ、加熱還流した。１時間後、最初の固体を溶解して色の濃い透明な溶液を得た。ＬＣＭＳ分析により、生成物形成の完了が確認された。フラスコを熱源から外し、冷却によりクリーム色の沈殿が音を立てて砕けるのが観察された。次いで、１５ｍＬの水を加え、濃厚な沈殿が形成された。沈殿をろ過し、水、エーテルおよびエタノールで洗浄して、エチル ７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボキシラート（１．７２ｇ、５．５１ｍｍｏｌ、収率６７．１％）をクリーム色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) : 8.56 - 8.66 (m, 1H), 8.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.36 - 7.51 (m, 1H), 4.12 - 4.34 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.17 - 1.42 (m, 3H)。
ｂ）４−クロロ−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−３−キノリンカルボン酸
５０ｍＬフラスコにエチル ７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボキシラート（１．７２ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）および未希釈（ｎｅａｔ）塩化チオニル（１０ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を還流（８０℃）しながら４時間撹拌した。次いで、溶液を減圧下で濃縮し、トルエンと共蒸発させた。超音波処理下でジエチルエーテルを用いてスラリーを形成させ、沈殿をろ過した。粉末をエタノール（１２ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（１．８３６ｍＬ、１１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で１時間撹拌した後、更に５ｍＬのエタノールを加え、その後、５０ｍＬのジエチルエーテルを加えた。混合物を４℃で一晩冷却し、白色沈殿をろ過して、粗４−クロロ−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−３−キノリンカルボン酸（１．１９８ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、収率７１．９％）を得た。この材料を、更に精製または分析することなく、次のステップに直接用いた。
ｃ）７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−（｛３−［（エチルオキシ）カルボニル］フェニル｝アミノ）−３−キノリンカルボン酸
５０ｍＬフラスコに、４−クロロ−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−３−キノリンカルボン酸（１．１９８ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）と３−アミノ安息香酸エチル（０．８５０ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）とを含む酢酸（２０ｍＬ）を入れた。反応液を６０℃で１時間撹拌した。溶媒を濃縮し、エタノールを添加してスラリーを形成させた。沈殿をろ過した後、乾燥して、７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−（｛３−［（エチルオキシ）カルボニル］フェニル｝アミノ）−３−キノリンカルボン酸（１．３４ｇ、３．１１ｍｍｏｌ、収率７８％）を淡褐色結晶として得た。MS(ES+) m/e 432 [M+H]+。
ｄ）メチル ３−［（｛［７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−（｛３−［（エチルオキシ）カルボニル］フェニル｝アミノ）−３−キノリニル］カルボニル｝アミノ）メチル］ベンゾアート
ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（１８１ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）を、室温で撹拌した７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−（｛３−［（エチルオキシ）カルボニル］フェニル｝アミノ）−３−キノリンカルボン酸（１００ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）と、３−アミノメチル安息香酸 メチルエステル塩酸塩（４８．９ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．０９７ｍＬ、０．６９５ｍｍｏｌ）とのジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に加え、混合物を２時間撹拌した。溶液をろ過し、ＨＰＬＣ（１０〜８０％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製して、メチル ３−［（｛［７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−（｛３−［（エチルオキシ）カルボニル］フェニル｝アミノ）−３−キノリニル］カルボニル｝アミノ）メチル］ベンゾアート（１６４ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ、収率１２２％）を黄色固体として得た。1H NMR (METHANOL-d4) : 8.78 - 8.90 (m, 1H), 8.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 7.93 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 7.76 (dd, J = 9.0, 1.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.61 (m, 4H), 4.33 - 4.48 (m, 2H), 4.12 - 4.24 (m, 2H), 3.91 - 3.99 (m, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.33 - 1.47 (m, 3H)。
ｅ）３−［（｛［４−［（３−カルボキシフェニル）アミノ］−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−３−キノリニル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸
６Ｍ水酸化ナトリウム（０．１４２ｍＬ、０．８５０ｍｍｏｌ）を、撹拌したメチル ３−［（｛［７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−（｛３−［（エチルオキシ）カルボニル］フェニル｝アミノ）−３−キノリニル］カルボニル｝アミノ）メチル］ベンゾアート（１６４ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に加え、混合物を６０℃で１時間撹拌した。ＨＰＬＣ精製（５〜７０％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ、１０分間のグラジエント）により、３−［（｛［４−［（３−カルボキシフェニル）アミノ］−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−３−キノリニル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸（６０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、収率３９．５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) ppm 2.38 (s, 3 H) 2.55 (s, 3 H) 4.21 (s, 2 H) 7.46 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.55 - 7.62 (m, 2 H) 7.72 (dd, J=8.84, 1.26 Hz, 1 H) 7.91 - 8.04 (m, 5 H) 8.41 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.81 - 8.90 (m, 1 H)。
実施例１４
Figure 2014504269
 ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸
ａ）４，７−ジクロロ−３−キノリンカルボキサミド
７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボン酸（３．００ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（２０．０ｍＬ、２１５ｍｍｏｌ）との混合物を穏やかに還流しながら２時間撹拌した後、冷却した。過剰なオキシ塩化リンを減圧下で除去し、固体残渣をトルエンと２回共沸した後、ジオキサン（６０ｍＬ）に懸濁した。氷中で冷却しながら、放出されるガスがｐＨ８を示すまでアンモニアを混合物中にバブリングした。混合物を室温で０．２５時間撹拌した後、エーテル（６０ｍＬ）で希釈し、ろ過した。固体をエーテル、水で洗浄し、乾燥して、表題化合物（１．８７ｇ、５８％）を薄い褐色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.88 (dd, J=8.97, 2.15 Hz, 1 H) 8.02 (br. s., 1 H) 8.20 - 8.26 (m, 2 H) 8.33 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.93 (s, 1 H)。
ｂ）エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−クロロ−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート
粗４，７−ジクロロ−３−キノリンカルボキサミド（１．７０ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）と３−アミノ安息香酸エチル（１．１６５ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）との酢酸（１５ｍＬ）混合物を５０℃で０．５時間熱的に加熱した。冷却後、反応混合物を水中に希釈し、固体を沈殿させた。この固体をろ過し、次いでより多くの水で洗浄し、減圧乾燥して、表題化合物（２．７５ｇ、８９％）をクリーム色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11.69 (br. s., 1 H), 9.01 (s, 1 H), 8.19 - 8.31 (m, 2 H), 8.14 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.79 - 7.89 (m, 2 H), 7.65 - 7.75 (m, 2 H), 7.42 - 7.58 (m, 2 H), 4.32 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 1.31 (t, J=7.1 Hz, 3 H)。
ｃ）エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート
エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−クロロ−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（１５５ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）と、１，３，５−トリメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２９７ｍｇ、１．２５７ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１７４ｍｇ、１．２５７ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１．８０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）および水（０．６６７ｍＬ）の溶液をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）マイクロ波合成装置で１２０℃にて２０分間加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％メタノールを含むジクロロメタン）で精製して、表題化合物を琥珀色の油状物として得、これをエチルエーテル中に懸濁して、表題化合物（０．０８６ｇ、４６％）をオフホワイトの固体として得た。MS(ES+) m/e 444 [M+H]+。
ｄ）３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸
エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（７３ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）のエタノール（２．０ｍＬ）懸濁液に１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で３時間撹拌した後、反応液を濃縮して水性残渣を得、次いで、１Ｎ塩酸水溶液で中和した。生じた沈殿をろ過し、水洗し、減圧乾燥して、３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸（４３ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、収率６２．９％）を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11.87 (br. s., 1 H), 8.98 (s, 1 H), 8.26 (br. s., 1 H), 8.13 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.83 - 7.91 (m, 3 H), 7.78 (br. s., 1 H), 7.60 (dd, J=9.1, 1.6 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H)。
実施例１５
Figure 2014504269
 ３−（｛７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−３−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）カルボニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸
ａ）エチル ３−（｛７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−３−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）カルボニル］−４−キノリニル｝アミノ）ベンゾアート
ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（１３３ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を、室温で撹拌した７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−（｛３−［（エチルオキシ）カルボニル］フェニル｝アミノ）−３−キノリンカルボン酸（実施例１３ｃ、１００ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）と、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（０．０３３ｍＬ、０．２３２ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．０９７ｍＬ、０．６９５ｍｍｏｌ）とのジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に加え、混合物を１時間撹拌した。溶液をろ過し、ＨＰＬＣ（１０〜８０％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製して、エチル ３−（｛７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−３−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）カルボニル］−４−キノリニル｝アミノ）ベンゾアート（１１７ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ、収率８６％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (METHANOL-d4) : 8.87 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.92 - 8.02 (m, 3H), 7.74 (dd, J = 9.0, 1.6 Hz, 1H), 7.57 - 7.64 (m, 3H), 7.50 - 7.57 (m, 4H), 4.39 (q, 2H), 4.23 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
ｂ）３−（｛７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−３−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）カルボニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸
６Ｍ水酸化ナトリウム（０．０６６ｍＬ、０．３９８ｍｍｏｌ）を、撹拌したエチル ３−（｛７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−３−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）カルボニル］−４−キノリニル｝アミノ）ベンゾアート（１１７ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に加え、混合物を６０℃で１時間撹拌した。ＨＰＬＣ精製（５〜７０％アセトニトリル／水および０．１％ＴＦＡ、１０分間のグラジエント）により、３−（｛７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−３−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）カルボニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸（４９ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、収率４４．０％）を白色固体として得た。1H NMR (METHANOL-d4) : 8.86 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.92 - 8.07 (m, 3H), 7.73 (dd, J = 9.0, 1.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.67 (m, 6H), 4.24 (s, 2H), 3.28 - 3.35 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)。
実施例１６
Figure 2014504269
 ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸、二塩酸塩
エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−ブロモ−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（実施例６ａ、１３５ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）と、（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸ピナコールエステル（２０３ｍｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１３５ｍｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６．９５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１．０００ｍＬ）の溶液をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）マイクロ波合成装置で１２０℃にて２０分間加熱した。冷却後、反応混合物を減圧濃縮し、エタノール（２ｍＬ）で希釈した後、水酸化ナトリウム（１Ｍ水溶液）（２ｍｌ、２．０００ｍｍｏｌ）で処理した。室温で一晩撹拌した後、エタノールを減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。次いで、水性部分を、１Ｎ塩酸を用いてｐＨ約４に調整した。生じた固体をろ過し、減圧下乾燥して、表題化合物（０．０９３ｇ、６２％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 10.45 (s, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 8.27 (br. s., 1 H), 8.00 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.74 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.68 (br. s., 1 H), 7.54 - 7.60 (m, 2 H), 7.48 (s, 1 H), 7.37 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1 H), 2.47 (s, 3 H)。
実施例１７
Figure 2014504269
 ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（４−ヒドロキシフェニル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸（ビストリフルオロ酢酸塩）
ａ）３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［４−（メチルオキシ）フェニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸、塩酸塩
エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−ブロモ−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（実施例６ａ、１３０ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）と、４−メトキシフェニルボロン酸（７１．５ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１３０ｍｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６．３２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）および水（０．６６７ｍＬ）の溶液を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）マイクロ波合成装置で１２０℃にて２０分間加熱した。冷却後、反応混合物を減圧濃縮し、エタノール（３ｍＬ）で希釈した後、水酸化ナトリウム（１Ｎ水溶液）（２ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ）で処理した。室温で一晩撹拌した後、エタノールを減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。次いで、１Ｎの塩酸で水層のｐＨを約４に調整した。生じた固体をろ過し、減圧乾燥して、表題化合物（０．１００ｇ、６６％）を黄色固体として得た1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 10.47 (br. s., 1 H), 9.02 (s, 1 H), 8.28 (br. s., 1 H), 8.17 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.78 - 7.82 (m, 1 H), 7.82 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.73 (dd, J=9.0, 1.9 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.58 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.36 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.14 - 7.25 (m, 1 H), 7.07 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 3.82 (s, 3 H)。
ｂ）３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（４−ヒドロキシフェニル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸、ビストリフルオロ酢酸塩
３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（４−メチルオキシフェニル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸（８０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液）（１．６ｍＬ、１．６００ｍｍｏｌ）で室温にて一晩処理した。反応混合物をろ過し、固体を水で処理した後、再度ろ過した。ろ液を濃縮し、ろ過した材料と一緒に精製（逆相ＨＰＬＣ、０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリルおよび水）して、表題化合物（０．０９０ｇ、７４％）を明るい黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 13.18 (br. s., 1 H), 11.80 (br. s., 1 H), 10.02 (br. s., 1 H), 8.96 (s, 1 H), 8.27 (br. s., 1 H), 8.15 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.95 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J=5.6, 3.3 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.78 (br. s., 1 H), 7.72 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.55 (d, J=4.3 Hz, 2 H), 6.95 (d, J=8.6 Hz, 2 H)。
実施例１８
Figure 2014504269
 ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−５−（メチルオキシ）安息香酸、トリフルオロ酢酸塩
ａ）３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−ブロモ−４−キノリニル］アミノ｝−５−（メチルオキシ）安息香酸
７−ブロモ−４−クロロ−３−キノリンカルボキサミド（実施例１ａ、１００ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）懸濁液に３−アミノ−５−（メチルオキシ）安息香酸（６４．４ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。冷却後、沈殿を回収し、エーテルで洗浄し、風乾して、３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−ブロモ−４−キノリニル］アミノ｝−５−（メチルオキシ）安息香酸（１０５ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ、収率７２．０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11.87 (br. s., 1 H), 9.04 (s, 1 H), 8.35 (br. s., 1 H), 8.33 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.19 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 7.83 (dd,J=9.1, 2.0 Hz, 1 H), 7.79 (br. s., 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.34 (dd, J=2.3, 1.3 Hz, 1 H), 7.13 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3 H)。
ｂ）３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−５−（メチルオキシ）安息香酸、トリフルオロ酢酸塩
３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−ブロモ−４−キノリニル］アミノ｝−５−（メチルオキシ）安息香酸（１００ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）と、（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）ボロン酸（６７．７ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３．８８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（２．０００ｍＬ）の懸濁液に炭酸カリウム（６６．４ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）を加えた。１２０℃で０．５時間加熱後、冷却し、次いで、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ７５×３０ｍｍカラム、０．１％ＴＦＡを含む水および０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）で精製して、３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−５−（メチルオキシ）安息香酸（２２ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、収率１６．７６％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.18 (br. s., 1 H), 11.53 (br. s., 1 H), 9.02 (s, 1 H), 8.18 - 8.30 (m, 2 H), 8.00 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.79 (br. s.,1 H), 7.71 (dd, J=8.8, 1.3 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 2.53 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H)。
実施例１９
Figure 2014504269
 ３−｛［３−［（｛［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）カルボニル］−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸
ａ）エチル ３−｛［３−［（｛［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）カルボニル］−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート
ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（１８１ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）を、室温で撹拌した７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−（｛３−［（エチルオキシ）カルボニル］フェニル｝アミノ）−３−キノリンカルボン酸（実施例１３ｃ、１００ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）と、３，５−ジメトキシベンジルアミン（０．０３７ｍＬ、０．２４３ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．０９７ｍＬ、０．６９５ｍｍｏｌ）とのジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に加え、混合物を２時間撹拌した。溶液をろ過し、ＨＰＬＣ（１０〜８０％アセトニトリル／水および０．１％ＴＦＡ）で精製して、エチル ３−｛［３−［（｛［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）カルボニル］−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（１３９ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ、収率１０３％）を黄色固体として得た。1H NMR (METHANOL-d4) : 8.73 - 8.86 (m, 1H), 8.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 7.74 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.65 (m, 2H), 6.36 - 6.49 (m, 3H), 4.38 (q, 2H), 4.02 (d, 2H), 3.77 (s, 6H), 2.56 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.39 (t, 3H)。
ｂ）３−｛［３−［（｛［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）カルボニル］−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸
６Ｍ水酸化ナトリウム（０．０８０ｍＬ、０．４７９ｍｍｏｌ）を、撹拌したエチル ３−｛［３−［（｛［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）カルボニル］−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（１３９ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に加え、混合物を６０℃で１時間撹拌した。ＨＰＬＣ精製（５〜７０％アセトニトリル／水および０．１％ＴＦＡ、１０分間のグラジエント）により、３−｛［３−［（｛［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）カルボニル］−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸（６５ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、収率４９．１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) ppm 2.39 (s, 3 H) 2.56 (s, 3 H) 3.68 - 3.89 (m, 6 H) 4.05 (s, 2 H) 6.32- 6.54 (m, 3 H) 7.56 (d, J=2.02 Hz, 2 H) 7.67 - 7.81 (m, 1 H) 7.89 - 8.06 (m, 3 H) 8.36 - 8.52 (m, 1 H) 8.81 (s,1 H)。
実施例２０
Figure 2014504269
 ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−キノリニル］アミノ｝−５−［（メチルオキシ）カルボニル］安息香酸、トリフルオロ酢酸塩
ジメチル ５−｛［３−（アミノカルボニル）−７−ブロモ−４−キノリニル］アミノ｝−１，３−ベンゼンジカルボキシラート（実施例４ａ、９７ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）と、３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１４１ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（８８ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２．２３ｍｇ、１０．５８μｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）および水（０．６６７ｍＬ）の溶液をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）マイクロ波合成装置で１２０℃にて２０分間加熱した。冷却後、反応混合物をろ過し、減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリルおよび水）で精製して、表題化合物（０．０１０ｇ、８％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11.29 (br. s., 1 H), 8.94 (s, 1 H), 8.26 - 8.38 (m, 2 H), 8.18 (br. s., 1 H), 7.96 - 8.05 (m, 2 H), 7.91 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.65 (br. s., 1 H), 3.89 (s, 3 H), 2.33 (s, 6 H)。
実施例２１
Figure 2014504269
 ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸、トリフルオロ酢酸塩
３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸、トリフルオロ酢酸塩
エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−ブロモ−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（実施例６ａ、１６８ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）、（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）ボロン酸（１５９ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４０ｍｇ、１．０１４ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１．０９ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１．０００ｍＬ）中で溶液として混合し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）マイクロ波合成装置で１２０℃にて２０分間加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮した。得られた残渣をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（１Ｎ水溶液）（２ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ）で処理した。８０℃で１時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。次いで、１Ｎ塩酸を用いて水層を酸性にした（ｐＨ約３）。固体をろ過し、水洗し、逆相Ｇｉｌｓｏｎ（０．１％ＴＦＡを含む水およびアセトニトリル）で精製して、表題化合物（０．０２５ｇ、１０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 13.15 (br. s., 1 H), 11.52 (br. s., 1 H), 9.01 (s, 1 H), 8.25 (br. s., 1 H), 8.17 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.79 - 7.85 (m, 1 H), 7.75 - 7.81 (m, 2 H), 7.68 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.46 - 7.56 (m, 2 H), 2.52 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H)。
実施例２２
Figure 2014504269
 ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（４−ピリジニル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸、ビストリフルオロ酢酸塩
エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−ブロモ−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（実施例６ａ、１４４ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）と、４−ピリジニルボロン酸（６４．１ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１４４ｍｇ、１．０４３ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８．０８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の溶液を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）マイクロ波合成装置で１００℃にて２０分間加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機部分を濃縮し、残渣をエタノール（０．６６７ｍＬ）で希釈し、水酸化ナトリウム（１Ｍ水溶液）（０．３４８ｍＬ、０．３４８ｍｍｏｌ）で処理した。室温で一晩撹拌した後、エタノールを濃縮し、残渣を水で希釈した後、１Ｎ塩酸でｐＨ約４に調整した。生じた固体を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリルおよび水）で精製して、表題化合物（０．０４４ｇ、２１％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 12.96 (br. s., 1 H), 10.41 (s, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 8.69 (d, J=6.1 Hz, 2 H), 8.41 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 7.90 - 7.97 (m, 2 H), 7.85 - 7.91 (m, 2 H), 7.72 (br. s., 1 H), 7.59 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.39 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.24 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1 H)。
実施例２３
Figure 2014504269
 ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［４−（メチルオキシ）フェニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸、塩酸塩
実施例１７ａ参照。
実施例２４
Figure 2014504269
 ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２−（メチルオキシ）フェニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸
ａ）エチル ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２−（メチルオキシ）フェニル］−４−キノリニル｝アミノ）ベンゾアート
エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−クロロ−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（実施例１４ｂ、２５０ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）と、２−メトキシフェニルボロン酸（３０８ｍｇ、２．０２８ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（２８０ｍｇ、２．０２８ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３９．１ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）および水（０．６６７ｍＬ）の溶液をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）マイクロ波合成装置で１００℃にて２０分間加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた有機部分を混合し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリルおよび水）で精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して固体を得、酢酸エチルに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機部分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、乾燥濃縮して、表題化合物（０．１０５ｇ、３５％）を黄色固体として得た。MS(ES+) m/e 442 [M+H]+。
ｂ）３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２−（メチルオキシ）フェニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸
エチル ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２−（メチルオキシ）フェニル］−４−キノリニル｝アミノ）ベンゾアート（７９ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）のエタノール（１．０ｍＬ）懸濁液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１８０ｍＬ、０．１８０ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で一晩撹拌した後、エタノールを減圧下で蒸発させた。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。１Ｎ塩酸水溶液で水性部分を酸性にし（ｐＨ約４）、生じた沈殿をろ過し、水洗し、減圧乾燥して、３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２−（メチルオキシ）フェニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸（６６ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、収率８９％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 10.37 (s, 1 H), 9.01 (s, 1 H), 8.27 (br. s., 1 H), 8.06 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.69 (br. s., 1 H), 7.54 - 7.60 (m, 2 H), 7.52 (s, 1 H), 7.34 - 7.47 (m, 3 H), 7.22 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.08 (td, J=7.4, 0.9 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3 H)。
実施例２５
Figure 2014504269
 ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（２−メチル−３−ピリジニル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸
ａ）エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（２−メチル−３−ピリジニル）−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート
エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−クロロ−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（実施例１４ｂ、１３４ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）と、２−メチルピリジン−３−ボロン酸（１４９ｍｇ、１．０８７ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（２２６ｍｇ、１．６３５ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）および水（０．６６７ｍＬ）の溶液をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）マイクロ波合成装置で１２０℃にて２０分間加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機部分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％メタノールを含むジクロロメタン）による精製後、所望の画分を濃縮し、残渣をエチルエーテル中にトリチュレートして、表題化合物（０．０６２ｇ、４０％）を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 10.35 (s, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 8.52 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1 H), 8.24 (br. s., 1 H), 7.96 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1 H), 7.68 (br. s., 1 H), 7.54 - 7.62 (m, 2 H), 7.51 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1 H), 7.37 - 7.43 (m, 1 H), 7.36 (dd, J=7.7, 4.9 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1 H), 4.27 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 1.27 (t, J=7.1 Hz, 3 H)。
ｂ）３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（２−メチル−３−ピリジニル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸
エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（２−メチル−３−ピリジニル）−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（５０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）のエタノール（３．０ｍＬ）懸濁液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で２時間撹拌後、反応混合物を濃縮して水性残渣を得、次いでこれを６Ｎ塩酸水溶液で中和した。生じた沈殿をろ過し、水洗し、減圧乾燥して、表題化合物（０．０４８ｇ、１０３％）を明るい黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 12.96 (br. s., 1 H), 10.44 (s, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 8.52 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1 H), 8.27 (br. s., 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.92 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H), 7.71 (br. s., 1 H), 7.59 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.50 (dd, J=8.7, 1.4 Hz, 1 H), 7.37 - 7.42 (m, 1 H), 7.35 (dd, J=7.7, 4.9 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J=7.6, 1.8 Hz, 1 H), 2.46 (s, 3 H)。
実施例２６
Figure 2014504269
 ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２−クロロ−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸
エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−ブロモ−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（実施例６ａ、１００ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−６−メトキシピリジン−３−ボロン酸（１３６ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３．９５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）および水（０．６６７ｍＬ）の溶液をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）マイクロ波合成装置で１００℃にて２０分間加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチルを含むヘキサン、次いで１０％メタノールを含む酢酸エチル）で精製した。得られた固体（ＬＣ−ＭＳで７５％）を、エタノール（２ｍＬ）中の溶液として１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で一晩撹拌した後、反応液を濃縮して水性残渣を得、これを６Ｎ塩酸水溶液で中和した。生じた沈殿をろ過し、水洗し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリルおよび水）で精製して、表題化合物（０．０１６ｇ、１５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11.57 (br. s., 1 H), 9.01 (br. s., 1 H), 8.17 - 8.39 (m, 2 H), 7.88 - 8.16 (m, 2 H), 7.64 - 7.87 (m, 3 H), 7.51 (br. s., 2 H), 7.04 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 3.93 (br. s., 3 H)。
実施例２７
Figure 2014504269
 ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸
ａ）エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート
エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−クロロ−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（実施例１４ｂ、１７５ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）と、（２，５−ジフルオロフェニル）ボロン酸（２００ｍｇ、１．２６７ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１７５ｍｇ、１．２６６ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６８ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）および水（０．６６７ｍＬ）の溶液をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）マイクロ波合成装置で１２０℃にて２０分間加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた有機部分を混合し、減圧下で濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０％メタノールを含むジクロロメタン）で精製して、琥珀色の油状物を得た。この油状物をエチルエーテルに懸濁し、ろ過して、主に出発材料および生成物の混合物を得た。このクルードを次のステップに用いた。MS(ES+) m/e 448 [M+H]+。
ｂ）３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸
エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（９８ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液を水酸化ナトリウム（１Ｎ水溶液）（２ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ）で処理した。室温で一晩撹拌した後、エタノールを減圧下で除去し、１Ｎ塩酸で水性残渣をｐＨ約４に酸性化した。生じた固体をろ過し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリルおよび水）で精製して、表題化合物（０．０１５ｇ、１６％）を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11.54 (br. s., 1 H), 8.99 (s, 1 H), 8.26 (br. s., 1 H), 8.24 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.77 - 7.89 (m, 3 H), 7.74 (br. s., 1 H), 7.64 (ddd, J=9.1, 6.1, 3.3 Hz, 1 H), 7.45 - 7.56 (m, 3 H), 7.35 - 7.44 (m, 1 H)。
実施例２８
Figure 2014504269
 ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−５−ニトロ安息香酸
ａ）３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−５−ニトロ安息香酸
４−クロロ−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−３−キノリンカルボキサミド（実施例８６ａ、１００ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）懸濁液に３−アミノ−５−ニトロ安息香酸（６０．４ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。冷却後、沈殿を回収し、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、表題化合物（１０５ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ、収率７０．８％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.56 (br. s., 1 H), 9.01 (s, 1 H), 8.65 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.17 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J=9.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 2.56 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H)。
実施例２９
Figure 2014504269
 ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（４−メチル−３−ピリジニル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸
ａ）エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（４−メチル−３−ピリジニル）−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート
エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−クロロ−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（実施例１４ｂ、１３４ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）と、４−メチルピリジン−３−ボロン酸（１４９ｍｇ、１．０８７ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（２０５ｍｇ、１．４８３ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）および水（０．６６７ｍＬ）の溶液をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）マイクロ波合成装置で１２０℃にて２０分間加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機部分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％メタノールを含むジクロロメタン）による精製後、所望の画分を濃縮し、残渣をエチルエーテル中にトリチュレートして、表題化合物（０．０６５ｇ、４２％）を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 10.35 (s, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.49 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 8.24 (br. s., 1 H), 7.97 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.68 (br. s., 1 H), 7.56 - 7.62 (m, 2 H), 7.51 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.35 - 7.44 (m, 2 H), 7.21 - 7.28 (m, 1 H), 4.27 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 1.27 (t, J=7.1 Hz, 3 H)。
ｂ）３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（４−メチル−３−ピリジニル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸
エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（４−メチル−３−ピリジニル）−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（４８ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）のエタノール（３．０ｍＬ）懸濁液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．１２６ｍＬ、１．１２６ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で２時間撹拌後、反応混合物を濃縮して水性残渣を得、次いでこれを６Ｎ塩酸水溶液で中和した。生じた沈殿をろ過し、水洗し、減圧乾燥して、表題化合物（０．０３８ｇ、８７％）を橙色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 10.54 (br. s., 1 H), 9.03 (s, 1 H), 8.51 (br. s., 2 H), 8.27 (br. s., 1 H), 7.97 (s, 2 H), 7.95 (s, 1 H), 7.71 (br. s., 1 H), 7.61 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.53 (dd, J=8.7, 1.4 Hz, 1 H), 7.35 - 7.45 (m, 2 H), 7.28 (dd, J=8.1, 1.4 Hz, 1 H), 2.31 (s, 3 H)。
実施例３０
Figure 2014504269
 ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸
エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−クロロ−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（実施例１４ｂ、１３４ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）と、２−メトキシピリジニル−３−ボロン酸（１６６ｍｇ、１．０８７ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１５０ｍｇ、１．０８７ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０．９４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）および水（３ｍＬ）の溶液をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）マイクロ波合成装置で１２０℃にて２０分間加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮し、エタノール（３ｍＬ）で希釈した後、１Ｎ水酸化ナトリウムで処理した。室温で一晩撹拌した後、混合物を濃縮し、１Ｎ塩酸で中和した。生じた固体を逆相ＨＰＬＣ（ＯＤＳカラム ０．１ ＴＦＡを含むアセトニトリルおよび水）で精製して、表題化合物（０．０３０ｇ、１６％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 13.16 (br. s., 1 H), 8.99 (s, 1 H), 8.30 (dd, J=4.9, 1.8 Hz, 1 H), 8.26 (br. s., 1 H), 8.24 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.10 - 8.19 (m, 1 H), 7.98 (dd, J=7.5, 1.9 Hz, 1 H), 7.73 - 7.89 (m, 4 H), 7.46 - 7.60 (m, 2 H), 7.20 (dd, J=7.5, 4.9 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3 H)。
実施例３１
Figure 2014504269
 ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−フェニル−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸
エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−クロロ−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（実施例１４ｂ、０．０８２ｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）と、フェニルボロン酸（０．０５４ｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）と、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．００６ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（０．０６１ｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（１ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）の混合物をマイクロ波合成装置で１２０℃にて０．５時間撹拌した後、冷却した。６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．５０ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を加え、次いでエタノール（３ｍＬ）を加えた。混合物を１８時間撹拌した後、水（５ｍＬ）を添加し、混合物をＰＴＦＥミクロポアフィルターでろ過した。６Ｍ塩酸水溶液でｐＨを４に調整した。固体をろ別し、水洗し、乾燥し、逆相分取ＨＰＬＣ（ＯＤＳ、１０〜９０％アセトニトリル／水＋０．１％トリフルオロ酢酸）で精製して、表題化合物（０．０６４ｇ、７５％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.46 - 7.55 (m, 3 H) 7.56 - 7.61 (m, 2 H) 7.75 - 7.84 (m, 3 H) 7.85 - 7.89 (m, 2 H) 7.96 - 8.02 (m, 1 H) 8.20 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.27 (br. s., 1 H) 9.01 (s, 1 H)。
実施例３２
Figure 2014504269
 ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（１，３−オキサゾール−２−イル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸、ビストリフルオロ酢酸塩
エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−ブロモ−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（実施例６ａ、１３０ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）溶液に２−（チリブチルスタンナニル）−１，３−オキサゾール（３００ｍｇ、０．８３８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６．３２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）マイクロ波合成装置で１５０℃にて２０分間加熱した。冷却後、反応混合物を減圧濃縮し、エタノール（２ｍＬ）で希釈した後、水酸化ナトリウム（１Ｍ水溶液）（２ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ）で処理した。室温で一晩撹拌した後、エタノールを減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。次いで、１Ｎ塩酸を用いて水性部分をｐＨ約４に調整した。生じた固体をろ過し、逆相（０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリルおよび水）で精製して、表題化合物（０．０２５ｇ、１３％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 13.11 (br. s., 1 H), 11.26 (br. s., 1 H), 9.02 (s, 1 H), 8.52 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.25 - 8.32 (m, 1 H), 8.19 - 8.24 (m, 1 H), 8.13 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.74 (br. s., 2 H), 7.55 (s, 1 H), 7.49 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.41 - 7.46 (m, 1 H)。
実施例３３
Figure 2014504269
 ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（２−ピリジニル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸、ビストリフルオロ酢酸塩
エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−ブロモ−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（実施例６ａ、１００ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）と、２−（チリブチルスタンナニル）ピリジン（１７８ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２．５５ｍｇ、１０．８６μｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）溶液をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）マイクロ波合成装置で１５０℃にて２０分間加熱した。冷却後、反応混合物を減圧濃縮し、エタノール（２ｍＬ）で希釈した後、水酸化ナトリウム（１Ｍ水溶液）（２ｍｌ、２．０００ｍｍｏｌ）で処理した。室温で一晩撹拌した後、エタノールを減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。次いで、１Ｎ塩酸を用いて水性部分をｐＨ約４に調整した。溶液を逆相（０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリルおよび水）で精製して、表題化合物（０．０２８ｇ、１９％）を明るい黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 13.17 (br. s., 1 H), 11.65 (br. s., 1 H), 9.00 (s, 1 H), 8.79 (ddd, J=4.7, 1.7, 0.9 Hz, 1 H), 8.75 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.31 - 8.40 (m, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.27 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.21 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.02 (td, J=7.7, 1.8 Hz, 1 H), 7.80 - 7.89 (m, 2 H), 7.77 (br. s., 1 H), 7.47 - 7.58 (m, 3 H)。
実施例３４
Figure 2014504269
 ３−アミノ−５−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸、トリフルオロ酢酸塩
ａ）３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−５−ニトロ安息香酸
４−クロロ−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−３−キノリンカルボキサミド（実施例８６ａ、１００ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）懸濁液に３−アミノ−５−ニトロ安息香酸（６０．４ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。冷却後、沈殿を回収し、エーテルで洗浄し、減圧乾燥して、３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−５−ニトロ安息香酸（１０５ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ、収率７０．８％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.56 (br. s., 1 H), 9.01 (s, 1 H), 8.65 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.17 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J=9.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 2.56 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H)。
ｂ）３−アミノ−５−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸
３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−５−ニトロ安息香酸（８５ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）懸濁液にパラジウム炭素（６．０７ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を水素バルーン下で一晩水素化した。水素を除去した後、混合物をろ過し、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ７５×３０ｍｍカラム、０．１％ＴＦＡを含む水および０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）で精製し、トリチュレートして、表題化合物（７４ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、収率７３．３％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.40 (br. s., 1 H), 9.06 (s, 1 H), 8.41 (br. s., 1 H), 8.05 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=1.3 Hz, 2 H), 7.66 (dd,J=8.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 2.51 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H)。
実施例３５
Figure 2014504269
 ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［３−（メチルオキシ）フェニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸
ａ）エチル ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［３−（メチルオキシ）フェニル］−４−キノリニル｝アミノ）ベンゾアート
エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−クロロ−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（実施例１４ｂ、３００ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）と、３−メトキシフェニルボロン酸（３７０ｍｇ、２．４３４ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（３３６ｍｇ、２．４３４ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４６．９ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）および水（０．６６７ｍＬ）の溶液をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）マイクロ波合成装置で１２０℃にて２０分間加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈した後、酢酸エチルで２回抽出した。有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０〜１００％酢酸エチルを含むヘキサン）で精製した後、所望の画分を減圧下で濃縮した。得られた固体をエチルエーテル中にトリチュレートして、表題化合物（０．１４２ｇ、４０％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 10.38 (s, 1 H), 9.03 (s, 1 H), 8.25 (d, J=1.5 Hz, 2 H), 7.86 - 7.93 (m, 1 H), 7.79 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.68 (br. s., 1 H), 7.59 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.57 (br. s., 1 H), 7.32 - 7.47 (m, 4 H), 7.22 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.01 (dt, J=6.9, 2.5 Hz, 1 H), 4.27 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 1.27 (t, J=7.1 Hz, 3 H)。
ｂ）３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［３−（メチルオキシ）フェニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸
エチル ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［３−（メチルオキシ）フェニル］−４−キノリニル｝アミノ）ベンゾアート（１３５ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）のエタノール（１．０ｍＬ）懸濁液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で一晩撹拌した後、反応液を濃縮して水性残渣を得、これを６Ｎ塩酸水溶液で中和した。生じた沈殿をろ過し、水洗し、減圧乾燥して、表題化合物（０．１２８ｇ、１０１％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 13.13 (br. s., 1 H), 11.63 (br. s., 1 H), 8.96 - 9.09 (m, 1 H), 8.33 (br. s., 1 H), 8.28 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.96 (dd, J=9.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 7.74 - 7.80 (m, 2 H), 7.45 - 7.57 (m, 3 H), 7.39 - 7.43 (m, 1 H), 7.37 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3 H)。
実施例３６
Figure 2014504269
 ５−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸、トリフルオロ酢酸塩
ａ）５−｛［３−（アミノカルボニル）−７−ブロモ−４−キノリニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸
７−ブロモ−４−クロロ−３−キノリンカルボキサミド（実施例１ａ、１００ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）懸濁液に５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸（０．０５４ｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。冷却後、反応液を水でクエンチし、沈殿を回収し、風乾して、５−｛［３−（アミノカルボニル）−７−ブロモ−４−キノリニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（５８ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、収率４１．２％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.08 (br. s., 1 H), 8.98 (br. s., 1 H), 8.35 (br. s., 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.11 (br. s., 1 H), 7.78 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.73 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1 H), 7.02 (d, J=8.6 Hz, 1 H)。
ｂ）５−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸、トリフルオロ酢酸塩
５−｛［３−（アミノカルボニル）−７−ブロモ−４−キノリニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）と、（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）ボロン酸（３５．０ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７．１８ｍｇ、６．２２μｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（２．０００ｍＬ）の懸濁液に炭酸カリウム（３４．４ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。冷却後、混合物を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ７５×３０ｍｍカラム、０．１％ＴＦＡを含む水および０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）で精製して、表題化合物（３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、収率４５．３％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.31 (br. s., 1 H), 8.97 (s, 1 H), 8.28 (br. s., 1 H), 7.83 - 7.92 (m, 2 H), 7.74 (br. s., 1 H), 7.53 (d, J=2.5 Hz,1 H), 7.42 - 7.49 (m, 1 H), 7.25 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1 H), 6.86 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 2.48 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H)。
実施例３７
Figure 2014504269
 ５−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−２−メチル安息香酸、トリフルオロ酢酸塩
４−クロロ−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−３−キノリンカルボキサミド（実施例８６ａ、２５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）懸濁液に５−アミノ−２−メチル安息香酸（１２．５２ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。冷却後、反応液を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ７５×３０ｍｍカラム、０．１％ＴＦＡを含む水および０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）で精製して、表題化合物（１３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、収率２９．６％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.05 (br. s., 1 H), 11.76 (br. s., 1 H), 9.00 (s, 1 H), 8.28 (br. s., 1 H), 8.17 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=1.3Hz, 1 H), 7.83 (br. s., 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.69 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.36 (s, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 2.52 (br. s., 3 H), 2.33 (s, 3 H)。
実施例３８
Figure 2014504269
 ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸
ａ）エチル ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル］−４−キノリニル｝アミノ）ベンゾアート
エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−ブロモ−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（実施例６ａ、３００ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）と、２−メトキシピリジニル−４−ボロン酸（３３２ｍｇ、２．１７３ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（３００ｍｇ、２．１７３ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３７．７ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）および水（０．６６７ｍＬ）の溶液をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）マイクロ波合成装置で１２０℃にて２０分間加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機部分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％メタノールを含むジクロロメタン）による精製後、所望の画分を濃縮し、残渣をエチルエーテル中にトリチュレートして、表題化合物（０．１３０ｇ、４１％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 10.32 (s, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 8.29 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.25 (br. s., 1 H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J=9.0, 1.9 Hz, 1 H), 7.69 (br. s., 1 H), 7.52 - 7.61 (m, 2 H), 7.38 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1 H), 6.85 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 6.76 (dd, J=7.1, 2.0 Hz, 1 H), 4.27 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 1.99 (s, 3 H), 1.27 (t, J=7.1 Hz, 3 H)。
ｂ）３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸
エチル ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル］−４−キノリニル｝アミノ）ベンゾアート（１３０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）のエタノール（２．０ｍＬ）懸濁液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で２時間撹拌後、反応混合物を濃縮して水性残渣を得、次いでこれを６Ｎ塩酸水溶液で中和した。生じた沈殿をろ過し、水洗し、減圧乾燥して、表題化合物（０．０６０ｇ、４９％）を明るい黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11.60 (br. s., 1 H), 9.03 (s, 1 H), 8.30 - 8.41 (m, 2 H), 8.24 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.94 (dd, J=9.1, 1.5 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.76 - 7.84 (m, 2 H), 7.75 (br. s., 1 H), 7.40 - 7.58 (m, 2 H), 6.85 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 6.68 (dd, J=7.2, 2.1 Hz, 1 H), 3.48 (br. s., 3 H)。
実施例３９
Figure 2014504269
 ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸
ａ）エチル ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−４−キノリニル｝アミノ）ベンゾアート
エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−ブロモ−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（実施例６ａ、２８０ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）と、２，４−ジメトキシフェニルボロン酸（３６９ｍｇ、２．０２８ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（２８０ｍｇ、２．０２８ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５．１ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）および水（０．６６７ｍＬ）の溶液をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）マイクロ波合成装置で１２０℃にて２０分間加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機部分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％メタノールを含むジクロロメタン）による精製後、所望の画分を濃縮し、残渣をエチルエーテル中にトリチュレートして、表題化合物（０．２７０ｇ、８５％）を淡いベージュ色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 10.33 (s, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 8.24 (br. s., 1 H), 8.03 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.67 (br. s., 1 H), 7.52 - 7.62 (m, 3 H), 7.33 - 7.42 (m, 2 H), 7.20 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1 H), 6.71 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 6.67 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1 H), 4.27 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 1.27 (t, J=7.1 Hz, 3 H)。
ｂ）３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸
エチル ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−４−キノリニル｝アミノ）ベンゾアート（２７０ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）のエタノール（３．０ｍＬ）懸濁液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮して水性残渣を得、次いでこれを６Ｎ塩酸水溶液で中和した。生じた沈殿をろ過し、水洗し、減圧乾燥して、表題化合物（０．１３４ｇ、５３％）を明るい黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 13.17 (br. s., 1 H), 11.85 (br. s., 1 H), 9.00 (s, 1 H), 8.31 (br. s., 1 H), 8.17 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.81 - 7.93 (m, 2 H), 7.79 (br. s., 1 H), 7.75 (dd, J=8.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=5.1 Hz, 2 H), 7.44 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.71 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H)。
実施例４０
Figure 2014504269
 ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸、ビストリフルオロ酢酸塩
エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−ブロモ−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（実施例６ａ、１００ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）と、１−メチルピラゾール−４−ボロン酸（１５１ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２．５５ｍｇ、１０．８６μｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の溶液をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）マイクロ波合成装置で１２０℃にて２０分間加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機部分を濃縮し、残渣をエタノール（２．０ｍＬ）で希釈し、水酸化ナトリウム（１Ｎ水溶液）（１．６２９ｍＬ、１．６２９ｍｍｏｌ）で処理した。室温で一晩撹拌した後、エタノールを濃縮し、残渣を水で希釈した後、１Ｎ塩酸でｐＨ約４に調整した。生じた固体を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリルおよび水）で精製して、表題化合物（０．００４ｇ、３％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 13.17 (br. s., 1 H), 11.64 (br. s., 1 H), 8.92 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.98 - 8.06 (m, 2 H), 7.66 - 7.92 (m, 4 H), 7.38 - 7.61 (m, 2 H), 3.91 (s, 3 H)。
実施例４１
Figure 2014504269
 ３−（｛７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−３−［（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）カルボニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸
ａ）エチル ３−（｛７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−３−［（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）カルボニル］−４−キノリニル｝アミノ）ベンゾアート
ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（１３０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を、室温で撹拌した７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−（｛３−［（エチルオキシ）カルボニル］フェニル｝アミノ）−３−キノリンカルボン酸（実施例１３ｃ、７２ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）と、４−メトキシベンジルアミン（０．０３３ｍＬ、０．２５０ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．０７０ｍＬ、０．５０１ｍｍｏｌ）とのジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に加え、混合物を１８時間撹拌した。１Ｍ塩酸水溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、２０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて、表題化合物（０．１５１ｇ、８９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) ppm 1.40 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 2.38 (s, 3 H) 2.56 (s, 3 H) 3.80 (s, 3 H) 4.05 (s, 2 H) 4.39 (q, J=7.24 Hz, 2 H) 6.85 - 6.92 (m, 2 H) 7.13 - 7.22 (m, 2 H) 7.53 - 7.61 (m, 2 H) 7.75 (dd, J=9.09, 1.77 Hz, 1 H) 7.94 - 7.98 (m, 2 H) 7.99 - 8.04 (m, 1 H) 8.47 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.80 (s, 1 H)。
ｂ）３−（｛７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−３−［（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）カルボニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸
室温で撹拌したエチル ３−（｛７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−３−［（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）カルボニル］−４−キノリニル｝アミノ）ベンゾアート（４３ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（０．０３９ｍＬ、０．２３４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、温度を５０℃に上げた。更に１時間後、ｐＨが中性になるまで１Ｎ ＨＣｌを滴下した。溶液をろ過し、ＨＰＬＣ（５〜８０％アセトニトリル／水 ｗ／０．１％ＴＦＡ、１０分間のグラジエント）で精製して、表題化合物（２２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、収率５３．９％）を白色粉末として得た。1H NMR (METHANOL-d4) : 8.79 (s, 1H), 8.47 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.04 (td, J = 4.5, 1.6 Hz, 1H), 7.90 - 8.00 (m, 2H), 7.77 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.64 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.04 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)。
実施例４２
Figure 2014504269
 ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）安息香酸、トリフルオロ酢酸塩
ａ）３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−ブロモ−４−キノリニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）安息香酸
７−ブロモ−４−クロロ−３−キノリンカルボキサミド（実施例１ａ、１００ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）懸濁液に３−アミノ−４−（メチルオキシ）安息香酸（５８．５ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。冷却後、反応液を水でクエンチし、沈殿を回収し、風乾して、表題化合物（１０５ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ、収率７２．０％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.15 (br. s., 1 H), 9.09 (s, 1 H), 8.45 (br. s., 1 H), 8.29 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.94 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 2 H),7.89 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.73 (dd, J=9.2, 1.9 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3 H)。
ｂ）３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）安息香酸、トリフルオロ酢酸塩
３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−ブロモ−４−キノリニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）安息香酸（１００ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）と、（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）ボロン酸（６７．７ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３．８８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（２．０００ｍＬ）の懸濁液に炭酸カリウム（６６．４ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。冷却後、混合物を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ７５×３０ｍｍカラム、０．１％ＴＦＡを含む水および０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）で精製して、表題化合物（６５ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、収率４９．５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.84 (br. s., 1 H), 11.90 (br. s., 1 H), 8.99 (s, 1 H), 8.30 (br. s., 1 H), 8.06 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=1.8Hz, 1 H), 7.84 (br. s., 1 H), 7.64 (dd, J=9.0, 1.4 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3H), 2.51 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H)。
実施例４３
Figure 2014504269
 ３−｛［３−（アミノカルボニル）−６−（メチルオキシ）−７−フェニル−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸
ａ）メチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−クロロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート
４，７−ジクロロ−６−（メチルオキシ）−３−キノリンカルボキサミド（実施例９ｄ、１．４３ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）と、３−アミノ安息香酸メチル（１．０４ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）と、酢酸（２０ｍＬ）との混合物を５０℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、沈殿を分離してろ別し、酢酸で洗浄し、乾燥して、表題化合物（１．９３ｇ、９５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 3.86 (s, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 7.47 - 7.63 (m, 3 H) 7.79 - 7.85 (m, 2 H) 7.91 (s, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 8.87 (s, 1 H) 11.31 (br. s., 1 H)。
ｂ）メチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−６−（メチルオキシ）−７−フェニル−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート
メチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−クロロ−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（０．１５４ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）と、フェニルボロン酸（０．１９５ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）と、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２０ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（０．２７６ｇ、２．００ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物をマイクロ波合成装置で１２０℃にて０．５時間撹拌した後、冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した後、水で希釈し、１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ２に酸性化した。沈殿をろ別し、水洗し、乾燥した後、クロマトグラフィー（シリカゲル、１〜１０％メタノール／ジクロロメタン）にかけて、表題化合物（０．１１０ｇ、６４％）を黄色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 3.55 (s, 3 H) 3.83 (s, 3 H) 7.20 - 7.24 (m, 1 H) 7.26 (s, 1 H) 7.38 - 7.51 (m, 4 H) 7.55 - 7.66 (m, 5 H) 7.87 (s, 1 H) 8.17 (br. s., 1 H) 8.87 (s, 1 H) 10.13 (s, 1 H)。
ｃ）３−｛［３−（アミノカルボニル）−６−（メチルオキシ）−７−フェニル−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸
１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．００ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を、メチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−６−（メチルオキシ）−７−フェニル−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（０．０９３ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０ｍＬ）で希釈した。１Ｍ塩酸水溶液でｐＨを２に調整し、沈殿をろ別し、水洗し、乾燥して、表題化合物（０．０７４ｇ、８２％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 3.55 (s, 3 H) 7.23 - 7.29 (m, 1 H) 7.30 (s, 1 H) 7.37 - 7.52 (m, 4 H) 7.57 - 7.63 (m, 4 H) 7.65 (br. s., 1 H) 7.87 (s, 1 H) 8.20 (br. s., 1 H) 8.88 (s, 1 H) 10.35 (br. s., 1 H) 12.98 (br. s., 1 H)。
実施例４４
Figure 2014504269
 ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（２−メチル−４−ピリジニル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸
ａ）エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（２−メチル−４−ピリジニル）−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート
エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−クロロ−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（実施例１４ｂ、１４３ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）と、２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２５４ｍｇ、１．１６０ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１６０ｍｇ、１．１６０ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０．１１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）および水（０．６６７ｍＬ）の溶液をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）マイクロ波合成装置で１２０℃にて２０分間加熱した。不十分な反応プロファイルが観察された。混合物を再度１５０℃に２０分間供した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機部分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％メタノールを含むジクロロメタン）による精製後、所望の画分を濃縮し、残渣をエチルエーテル中にトリチュレートして、表題化合物（０．０６４ｇ、３９％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 10.91 (br. s., 1 H), 9.03 (s, 1 H), 8.66 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.24 (br. s., 1 H), 8.11 - 8.19 (m, 1 H), 7.99 (dd, J=8.5, 1.1 Hz, 1 H), 7.92 (br. s., 1 H), 7.82 (br. s., 1 H), 7.67 - 7.75 (m, 3 H), 7.47 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 4.30 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 3.17 (s, 3 H), 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3 H)。
ｂ）３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（２−メチル−４−ピリジニル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸
エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（２−メチル−４−ピリジニル）−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（６０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）のエタノール（５．０ｍＬ）懸濁液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ、２．０００ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で３時間撹拌した後、反応混合物を濃縮して水性残渣を得、次いでこれを６Ｎ塩酸水溶液で中和した。生じた沈殿をろ過し、水洗し、減圧乾燥して、表題化合物（０．０２０ｇ、３６％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 13.04 (br. s., 1 H), 10.81 (s, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 8.63 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.28 (br. s., 1 H), 8.08 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.89 (br. s., 1 H), 7.78 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 7.74 (br. s., 1 H), 7.68 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.63 (br. s., 1 H), 7.45 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.29 - 7.39 (m, 1 H), 2.60 (s, 3 H)。
実施例４５
Figure 2014504269
 ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３−ヒドロキシフェニル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸
３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［３−（メチルオキシ）フェニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸（実施例３５、９８ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液）（１．３０４ｍＬ、１．３０４ｍｍｏｌ）で室温にて一晩処理した。反応混合物を水中に注ぎ、ろ過し、水洗した。得られた固体を逆相ＨＰＬＣ（ＯＤＳ、０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリルおよび水）で精製して、表題化合物（０．０２９ｇ、３１％）を明るい黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11.32 (br. s., 1 H), 9.76 (br. s., 1 H), 9.00 (s, 1 H), 8.26 (br. s., 1 H), 8.15 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J=9.0, 1.4 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.73 (br. s., 2 H), 7.47 - 7.53 (m, 1 H), 7.41 - 7.46 (m, 1 H), 7.31 - 7.38 (m, 1 H), 7.25 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.18 (t, J=1.9 Hz, 1 H), 6.89 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1 H)。
実施例４６
Figure 2014504269
 ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２−（１−ピペラジニル）−４−ピリジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸、トリフルオロ酢酸塩
エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−ブロモ−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（実施例６ａ、７０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）と、２−（１−ピペラジニル）−ピリジニル−４−ボロン酸（１０５ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（２８３ｍｇ、２．０４８ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８．７９ｍｇ、７．６０μｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）および水（０．６６７ｍＬ）の溶液をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）マイクロ波合成装置で１００℃にて２０分間加熱した。冷却後、反応混合物を減圧濃縮して、エタノール（２ｍｌ）で希釈した後、水酸化ナトリウム（１Ｍ水溶液）（２ｍｌ、２．０００ｍｍｏｌ）で処理した。室温で一晩撹拌した後、エタノールを減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。次いで、１Ｎ塩酸を用いて水性部分をｐＨ約４に調整した。溶液を逆相（０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリルおよび水）で精製して、表題化合物（０．０３９ｇ、４０％）を明るい黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11.87 (br. s., 1 H), 9.05 (s, 1 H), 8.96 (br. s., 2 H), 8.43 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.33 (br. s., 1 H), 8.34 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.08 (dd, J=9.1, 1.5 Hz, 1 H), 7.84 - 7.91 (m, 2 H), 7.81 (br. s., 1 H), 7.57 (d, J=5.1 Hz, 2 H), 7.37 (s, 1 H), 7.19 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 3.81 - 3.90 (m, 4 H), 3.15 - 3.30 (m, 4 H)。
実施例４７
Figure 2014504269
 ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸、トリフルオロ酢酸塩
エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−ブロモ−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（実施例６ａ、１０６ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）と、（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ボロン酸（１１３ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１０６ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３．３１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）および水（０．６６７ｍＬ）の溶液をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）マイクロ波合成装置で１００℃にて２０分間加熱した。冷却後、反応混合物を減圧濃縮して、エタノール（２ｍｌ）で希釈した後、水酸化ナトリウム（１Ｍ水溶液）（２ｍｌ、２．０００ｍｍｏｌ）で処理した。室温で一晩撹拌した後、エタノールを減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。次いで、１Ｎ塩酸で水性部分をｐＨ約４に調整した。生じた固体を逆相（０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリルおよび水）で精製して、表題化合物（０．０６７ｇ、４８％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 13.12 (br. s., 1 H), 11.51 (br. s., 1 H), 9.03 (s, 1 H), 8.22 - 8.28 (m, J=7.2, 7.2 Hz, 2 H), 8.21 (s, 1 H), 8.05 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J=8.1, 1.0 Hz, 1 H), 7.72 - 7.83 (m, 4 H), 7.53 (d, J=4.8 Hz, 2 H), 7.39 (dd, J=7.1, 1.0 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J=7.8, 7.1 Hz, 1 H), 3.60 (s, 3 H)
実施例４８
Figure 2014504269
 ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（５−ピリミジニル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸
ａ）エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（５−ピリミジニル）−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート
エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−ブロモ−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（実施例６ａ、１００ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）と、ピリミジン−５−ボロン酸（９０ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）および水（０．６６７ｍｌ）の溶液をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）マイクロ波合成装置で１００℃にて２０分間加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％メタノールを含むジクロロメタン）で精製し、所望の画分を回収し、エーテルで洗浄して、表題化合物（０．０６６ｇ、６６％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 10.35 (s, 1 H), 9.34 (s, 2 H), 9.25 (s, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 8.46 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.27 (br. s., 1 H), 7.95 - 8.02 (m, 1 H), 7.89 - 7.94 (m, 1 H), 7.70 (br. s., 1 H), 7.55 - 7.63 (m, 2 H), 7.39 (t, J=8.2 Hz, 1 H), 7.19 - 7.26 (m, 1 H), 4.27 (q, 2 H), 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3 H)。
ｂ）３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（５−ピリミジニル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸
エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（５−ピリミジニル）−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（６６ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）のエタノール（２．０ｍＬ）懸濁液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ、２．０００ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で３０分間撹拌した後、反応液を濃縮して水性残渣を得、次いで６Ｎ塩酸水溶液でクエンチし、生じた沈殿をろ過し、水洗し、減圧乾燥して、表題化合物（５６ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、収率９１％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 10.56 (br. s., 1 H), 9.33 (s, 2 H), 9.25 (s, 1 H), 9.06 (s, 1 H), 8.45 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.33 (br. s., 1 H), 7.97 - 8.07 (m, 1 H), 7.91 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.72 (br. s., 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.40 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1 H)
実施例４９
Figure 2014504269
 ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［６−（アミノカルボニル）−３−ピリジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸、トリフルオロ酢酸塩
ａ）エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（６−シアノ−３−ピリジニル）−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート
エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−ブロモ−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（実施例６ａ、１００ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）と、２−シアノピリジン−５−ボロン酸 ピナコールエステル（１０７ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２．５５ｍｇ、１０．８６μｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１．０００ｍＬ）の溶液をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）マイクロ波合成装置で１００℃にて２０分間加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチルを含むヘキサン、次いで１０％メタノールを含む酢酸エチル）で精製して、表題化合物（０．１００ｇ、９５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 10.35 (s, 1 H), 9.31 (dd, J=2.3, 0.8 Hz, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 8.57 (dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1 H), 8.49 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.20 (dd, J=8.2, 0.6 Hz, 1 H), 7.98 - 8.04 (m, 1 H), 7.88 - 7.96 (m, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.57 - 7.65 (m, 2 H), 7.40 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.23 (dt, J=7.6, 1.4 Hz, 1 H), 4.28 (q, 2 H), 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3 H)。
ｂ）３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［６−（アミノカルボニル）−３−ピリジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸、トリフルオロ酢酸塩
エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（６−シアノ−３−ピリジニル）−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（１００ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）のエタノール（５．０ｍＬ）懸濁液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０００ｍｌ、１．０００ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で３０分間撹拌した後、反応液を濃縮して水性残渣を得、これを６Ｎ塩酸で中和した。溶液を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリルおよび水）で精製して、表題化合物（０．０２４ｇ、１９％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 13.12 (br. s., 1 H), 11.37 (br. s., 1 H), 8.46 (dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1 H), 8.36 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.28 (br. s., 1 H), 8.19 (m, 3 H), 8.05 (d, J=9.9 Hz, 1 H), 7.68 - 7.84 (m, 4 H), 7.48 - 7.55 (m, 1 H), 7.40 - 7.48 (m, 1 H)。
実施例５０
Figure 2014504269
 ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−［２，３−ビス（メチルオキシ）−４−ピリジニル］安息香酸
ａ）３−アミノ−５−［２，３−ビス（メチルオキシ）−４−ピリジニル］安息香酸
３−アミノ−５−ブロモ安息香酸（２００ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）と、（２，３−ジメトキシピリジン−４−イル）ボロン酸（１８６ｍｇ、１．０１８ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（２５６ｍｇ、１．８５２ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）の懸濁液にＡｒを数分間バブリングして脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５３．５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応装置で１００℃にて３０分間加熱した。ＵＰＬＣ−ＭＳによると、変換は不完全であり、幾分の少量の出発３−アミノ−５−ブロモ安息香酸が存在していたが、反応を停止した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した（極性の低い一部の不純物は有機層に存在し、一方、生成物は水相に存在した）。水層を６Ｎ ＨＣｌで酸性化（ｐＨ約５〜６）し、ＥｔＯＡｃで抽出した。回収した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、出発酸（面積％＝１５．１３）を主な不純物として含む１８４ｍｇの粗精製物（面積％＝８０．１５）を得た。生成物をＭｅＯＨから再結晶化して、母液の蒸発後、オフホワイト固体としての表題化合物（０．０７７ｇ、３０％）（MS (ES+) m/z: 275 [M+H]+）およびわずかな不純生成物（０．０７ｇ、２３％）を得た。
ｂ）３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−［２，３−ビス（メチルオキシ）−４−ピリジニル］安息香酸
３−アミノ−５−［２，３−ビス（メチルオキシ）−４−ピリジニル］安息香酸（７１ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍｌ）懸濁液に７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−クロロ−３−キノリンカルボキサミド（実施例１ｂ、８９ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物（懸濁液。反応物質は完全に溶解されなかった）を室温で一晩撹拌した。１７時間後、ＵＰＬＣ−ＭＳにより所望の生成物への変換が不完全であることが示されたが、反応を停止した。蒸発により反応混合物の体積を小さくし、水を加え、沈殿をろ過し、水洗し、乾燥して、表題化合物（０．０８０ｇ、５１％）を得た。MS(ES+) m/e 583 [M+H]+。
実施例５１
Figure 2014504269
 ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−（２−フラニル）安息香酸、トリフルオロ酢酸塩
ａ）３−アミノ−５−（２−フラニル）安息香酸
３−アミノ−５−ブロモ安息香酸（１ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）と、２−フラニルボロン酸（０．５１８ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１．２７９ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（４．００ｍＬ）の懸濁液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２６７ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で一晩加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し、６Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。沈殿を回収し、塩化メチレンおよびエーテルで洗浄して、表題化合物（３５０ｍｇ、１．７２２ｍｍｏｌ、収率３７．２％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.77 (br. s., 1 H), 7.73 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 7.41 (t, J=1.5 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=1.5 Hz, 2 H), 6.84 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 6.58 (dd, J=3.4, 1.9 Hz, 1 H), 5.48 (br. s., 2 H)。MS(ES+) m/e 204 [M+H]+。
ｂ）３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−（２−フラニル）安息香酸、トリフルオロ酢酸塩
７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−クロロ−３−キノリンカルボキサミド（実施例１ｂ、５０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）懸濁液に３−アミノ−５−（２−フラニル）安息香酸（２９．５ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ７５×３０ｍｍカラム、０．１％ＴＦＡを含む水および０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）で精製して、３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−（２−フラニル）安息香酸（４０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、収率４４．１％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.94 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.32 (t, J=1.5 Hz, 1 H), 8.15 - 8.22 (m, 2 H), 7.83 - 7.92 (m, 3 H), 7.63 (d, J=1.3 Hz,1 H), 6.94 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 6.57 (dd, J=3.4, 1.9 Hz, 1 H), 4.11 (s, 3 H), 4.08 (s, 3 H)。MS(ES+) m/e 512 [M+H]+。
実施例５２
Figure 2014504269
 ３−（｛３−（アミノスルホニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸
ａ）７−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−キノリンスルホニルクロリド
７−ブロモ−４−キノリノール（１．００ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）のクロロスルホン酸（１０ｍＬ）溶液を１００℃で１８時間加熱した後、冷却し、氷上に注意深く注いだ。固体をろ別し、水洗し、乾燥して、ＮＭＲで少量（約１２％）の対応するスルホン酸を含む固体として表題化合物（１．３３ｇ、純度８５％、７９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.71 (dd, J=8.72, 1.89 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.78 (s, 1 H)。
ｂ）７−ブロモ−４−クロロ−３−キノリンスルホンアミド
７−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−キノリンスルホニルクロリド（１．３２ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（１０ｍＬ）との混合物を還流下で３時間撹拌し、その後冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエンと２回共沸した。フラスコを氷水中で冷却し、０．５Ｍアンモニアのジオキサン（８７ｍＬ）溶液を撹拌しながら素早く加えた。混合物を室温で０．２５時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去した。残渣を水（１００ｍＬ）に懸濁した。固体をろ別し、水洗し、乾燥して、表題化合物（１．１８ｇ、純度９４％、８４％）をクリーム色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 8.05 (dd, J=9.09, 1.77 Hz, 1 H) 8.07 (s, 2 H) 8.37 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 9.30 (s, 1 H)。
ｃ）エチル ３−｛［３−（アミノスルホニル）−７−ブロモ−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート
７−ブロモ−４−クロロ−３−キノリンスルホンアミド（０．３２１ｇ、１．００ｍｍｏｌ）と、３−アミノ安息香酸エチル（０．２４７ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）と、酢酸（６ｍＬ）との混合物を、５０℃に設定したヒートブロック中で２時間撹拌した後、冷却した。エーテル（１０ｍＬ）を加え、混合物を０．２５時間撹拌した。沈殿をろ別し、エーテルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．３７９ｇ、純度９３％、８４％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.30 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 4.30 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 7.23 - 7.27 (m, 1 H) 7.45 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.60 (dd, J=9.09, 1.77 Hz, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 7.73 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 8.02 (br. s., 2 H) 8.29 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.94 (br. s., 1 H) 9.15 (s, 1 H)。
ｄ）３−（｛３−（アミノスルホニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸
エチル ３−｛［３−（アミノスルホニル）−７−ブロモ−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（０．１３０ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）と、［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］ボロン酸（０．１０６ｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（０．１６０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１７ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）と、１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）と、水（０．５８ｍＬ）との混合物をマイクロ波反応装置で１５０℃にて０．５時間撹拌した後、冷却した。上清液をクロマトグラフィー（シリカゲル、２〜９％メタノール／ジクロロメタン）にかけて、中間体エステル（０．０７９ｇ）を得た。エステルをメタノール（６ｍＬ）に懸濁し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．５０ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、水（１０ｍＬ）を加えた。溶液をろ過した後、１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ３に酸性化した。沈殿をろ別し、水洗し、乾燥して、表題化合物（０．０６３ｇ、４５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 3.97 (s, 3 H) 3.98 (s, 3 H) 7.15 (dd, J=8.08, 1.52 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.51 (t, J=1.77 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=1.01 Hz, 2 H) 7.90 (s, 2 H) 8.25 (s, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 9.14 (s, 1 H) 13.01 (br. s., 1 H)。
実施例５３
Figure 2014504269
 ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−シクロペンチル安息香酸
ａ）３−アミノ−５−（１−シクロペンテン−１−イル）安息香酸
５ｍＬマイクロ波バイアルに３−アミノ−５−ブロモ安息香酸（２００ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）と、シクロペンテン−１−イルボロン酸（２０７ｍｇ、１．８５２ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５３．５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（２５６ｍｇ、１．８５２ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（３ｍＬ）／水（１．０００ｍＬ）を入れた。密封したバイアルにＢｉｏｔａｇｅマイクロ波合成装置を用いて１４５℃で２５分間の照射を行った。逆相ＨＰＬＣ（１０〜９０％アセトニトリル／水グラジエント＋０．１％ＴＦＡ）により精製して、表題化合物（２０９ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ、収率７１．２％）を半透明固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) 7.41 (s, 1H), 7.21 - 7.30 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.25 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 2.57 - 2.69 (m, 2H), 2.48 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 1.86 - 2.06 (m, 2H)。
ｂ）３−アミノ−５−シクロペンチル安息香酸
１０％Ｐｄ／Ｃ（３．９３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を、窒素下で撹拌した３−アミノ−５−（１−シクロペンテン−１−イル）安息香酸（１５０ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）溶液に加えた。次いで、フラスコを水素でパージし、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、触媒をろ過し、溶媒を濃縮して、表題化合物（１３９ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ、収率９２％）を透明ガラス状固体として得た。MS(ES+) m/e 206 [M+H]+。
ｃ）３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−シクロペンチル安息香酸
３−アミノ−５−シクロペンチル安息香酸（７２．０ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）を、室温で撹拌した７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−クロロ−３−キノリンカルボキサミド（実施例１ｂ、１１０ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）溶液に加えた。反応液を週末の間撹拌し、その後、ＨＰＬＣ（１０〜７０％アセトニトリル／水 ｗ／０１．％ＴＦＡ）で精製して、表題化合物（４３ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、収率２１．４７％）を黄色固体として得た。1H NMR (METHANOL-d4) 8.97 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.80 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 9.1, 1.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 3.33 (dt, J = 3.3, 1.6 Hz, 1H), 2.06 - 2.21 (m, 2H), 1.78 - 1.89 (m, 2H), 1.73 (dd, J = 7.7, 4.2 Hz, 2H), 1.54 - 1.67 (m, 2H)。
実施例５４
Figure 2014504269
 ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−シクロヘキシル安息香酸
ａ）３−アミノ−５−（１−シクロヘキセン−１−イル）安息香酸
５ｍＬマイクロ波バイアルに３−アミノ−５−ブロモ安息香酸（２００ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）と、シクロヘキセン−１−イルボロン酸（２３３ｍｇ、１．８５２ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５３．５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（２５６ｍｇ、１．８５２ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（３ｍＬ）／水（１．０００ｍＬ）を入れた。密封したバイアルにＢｉｏｔａｇｅマイクロ波合成装置を用いて１４５℃で２５分間の照射を行った。混合物をろ過し、塩酸水溶液で酸性化し、生じた沈殿をろ過した。溶出液を濃縮して粗生成物を得た。化合物を、更に精製することなく、次のステップへと進めた。1H NMR (DMSO-d6) : 7.41 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.08 - 7.16 (m, 1H), 6.89 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.01 - 6.14 (m, 1H), 2.31 (dd, 2H), 2.17 (dd, 2H), 1.95 - 2.07 (m, 2H), 1.51 (d, J = 2.5 Hz, 2H)。
ｂ）３−アミノ−５−シクロヘキシル安息香酸
１０％パラジウムチャコール（２．８９ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を、窒素下で撹拌した３−アミノ−５−（１−シクロヘキセン−１−イル）安息香酸（１１８ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に加えた。次いで、フラスコを水素でパージし、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、触媒をろ過し、溶媒を濃縮して、表題化合物（６０ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ、収率５０．４％）を透明ガラス状固体として得た。1H NMR (METHANOL-d4) : 7.89 (s, 1H), 7.73 - 7.83 (m, 1H), 7.41 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 2.65 (ddd, J = 11.4, 8.7, 2.7 Hz, 1H), 1.90 (dd, J = 6.2, 2.7 Hz, 4H), 1.79 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.42 - 1.54 (m, 4H), 1.27 - 1.39 (m, 1H)。
ｃ）３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−シクロヘキシル安息香酸
３−アミノ−５−シクロヘキシル安息香酸（６０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）を、室温で撹拌した７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−クロロ−３−キノリンカルボキサミド（実施例１ｂ、９５ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）溶液に加えた。反応液を週末の間撹拌した後、ＨＰＬＣ（１０〜７０％アセトニトリル／水 ｗ／０１．％ＴＦＡ）で精製して、表題化合物（３４ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、収率１９．２３％）を黄色固体として得た。1H NMR (METHANOL-d4) : 8.96 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.00 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.83 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 9.1, 1.5 Hz, 1H), 7.40 - 7.50 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 2.54 - 2.75 (m, 1H), 1.82 - 2.00 (m, 4H), 1.77 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.40 - 1.53 (m, 4H), 1.23 - 1.37 (m, 1H)。
実施例５５
Figure 2014504269
 ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−［２−メチル−６−（メチルオキシ）−４−ピリジニル］安息香酸
ａ）３−アミノ−５−［２−メチル−６−（メチルオキシ）−４−ピリジニル］安息香酸
３−アミノ−５−ブロモ安息香酸（２００ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）と、６−メトキシ−２−ピコリン−４−ボロン酸 ピナコールエステル（２５４ｍｇ、１．０１８ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（３８４ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（９ｍＬ）および水（３ｍＬ）の懸濁液を、Ａｒをバブリングすることにより数分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５３．５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応装置で１１０℃にて３５分間加熱した。ＵＰＬＣ−ＭＳにより変換の完了が示された。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した（一部のより極性の低い不純物は有機層に存在し、一方、生成物は水層に残った）。水層を６Ｎ ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ約５〜６）、ＥｔＯＡｃで抽出した。回収した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、表題化合物（０．１７４ｇ、純度９６％、７０％）を得た。これは次のステップで使用するのに十分な純度であった。MS(ES+) m/e 259 [M+H]+。
ｂ）３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−［２−メチル−６−（メチルオキシ）−４−ピリジニル］安息香酸
３−アミノ−５−［２−メチル−６−（メチルオキシ）−４−ピリジニル］安息香酸（７４．９ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）の酢酸（１１ｍＬ）懸濁液に、７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−クロロ−３−キノリンカルボキサミド（実施例１ｂ、１００ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物（懸濁液。反応物質は完全に溶解されなかった）を室温で撹拌し、ＵＰＬＣ−ＭＳでモニタリングした。ＵＰＬＣ−ＭＳにより、所望の生成物（ＭＨ＋＝５６７．４）に加え、反応混合物中に大量の４−ヒドロキシキノリン副生成物が観察された。２１時間後、反応混合物に水を加え、透明な溶液を得た。ｐＨ調整およびＥｔＯＡｃでの抽出を複数回試みた後、生成物が水相から有機相に一部抽出された。回収した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて不純生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣ（ＯＤＳ、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル）で精製して表題化合物（０．０２２ｇ、１３％）を得た。MS(ES+) m/e 567 [M+H]+。
実施例５６
Figure 2014504269
 ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−（２−メチルプロピル）安息香酸、酢酸塩
ａ） ３−アミノ−５−（２−メチル−１−プロペン−１−イル）安息香酸
５ｍＬマイクロ波バイアルに、３−アミノ−５−ブロモ安息香酸（２００ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）と、（２−メチル−１−プロペン−１−イル）ボロン酸（１８５ｍｇ、１．８５２ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５３．５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（２５６ｍｇ、１．８５２ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（３ｍＬ）／水（１．０００ｍＬ）を入れた。密封したバイアルにＢｉｏｔａｇｅマイクロ波合成装置を用いて１４５℃で２５分間の照射を行った。逆相ＨＰＬＣ（１０〜９０％アセトニトリル／水 ｗ／０．１％ＴＦＡ）で精製して、表題化合物（１７８ｍｇ、０．９３１ｍｍｏｌ、収率１０１％）を淡褐色固体として得た。1H NMR (METHANOL-d4) : 7.91 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 1.95 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.90 (d, 3H)。
ｂ）３−アミノ−５−（２−メチルプロピル）安息香酸
１０％パラジウムチャコール（２．４７６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を、窒素下で撹拌した３−アミノ−５−（２−メチル−１−プロペン−１−イル）安息香酸（８９ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に加えた。次いで、フラスコを水素でパージし、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、触媒をろ過し、溶媒を濃縮して、表題化合物（７０ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た。精製は行わなかった。1H NMR (METHANOL-d4) : 7.67 - 7.88 (m, 2H), 7.34 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 2.60 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.83 -1.99 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
ｃ）３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−（２−メチルプロピル）安息香酸、酢酸塩
３−アミノ−５−（２−メチルプロピル）安息香酸（７０．６ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）を、室温で撹拌した７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−クロロ−３−キノリンカルボキサミド（実施例１ｂ、６３ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）溶液に加えた。反応液を４８時間撹拌した後、沈殿をろ過し、酢酸で洗浄し、減圧乾燥して、表題化合物（６９ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、収率６７．２％）を淡黄色固体として得た。MS(ES+) m/e 502 [M+H]+。
実施例５７
Figure 2014504269
 ５−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−３’，４’−ビス（メチルオキシ）−３−ビフェニルカルボン酸
ａ）５−アミノ−３’，４’−ビス（メチルオキシ）−３−ビフェニルカルボン酸
３−アミノ−５−ブロモ安息香酸（２００ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）と、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（１８５ｍｇ、１．０１８ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（３８４ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（９ｍＬ）および水（３ｍＬ）の懸濁液を、Ａｒのバブリングにより数分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５３．５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応装置で１１０℃にて３５分間加熱した。ＵＰＬＣ−ＭＳにより変換の完了が示された。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した（より極性が低い一部の不純物は有機層中に存在し、一方、生成物は水層に残った）。水層を６Ｎ ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ約５〜６）、冷却した。生じた沈殿をろ過し、水洗し、乾燥して、表題化合物（０．１５７ｇ、６０％）をオフホワイトの固体として得た。MS(ES+) m/e 274 [M+H]+。
ｂ）５−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−３’，４’−ビス（メチルオキシ）−３−ビフェニルカルボン酸
５−アミノ−３’，４’−ビス（メチルオキシ）−３−ビフェニルカルボン酸（７９ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）懸濁液に７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−クロロ−３−キノリンカルボキサミド（実施例１ｂ、１００ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物（懸濁液。反応物質は完全に溶解されなかった）を室温で一晩撹拌した。１８時間後、ＵＰＬＣ−ＭＳにより、微量の出発材料に加え、反応混合物中に主に所望の生成物が観察された。反応を８０℃で更に１時間延ばしてもあまり変化はなかったので、反応を停止した。蒸発させることで反応混合物の体積を小さくし、水を加え、沈殿をろ過し、水洗し、乾燥して、表題化合物（０．０３８ｇ、純度９５％、２１％）を黄色固体として得た。MS(ES+) m/e 582 [M+H]+。
実施例５８
Figure 2014504269
 ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−（１，２−ジメチル−１−プロペン−１−イル）安息香酸、酢酸塩
ａ）３−アミノ−５−（１，２−ジメチル−１−プロペン−１−イル）安息香酸
５ｍＬマイクロ波バイアルに３−アミノ−５−ブロモ安息香酸（２５０ｍｇ、１．１５７ｍｍｏｌ）と、（１，２−ジメチル−１−プロペン−１−イル）ボロン酸（２６４ｍｇ、２．３１４ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６６．９ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（３２０ｍｇ、２．３１４ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（３ｍＬ）／水（１．０００ｍＬ）を入れた。密封したバイアルにＢｉｏｔａｇｅマイクロ波合成装置を用いて１４５℃で２５分間の照射を行った。逆相ＨＰＬＣ（１０〜９０％アセトニトリル／水 ｗ／０．１％ＴＦＡ）で精製して、表題化合物（２４２ｍｇ、１．１７９ｍｍｏｌ、収率１０２％）を淡褐色固体として得た。1H NMR (METHANOL-d4) : 7.89 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.59 (d, 3H)。
ｂ）３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−（１，２−ジメチル−１−プロペン−１−イル）安息香酸、酢酸塩
３−アミノ−５−（１，２−ジメチル−１−プロペン−１−イル）安息香酸（１２１ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）を、室温で撹拌した７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−クロロ−３−キノリンカルボキサミド（実施例１ｂ、１００ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）溶液に加えた。反応液を４８時間撹拌した後、沈殿をろ過し、酢酸で洗浄し、減圧乾燥して、表題化合物（６０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、収率３６．１％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) : 8.99 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.31 (br. s., 1H), 8.22 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.89 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.54 (d, J = 1.3 Hz, 3H)。
実施例５９
Figure 2014504269
 ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−（１−シクロヘキセン−１−イル）安息香酸、トリフルオロ酢酸塩
３−アミノ−５−（１−シクロヘキセン−１−イル）安息香酸（実施例５４ａ、６９．３ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）を、室温で撹拌した７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−クロロ−３−キノリンカルボキサミド（実施例１ｂ、１００ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）の酢酸（３ｍＬ）溶液に加えた。反応液を２日間撹拌した後、逆相ＨＰＬＣ（１０〜９０％アセトニトリル／水 ｗ／０．１％ＴＦＡ、１０分間のグラジエント）で２回精製して、表題化合物（２２．５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、収率１２．１３％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (METHANOL-d4) : 8.95 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.19 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.77 - 7.87 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 6.22 - 6.35 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 2.44 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 2.19 - 2.30 (m, 2H), 1.76 - 1.88 (m, 2H), 1.60 - 1.76 (m, 2H)。
実施例６０
Figure 2014504269
 ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−（１，２−ジメチルプロピル）安息香酸、酢酸塩
ａ）３−アミノ−５−（１，２−ジメチルプロピル）安息香酸
１０％パラジウムチャコール（３．１４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を、窒素下で撹拌した３−アミノ−５−（１，２−ジメチル−１−プロペン−１−イル）安息香酸（実施例５８ａ、１２１ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に加えた。次いで、フラスコを水素でパージし、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、触媒をろ過し、溶媒を除去した。ＨＰＬＣ精製（１０〜９０％アセトニトリル／水 ｗ／０．１％ＴＦＡ）により、表題化合物（７６ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ、収率６２．２％）を透明ガラス状固体として得た。1H NMR (METHANOL-d4) : 7.70 (s, 1H), 7.67 - 7.69 (m, 1H), 2.42 - 2.60 (m, 1H), 1.69 - 1.89 (m, 1H), 1.27 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
ｂ）３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−（１，２−ジメチルプロピル）安息香酸
３−アミノ−５−（１，２−ジメチルプロピル）安息香酸（７８ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）を、室温で撹拌した７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−クロロ−３−キノリンカルボキサミド（実施例１ｂ、６５ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）溶液に加えた。反応液を４８時間撹拌した後、沈殿をろ過し、酢酸で洗浄し、減圧乾燥して、表題化合物（２５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、収率２３．０４％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) : 9.00 (s, 1H), 8.58 - 8.70 (m, 1H), 8.26 - 8.38 (m, 1H), 8.16 - 8.26 (m, 1H), 7.95 - 8.11 (m, 1H), 7.71 - 7.90 (m, 2H), 7.58 - 7.71 (m, 2H), 7.22 - 7.36 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 1.67 - 1.78 (m, 1H), 1.17 (d, 3H), 0.88 (d, 3H), 0.71 (d, 3H)。
実施例６１
Figure 2014504269
 ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−（３−フラニル）安息香酸、トリフルオロ酢酸塩
ａ）３−アミノ−５−（３−フラニル）安息香酸
３−アミノ−５−ブロモ安息香酸（１ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）と、３−フラニルボロン酸（０．５１８ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１．２７９ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（４．００ｍＬ）の懸濁液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２６７ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で一晩加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し、６Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。沈殿を回収し、塩化メチレンおよびエーテルで洗浄して、３−アミノ−５−（３−フラニル）安息香酸（５５０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ、収率５８．５％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.67 (br. s., 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.74 (t, J=1.6 Hz, 1 H), 7.29 (t, J=1.5 Hz, 1 H), 7.07 - 7.11 (m, 1 H), 6.97 (t, J=1.9 Hz, 1 H), 6.80 - 6.84 (m, 1 H), 5.38 (br. s., 2 H)。MS(ES+) m/e 204 [M+H]+。
ｂ）３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−（３−フラニル）安息香酸、トリフルオロ酢酸塩
７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−クロロ−３−キノリンカルボキサミド（実施例１ｂ、５０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）懸濁液に３−アミノ−５−（３−フラニル）安息香酸（２９．５ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ７５×３０ｍｍカラム、０．１％ＴＦＡを含む水および０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）で精製して、３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−（３−フラニル）安息香酸（１８ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、収率１９．８４％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.94 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.15 - 8.23 (m, 3 H), 8.03 (s, 1 H), 7.82 - 7.88 (m, 2 H), 7.75 - 7.79 (m, 1 H), 7.59 -7.63 (m, 1 H), 6.87 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 4.11 (s, 3 H), 4.08 (s, 3 H)。MS(ES+) m/e 512 [M+H]+。
実施例６２
Figure 2014504269
 ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−（１−シクロペンテン−１−イル）安息香酸
３−アミノ−５−（１−シクロペンテン−１−イル）安息香酸（実施例５３ａ、６４．８ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）を、７０℃で撹拌した７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−クロロ−３−キノリンカルボキサミド（実施例１ｂ、１００ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）溶液に加えた。反応液を一晩撹拌し、逆相ＨＰＬＣ（１０〜７０％アセトニトリル／水 ｗ／０１．％ＴＦＡ）で精製して、表題化合物（９ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率６．０７％）を黄色固体として得た。1H NMR (METHANOL-d4) : 8.95 (s, 1H), 8.58 (br. s., 1H), 8.19 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 2H), 7.79 - 7.91 (m, 2H), 7.68 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.40 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 2.71 - 2.79 (m, 2H), 2.58 (td, J = 7.4, 2.4 Hz, 2H), 2.07 (quin, 2H)。
実施例６３
Figure 2014504269
 ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−（２−メチル−１−プロペン−１−イル）安息香酸
３−アミノ−５−（２−メチル−１−プロペン−１−イル）安息香酸（実施例５６ａ、４７．７ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）を、室温で撹拌した７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−クロロ−３−キノリンカルボキサミド（実施例１ｂ、４３ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）溶液に加えた。反応液を４８時間撹拌した後、沈殿をろ過し、酢酸で洗浄し、減圧乾燥して、表題化合物（２７ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、収率３８．７％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (METHANOL-d4) : 8.96 (s, 1H), 8.56 (br. s., 1H), 8.19 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.74 - 7.87 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 6.34 (br. s., 1H), 4.13 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.87 (s, 3H)。
実施例６４
Figure 2014504269
 ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−エチル安息香酸、トリフルオロ酢酸塩
ａ）３−アミノ−５−エテニル安息香酸
５ｍＬマイクロ波バイアルに３−アミノ−５−ブロモ安息香酸（２００ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）と、２，４，６−トリビニルシクロトリボロキサン−ピリジン錯体（４４６ｍｇ、１．８５２ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５３．５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（２５６ｍｇ、１．８５２ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（３ｍＬ）／水（１．０００ｍＬ）を入れた。密封したバイアルにＢｉｏｔａｇｅマイクロ波合成装置を用いて１４５℃で２５分間の照射を行った。混合物をろ過し、塩酸水溶液で酸性化し、生じた沈殿をろ過した。溶出液を濃縮して粗生成物を得た。化合物を精製せずに次のステップに進めた。1H NMR (DMSO-d6) : 7.38 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.71 (dd, J = 17.7, 10.9 Hz, 1H), 5.77 (d, J =17.4 Hz, 1H), 5.29 (d, 1H)。
ｂ）３−アミノ−５−エチル安息香酸
１０％パラジウムチャコール（２．３６４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を、窒素下で撹拌した３−アミノ−５−エテニル安息香酸（７２．５ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に加えた。次いで、フラスコを水素でパージし、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、触媒をろ過し、混合物を濃縮して表題化合物（３８ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ、収率５１．８％）を透明ガラス状固体として得た。1H NMR (METHANOL-d4) : 7.89 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 2.77 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
ｃ）３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−エチル安息香酸、トリフルオロ酢酸塩
３−アミノ−５−エチル安息香酸（３７．４ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を、室温で撹拌した７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−クロロ−３−キノリンカルボキサミド（実施例１ｂ、６５ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）溶液に加えた。反応液を４８時間撹拌した後、沈殿をろ過し、酢酸で洗浄し、減圧乾燥して、表題化合物（６ｍｇ、１０．２１μｍｏｌ、収率５．４２％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (METHANOL-d4) : 8.96 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.51 - 7.64 (m, 2H), 7.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 2.67 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
実施例６５
Figure 2014504269
 ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−（１−メチルエチル）安息香酸、酢酸塩
ａ）３−アミノ−５−（１−メチルエテニル）安息香酸
５ｍＬマイクロ波バイアルに３−アミノ−５−ブロモ安息香酸（２００ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−（１−メチルエテニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（０．３４８ｍＬ、１．８５２ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５３．５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（２５６ｍｇ、１．８５２ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（３ｍＬ）／水（１．０００ｍＬ）を入れた。密封したバイアルにＢｉｏｔａｇｅマイクロ波合成装置を用いて１４５℃で２５分間の照射を行った。次いで、混合物をろ過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（１０〜９０％アセトニトリル／水グラジエント＋０．１％ＴＦＡ）で精製して、表題化合物（１６５ｍｇ、０．９３１ｍｍｏｌ、収率１０１％）を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) : 7.40 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 5.13 (m, J = 1.4 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H)。
ｂ）３−アミノ−５−（１−メチルエチル）安息香酸
１０％パラジウムチャコール（２．４６２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を、窒素下で撹拌した３−アミノ−５−（１−メチルエテニル）安息香酸（８２ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に加えた。次いで、フラスコを水素でパージし、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、触媒をろ過し、溶媒を濃縮して表題化合物（７４ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ、収率８９％）を透明ガラス状固体として得た。1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) ppm 1.31 (d, J=7.07 Hz, 6 H) 2.98 - 3.11 (m, 1 H) 7.46 (s, 1 H) 7.79 - 7.83 (m, 1 H) 7.93 (s, 1 H)。MS(ES+) m/e 180 [M+H]+。
ｃ）３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−（１−メチルエチル）安息香酸、酢酸塩
３−アミノ−５−（１−メチルエチル）安息香酸（７３．８ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）を、室温で撹拌した７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−クロロ−３−キノリンカルボキサミド（実施例１ｂ、７１ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）溶液に加えた。反応液を４８時間撹拌した後、沈殿をろ過し、酢酸で洗浄し、減圧乾燥して、表題化合物（１１１ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ、収率９８％）を淡黄色固体として得た。MS(ES+) m/e 488 [M+H]+。
実施例６６
Figure 2014504269
 ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）安息香酸
ａ）３−アミノ−５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）安息香酸
５ｍＬマイクロ波バイアルに３−アミノ−５−ブロモ安息香酸（２５０ｍｇ、１．１５７ｍｍｏｌ）と、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（４８６ｍｇ、２．３１４ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６６．９ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（３２０ｍｇ、２．３１４ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（３ｍＬ）／水（１．０００ｍＬ）を入れた。密封したバイアルにＢｉｏｔａｇｅマイクロ波合成装置を用いて１４５℃で２５分間の照射を行った。逆相ＨＰＬＣ（１０〜９０％アセトニトリル／水 ｗ／０．１％ＴＦＡ）で精製して、表題化合物（２１１ｍｇ、０．９６２ｍｍｏｌ、収率８３％）を淡褐色固体として得た。1H NMR (METHANOL-d4) : 8.15 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.86 - 7.96 (m, 1H), 7.65 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.40 (dt, J = 3.0, 1.5 Hz, 1H), 4.26 - 4.39 (m, 2H), 3.96 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.53 - 2.62 (m, 2H)。
ｂ）３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）安息香酸
３−アミノ−５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）安息香酸（１０２ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）を、室温で撹拌した７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−クロロ−３−キノリンカルボキサミド（実施例１ｂ、８０ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）溶液に加えた。反応液を４８時間撹拌した後、沈殿をろ過し、酢酸で洗浄し、減圧乾燥して、表題化合物（１０６ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、収率７８％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) : 8.98 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.27 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 7.88 (s, 2H), 7.73 (br. s., 2H), 7.60 (s, 1H), 6.39 (br. s., 1H), 4.23 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.82 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.45 (d, 2H)。
実施例６７
Figure 2014504269
 ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−［２−（メチルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）−４−ピリジニル］安息香酸
ａ）３−アミノ−５−［２−（メチルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）−４−ピリジニル］安息香酸
３−アミノ−５−ブロモ安息香酸（２００ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）と、２−メトキシ−６−トリフルオロメチルピリジン−４−ボロン酸のピナコールエステル（３０９ｍｇ、１．０１８ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（３８４ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（９ｍＬ）および水（３ｍＬ）の懸濁液をＡｒでバブリングすることにより数分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５３．５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応装置で１１０℃にて３５分間加熱した。ＵＰＬＣ−ＭＳにより、変換の完了が示された。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した（より極性の低い一部の不純物は有機層中に存在し、一方、生成物は水層に残った）。水層を６Ｎ ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ約５〜６）、ＥｔＯＡｃで抽出した。回収した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、表題化合物（０．１９４ｇ、６５％）を得た。ＬＣ−ＭＳによれば、これは次のステップで用いるのに十分な純度であった。MS(ES+) m/e 313 [M+H]+。
ｂ）３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−［２−（メチルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）−４−ピリジニル］安息香酸
３−アミノ−５−［２−（メチルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）−４−ピリジニル］安息香酸（９１ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）の酢酸（７ｍＬ）懸濁液に、７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−クロロ−３−キノリンカルボキサミド（実施例１ｂ、１００ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物（懸濁液。反応物質は完全に溶解されなかった）を８０℃で２時間撹拌した。ＵＰＬＣ−ＭＳにより、所望の生成物（ＭＨ＋＝６２１．５）に加え、幾分の出発酸および大量の４−ヒドロキシ−キノリン副生成物が反応混合物に観察された。更なる量の７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−クロロ−３−キノリンカルボキサミド（２０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、反応を８０℃で２時間続けた。その後、ＵＰＬＣ−ＭＳにより収率の大きな改善が示されなかったので、反応を停止した。蒸発させることで反応混合物の体積を小さくし、水を加え、沈殿をろ過し、水洗し、乾燥して、不純生成物を得た。これを逆相ＨＰＬＣ（ＯＤＳ、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル）で精製して表題化合物（０．０３５ｇ、１９％）を得た。MS(ES+) m/e 621 [M+H]+。
実施例６８
Figure 2014504269
 ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）安息香酸
ａ）３−アミノ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）安息香酸
１０％パラジウムチャコール（２４．２７ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を、窒素下で撹拌した３−アミノ−５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）安息香酸（実施例６６ａ、１００ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に加えた。次いで、フラスコを水素でパージし、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、触媒をろ過し、溶媒を除去して、表題化合物（８０ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ、収率７９％）を透明ガラス状固体として得た。1H NMR (METHANOL-d4) : 7.81 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.46 (br. s., 1H), 4.07 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 3.52 - 3.67 (m, 2H), 2.68 (s, 1H), 1.72 - 1.93 (m, 4H)。
ｂ）３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）安息香酸
３−アミノ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）安息香酸（２５．４ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を、室温で撹拌した７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−クロロ−３−キノリンカルボキサミド（実施例１ｂ、２２ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）溶液に加えた。反応液を４８時間撹拌した後、沈殿をろ過し、酢酸で洗浄し、減圧乾燥して、表題化合物（６．６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、収率１９．５３％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (METHANOL-d4) : 8.95 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.19 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.86 - 7.90 (m, 1H), 7.83 (dd, J = 9.1, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 4.05 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 3.51 - 3.67 (m, 2H), 2.86 - 3.04 (m, 1H), 1.83 (dd, J = 9.3, 3.5 Hz, 4H)。
実施例６９
Figure 2014504269
 ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−（４−ピリジニル）安息香酸
ａ）３−アミノ−５−（４−ピリジニル）安息香酸
３−アミノ−５−ブロモ安息香酸（２００ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）と、４−ピリジニルボロン酸（１７１ｍｇ、１．３８９ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（３８４ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（９ｍＬ）および水（３ｍＬ）の懸濁液をアルゴンで２〜５分間脱気した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５３．５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ Ｓｉｘｔｙ）で１１０℃にて３５分間加熱した。ＵＰＬＣにより、予測された質量にピークが示された。黒色沈殿から溶液をデカントし、水を加え、酢酸エチルで１回抽出して大部分の不純物を除去した。６Ｎ ＨＣｌで水層をｐＨ約５〜６に酸性化し、生成物を酢酸エチルで１回抽出したが、その後、室温で１５分間、次いで冷蔵庫で１時間置いて、生成物を晶出させた。これをろ別し、乾燥して、表題化合物（８０ｍｇ、４０％）を黄色結晶として得た。MS (ES+) m/e 215 [M+H]+。
ｂ）３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−（４−ピリジニル）安息香酸
３−アミノ−５−（４−ピリジニル）安息香酸（６５．２ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）と７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−クロロ−３−キノリンカルボキサミド（実施例１ｂ、７０ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）との酢酸（１２ｍＬ）懸濁液を室温で一晩撹拌した。ＵＰＬＣによれば、４−ヒドロキシ誘導体を生成する加水分解以外の反応は起こらなかった（ＥＳ−でｍ／ｚ＝３２５（Ｍ−Ｈ））。反応混合物を１０５℃で３０分間加熱し、ＵＰＬＣにより、反応物質が消費されたことが示された。予想生成物のピークが見られた（ＥＳ＋でｍ／ｚ＝５２３（ＭＨ＋）、ＥＳ−でｍ／ｚ＝５２１（Ｍ−Ｈ））。反応混合物を室温、次いで、短時間４℃に冷却し、生成物を晶出させた。これをろ別し、エーテルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（３５ｍｇ、３１％）を黄色固体として得た。MS (ES+) m/e 523 [M+H]+。
実施例７０
Figure 2014504269
 ５−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−４’−（１，１−ジメチルエチル）−３−ビフェニルカルボン酸
ａ）５−アミノ−４’−（１，１−ジメチルエチル）−３−ビフェニルカルボン酸
３−アミノ−５−ブロモ安息香酸（２００ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）と、［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］ボロン酸（２４７ｍｇ、１．３８９ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（３８４ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（９ｍＬ）および水（３ｍＬ）の懸濁液をアルゴンで２〜５分間脱気した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５３．５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ Ｓｉｘｔｙ）で１００℃にて３０分間加熱した。ＴＬＣにより、微量の出発３−アミノ−５−ブロモ安息香酸が未反応のままであることが示された。溶液を黒色沈殿からデカントし、水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。溶液を乾燥するまで蒸発させた後、ヘキサンおよびエーテル（数滴）を加えて生成物を晶出させ、ろ別して、表題化合物（１３５ｍｇ、純度８８％、４８％）を薄黄色固体として得た。MS (ES+) m/e 270 [M+H]+。
ｂ）５−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−４’−（１，１−ジメチルエチル）−３−ビフェニルカルボン酸
５−アミノ−４’−（１，１−ジメチルエチル）−３−ビフェニルカルボン酸（８２ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）と７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−クロロ−３−キノリンカルボキサミド（実施例１ｂ、７０ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）とを含む酢酸（１２ｍＬ）懸濁液を８０℃で１５分間撹拌し、ＵＰＬＣにより反応物質の消費が示された。予想生成物のピークがＲｔ＝１．０４分間に見られた（ＥＳ＋でｍ／ｚ＝５７８（ＭＨ＋）、ＥＳ−でｍ／ｚ＝５７６（Ｍ−Ｈ））。反応混合物を室温、次いで短時間４℃に冷却したが、結晶化は起こらなかった。溶液を減圧濃縮して体積を１ｍＬにした。エーテル（２〜３ｍＬ）を加えて生成物を晶出させた。これをろ別し、エーテルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（６１ｍｇ、純度８８％、４６％）を黄色固体として得た。MS (ES+) m/e 578 [M+H]+.。
実施例７１
Figure 2014504269
 ５−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−４’−（トリフルオロメチル）−３−ビフェニルカルボン酸
ａ）５−アミノ−４’−（トリフルオロメチル）−３−ビフェニルカルボン酸
３−アミノ−５−ブロモ安息香酸（２００ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）と、［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（１７６ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（３８４ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（９ｍＬ）および水（３ｍＬ）の溶液をアルゴンで２〜３分脱気した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５３．５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ Ｓｉｘｔｙ）で１００℃にて３０分間加熱した。ＴＬＣにより、極微量の出発３−アミノ−５−ブロモ安息香酸が未反応のままであることが示された。溶液を黒色沈殿からデカントし、水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。溶媒を蒸発させて乾燥した後、エーテル（数滴）およびヘキサンを加えて生成物を晶出させた。この懸濁液を４℃で２．５日置いた後、生成物をろ別して、表題化合物（１０８ｍｇ、純度９２％、３８％）を薄黄色固体として得た。MS (ES+) m/e 280 [M+H]+。
ｂ）５−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−４’−（トリフルオロメチル）−３−ビフェニルカルボン酸
５−アミノ−４’−（トリフルオロメチル）−３−ビフェニルカルボン酸（７７ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）と７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−クロロ−３−キノリンカルボキサミド（実施例１ｂ、７０ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）との酢酸（１０ｍＬ）懸濁液を７５℃で４５分間撹拌し、ＵＰＬＣにより、反応物質が消費されたことが示された。反応混合物を室温に冷却して生成物を晶出させた。これをろ別し、エーテルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（４６ｍｇ、純度９３％、３６％）を薄黄色固体として得た。MS (ES+) m/e 590 [M+H]+。
実施例７２
Figure 2014504269
 ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−（１−メチルエテニル）安息香酸、酢酸塩
３−アミノ−５−（１−メチルエテニル）安息香酸（実施例６５ａ、８２ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）を、室温で撹拌した７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−クロロ−３−キノリンカルボキサミド（実施例１ｂ、８０ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）の酢酸（３ｍＬ）溶液に加えた。反応液を４８時間撹拌した後、沈殿をろ過し、酢酸で洗浄し、減圧乾燥して、表題化合物（１０３ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ、収率８１％）を淡黄色固体として得た。MS (ES+) m/e 485 [M+H]+。
実施例７３
Figure 2014504269
 ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４，６−トリス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸
エチル ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−ブロモ−４−キノリニル｝アミノ）ベンゾアート（実施例６ａ、２５０ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）と、ビス（ピナコラート）ジボロン（２３０ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（１７８ｍｇ、１．８１０ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３１．４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液を１１０℃で３時間油浴中で加熱した。冷却後、反応混合物を５−ブロモ−２，４，６−トリス（メチルオキシ）ピリミジン（１５０ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）で処理し、次いで重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）（２ｍＬ、０．６０３ｍｍｏｌ）で処理した。溶液に窒素流をバブリングした。５分後、溶液を更なるテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３１．４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）で処理し、１１０℃で一晩加熱した。冷却後、内容物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して固体を得、エタノールに溶解し、水酸化ナトリウム（１Ｎ水溶液）（０．５ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で２時間撹拌した後、反応混合物を室温で一晩撹拌せずにおいた。次いで、混合物を濃縮して水性残渣を得、これを逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリルおよび水）で精製して、表題化合物（０．０４３ｇ、１５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 13.12 (br. s., 1 H), 11.63 (br. s., 1 H), 8.96 (s, 1 H), 8.26 (br. s., 1 H), 8.05 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.71 - 7.87 (m, 3 H), 7.60 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.42 - 7.57 (m, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 3.89 (s, 6 H)。MS(ES+) m/e 476 [M+H]+。
実施例７４
Figure 2014504269
 ７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−［（３−（２−フラニル）−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝フェニル）アミノ］−３−キノリンカルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
ａ）（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）アミン
１−ブロモ−３，５−ジニトロベンゼン（３ｇ、１２．１５ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液にピリジン（４．９１ｍＬ、６０．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を半時間還流した後、滴下漏斗を用いて１時間かけて硫化アンモニウム（１２．４１ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）を含む水１２ｍＬを加えた。添加完了後、還流を０．５時間続けた。冷却後、混合物を氷水に注いだ。沈殿を回収し、水洗し、乾燥して、（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）アミン（２．１ｇ、９．６８ｍｍｏｌ、収率８０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.51 (t, J=1.9 Hz, 1 H), 7.43 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 7.14 (t, J=1.9 Hz, 1 H)。
ｂ）［３−（２−フラニル）−５−ニトロフェニル］アミン
（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）アミン（１ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）と、２−フラニルボロン酸（１．０３１ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１．２７４ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（４．００ｍＬ）の懸濁液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５３２ｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で一晩加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し、６Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチルを含むヘキサン）で精製して、［３−（２−フラニル）−５−ニトロフェニル］アミン（３２０ｍｇ、１．５６７ｍｍｏｌ、収率３４．０％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.88 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.36 - 7.40 (m, 1 H), 7.26 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=3.3Hz, 1 H), 6.49 - 6.54 (m, 1 H)。
ｃ）１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−［３−（２−フラニル）−５−ニトロフェニル］メタンスルホンアミド
氷水中で冷却した［３−（２−フラニル）−５−ニトロフェニル］アミン（３２０ｍｇ、１．５６７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．６５５ｍＬ、４．７０ｍｍｏｌ）とのジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．３９７ｍＬ、２．３５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌し続け、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、水酸化ナトリウム（水中６．０Ｎ）（１．３０６ｍＬ、７．８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で半時間撹拌し続け、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ２０×５０ｍｍカラム、０．１％ＴＦＡを含む水および０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）で精製して、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−［３−（２−フラニル）−５−ニトロフェニル］メタンスルホンアミド（３５ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、収率６．６４％）を褐色タール状物質として得た。MS (ES+) m/e 337 [M+H]+。
ｄ）７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−［（３−（２−フラニル）−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝フェニル）アミノ］−３−キノリンカルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−［３−（２−フラニル）−５−ニトロフェニル］メタンスルホンアミド（３４．１ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）懸濁液に水酸化パラジウム炭素（１４．２６ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をバルーン下、室温で水素化した後、ろ過した。７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−クロロ−３−キノリンカルボキサミド（実施例１ｂ、３５ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）をろ液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し続け、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ２０×５０ｍｍカラム、０．１％ＴＦＡを含む水および０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）で精製して、７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−［（３−（２−フラニル）−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝フェニル）アミノ］−３−キノリンカルボキサミド（１２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率１６．２２％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) ppm 8.99 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.17 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J=9.1, 1.8 Hz, 1 H), 7.61(d, J=1.3 Hz, 1 H), 7.55 (s, 2 H), 7.15 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 6.55 (dd, J=3.4, 1.9 Hz, 1 H), 4.10 (s, 3 H), 4.07 (s, 3 H)。MS(ES+) m/e 615 [M+H]+。
実施例７５
Figure 2014504269
 メチル ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝ベンゾアート
ａ）メチル ３−ニトロ−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝ベンゾアート
０℃に冷却した３−アミノ−５−ニトロ安息香酸メチル（５００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．５３３ｍＬ、３．８２ｍｍｏｌ）とのジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．２９２ｍＬ、７．６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し続け、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（１０．００ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（２．１２４ｍＬ、１２．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で半時間撹拌し続け、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ７５×３０ｍｍカラム、０．１％ＴＦＡを含む水および０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）で精製して、メチル ３−ニトロ−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝ベンゾアート（２１０ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ、収率２５．１％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.63 - 8.66 (m, 1 H), 8.35 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 8.23 - 8.27 (m, 1 H), 3.99 (s, 3 H)。MS(ES+) m/e 329[M+H]+。
ｂ）メチル ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝ベンゾアート
メチル ３−ニトロ−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝ベンゾアート（１９０ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）懸濁液にｗｅｔパラジウム炭素（６．１７ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をパール社製振盪機上４０ｐｓｉ水素下で３時間水素化した。触媒をろ過して除去し、７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−クロロ−３−キノリンカルボキサミド（実施例１ｂ、２００ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）をろ液に加えた。反応混合物を一晩撹拌し続け、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ７５×３０ｍｍカラム、０．１％ＴＦＡを含む水および０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）で精製して、メチル ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝ベンゾアート（１０２ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、収率２４．４０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.98 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.20 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.81 - 7.90 (m, 3 H), 7.47 - 7.53 (m, 1 H), 4.12 (s, 3 H), 4.08 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H)。MS(ES+) m/e 607 [M+H]+。
実施例７６
Figure 2014504269
 ７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−［（５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝−３−ビフェニリル）アミノ］−３−キノリンカルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
ａ）５−ニトロ−３−ビフェニルアミン
（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）アミン（実施例７４ａ、１ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）と、フェニルボロン酸（１．１２４ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１．２７４ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（４．００ｍＬ）の懸濁液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５３２ｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で一晩加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し、６Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％メタノールを含む塩化メチレン）で精製して、（５−ニトロ−３−ビフェニリル）アミン（５６０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、収率５６．７％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.85 (s, 1 H), 7.60 (d, J=7.1 Hz, 2 H), 7.39 - 7.53 (m, 4 H), 7.19 (s, 1 H)。MS(ES+) m/e 215 [M+H]+。
ｂ）１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（５−ニトロ−３−ビフェニリル）メタンスルホンアミド
５−ニトロ−３−ビフェニルアミン（１００ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．１９５ｍＬ、１．４００ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１１８ｍＬ、０．７００ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２時間撹拌し続けた後、反応を水でクエンチした。有機層を回収し、減圧下で濃縮し、メタノール（１０ｍＬ）に溶解した後、水酸化ナトリウム（水中６．０Ｎ）（９３ｍｇ、２．３３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を更に半時間撹拌し続け、水でクエンチした。反応液を塩化メチレンで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ７５×３０ｍｍカラム、０．１％ＴＦＡを含む水および０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）で精製して、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（５−ニトロ−３−ビフェニリル）メタンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、収率３０．９％）を褐色油状物として得た。MS(ES+) m/e 347 [M+H]+。
ｃ）７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−［（５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝−３−ビフェニリル）アミノ］−３−キノリンカルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（５−ニトロ−３−ビフェニリル）メタンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の酢酸（１５ｍＬ）溶液にパラジウム炭素（１．５３７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で水素バルーンにより２時間水素化した後、ろ過した。７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−クロロ−３−キノリンカルボキサミド（実施例１ｂ、４９．８ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）をろ液に加えた。混合物を室温で４日間撹拌し続け、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ７５×３０ｍｍカラム、０．１％ＴＦＡを含む水および０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）で精製して、表題化合物（０．０１４ｇ、１３％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 9.01 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.20 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.82 (dd, J=9.1, 1.8 Hz, 1 H), 7.61- 7.65 (m, 2 H), 7.53 - 7.55 (m, 1 H), 7.52 (t, J=1.8 Hz, 1 H), 7.45 - 7.51 (m, 2 H), 7.39 - 7.45 (m, 1 H), 7.32 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 4.12 (s, 3 H), 4.09 (s, 3 H)。MS(ES+) m/e 625 [M+H]+。
実施例７７
Figure 2014504269
 ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（エチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸
ａ）５−ブロモ−２，４−ジエトキシピリミジン
ナトリウムエトキシド（エタノール中２１ｗｔ％）（１．８１９ｍＬ、４．８７ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（５００ｍｇ、２．１９４ｍｍｏｌ）を含むエタノール（１０ｍＬ）のスラリーに加え、混合物を窒素下で２時間還流しながら撹拌した。冷却後、混合物を減圧下で濃縮し、水洗した。得られた固体を水洗し、ろ過して表題化合物を粒状白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 8.47 (s, 1 H), 4.42 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.31 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 1.33 - 1.37 (m, 3 H), 1.28 - 1.33 (m, 3 H)。MS(ES+) m/e 247/249 [M+H]+。
ｂ）３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（エチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸
エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−ブロモ−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（実施例６ａ、１５０ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）と、ビス（ピナコラート）ジボロン（１３８ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（１７８ｍｇ、１．８１０ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８．８３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）溶液を１１５℃の油浴中で３時間加熱した。冷却後、反応混合物を５−ブロモ−２，４−ジエトキシピリミジン（８９ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）（２ｍＬ、０．３６２ｍｍｏｌ）で処理した。溶液に窒素流をバブリングした。５分後、溶液を更なるテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８．８３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）で処理し、１１５℃で一晩加熱した。冷却後、内容物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機部分を濃縮し、残渣をエタノール（１０ｍＬ）および水酸化ナトリウム（１Ｎ水溶液）（２ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ）で処理した。室温で一晩撹拌した後、溶液を濃縮し、次いでアセトニトリルに溶解し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリルおよび水）で精製して、表題化合物（０．０７９ｇ、４６％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 13.13 (br. s., 1 H), 11.52 (br. s., 1 H), 8.98 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 8.25 (br. s., 1 H), 8.23 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.06 - 8.18 (m, 1 H), 7.68 - 7.91 (m, 4 H), 7.39 - 7.58 (m, 2 H), 4.49 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.42 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 1.37 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.36 (t, J=7.1 Hz, 3 H)。MS(ES+) m/e 474 [M+H]+。
実施例７８
Figure 2014504269
 ７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−［（３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝フェニル）アミノ］−３−キノリンカルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−クロロ−３−キノリンカルボキサミド（実施例１ｂ、５０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）懸濁液にＮ−（３−アミノフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（３４．８ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ７５×３０ｍｍカラム、０．１％ＴＦＡを含む水および０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）で精製して、表題化合物（２６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、収率２７．１％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.03 (br. s., 1 H), 9.03 (s, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 8.36 (br. s., 1 H), 8.20 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.91 (br. s., 1 H), 7.78 (dd, J=9.1, 1.3 Hz, 1 H), 7.35 - 7.43 (m, 1 H), 7.07 - 7.17 (m, 3 H), 4.01 (s, 3 H), 3.99 (s, 3 H)。 MS(ES+) m/e 549 [M+H]+。
実施例７９
Figure 2014504269
 ７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−［（３−（３−フラニル）−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝フェニル）アミノ］−３−キノリンカルボキサミド
ａ）［３−（３−フラニル）−５−ニトロフェニル］アミン
（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）アミン（実施例７４ａ、１ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）と、３−フラニルボロン酸（０．５１６ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１．２７４ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（４．００ｍＬ）の懸濁液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５３２ｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で一晩加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し、６Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチルを含むヘキサン）で精製して、［３−（３−フラニル）−５−ニトロフェニル］アミン（７００ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ、収率７４．４％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.79 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 4.06 (br. s., 2 H)。MS(ES+) m/e 205 [M+H]+。
ｂ）１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−［３−（３−フラニル）−５−ニトロフェニル］メタンスルホンアミド
［３−（３−フラニル）−５−ニトロフェニル］アミン（５００ｍｇ、２．４４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１．０２４ｍＬ、７．３５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．４５５ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を２時間撹拌し続けた後、水でクエンチした。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、メタノールで洗浄して、灰色固体を得た。固体をジクロロメタンおよびメタノール（１：１）に溶解し、水酸化ナトリウム（水中６．０Ｍ）（０．４０８ｍＬ、２．４４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を更に半時間撹拌し続け、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を除去した。水層を酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−［３−（３−フラニル）−５−ニトロフェニル］メタンスルホンアミド（２５０ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ、収率３０．４％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.45 (s, 1 H), 8.23 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.92 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 7.83 (t, J=1.6 Hz, 1 H), 7.78 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.05 - 7.09 (m, 1 H)。MS(ES+) m/e 337 [M+H]+。
ｃ）７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−［（３−（３−フラニル）−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝フェニル）アミノ］−３−キノリンカルボキサミド
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−［３−（３−フラニル）−５−ニトロフェニル］メタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液にパラジウム炭素（３．１６ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で水素バルーンにより１時間水素化した後、ろ過した。７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−クロロ−３−キノリンカルボキサミド（実施例１ｂ、８０ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。混合物を一晩撹拌し続けた。溶媒を減圧下で除去した。生じた固体をメタノール、塩化メチレンおよびエーテルで洗浄して、７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−［（３−（３−フラニル）−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝フェニル）アミノ］−３−キノリンカルボキサミド（７５ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、収率５２．６％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.17 (br. s., 1 H), 9.13 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.55 (br. s., 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.18 - 8.25 (m, 2 H), 7.88 (br.s., 1 H), 7.85 (dd, J=9.1, 1.5 Hz, 1 H), 7.77 (t, J=1.8 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 6.91 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 4.02 (s, 3 H), 3.99(s, 3 H)。MS(ES+) m/e 615 [M+H]+。
実施例８０
Figure 2014504269
 ５−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−４’−クロロ−３−ビフェニルカルボン酸
ａ）５−アミノ−４’−クロロ−３−ビフェニルカルボン酸
３−アミノ−５−ブロモ安息香酸（１００ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）と（４−クロロフェニル）ボロン酸（７２．４ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（２．０００ｍＬ）の混合物の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２６．７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２８ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波反応装置で８０℃で３０分間撹拌した。この後、ＬＣＭＳにより所望の生成物への完全な変換が示された。反応混合物を水で希釈し、ｐＨ４に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発して、表題化合物を得た（７０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、収率４２．７％）。MS(ES+) m/e 248 [M+H]+。
ｂ）５−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−４’−クロロ−３−ビフェニルカルボン酸
５−アミノ−４’−クロロ−３−ビフェニルカルボン酸（５７．５ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）および７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−クロロ−３−キノリンカルボキサミド（実施例１ｂ、８０ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）を酢酸（７ｍＬ）に懸濁し、室温で一晩撹拌した。その後、ＬＣＭＳにより出発材料の完全な変換が示された。反応混合物を水で希釈し、得られた沈殿をろ過し、乾燥して、表題化合物を得た（３０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、収率２１．６３％）MS(ES+) m/e 556 [M+H]+。
実施例８１
Figure 2014504269
 ５−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−２−（３−フラニル）安息香酸、トリフルオロ酢酸塩
ａ）５−アミノ−２−（３−フラニル）安息香酸メチル
５−アミノ−２−ブロモ安息香酸メチル（２００ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）と、３−フラニルボロン酸（９７ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（２４０ｍｇ、１．７３９ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（４．００ｍＬ）の懸濁液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０．２ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で一晩加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し、６Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。沈殿を回収し、塩化メチレンおよびエーテルで洗浄して、表題化合物（１００ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ、収率５３．０％）を褐色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.48 (s, 1 H), 7.42 - 7.44 (m, 1 H), 7.18 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.07 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J=8.3,2.5 Hz, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 3.80 (br. s., 2 H), 3.78 (s, 3 H)。MS(ES+) m/e 218 [M+H]+。
ｂ）メチル ５−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−２−（３−フラニル）ベンゾアート、トリフルオロ酢酸塩
７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−クロロ−３−キノリンカルボキサミド（実施例１ｂ、１５０ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）懸濁液に５−アミノ−２−（３−フラニル）安息香酸メチル（９５ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ７５×３０ｍｍカラム、０．１％ＴＦＡを含む水および０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）で精製して、表題化合物（１００ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、収率３５．９％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.16 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.38 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J=9.1, 1.8 Hz, 1 H),6.93 (s, 1 H), 6.88 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.76 - 6.81 (m, 2 H), 6.67 - 6.72 (m, 1 H), 5.77 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 3.33 (s, 3 H), 3.29 (s, 3 H), 3.00 (s, 3 H)。MS(ES+) m/e 526[M+H]+。
ｃ）５−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−２−（３−フラニル）安息香酸、トリフルオロ酢酸塩
メチル ５−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−２−（３−フラニル）ベンゾアート（５０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（水中６．０Ｎ）（０．０１６ｍＬ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。冷却後、反応液を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ７５×３０ｍｍカラム、０．１％ＴＦＡを含む水および０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）で精製して、表題化合物（１５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率２５．２％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.12 (br. s., 1 H), 11.33 (br. s., 1 H), 9.02 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.31 (br. s., 1 H), 8.22 (d, J=1.0 Hz, 1 H),8.11 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.80 - 7.89 (m, 3 H), 7.72 (s, 1 H), 7.46 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 4.02 (s, 3 H), 3.99 (s, 3H)。MS(ES+) m/e 512 [M+H]+。
実施例８２
Figure 2014504269
 ３−｛［３’−（アミノカルボニル）−２−（メチルオキシ）−３，７’−ビキノリン−４’−イル］アミノ｝安息香酸
エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−ブロモ−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（実施例６ａ、１５０ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）と、２−メトキシ−３−キノリンボロン酸（１１０ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）と、重炭酸ナトリウム（飽和ａｑ）（２ｍＬ、０．３６２ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８．８３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）溶液を油浴で一晩、１００℃で２０分間加熱した。冷却後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチルを含むヘキサン）で精製して、トリフェニルホスフィンオキシドが混入した中間体エステルを得た（MS(ES+) m/e 493 [M+H]+、ＬＣＭＳにより８０％）。次いでカラムを１０％メタノールを含む酢酸エチルでフラッシュして、表題化合物（MS(ES+) m/e 465 [M+H]+）および中間体エステルの混合物を得た。２つの画分を回収し、エタノール（５ｍＬ）に溶解した後、水酸化ナトリウム（１Ｎ水溶液）（２ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ）を用いて室温で処理した。３時間撹拌後、混合物を減圧濃縮し、水に溶解した。アセトニトリルを加えると沈殿が形成されたので、固体をろ過した。固体を水に分散させ、１Ｍ塩酸水溶液で中和し、ろ過して、表題化合物を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 12.98 (br. s., 1 H), 10.49 (br. s., 1 H), 9.05 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.29 (br. s., 1 H), 8.28 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.99 (dd, J=8.2, 0.9 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.68 - 7.77 (m, 3 H), 7.61 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.49 (ddd, J=8.1, 6.9, 1.0 Hz, 1 H), 7.41 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 4.05 (s, 3 H)。MS(ES+) m/e 465 [M+H]+。
実施例８３
Figure 2014504269
 ５−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−２−（２−フラニル）安息香酸
ａ）５−アミノ−２−（２−フラニル）安息香酸メチル
５−アミノ−２−ブロモ安息香酸メチル（２５０ｍｇ、１．０８７ｍｍｏｌ）と、２−フラニルボロン酸（１２２ｍｇ、１．０８７ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（３００ｍｇ、２．１７３ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（４．００ｍＬ）の懸濁液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６２．８ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で一晩加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し、６Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。沈殿を回収し、塩化メチレンおよびエーテルで洗浄して、５−アミノ−２−（２−フラニル）安息香酸メチル（１３５ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ、収率５７．２％）を褐色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.44 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 6.86 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.46 (dd, J=3.3, 1.8 Hz, 1 H), 6.40 - 6.43 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H)。MS(ES+) m/e 218 [M+H]。
ｂ）メチル ５−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−２−（２−フラニル）ベンゾアート トリフルオロアセタート
７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−クロロ−３−キノリンカルボキサミド（実施例１ｂ、２００ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）懸濁液に５−アミノ−２−（２−フラニル）安息香酸メチル（１２６ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ７５×３０ｍｍカラム、０．１％ＴＦＡを含む水および０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）で精製して表題化合物（１０５ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ、収率２８．３％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.98 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.20 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.14 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J=9.1, 1.8 Hz, 1 H), 7.79(d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 6.58 (dd, J=3.4, 1.9 Hz,1 H), 4.13 (s, 3 H), 4.09 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H)。MS(ES+) m/e 526 [M+H]+。
ｃ）５−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−２−（２−フラニル）安息香酸
メチル ５−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−２−（２−フラニル）ベンゾアート（５０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に水酸化ナトリウム（水中６．０Ｎ）（０．０９５ｍＬ、０．５７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。冷却後、混合物を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ７５×３０ｍｍカラム、０．１％ＴＦＡを含む水および０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）で精製して、表題化合物（２５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、収率５１．４％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.18 (br. s., 1 H), 11.54 (br. s., 1 H), 9.02 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.32 (br. s., 1 H), 8.25 (d, J=1.5 Hz, 1 H),8.18 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.14 - 8.21 (m, 1 H), 7.83 - 7.92 (m, 2 H), 7.77 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.37(dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 6.61 (dd, J=3.4, 1.9 Hz, 1 H), 4.02 (s, 3 H), 3.99 (s, 3 H)。MS(ES+) m/e 512 [M+H]+。
実施例８４
Figure 2014504269
 ３−［（３−（アミノカルボニル）−７−｛２，４−ビス［（フェニルメチル）オキシ］−５−ピリミジニル｝−４−キノリニル）アミノ］安息香酸
エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−ブロモ−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（実施例６ａ、１００ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）と、２，４−ビス（ベンジルオキシ）ピリミジン−５−ボロン酸（１２２ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２．５５ｍｇ、１０．８６μｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（５ｍｌ）および重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）（２ｍＬ、０．２４１ｍｍｏｌ）の溶液を１１５℃の油浴中で一晩加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水洗した。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣の一部をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチルを含むヘキサン）で精製して中間体エステルを淡黄色固体として得た。残りの材料を水酸化ナトリウム（１Ｎ水溶液）（１ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液で処理した。室温で一晩撹拌した後、内容物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリルおよび水）で精製して、表題化合物（０．００４ｇ、３％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 13.16 (br. s., 1 H), 11.49 (s, 1 H), 8.96 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.23 (br. s., 1 H), 8.21 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.07 - 8.18 (m, 1 H), 7.68 - 7.93 (m, 4 H), 7.43 - 7.52 (m, 6 H), 7.31 - 7.42 (m, 5 H), 5.53 (s, 2 H), 5.48 (s, 2 H)。MS(ES+) m/e 598 [M+H]+。
実施例８５
Figure 2014504269
 ４−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−２−ビフェニルカルボン酸、トリフルオロ酢酸塩
ａ）４−アミノ−２−ビフェニルカルボン酸メチル
５−アミノ−２−ブロモ安息香酸メチル（３００ｍｇ、１．３０４ｍｍｏｌ）と、フェニルボロン酸（１７５ｍｇ、１．４３４ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（３６０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（４．００ｍＬ）の懸濁液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で一晩加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し、６Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。沈殿を回収し、塩化メチレンおよびエーテルで洗浄して、４−アミノ−２−ビフェニルカルボン酸メチル（２５０ｍｇ、１．１００ｍｍｏｌ、収率８４％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.36 - 7.42 (m, 2 H), 7.28 - 7.35 (m, 3 H), 7.20 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.85(dd, J=8.3, 2.5 Hz, 1 H), 3.64 (s, 3 H)。 MS(ES+) m/e 228 [M+H]+。
ｂ）メチル ４−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−２−ビフェニルカルボキシラート
７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−クロロ−３−キノリンカルボキサミド（実施例１ｂ、２５０ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）懸濁液に４−アミノ−２−ビフェニルカルボン酸メチル（１６５ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿を回収し、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、メチル ４−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−２−ビフェニルカルボキシラート（１４５ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ、収率３７．３％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.80 (br. s., 1 H), 9.05 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.36 (br. s., 1 H), 8.28 - 8.33 (m, 2 H), 7.94 (dd, J=9.1, 1.3Hz, 1 H), 7.87 (br. s., 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.43 - 7.53 (m, 4 H), 7.37 - 7.42 (m, 1 H), 7.31 - 7.35 (m, 2 H), 4.03 (s, 3 H), 4.00 (s, 3 H), 3.60 (s, 3 H)。MS(ES+) m/e 536 [M+H]+。
ｃ）４−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−２−ビフェニルカルボン酸、トリフルオロ酢酸塩
メチル ４−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−２−ビフェニルカルボキシラート（６０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）懸濁液に水酸化ナトリウム（水中６．０Ｎ）（０．０９３ｍＬ、０．５６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。冷却後、反応液を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ７５×３０ｍｍカラム、０．１％ＴＦＡを含む水および０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）で精製して表題化合物（２０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、収率２８．１％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.98 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.20 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.18 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.88 (dd, J=9.1, 1.8 Hz, 1 H), 7.81(d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.55 - 7.58 (m, 1 H), 7.50 - 7.54 (m, 1 H), 7.37 - 7.46 (m, 5 H), 4.14 (s, 3 H), 4.10 (s, 3 H)。MS(ES+) m/e 522 [M+H]+。
実施例８６
Figure 2014504269
 ５−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−３−ビフェニルカルボン酸、トリフルオロ酢酸塩
ａ）４−クロロ−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−３−キノリンカルボキサミド
７−ブロモ−４−クロロ−３−キノリンカルボキサミド（実施例１ａ、２ｇ、７．００ｍｍｏｌ）と、（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）ボロン酸（１．９７４ｇ、１４．０１ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４０５ｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（４．００ｍＬ）の混合物に炭酸カリウム（１．９３６ｇ、１４．０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で一晩加熱した。冷却後、反応液を水でクエンチし、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。沈殿を回収し、水およびエーテルで洗浄し、風乾して、表題化合物（１．５ｇ、４．９７ｍｍｏｌ、収率７１．０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.92 (s, 1 H), 8.37 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.21 (br. s., 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.00 (br. s., 1 H), 7.87 (dd, J=8.7, 1.6Hz, 1 H), 2.51 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H)。MS(ES+) m/e 302 [M+H]+。
ｂ）５−アミノ−３−ビフェニルカルボン酸
３−アミノ−５−ブロモ安息香酸（３００ｍｇ、１．３８９ｍｍｏｌ）と、フェニルボロン酸（３３９ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（３８４ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（４．００ｍＬ）の懸濁液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で一晩加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し、６Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。沈殿を回収し、塩化メチレンおよびエーテルで洗浄して、５−アミノ−３−ビフェニルカルボン酸（１５０ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ、収率５０．７％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.72 (br. s., 1 H), 7.54 - 7.59 (m, 2 H), 7.42 - 7.49 (m, 2 H), 7.33 - 7.38 (m, 1 H), 7.33 (t, J=1.5 Hz, 1 H),7.17 - 7.20 (m, 1 H), 7.04 (t, J=1.9 Hz, 1 H), 5.46 (br. s., 2 H)。MS(ES+) m/e 214 [M+H]+。
ｃ）５−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−３−ビフェニルカルボン酸、トリフルオロ酢酸塩
４−クロロ−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−３−キノリンカルボキサミド（５０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）懸濁液に５−アミノ−３−ビフェニルカルボン酸（３５．３ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、水でクエンチした。沈殿を回収し、風乾して、表題化合物（２５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、収率２５．５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.74 (br. s., 1 H), 9.02 (s, 1 H), 8.44 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.27 (br. s., 1 H), 8.08 - 8.11 (m, 1 H), 8.06 (d,J=1.5 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.75 - 7.83 (m, 3 H), 7.69 - 7.74 (m, 2 H), 7.46 - 7.53 (m, 2 H), 7.39 - 7.45 (m, 1 H), 2.54 (s, 3 H), 2.35 (s,3 H)。MS(ES+) m/e 479 [M+H]+。
実施例８７
Figure 2014504269
 ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−５−（２−フラニル）安息香酸、トリフルオロ酢酸塩
４−クロロ−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−３−キノリンカルボキサミド（実施例８６ａ、５０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）懸濁液に３−アミノ−５−（２−フラニル）安息香酸（実施例５１ａ、３３．７ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ７５×３０ｍｍカラム、０．１％ＴＦＡを含む水および０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）で精製して、表題化合物（１６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、収率１６．５８％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.97 (s, 1 H), 8.29 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.21 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.86 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.57 - 7.65 (m, 2 H), 6.92 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 6.56 (dd, J=3.5, 1.8 Hz, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H)。MS(ES+) m/e 469 [M+H]+。
実施例８８
Figure 2014504269
 ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸、トリフルオロ酢酸塩
ａ）３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−ブロモ−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸
エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−ブロモ−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（実施例６ａ、１ｇ、２．４１４ｍｍｏｌ）のエタノール（２０．０ｍＬ）懸濁液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ、１０．００ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で一晩撹拌した後、反応液を濃縮して水性残渣を得、これを６Ｎ塩酸水溶液で中和し、生じた沈殿をろ過し、水洗し、減圧乾燥して、表題化合物（８２２ｍｇ、２．１２８ｍｍｏｌ、収率８８％）を黄色固体として得た。MS(ES+) m/e 386/388 [M+H]+。
ｂ）３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸、トリフルオロ酢酸塩
３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−ブロモ−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸（１００ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）と、ウラシル−５−ボロン酸（１１７ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１７９ｍｇ、１．２９５ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）および水（０．６６７ｍｌ）の溶液をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）マイクロ波合成装置で１００℃にて２０分間加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮して水性残渣を得、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水およびアセトニトリル）で精製して、表題化合物（０．０１７ｇ、１２％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 13.18 (br. s., 1 H), 11.70 (br. s., 1 H), 11.61 (d, J=6.1 Hz, 1 H), 11.50 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.93 (s, 1 H), 8.55 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.28 (br. s., 1 H), 8.11 (d, J=6.3 Hz, 1 H), 8.03 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.79 - 7.87 (m, 3 H), 7.77 (br. s., 1 H), 7.46 - 7.56 (m, 2 H)。MS(ES+) m/e 418 [M+H]+。
実施例８９
Figure 2014504269
 ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（２，３−ジヒドロキシ−４−ピリジニル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸
０℃に冷却したエチル ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，３−ビス（メチルオキシ）−４−ピリジニル］−４−キノリニル｝アミノ）ベンゾアート（実施例１０２ａ、１９６ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８．４ｍＬ）懸濁液に、１Ｍ三臭化ホウ素を含むジクロロメタン（２．９ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で平衡化させた。反応混合物を室温で４．５時間撹拌した時点で、ＵＰＬＣ−ＭＳにより、幾分の少量の出発材料に加えて、主要生成物が酸であり、副生成物がエステルであることが示された。反応混合物を少量ずつ氷水中に注ぎ、黄色がかった沈殿をろ過し、水およびジクロロメタンで洗浄し、乾燥して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣ（ＯＤＳ、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル）で精製して、表題化合物を得た（０．０８２ｇ、４７％）。MS(ES+) m/e 417 [M+H]+。
実施例９０
Figure 2014504269
 ４−｛３−（アミノカルボニル）−４−［（３−カルボキシフェニル）アミノ］−７−キノリニル｝−２−ピリジンカルボン酸
ａ）エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（２−シアノ−４−ピリジニル）−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート
エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−ブロモ−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（実施例６ａ、１５０ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）と、２−シアノピリジン−４−ボロン酸、ピナコールエステル（９２ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１５０ｍｇ、１．０８６ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（４．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）の溶液をＡｒでバブリングすることにより数分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０．９２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応装置で１００℃で３５分間加熱した。ＵＰＬＣ−ＭＳにより、変換が未完了であることが示された。更なる量の２−シアノピリジン−４−ボロン酸、ピナコールエステル（５０ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｇ、８．６５μｍｏｌ）を加えた。更にマイクロ波で１００℃３０分間、次いで１２０℃で２０分間加熱し、混合物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。回収された有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、粗精製物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１５：１ Ｓｕｐｅｌｃｏ、２０ｇ）で精製して、表題化合物（５５．７ｍｇ、３４％；MS(ES+) m/e 438 [M+H]+）およびエチル ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２−（アミノカルボニル）−４−ピリジニル］−４−キノリニル｝アミノ）ベンゾアート（１７ｍｇ、純度９０％、９％；MS(ES+) m/e 456 [M+H]+）を得た。
ｂ）４−｛３−（アミノカルボニル）−４−［（３−カルボキシフェニル）アミノ］−７−キノリニル｝−２−ピリジンカルボン酸
エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（２−シアノ−４−ピリジニル）−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（５０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）のエタノール（１．７ｍＬ）懸濁液に１Ｍ水酸化ナトリウム（１．７ｍＬ、１．７００ｍｍｏｌ）を加えた。（注：ＮａＯＨ添加後、反応混合物の色が強い黄色から強い赤橙色（ｏｒａｎｇｅ−ｒｅｄ）に変化した）。反応混合物を室温で２４時間、次いで８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮して水性残渣を得、次いでこれを６Ｍ ＨＣｌで中和した。生じた沈殿をろ過し、水で洗浄し、乾燥した後、逆相ＨＰＬＣ（ＯＤＳ、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル）で精製して、表題化合物を得た（７．７ｍｇ、１５％）。MS(ES+) m/e 429 [M+H]+。
実施例９１
Figure 2014504269
 エチル ５−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−２’−フルオロ−６’−（メチルオキシ）−３−ビフェニルカルボキシラート
ａ）エチル ５−アミノ−２’−フルオロ−６’−（メチルオキシ）−３−ビフェニルカルボキシラート
３−アミノ−５−ブロモ安息香酸エチル（１００ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）と、［２−フルオロ−６−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸（８４ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３．６７ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（５６．６ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）とを１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および水（１．３３３ｍＬ）に溶解した。反応混合物をマイクロ波反応装置で１８０℃にて３０分間加熱した。冷却後、水（１０ｍｌ）を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍＬ）。有機層を合わせ、フェーズセパレーターでろ過し、減圧下で留去し、表題化合物（０．１１２ｇ、９４％）を黄緑色固体として得た。MS(ES+) m/e 290 [M+H]+。
ｂ）エチル ５−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−２’−フルオロ−６’−（メチルオキシ）−３−ビフェニルカルボキシラート
７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−クロロ−３−キノリンカルボキサミド（実施例１ｂ、１１２ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍｌ、８７ｍｍｏｌ）懸濁液に、エチル ５−アミノ−２’−フルオロ−６’−（メチルオキシ）−３−ビフェニルカルボキシラート（７８ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸エチル（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を黄色がかった透明な反応混合物に加え、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを８に調整した。沈殿した生成物をろ過し、エーテルで乾燥して、表題化合物を得た（０．１７２ｇ、純度８３％、８９％）。MS(ES+) m/e 598 [M+H]+。
実施例９２
Figure 2014504269
 ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［４−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸
エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−ブロモ−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（実施例６ａ、１１５ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）と、４−メトキシピリジン−３−ボロン酸水和物（１２７ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１１５ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）および水（０．６６７ｍｌ）の溶液をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）マイクロ波合成装置で１００℃にて２０分間加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をエタノール（２ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（１Ｎ水溶液）（２ｍｌ、２．０００ｍｍｏｌ）で処理した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して水性残渣を得、これを酢酸エチルで抽出した。水性部分を数滴の６Ｎ塩酸で中和すると固体が現れた。この固体をろ過し、水洗して、表題化合物（０．０３５ｇ、３０％）を薄黄色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11.65 (br. s., 1 H), 9.01 (s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 8.80 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 8.27 (br. s., 1 H), 8.19 - 8.25 (m, 2 H), 7.81 - 7.88 (m, 3 H), 7.78 (br. s., 1 H), 7.62 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 7.49 - 7.58 (m, 2 H), 4.05 (s, 3 H)。MS(ES+) m/e 415 [M+H]+。
実施例９３
Figure 2014504269
 ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸、トリフルオロ酢酸塩
エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−ブロモ−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（実施例６ａ、１００ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）と、７−アザインドール−５−ボロン酸ピナコールエステル（１７７ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３．９５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）および水（０．６６７ｍＬ）の溶液をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）マイクロ波合成装置で１００℃にて２０分間加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機部分を減圧下で濃縮し、得られた残渣をエタノール（２ｍＬ）で、次いで水酸化ナトリウム（１Ｎ水溶液）（２ｍｌ、２．０００ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮して水性残渣にし、酢酸エチルで２回抽出した。水性部分を６Ｎ塩酸で中和し、沈殿をろ過し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水およびアセトニトリル）で精製して、表題化合物（０．０４９ｇ、３８％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 13.17 (br. s., 1 H), 11.92 (br. s., 1 H), 11.65 (br. s., 1 H), 8.99 (s, 1 H), 8.71 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.45 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.27 (br. s., 1 H), 8.26 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.08 (dd, J=9.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.81 - 7.87 (m, 2 H), 7.77 (br. s., 1 H), 7.58 - 7.63 (m, 1 H), 7.51 - 7.57 (m, 2 H), 6.59 (dd, J=3.4, 1.9 Hz, 1 H)。MS(ES+) m/e 424 [M+H]+。
実施例９４
Figure 2014504269
 ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−５−［（メチルオキシ）カルボニル］安息香酸、トリフルオロ酢酸塩
４−クロロ−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−３−キノリンカルボキサミド（実施例８６ａ、５０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）懸濁液に３−アミノ−５−［（メチルオキシ）カルボニル］安息香酸（３２．３ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ７５×３０ｍｍカラム、０．１％ＴＦＡを含む水および０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）で精製して、表題化合物（３５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、収率３６．８％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.43 (br. s., 1 H), 11.41 (br. s., 1 H), 8.98 (s, 1 H), 8.45 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.33 (t, J=1.5 Hz, 1 H), 8.20 (br.s., 1 H), 8.06 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.02 - 8.05 (m, 2 H), 7.82 (dd, J=9.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 2.55 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H)。MS(ES+) m/e 461 [M+H]+。
実施例９５
Figure 2014504269
 エチル ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）ベンゾアート
エチル ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−ブロモ−４−キノリニル｝アミノ）ベンゾアート（実施例６ａ、３００ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）と、２，４−ジメトキシ−５−ピリミジニルボロン酸（４００ｍｇ、２．１７３ｍｍｏｌ）と、重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）（１ｍＬ、０．７２４ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３７．７ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）および水（０．６６７ｍＬ）の溶液をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）マイクロ波合成装置で１００℃にて２０分間加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。水性部分は固体を含み、これをろ過し、多量の水で洗浄して、表題化合物（０．１８０ｇ、５３％）を濃いベージュ色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 10.34 (s, 1 H), 9.01 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.25 (br. s., 1 H), 8.17 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.68 (br. s., 1 H), 7.63 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.55 - 7.61 (m, 2 H), 7.39 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J=7.8, 2.3 Hz, 1 H), 4.27 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 3.97 (s, 3 H), 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3 H)。MS(ES+) m/e 474 [M+H]+。
実施例９６
Figure 2014504269
 ３−｛［３’−（アミノカルボニル）−３，７’−ビキノリン−４’−イル］アミノ｝安息香酸
ａ）エチル ３−｛［３’−（アミノカルボニル）−３，７’−ビキノリン−４’−イル］アミノ｝ベンゾアート
エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−ブロモ−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（実施例６ａ、２００ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）と、３−キノリンボロン酸（１２５ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）と、重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）（２ｍＬ、０．４８３ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５．１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）溶液を密封チューブ中で１００℃にて一晩加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、水洗した。有機部分を分離し、数分間静置した後、沈殿が得られた。この沈殿をろ過し、エチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して、表題化合物（０．１２４ｇ、５６％）を淡褐色黄色（ｔａｎｎｅｄ ｙｅｌｌｏｗ）固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 10.27 (br. s., 1 H), 9.38 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 8.45 (br. s., 1 H), 8.27 (br. s., 1 H), 8.10 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.00 (br. s., 1 H), 7.97 (br. s., 1 H), 7.81 (ddd, J=8.5, 6.9, 1.3 Hz, 1 H), 7.64 - 7.71 (m, 1 H), 7.51 - 7.62 (m, 3 H), 7.39 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J=4.9, 2.7 Hz, 1 H), 4.25 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3 H)。MS(ES+) m/e 463 [M+H]+。
ｂ）３−｛［３’−（アミノカルボニル）−３，７’−ビキノリン−４’−イル］アミノ｝安息香酸
エチル ３−｛［３’−（アミノカルボニル）−３，７’−ビキノリン−４’−イル］アミノ｝ベンゾアート（１００ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）のエタノール（５．０ｍＬ）懸濁液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ、１．０００ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で一晩撹拌した後、反応液を減圧濃縮し、６Ｎ塩酸で処理した。黄色沈殿をろ過し、減圧乾燥して、表題化合物（０．０２０ｇ、２１％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11.46 (br. s., 1 H), 9.40 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 8.90 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.48 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.33 (br. s., 1 H), 8.21 - 8.28 (m, 1 H), 8.16 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.12 (t, J=8.3 Hz, 2 H), 7.85 (ddd, J=8.3, 6.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.74 - 7.82 (m, 3 H), 7.71 (td, J=7.5, 1.1 Hz, 1 H), 7.45 - 7.57 (m, 2 H)。MS(ES+) m/e 435 [M+H]+。
実施例９７
Figure 2014504269
 ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［５−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸
ａ）（４−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール
（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５イル）メタノール（３１５ｍｇ、２．４９７ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に重炭酸ナトリウム（２６２ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）および臭素（０．１５４ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物（０．３００ｇ、５９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 5.32 (t, J=5.4 Hz, 1 H), 4.43 (d, J=5.4 Hz, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 2.08 (s, 3 H)。MS(ES+) m/e 205/207 [M+H]+。
ｂ）３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［５−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸
エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−ブロモ−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（実施例６ａ、２６１ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）と、ビス（ピナコラート）ジボロン（２４０ｍｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３２．８ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（１８６ｍｇ、１．８９０ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）溶液を１１０℃の油浴で一晩加熱した。冷却後、反応混合物を（４−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（１００ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）、次いで重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）（２ｍＬ、０．６０３ｍｍｏｌ）で処理した。溶液に窒素流をバブリングした。５分後、溶液を更なるテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３２．８ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）で処理し、１１０℃で一晩加熱した。冷却後、内容物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して固体を得、エタノール（５ｍｌ）に溶解し、水酸化ナトリウム（１Ｎ水溶液）（０．５ｍＬ、０．１２５ｍｍｏｌ）で処理した。室温で一晩撹拌した後、混合物を濃縮して水性残渣を得、これを逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリルおよび水）で精製して表題化合物を得た（０．０５０ｇ、１８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 13.19 (br. s., 1 H), 11.86 (br. s., 1 H), 8.97 (s, 1 H), 8.26 (br. s., 1 H), 8.15 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.82 - 7.90 (m, 2 H), 7.74 - 7.81 (m, 1 H), 7.67 (dd, J=9.0, 1.4 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=5.1 Hz, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H)。MS(ES+) m/e 432 [M+H]+。
実施例９８
Figure 2014504269
 ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［５−（エチルオキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸
ａ）ｔ−ブチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−ブロモ−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート
７−ブロモ−４−クロロ−３−キノリンカルボキサミド（実施例１ａ、５４０ｍｇ、１．８９１ｍｍｏｌ）とｔ−ブチル−３−アミノベンゾアート（４１６ｍｇ、２．１５３ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）混合物を８０℃の油浴で２時間加熱した。冷却後、固体が沈殿し、これをろ過した後、エチルエーテルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．６４０ｇ、７７％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11.50 (br. s., 1 H), 8.98 (s, 1 H), 8.23 (br. s., 1 H), 8.22 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J=9.1, 1.5 Hz, 1 H), 7.71 - 7.78 (m, 3 H), 7.45 - 7.53 (m, 1 H), 7.39 - 7.45 (m, 1 H), 1.54 (s, 9 H)。 MS(ES+) m/e 442/444 [M+H]。
ｂ）４−ブロモ−３−（エチルオキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
３−（エチルオキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（２００ｍｇ、１．５８５ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に臭素（０．０９８ｍＬ、１．９０２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して表題化合物（０．１５９ｇ、４９％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 12.02 (br. s., 1 H), 4.14 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 2.12 (s, 3 H), 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3 H)。MS(ES+) m/e 205/207 [M+H]+。
ｃ）３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［５−（エチルオキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸
ｔ−ブチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−ブロモ−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（２００ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）と、ビス（ピナコラート）ジボラン（１７２ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（１３３ｍｇ、１．３５７ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３．５１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（５ｍＬ）の溶液を１１５℃の油浴で３時間加熱した。冷却後、反応混合物を４−ブロモ−３−（エチルオキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（９３ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）、次いで重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）（２ｍＬ、０．４５２ｍｍｏｌ）で処理した。溶液に窒素流をバブリングした。５分後、溶液を更なるテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３．５１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）で処理し、１１５℃で一晩加熱した。冷却後、内容物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して固体を得、これをジクロロメタン（５．００ｍＬ）に溶解し、次いでトリフルオロ酢酸（１．２ｍＬ、１５．５８ｍｍｏｌ）で室温で処理した。一晩撹拌後、溶液を濃縮し、次いでアセトニトリルに溶解し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリルおよび水）で精製して、表題化合物を得た（０．００８ｇ、４％）。MS(ES+) m/e 432 [M+H]+。
実施例９９
Figure 2014504269
 ３−［（３−（アミノカルボニル）−７−｛２，４−ビス［（１−メチルエチル）オキシ］−５−ピリミジニル｝−４−キノリニル）アミノ］安息香酸
ａ）５−ブロモ−２，４−ジ（イソプロポキシ）ピリミジン
５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（３００ｍｇ、１．３１７ｍｍｏｌ）を含むイソプロパノール（５ｍＬ）のスラリーにナトリウムイソプロポキシド（２７０ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間還流しながら撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、減圧下で留去して乾燥し、次のステップに直接用いた。MS(ES+) m/e 275/277 [M+H]+。
ｂ）３−［（３−（アミノカルボニル）−７−｛２，４−ビス［（１−メチルエチル）オキシ］−５−ピリミジニル｝−４−キノリニル）アミノ］安息香酸
エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−ブロモ−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（実施例６ａ、２００ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）と、ビス（ピナコラート）ジボロン（１５３ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（２３７ｍｇ、２．４１４ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５．１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液を１１５℃の油浴で３時間加熱した。冷却後、反応混合物を５−ブロモ−２，４−ジ（イソプロポキシ）ピリミジン（１３３ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）、次いで重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）（２ｍＬ、０．３６２ｍｍｏｌ）で処理した。溶液に窒素流をバブリングした。５分後、溶液を更なるテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８．８３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）で処理し、１１５℃で一晩加熱した。冷却後、内容物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機部分を濃縮し、残渣をエタノール（１０ｍＬ）および水酸化ナトリウム（１Ｎ水溶液）（２ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ）で処理した。室温で一晩撹拌した後、溶液を濃縮し、次いでアセトニトリルに溶解し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリルおよび水）で精製して、表題化合物（０．００４ｇ、２％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 13.25 (br. s., 1 H), 11.82 (br. s., 1 H), 8.98 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 8.26 (d, J=1.5 Hz, 2 H), 8.20 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.84 - 7.93 (m, 3 H), 7.80 (br. s., 1 H), 7.54 - 7.60 (m, 2 H), 5.44 (quin, J=6.2 Hz, 1 H), 5.26 (quin, J=6.2 Hz, 1 H), 1.38 (d, J=2.5 Hz, 6 H), 1.36 (d, J=2.5 Hz, 6 H)。MS(ES+) m/e 502 [M+H]+。
実施例１００
Figure 2014504269
 ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸、トリフルオロ酢酸塩
エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−ブロモ−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（実施例６ａ、１００ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）と、１−（フェニルスルホニル）−３−インドールボロン酸（２７８ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３．９５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）および水（０．６６７ｍＬ）の溶液をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）マイクロ波合成装置で１００℃で３０分間加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機部分を減圧下で濃縮し、得られた残渣をエタノール（１０ｍｌ）、次いで水酸化ナトリウム（１Ｎ水溶液）（５ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮して水性残渣にし、酢酸エチルで２回抽出した。水性部分を６Ｎ塩酸で中和し、沈殿をろ過し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水およびアセトニトリル）で精製して、表題化合物（０．０３５ｇ、２７％）を橙色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11.93 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 11.90 (s, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.30 (br. s., 1 H), 8.22 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 8.09 - 8.15 (m, 1 H), 7.98 - 8.08 (m, 2 H), 7.85 - 7.93 (m, 2 H), 7.81 (br. s., 1 H), 7.56 - 7.62 (m, 2 H), 7.50 - 7.56 (m, 1 H), 7.20 - 7.30 (m, 2 H)。MS(ES+) m/e 423 [M+H]+。
実施例１０１
Figure 2014504269
 ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−５−（ジヒドロキシボラニル）安息香酸
４−クロロ−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−３−キノリンカルボキサミド（実施例８６ａ、５０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）懸濁液に３−アミノ−５−（ジヒドロキシボラニル）安息香酸（３０．０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿を回収し、エーテルおよびアセトンで洗浄し、減圧下で乾燥して、表題化合物（４５ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、収率６０．９％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.98 (s, 1 H), 8.30 (br. s., 1 H), 8.05 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.97 (br. s., 1 H), 7.91 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 7.81 (br. s., 1H), 7.53 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H)。MS(ES+) m/e 447 [M+H]+。
実施例１０２
Figure 2014504269
 ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，３−ビス（メチルオキシ）−４−ピリジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸
ａ）エチル ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，３−ビス（メチルオキシ）−４−ピリジニル］−４−キノリニル｝アミノ）ベンゾアート
エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−ブロモ−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（実施例６ａ、１５０ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）と、（２，３−ジメトキシピリジン−４−イル）ボロン酸（７２．９ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１５０ｍｇ、１．０８６ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（４．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）の溶液を、Ａｒをバブリングすることにより数分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０．９２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応装置を用いて１００℃で３５分間加熱した。ＵＰＬＣ−ＭＳにより、変換の完了が示された。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。回収した有機層を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて粗精製物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝１５／１ Ｓｕｐｅｌｃｏ、２０ｇ）で精製して、表題化合物（１４０ｍｇ、８０％）を黄色固体として得た。 MS(ES+) m/e 473 [M+H]+。
ｂ）３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，３−ビス（メチルオキシ）−４−ピリジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸
エチル ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，３−ビス（メチルオキシ）−４−ピリジニル］−４−キノリニル｝アミノ）ベンゾアート（１１２ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）のエタノール（２．４２ｍＬ）懸濁液に水酸化ナトリウム（２．４２ｍＬ、２．４２０ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を加えた（注：ＮａＯＨ添加後に反応混合物の色が強い黄色から強い赤橙色に変化した）。反応混合物を室温で撹拌した。ＵＰＬＣ−ＭＳにより、室温で４時間撹拌後に、変換の完了が示された。反応混合物を濃縮して水性残渣にし、次いでこれを６Ｍ ＨＣｌで中和した。生じた沈殿をろ過し、水洗し、乾燥して、表題化合物（１０２．９ｍｇ、９４％）を黄色固体として得た。MS(ES+) m/e 445 [M+H]+。
実施例１０３
Figure 2014504269
 ４−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−１，２−ベンゼンジカルボン酸
ａ）ジメチル ４−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−１，２−ベンゼンジカルボキシラート
４−ニトロ−１，２−ベンゼンジカルボン酸ジメチル（２００ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）の酢酸（１５ｍＬ）溶液にパラジウム炭素（８．９０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間バルーン下で水素化した。ろ過後、４−クロロ−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−３−キノリンカルボキサミド（実施例８６ａ、２５２ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）をろ液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ７５×３０ｍｍカラム、０．１％ＴＦＡを含む水および０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）で精製して、表題化合物（８５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、収率１７．２７％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 9.02 (s, 1 H), 8.20 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=9.0, 1.6 Hz,1 H), 7.57 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 2.54 (s, 3 H), 2.36 (s, 3 H)。MS(ES+) m/e 475[M+H]。
ｂ）４−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−１，２−ベンゼンジカルボン酸
ジメチル ４−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−１，２−ベンゼンジカルボキシラート（５０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（水中６．０Ｎ）（０．０８８ｍＬ、０．５２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間撹拌し続けた後、酸性化した。沈殿を回収し、水洗し、減圧乾燥して、表題化合物（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、収率４２．５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.30 (br. s., 1 H), 9.03 (s, 1 H), 8.22 (br. s., 1 H), 8.00 - 8.06 (m, 2 H), 7.73 (br. s., 1 H), 7.68 (d, J=8.6 Hz,1 H), 7.61 (dd, J=8.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.20 (br. s., 1 H), 7.01 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H), 2.50 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H)。MS(ES+) m/e 447 [M+H]+。
実施例１０４
Figure 2014504269
 ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸、トリフルオロ酢酸塩
４−クロロ−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−３−キノリンカルボキサミド（実施例８６ａ、５０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）懸濁液に３−アミノ−５−クロロ安息香酸（２８．４ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ７５×３０ｍｍカラム、０．１％ＴＦＡを含む水および０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）で精製して、表題化合物（２８ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、収率３０．７％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.48 (br. s., 1 H), 11.16 (br. s., 1 H), 9.00 (s, 1 H), 8.35 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.22 (br. s., 1 H), 8.04 (d, J=1.5Hz, 1 H), 7.79 (dd, J=8.8, 1.3 Hz, 1 H), 7.75 (br. s., 1 H), 7.70 (d, J=1.5 Hz, 2 H), 7.54 (s, 1 H), 2.54 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H)。MS(ES+) m/e 437 [M+H]+。
実施例１０５
Figure 2014504269
 ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−５−（３−フラニル）安息香酸、トリフルオロ酢酸塩
４−クロロ−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−３−キノリンカルボキサミド（実施例８６ａ、５０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）懸濁液に３−アミノ−５−（３−フラニル）安息香酸（実施例６１ａ、３３．７ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ７５×３０ｍｍカラム、０．１％ＴＦＡを含む水および０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）で精製して、表題化合物（３５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、収率３６．３％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.97 (s, 1 H), 8.21 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.19 (t, J=1.5 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.90 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.84 - 7.87 (m, 1 H), 7.78 (t, J=1.9 Hz, 1 H), 7.59 - 7.65 (m, 2 H), 6.87 (m, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H)。MS(ES+) m/e 469 [M+H]。
実施例１０６
Figure 2014504269
 ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−５−ヨード安息香酸
ａ）メチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−５−ヨードベンゾアート トリフルオロアセタート
４−クロロ−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−３−キノリンカルボキサミド（実施例８６ａ、５０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）懸濁液に３−アミノ−５−ヨード安息香酸メチル（４５．９ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ７５×３０ｍｍカラム、０．１％ＴＦＡを含む水および０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）で精製して、表題化合物（５０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、収率４６．０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11.28 (br. s., 1 H), 8.99 (s, 1 H), 8.40 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.21 (br. s., 1 H), 8.06 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.86(s, 1 H), 7.79 - 7.84 (m, 2 H), 7.74 (s, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 2.55 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H)。MS(ES+) m/e 543 [M+H]+。
ｂ）３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−５−ヨード安息香酸
メチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−５−ヨードベンゾアート（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（水中６．０Ｎ）（１１．０６ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し続け、水で希釈し、６Ｎ ＨＣｌで中和した。沈殿を回収し、減圧乾燥して、表題化合物（２２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、収率７５％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.37 (br. s., 1 H), 11.28 (br. s., 1 H), 9.01 (s, 1 H), 8.36 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.26 (br. s., 1 H), 8.09 (d, J=1.5Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.72 - 7.79 (m, 3 H), 2.54 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H)。MS(ES+) m/e 529 [M+H]+。
実施例１０７
Figure 2014504269
 ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２−メチル−６−（メチルオキシ）−４−ピリジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸
ａ）エチル ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２−メチル−６−（メチルオキシ）−４−ピリジニル］−４−キノリニル｝アミノ）ベンゾアート
エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−ブロモ−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（実施例６ａ、１５０ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）と、６−メトキシ−２−ピコリン−４−ボロン酸、ピナコールエステル（９０ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（４．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）の溶液を、Ａｒでバブリングすることにより数分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０．９２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応装置で８０℃にて３０分間加熱した。ＵＰＬＣ−ＭＳにより、反応が不完全であることが示された。更なる量の６−メトキシ−２−ピコリン−４−ボロン酸、ピナコールエステル（２０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（５０．０ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０．４６ｍｇ、９．０５μｍｏｌ）とを加えた。ＭＷを用いて更に１００℃で２０分間加熱した後、ＵＰＬＣ−ＭＳにより、変換の完了が示された。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。回収した有機層を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、粗精製物を得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝１５／１ Ｓｕｐｅｌｃｏ、２０ｇ）で精製して、表題化合物（１４４．６ｍｇ、８４％）を黄色固体として得た。MS(ES+) m/e 457 [M+H]+。
ｂ）３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２−メチル−６−（メチルオキシ）−４−ピリジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸
エチル ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２−メチル−６−（メチルオキシ）−４−ピリジニル］−４−キノリニル｝アミノ）ベンゾアート（１３１ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）懸濁液に、１Ｍ水酸化ナトリウム（３ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた（注：ＮａＯＨ添加後、反応混合物の色が強い黄色から強い赤橙色に変化した）。反応混合物を室温で４時間撹拌し、反応が完全であることがＵＰＬＣ−ＭＳにより示された。反応混合物を濃縮して水性残渣にした後、６Ｍ ＨＣｌで中和した。生じた沈殿をろ過し、水洗し、乾燥して、表題化合物（９９．５ｍｇ、７７％）を黄色固体として得た。MS(ES+) m/e 429 [M+H]+。
実施例１０８
Figure 2014504269
 ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［５−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸、トリフルオロ酢酸塩
エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−ブロモ−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（実施例６ａ、１００ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）と、５−メトキシピリジン−３−ボロン酸のピナコールエステル（１７０ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２．５５ｍｇ、１０．８６μｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１．０００ｍＬ）の溶液を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）マイクロ波合成装置で１００℃にて２０分間加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチルを含むヘキサン、次いで１０％メタノールを含む酢酸エチル）で精製して、黄色固体（１４０ｍｇ、MS(ES+) m/e 443 [M+H]+）を得た。この固体のエタノール（５ｍＬ）スラリーに水酸化ナトリウム（１Ｍ水溶液）（３ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌後、混合物を濃縮して水性残渣にし、数滴の６Ｎ塩酸で中和した。生じた固体を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリルおよび水）で精製して、表題化合物（０．０４０ｇ、３１％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11.92 (br. s., 1 H), 9.02 (s, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 8.46 (br. s., 1 H), 8.39 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.31 (br. s., 1 H), 8.27 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.11 (dd, J=9.1, 1.5 Hz, 1 H), 7.84 - 7.95 (m, 3 H), 7.80 (br. s., 1 H), 7.58 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 3.96 (s, 3 H)。MS(ES+) m/e 415 [M+H]+。
実施例１０９
Figure 2014504269
 ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（６−シアノ−３−ピリジニル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸、ビス（トリフルオロアセタート）塩
３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−ブロモ−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸（実施例８８ａ、１００ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）と、２−シアノ−５−ピリミジンボロン酸 ピナコールエステル（１１５ｍｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１７９ｍｇ、１．２９５ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）および水（０．６６７ｍｌ）溶液をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）マイクロ波合成装置で１００℃にて２０分間加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮して水性残渣にし、これを逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリルおよび水）で精製して、表題化合物（０．０４３ｇ、２６％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11.98 (br. s., 1 H), 9.69 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 9.46 (s, 1 H), 8.97 (dd, J=8.2, 2.4 Hz, 1 H), 8.87 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.73 (br. s., 1 H), 8.63 - 8.71 (m, 2 H), 8.51 (dd, J=9.0, 1.6 Hz, 1 H), 8.19 (br. s., 1 H), 7.83 - 8.01 (m, 2 H)。MS(ES+) m/e 410 [M+H]+。
実施例１１０
Figure 2014504269
 ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）安息香酸、トリフルオロ酢酸塩
４−クロロ−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−３−キノリンカルボキサミド（実施例８６ａ、５０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）懸濁液に３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（３４．０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ７５×３０ｍｍカラム、０．１％ＴＦＡを含む水および０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）で精製して、表題化合物（１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、収率１５．４９％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.49 (br. s., 1 H), 8.97 (s, 1 H), 8.23 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.18 (br. s., 1 H), 8.02 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 7.82 (br.s., 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.68 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.65 (br. s., 1 H), 7.62 (br. s., 1 H), 2.51 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H)。MS(ES+) m/e 471 [M+H]+。
実施例１１１
Figure 2014504269
 ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−５−ヒドロキシ安息香酸
４−クロロ−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−３−キノリンカルボキサミド（実施例８６ａ、５０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）懸濁液に３−アミノ−５−ヒドロキシ安息香酸（２５．４ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿を回収し、エーテルで洗浄し、減圧下乾燥して、表題化合物（５４ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、収率７８％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.99 (s, 1 H), 8.08 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J=9.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.50 - 7.53 (m, 1H), 7.47 (d, J=1.0 Hz, 2 H), 7.43 - 7.45 (m, 1 H), 6.98 - 7.05 (m, 2 H), 2.52 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H)。MS(ES+) m/e 419 [M+H]+。
実施例１１２
Figure 2014504269
 ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（２−クロロ−６−メチル−４−ピリジニル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸
ａ）エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（２−クロロ−６−メチル−４−ピリジニル）−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート
エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−ブロモ−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（実施例６ａ、１５０ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−６−メチルピリジン−４−ボロン酸のピナコールエステル（１０１ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１５０ｍｇ、１．０８６ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（４．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）の溶液をＡｒのバブリングにより数分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０．９２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応装置を用いて１００℃で３０分間加熱した。ＵＰＬＣ−ＭＳにより、変換がほぼ完了したことが示されたので、反応を停止した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。回収した有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール，１５：１ Ｓｕｐｅｌｃｏ、２０ｇ）で精製して表題化合物（１２０ｍｇ、純度８６％、６２％）を黄色固体として得、これ以上精製せずに次のステップに用いた。MS(ES+) m/e 461 [M+H]+。
ｂ）３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（２−クロロ−６−メチル−４−ピリジニル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸
エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（２−クロロ−６−メチル−４−ピリジニル）−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（１０３ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）のエタノール（２．３３５ｍＬ）懸濁液に１Ｍ水酸化ナトリウム（２．３３５ｍＬ、２．３３５ｍｍｏｌ）を加えた（注：ＮａＯＨ添加後、反応混合物の色が強い黄色から強い赤橙色に変化した）。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、ＵＰＬＣ−ＭＳにより変換がほぼ完全であることが示され、反応を停止した。反応混合物を濃縮して水性残渣にし、次いで６Ｍ ＨＣｌで中和した。生じた沈殿をろ過し、水洗し、乾燥して、わずかに不純な生成物を得、逆相ＨＰＬＣ（ＯＤＳ、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル）で精製して、表題化合物（６５ｍｇ、６６％）を得た。MS(ES+) m/e 433 [M+H]+。
実施例１１３
Figure 2014504269
 ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キナゾリニル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸
ａ）エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キナゾリニル）−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート
エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−ブロモ−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（実施例６ａ、２００ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）と、（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キナゾリニル）ボロン酸（４５９ｍｇ、２．４１４ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（２００ｍｇ、１．４４８ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６７ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）の溶液をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波合成装置で１００℃にて２０分間加熱した。反応混合物をＵＰＬＣ−ＭＳで調べ、所望の生成物が観察された。冷却後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、黄色がかった固体を得、クロマトグラフィー（１０ｇシリカカラム、０〜８％ジクロロメタン／メタノール）にかけて、表題化合物（５５ｍｇ、２３％）を黄色固体として得た。MS(ES+) m/e 480 [M+H]+。
ｂ）３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キナゾリニル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸
エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キナゾリニル）−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（３５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を含む水酸化ナトリウム（１．０２２ｍＬ、１．０２２ｍｍｏｌ）およびエタノール（１ｍＬ）の溶液を８０℃で１時間加熱した。１時間後に反応混合物をＵＰＬＣ−ＭＳで調べ、所望の生成物が観察された。冷却後、エタノールを蒸発させ、反応混合物のｐＨを１Ｎ塩酸でｐＨ３に調整したが、沈殿は観察されなかった。ｐＨを中性に調整し、水溶液を凍結乾燥し、黄色の粗物質を分取ＨＰＬＣ−ＭＳで精製して、表題化合物（３．７ｍｇ、１１％）を黄色固体として得た。MS(ES+) m/e 452 [M+H]+。
実施例１１４
Figure 2014504269
 ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−５−ピリミジニル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸、ビス（トリフルオロアセタート）塩
エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−ブロモ−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（実施例６ａ、１００ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）と、２−メトキシピリミジン−５−ボロン酸（１１１ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３．９５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）および水（０．６６７ｍｌ）の溶液をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）マイクロ波合成装置で１００℃で３０分間加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機部分を減圧下で濃縮し、得られた残渣をエタノール（１０ｍｌ）、次いで水酸化ナトリウム（１Ｎ水溶液）（５ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）で希釈した。周囲温度で一晩撹拌した後、混合物をＬＣＭＳで調べて、最初に所望したメトキシピリミジンカルボン酸のメチルエステルと表題化合物との混合物が明らかとなった。表題化合物への変換は、更なる水酸化ナトリウム（１Ｎ水溶液）（５ｍｌ、５．００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で２時間穏やかに加熱することでなされた。その後、反応は約７０％完了しており、これを濃縮して水性残渣にし、次いで、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリルおよび水）で精製して、表題化合物（０．０１７ｇ、１１％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 12.94 (br. s., 1 H), 10.56 (br. s., 1 H), 9.01 (s, 1 H), 8.85 (br. s., 1 H), 8.27 (br. s., 1 H), 8.24 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.82 - 7.90 (m, 1 H), 7.75 (dd, J=9.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.70 (br. s., 1 H), 7.61 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.40 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H)。MS(ES+) m/e 402 [M+H]+。
実施例１１５
Figure 2014504269
 ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−５−ブロモ安息香酸、トリフルオロ酢酸塩
４−クロロ−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−３−キノリンカルボキサミド（実施例８６ａ、５０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）懸濁液に３−アミノ−５−ブロモ安息香酸（３５．８ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ７５×３０ｍｍカラム、０．１％ＴＦＡを含む水および０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）で精製して、表題化合物（４５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、収率４５．６％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.45 (br. s., 1 H), 11.14 (br. s., 1 H), 8.99 (s, 1 H), 8.35 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.22 (br. s., 1 H), 8.03 (d, J=1.5Hz, 1 H), 7.82 (br. s., 1 H), 7.78 (dd, J=9.0, 1.4 Hz, 1 H), 7.71 - 7.76 (m, 2 H), 7.66 (s, 1 H), 2.53 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H)。MS(ES+) m/e 481 [M+H]+。
実施例１１６
Figure 2014504269
 ３−｛［３−［（｛［４−（アセチルアミノ）フェニル］メチル｝アミノ）カルボニル］−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸
ａ）エチル ３−｛［３−［（｛［４−（アセチルアミノ）フェニル］メチル｝アミノ）カルボニル］−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート
室温で撹拌した７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−（｛３−［（エチルオキシ）カルボニル］フェニル｝アミノ）−３−キノリンカルボン酸（実施例１３ｃ、１２５ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）と、４−アセトアミドベンジルアミン（５７．１ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．１２１ｍＬ、０．８６９ｍｍｏｌ）とのジクロロメタン（３ｍＬ）溶液にＰｙＢＯＰ（２２６ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌した。溶液をろ過し、ＨＰＬＣ（１０〜７０％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製して、表題化合物（１３２ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ、収率７９％）を淡黄色固体として得た。MS(ES+) m/e 578 [M+H]+。
ｂ）３−｛［３−［（｛［４−（アセチルアミノ）フェニル］メチル｝アミノ）カルボニル］−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸
６０℃で一晩撹拌したエチル ３−｛［３−［（｛［４−（アセチルアミノ）フェニル］メチル｝アミノ）カルボニル］−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（１３２ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．１５２ｍＬ、０．９１４ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＰＬＣ精製（１０〜７０％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ、８分間のグラジエント）により表題化合物（６４ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、収率５１．０％）を白色固体として得た。1H NMR (METHANOL-d4) : 8.81 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.05 (td, J = 4.4, 1.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.56 - 7.62 (m, 2H), 7.49 - 7.56 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
実施例１１７
Figure 2014504269
 エチル ３−（｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）ベンゾアート
ａ）７−ブロモ−３−ニトロ−４−キノリノール
撹拌した７−ブロモ−４−キノリノール（２ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）のプロピオン酸（４６．８ｍＬ、６２５ｍｍｏｌ）懸濁液を１１０℃に加熱した。硝酸（０．５４５ｍｌ、１１．６０ｍｍｏｌ）を５分間かけて少量ずつ加えた後、得られた懸濁液を１１０℃で一晩撹拌した。ＵＰＬＣにより、変換の完了が示された。反応液を室温に冷却し、固体をろ過により回収した。洗浄液がほぼ無色になるまでろ過ケーキを氷冷エタノールで洗浄した。生成物を減圧下で乾燥して表題化合物（１．６ｇ、純度９４％、収率６３％）をオフホワイト粉末として得た。MS(ES+) m/e 271 [M+H]+。生成物を精製せずに次のステップで用いた。
ｂ）エチル ３−［（７−ブロモ−３−ニトロ−４−キノリニル）アミノ］ベンゾアート
７−ブロモ−３−ニトロ−４−キノリノール（１．６ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）にオキシ塩化リン（６ｍｌ、６４．４ｍｍｏｌ）を加えた。還流（１２０℃）しながら一晩撹拌した後、ＵＰＬＣにより所望のクロロ誘導体への完全な変換が示された（(m/z = 288.9 [M+H]+）。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を３−アミノ安息香酸エチル（０．９８２ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）と混合し、混合物を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．００ｍｌ）に懸濁した後、超音波バス中で激しく振盪して黄色の沈殿を形成させた。ＵＰＬＣにより、所望の生成物への変換が完了したことが示された。沈殿をろ過にょり回収し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（３ｇ、純度７２％、収率８７％）を黄色固体として得た。MS(ES+) m/e 418 [M+H]+。
ｃ）エチル ３−（｛７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−３−ニトロ−４−キノリニル｝アミノ）ベンゾアート
エチル ３−［（７−ブロモ−３−ニトロ−４−キノリニル）アミノ］ベンゾアート（１．２６ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）と、２，４−ビス（メチルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（０．８０６ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１７５ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（０．８３７ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（４．００ｍＬ）の混合物の懸濁液をマイクロ波条件下（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）８０℃で２０分間加熱した。ＵＰＬＣにより、変換が完了したことが示された。層を分離した。有機層を水（２×２０ｍｌ）で更に抽出した後、フェーズセパレーターを用いて乾燥し、減圧留去して、粗精製物を得、これを更に精製せずに次のステップで用いた。MS(ES+) m/e 476 [M+H]+。
ｄ）エチル ３−（｛３−アミノ−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）ベンゾアート
エチル ３−（｛７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−３−ニトロ−４−キノリニル｝アミノ）ベンゾアート（１．３５ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）と塩化スズ（ＩＩ）二水和物（３．２０ｇ、１４．２０ｍｍｏｌ）とのエタノール（２０ｍＬ）懸濁液を８０℃で２時間加熱した。反応液を室温に冷却し、氷中に注ぎ、飽和炭酸ナトリウム水溶液を用いてｐＨを１０＞に調整した。１０分間後、得られた懸濁液にジクロロメタン（１００ｍｌ）を加えた。得られた２層の懸濁液をろ過した。液体から層を分離し、水層をジクロロメタン（２×８０ｍｌ）で更に抽出した。合わせた有機層をフェーズセパレーターで乾燥し、減圧留去して、粗精製物を得、クロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇカラム、０〜３０％酢酸エチル／シクロヘキサン）で精製して表題化合物（３２０ｍｇ、純度８６％、収率２１．７６％）を黄色固体として得た。生成物を更に精製せずに次のステップで用いた。MS(ES+) m/e 446 [M+H]+。
ｅ）エチル ３−（｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）ベンゾアート
エチル ３−（｛３−アミノ−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）ベンゾアート（８０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、ビス（１，１−ジメチルエチル）［（Ｚ）−（メチルチオ）メチリリデン］ビスカルバマート（１０４ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１５０ｍＬ、１．０７８ｍｍｏｌ）、最後にトリフルオロ酢酸水銀（１５３ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。ＵＰＬＣにより、変換の完了が示された。得られた懸濁液をジクロロメタン（５０ｍｌ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）で希釈した。有機層を水（３０ｍｌ）、次いで飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄した。沈殿をろ過により除去し（無機物）、有機層をフェーズセパレーターで乾燥して、Ｂｏｃ中間体（１１０ｍｇ）を得た。m/z = 589.2 [M+H]+。Ｂｏｃ誘導体をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。ＵＰＬＣにより変換の完了が示された。溶媒を蒸発させ、残渣を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）に溶解した後、ジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、フェーズセパレーターで乾燥し、減圧留去して、粗精製物を得、クロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇカラム、１〜４％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、不純生成物を得た（４１ｍｇ）。材料を分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物（１８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、収率１８．８２％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.19 - 1.32 (m, 3 H) 3.88 - 4.04 (m, 6 H) 4.25 (q, J=7.14 Hz, 2 H) 6.29 (s, 2 H) 6.69 (dt, J=7.58, 1.35 Hz, 1 H) 7.18 - 7.30 (m, 1 H) 7.30 - 7.38 (m, 2 H) 7.66 (dd, J=8.80, 1.83 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 8.14 (d, J=1.57 Hz, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 8.47 - 8.6
0 (m, 2 H) 9.49 (s, 1 H)。
実施例１１８
Figure 2014504269
 ４−（｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］フェニル｝アミノ）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−３−キノリンカルボキサミド、塩酸塩
７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−クロロ−３−キノリンカルボキサミド（実施例１ｂ、５０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）懸濁液にＮ−（３−アミノフェニル）尿素（２１．９２ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿を回収し、エーテルで洗浄し、減圧乾燥して、表題化合物（３４ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、収率４７．３％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.44 (br. s., 1 H), 9.11 (s, 1 H), 8.92 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.50 (br. s., 1 H), 8.25 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.98 (br. s., 1 H), 7.89 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J=9.1, 1.8 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.29 (d, J=5.1 Hz, 2 H), 6.80 - 6.88 (m, 1 H), 5.99 (br. s., 2 H), 4.00 (s, 3 H), 3.98 (s, 3 H)。MS(ES+) m/e 460 [M+H]。
実施例１１９
Figure 2014504269
 メチル ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−シアノベンゾアート、トリフルオロ酢酸塩
７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−クロロ−３−キノリンカルボキサミド（実施例１ｂ、１００ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）懸濁液に３−アミノ−５−シアノ安息香酸メチル（５１．１ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ７５×３０ｍｍカラム、０．１％ＴＦＡを含む水および０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）で精製して、表題化合物（４０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、収率２３．０４％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.16 (br. s., 1 H), 8.98 (s, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 8.41 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.21 (br. s., 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.00 (dd, J=9.0, 1.4 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 4.04 (s, 3 H), 4.00 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H)。MS(ES+) m/e 485 [M+H]+。
実施例１２０
Figure 2014504269
 メチル ５−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−２−（２−フラニル）ベンゾアート、トリフルオロ酢酸塩
実施例８３ｂに記載の標品（ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）。
実施例１２１
Figure 2014504269
 メチル ４−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−２−ビフェニルカルボキシラート
実施例８５ｂに記載の標品。
実施例１２２
Figure 2014504269
 ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，６−ビス（メチルオキシ）−４−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸
エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−ブロモ−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（実施例６ａ、２００ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）と、ビス（ピナコラート）ジボロン（１３５ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（１０４ｍｇ、１．０６２ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５．１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（５．０ｍｌ）溶液を１１５℃の油浴で３時間加熱した。冷却後、反応混合物を６−クロロ−２，４−ジメトキシ−ピリミジン（９３ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）、次いで重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）（２ｍＬ、０．４８３ｍｍｏｌ）で処理した。溶液に窒素流をバブリングした。５分後、溶液を更なるテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５．１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）で処理し、１１５℃で一晩加熱した。冷却後、内容物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をエタノール（５ｍＬ）、次いで水酸化ナトリウム（１Ｎ水溶液）（１ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）で処理し、３時間撹拌した。内容物を濃縮して水性残渣にし、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリルおよび水）で精製して、表題化合物（０．０１７ｇ、８％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 13.13 (br. s., 1 H), 11.47 (br. s., 1 H), 9.03 (s, 1 H), 8.83 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.32 (dd, J=9.0, 1.4 Hz, 1 H), 8.19 - 8.29 (m, 2 H), 7.81 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.73 - 7.79 (m, 2 H), 7.45 - 7.56 (m, 2 H), 7.38 (s, 1 H), 4.05 (s, 3 H), 3.98 (s, 3 H)。MS(ES+) m/e 446 [M+H]+。
実施例１２３
Figure 2014504269
 ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸、ビス（トリフルオロアセタート）塩
３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−ブロモ−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸（実施例８８ａ、１００ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）と、２−メトキシピリミジン−５−ボロン酸（１２０ｍｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１７９ｍｇ、１．２９５ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３．４６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）および水（０．６６７ｍｌ）の溶液をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）マイクロ波合成装置で１００℃にて２０分間加熱した。冷却後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣を水およびＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリルおよび水）で精製して、表題化合物（０．１２４ｇ、７４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11.50 (br. s., 1 H), 9.13 (s, 2 H), 8.99 (s, 1 H), 8.28 (d, J=1.3 Hz, 2 H), 8.19 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.02 (dd, J=9.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.72 - 7.79 (m, 2 H), 7.50 - 7.57 (m, 1 H), 7.44 - 7.50 (m, 1 H), 4.01 (s, 3 H)。MS(ES+) m/e 416 [M+H]+。
実施例１２４
Figure 2014504269
 ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸
ａ）エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート
エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−ブロモ−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（実施例６ａ、１００ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール（５８．５ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１．１６ｍｇ、９．６６μｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（３ｍｌ）および水（１ｍｌ）の溶液をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波合成装置で１００℃にて２０分間加熱した。反応混合物をＵＰＬＣ−ＭＳで調べ、所望の生成物が観察された。冷却後、反応混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、黄色がかった固体を得、これをクロマトグラフィー（１０ｇシリカカラム、０〜８％メタノール／ジクロロメタン）で精製して、表題化合物（４６ｍｇ、３６％）を黄色固体として得た。MS(ES+) m/e 450 [M+H]+。
ｂ）３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸
エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（４５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍｌ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１．４００ｍｌ、１．４００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２２℃で４時間撹拌し、ＵＰＬＣ−ＭＳで調べた。所望の生成物が得られた。反応混合物のｐＨを７に調整した時点で黄色沈殿が形成された。沈殿を減圧下でろ過し、ジエチルエーテルで数回洗浄した後、減圧下で一晩乾燥して、表題化合物（０．０２３ｇ、５３％）を得た。MS(ES+) m/e 422 [M+H]+。
実施例１２５
Figure 2014504269
 ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（２−アミノ−５−ピリミジニル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸
エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−ブロモ−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（実施例６ａ、１００ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）と、２−アミノピリミジン−５−ボロン酸（１６０ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２．５５ｍｇ、１０．８６μｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）および水（３ｍＬ）の溶液をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）マイクロ波合成装置で１２０℃にて２０分間加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した後、減圧濃縮した。残渣をエタノール（０．６６７ｍｌ）に溶解し、水酸化ナトリウム（１Ｎ水溶液）（２．０ｍｌ、２．０００ｍｍｏｌ）で処理した。撹拌を２時間続けた後、溶液を減圧下で濃縮して大部分のエタノールを除去した。次いで、水性残渣を酢酸エチルで抽出し、１Ｎ塩酸で中和した。沈殿をろ過し、水洗して、表題化合物（３６ｍｇ、３７％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 13.19 (br. s., 1 H), 11.80 (br. s., 1 H), 8.96 (s, 1 H), 8.79 (s, 2 H), 8.29 (br. s., 1 H), 8.11 - 8.19 (m, 2 H), 7.99 (dd, J=9.1, 1.5 Hz, 1 H), 7.84 - 7.89 (m, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.77 (br. s., 1 H), 7.55 (d, J=5.6 Hz, 2 H), 7.19 (br. s., 2 H)。MS(ES+) m/e 401 [M+H]+。
実施例１２６
Figure 2014504269
 ７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−（｛３−［（トリフルオロアセチル）アミノ］フェニル｝アミノ）−３−キノリンカルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−クロロ−３−キノリンカルボキサミド（実施例１ｂ、５０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）懸濁液にＮ−（３−アミノフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２９．６ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ７５×３０ｍｍカラム、０．１％ＴＦＡを含む水および０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）で精製して、表題化合物（１３ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、収率１４．３１％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.84 (br. s., 1 H), 11.38 (s, 1 H), 9.03 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 8.33 (br. s., 1 H), 8.22 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.87 (br. s., 1 H), 7.80 (dd, J=9.1, 1.5 Hz, 1 H), 7.69 (br. s., 1 H), 7.58 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.44 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=7.8Hz, 1 H), 4.01 (s, 3 H), 3.98 (s, 3 H)。MS(ES+) m/e 513 [M+H]+。
実施例１２７
Figure 2014504269
 ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２−（アミノカルボニル）−４−ピリジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸
エチル ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２−（アミノカルボニル）−４−ピリジニル］−４−キノリニル｝アミノ）ベンゾアート（実施例９０ａから、１６．５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）懸濁液に、１Ｍ水酸化ナトリウム（１ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）を加えた（注：ＮａＯＨ添加後、反応混合物の色が強い黄色から強い赤橙色に変化した）。反応混合物を室温で４時間撹拌した時点で、ＵＰＬＣ−ＭＳにより、変換の完了が示された。反応混合物を濃縮して水性残渣にした後、これを６Ｍ ＨＣｌで中和した。生じた沈殿をろ過し、水洗し、乾燥して、表題化合物（１２．９ｍｇ、純度９３％、７７％）を黄色固体として得た。MS(ES+) m/e 428 [M+H]+。
実施例１２８
Figure 2014504269
 ３−［（７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−３−｛［（２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］カルボニル｝−４−キノリニル）アミノ］安息香酸
ａ）（＋，−）２−アミノシクロペンタノール
２５ｍＬマイクロ波バイアルにエポキシシクロペンタン（１ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ）を含む濃水酸化アンモニウム（０．４６３ｍｌ、１１．８９ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルを密封し、７５℃の油浴で一晩加熱した。バイアルを室温に冷却し、ＮａＯＨペレットを添加してアミンアルコールを遊離させ、ジエチルエーテルを加えた。得られた油層を回収し、アミノアルコールを希塩酸に溶解した。減圧乾燥して、表題化合物（１．６３６ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ、収率１００％）を粗ＨＣｌ塩として得、更に精製せずに用いた。
ｂ）エチル ３−［（７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−３−｛［（２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］カルボニル｝−４−キノリニル）アミノ］ベンゾアート
室温で撹拌した７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−（｛３−［（エチルオキシ）カルボニル］フェニル｝アミノ）−３−キノリンカルボン酸（実施例１３ｃ、１２５ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）と、（＋，−）２−アミノシクロペンタノール（４７．６ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．１２１ｍＬ、０．８６９ｍｍｏｌ）とのジクロロメタン（３ｍＬ）溶液にＰｙＢＯＰ（２２６ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。逆相ＨＰＬＣ（１０〜７０％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製して表題化合物（８７ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、収率５８．４％）を黄色固体として得た。MS(ES+) m/e 515 [M+H]+。
ｃ）３−［（７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−３−｛［（２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］カルボニル｝−４−キノリニル）アミノ］安息香酸
室温で撹拌したエチル ３−［（７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−３−｛［（２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］カルボニル｝−４−キノリニル）アミノ］ベンゾアート（４３ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に６Ｎ水酸化ナトリウム（０．０２８ｍＬ、０．１６７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。逆相ＨＰＬＣで２回（１０〜７０％ＭｅＣＮ／水 ｗ／０１．％ＴＦＡ）精製して表題化合物を得た（６．５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率１５．９９％、純度約９０％）。1H NMR (METHANOL-d4) : 8.85 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.05 (dt, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.91 - 8.01 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.67 (m, 2H), 3.86 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.62 (br. s., 1H), 2.57 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.85 - 1.96 (m, 2H), 1.66 - 1.81 (m, 2H), 1.33 - 1.47 (m, 2H)。
実施例１２９
Figure 2014504269
 ７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−［（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）アミノ］−３−キノリンカルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−クロロ−３−キノリンカルボキサミド（実施例１ｂ、２００ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）懸濁液に（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）アミン（実施例７４ａ、１２６ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ７５×３０ｍｍカラム、０．１％ＴＦＡを含む水および０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）で精製して、表題化合物（５５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、収率１４．８３％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.83 (br. s., 1 H), 8.99 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.34 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.94 - 7.99 (m, 2 H), 7.74 (d, J=5.8 Hz, 2 H), 4.03 (s, 3 H), 4.00 (s, 3 H)。MS(ES+) m/e 525/527 [M+H]+。
実施例１３０
Figure 2014504269
 エチル ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２−メチル−６−（メチルオキシ）−４−ピリジニル］−４−キノリニル｝アミノ）ベンゾアート
実施例１０７ａに記載の標品。
実施例１３１
Figure 2014504269
 ７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−［（３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝フェニル）アミノ］−３−キノリンカルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
４−クロロ−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−３−キノリンカルボキサミド（実施例８６ａ、２５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）懸濁液にＮ−（３−アミノフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１９．９０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ７５×３０ｍｍカラム、０．１％ＴＦＡを含む水および０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）で精製して、表題化合物（１２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、収率２３．３８％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 9.02 (s, 1 H), 7.93 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.45 - 7.55 (m, 2 H), 7.25 - 7.33 (m, 3 H), 2.49(s, 3 H), 2.32 (s, 3 H)。MS(ES+) m/e 506 [M+H]+。
実施例１３２
Figure 2014504269
 ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（４−アミノ−２−クロロ−５−ピリミジニル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸、トリフルオロ酢酸塩
エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−ブロモ−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（実施例６ａ、１００ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）と、ビス（ピナコラート）ジボロン（９２ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（７１．１ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２．５５ｍｇ、１０．８６μｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）溶液を１２０℃の油浴で一晩加熱した。冷却後、反応混合物を５−ブロモ−２−クロロ−４−ピリミジンアミン（５０．３ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）で処理し、次いで窒素流を５分間バブリングした（溶液中シリンジ）。バイアルにキャップをし、密封し、１１５℃の油浴で２時間加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機部分を合わせ、濃縮して固体にし、エタノール（２ｍｌ）を加えた。水酸化ナトリウム（１Ｎ水溶液）（０．５ｍｌ、０．５００ｍｍｏｌ）を加えた後、溶液を室温で２時間撹拌した。均質な溶液を濃縮して水性残渣を得、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリルおよび水）で精製して、表題化合物を白色固体として得た。MS(ES+) m/e 435 [M+H]+。
実施例１３３
Figure 2014504269
 ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２−（メチルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）−４−ピリジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸
ａ）エチル ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２−（メチルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）−４−ピリジニル］−４−キノリニル｝アミノ）ベンゾアート
エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−ブロモ−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（実施例６ａ、２００ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）と、２−（メチルオキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（１４６ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２７．９ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）の溶液をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波合成装置で８０℃で３０分間加熱した。３０分後に反応混合物をＵＰＬＣ−ＭＳで調べ、所望の生成物が観察された。反応を停止した。水を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した（２０ｍｌ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、黄色固体を得、これをシリカゲルカラム（１０ｇ、１〜５％メタノール／ジクロロメタン）で精製して、表題化合物（０．１６４ｇ、純度７３％、４９％）を黄色固体として得た。MS(ES+) m/e 511 [M+H]+。
ｂ）３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２−（メチルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）−４−ピリジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸
エチル ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２−（メチルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）−４−ピリジニル］−４−キノリニル｝アミノ）ベンゾアート（１６４ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）のエタノール（４．５ｍｌ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（４．５０ｍｌ、４．５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波合成装置で８０℃で１．５時間加熱した。１．５時間後、反応混合物をＵＰＬＣ−ＭＳで調べ、所望の生成物が観察された。反応を停止した。エタノールを減圧下で留去し、２Ｍ塩酸でｐＨを調整した。茶色がかった沈殿をろ過により分離し、減圧乾燥した。サンプルを分取ＨＰＬＣ−ＭＳで精製して、表題化合物（３５ｍｇ、２２％）を黄色固体として得た。MS(ES+) m/e 483 [M+H]+。
実施例１３４
Figure 2014504269
 ３−（｛３−（アミノカルボニル）−６−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸
ａ）６−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボン酸エチル
４−ブロモアニリン（２ｇ、１１．６３ｍｍｏｌ）を、未希釈（ｎｅａｔ）のジエチル［（エチルオキシ）メチリデン］プロパンジオアート（２．４４６ｍｌ、１２．２１ｍｍｏｌ）に加え、１２０℃で４０分間加熱した。エタノールを減圧下で除去し、表題化合物をフラスコ中でベージュ色結晶として結晶化させた。次いで、還流しているジフェニルエーテルに結晶を少量ずつ直接加え、１時間撹拌した。次いで、溶液を室温に冷却し、生じた沈殿をろ過して、表題化合物を得た（１．８７ｇ、６．３２ｍｍｏｌ、収率５４．３％）。MS(ES+) m/e 296 [M+H]+。材料を更に精製せずに直接次のステップに用いた。
ｂ）６−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボン酸
５０℃で撹拌した６−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボン酸エチル（１．８７ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）溶液に６Ｎ水酸化ナトリウム（３．１６ｍＬ、１８．９５ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、温度を５５℃に上げ、反応液を一晩撹拌した。濃厚な白色沈殿が形成され、これをろ過し、エタノールで洗浄して、表題化合物を得た（１．２２ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、収率７２．１％）。1H NMR (DMSO-d6) : 13.57 (br. s., 1H), 8.96 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H)。
ｃ）６−ブロモ−４−クロロ−３−キノリンカルボキサミド
５０ｍフラスコに６−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボン酸（１．２２ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（７ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を還流しながら撹拌した。混合物を濃縮して乾燥し、再度１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解した。次いで、混合物を０℃に冷却し、アンモニアを溶液中にバブリングした。ＬＣＭＳで出発材料が見られなくなった後、反応液を濃縮し、ろ過し、固体を水、メタノールおよびエーテルで洗浄して、表題化合物を得た（０．１３８ｇ、１１％）。MS(ES+) m/e 285 [M+H]+。
ｄ）３−｛［３−（アミノカルボニル）−６−ブロモ−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸
６０℃で撹拌した６−ブロモ−４−クロロ−３−キノリンカルボキサミド（１３８ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）の酢酸（３ｍＬ）溶液に３−アミノ安息香酸（７２．８ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を３時間撹拌した後、混合物を室温に冷却した。次いで、生じた沈殿をろ過し、酢酸で洗浄して、表題化合物（２０７ｍｇ）を得、これは約２５％の未知の不純物を含んでいた。1H NMR (DMSO-d6) : 11.51 (br. s., 1H), 8.94 (s, 2H), 8.09 - 8.23 (m, 2H), 7.97 - 8.11 (m, 2H), 7.77 - 7.92 (m, 3H), 7.41 - 7.60 (m, 2H)。
ｅ）３−（｛３−（アミノカルボニル）−６−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸
３−｛［３−（アミノカルボニル）−６−ブロモ−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸（２００ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）と、２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸（１４３ｍｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９．９ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１０７ｍｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（３ｍＬ）／水（１．５００ｍＬ）を、密封したマイクロ波チューブに加え、１２０℃で３０分照射を行った。次いで、１５ｍＬの水を加え、濃厚な沈殿が形成された。沈殿をろ過し、水、エーテルおよびエタノールで洗浄して、純度約８７％のクリーム色固体を得た。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、アセトニトリル／３００ｍＭギ酸アンモニウム水溶液）で更に精製することにより、表題化合物を得た（０．００４ｇ、１．８％）。1H NMR (METHANOL-d4) : 8.96 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.97 - 8.01 (m, 2H), 7.78 - 7.84 (m, 1H), 7.69 - 7.75 (m, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.35 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.94 (s, 3H)。
実施例１３５
Figure 2014504269
 ５−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−２−クロロ安息香酸、トリフルオロ酢酸塩
４−クロロ−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−３−キノリンカルボキサミド（実施例８６ａ、５０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）懸濁液に５−アミノ−２−クロロ安息香酸（２８．４ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ７５×３０ｍｍカラム、０．１％ＴＦＡを含む水および０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）で精製して、表題化合物（３５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、収率３８．３％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.57 (br. s., 1 H), 11.41 (br. s., 1 H), 9.01 (s, 1 H), 8.29 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.24 (br. s., 1 H), 8.03 (d, J=1.3Hz, 1 H), 7.80 (br. s., 1 H), 7.76 (dd, J=9.0, 1.4 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J=8.6, 2.8 Hz, 1 H), 2.53 (s, 3H), 2.34 (s, 3 H)。MS(ES+) m/e 437 [M+H]+。
実施例１３６
Figure 2014504269
 ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（２−シアノ−５−ピリミジニル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸、トリフルオロ酢酸塩
３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−ブロモ−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸（実施例８８ａ、１００ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）と、２−シアノピリミジン−５−ボロン酸（１１６ｍｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１７９ｍｇ、１．２９５ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３．４６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）および水（０．６６７ｍｌ）の溶液をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）マイクロ波合成装置で１００℃にて２０分間加熱した。冷却後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣を水およびＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリルおよび水）で精製して、表題化合物（０．０１６ｇ、１２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 13.11 (br. s., 1 H), 11.27 (br. s., 1 H), 9.56 (s, 2 H), 9.03 (s, 1 H), 8.48 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.20 - 8.34 (m, 2 H), 8.11 (dd, J=8.97, 1.39 Hz, 1 H), 7.67 - 7.84 (m, 3 H), 7.47 - 7.54 (m, 1 H), 7.40 - 7.48 (m, 1 H)。MS(ES+) m/e 411 [M+H]+。
実施例１３７
Figure 2014504269
 ３−｛［３−［（｛［４−（アミノスルホニル）フェニル］メチル｝アミノ）カルボニル］−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸
ａ）エチル ３−｛［３−［（｛［４−（アミノスルホニル）フェニル］メチル｝アミノ）カルボニル］−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート
室温で撹拌した７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−（｛３−［（エチルオキシ）カルボニル］フェニル｝アミノ）−３−キノリンカルボン酸（実施例１３ｃ、１２５ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）と、４−アミノメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（７７ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．１２１ｍＬ、０．８６９ｍｍｏｌ）とを含むジクロロメタン（３ｍＬ）の溶液にＰｙＢＯＰ（２２６ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌した。溶液をろ過し、ＨＰＬＣ（１０〜８０％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製して、表題化合物（４１ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、収率２３．６０％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (METHANOL-d4) : 8.89 (s, 2H), 8.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.93 - 8.04 (m, 4H), 7.81 - 7.89 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 9.0, 1.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.61 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
ｂ）３−｛［３−［（｛［４−（アミノスルホニル）フェニル］メチル｝アミノ）カルボニル］−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸
６０℃で一晩撹拌したエチル ３−｛［３−［（｛［４−（アミノスルホニル）フェニル］メチル｝アミノ）カルボニル］−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（４１ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．０２３ｍＬ、０．１３７ｍｍｏｌ）を加えた。逆相分取ＨＰＬＣ（１０〜７０％アセトニトリル／水、ｗ／０．１％ＴＦＡ）で精製して、表題化合物（１６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、収率４０．９％）を白色粉末として得た。1H NMR (METHANOL-d4) : 8.87 (br. s., 1H), 8.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.99 - 8.04 (m, 1H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.75 (dd, J = 8.8, 1.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.60 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)。
実施例１３８
Figure 2014504269
 ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝ベンゼンスルホン酸、トリフルオロ酢酸塩
４−クロロ−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−３−キノリンカルボキサミド（実施例８６ａ、５０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）懸濁液に３−アミノベンゼンスルホン酸（２８．７ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ７５×３０ｍｍカラム、０．１％ＴＦＡを含む水および０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）で精製して、表題化合物（４ｍｇ、７．２４μｍｏｌ、収率４．３７％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.41 (br. s., 1 H), 9.05 (s, 1 H), 8.39 (br. s., 1 H), 8.03 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.97 (br. s., 1 H), 7.94 (d, J=1.8Hz, 1 H), 7.65 (dd, J=9.1, 1.8 Hz, 1 H), 7.56 - 7.60 (m, 2 H), 7.43 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.26 - 7.34 (m, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H)。MS(ES+) m/e 439 [M+H]+。
実施例１３９
Figure 2014504269
 ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［４−アミノ−２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸、トリフルオロ酢酸塩
エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−ブロモ−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（実施例６ａ、２００ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）と、ビス（ピナコラート）ジボロン（１８４ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５．１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（１４２ｍｇ、１．４４８ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）溶液を１００℃の油浴で２０分間加熱した。冷却後、反応混合物を５−ブロモ−２−（メチルオキシ）−４−ピリミジンアミン（９９ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）で処理した後、窒素流を５分間バブリングした（溶液中シリンジ）。バイアルにキャップをし、密封し、１１５℃の油浴で２時間加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機部分を合わせ、濃縮して固体にし、エタノール（２ｍｌ）を加えた。水酸化ナトリウム（１Ｎ水溶液）（０．５ｍｌ、０．５００ｍｍｏｌ）を加えた後、溶液を室温で２時間撹拌した。均質な溶液を濃縮して水性残渣にし、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリルおよび水）で精製して、表題化合物を得た（０．１３４ｇ、５１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11.62 (br. s., 1 H), 8.98 (s, 1 H), 8.20 - 8.32 (m, 2 H), 8.11 (s, 1 H), 8.00 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.76 (br. s., 1 H), 7.68 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 7.44 - 7.58 (m, 3 H), 3.90 (s, 3 H)。MS(ES+) m/e 431 [M+H]+。
実施例１４０
Figure 2014504269
 メチル ５−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−３−ビフェニルカルボキシラート
ａ）５−アミノ−３−ビフェニルカルボン酸メチル
３−アミノ−５−ブロモ安息香酸メチル（１．０ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）と、フェニルボロン酸（０．６３６ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１．２０１ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（４．００ｍＬ）の懸濁液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２５１ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で一晩加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し、６Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（７５０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ、収率７６％）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.71 (t, J=1.5 Hz, 1 H), 7.59 - 7.61 (m, 1 H), 7.56 - 7.59 (m, 1 H), 7.41 - 7.47 (m, 2 H), 7.36 - 7.40(m, 2 H), 7.12 - 7.15 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H)。MS(ES+) m/e 228 [M+H]+。
ｂ）メチル ５−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−３−ビフェニルカルボキシラート
７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−クロロ−３−キノリンカルボキサミド（実施例１ｂ、１００ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）懸濁液に５−アミノ−３−ビフェニルカルボン酸メチル（６５．９ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％メタノールを含む塩化メチレン）で精製して、表題化合物（８０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、収率５１．５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.22 (s, 1 H), 8.98 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.21 (br. s., 1 H), 8.18 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.03 (d, J=8.8 Hz, 1 H),7.79 (s, 1 H), 7.69 (dd, J=9.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.65 (br. s., 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.42 - 7.47 (m, 2 H), 7.35 -7.41 (m, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 3.97 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H)。MS(ES+) m/e 536 [M+H]+。
実施例１４１
Figure 2014504269
 ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸
ａ）エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート
エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−ブロモ−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（実施例６ａ、４００ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）と、（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ボロン酸（４０５ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８４ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）とのジメチルスルホキシド（８ｍｌ）溶液をＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波合成装置で１００℃で３０分間加熱した。３０分後に反応混合物をＵＰＬＣ−ＭＳで調べ、３５％の所望の生成物が観察された。反応を停止した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（３×２０ｍｌ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、黄色固体を得、これをクロマトグラフィー（シリカゲルカラム（１０ｇ）、１〜５％ジクロロメタン／メタノール）で精製して、表題化合物（１１１ｍｇ、２６％）を黄色固体として得た。MS(ES+) m/e 430 [M+H]+。
ｂ）３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸
エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（１１１ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム水溶液（３．６１ｍＬ、３．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１時間撹拌し、ＵＰＬＣ−ＭＳで調べた。所望の生成物を得た。エタノールを減圧下で除去した。反応混合物のｐＨを３に調整したが沈殿は形成されなかった。ジクロロメタンで洗浄したが、生成物は有機相に抽出されなかった。水層を凍結乾燥し、９４ｍｇの黄色固体を得、これを分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（８ｍｇ、８％）を黄色固体として得た。MS(ES+) m/e 402 [M+H]+。
実施例１４２
Figure 2014504269
 ５−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−３−ピリジンカルボン酸
ａ）メチル ５−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−３−ピリジンカルボキシラート
４−クロロ−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−３−キノリンカルボキサミド（実施例８６ａ、１５０ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）と５−アミノ−３−ピリジンカルボン酸メチル（１５１ｍｇ、０．９９４ｍｍｏｌ）とを酢酸（２．２６０ｍＬ）に溶解し、室温で一晩撹拌した後、ＬＣＭＳにより、所望の生成物への約５０％の変換が示された。反応混合物を水で希釈し、ｐＨを７．５に調整した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させて、粗メチル ５−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−３−ピリジンカルボキシラート（１５０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ、収率３２．５％）を得、これを更に精製せずに次のステップに用いた。MS(ES+) m/e 418 [M+H]+。
ｂ）５−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−３−ピリジンカルボン酸
メチル ５−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−３−ピリジンカルボキシラート（１００ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム（０．２４０ｍＬ、０．２４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応装置で１００℃にて１０分間撹拌した後、ＬＣＭＳにより完全な変換が示された。溶媒を蒸発させ、粗精製物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳで精製して、表題化合物（１５ｍｇ、純度９２％、１４％）を得た。MS(ES+) m/e 404 [M+H]+。
実施例１４３
Figure 2014504269
 ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［４−（ジメチルアミノ）−２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸、トリフルオロ酢酸塩
エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−ブロモ−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（実施例６ａ、２００ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）と、ビス（ピナコラート）ジボロン（１８４ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（１４２ｍｇ、１．４４８ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５．１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（５ｍｌ）溶液を１１５℃の油浴で３時間加熱した。冷却後、反応混合物を５−ブロモ−４−ジメチルアミノ−２−（メチルオキシ）−ピリミジンアミン（１１２ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）、次いで重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）（２ｍＬ、０．４８３ｍｍｏｌ）で処理した。溶液に窒素流をバブリングした。５分後、溶液を更なるテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５．１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）で処理し、１１５℃で一晩加熱した。冷却後、内容物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０％メタノールを含むジクロロメタン）で精製して、粗中間体エステルを黄色固体として得た。この黄色固体の一部を、エタノール（２ｍＬ）中スラリーとしての水酸化ナトリウム（１Ｎ水溶液）（１ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）で処理した。室温で一晩撹拌した後、内容物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリルおよび水）で精製して、表題化合物（０．１２０ｇ、４３％）を濃厚な黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11.83 (br. s., 1 H), 8.98 (s, 1 H), 8.27 (br. s., 1 H), 8.21 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.96 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.84 - 7.89 (m, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.77 (br. s., 1 H), 7.63 (dd, J=9.1, 1.8 Hz, 1 H), 7.52 - 7.58 (m, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 2.88 (s, 6 H)。MS(ES+) m/e 459 [M+H]+。
実施例１４４
Figure 2014504269
 エチル ３−［（３−（アミノカルボニル）−７−｛２，４−ビス［（フェニルメチル）オキシ］−５−ピリミジニル｝−４−キノリニル）アミノ］ベンゾアート
エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−ブロモ−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（実施例６ａ、１００ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）と、２，４−ビス（ベンジルオキシ）ピリミジン−５−ボロン酸（１２２ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２．５５ｍｇ、１０．８６μｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（５ｍｌ）および重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）（２ｍＬ、０．２４１ｍｍｏｌ）の溶液を１１５℃の油浴で一晩加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水洗した。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣の一部をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチルを含むヘキサン）で精製して、表題化合物（０．０１０ｇ、７％）を淡黄色固体として得た。残りの材料を水酸化ナトリウム（１Ｎ水溶液）（１ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液で処理した。室温で一晩撹拌後、内容物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリルおよび水）で精製して、表題化合物（０．００４ｇ、３％）を黄色固体として得た。MS(ES+) m/e 626 [M+H]+。
実施例１４５
Figure 2014504269
 ３−（｛２−アミノ−３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸
ａ）［（２−アミノ−４−ブロモフェニル）（ヒドロキシ）メチリデン］プロパンジニトリル
撹拌したマロノニトリル（０．７２７ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．５３ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）とのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の溶液に７−ブロモ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン（２．４２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を窒素下６０℃で１．５時間撹拌した後、冷却した。混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、６Ｍ塩酸水溶液でｐＨ１に酸性化した。固体をろ別し、水で繰り返し洗浄し、乾燥して、表題化合物（２．３４ｇ、８９％）を濃緑色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 6.75 (dd, J=8.34, 1.77 Hz, 1 H) 6.94 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=8.34 Hz, 1 H)。
ｂ）２−アミノ−７−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボニトリル
［（２−アミノ−４−ブロモフェニル）（ヒドロキシ）メチリデン］プロパンジニトリル（２．０８ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液を１分間沸騰した後、室温に冷却した。混合物を水（４０ｍＬ）で希釈した。沈殿をろ別し、水洗し、乾燥して、表題化合物（１．６５ｇ、７９％）を淡褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.35 (s, 2 H) 7.40 (dd, J=8.46, 1.89 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 11.23 (br. s., 1 H)。
ｃ）２−アミノ−７−ブロモ−４−クロロ−３−キノリンカルボキサミド
２−アミノ−７−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボニトリル（０．１９７ｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（１ｍＬ）との混合物を１１０℃で５時間撹拌した後、冷却し、氷水（１０ｍＬ）に注いだ。撹拌した混合物を氷冷しながら５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和した。固体をろ別し、水洗し、乾燥した。ＬＣＭＳは主にリン酸化された材料を示し、生成物は約１５〜２０％であった。固体（０．１４０ｇ）を９０％硫酸水溶液（２ｍＬ）に溶解した。溶液を１００℃（マントル温度）で２時間撹拌した後、冷却し、氷（３０ｍＬ）に注いだ。混合物を５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした。沈殿をろ別し、水洗し、乾燥して、表題化合物（０．０９５ｇ、４２％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 6.61 (br. s., 2 H) 7.46 (dd, J=8.84, 2.02 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.92 (br. s., 1 H) 8.21 (s, 1 H)。
ｄ）エチル ３−｛［２−アミノ−３−（アミノカルボニル）−７−ブロモ−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート
２−アミノ−７−ブロモ−４−クロロ−３−キノリンカルボキサミド（０．０９３ｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）と、３−アミノ安息香酸エチル（０．１０２ｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）と、酢酸（１ｍＬ）との混合物を５０℃に設定したヒートブロックで２時間撹拌した後、冷却した。混合物をエーテル（１ｍＬ）で希釈した。固体をろ別し、エーテルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．０６６ｇ、５０％）を暗黄色（ｍｕｓｔａｒｄ ｙｅｌｌｏｗ）固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.33 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 4.33 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 7.40 - 7.49 (m, 2 H) 7.66 - 7.75 (m, 2 H) 7.75 - 7.82 (m, 3 H) 7.86 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 9.85 (br. s., 1 H) 13.24 (br. s., 1 H)。
ｅ）３−（｛２−アミノ−３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸
エチル ３−｛［２−アミノ−３−（アミノカルボニル）−７−ブロモ−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（０．０６３ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）と、［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］ボロン酸（０．０５４ｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（０．０６１ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）と、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．００８ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）と、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）と、水（０．２２ｍＬ）との混合物をマイクロ波反応装置で１５０℃で０．５時間撹拌した後、冷却した。酢酸（０．０６０ｇ）を加え、混合物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２〜１０％メタノール／ジクロロメタン）にかけた。精製したエステル（ＬＣＭＳ：Ｎ１６０２０−５８−Ａ１）をエタノール（５ｍＬ）に溶解した。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間撹拌した。エタノールを減圧下で除去し、混合物を水（３ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ４に調整した。沈殿をろ別し、水洗し、乾燥して、表題化合物（０．０１０ｇ、１５％）を橙褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 3.97 (s, 3 H) 3.98 (s, 3 H) 6.40 (br. s., 2 H) 7.07 (dd, J=8.08, 1.52 Hz, 1 H) 7.27 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.33 (dd, J=8.59, 1.52 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.49 (br. s., 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.62 - 7.69 (m, 2 H) 7.95 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 8.51 (s, 1 H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 +TFA) ppm 3.99 (s, 3 H) 4.02 (s, 2 H) 7.39 - 7.46 (m, 2 H) 7.49 (br. s., 1 H) 7.69 - 7.83 (m, 6 H) 7.86 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 8.54 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.62 (s, 1 H) 9.83 (s, 1 H) 13.03 (br. s., 1 H)。
実施例１４６
Figure 2014504269
 ７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−［（３−（メチルオキシ）−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝フェニル）アミノ］−３−キノリンカルボキサミド
ａ）１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−［３−（メチルオキシ）−５−ニトロフェニル］メタンスルホンアミド
０℃に冷却した［３−（メチルオキシ）−５−ニトロフェニル］アミン（１００ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２４９ｍＬ、１．７８４ｍｍｏｌ）とのジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２０１ｍＬ、１．１８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌し続けた後、水でクエンチした。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、メタノールで洗浄し、灰色固体を得た。固体をジクロロメタンおよびメタノール（１：１）に溶解し、水酸化ナトリウム（水中６．０Ｍ）（０．０９９ｍＬ、０．５９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を更に０．５時間撹拌し続けた後、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を除去した。水層を酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して表題化合物（９５ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、収率５３．２％）を褐色固体として得た。生成物を更に精製することなく用いた。MS(ES+) m/e 301 [M+H]+。
ｂ）７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−［（３−（メチルオキシ）−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝フェニル）アミノ］−３−キノリンカルボキサミド
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−［３−（メチルオキシ）−５−ニトロフェニル］メタンスルホンアミド（８７ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）懸濁液にパラジウム炭素（ｗｅｔ、３．０９ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をパール社製振盪機上４０ｐｓｉ水素下で３時間水素化した。触媒をろ過により除去し、７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−クロロ−３−キノリンカルボキサミド（実施例１ｂ、１００ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）をろ液に加えた。反応混合物を一晩撹拌し続け、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ７５×３０ｍｍカラム、０．１％ＴＦＡを含む水および０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）で精製して、表題化合物（２５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、収率１２．４５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.99 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.15 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=9.1, 1.8 Hz, 1 H), 6.85 - 6.87 (m, 1 H), 6.84 (qd, J=2.1, 1.9 Hz, 2 H), 4.11 (s, 3 H), 4.08 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H)。MS(ES+) m/e 579 [M+H]+。
実施例１４７
Figure 2014504269
 ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝安息香酸
メチル ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝ベンゾアート（実施例７５、６０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（６．０Ｎ）（０．０８２ｍＬ、０．４９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌し、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ７５×３０ｍｍカラム、０．１％ＴＦＡを含む水および０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）で精製して、表題化合物（４８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、収率６８．７％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.98 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.20 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.87 - 7.90 (m, 1 H), 7.81 - 7.86(m, 2 H), 7.50 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 4.12 (s, 3 H), 4.08 (s, 3 H)。MS(ES+) m/e 593 [M+H]+。
実施例１４８
Figure 2014504269
 ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−（４−モルホリニル）安息香酸
ａ）３−（４−モルホリニル）−５−ニトロ安息香酸メチル
窒素下で、３−ブロモ−５−ニトロ安息香酸メチル（２５０ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）と、モルホリン（０．１０１ｍＬ、１．１５４ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（４７０ｍｇ、１．４４２ｍｍｏｌ）と、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２１．５８ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）と、トリ−ｔｅｒｔブチルホスフィン（ヘキサン中１Ｍ、０．０７７ｍＬ、０．０７７ｍｍｏｌ）とを直接５０ｍＬ丸底フラスコに加えた。次いで、トルエン（５ｍＬ）を加え、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。逆相ＨＰＬＣ（１０〜９０％アセトニトリル／水 ｗ／０．０１％ＴＦＡ）で精製して、不純な３−（４−モルホリニル）−５−ニトロ安息香酸メチル（２５６ｍｇ）を淡黄色固体として得た。MS(ES+) m/e 267 [M+H]+。
ｂ）３−アミノ−５−（４−モルホリニル）安息香酸
３−（４−モルホリニル）−５−ニトロ安息香酸メチル（２５６ｍｇ、．９６１ｍｍｏｌ）を、窒素下で撹拌した６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．３２０ｍＬ、１．９２２ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に加えた。次いで、パラジウムチャコール（１０２ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）を加え、フラスコを水素でパージした。反応液を一晩撹拌し、ろ過し、逆相ＨＰＬＣ（１０〜８０％アセトニトリル／水 ｗ／０．１％ＴＦＡ）で精製して、表題化合物（４０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、収率１８．７３％）を淡黄色シロップ状物質として得た。1H NMR (METHANOL-d4) : 7.62 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.78 - 3.97 (m, 4H), 3.21 - 3.30 (m, 4H)。
ｃ）３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−（４−モルホリニル）安息香酸
３−アミノ−５−（４−モルホリニル）安息香酸（３３．８ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を、室温で撹拌した７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−クロロ−３−キノリンカルボキサミド（実施例１ｂ、３５ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）溶液に加えた。反応液を２４時間撹拌した後、沈殿をろ過し、酢酸で洗浄し、減圧乾燥した。逆相ＨＰＬＣ（１０〜５０％アセトニトリル／水 ｗ／０．１％ＴＦＡ）で精製して、表題化合物（２５．５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、収率４７．３％）を黄色固体として得た。1H NMR (METHANOL-d4) : 8.96 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.18 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 9.0, 1.6 Hz, 1H), 7.59 - 7.68 (m, 1H), 7.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 3.79 - 3.88 (m, 4H), 3.21 - 3.29 (m, 4H)。
実施例１４９
Figure 2014504269
 ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）安息香酸
ａ）メチル ３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５−ニトロベンゾアート
窒素下、３−ブロモ−５−ニトロ安息香酸メチル（２００ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）と、１−メチルピペラジン（０．０７８ｍＬ、０．６９９ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（３４２ｍｇ、１．０４８ｍｍｏｌ）と、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１５．６９ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）と、トリ−ｔｅｒｔブチルホスフィン（ヘキサン中１０ｗｔ％、１１．２９ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）とを直接５０ｍＬ丸底フラスコに加えた。次いで、トルエン（５ｍＬ）を加え、混合物を８０℃で一晩撹拌した。次いで、酢酸エチルを加え、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄した。次いで、合わせた有機画分をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ジクロロメタン／メタノール）で精製して、表題化合物（７３ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ、収率３７．４％）を黄色固体として得た。MS(ES+) m/e 280 [M+H]+。
ｂ）３−アミノ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）安息香酸
粗メチル ３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５−ニトロベンゾアート（７３ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）を、窒素下で撹拌した６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．０８７ｍＬ、０．５２３ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に加えた。次いで、パラジウムチャコール（２．７８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を加え、フラスコを水素でパージした。反応液を一晩撹拌し、ろ過し、逆相ＨＰＬＣ（１０〜８０％アセトニトリル／水 ｗ／０．１％ＴＦＡ）で精製して、表題化合物を得た（５２ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ、収率８５％）。1H NMR (METHANOL-d4) : 7.53 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.54 - 3.73 (m, 4H), 3.12 - 3.30 (m, 4H), 2.98 (s, 3H)。
ｃ）３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）安息香酸
３−アミノ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）安息香酸（１７１ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）を、室温で撹拌した７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−クロロ−３−キノリンカルボキサミド（実施例１ｂ、１２５ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）溶液に加えた。反応液を２４時間撹拌した後、沈殿をろ過し、酢酸で洗浄し、減圧乾燥した。逆相ＨＰＬＣ（１０〜５０％アセトニトリル／水 ｗ／０．１％ＴＦＡ）で精製することにより、表題化合物（５２ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、収率２１．８１％）を黄色固体として得た。1H NMR (METHANOL-d4) : 8.95 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.22 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 9.0, 1.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.69 (m, 1H), 7.51 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 3.97 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.15 - 3.30 (m, 4H), 2.98 (s, 3H)。
実施例１５０
Figure 2014504269
 ７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−［（３−（テトラヒドロ−３−フラニル）−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝フェニル）アミノ］−３−キノリンカルボキサミド
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−［３−（３−フラニル）−５−ニトロフェニル］メタンスルホンアミド（実施例７９ｂ、１５０ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）懸濁液にパラジウム炭素（４７．５ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をパール社製振盪機上４０ｐｓｉ水素下で３時間水素化した。触媒をろ過により除去し、７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−クロロ−３−キノリンカルボキサミド（実施例１ｂ、１３８ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）をろ液に加えた。反応混合物を一晩撹拌し続け、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ７５×３０ｍｍカラム、０．１％ＴＦＡを含む水および０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル）で精製して、表題化合物（５０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、収率１３．２４％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.97 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.12 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=9.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.07 - 7.11 (m, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 4.10 (s, 3 H), 4.07 (s, 3 H), 4.03 - 4.06 (m, 1 H), 3.98 (td, J=8.2, 4.8 Hz, 1 H), 3.85 (q, J=7.6 Hz, 1 H), 3.69 (dd, J=8.6, 6.6 Hz, 1 H), 3.43 (quin, J=7.4 Hz, 1 H), 2.38 (m, 1 H), 1.96 (m, 1 H)。MS(ES+) m/e 619 [M+H]+。
実施例１５１
Figure 2014504269
 ４−［（３−アミノ−５−シクロペンチルフェニル）アミノ］−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−３−キノリンカルボキサミド
ａ）１−（１−シクロペンテン−１−イル）−３，５−ジニトロベンゼン
１−ブロモ−３，５−ジニトロベンゼン（１０００ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）と、１−シクロペンテン−１−イルボロン酸（９０６ｍｇ、８．１０ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１１１９ｍｇ、８．１０ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（４．００ｍＬ）の懸濁液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４６８ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波照射下で１２０℃にて２０分間加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチルを含むヘキサン）で精製して、表題化合物（５５０ｍｇ、２．３４８ｍｍｏｌ、収率５８．０％）をオフピンクの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.87 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 8.54 (d, J=2.3 Hz, 2 H), 6.53 - 6.62 (m, 1 H), 2.77 - 2.85 (m, 2 H), 2.66 (tq,J=7.5, 2.5 Hz, 2 H), 2.09 - 2.19 (m, 2 H)。MS(ES+) m/e 235 [M+H]+。
ｂ）４−［（３−アミノ−５−シクロペンチルフェニル）アミノ］−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−３−キノリンカルボキサミド
１−（１−シクロペンテン−１−イル）−３，５−ジニトロベンゼン（１００ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）とパラジウム炭素（４．５４ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）との混合物に酢酸（１０ｍＬ）を加えた。混合物をパール社製振盪機上４０ｐｓｉの水素下で３時間水素化した。ろ過後、７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−クロロ−３−キノリンカルボキサミド（実施例１ｂ、１４７ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）をろ液に加えた。反応液を室温で一晩撹拌し続けた。沈殿をろ過により回収し、エーテルで洗浄して、表題化合物（３５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、収率１６．９２％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 9.00 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.21 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J=9.1, 1.8 Hz, 1 H), 7.27(s, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.15 - 7.20 (m, 1 H), 4.14 (s, 3 H), 4.10 (s, 3 H), 3.02 - 3.16 (m, 1 H), 2.06 - 2.17 (m, 2 H), 1.78 - 1.88 (m, 2 H), 1.68 - 1.78(m, 2 H), 1.54 - 1.66 (m, 2 H)。MS(ES+) m/e 485 [M+H]+。
実施例１５２
Figure 2014504269
 ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（エチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−（１−シクロヘキセン−１−イル）安息香酸、トリフルオロ酢酸塩
ａ）５−ブロモ−２，４−ビス（エチルオキシ）ピリミジン
ナトリウムエトキシド（エタノール中２１ｗｔ％）（１．８１９ｍＬ、４．８７ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（５００ｍｇ、２．１９４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）スラリーに加え、混合物を窒素下で還流しながら２時間撹拌した。冷却後、混合物を減圧下で濃縮し、水で洗浄した。得られた固体を水洗し、ろ過して、表題化合物（０．２６７ｇ、４９％）を粒状白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.47 (s, 1 H), 4.42 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.31 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 1.33 - 1.37 (m, 3 H), 1.28 - 1.33 (m, 3 H)。MS(ES+) m/e 247/249 [M+H]+。
ｂ）［２，４−ビス（エチルオキシ）−５−ピリミジニル］ボロン酸
５−ブロモ−２，４−ビス（エチルオキシ）ピリミジン（２１７ｍｇ、０．８７８ｍｍｏｌ）と、ビス（ピナコラート）ジボロン（２６８ｍｇ、１．０５４ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（２５９ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４５．７ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）とを含む１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）溶液を、油浴で１１５℃に加熱しながら一晩撹拌した。冷却後、反応混合物を次の実験に直接用いた。MS(ES+) m/e 213 [M+H]+。
ｃ）３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（エチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−（１−シクロヘキセン−１−イル）安息香酸
７−ブロモ−４−クロロ−３−キノリンカルボキサミド（実施例１ａ、１６０ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）と３−アミノ−５−（１−シクロヘキセン−１−イル）安息香酸（実施例５４ａ、８６ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）との酢酸（１０ｍＬ）混合物を室温で一晩撹拌した。生じた固体をろ過し、水洗し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリルおよび水）で精製して、中間体ブロモアミドを黄色固体として得た。MS(ES+) m/e 466/468 [M+H]+。この固体を実施例１５２ｂの反応混合物に加えた。混合物を１１５℃に加熱しながら一晩撹拌した。混合物を室温に放冷し、ろ過した。得られたろ液を飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリルおよび水）で精製して、表題化合物（２２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、収率５．８８％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.11 (br. s., 1 H), 8.97 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 8.23 (s, 2 H), 8.17 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.81 - 7.90 (m, 1 H), 7.77 - 7.82 (m, 1 H), 7.74 (br. s., 1 H), 7.56 - 7.66 (m, 1 H), 7.49 (br. s., 1 H), 6.25 (br. s., 1 H), 4.48 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.41 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 2.29 - 2.41 (m, 2 H), 2.17 (dd, J=5.6, 4.0 Hz, 2 H), 1.67 - 1.79 (m, 2 H), 1.53 - 1.65 (m, 2 H), 1.36 (td, J=7.1, 3.3 Hz, 6 H)。MS(ES+) m/e 554 [M+H]+。
実施例１５３
Figure 2014504269
 ３−｛［３−（アミノスルホニル）−７−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸
エチル ３−｛［３−（アミノスルホニル）−７−ブロモ−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（実施例５２ｃ、０．１３０ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）と、３，５−ジメチルピラゾール−４−ボロン酸 ピナコールエステル（０．１２８ｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（０．１２０ｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）と、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１０ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）と、１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）と、水（０．４３ｍＬ）との混合物をマイクロ波反応装置で１５０℃にて０．５時間撹拌した後、冷却した。上清液をクロマトグラフィー（シリカゲル、２〜１０％メタノール／ジクロロメタン）にかけて、中間体エステル（０．０７４ｇ）を得た。エステルをメタノール（７ｍＬ）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．００ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、水（１０ｍＬ）を加えた。溶液をろ過した後、１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ３に酸性化した。沈殿をろ別し、水洗し、乾燥して、表題化合物（０．０５５ｇ、４４％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2.27 (s, 6 H) 7.17 (dd, J=7.96, 1.89 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.44 (dd, J=8.84, 1.77 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.61 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.85 (s, 2 H) 7.89 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 9.11 (s, 1 H) 12.75 (br. s., 2 H)。
実施例１５４
Figure 2014504269
 ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−（１−ピペリジニル）安息香酸
ａ）３−アミノ−５−（１−ピペリジニル）安息香酸
窒素下、３−ブロモ−５−ニトロ安息香酸メチル（２５０ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）と、ピペリジン（０．１１４ｍＬ、１．１５４ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（４７０ｍｇ、１．４４２ｍｍｏｌ）と、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２１．５８ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）と、トリ−ｔｅｒｔブチルホスフィン（ヘキサン中１Ｍ、０．０７７ｍＬ、０．０７７ｍｍｏｌ）とを５０ｍＬ丸底フラスコに直接加えた。次いで、トルエン（７ｍＬ）を加え、混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄した。合わせた有機画分を減圧下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（１０〜９０％アセトニトリル／水 ｗ／０．１％ＴＦＡ）で精製することにより、中間体ニトロ化合物を得た。窒素下、５０ｍＬ丸底フラスコ中に、中間体ニトロ化合物と、パラジウムチャコール（１０２ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）と、メタノール（３ｍＬ）とを加え、フラスコを水素でパージした。反応液を室温で一晩撹拌した。触媒をろ過し、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．０８０ｍＬ、０．４８１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た（４９．７ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ、収率２３．４７％）。MS(ES+) m/e 221 [M+H]+。
ｂ）３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−（１−ピペリジニル）安息香酸
３−アミノ−５−（１−ピペリジニル）安息香酸（４７．９ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）をを、室温で撹拌した７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−クロロ−３−キノリンカルボキサミド（実施例１ｂ、５０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）溶液に加えた。反応液を２４時間撹拌した後、沈殿をろ過し、酢酸で洗浄し、減圧乾燥した。逆相ＨＰＬＣ（１０〜５０％アセトニトリル／水 ｗ／０．１％ＴＦＡ）で精製して、表題化合物（２１ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、収率２７．４％）を黄色固体として得た。1H NMR (METHANOL-d4) : 8.97 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.14 - 8.28 (m, 2H), 7.94 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 9.1, 1.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.55 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.11 (s, 3H), 3.46 - 3.54 (m, 4H), 1.84 - 1.93 (m, 4H), 1.65 - 1.78 (m, 2H)。
実施例１５５
Figure 2014504269
 ７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−（｛３−［（フェニルスルホニル）アミノ］フェニル｝アミノ）−３−キノリンカルボキサミド
ａ）Ｎ−（３−アミノフェニル）ベンゼンスルホンアミド
１，１−ジメチルエチル（３−アミノフェニル）カルバマート（２００ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）とピリジン（３８８μｌ、４．８０ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を、ベンゼンスルホニルクロリド（０．１２３ｍＬ、０．９６０ｍｍｏｌ）を滴下しながら−３０℃に維持した。溶液が室温に達するまで（約３時間）撹拌した後、飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。残渣（薄紫色、MS(ES+) m/e 349 [M+H]+）をジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸（３７０μｌ、４．８０ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で一晩撹拌した後、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機部分は所望の生成物を幾分含んでいたが、ほとんどは水層に存在した。そこで、この層を固体重炭酸ナトリウムで処理し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、表題化合物（３１３ｍｇ、１．２６１ｍｍｏｌ、収率１３１％）を濃厚な紫色のゴム状物として得、これを次のステップにそのまま用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 10.06 (s, 1 H), 8.59 - 8.78 (m, 1 H), 7.99 (tt, J=7.7, 1.7 Hz, 1 H), 7.73 - 7.80 (m, 2 H), 7.50 - 7.63 (m, 3 H), 6.88 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 6.49 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 6.36 (ddd, J=8.0, 2.0, 0.9 Hz, 1 H), 6.31 (ddd, J=8.0, 2.1, 0.8 Hz, 1 H)。MS(ES+) m/e 249 [M+H]+。
ｂ）７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−（｛３−［（フェニルスルホニル）アミノ］フェニル｝アミノ）−３−キノリンカルボキサミド
Ｎ−（３−アミノフェニル）ベンゼンスルホンアミド（３１３ｍｇ、１．２６１ｍｍｏｌ）と７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−クロロ−３−キノリンカルボキサミド（実施例１ｂ、３３３ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）との酢酸（１０ｍＬ）混合物を室温で２時間撹拌した。生じた固体をろ過した後、エチルエーテルで洗浄し、逆相Ｇｉｌｓｏｎ（０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリルおよび水）で精製して、表題化合物（０．１０７ｇ、１５％）を明るい黄色固体として得た。MS(ES+) m/e 557 [M+H]+。
実施例１５６
Figure 2014504269
 ７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−［（３−｛［（フェニルメチル）スルホニル］アミノ｝フェニル）アミノ］−３−キノリンカルボキサミド
ａ）Ｎ−（３−アミノフェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド
１，１−ジメチルエチル（３−アミノフェニル）カルバマート（２００ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）とピリジン（３８８μｌ、４．８０ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を、ベンジルスルホニルクロリド（１８３ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）を滴下しながら−３０℃に維持した。溶液が室温に達するまで撹拌した後、飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。溶媒留去後の残渣（薄橙色、粘着性油状物）をジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸（３７０μｌ、４．８０ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で一晩撹拌した後、重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物（０．１０７ｇ、４３％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.53 (s, 1 H), 7.31 - 7.43 (m, 4 H), 7.22 - 7.30 (m, 2 H), 6.95 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 6.51 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 6.37 (dd, J=7.8, 1.3 Hz, 1 H), 6.29 (dd, J=7.8, 1.3 Hz, 1 H), 5.85 - 5.95 (m, 1 H), 4.38 (s, 2 H)。 MS(ES+) m/e 263 [M+H]+。
ｂ）７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−［（３−｛［（フェニルメチル）スルホニル］アミノ｝フェニル）アミノ］−３−キノリンカルボキサミド
Ｎ−（３−アミノフェニル）−１−フェニルメタンスルホンアミド（１０７ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）と７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−クロロ−３−キノリンカルボキサミド（実施例１ｂ、１４１ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）との酢酸（１０ｍＬ）混合物を室温で一晩撹拌した。生じた固体をろ過した後、エチルエーテルで洗浄し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリルおよび水）で精製して、表題化合物（０．０３５ｇ、１５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.93 (br. s., 1 H), 10.05 (s, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.37 (br. s., 1 H), 8.21 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.92 (br. s., 1 H), 7.79 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.34 - 7.40 (m, 1 H), 7.28 - 7.33 (m, 3 H), 7.20 - 7.26 (m, 2 H), 7.04 - 7.13 (m, 2 H), 6.99 (d, 1 H), 4.47 (s, 2 H), 3.97 (s, 6 H)。 MS(ES+) m/e 571 [M+H]+。
実施例１５７
Figure 2014504269
 ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−２−メチル−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸
ａ）ジエチル ｛１−［（３−ブロモフェニル）アミノ］エチリデン｝プロパンジオアート
３−ブロモアニリン（６．４０ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）とアセチルマロン酸ジエチル（８．３５ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）とのエタノール（３０ｍＬ）溶液を還流しながら２４時間撹拌した。冷却後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０〜９０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて、マロン酸ジエチルが混入した表題化合物（５．０９ｇ、純度４６％、１８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 - 1.24 (m, 6 H) 2.05 (s, 3 H) 4.07 - 4.17 (m, 4 H) 7.24 - 7.29 (m, 1 H) 7.35 (t, J=7.96 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.52 (t, J=1.89 Hz, 1 H) 10.88 (s, 1 H)。この材料をこれ以上精製せずに次のステップに用いた。
ｂ）エチル ７−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−メチル−３−キノリンカルボキシラート
ジエチル ｛１−［（３−ブロモフェニル）アミノ］エチリデン｝プロパンジオアート（５．０９ｇ、純度４６％、６．５７ｍｍｏｌ）を、沸騰しているジフェニルエーテル（３０ｍＬ）に撹拌しながら少量ずつ加えた。添加後、溶液を還流下で０．５時間撹拌した後、冷却し、エーテル（３０ｍＬ）で希釈した。沈殿をろ別し、エーテルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（１．５７ｇ、純度９０％、６９％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 2.39 (s, 3 H) 4.24 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 7.50 (dd, J=8.59, 1.77 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 11.91 (s, 1 H)。
ｃ）７−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−メチル−３−キノリンカルボン酸
エチル ７−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−メチル−３−キノリンカルボキシラート（１．５７ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）と、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２５．３ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）と、エタノール（７０ｍＬ）との混合物を還流下で６０時間撹拌した後、冷却した。混合物を減圧下で濃縮して大部分のエタノールを除去した後、水（８０ｍＬ）で希釈し、６Ｍ塩酸水溶液でｐＨ３に酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を０．５Ｍ炭酸カリウム水溶液で洗浄し、水性抽出物をろ過した後、６Ｍ塩酸水溶液でｐＨ３に酸性化した。固体をろ別し、水洗し、乾燥して、表題化合物（１．１６ｇ、８１％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.89 (s, 3 H) 7.72 (dd, J=8.59, 1.77 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 13.20 (br. s., 1 H) 16.18 (br. s., 1 H)。
ｄ）７−ブロモ−４−クロロ−２−メチル−３−キノリンカルボキサミド
７−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−メチル−３−キノリンカルボン酸（１．１５ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（１１ｍＬ）との混合物を還流下で３時間撹拌した後、冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエンと２回共沸させた。フラスコを冷水中で冷却し、０．５Ｍアンモニアのジオキサン（８２ｍＬ）溶液を撹拌しながら速やかに添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（１２０ｍＬ）に懸濁した。固体をろ別し、水洗し、乾燥して、３−カルボン酸が主な不純物として混入した表題化合物（１．０５ｇ、純度５３％、４６％）を固体として得た。所望のアミドのＮＭＲ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.66 (s, 3 H) 7.91 (dd, J=9.09, 2.02 Hz, 1 H) 8.02 (br. s., 1 H) 8.13 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 8.21 (br. s., 1 H) 8.26 (d, J=1.77 Hz, 1 H)。
ｅ）エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−ブロモ−２−メチル−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート
７−ブロモ−４−クロロ−２−メチル−３−キノリンカルボキサミド（０．８５０ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）と、３−アミノ安息香酸エチル（０．７０３ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）と、酢酸（１８ｍＬ）との混合物を５０℃に設定したヒートブロック中で４時間撹拌した後、冷却した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を１Ｍ塩酸水溶液（５０ｍＬ）に懸濁し、混合物を酢酸エチルで洗浄した。洗浄物を１Ｍ塩酸水溶液で逆抽出（ｂａｃｋ ｅｘｔｒａｃｔ）した。０．５Ｍ炭酸カリウム水溶液で水相をｐＨ９に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、３０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン、次いで１０％メタノール／ジクロロメタン）にかけて、表題化合物（０．２５９ｇ、２１％）を褐色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 2.64 (s, 3 H) 4.27 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 6.98 (dd, J=8.21, 1.64 Hz, 1 H) 7.25 (t, J=7.96 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.47 (t, J=1.89 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.59 (dd, J=8.84, 2.02 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.85 (s, 1 H) 8.13 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.54 (s, 1 H)。
ｆ）３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−２−メチル−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸
エチル ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−ブロモ−２−メチル−４−キノリニル］アミノ｝ベンゾアート（０．１３０ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）と、［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］ボロン酸（０．１１２ｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（０．１６８ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１８ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）と、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）と、水（０．６１ｍＬ）との混合物をマイクロ波反応装置で１５０℃にて０．５時間撹拌した後、冷却した。上清液をクロマトグラフィー（シリカゲル、２〜１０％メタノール／ジクロロメタン）にかけて中間体エステルを得た。撹拌した中間体エステルのメタノール（１２ｍＬ）溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．３６ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、水（５ｍＬ）を加えた。６Ｍ塩酸水溶液でｐＨを３に調整した。混合物を０．５時間撹拌し、沈殿をろ別し、水洗し、乾燥して、表題化合物（０．０９７ｇ、７０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.66 (s, 3 H) 3.98 (s, 3 H) 4.00 (s, 3 H) 7.04 (br. s., 1 H) 7.27 (br. s., 1 H) 7.44 (br. s., 2 H) 7.57 (br. s., 1 H) 7.68 (br. s., 1 H) 7.86 (br. s., 2 H) 8.14 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 8.39 (br. s., 1 H) 8.59 (s, 1 H)。
実施例１５８ − カプセル組成物
本発明を投与するための経口製剤を、標準的な２片からなる硬ゼラチンカプセルに以下の表Ｉに示す割合で成分を充填することにより作製する。
Figure 2014504269
実施例１５９ − 注射用非経口組成物
本発明を投与するための注射用形態を、１．７重量％の５−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−キノリニル］アミノ｝−１，３−ベンゼンジカルボン酸（実施例５の化合物）を水中１０体積％のプロピレングリコール中で撹拌することにより作製する。
実施例１６０ − 錠剤組成物
以下の表ＩＩに示すようにスクロース、硫酸カルシウム二水和物および乳酸デヒドロゲナーゼＡ阻害剤を混合し、示されている割合で１０％ゼラチン溶液と一緒に造粒する。湿潤顆粒を篩過（ｓｃｒｅｅｎ）し、乾燥し、でんぷん、タルクおよびステアリン酸と混合し；篩過し、加圧して錠剤にする。
Figure 2014504269
生物学的活性
酵素的アッセイ
被験化合物のＤＭＳＯ溶液を分注（ｓｔａｍｐ）した標準アッセイプレートの第１列にアッセイバッファー（５０ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ７．０、５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．２５ｍＭ ＣＨＡＰＳ、０．００２５％ＢＳＡ）を加える。被験化合物のＤＭＳＯ溶液を含む残りのプレートウェルおよびＤＭＳＯのみの対照ウェルにＬＤＨ−ＡおよびＮＡＤ＋（終濃度：３００ｐＭ ＬＤＨ−Ａおよび１５０μＭ ＮＡＤ＋）を含むアッセイバッファー溶液を加え、混合物を室温で１０分間インキュベートする。ラクタート、レサズリン、ジアホラーゼ（終濃度：２ｍＭラクタート、６．２５μＭレサズリン、０．４Ｕ／ｍＬジアホラーゼ）を含むアッセイバッファーの溶液を全てのウェルに加え、混合物を室温で３０分間インキュベートする。停止溶液（２μＬ、構成成分：アッセイバッファーおよび２５ｍＭオキサマート）を各ウェルに加え、ＶｉｅｗＬｕｘ（商標）イメージャを用いて蛍光強度の増加（ＦＬＩＮＴ）を５９０ｎｍで測定する。
細胞ベースアッセイ
３８４ウェルプレートに被験化合物のＤＭＳＯ溶液およびＤＭＳＯだけの対照を分注する。凍結Ｕ２ＯＳ細胞をアッセイ培地（Ｌ−グルタミンおよび１５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ／１％ＦＢＳを含みフェノールレッドを含まないＤＭＥＭ／Ｆ１２（ＨＡＭ’ｓ）１：１）中で解凍する。細胞懸濁液を１２００ｒｐｍで３分間遠心分離する。上清を除去し、細胞ペレットを５〜１０ｍＬのアッセイ培地（体積は異なっていてよい）に再懸濁する。１．５ｍＬを再懸濁細胞ペレットから取り、Ｃｅｄｅｘカウンターで計数する。残りの細胞ペレットを、適切な体積のアッセイ培地中に０．７５×１０６細胞／ｍＬで再懸濁する。
０．７５×１０６細胞／ｍＬの細胞懸濁液を穏やかに撹拌して懸濁液の状態を維持した。０．７５×１０６細胞／ｍＬの細胞懸濁液２０μＬを、ブランクとした第１８列以外の予め分注した化合物プレートにプレーティングする。アッセイ培地２０μＬを列１８に加える。プレートを５００ｒｐｍで２０〜３０秒遠心し、インキュベーターに入れ、３７℃、５％二酸化炭素で一晩（１８〜２４時間）インキュベートする。
Ｃｙｂｉｏ ＣｙＢｉ（商標）−Ｗｅｌｌ ３８４−Ｃｈａｎｎｅｌ Ｐｉｐｅｔｔｏｒを用いて、細胞化合物プレートから５μＬの細胞培地をグライナー社製低容量黒色３８４プレートに移す。プレートを５００ｒｐｍで３０秒間遠心する。５μＬの２×酵素ミックス（構成成分：０．０１％ＢＳＡを含むアッセイバッファー（５０ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ７．５）および５ｍＭ塩化マグネシウム）中に構成した、１ｍＭチアミンピロリン酸、２Ｕ／ｍＬ西洋ワサビペルオキシダーゼを含むトリス（ｐＨ７．５）、０．０８Ｕ／ｍＬピルビン酸オキシダーゼを含むＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．２ｍＭ Ａｍｐｌｅｘ ＵｌｔｒａＲｅｄ）を、細胞培地５μＬを含む低容量黒色３８４プレートに加える。プレートを（光から保護して）５００ｒｐｍで遠心した後、室温、暗黒で６０分間インキュベートする。ＶｉｅｗＬｕｘ（商標）イメージャを用いてそれぞれ５２５／５９８の励起／発光波長でプレートの蛍光強度を読み取る。
上記アッセイで本発明の化合物の乳酸デヒドロゲナーゼＡに対する活性を試験した。
実施例１〜１５７の化合物を上記酵素的アッセイまたは上記細胞ベースアッセイのいずれかに全般的に従って調べた。実験ランの少なくとも１組が５．０以上の平均ｐＩＣ５０値を示した。
実施例６０の化合物を上記乳酸デヒドロゲナーゼＡ酵素アッセイに全般的に従って試験した。実験ランの少なくとも１組が、乳酸デヒドロゲナーゼＡに対する平均乳酸デヒドロゲナーゼＡｐＩＣ５０値７．２を示した。
上記に本発明の好ましい実施形態を説明しているが、本発明は本明細書に開示されている厳密な記載に限定されず、添付の特許請求の範囲に含まれる全ての改変例に対する権利が確保されると理解される。

Claims (38)

  1. 式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容される塩を含むその塩：
    Figure 2014504269
     （式中、
    Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ２Ｒ１０、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＣＨ２チアゾールおよびテトラゾールから選択され、
    式中、Ｒ１０は、
    −ＣＯＯＨ、
    フェニル、
    −ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＨ３および−ＣＦ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニル、
    シクロペンチル、ならびに
    −ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＨ３および−ＣＦ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたシクロペンチル、
    から選択され；
    Ｒ２は、−ＮＨフェニルおよび−ＮＨピリジニルから選択され、
    ここで、ピリジニルは、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
    フェニルは、
    Ｃ１−Ｃ６アルキル、
    −Ｆ、
    −Ｃｌ、
    −Ｂｒ、
    −Ｉ、
    −ＯＨ、
    −ＣＯＯＨ、
    フェニル、
    Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニル、
    ヘテロアリール、
    Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたヘテロアリール、
    シクロアルキル、
    Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたシクロアルキル、
    ヘテロシクロアルキル、
    Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、
    −Ｂ（ＯＨ）２、
    −ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＦ３、
    −ＮＨＳ（Ｏ）２フェニル、
    −ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２フェニル、
    −Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、
    −ＣＨ２ＣＯＯＨ、
    −ＣＯ２ＣＨ３、
    −ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、
    −ＮＨ２、
    −ＯＣＨ３、
    −ＣＯ２エチル、
    −ＮＯ２、
    −ＮＨ２、
    −ＮＨＣＯＮＨ２、
    −ＮＨＣＯＣＦ３、
    −Ｃ≡Ｎ、
    −ＣＨ３、
    −ＣＯＮＨ２、ならびに
    −ＣＦ３、
    から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
    Ｒ３は、
    水素、
    −ＯＣＨ３、
    −Ｆ、
    −Ｃｌ、
    −Ｂｒ、
    −Ｉ、
    ピリミジニル、
    −ＯＣＨ３および−ＯＨおよび−ＣＨ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたピリミジニル、
    から選択され；
    Ｒ４は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＨ＝ＣＨ２、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキルから選択され；
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび−ＣＦ３から選択され；
    但し、化合物は、３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸ではない）。
  2. Ｒ３が、
    水素、および
    −ＯＣＨ３
    から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を含むその塩。
  3. Ｒ４が、フルオロ、−ＣＨ＝ＣＨ２、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキルから選択され、
    前記アリールが、フェニル、ナフタレン、テトラヒドロナフタレンおよびビフェニルから選択され、
    前記ヘテロアリールが、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソキサゾール、オキサゾール、インジアゾール、インドール、チエニル、フラン、ピラジン、ピリダジン、イミダゾールおよびチアゾールから選択され、
    前記ヘテロシクロアルキルが、ピペラジンおよびピロリジンから選択される、
    請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を含むその塩。
  4. ５−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−３−ビフェニルカルボン酸；
    ５−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，６−ビス（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−１，３−ベンゼンジカルボン酸；
    ３−（｛３−（アミノスルホニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−シクロペンチル安息香酸；
    ５−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−１，３−ベンゼンジカルボン酸；
    ５−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−キノリニル］アミノ｝−１，３−ベンゼンジカルボン酸；
    ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸；
    ５−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−１，３−ベンゼンジカルボン酸；
    ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，６−ビス（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸；
    ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（メチルオキシ）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
    ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
    ５−｛［３−（｛［（３−カルボキシフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−７−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−キノリニル］アミノ｝−１，３−ベンゼンジカルボン酸；
    ３−｛［３−（アミノカルボニル）−６−（メチルオキシ）−７−（４−ピリジニル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
    ３−［（｛［４−［（３−カルボキシフェニル）アミノ］−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−３−キノリニル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸；
    ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
    ３−（｛７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−３−［（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）カルボニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸；
    ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
    ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（４−ヒドロキシフェニル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
    ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−５−（メチルオキシ）安息香酸；
    ３−｛［３−［（｛［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）カルボニル］−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
    ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−キノリニル］アミノ｝−５−［（メチルオキシ）カルボニル］安息香酸；
    ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
    ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（４−ピリジニル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
    ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［４−（メチルオキシ）フェニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸；
    ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２−（メチルオキシ）フェニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸；
    ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（２−メチル−３−ピリジニル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
    ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２−クロロ−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸；
    ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
    ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−５−ニトロ安息香酸；
    ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（４−メチル−３−ピリジニル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
    ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸；
    ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−フェニル−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
    ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（１，３−オキサゾール−２−イル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
    ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（２−ピリジニル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
    ３−アミノ−５−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
    ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［３−（メチルオキシ）フェニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸；
    ５−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ安息香酸；
    ５−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−２−メチル安息香酸；
    ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸；
    ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸；
    ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
    ３−（｛７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−３−［（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）カルボニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸；
    ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）安息香酸；
    ３−｛［３−（アミノカルボニル）−６−（メチルオキシ）−７−フェニル−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
    ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（２−メチル−４−ピリジニル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
    ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３−ヒドロキシフェニル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
    ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２−（１−ピペラジニル）−４−ピリジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸；
    ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
    ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（５−ピリミジニル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
    ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［６−（アミノカルボニル）−３−ピリジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸；
    ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−［２，３−ビス（メチルオキシ）−４−ピリジニル］安息香酸；
    ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−（２−フラニル）安息香酸；
    ３−（｛３−（アミノスルホニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸；
    ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−シクロペンチル安息香酸；
    ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−シクロヘキシル安息香酸；
    ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−［２−メチル−６−（メチルオキシ）−４−ピリジニル］安息香酸；
    ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−（２−メチルプロピル）安息香酸；
    ５−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−３’，４’−ビス（メチルオキシ）−３−ビフェニルカルボン酸；
    ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−（１，２−ジメチル−１−プロペン−１−イル）安息香酸；
    ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−（１−シクロヘキセン−１−イル）安息香酸；
    ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−（１，２−ジメチルプロピル）安息香酸；
    ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−（３−フラニル）安息香酸；
    ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−（１−シクロペンテン−１−イル）安息香酸；
    ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−（２−メチル−１−プロペン−１−イル）安息香酸；
    ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−エチル安息香酸；
    ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−（１−メチルエチル）安息香酸；
    ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）安息香酸；
    ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−［２−（メチルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）−４−ピリジニル］安息香酸；
    ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）安息香酸；
    ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−（４−ピリジニル）安息香酸；
    ５−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−４’−（１，１−ジメチルエチル）−３−ビフェニルカルボン酸；
    ５−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−４’−（トリフルオロメチル）−３−ビフェニルカルボン酸；
    ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−（１−メチルエテニル）安息香酸；
    ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４，６−トリス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸；
    ７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−［（３−（２−フラニル）−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝フェニル）アミノ］−３−キノリンカルボキサミド；
    メチル ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝ベンゾアート；
    ７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−［（５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝−３−ビフェニリル）アミノ］−３−キノリンカルボキサミド；
    ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（エチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸；
    ７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−［（３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝フェニル）アミノ］−３−キノリンカルボキサミド；
    ７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−［（３−（３−フラニル）−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝フェニル）アミノ］−３−キノリンカルボキサミド；
    ５−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−４’−クロロ−３−ビフェニルカルボン酸；
    ５−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−２−（３−フラニル）安息香酸；
    ３−｛［３’−（アミノカルボニル）−２−（メチルオキシ）−３，７’−ビキノリン−４’−イル］アミノ｝安息香酸；
    ５−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−２−（２−フラニル）安息香酸；
    ３−［（３−（アミノカルボニル）−７−｛２，４−ビス［（フェニルメチル）オキシ］−５−ピリミジニル｝−４−キノリニル）アミノ］安息香酸；
    ４−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−２−ビフェニルカルボン酸；
    ５−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−３−ビフェニルカルボン酸；
    ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−５−（２−フラニル）安息香酸；
    ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
    ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（２，３−ジヒドロキシ−４−ピリジニル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
    ４−｛３−（アミノカルボニル）−４−［（３−カルボキシフェニル）アミノ］−７−キノリニル｝−２−ピリジンカルボン酸；
    エチル ５−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−２’−フルオロ−６’−（メチルオキシ）−３−ビフェニルカルボキシラート；
    ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［４−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸；
    ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
    ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−５−［（メチルオキシ）カルボニル］安息香酸；
    エチル ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）ベンゾアート；
    ３−｛［３’−（アミノカルボニル）−３，７’−ビキノリン−４’−イル］アミノ｝安息香酸；
    ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［５−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸；
    ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［５−（エチルオキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸；
    ３−［（３−（アミノカルボニル）−７−｛２，４−ビス［（１−メチルエチル）オキシ］−５−ピリミジニル｝−４−キノリニル）アミノ］安息香酸；
    ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
    ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−５−（ジヒドロキシボラニル）安息香酸；
    ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，３−ビス（メチルオキシ）−４−ピリジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸；
    ４−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−１，２−ベンゼンジカルボン酸；
    ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸；
    ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−５−（３−フラニル）安息香酸；
    ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−５−ヨード安息香酸；
    ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２−メチル−６−（メチルオキシ）−４−ピリジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸；
    ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［５−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸；
    ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（６−シアノ−３−ピリジニル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
    ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）安息香酸；
    ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−５−ヒドロキシ安息香酸；
    ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（２−クロロ−６−メチル−４−ピリジニル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
    ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キナゾリニル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
    ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−５−ピリミジニル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
    ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−５−ブロモ安息香酸；
    ３−｛［３−［（｛［４−（アセチルアミノ）フェニル］メチル｝アミノ）カルボニル］−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
    エチル ３−（｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）ベンゾアート；
    ４−（｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］フェニル｝アミノ）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−３−キノリンカルボキサミド；
    メチル ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−シアノベンゾアート；
    メチル ５−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−２−（２−フラニル）ベンゾアート；
    メチル ４−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−２−ビフェニルカルボキシラート；
    ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，６−ビス（メチルオキシ）−４−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸；
    ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸；
    ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
    ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（２−アミノ−５−ピリミジニル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
    ７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−（｛３−［（トリフルオロアセチル）アミノ］フェニル｝アミノ）−３−キノリンカルボキサミド；
    ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２−（アミノカルボニル）−４−ピリジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸；
    ３−［（７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−３−｛［（２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］カルボニル｝−４−キノリニル）アミノ］安息香酸；
    ７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−［（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）アミノ］−３−キノリンカルボキサミド；
    エチル ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２−メチル−６−（メチルオキシ）−４−ピリジニル］−４−キノリニル｝アミノ）ベンゾアート；
    ７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−［（３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝フェニル）アミノ］−３−キノリンカルボキサミド；
    ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（４−アミノ−２−クロロ−５−ピリミジニル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
    ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２−（メチルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）−４−ピリジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸；
    ３−（｛３−（アミノカルボニル）−６−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸；
    ５−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−２−クロロ安息香酸；
    ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（２−シアノ−５−ピリミジニル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
    ３−｛［３−［（｛［４−（アミノスルホニル）フェニル］メチル｝アミノ）カルボニル］−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
    ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝ベンゼンスルホン酸；
    ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［４−アミノ−２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸；
    メチル ５−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−３−ビフェニルカルボキシラート；
    ３−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
    ５−｛［３−（アミノカルボニル）−７−（３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル）−４−キノリニル］アミノ｝−３−ピリジンカルボン酸；
    ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［４−（ジメチルアミノ）−２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸；
    エチル ３−［（３−（アミノカルボニル）−７−｛２，４−ビス［（フェニルメチル）オキシ］−５−ピリミジニル｝−４−キノリニル）アミノ］ベンゾアート；
    ３−（｛２−アミノ−３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸；
    ７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−［（３−（メチルオキシ）−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝フェニル）アミノ］−３−キノリンカルボキサミド；
    ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝安息香酸；
    ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−（４−モルホリニル）安息香酸；
    ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）安息香酸；
    ７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−［（３−（テトラヒドロ−３−フラニル）−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝フェニル）アミノ］−３−キノリンカルボキサミド；
    ４−［（３−アミノ−５−シクロペンチルフェニル）アミノ］−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−３−キノリンカルボキサミド；
    ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（エチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−（１−シクロヘキセン−１−イル）安息香酸；
    ３−｛［３−（アミノスルホニル）−７−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−キノリニル］アミノ｝安息香酸；
    ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−（１−ピペリジニル）安息香酸；
    ７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−（｛３−［（フェニルスルホニル）アミノ］フェニル｝アミノ）−３−キノリンカルボキサミド；
    ７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−［（３−｛［（フェニルメチル）スルホニル］アミノ｝フェニル）アミノ］−３−キノリンカルボキサミド；および
    ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−２−メチル−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸；
    から選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含むその塩。
  5. ５−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−３−ビフェニルカルボン酸；
    ５−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，６−ビス（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−１，３−ベンゼンジカルボン酸；
    ３−（｛３−（アミノスルホニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−シクロペンチル安息香酸；
    ３−（｛３−（アミノスルホニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）安息香酸；および
    ３−（｛３−（アミノカルボニル）−７−［２，４−ビス（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−４−キノリニル｝アミノ）−５−シクロペンチル安息香酸；
    から選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含むその塩。
  6. 請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される補形剤とを含んでなる医薬組成物。
  7. それを必要とする哺乳動物において癌を処置するまたは癌の重症度を軽減する方法であって、そのような哺乳動物に治療有効量の請求項１に記載の式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含んでなる、方法。
  8. 前記哺乳動物がヒトである、請求項７に記載の方法。
  9. それを必要とする哺乳動物において癌を処置するまたは癌の重症度を軽減する方法であって、そのような哺乳動物に治療有効量の請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含んでなる、方法。
  10. 前記哺乳動物がヒトである、請求項９に記載の方法。
  11. 前記癌が、脳癌（神経膠腫）、神経膠芽腫、バナヤン・ゾナナ（Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ）症候群、カウデン病、レルミット・デュクロ病、乳癌、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫および甲状腺癌から選択される、請求項７に記載の方法。
  12. 前記癌が、脳癌（神経膠腫）、神経膠芽腫、バナヤン・ゾナナ（Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ）症候群、カウデン病、レルミット・デュクロ病、乳癌、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫および甲状腺癌から選択される、請求項９に記載の方法。
  13. 癌の処置または重症度軽減に使用する医薬の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
  14. それを必要とする哺乳動物において乳酸デヒドロゲナーゼＡ活性を阻害する方法であって、そのような哺乳動物に、治療有効量の請求項１に記載の式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含んでなる、方法。
  15. 前記哺乳動物がヒトである、請求項１４に記載の方法。
  16. それを必要とするヒトにおいて癌を処置する方法であって、そのようなヒトに、治療有効量の
    ａ）請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩；および
    ｂ）少なくとも１つの抗新生物剤
    を投与することを含んでなる、方法。
  17. 前記少なくとも１つの抗新生物剤が、微小管阻害剤、白金配位化合物、アルキル化剤、抗生物質剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路阻害剤；非受容体型チロシンキナーゼ血管新生抑制薬；免疫療法剤；アポトーシス促進剤；および細胞周期シグナル伝達阻害剤から本質的になる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記少なくとも１つの抗新生物剤が、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドから選択される微小管阻害剤である、請求項１６に記載の方法。
  19. 前記少なくとも１つの抗新生物剤が、ジテルペノイドである、請求項１６に記載の方法。
  20. 前記少なくとも１つの抗新生物剤が、ビンカアルカロイドである、請求項１６に記載の方法。
  21. 前記少なくとも１つの抗新生物剤が、白金配位化合物である、請求項１６に記載の方法。
  22. 前記少なくとも１つの抗新生物剤が、パクリタキセル、カルボプラチン、またはビノレルビンである、請求項１６に記載の方法。
  23. 前記少なくとも１つの抗新生物剤が、パクリタキセルである、請求項１６に記載の方法。
  24. 前記少なくとも１つの抗新生物剤が、カルボプラチンである、請求項１６に記載の方法。
  25. 前記少なくとも１つの抗新生物剤が、ビノレルビンである、請求項１６に記載の方法。
  26. 前記少なくとも１つの抗新生物剤が、シグナル伝達経路阻害剤である、請求項１６に記載の方法。
  27. 前記シグナル伝達経路阻害剤が、ＶＥＧＦＲ２、ＴＩＥ２、ＰＤＧＦＲ、ＢＴＫ、ＩＧＦＲ−１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣおよびｃ−ｆｍｓからなる群から選択される成長因子受容体キナーゼの阻害剤である、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記シグナル伝達経路阻害剤が、ｒａｆｋ、ａｋｔおよびＰＫＣ−ゼータからなる群から選択されるセリン／スレオニンキナーゼの阻害剤である、請求項２６に記載の方法。
  29. 前記シグナル伝達経路阻害剤が、ｓｒｃファミリーキナーゼから選択されるセリン／スレオニンキナーゼの阻害剤である、請求項２６に記載の方法。
  30. 前記シグナル伝達経路阻害剤が、ｃ−ｓｒｃの阻害剤である、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記シグナル伝達経路阻害剤が、ファルネシルトランスフェラーゼおよびゲラニルゲラニルトランスフェラーゼの阻害剤から選択されるＲａｓ癌遺伝子の阻害剤である、請求項２６に記載の方法。
  32. 前記シグナル伝達経路阻害剤が、ＰＩ３Ｋ、ＭＥＫおよびＢＲａｆからなる群から選択されるセリン／スレオニンキナーゼの阻害剤である、請求項２６に記載の方法。
  33. 前記少なくとも１つの抗新生物剤が、細胞周期シグナル伝達阻害剤である、請求項１６に記載の方法。
  34. 前記細胞周期シグナル伝達阻害剤が、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６の群の阻害剤から選択される、請求項３３に記載の方法。
  35. 治療に用いるための請求項１６に記載の組合せ医薬。
  36. 癌の処置に有用な医薬を製造するための、請求項１６に記載の組合せ医薬の使用。
  37. 前記癌が、脳癌（神経膠腫）、神経膠芽腫、バナヤン・ゾナナ（Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ）症候群、カウデン病、レルミット・デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣腫、髄芽腫、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺癌、
    リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、ヘアリー細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫 巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、
    悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頸部癌、子宮内膜癌、腎癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（胃腸間質腫瘍）および精巣癌から選択される、請求項７に記載の方法。
  38. 薬学的に許容される補形剤と有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物の製造プロセスであって、前記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される補形剤に接触させることを含んでなる、プロセス。
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