JP5743897B2 - 化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、セリン／スレオニンキナーゼであるＰＤＫ１の活性の阻害物質である、６−（４−ピリミジニル）−１Ｈ−インダゾール誘導体に関する。本発明は、かかる化合物を含んでなる医薬組成物、ならびに癌、代謝病、および免疫病の治療におけるかかる化合物の使用方法にも関する。
ホスホイノシチド３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）経路は、インスリンの代謝作用だけでなく、細胞周期進行、増殖、生存、および分化等の重要な細胞機能を調節する（Hennessy et al. Nature Rev. Drug Dis. 4:988-1004 (2005)）。ＰＩ３Ｋの下流のキナーゼの活性の調節は、ヒト組織において遍在的に発現する６３−ｋＤセリン／スレオニンキナーゼである、３−ホスホイノシチド依存性キナーゼ１（ＰＤＫ１）を介して行われる（Storz and Toker, Front. Biosci. 7:886-902 (2002)。ＰＤＫ１は、アミノ末端キナーゼドメイン、リンカー部分、およびカルボキシル末端のプレクストリン相同（ＰＨ）ドメインを含む。ＰＨドメインは、ＰＩ３Ｋの脂質生成物（ホスファチジルイノシトール３，４，５−三リン酸、ＰＩＰ３）に高い親和性で結合し、キナーゼとそのＰＨドメイン含有基質との共存を促進する。ＰＤＫ１の基質には、ＡＫＴ／ＰＫＢ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、サイクリックＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）、血清およびグルココルチコイド誘導性キナーゼ（ＳＧＫ）、ｐ９０リボソームプロテインキナーゼ（ＲＳＫ）、ｐ２１活性化キナーゼ−１（ＰＡＫ１）、ＰＲＫ１／２等を含む、多くのプロテインキナーゼのＡＧＣファミリー（ｃＡＭＰ依存性、ｃＧＭＰ依存性、およびプロテインキナーゼＣ）が含まれる（Wick and Liu, Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 1:209-221 (2001); Mora et al., Semin. Cell Dev. Biol. 15:161-170 (2004)）。ＰＤＫ１（−／−）およびＰＤＫ１（−／＋）マウスによる最近のｉｎ ｖｉｖｏ研究から、ＡＫＴ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＲＳＫ、およびプロテインキナーゼＣは、ＰＤＫ１機能の主要なメディエーターであり、多様な細胞機能を調節していることがわかった（Lawlor et al EMBO J. 21:3728-3738 (2002); Williams et al., Curr. Biol. 10:439-448 (2000); Storz and Toker, Front. Biosci. 7:886-902 (2002)）。ＰＤＫ１によるこれらの基質の活性化は、グルコース取り込み、タンパク質合成、およびアポトーシス促進タンパク質の阻害の増加につながる。
ＰＩ−３キナーゼ経路の調節不全は、種々の癌において見られる。有意な数の癌が、ＰＩＰ３の細胞レベルの上昇の原因となる遺伝子の突然変異を有している。ＰＩＰ３のレベルが上昇すると、ＡＫＴおよびｐ７０Ｓ６Ｋキナーゼが活性化され、それにより、これらの腫瘍細胞の増殖および生存の増加が促進される。例えば、増幅および突然変異の活性化等のＰＩ３Ｋ遺伝子の遺伝子改変は、種々の癌において観察されている（Hennessey et al., Nature Rev. Cancer 4, 988-1004 (2005)）。ＰＩＰ３のレベルの上昇を引き起こす最も一般的な突然変異の１つは、ＰＩＰ３ ３−ホスファターゼＰＴＥＮ遺伝子におけるものである（Leslie and Downes, Cell Signal. 14:285-295 (2002); Cantley, Science 296:1655-1657 (2002)）。ＰＴＥＮの生殖細胞系列変異は、カウデン病等のヒト癌症候群の原因である（Liaw et al., Nature Genetics 16:64-67 (1997)）。ＰＴＥＮは、高い割合のヒト腫瘍において欠失しており、機能的ＰＴＥＮのない腫瘍細胞株は、活性化ＡＫＴのレベルの上昇を示す（Li et al. supra, Guldberg et al., Cancer Research 57:3660-3663 (1997), Risinger et al., Cancer Research 57:4736-4738 (1997)）。
ＡＫＴ／ＰＫＢ（３つのファミリーメンバー、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３からなる）は、ＰＤＫ１の基質であり、インスリン、ならびにＥＧＦ、ＰＤＧＦ、およびＩＧＦ−１等のいくつかの増殖因子の生理学的効果の重要なメディエーターである（Manning and Cantley, Cell 129:1261-1274 (2007)）。ＡＫＴは、ＰＩ３Ｋシグナル伝達に応答して起こるリン酸化事象により活性化される。ＰＩ３Ｋは、膜イノシトールリン脂質をリン酸化して、セカンドメッセンジャーであるＰＩＰ３やホスファチジルイノシトール３，４−二リン酸を生成するが、これらはＡＫＴのＰＨドメインに結合することがわかっている。ＡＫＴ活性化の現在のモデルでは、ＰＩＰ３によって、酵素がＰＤＫ１のＰＨドメインを通って膜へと動員されていることが提唱されている。ＡＫＴとＰＤＫ１とが膜で共存することにより、ＡＫＴ修飾、ならびにＰＤＫ１および場合によっては他のキナーゼによる活性化が可能となる（Hemmings, Science 275:628-630 (1997); Hemmings, Science 276:534 (1997); Downward, Science 279:673-674 (1998)）。ＡＫＴ１のリン酸化は、２つの調節部位、触媒ドメイン活性化ループ内のＴｈｒ３０８（ＰＤＫ１により）、およびカルボキシ末端近くのＳｅｒ４７３（おそらくは、ｍＴＯＲ複合体であるＴＯＲＣ２により）で起こる（Alessi et al., EMBO J. 15:6541-6551 (1996); Meier et al., J. Biol. Chem. 272:30491-30497 (1997)）。ヒト腫瘍におけるＡＫＴレベルの分析によって、有意な数の卵巣癌（Cheung et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:9267-9271 (1992)）および膵癌（Cheung et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93:3636-3641 (1996)）においてＡＫＴが過剰に発現していることが明らかになった。またＡＫＴは、乳癌および前立腺癌細胞株においても過剰に発現していることがわかった（Nakatani et al. J. Biol. Chem. 274:21528-21532 (1999)）。さらに最近では、ＡＫＴ１のＰＨドメインにおける形質転換変異が、ヒト乳癌、結腸直腸癌、および卵巣癌で検出された（Carpten et al., Nature 448:439-444 (2007)）。ＰＩ３Ｋの特異的阻害剤またはドミナントネガティブＡＫＴ突然変異体は、増殖因子またはサイトカインの生存促進活性を消失させる。ＰＩ３Ｋの阻害剤（ＬＹ２９４００２またはワートマニン）はＡＫＴの活性化を阻止することが先に記載されている。加えて、構成的に活性なＰＩ３ＫまたはＡＫＴ突然変異体を導入すると、通常なら細胞がアポトーシス細胞死を引き起こす条件下で、細胞生存が促進される（Kulik et al., Mol. Cell Biol. 17(3):1595-1606(1997); Dudek et al, Science 275(5300):661-665 (1997)）。
ＰＤＫ１は、ＡＫＴ以外にも種々の基質の活性を調節し影響を及ぼす。これらの基質はＡＫＴにおいて見られるＰＨドメインを持たないため、細胞膜上でのＰＤＫ１との共存には依存していない。ＰＤＫ１の重要なＰＨドメイン非依存性基質は、ＰＫＣ、ＲＳＫ、およびｐ７０ Ｓ６Ｋである。最近では、ＲＳＫはＦＧＦＲ３介在性の造血性形質転換の促進と関連があるとされている（Kang et al., Cancer Cell 12:201-214 (2007)）。ＰＤＫ１は、ＲＳＫのアミノ末端キナーゼドメインをリン酸化することにより、ＥＲＫ依存的にＲＳＫを活性化する（Cohen et al., Nature Chem. Biol. 3(3):156-160 (2007)）。また最近の研究により、細胞運動性や遊走といった、腫瘍形成および転移中において重要な意味を持ち得るＰＤＫ１のさらなる役割が明らかとなった（Primo et al., J. Cell Biol. 176(7):1035-1047 (2007); Pinner and Sahai, Nature Cell Biol. 10(2):127-137 (2008)）。
総合すると、これらの所見は、ＰＤＫ１の阻害剤の癌細胞の治療における有益な役割を示唆している。これと一致するように、ＰＤＫ１のハイポモルフ突然変異は、ＰＴＥＮ＋／−マウスにおいて腫瘍形成を抑制する（Bayascas et al., Curr. Biol. 15, 1839-1846 (2005)）。さらに、腫瘍細胞における、アンチセンスに基づいたＰＤＫ１レベルの低下は、腫瘍細胞増殖の低下およびアポトーシスの増加につながり（Flynn et al. Curr. Biol. 10: 1439-1442 (2000)）、ＰＤＫ１の小分子キナーゼ阻害剤は、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏにおいて腫瘍細胞の増殖を阻害する（Feldman et al., J. Biol. Chem. 280: 19867-19874 (2005); Gopalsamy et al. (J. Med. Chem. 50, 5547-5549 (2007); Tamguney et al. Exp. Cell Res. 314:2299-2312 (2008)）。最後に、ｓｉＲＮＡによるＰＤＫ１のノックダウンは、乳癌細胞をタモキシフェンに対して感作させることがわかっているため（Irons et al., Biochem. J. 417:361-370 (2009)）、ＰＤＫ１の阻害は、他の抗癌治療と組み合わせると治療上の効果を有し得る。
ＰＤＫ１は、ＮＦ−ｋＢ活性化を介するＴ細胞活性化のメディエーターであり（Lee et al. Science 308: 114-118 (2005)）、またＴ細胞発生のレギュレーターでもある（Hinton et. al. Nat. Immunol. 5(5), 539-545 (2004)）と報告されている。また文献データによると、ＰＤＫ１阻害剤は、自己免疫疾患および移植拒絶反応の治療に有用であり得ることも示唆されている（例えば、Park et al. Nat. Immunol. 10(2), 158-666 (2009)）。
ＰＤＫ１と、ＡＫＴおよびＰＩ３Ｋ経路との密接な関連を考慮すると、ＰＤＫ１の阻害剤は、例えばＳ６Ｋ１シグナル伝達の下流の阻害により、代謝および加齢に関連する疾患の治療において有益な用途を有し得る（Selman et al. Science 326: 140-144 (2009)）。
本発明の目的は、ＰＤＫ１の阻害剤である新規な化合物を提供することである。
本発明の目的はまた、本発明の方法において有用な医薬担体および化合物を含んでなる医薬組成物を提供することである。
本発明の目的はまた、このようなＰＤＫ１活性の阻害剤を投与することを含んでなる、癌、免疫病、および代謝病の治療方法を提供することである。
本発明は、６−（４−ピリミジニル）−１Ｈ−インダゾール誘導体に関する。特に、本発明は、式Ｉの化合物に関する：
Figure 0005743897
 式中のＲ１〜Ｒ４は、以下において定義する。
本発明の化合物はＰＤＫ１の阻害剤であり、ＡＣＧキナーゼが構成的に活性化されることを特徴とする、代謝病、免疫病、および癌、好適には、乳房、結腸、肺の癌等の疾患の治療において有用であり得る。したがって、本発明はさらに、本発明の化合物を含んでなる医薬組成物に関する。本発明はさらに、本発明の化合物または本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を用いる、ＰＤＫ１活性の抑制、およびそれに関連する疾患の治療方法に関する。本発明はさらに、本発明のＡｋｔ／ＰＫＢ阻害化合物の製造において有用な新規なプロセスおよび新規な中間体に関する。本発明はさらに、本発明のＰＤＫ１阻害化合物をさらなる有効成分と同時投与する方法に関する。
本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物またはそれらの塩、に関する。
Figure 0005743897
 （式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、１〜３個のＲ８で置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６メルカプト、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、アリール、１〜３個のＲ８で置換されたアリール、ヘテロアリール、１〜３個のＲ８で置換されたヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、および１〜３個のＲ８で置換されたヘテロシクロアルキルより選択され、
ここで、
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ６は、水素、アリール、１〜３個のＲ７で置換されたアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、１〜３個のＲ８で置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および１個のＲ９で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルより選択され、
ここで、
Ｒ９は、フェニル、１〜３個のＲ７で置換されたフェニル、ヘテロアリール、１〜３個のＲ７で置換されたヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、１個または３個のＲ８で置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキルより選択され、
Ｒ２は、水素、ハロ、−Ｎ（Ｒ１０）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１、−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１、アリール、１〜３個のＲ７で置換されたアリール、ヘテロアリール、１〜３個のＲ７で置換されたヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、１〜３個のＲ７で置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および１〜３個のＲ７で置換されたヘテロシクロアルキルより選択され、
ここで、
Ｒ１０は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、１〜３個のＲ７で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、１〜３個のＲ７で置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、１〜３個のＲ７で置換されたアリール、ヘテロアリール、１〜３個のＲ７で置換されたヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、１〜３個のＲ７で置換された−Ｏ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｏ−アリール、１〜３個のＲ７で置換された−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、および１〜３個のＲ７で置換された−Ｏ−ヘテロアリールより選択され、
ｎは、０、１、２、または３であるが、Ｒ１１が−Ｏ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｏ−アリール、または−Ｏ−ヘテロアリールの場合は、ｎは、０ではなく、
Ｒ３は、水素、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ３−Ｃ７シクロアルキルより選択され、
Ｒ４は、水素、ＮＨ２、およびＮＨＣ１−Ｃ３アルキルより選択され、
ここで、
Ｒ８はそれぞれ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１〜３個のＲ７で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、−Ｃ１−Ｃ４アルキルＮＲ２００Ｒ２０１、アリール、１〜３個のＲ７で置換されたアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキルアリール、１〜３個のＲ７で置換された−Ｃ１−Ｃ４アルキルアリール、フェニルヘテロアリール、１〜３個のＲ７で置換されたフェニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、１〜３個のＲ７で置換されたヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、１〜３個のＲ７で置換されたヘテロアリール、ニトロ、シアノ、オキソ、ハロ、−ＣＯ２Ｒ１２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２００Ｒ２０１、−Ｃ１−Ｃ４アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ２００Ｒ２０１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２００Ｒ２０１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２００、−ＮＲ２００Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０１、−Ｃ１−Ｃ４アルキルＮＲ２００Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０１、−ＮＲ２００Ｃ（Ｏ）Ｒ３０２、−ＮＲ２００Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０２、−Ｃ１−Ｃ４アルキルＮＲ２００Ｃ（Ｏ）Ｒ３０２、および−Ｃ１−Ｃ４アルキルＮＲ２００Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０２より独立して選択され、
ここで、
Ｒ１２０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルより選択され、
Ｒ２００は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２０１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１〜３個のＲ７で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、１〜３個のＲ７で置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ３−Ｃ７シクロアルキル、１〜３個のＲ７で置換された−Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、１〜３個のＲ７で置換されたアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキルアリール、１〜３個のＲ７で置換された−Ｃ１−Ｃ４アルキルアリール、ヘテロアリール、１〜３個のＲ７で置換されたヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキルヘテロアリール、１〜３個のＲ７で置換された−Ｃ１−Ｃ４アルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、１〜３個のＲ７で置換されたヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキルヘテロシクロアルキル、１〜３個のＲ７で置換された−Ｃ１−Ｃ４アルキルヘテロシクロアルキルより選択され、
Ｒ３０１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１〜３個のＲ７で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、１〜３個のＲ７で置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキルアリール、１〜３個のＲ７で置換された−Ｃ１−Ｃ４アルキルアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ３−Ｃ７シクロアルキル、１〜３個のＲ７で置換された−Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ３−Ｃ７シクロアルキルより選択され、
Ｒ３０２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１〜３個のＲ７で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、１〜３個のＲ７で置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ３−Ｃ７シクロアルキル、１〜３個のＲ７で置換された−Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、１〜３個のＲ７で置換されたアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキルアリール、１〜３個のＲ７で置換された−Ｃ１−Ｃ４アルキルアリール、ヘテロアリール、１〜３個のＲ７で置換されたヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキルヘテロアリール、１〜３個のＲ７で置換された−Ｃ１−Ｃ４アルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、１〜３個のＲ７で置換されたヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキルヘテロシクロアルキル、１〜３個のＲ７で置換された−Ｃ１−Ｃ４アルキルヘテロシクロアルキルより選択され、
Ｒ７はそれぞれ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ１−Ｃ３アルコキシより独立して選択される。）
本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩にも関する。
好適には、式（Ｉ）の化合物は、（３Ｓ，６Ｒ）−１−［６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−６−メチル−３−ピペリジンカルボキサミドではない。
好適には、式（Ｉ）の化合物は、（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−フェニル−３−ピペリジンカルボキサミドではない。
好適には、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。好適には、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルである。
好適には、Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルである。好適には、Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルである。
好適には、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシである。好適には、Ｒ１は、メトキシ、エトキシ、およびイソプロポキシである。
好適には、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６メルカプトである。好適には、Ｒ１は、チオメチルである。
好適には、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、ここでＲ５は、Ｈであり、またＲ６は、上記式（Ｉ）で定義したものと同じである。好適には、Ｒ６は、フェニル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはフェニルもしくはシクロヘキシルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである。
好適には、Ｒ１は、ＮＨ２である。
好適には、Ｒ１は、１〜３個のＲ７で置換されていてもよいフェニルである。好適には、Ｒ１は、非置換のフェニルである。
好適には、Ｒ１は、ヘテロアリールである。好適には、Ｒ１は、チアゾリル、チエニル、フラニル、およびピリジルである。
好適には、Ｒ１は、１〜３個のＲ８で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである。好適には、Ｒ１は、それぞれ１〜３個のＲ８で置換されていてもよい、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、またはヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピンである。
好適には、Ｒ２は、Ｈ、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１、または−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１であり、
ここで、
Ｒ１１は、Ｈ、ＣＦ３、１〜３個のＲ７で置換されていてもよいフェニル、１〜３個のＲ７で置換されていてもよいフェノキシ、または１〜３個のＲ７で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
ｎは、１、２、または３である。
好適には、Ｒ２は、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１であり、ここでＲ１１は、Ｈ、ＣＦ３、１〜３個のＲ７で置換されていてもよいフェニル、非置換のフェノキシ、または１〜３個のＲ７で置換されていてもよいヘテロアリールであり、ｎは、１、２、または３である。好適には、Ｒ１１は、１〜３個のＲ７で置換されていてもよいフェニル、非置換のフェノキシ、１〜３個のＲ７で置換されていてもよいピラゾリル、または１〜３個のＲ７で置換されていてもよいピリジニルであり、ｎは、１、２、または３である。
好適には、Ｒ２は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１であり、ここでＲ１１は、Ｈ、ＣＦ３、１〜３個のＲ７で置換されていてもよいフェニル、または１〜３個のＲ７で置換されていてもよいフェノキシであり、ｎは、１、２、または３である。
好適には、Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、またはエチルアミノである。
好適には、Ｒ２は、ヘテロアリールである。好適には、Ｒ２は、フラニルである。
好適には、Ｒ８は、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、フルオロ、またはトリフルオロメチルである。
好適には、Ｒ８は、トリフルオロメチルである。
好適には、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。好適には、Ｒ８は、メチル，エチル、またはイソプロピ（isopropy）である。
好適には、Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである。好適には、Ｒ８は、シクロプロピルである。
好適には、Ｒ８は、ヘテロアリールである。好適には、Ｒ８は、ピラゾリル、イミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、および上記式（Ｉ）で定義したような最大３個のＲ７基で置換されていてもよいベンズイミダゾリルである。好適には、Ｒ８は、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、４−（１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルである。
好適には、Ｒ８は、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルである。好適には、Ｒ８は、ヒドロキシルメチルまたはヒドロキシエチルである。
好適には、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２００Ｒ２０１である。好適には、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。
好適には、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２００Ｒ２０１であり、ここでＲ２００は、水素であり、Ｒ２０１は、上記式（Ｉ）で定義したものと同じである。好適には、Ｒ２０１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソペンチル、シクロペンチル、シコヘキシル（cycohexyl）、２−メチルシクロヘキシル、３−メチルシクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、４−エチルシコヘキシル（ethylcycohexyl）、４−ヒドロキシシクロヘキシル、（１Ｒ）−１−シクロヘキシルエチル、フェニル、４−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、ピラニル、フェニルエチル、ベンジル、（１Ｓ）−１−フェニルエチル、（１Ｒ）−１−フェニルエチル、１−メチル−１−フェニルエチル、２−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル、４−メトキシルベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−メチルベンジル、４−フルオロベンジル、４−ピリジニルメチル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルである。
好適には、Ｒ８は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ２００であり、ここでＲ２００は、上記式（Ｉ）で定義したものと同じである。好適には、Ｒ２００は、上記式（Ｉ）で定義したものと同じである。好適には、Ｒ２００は、イソプロピル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、およびベンジルである。
好適には、Ｒ８は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３０１であり、ここでＲ３０１は、上記式（Ｉ）で定義したものと同じである。好適には、Ｒ３０１は、イソプロピル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルベンジルである。
本発明の式（Ｉ）の化合物には、式（ＩＩ）の化合物またはそれらの塩が含まれる：
Figure 0005743897
 （式中、
Ｒ２１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６メルカプト、−Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、アリール、１〜３個のＲ２８で置換されたアリール、ヘテロシクロアルキル、および１〜３個のＲ２８で置換されたヘテロシクロアルキルより選択され、
ここで、
Ｒ２５は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２６は、水素、アリール、１〜３個のＲ２７で置換されたアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、１〜３個のＲ２８で置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および１個のＲ２９で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルより選択され、
ここで、
Ｒ２９は、フェニル、１〜３個のＲ２７で置換されたフェニル、およびＣ３−Ｃ７シクロアルキルより選択され、
Ｒ２２は、水素、ヒドロキシ、ハロ、−Ｎ（Ｒ３０）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ３１、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ３１、−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ３１；１〜３個のＲ２７で置換された、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル、より選択され、
ここで、
Ｒ３０は、水素であり、
Ｒ３１は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、１〜３個のＲ２７で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、１〜３個のＲ２７で置換されたアリール、ヘテロアリール、１〜３個のＲ２７で置換されたヘテロアリール、−Ｏ−アリール、および１〜３個のＲ２７で置換された−Ｏ−アリールより選択され、
ｎは、０、１、２、または３であるが、
ただし、Ｒ３１が−Ｏ−アリールである場合は、
ｎは、０ではなく、
Ｒ２３は、水素、−ＮＨ２、およびＣ１−Ｃ３アルキルより選択され、
Ｒ２４は、水素、ＮＨ２、およびＮＨＣ１−Ｃ３アルキルより選択され、
ここで、
Ｒ２８はそれぞれ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１〜３個のＲ２７で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、−Ｃ１−Ｃ４アルキルＮＲ５００Ｒ５０１、−Ｃ１−Ｃ４アルキルアリール、１〜３個のＲ２７で置換された−Ｃ１−Ｃ４アルキルアリール、フェニルヘテロアリール、１〜３個のＲ２７で置換されたフェニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、１〜３個のＲ２７で置換されたヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、１〜３個のＲ２７で置換されたヘテロアリール、ニトロ、シアノ、オキソ、ハロ、−ＣＯ２Ｒ４２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５００Ｒ５０１、−Ｃ１−Ｃ４アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ５００Ｒ５０１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５００Ｒ５０１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５００、−ＮＲ５００Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０１、−Ｃ１−Ｃ４アルキルＮＲ５００Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０１、−ＮＲ５００Ｃ（Ｏ）Ｒ６０２、−ＮＲ５００Ｓ（Ｏ）２Ｒ６０２、−Ｃ１−Ｃ４アルキルＮＲ５００Ｃ（Ｏ）Ｒ６０２、および−Ｃ１−Ｃ４アルキルＮＲ５００Ｓ（Ｏ）２Ｒ６０２より独立して選択され、
ここで、
Ｒ４２０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ３−Ｃ７シクロアルキルより選択され、
Ｒ５００は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ５０１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、１〜３個のＲ２７で置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、１〜３個のＲ２７で置換されたアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキルアリール、１〜３個のＲ２７で置換された−Ｃ１−Ｃ４アルキルアリール、ヘテロアリール、１〜３個のＲ２７で置換されたヘテロアリール、および−Ｃ１−Ｃ４アルキルヘテロアリールより選択され、
Ｒ６０１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、および−Ｃ１−Ｃ４アルキルアリールより選択され、
Ｒ６０２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１〜３個のＲ２７で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、１〜３個のＲ２７で置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ３−Ｃ７シクロアルキル、１〜３個のＲ２７で置換された−Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、１〜３個のＲ２７で置換されたアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキルアリール、および１〜３個のＲ２７で置換された−Ｃ１−Ｃ４アルキルアリールより選択され、
Ｒ２７はそれぞれ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ１−Ｃ３アルコキシより独立して選択される。）。
本発明は、式（ＩＩ）の化合物の薬学的に許容可能な塩にも関する。
好適には、式（ＩＩ）の化合物は、（３Ｓ，６Ｒ）−１−［６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−６−メチル−３−ピペリジンカルボキサミドではない。
好適には、式（ＩＩ）の化合物は、（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−フェニル−３−ピペリジンカルボキサミドではない。
本発明の式（Ｉ）の化合物には、式（ＩＩＩ）の化合物またはそれらの塩が含まれる。
Figure 0005743897
 （式中、
Ｒ４１は、
水素、
メチル、
トリフルオロメチル、
エチル、
プロピル、
イソプロピル、
ｔｅｒｔ−ブチル、
ｓｅｃ−ブチル、
シクロプロピル、
シクロブチル、
シクロペンチル、
シクロヘキシル、
メトキシ、
エトキシ、
イソプロポキシ、
チオメチル、
チオエチル、
−Ｎ（Ｒ５５）（Ｒ５６）（ここでＲ５５は、Ｈであり、Ｒ５６は、フェニル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびフェニルまたはシクロヘキシルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルより選択される）、
アミノ、
フェニル、
１〜３個のＲ４７で置換されたフェニル、
チアゾリル、
チエニル、
フラニル、
ピリジル、
アゼチジニル、
ピロリジニル、
ピペリジニル、
モルホリニル、
チオモルホリニル、
ピラニル、
ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン、
１〜３個のＲ４８で置換されたヘテロシクロアルキル（ここでヘテロシクロアルキルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、およびヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピンより選択される）
からなる群より選択され、
Ｒ４２は、
水素、
ハロ、
フラニル、
−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６１（ここでＲ６１は、水素、トリフルオロメチル、フェニル、１〜３個のＲ４７で置換されたフェニル、フェノキシ、１〜３個のＲ４７で置換されたフェノキシ、ヘテロアリール、および１〜３個のＲ４７で置換されたヘテロアリールより選択され、ｎは、１、２、または３である）、および
−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６１（ここでＲ６１は、水素、トリフルオロメチル、フェニル、１〜３個のＲ４７で置換されたフェニル、フェノキシ、１〜３個のＲ４７で置換されたフェノキシ、ヘテロアリール、および１〜３個のＲ４７で置換されたヘテロアリールより選択され、ｎは、１、２、または３である）
からなる群より選択され、
Ｒ４３は、水素、−ＮＨ２、およびＣ１−Ｃ３アルキルより選択され、
Ｒ４４は、水素、ＮＨ２、およびＮＨＣ１−Ｃ３アルキルより選択され、
ここで、
Ｒ４８はそれぞれ、
ヒドロキシ、
シアノ、
オキソ、
フルオロ、
クロロ、
トリフルオロメチル、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル
ピラゾリル、
イミダゾリル、
アザベンズイミダゾリル、
ベンズイミダゾリル、
１〜３個のＲ４７で置換されたベンズイミダゾリル、
１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、
４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、
５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、
５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、
５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、
５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、
４−（１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、
４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、
４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、
４−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、
４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、
４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、
４−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、
４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、
ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８００Ｒ８０１（ここでＲ８００は、水素であり、Ｒ８０１は、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソペンチル、シクロペンチル、シコヘキシル、２−メチルシクロヘキシル、３−メチルシクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、４−エチルシコヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、（１Ｒ）−１−シクロヘキシルエチル、フェニル、４−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、ピラニル、フェニルエチル、ベンジル、（１Ｓ）−１−フェニルエチル、（１Ｒ）−１−フェニルエチル、１−メチル−１−フェニルエチル、２−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル、４−メトキシルベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−メチルベンジル、４−フルオロベンジル、４−ピリジニルメチル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、および１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルより選択される）、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ８１０（ここでＲ８１０は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、およびベンジルより選択される）、および
−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ９０１（ここでＲ９０１は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびベンジルより選択される）
より独立して選択され、
Ｒ４７はそれぞれ、
ハロ、
シアノ、
ヒドロキシ、
アミノ、
Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、
ジＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、
Ｃ１−Ｃ３アルキル、および
Ｃ１−Ｃ３アルコキシ
より独立して選択される。）
本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物の薬学的に許容可能な塩にも関する。
好適には、式（ＩＩＩ）の化合物は、（３Ｓ，６Ｒ）−１−［６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−６−メチル−３−ピペリジンカルボキサミドではない。
好適には、式（ＩＩＩ）の化合物は、（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−フェニル−３−ピペリジンカルボキサミドではない。
本発明の式（Ｉ）の化合物には、以下のものが含まれる：
６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−フェニル−２，４−ピリミジンジアミン；
６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−（フェニルメチル）−２，４−ピリミジンジアミン；
６−［２−アミノ−６−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
６−［２−アミノ−６−（４−チオモルホリニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
６−［２−アミノ−６−（４−モルホリニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−エチル−２，４−ピリミジンジアミン；
６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−（１−メチルエチル）−２，４−ピリミジンジアミン；
６−［２−アミノ−６−（１−ピペリジニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−シクロペンチル−２，４−ピリミジンジアミン；
６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−シクロヘキシル−２，４−ピリミジンジアミン；
６−［２−アミノ−６−（１−アゼチジニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
６−［２−（メチルアミノ）−６−（１−ピペリジニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
６−（２−アミノ−６−メチル−４−ピリミジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
６−（２−アミノ−６−フェニル−４−ピリミジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
６−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ４−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インダゾール−３，４−ジアミン；
６−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ４−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−インダゾール−３，４−ジアミン；
６−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ４−［２−（フェニルオキシ）エチル］−１Ｈ−インダゾール−３，４−ジアミン；
６−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ４−［３−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３，４−ジアミン；
２−（３−｛［３−アミノ−６−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］アミノ｝プロピル）フェノール；
６−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ４−［３−（２−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３，４−ジアミン；
６−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ４−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３，４−ジアミン；
６−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ４−［３−（４−ピリジニル）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３，４−ジアミン；
６−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ４−［３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３，４−ジアミン；
６−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ４−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３，４−ジアミン；
６−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ４−［３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３，４−ジアミン；
６−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
６−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−［（３−フェニルプロピル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
６−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−｛［３−（フェニルオキシ）プロピル］オキシ｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
６−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（エチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
６−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
６−［２−アミノ−６−（４−モルホリニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ４−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インダゾール−３，４−ジアミン；
６−［２−アミノ−６−（４−モルホリニル）−４−ピリミジニル］−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
６−［２−アミノ−６−（ジメチルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ４−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インダゾール−３，４−ジアミン；
６−［３−アミノ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−Ｎ４−エチル−２，４−ピリミジンジアミン；
６−（２−アミノ−６−メチル−４−ピリミジニル）−Ｎ４−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−インダゾール−３，４−ジアミン；
６−（２−アミノ−６−メチル−４−ピリミジニル）−Ｎ４−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インダゾール−３，４−ジアミン；
６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−（シクロヘキシルメチル）−２，４−ピリミジンジアミン；
６−｛２−アミノ−６−［２−（メチルオキシ）フェニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
６−｛２−アミノ−６−［２−（フェニルメチル）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
６−｛２−アミノ−６−［２−（１−メチルエチル）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
６−［２−アミノ−６−（２−メチル−１−ピロリジニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−（２−フェニルエチル）−２，４−ピリミジンジアミン；
６−［２−アミノ−６−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
６−［２−アミノ−６−（メチルオキシ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
６−｛２−アミノ−６−［（２Ｒ）−２−エチル−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
６−［２−アミノ−６−（２−シクロプロピル−１−ピロリジニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
シス−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド；
シス−１−［６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド；
６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−［（２−クロロフェニル）メチル］−２，４−ピリミジンジアミン；
６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−シクロプロピル−２，４−ピリミジンジアミン；
６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−（３−フェニルプロピル）−２，４−ピリミジンジアミン；
６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−２，４−ピリミジンジアミン；
６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−｛２−［２−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−２，４−ピリミジンジアミン；
６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−２，４−ピリミジンジアミン；
６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−メチル−Ｎ４−（２−フェニルエチル）−２，４−ピリミジンジアミン；
６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−２，４−ピリミジンジアミン；
６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−２，４−ピリミジンジアミン；
６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−［２−（２−メチルフェニル）エチル］−２，４−ピリミジンジアミン；
６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−［２−（３−メチルフェニル）エチル］−２，４−ピリミジンジアミン；
６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−［１−（フェニルメチル）シクロプロピル］−２，４−ピリミジンジアミン；
６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−（１，１−ジメチル−２−フェニルエチル）−２，４−ピリミジンジアミン；
１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−フェニル−３−ピロリジンカルボキサミド；
６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−メチル−Ｎ４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−フェニルエチル］−２，４−ピリミジンジアミン；
６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
４−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］ベンズアミド；
（２Ｓ，５Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−Ｎ−フェニル−２−モルホリンカルボキサミド；
１，１−ジメチルエチル｛１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝カルバメート；
Ｎ−｛１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝ベンズアミド；
６−｛２−アミノ−６−［２−（トリフルオロメチル）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
６−｛２−アミノ−６−［（３Ｒ）−３−エチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−（１，１−ジメチルエチル）−２，４−ピリミジンジアミン；
６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−（２−メチルプロピル）−２，４−ピリミジンジアミン；
６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−プロピル−２，４−ピリミジンジアミン；
６−｛２−アミノ−６−［（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
４−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−フェニル−２−モルホリンカルボキサミド；
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−フェニル−３−ピペリジンカルボキサミド；
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−６−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド；
（３Ｓ，６Ｒ）−Ｎ−シクロヘキシル−１−［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド；
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド；
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド；
（３Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−１−［２−（メチルアミノ）−６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−フェニル−３−ピペリジンカルボキサミド；
（３Ｓ，６Ｒ）−Ｎ−シクロヘキシル−６−メチル−１−［２−（メチルアミノ）−６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジンカルボキサミド；
（３Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−１−［２−（メチルアミノ）−６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド；
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［６−（３−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−６−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド；
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［６−（３−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド；
シス−１−［６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−５−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−３−ピロリジンカルボキサミド；
４−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−３−モルホリンカルボキサミド；
Ｎ−（｛（２Ｒ，５Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−２−モルホリニル｝メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−２−モルホリニル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（｛（２Ｒ，５Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−２−モルホリニル｝メチル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
メチル（｛（２Ｒ，５Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−２−モルホリニル｝メチル）カルバメート；
Ｎ−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−２−モルホリニル｝メチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−２−モルホリニル｝メチル）シクロヘキサンスルホンアミド；
６−（２−アミノ−６−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−モルホリニル｝−４−ピリミジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
６−｛２−アミノ−６−［２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
６−｛２−アミノ−６−［２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
６−（２−アミノ−６−｛２−［４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−モルホリニル｝−４−ピリミジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
６−［２−アミノ−６−（２−｛４−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−４−モルホリニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−フェニル−３−ピペリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−３−ピペリジンカルボキサミド；
６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−メチル−Ｎ４−フェニル−２，４−ピリミジンジアミン；
６−｛２−アミノ−６−［２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
６−［２−アミノ−６−（２−｛４−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−４−モルホリニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
６−（２−アミノ−６−｛２−［５−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−４−モルホリニル｝−４−ピリミジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
｛（２Ｓ，５Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−２−モルホリニル｝メチルフェニルカルバメート；
６−｛２−アミノ−６−［２−（４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
６−｛２−アミノ−６−［２−（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
６−｛２−アミノ−６−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−フェニル−３−ピペリジンカルボキサミド；
シス−１，１−ジメチルエチル｛（１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジニル｝カルバメート；
フェニルメチル｛（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジニル｝カルバメート；
Ｎ−｛（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジニル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジニル｝−２−フェニルアセトアミド；
シス−１−［６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロペンチル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド；
シス−１−［６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（フェニルメチル）−６−（トリフルオロメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−３−ピペリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−フェニル−３−ピペリジンカルボキサミド；
（３Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−フェニル−３−ピペリジンカルボキサミド；
シス−シクロペンチル｛１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジニル｝カルバメート；
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−６−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−ピペリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（３−メチルフェニル）−３−ピペリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ピペリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（４−メチルフェニル）−３−ピペリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−ピペリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−３−ピペリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（２−メチルフェニル）−３−ピペリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−ピペリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−３−ピペリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−［３−（メチルオキシ）フェニル］−３−ピペリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−ピペリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−３−ピペリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−ピペリジンカルボキサミド；
（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−ピペリジンカルボキサミド；
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド；
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−６−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド；
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−６−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド；
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−ピペリジンカルボキサミド；
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロペンチル−６−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド；
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−シクロヘキシルエチル］−６−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド；
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−［（３−フルオロフェニル）メチル］−６−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド；
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド；
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−［（４−メチルフェニル）メチル］−３−ピペリジンカルボキサミド；
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−６−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド；
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−（３−メチルシクロヘキシル）−３−ピペリジンカルボキサミド；
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−３−ピペリジンカルボキサミド；
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−３−ピペリジンカルボキサミド；
６−｛２−（メチルアミノ）−６−［（３Ｒ）−３−（１−メチルエチル）−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
４−（エチルオキシ）−６−｛２−（メチルアミノ）−６−［（３Ｒ）−３−（１−メチルエチル）−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
６−｛２−（メチルアミノ）−６−［（３Ｒ）−３−（１−メチルエチル）−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−４−（メチルチオ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
１，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ，６Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジニル｝カルバメート；
１，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ，６Ｓ）−１−［６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジニル｝カルバメート；
６−｛２−アミノ−６−［（２Ｒ，５Ｒ）−２−（アミノメチル）−５−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
６−［２−アミノ−６−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−２−｛［（フェニルメチル）アミノ］メチル｝−４−モルホリニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
｛（２Ｓ，５Ｒ）−４−［６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−５−メチル−２−モルホリニル｝メタノール；
（２Ｓ，５Ｒ）−４−［６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−５−メチル−Ｎ−フェニル−２−モルホリンカルボキサミド；
（２Ｓ，５Ｒ）−４−［６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−５−メチル−２−モルホリンカルボキサミド；
（２Ｓ，５Ｒ）−４−［６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−５−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−２−モルホリンカルボキサミド；
６−［６−｛（２Ｒ，５Ｒ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−メチル−４−モルホリニル｝−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
６−（２−アミノ−６−｛２−［４−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−モルホリニル｝−４−ピリミジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
４−フルオロ−６−｛２−（メチルアミノ）−６−［（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
６−｛２−（メチルアミノ）−６−［（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
６−｛２−（メチルアミノ）−６−［（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
６−｛２−（メチルアミノ）−６−［（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−４−（メチルチオ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
Ｎ４−メチル−６−｛２−（メチルアミノ）−６−［（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３，４−ジアミン；
４−（２−フラニル）−６−｛２−（メチルアミノ）−６−［（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
６−｛２−アミノ−６−［（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−４−（エチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
６−｛２−アミノ−６−［（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−４−［（１−メチルエチル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
（２Ｓ，５Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−５−エチル−Ｎ−フェニル−２−モルホリンカルボキサミド；
（２Ｓ，５Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−５−エチル−２−モルホリンカルボキサミド；
（２Ｓ，５Ｒ）−４−［６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−５−エチル−Ｎ−フェニル−２−モルホリンカルボキサミド；
（２Ｓ，５Ｒ）−４−［６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−５−エチル−２−モルホリンカルボキサミド；
（２Ｓ，５Ｒ）−４−［６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−５−エチル−Ｎ−（フェニルメチル）−２−モルホリンカルボキサミド；
６−［６−［（３Ｒ）−３−エチル−４−モルホリニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
６−［６−［（３Ｒ）−３−エチル−４−モルホリニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
６−［６−［（３Ｒ）−３−エチル−４−モルホリニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
６−［６−［（３Ｒ）−３−エチル−４−モルホリニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−４−（メチルチオ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
Ｎ４−シクロペンチル−６−［６−［（３Ｒ）−３−エチル−４−モルホリニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３，４−ジアミン；
６−［６−［（３Ｒ）−３−エチル−４−モルホリニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ４−メチル−１Ｈ−インダゾール−３，４−ジアミン；
６−［６−［（３Ｒ）−３−エチル−４−モルホリニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−４−（１−ピロリジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
６−［６−［（３Ｒ）−３−エチル−４−モルホリニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−４−（エチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
６−｛２−（メチルアミノ）−６−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
６−｛２−（メチルアミノ）−６−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝−４−（メチルチオ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
４−（エチルオキシ）−６−｛２−（メチルアミノ）−６−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−３−ピペリジンカルボキサミド；
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−ピペリジンカルボキサミド；
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−ピペリジンカルボキサミド；
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−［（２−フルオロフェニル）メチル］−６−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド；
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−ピペリジンカルボキサミド；
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−３−ピペリジンカルボキサミド；
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（４−エチルシクロヘキシル）−６−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド；
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−（２−メチルシクロヘキシル）−３−ピペリジンカルボキサミド；
６−［６−［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−モルホリニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
６−｛２−アミノ−６−［（３Ｒ）−３−（１−メチルエチル）−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
６−｛２−アミノ−６−［（３Ｒ）−３−（１−メチルエチル）−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
６−｛２−アミノ−６−［（３Ｒ）−３−（１−メチルエチル）−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−４−（エチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
６−｛２−アミノ−６−［（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
１，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝カルバメート；
１，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ）−１−［６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝カルバメート；
１，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ）−１−［６−［３−アミノ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝カルバメート；
６−｛２−（メチルアミノ）−６−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
６−｛２−（メチルアミノ）−６−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝ベンズアミド；
フェニルメチル｛（３Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝カルバメート；
シクロペンチル｛（３Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝カルバメート；
シクロブチル｛（３Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝カルバメート；
シクロヘキシル｛（３Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝カルバメート；
３−｛（３Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
１，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ，５Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−３−ピペリジニル｝カルバメート；
３−｛（３Ｒ，５Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−３−ピペリジニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
１，１−ジメチルエチル（（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２−アミノ−６−［３−アミノ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−４−ピリミジニル｝−５−メチル−３−ピペリジニル）カルバメート；
１，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ，５Ｒ）−１−［６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−５−メチル−３−ピペリジニル｝カルバメート；
１，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ，５Ｒ）−１−［６−［３−アミノ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−５−メチル−３−ピペリジニル｝カルバメート；
１−メチルエチル｛（３Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝カルバメート；
６−［６−［（２Ｒ）−２−エチル−１−ピロリジニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
６−［６−［（２Ｒ）−２−エチル−１−ピロリジニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−４−（メチルチオ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
４−（エチルオキシ）−６−［６−［（２Ｒ）−２−エチル−１−ピロリジニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
１，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ，５Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−３−ピペリジニル｝メチルカルバメート；および
１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｌ−プロリンアミド；
またはその薬学的に許容可能な塩を含む、それらの塩。
本発明の式（Ｉ）の化合物には、以下のものが含まれる：
６−（２−アミノ−６−メチル−４−ピリミジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
６−｛２−アミノ−６−［（２Ｒ）−２−エチル−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
またはその薬学的に許容可能な塩を含む、それらの塩。
本発明の式（Ｉ）の化合物には、以下のものが含まれる：
（２Ｓ，５Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−Ｎ−フェニル−２−モルホリンカルボキサミド；
６−｛２−アミノ−６−［（３Ｒ）−３−エチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
６−｛２−アミノ−６−［（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−６−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド；
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド；
（３Ｓ，６Ｒ）−Ｎ−シクロヘキシル−６−メチル−１−［２−（メチルアミノ）−６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジンカルボキサミド；
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［６−（３−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−６−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド；
シス−１，１−ジメチルエチル｛（１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジニル｝カルバメート；
シス−シクロペンチル｛１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジニル｝カルバメート；
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロペンチル−６−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド；
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−３−ピペリジンカルボキサミド；
１，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ，６Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジニル｝カルバメート；
（２Ｓ，５Ｒ）−４−［６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−５−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−２−モルホリンカルボキサミド；
（２Ｓ，５Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−５−エチル−２−モルホリンカルボキサミド；
６−［６−［（３Ｒ）−３−エチル−４−モルホリニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
Ｎ４−シクロペンチル−６−［６−［（３Ｒ）−３−エチル−４−モルホリニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３，４−ジアミン；
６−［６−［（３Ｒ）−３−エチル−４−モルホリニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−４−（エチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
６−｛２−アミノ−６−［（３Ｒ）−３−（１−メチルエチル）−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−４−（エチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
６−｛２−アミノ−６−［（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
１，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ）−１−［６−［３−アミノ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝カルバメート；
シクロブチル｛（３Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝カルバメート；
３−｛（３Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
１，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ，５Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−３−ピペリジニル｝カルバメート；
１，１−ジメチルエチル（（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２−アミノ−６−［３−アミノ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−４−ピリミジニル｝−５−メチル−３−ピペリジニル）カルバメート；
１−メチルエチル｛（３Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝カルバメート；および
１，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ，５Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−３−ピペリジニル｝メチルカルバメート；
またはその薬学的に許容可能な塩を含む、それらの塩。
本発明の式（Ｉ）の化合物には、式（ＩＡ）の化合物が含まれる。
Figure 0005743897
 （式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６メルカプト、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、１〜３個のＲ７で置換されていてもよいフェニル、１〜３個のＲ７で置換されていてもよいヘテロアリール、または１〜３個のＲ８で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ５は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ６は、Ｈ、１〜３個のＲ７で置換されていてもよいフェニル、１〜３個のＲ８で置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、または１個のＲ９で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は、１〜３個のＲ７で置換されていてもよいフェニル、１〜３個のＲ７で置換されていてもよいヘテロアリール、または１個または３個のＲ８で置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−Ｎ（Ｒ１０）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１、または−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１であり、
Ｒ１０は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１１は、Ｈ、ＣＦ３、１〜３個のＲ７で置換されていてもよいフェニル、フェノキシ１〜３個のＲ７で置換されていてもよいフェノキシ、または１〜３個のＲ７で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
ｎは、１、２、または３であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＮＨ２、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４は、ＮＨ２またはＮＨＣＨ３であり、
Ｒ７はそれぞれ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ１−Ｃ３アルコキシからなる群より独立して選択され、
Ｒ８はそれぞれ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびベンジルからなる群より独立して選択される。）
本発明は、式（ＩＡ）の化合物の薬学的に許容可能な塩を含む塩にも関する。
式（ＩＡ）の化合物によると、好適には、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。好適には、Ｒ１は、メチルである。
式（ＩＡ）の化合物によると、好適には、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシである。好適には、Ｒ１は、メトキシである。
式（ＩＡ）の化合物によると、好適には、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６メルカプトである。好適には、Ｒ１は、チオメチルである。
式（ＩＡ）の化合物によると、好適には、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、ここでＲ５は、Ｈであり、Ｒ６は、上記式（ＩＡ）で定義したものと同じである。好適には、Ｒ６は、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはフェニルもしくはシクロヘキシルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである。
式（ＩＡ）の化合物によると、好適には、Ｒ１は、ＮＨ２である。
式（ＩＡ）の化合物によると、好適には、Ｒ１は、１〜３個のＲ７で置換されていてもよいフェニルである。好適には、Ｒ１は、非置換のフェニルである。
式（ＩＡ）の化合物によると、好適には、Ｒ１は、１〜３個のＲ８で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである。好適には、Ｒ１は、それぞれ１〜３個のＲ８で置換されていてもよい、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピンである。
式（ＩＡ）の化合物によると、好適には、Ｒ２は、Ｈ、−Ｎ（Ｒ１０）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１、または−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１であり、
ここで、
Ｒ１０は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１１は、Ｈ、ＣＦ３、１〜３個のＲ７で置換されていてもよいフェニル、１〜３個のＲ７で置換されていてもよいフェノキシ、または１〜３個のＲ７で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
ｎは、１、２、または３である。
式（ＩＡ）の化合物によると、好適には、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ１０）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１であり、ここでＲ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、Ｈ、ＣＦ３、１〜３個のＲ７で置換されていてもよいフェニル、非置換のフェノキシ、または１〜３個のＲ７で置換されていてもよいヘテロアリールであり、ｎは、１、２、または３である。好適には、Ｒ１１は、１〜３個のＲ７で置換されていてもよいフェニル、非置換のフェノキシ、１〜３個のＲ７で置換されていてもよいピラゾリル、または１〜３個のＲ７で置換されていてもよいピリジニルであり、ｎは、１、２、または３である。
式（ＩＡ）の化合物によると、好適には、Ｒ２は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１であり、ここでＲ１１は、Ｈ、ＣＦ３、１〜３個のＲ７で置換されていてもよいフェニル、または１〜３個のＲ７で置換されていてもよいフェノキシであり、ｎは、１、２、または３である。
式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩を含む塩が製造できることを、当業者であれば理解するであろう。実際、本発明のある特定の実施形態においては、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩を含む塩は、そのそれぞれの遊離塩基よりも好ましい場合がある。したがって、本発明はさらに、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩を含む塩に関する。
本発明の化合物の塩は、当業者により容易に製造される。
本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩は、当業者により容易に製造される。
式Ｉの化合物は、１個または複数の不斉中心（キラル中心とも呼ばれる）を含む場合があり、したがって、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは他の立体異性体形態として、またはそれらの混合物として存在する場合がある。キラル炭素原子等のキラル中心もまた、アルキル基等の置換基中に存在する場合がある。式Ｉ中、または本明細書に例示するいずれかの化学構造中に存在するキラル中心の立体化学が明記されていない場合は、その構造は、全ての個々の立体異性体および全てのそれらの混合物を包含していることが意図される。したがって、１個または複数のキラル中心を含む式Ｉの化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性的に豊富な混合物、または鏡像異性的に純粋な個々の立体異性体として使用することができる。
また式Ｉの化合物は、二重結合または他の幾何学的不斉中心を含む場合がある。式Ｉ中、または本明細書に例示するいずれかの化学構造中に存在する幾何学的不斉中心の立体化学が明記されていない場合、その構造は、トランス（Ｅ）幾何異性体、シス（Ｚ）幾何異性体、およびそれらの混合物の全てを包含していることが意図される。同様に、全ての互変異性型もまた式Ｉに含まれるが、かかる互変異性体が平衡状態で存在するかまたは１つの形態で優勢的に存在するかは関係しない。
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含むそれらの塩は、固体または液体形態で存在し得る。固体状態では、結晶もしくは非結晶形態で、またはそれらの混合体として存在し得る。結晶形態である本発明の化合物に関して、結晶化中に結晶格子に溶媒分子が取り込まれる薬学的に許容可能な溶媒和物が形成され得ることを、当業者であれば理解するであろう。溶媒和物は、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、および酢酸エチル等の非水溶媒を含んでもよく、または結晶格子に取り込まれる溶媒として水を含んでもよい。結晶格子に取り込まれる溶媒が水である溶媒和物は、通常「水和物」と呼ばれる。水和物としては、化学量論的水和物、および可変量の水を含有する組成物が挙げられる。本発明には全てのそのような溶媒和物が含まれる。
結晶形態で存在する式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含むそれらの塩、およびその種々の溶媒和物が多形性（すなわち様々な結晶構造体で存在する能力）を示し得ることを、当業者であればさらに理解するであろう。これらの様々な結晶形態は通常「多形体」として知られている。本発明には全てのそのような多形体が含まれる。多形体は、化学組成は同じであるが、充填、幾何学的配置、および結晶固体状態のその他の記述的特性において異なる。したがって多形体は、形状、密度、硬度、変形能、安定性および溶解特性などの物理的特性が異なり得る。多形体は、通常は異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折パターンを示し、これらを用いて同定を行うことができる。例えば、化合物の作製に用いる反応条件または試薬を変更または調整することにより様々な多形体を製造することができることを、当業者であれば理解するであろう。例えば、温度、圧力、または溶媒の変更によって多形体が生じ得る。さらに、特定の条件下では、ある多形体から別の多形体へと自発的に変換する場合がある。
本発明の別の実施形態は、式（ＩＩＩＡ）の化合物である。
Figure 0005743897
 式中、Ｒ４１、Ｒ４２、およびＲ４４は、上記式（ＩＩＩ）で定義したものと同じである。
本発明の別の実施形態は、式（ＩＩＩＢ）の化合物である。
Figure 0005743897
 式中、Ｒ４１およびＲ４４は、上記式（ＩＩＩ）で定義したものと同じである。
本発明の別の実施形態は、式（ＩＩＩＣ）の化合物である。
Figure 0005743897
 式中、Ｒ４２およびＲ４４は、上記式（ＩＩＩ）で定義したものと同じである。
本発明の別の実施形態は、式（ＩＩＩＤ）の化合物である。
Figure 0005743897
 式中、Ｒ４１、Ｒ４２、およびＲ４４は、上記式（ＩＩＩ）で定義したものと同じである。
本発明の別の実施形態は、式（ＩＩＩＥ）の化合物である。
Figure 0005743897
 式中、Ｒ４１、Ｒ４２、およびＲ４４は、上記式（ＩＩＩ）で定義したものと同じである。
本発明の別の実施形態は、式（ＩＩＩＦ）の化合物である。
Figure 0005743897
 式中、Ｒ４１、Ｒ４２、およびＲ４３は、上記式ＩＩＩで定義したものと同じである。
本発明の別の実施形態は、式（ＩＩＩＧ）の化合物である。
Figure 0005743897
 式中、Ｒ４１、Ｒ４２、およびＲ４３は、上記式ＩＩＩで定義したものと同じである。
定義
「アルキル」は、特定の数の員原子を有する炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、１〜６個の員原子を有するアルキル基を指す。アルキル基は、本明細書中にて定義される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。アルキル基は、飽和、不飽和、直鎖状、または分岐状であってもよい。代表的な分岐アルキル基は、１個、２個、または３個の分岐を有する。アルキルとしては、メチル、エチル、エチレン、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブテン、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、およびｔ−ブチル）、ペンチル（ｎ−ペンチル、イソペンチル、およびネオペンチル）、およびヘキシルが挙げられる。
「アルコキシ」は、アルキルが、特定の数の員原子を有する飽和炭化水素鎖である、−Ｏ−アルキル基を指す。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルコキシは、１〜６個の員原子を有するアルコキシ基を指す。アルコキシ基は、直鎖状であっても、分岐状であってもよい。代表的な分岐アルコキシ基は、１個、２個、または３個の分岐を有する。このような基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、およびヘキソキシが挙げられる。
「アリールおよびＡｒ」は、芳香族炭化水素環を指す。アリール基は、単環式環系または二環式環系である。単環式アリール環は、フェニルを指す。二環式アリール環は、ナプチル（napthyl）、およびフェニルが、５個、６個、または７個の員原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル環に縮合している環、を指す。アリール基は、本明細書中にて定義される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
「シクロアルキル」は、特定の数の員原子を有する、飽和または不飽和非芳香族炭化水素環を指す。シクロアルキル基は、単環式環系、またはアリール環と縮合した単環式環である。例えば、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルは、３〜７個の員原子を有するシクロアルキル基を指す。例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデンは、アリール環と縮合したＣ５シクロアルキル環となる。シクロアルキル基は、本明細書中にて定義される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。本明細書で用いるシクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルが挙げられる。
「ハロ」は、ハロゲンラジカルである、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。
「ヘテロアリール」は、環内の員原子として１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香環を指す。２個以上のヘテロ原子を含有するヘテロアリール基は、異なるヘテロ原子を含有してもよい。ヘテロアリール基は、本明細書中にて定義される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基は、単環式環系であるか、または縮合、スピロ、もしくは架橋二環式環系である。単環式ヘテロアリール環は、５または６個の員原子を有する。二環式ヘテロアリール環は、８〜１１個の員原子を有する。二環式ヘテロアリール環としては、単環式ヘテロアリール環と、フェニルまたは単環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロアリール環とが結合して、縮合、スピロ、または架橋二環式環系を形成する二環式ヘテロアリールが挙げられる。ヘテロアリールとしては、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、フラザニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プテリジニル、シンノリニル、アザベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベノピラニル（benopyranyl）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、イミダゾ［４．５−ｃ］ピリジン、イミダゾ［４．５−ｂ］ピリジン、フロピリジニル、およびナプチリジニル（napthyridinyl）が挙げられる。
「ヘテロ原子」は、窒素、硫黄、または酸素原子を指す。
「ヘテロシクロアルキル」は、環内の員原子として１〜４個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和環を指す。しかしながら、ヘテロシクロアルキル環は、芳香族ではない。２個以上のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル基は、異なるヘテロ原子を含有してもよい。ヘテロシクロアルキル基は、本明細書中にて定義される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、単環式環系、またはアリール環と縮合した、もしくは４〜１１個の員原子を有するヘテロアリール環に縮合した単環式環である。特定の実施形態においては、ヘテロシクロアルキルは、飽和である。他の実施形態においては、ヘテロシクロアルキルは、不飽和であるが芳香族ではない。ヘテロシクロアルキルとしては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチオラニル、１，３−オキサチアニル、１，３−ジチアニル、１，３オキサゾリジン−２−オン、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン、４，５，６，７，テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール、およびアゼチジニルが挙げられる。
「メルカプト」は、アルキルが、特定の数の員原子を有する飽和炭化水素鎖である、−Ｓ−アルキル基のグループを指す。例えば、Ｃ１−Ｃ６メルカプトは、１〜６個の員原子を有するメルカプト基を指す。メルカプト基は、直鎖状であっても、分岐状であってもよい。代表的な分岐アルコキシ基は、１個、２個、または３個の分岐を有する。メルカプト基としては、チオメチル、チオエチル、メチルチオ、およびエチルチオが挙げられる。
「薬学的に許容可能な」とは、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、またはその他の問題や混乱を起こすことなく、ヒトおよび動物の組織に接触させて用いるのに好適であり、妥当な利益／リスク比に見合っている、化合物、材料、組成物、および剤形を指す。
本明細書で用いる、これらのプロセス、スキーム、および実施例において用いる記号および慣例は、現代の科学文献、例えば、Journal of the American Chemical SocietyまたはJournal of Biological Chemistryにおいて用いられているものと一致している。アミノ酸残基を示すのには、通常、標準的な一文字または三文字の略語を用いるが、特に断りのない限り、アミノ酸残基はＬ配置であるものとする。特に断りのない限り、全ての出発物質は販売供給元から入手し、さらに精製することなく用いた。具体的には、実施例において、また明細書全体を通じて、以下の略号が使用される場合がある。
Ａｃ（アセチル）；
Ａｃ２Ｏ（無水酢酸）；
ＡＣＮ（アセトニトリル）；
ＡＩＢＮ（アゾビス（イソブチロニトリル））；
ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）；
ＢＭＳ（ボラン−ジメチルスルフィド錯体）；
Ｂｎ（ベンジル）；
Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；
Ｂｏｃ２Ｏ（二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）；
ＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）；
ＣＡＮ（硝酸セリウムアンモニウム）；
Ｃｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）；
ＣＳＩ（クロロスルホニルイソシアネート）；
ＤＡＢＣＯ（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）；
ＤＡＳＴ（（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド）；
ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）；
ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）；
ＤＤＱ（２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン）；
ＡＴＰ（アデノシン三リン酸）；
ビス−ピナコラトジボロン（４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン）；
ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）；
Ｃ１８（ＨＰＬＣ固定相におけるケイ素上の炭素数１８のアルキル基を指す）
ＣＨ３ＣＮ（アセトニトリル）；
Ｃｙ（シクロヘキシル）；
ＤＣＭ（ジクロロメタン）；
ＤＩＰＥＡ（ヒューニッヒ塩基、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン）；
ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；
ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）；
ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；
ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）；
ＥＤＣ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’エチルカルボジイミド）；
ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）；
ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；
ＥｔＯＨ（エタノール）；
Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）；
ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）；
ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）；
ＨＯＡｔ（１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）；
ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；
ＨＯＡｃ（酢酸）；
ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）；
ＨＭＤＳ（ヘキサメチルジシラジド）；
ヒューニッヒ塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）；
ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）；
ＫＨＭＤＳ（カリウムヘキサメチルジシラジド）；
ＬＡＨ（リチウムアルミニウムヒドリド）；
ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）；
ＬＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシラジド）
ＭｅＯＨ（メタノール）；
ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）；
ｍＣＰＢＡ（ｍ−クロロ過安息香酸）；
ＮａＨＭＤＳ（ナトリウムヘキサメチルジシラジド）；
ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）；
ＰＥ（石油エーテル）；
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ））；
ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）；
ＰｙＢｒＯＰ（ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）；
ＲＰＨＰＬＣ（逆相高圧液体クロマトグラフィー）；
ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）；
ＳＧＣ（シリカゲルクロマトグラフィー）；
ＴＥＡ（トリエチルアミン）；
ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル、フリーラジカル）；
ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；および
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）。
エーテルについて述べる場合は全てジエチルエーテルのことを指し、ブラインは、ＮａＣｌの飽和水溶液を指す。
化合物の製造
式Ｉの化合物は、従来の有機合成を用いて製造される。好適な合成経路を以下の一般的反応スキームに示す。
本明細書に記載の置換基が本明細書に記載の合成法に適合しない場合、反応条件に対して安定である好適な保護基で置換基を保護してもよいことを、当業者であれば理解するであろう。保護基は反応順序の中の好適な時点で除去してもよく、その結果目的の中間体または標的化合物が得られる。好適な保護基、およびそのような好適な保護基を用いて様々な置換基を保護および脱保護する方法は当業者には周知である。いくつかの例においては、置換基は、用いる反応条件下で反応を示すように特異的に選択してもよい。こうした状況下では、これらの反応条件によって、選択した置換基は、中間体化合物として有用な置換基、または標的化合物中の目的の置換基である、別の置換基に変換される。全ての出発物質は、実験セクションにおいて特に注記しない限り、市販されているか、または当業者によって市販の出発物質から容易に作製される。
スキーム１
Figure 0005743897
ジクロロピリミジン２は、市販されているか、または当技術分野において周知の技術を用いて合成することができる。例えば、市販のスルホン１とメチルアミン等の好適なアミンとの、ＥｔＯＡｃおよびＴＨＦ等の好適な溶媒中における約０℃から室温での反応により、中間体２が得られる。クロロピリミジン３は、市販されているか、または当技術分野において周知の技術を用いて合成することができる。ジクロロピリミジン２と一級または二級アミン等の好適な求核試薬との、好適な塩基（Ｋ２ＣＯ３またはＤＩＰＥＡ等）の存在下における好適な温度（通常は、約室温から約１２０℃）での反応により、中間体３が得られる。別の方法として、マイクロ波条件下にて２００℃の高温で反応を行ってもよい。この反応は、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＥｔＯＨ、ＣＨ３ＯＨ、１，４−ジオキサン等の様々な溶媒中で行うことができる。２−トリフルオロメチルアミン等の求核性が低いアミンの場合、反応性が、ジクロロピリミジン２上のクロロ基を置換するのに十分でなく、クロロピリミジン３を合成するための代わりの手法が必要な場合がある。中間体３を合成するための代わりの手法もまた、スキーム１に示す。各アミンとＬｉＨＭＤＳ等の強塩基とのＴＨＦ等の好適な溶媒中での反応によってアミンアニオンが形成された後に市販の２−チオメチル−４，６−ジクロロピリミジン４を加えることにより、中間体５が得られる。ｍＣＰＢＡまたはオキソン等の好適な酸化剤による、それぞれＣＨ２Ｃｌ２またはＣＨ３ＯＨ等の好適な溶媒中でのチオメチル基の酸化により、中間体６が得られる。メチルアミン等の好適な求核試薬による、ヒューニッヒ塩基等の好適な塩基の存在下におけるＴＨＦ等の溶媒中でのスルホン官能基の選択的置換により、クロロピリミジン中間体３を得ることができる。
スキーム２
Figure 0005743897
市販されているか、または当技術分野において周知の技術を用いて合成することができるホウ素試薬７を、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４等のパラジウム触媒、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液等の塩基、およびジオキサン等の好適な溶媒を用いて、鈴木カップリング条件下でクロロピリミジン中間体３と反応させて、中間体８を生成することができる。このカップリング反応は、高温（通常は約８０〜約１００℃、またはマイクロ波条件下）で有利に行われる。中間体８とヒドラジンとの、ジオキサンまたはエタノール等の好適な溶媒中における高温（通常は約８０〜約１２０℃）での反応により、最終生成物１０が得られる。別の方法として、マイクロ波条件下で反応を行うことができる。化合物８においてＲ＝Ｈであり、かつ目的の最終生成物１０においてＲ＝Ｍｅである必要がある場合、代わりの合成経路は中間体８から進めることができる。中間体８と溶媒としての無水酢酸との還流条件下での反応により、中間体９が得られる。アミン上に２個のアセチル基を含む生成物が観察された場合、１個のアセチル基の選択的除去は、当技術分野において周知の技術を用いて行うことができる。別の方法として、目的の中間体９の副生成物からの分離は、当技術分野において一般的な精製法で達成することができる。中間体９のメチル化と、それに続くジオキサンまたはエタノール等の好適な溶媒中における高温（通常は約８０〜約１２０℃、または最高２００℃のマイクロ波加熱下）でのヒドラジンとの反応とにより、最終生成物１０が得られる。
スキーム３
Figure 0005743897
最終生成物１０の代わりの製造方法をスキーム３に示す。６−ブロモインダゾール１２は、市販されているか、または当技術分野において周知の技術を用いて合成することができる。例えば、４−フルオロ−６−ブロモインダゾールは、市販のジフルオロニトリル１１とヒドラジンとの、エタノール等の好適な溶媒中における高温またはマイクロ波条件下（約１５０℃）での反応から製造することができる。ブロモインダゾール１２を、還流条件下で溶媒として無水酢酸を用いてアセチル化し、中間体１３を得ることができる。別の方法として、ブロモインダゾール１２は、高温（約８０℃）にて、例えばＣＨ３ＣＮ等の好適な溶媒中のＢｏｃ２Ｏ、およびＤＭＡＰ等の好適な触媒を用いるといった、当技術分野において周知の技術を用いて、アセチル基の代わりにＢｏｃ基で保護することができる。ビスピナコラトジボロンカップリングで中間体のボロン酸エステルを形成させ、続いてクロロピリミジン３とｉｎ−ｓｉｔｕ鈴木カップリングを行うことにより、最終生成物１０のアセチル化バージョンまたはＢｏｃバージョンが得られる。メタノール性ＨＣｌ中での中間体の還流等の当技術分野において周知の技術を用いる最終的な脱アセチル化プロセスまたはＢｏｃ脱保護プロセスにより、最終生成物１０が得られる。ビスピナコラトジボロンカップリングは、ジオキサン等の好適な溶媒中のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２等のパラジウム触媒を用いて、酢酸カリウム等の好適な塩基の存在下にて高温（通常は約８０〜約１００℃、またはマイクロ波条件下）で有利に行うことができる。ボロネート中間体は、単離することもできるし、または対応するクロロピリミジン３と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液等の好適な塩基との反応混合物に引き続き加えることによって、鈴木カップリングに直接用いることもできる。
スキーム４
Figure 0005743897
別の方法として、式１５の最終生成物は、スキーム２に記載の方法によって同様にして製造することができる化合物である、中間体１４から製造することができる。溶媒としてのＴＦＡ中における、中間体１４と過酸化水素との反応により、それぞれスルホキシドおよび／またはスルホン中間体が得られる。次いで、一級および二級アミン等の好適な求核試薬を、スルホキシドおよび／またはスルホン中間体と、ジオキサン等の好適な溶媒中にて高温（約１００℃またはそれ以上）で反応させて、最終生成物１５を得ることができる。
スキーム５
Figure 0005743897
市販の化合物１６とクロロピリミジン３とを、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４等のパラジウム触媒、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液等の塩基、およびジオキサン等の好適な溶媒を用いて、鈴木カップリング条件下で有利に反応させて、中間体１７を生成することができる。このカップリング反応は、高温（通常は約８０〜約１００℃）で有利に行われる。中間体１７とヒドロキシルアミンとの反応によりそれぞれのオキシムが生成され、還流条件下で溶媒としての無水酢酸にさらすと、中間体ニトリル１８が得られる。好適な求核試薬（Ｎｕ）によるフルオリドの置換と、それに続くジオキサンまたはエタノール等の好適な溶媒中における高温（通常は約８０〜約１２０℃、またはマイクロ波条件下）でのヒドラジンとの反応により、最終生成物１９が得られる。
スキーム６
Figure 0005743897
別の方法として、スキーム６に示す通り、最終生成物１９は、市販されているか、または当技術分野において周知の技術を用いて合成することができる化合物１１から製造することができる。ビスピナコラトジボロンカップリングで中間体のボロン酸エステルを形成させ、続いてクロロピリミジン３と鈴木カップリングを行うことにより、中間体２０が得られる。ビスピナコラトジボロンカップリングは、ジオキサン等の好適な溶媒中のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２等のパラジウム触媒を用いて、酢酸カリウム等の好適な塩基の存在下にて高温（通常は約８０〜約１００℃、またはマイクロ波条件下）で有利に行うことができる。鈴木カップリングは、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４等のパラジウム触媒、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液等の塩基、およびジオキサン等の好適な溶媒を用いて、高温（通常は約８０〜約１３０℃、またはマイクロ波条件下）で行うことができる。好適な求核試薬（Ｎｕ）による１個のフルオリドの置換と、それに続くジオキサンまたはエタノール等の好適な溶媒中における高温（通常は約８０〜約１２０℃）でのヒドラジンとの反応により、最終生成物１９が得られる。
スキーム７
Figure 0005743897
スキーム７に従って、化合物７とジクロロピリミジン２とを、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４等のパラジウム触媒、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液等の塩基、およびジオキサン等の好適な溶媒を用いて、鈴木カップリング条件下で有利に反応させて、中間体２１を生成することができる。このカップリング反応は、高温（通常は約８０〜約１００℃、またはマイクロ波条件下）で有利に行われる。金属を触媒とする中間体２１とのクロスカップリング反応を用いて式２２の化合物を生成することができ、これをジオキサンまたはエタノール等の好適な溶媒中にて高温（通常は約８０〜約１２０℃、またはマイクロ波条件下）でヒドラジンと反応させると、最終生成物２３が得られる。
スキーム８
Figure 0005743897
市販の化合物２４とクロロピリミジン３とを、スキーム８に示す通り、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４等のパラジウム触媒、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液等の塩基、およびジオキサン等の好適な溶媒を用いて、鈴木カップリング条件下で有利に反応させて、中間体２５を生成することができる、。このカップリング反応は、高温（通常は約８０〜約１００℃、またはマイクロ波条件下）で有利に行われる。中間体２５とヒドラジンとの、ジメトキシエタン等の好適な溶媒中における高温（通常は約８０〜約１２０℃）での反応により、最終生成物２６が得られる。別の方法として、中間体２５をメトキシルアミンと反応させてそれぞれのオキシム中間体を得ることができ、これをジメトキシエタン等の好適な溶媒中において高温（通常は約８０〜約１２０℃）にてヒドラジンで処理すると、最終生成物２６が得られる。
スキーム９
Figure 0005743897
別の方法として、最終生成物２６は、市販の化合物２７と中間体３との鈴木カップリングから製造することができる。鈴木カップリングは、Ｐｄ２（ｄｂａ）３等のパラジウム触媒、トリシクロヘキシルホスフィン等の配位子、Ｋ３ＰＯ４等の塩基、およびジオキサン／水等の好適な溶媒系を用いて、高温（通常は約８０〜約１６０℃）またはマイクロ波条件で行うことができる。
スキーム１０
Figure 0005743897
ホウ素試薬２８は、市販されているか、または当技術分野において周知の技術を用いて合成することができる。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４等のパラジウム触媒、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液等の塩基、およびジオキサン等の好適な溶媒を用いる、高温（通常は約８０〜約１００℃）での中間体３との鈴木カップリングにより、中間体２９が得られる。２９とヒドラジンとの、エタノール等の好適な溶媒中における高温（通常は約１２０〜約１８０℃）での反応により、最終生成物３０が得られる。
スキーム１１
Figure 0005743897
別の方法として、スキーム１１に示す通り、最終生成物３０は、クロロピリミジン中間体３と、市販の化合物３１から製造することができる化合物であるボロン酸エステル中間体３３との鈴木カップリングから製造することができる。３１とヒドラジンとの高温（通常は約１２０〜約１８０℃）での反応により、化合物３２が得られる。ビスピナコラトジボロンカップリングで中間体のボロン酸エステル３３を形成させ、続いてクロロピリミジン３と鈴木カップリングを行うことにより、最終生成物３０が得られる。ビスピナコラトジボロンカップリングは、ジオキサン等の好適な溶媒中のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２等のパラジウム触媒を用いて、酢酸カリウム等の好適な塩基の存在下にて高温（通常は約８０〜約１００℃）で有利に行うことができる。鈴木カップリングは、Ｐｄ２（ｄｂａ）３等のパラジウム触媒、トリシクロヘキシルホスフィン等の配位子、Ｋ３ＰＯ４等の塩基、およびジオキサン／水等の好適な溶媒系を用いて、高温（通常は約８０〜約１２０℃、またはマイクロ波条件下）で行うことができる。
スキーム１２
Figure 0005743897
スキーム１２に示す通り、中間体３４は、スキーム６に記載したものと同じ方法で製造することができる。３４と、ＣＨ２Ｃｌ２等の好適な溶媒およびピリジン等の好適な塩基中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物との反応により、中間体３５が得られる。好適なアリールボロン酸との、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２等のパラジウム触媒、Ｋ３ＰＯ４等の塩基、およびジオキサン等の好適な溶媒を用いる、高温（通常は約８０〜約１００℃）での、鈴木カップリング等の金属を触媒とするカップリングにより、中間体３６が得られる。３６とヒドラジンとの、エタノール等の好適な溶媒中における高温（通常は約８０〜約１５０℃、またはマイクロ波条件下で行われる）での反応により、最終生成物３７が得られる。
Ｒ１置換基中に存在する官能基をさらに操作する必要がある場合、インダゾール合成中の様々な段階で行われ得る、ということを当業者であれば理解するであろう。以下のスキームで強調しているのは、実施例で用いた、選択したアミンアミンの合成である。
スキーム１３は、ピリジンからの二置換ピペリジンの合成を示すものである。２，５−ビス置換ピリジン３８は、市販されているか、または当技術分野において周知の技術を用いて合成することができる。ＨＣｌ等の好適な酸およびＰｔＯ２等の好適な触媒の存在下でのＣＨ３ＯＨ等の好適な溶媒中の水素化により、中間体３９が得られる。この中間体は、通常、シス体が優勢であるジアステレオマーの混合物として得られる。中間体３９は、そのまま用いてもよいし、または純粋なジアステレオマーを得るために誘導体化してクロマトグラフィーで精製してもよい。加えて、ラセミの中間体３９は、キラルＨＰＬＣまたは光学的に純粋な酸による再結晶等の当技術分野において周知の技術を用いて、純粋なエナンチオマーに分割することができる。
スキーム１３
Figure 0005743897
中間体４１は、スキーム１３に記載したように製造することができるが、スキーム１４に示す通り、当技術分野において周知の技術を用いてＣｂｚ保護中間体４２に変換することができる。例えば、中間体４１は、ＣＨ２Ｃｌ２等の好適な溶媒、トリエチルアミン等の好適な塩基、およびＤＭＡＰ等の好適な触媒中でＣｂｚＣｌと反応させることにより、Ｃｂｚ保護することができる。エステル官能基を、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ等の好適な水酸化物源を用いてＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＯＨ等の好適な溶媒混合物中にて加水分解し、４２を得ることができる。中間体４２は、ｔ−ＢｕＯＨ中のＤＰＰＡを用いる、トリエチルアミン等の好適な塩基の存在下における高温（およそ１００℃）でのクルチウス転位等の、当技術分野において周知の技術を用いて４３に変換することができる。当技術分野において周知の技術を用いてＣｂｚ基を除去し、目的の非保護アミンを生成することができる。
スキーム１４
Figure 0005743897
イミダゾールまたはベンズイミダゾール置換基を有するモルホリンを含有する本発明の化合物は、スキーム１５の方法に従って製造することができる。モルホリン酸試薬４４は、市販されているか、または当技術分野において周知の技術を用いて合成することができる。当技術分野において周知の技術を用いる、好適なアミノケトン誘導体とのアミドカップリングにより、中間体４６が得られる。好適なアミノケトンが入手不可能、かつ／または入手しにくい場合、それぞれのアミノアルコールをアミンカップリング反応に用いて中間体４５を得ることができる、ということを当業者であれば理解するであろう。次いで、当技術分野において周知の技術を用いて、中間体４５中のアルコール官能基をケトンに酸化して中間体４６を得ることができる。４６の、イミダゾール中間体４７への環化は、例えば、トリフルオロ酢酸アンモニウムの存在下にて高温（およそ１５０℃）で加熱するといった、当技術分野において周知の技術を用いて行うことができる。さらに、中間体４４を、例えばポリリン酸中で還流させるといった酸性条件下にて、１，２−ジアミノアリールまたはヘテロアリール系と反応させて、中間体４８を得ることができる。続いて中間体４７および４８は両方とも、当技術分野において周知の技術を用いて、ベンジル官能基の除去によって脱保護し、必要な二級アミンを得ることができる。
スキーム１５
Figure 0005743897
スキーム１６に示す２，５−ビス置換モルフィリン４９は、既報の方法（Breuning et al, Eur. J. Org. Chem 2007, 2100-2106）に従って作製した。化合物４９を、一般的な官能基変換を用いて種々の二置換モルホリンにさらに合成して、中間体５０を得ることができる。２位での一置換モルホリンは、市販のものであったか、または当技術分野において周知の技術を用いて合成した。例えば、中間体４８を、当技術分野において周知の技術を用いてクロロ塩化アセチルと反応させ、中間体５１を得ることができる。トルエン中Ｒｅｄ−Ａｌ、ＴＨＦ中ボランまたはＴＨＦ中ＬｉＡｌＨ４等の、当技術分野において周知の還元剤を用いるラクタム官能基のアミンへの還元により、中間体５２が得られる。最後の脱ベンジル化により目的の二級アミンが得られる。ベンジル基が存在しなくてもこの合成手順が行われ得るということを、当業者であれば理解するであろう。そのような場合、４８の非ベンジル化アミノアルコールバージョンを用いてクロロ塩化アセチルとの反応を行うことができる。
スキーム１６
Figure 0005743897
化合物５３は、そのそれぞれのエナンチオマーの既報の合成法（Lee et. al PCT Int. Appl. (2009), WO 2009023473 A2 20090219）に従って作製した。化合物５３は、当技術分野において周知の技術を用いて脱ベンジル化し、目的の二級アミンを得ることができるか、または化合物５３は、ベンジル基脱保護工程の前に官能性をもたせることができる。例えば、化合物５３を、ＤＭＦ等の好適な溶媒中の、ＮａＨ等の好適な塩基およびヨウ化メチル等の好適なメチル化剤を用いてメチル化して、中間体５４を得ることができる。
スキーム１７
Figure 0005743897
 使用方法
式Ｉの化合物および薬学的に許容可能なそれらの塩は、ＰＤＫ１の阻害剤である。これらの化合物は、例えば、代謝病および免疫病、癌、ならびにより具体的には乳癌、結腸癌、肺癌等の、基礎病態の原因が（限定するものではないが）構成的に活性化したＡＣＧキナーゼにある病状の治療において有用である可能性がある。構成的に活性化したＡＣＧキナーゼとは、１種または複数のＡＣＧキナーゼが、生理的要求または濃度に関係なく一定の割合で産生されていることを意味する。したがって、本発明の別の態様は、そのような病状の治療方法に関する。
好適には、本発明は、炎症性乳癌、腺管癌、小葉癌を含む乳癌の治療または重症度の軽減方法に関する。
好適には、本発明は、結腸癌の治療または重症度の軽減方法に関する。
好適には、本発明は、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、腺癌、大細胞癌を含む肺癌の治療または重症度の軽減方法に関する。
好適には、本発明は、脳癌（神経膠腫）、神経膠芽腫、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺癌、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、ヘアリー細胞白血病，急性リンパ芽球性白血病，急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽腫、膀胱癌、尿路上皮癌、外陰癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、腎癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、上咽頭癌、口腔癌、口の癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）、および睾丸癌からなる群より選択される癌の治療または重症度の軽減方法に関する。
好適には、本発明は、糖尿病、移植／移植片拒絶、乾癬、および大腸炎を含む、代謝病および免疫病の治療または重症度の軽減方法に関する。
本発明の治療方法は、有効量の、式Ｉの化合物または薬学的に許容可能なその塩を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる。
本発明は、医療、特に癌治療における使用のための、式Ｉの化合物または薬学的に許容可能なその塩、もまた提供する。したがって、さらなる態様においては、本発明は、癌等の、ＡＣＧキナーゼが構成的に活性化されることを特徴とする疾患を治療するための医薬の製造における、式Ｉの化合物または薬学的に許容可能なその塩の使用に関する。
本明細書で用いる、病態に関連した「治療する」およびその派生語は、（１）病態または病態の生物学的兆候の１つまたは複数を、改善または予防すること、（２）（ａ）病態をもたらすかまたは病態の原因となる生物学的カスケードにおける、１つまたは複数の点、または（ｂ）病態の生物学的兆候の１つまたは複数、を妨害すること、（３）病態に付随する症状または作用の１つまたは複数を軽減すること、または（４）病態または病態の生物学的兆候の１つまたは複数の進行を遅らせること、を意味する。
上記に示す通り、病態の「治療」およびその派生語には、病態の予防が含まれる。「予防」が絶対的な用語でないことを、当業者であれば理解するであろう。医学においては、「予防」とは、薬物を予防的に投与して、その結果病態またはその生物学的兆候の可能性または重症度を実質的に減少させるか、またはかかる病態またはその生物学的兆候の発症を遅らせることを指すと理解される。
本明細書で用いる、「患者」または「被験体」は、ヒトまたは他の動物を指す。好適には、患者または被験体は、ヒトである。
式Ｉの化合物または薬学的に許容可能なそれらの塩は、全身投与を含む、いずれかの好適な投与経路で投与してもよい。全身投与としては、経口投与および非経口投与が挙げられる。非経口投与とは、経腸、経皮および吸入以外の投与経路を指し、通常は注射または点滴によるものである。非経口投与としては、静脈内、筋肉内および皮下の注射または点滴が挙げられる。
式Ｉの化合物または薬学的に許容可能なそれらの塩は、１度、または一定の時間にわたって様々な時間間隔でいくつかの用量を投与する投与計画に従って投与してもよい。例えば、用量は１日あたり１回、２回、３回、または４回投与してもよい。用量は、所望の治療効果が達成されるまで、または無期限に所望の治療効果を維持するために投与してもよい。本発明の化合物の好適な投与計画は、吸収、分布、および半減期等の、化合物の薬物動態学的特性によって決まるが、それは当業者によって決定され得る。加えて、そのような計画を行う期間を含む、本発明の化合物の好適な投与計画は、治療される病態、治療される病態の重症度、治療される患者の年齢および健康状態、治療対象患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果、ならびに当業者の知識および専門的技術の範囲内の同様の要因によって決まる。好適な投与計画は、投与計画に対する個々の患者の応答を考慮に入れると、あるいは時間とともに個々の患者の要求が変化するのに従って、調整をする必要があり得る、ということはそのような当業者であればさらに理解するであろう。
さらに、式Ｉの化合物または薬学的に許容可能なそれらの塩はプロドラッグとして投与してもよい。本明細書で用いる、本発明の化合物の「プロドラッグ」とは、患者に投与すると最終的にｉｎ ｖｉｖｏにて本発明の化合物を遊離する、化合物の機能性誘導体である。本発明の化合物をプロドラッグとして投与することにより、当業者は以下の１つまたは複数を行えるようになり得る：（ａ）ｉｎ ｖｉｖｏにおける化合物の作用発現の改変、（ｂ）ｉｎ ｖｉｖｏにおける化合物の作用持続時間の改変、（Ｃ）ｉｎ ｖｉｖｏにおける化合物の輸送または分布の改変、（ｄ）ｉｎ ｖｉｖｏにおける化合物の溶解性の改変、（ｅ）化合物が生じる副作用または他の難点の克服。プロドラッグの製造に用いる典型的な機能性誘導体としては、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて化学的または酵素的に切断された化合物の改変体が挙げられる。このような改変体には、リン酸塩、アミド、エステル、チオエステル、炭酸塩、およびカルバミン酸塩の調製物が含まれるが、それらは当業者には周知である。
式Ｉの化合物および薬学的に許容可能なそれらの塩は、癌の治療において有用であることが知られている少なくとも１種の他の有効成分と同時投与してもよい。
本明細書で用いる「同時投与」という用語は、化学療法および放射線治療を含む癌治療において有用であることが知られている、本明細書に記載のＰＤＫ１阻害化合物とさらなる有効成分（１種または複数）との、同時の投与、またはいずれかの様式の別々の連続的な投与、のいずれかを意味する。本明細書で用いる、さらなる有効成分（１種または複数）という用語は、癌治療を必要する患者に投与した際に有利な特性を示すことが知られているか、またはその特性を示す、いずれかの化合物または治療剤を含む。好ましくは、投与が同時ではない場合、化合物は、互いに極めて近い時間に投与される。さらに、化合物が同じ剤形で投与されるかどうかは問題ではなく、例えば１つの化合物を注射で投与してもう１つの化合物を経口投与してもよい。
典型的には、治療される感受性の腫瘍に対して活性を有するあらゆる抗悪性腫瘍剤を、本発明における癌の治療において同時投与することができる。そのような薬剤の例は、Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (February 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishersに記載されている。当業者であれば、関連する薬剤および癌の具体的な性質を基に、薬剤のどの組合せが有用であるかを識別することが可能であろう。本発明において有用な代表的な抗悪性腫瘍剤としては、限定するものではないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイド等の微小管阻害剤；白金配位錯体；ナイトロジェンマスタード、オキサザホスホリン、アルキルスルホネート、ニトロソウレア、およびトリアゼン等のアルキル化剤；アントラサイクリン、アクチノマイシン、およびブレオマイシン等の抗生物質剤；エピポドフィロトキシン等のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；プリン類似体、ピリミジン類似体、および抗葉酸化合物等の代謝拮抗剤；カンプトテシン等のトポイソメラーゼＩ阻害剤；ホルモンおよびホルモン類似体；シグナル伝達経路阻害剤；非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤；免疫療法剤；アポトーシス促進剤；ならびに細胞周期シグナル伝達阻害剤が挙げられる。
本発明のＰＤＫ１阻害化合物と組み合わせて使用されるか、または同時投与されるさらなる有効成分（１種または複数）（抗悪性腫瘍剤）としては、化学療法剤が挙げられる。
微小管阻害剤または有糸分裂阻害剤は、細胞周期のＭ期、すなわち有糸分裂期の間に腫瘍細胞の微小管に対して活性である期特異的な薬剤である。微小管阻害剤としては、限定するものではないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドが挙げられる。
ジテルペノイドは、天然源に由来し、細胞周期のＧ２／Ｍ期に作用する期特異的な抗癌剤である。ジテルペノイドは、微小管のβ−チューブリンサブユニットと結合することによりこのタンパク質を安定化させると考えられている。その後タンパク質の分解が阻害され、それに伴い有糸分裂が停止し、細胞死が続くと思われる。ジテルペノイドとしては、限定するものではないが、パクリタキセルおよびその類似体であるドセタキセルが挙げられる。
パクリタキセル、５β，２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサ−ヒドロキシタクス−１１−エン−９−オン４，１０−ジアセテート２−ベンゾエートの（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンとの１３−エステルは、タイヘイヨウイチイから単離された天然ジテルペン生成物であり、注射液TAXOL（登録商標）として市販されている。パクリタキセルは、テルペンのタキサンファミリーのメンバーである。パクリタキセルは、Wani et al. J. Am. Chem, Soc., 93:2325. 1971）が１９７１年に初めて単離し、化学的およびＸ線結晶学的方法によりその構造を特徴付けた。その活性についてのメカニズムの１つは、チューブリンに結合することによって癌細胞増殖を阻害するパクリタキセルの能力に関係している。Schiff et al., Proc. Natl, Acad, Sci. USA, 77:1561-1565 (1980); Schiff et al., Nature, 277:665-667 (1979); Kumar, J. Biol, Chem, 256: 10435-10441 (1981)。いくつかのパクリタキセル誘導体の合成および抗癌活性の概説については、D. G. I. Kingston et al., Studies in Organic Chemistry vol. 26、entitled "New trends in Natural Products Chemistry 1986", Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne, Eds. (Elsevier, Amsterdam, 1986) pp 219-235を参照されたい。
パクリタキセルは、米国における難治性卵巣癌の治療における臨床使用（Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991; McGuire et al., Ann. lntem, Med., 111:273,1989）および乳癌の治療（Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797,1991.）に承認されている。パクリタキセルは、皮膚における新生物（Einzig et. al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46）および頭頸部癌（Forastire et. al., Sem. Oncol., 20:56, 1990）の治療のための有望な候補である。またこの化合物は、多発性嚢胞腎疾患（Woo et. al., Nature, 368:750. 1994）、肺癌、およびマラリアの治療への可能性を示している。パクリタキセルで患者を治療すると、閾値濃度（５０ｎＭ）を超える投与期間に関係して（Kearns, C.M. et. al., Seminars in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995）、骨髄抑制が起こる（複数の細胞系譜、Ignoff, R.J. et. al, Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998）。
ドセタキセル、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−３−フェニルイソセリン，Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの５β−２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサヒドロキシタクス−１１−エン−９−オン４−アセテート２−ベンゾエートとの１３−エステルの三水和物は、TAXOTERE（登録商標）として注射液として市販されている。ドセタキセルは、乳癌の治療に適応されている。ドセタキセルは、ヨーロッパイチイの針葉から抽出した天然の前駆物質、１０−デアセチル−バッカチンＩＩＩを使用して製造された、任意量のパクリタキセルの半合成誘導体である。ドセタキセルの用量規制毒性は好中球減少である。
ビンカアルカロイドは、ニチニチソウ由来の期特異的な抗悪性腫瘍剤である。ビンカアルカロイドは、チューブリンと特異的に結合することによって細胞周期のＭ期（有糸分裂）に作用する。その結果、結合されたチューブリン分子は、重合して微小管になることができない。有糸分裂は中期に停止し、続いて細胞死が起こると考えられている。ビンカアルカロイドとしては、限定するものではないが、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビンが挙げられる。
ビンブラスチン、硫酸ビンカロイコブラスチンは、注射液としてVELBAN（登録商標）として市販されている。ビンブラスチンは、種々の固形腫瘍の二次治療として適応できる可能性を有するが、睾丸癌、ならびにホジキン病、リンパ球性および組織球性リンパ腫を含む種々のリンパ腫の治療に主に適応されている。骨髄抑制がビンブラスチンの用量規制副作用である。
ビンクリスチン、２２−オキソ−ビンカロイコブラスチン硫酸塩は、注射液としてONCOVIN（登録商標）として市販されている。ビンクリスチンは、急性白血病の治療に適応されており、ホジキンおよび非ホジキン悪性リンパ腫の治療計画の中でも使用されている。脱毛および神経学的作用がビンクリスチンの最も一般的な副作用であり、程度はより低いものの骨髄抑制および胃腸粘膜炎作用が生じる。
酒石酸ビノレルビンの注射液（NAVELBINE（登録商標））として市販されているビノレルビン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−Ｃ’−ノルビンカロイコブラスチン［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）−２，３−ジヒドロキシブタン二酸（１：２）（塩）］は、半合成ビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、単剤として、またはシスプラチン等の他の化学療法剤との組合せで、種々の固形腫瘍、特に、非小細胞肺癌、進行性乳癌、およびホルモン難治性前立腺癌の治療に適応されている。骨髄抑制がビノレルビンの最も一般的な用量規制副作用である。
白金配位錯体は、期非特異的な抗癌剤であり、ＤＮＡと相互に作用する。白金錯体は、腫瘍細胞に侵入し、アクア化を受け、ＤＮＡとの鎖内架橋および鎖間架橋を形成し、腫瘍に対して有害な生物学的作用を引き起こす。白金配位錯体としては、限定するものではないが、シスプラチンおよびカルボプラチンが挙げられる。
シスプラチン、シス−ジアンミンジクロロ白金は、注射液としてPLATINOL（登録商標）として市販されている。シスプラチンは、転移性の睾丸癌および卵巣癌ならびに進行性膀胱癌の治療に主に適応されている。シスプラチンの主な用量規制副作用は、水分補給および利尿により制御することができる腎毒性、ならびに耳毒性である。
カルボプラチン、ジアンミン［１，１−シクロブタン−ジカルボキシレート（２−）−Ｏ，Ｏ’］白金は、注射液としてPARAPLATIN（登録商標）として市販されている。カルボプラチンは、進行性卵巣癌の一次および二次治療に主に適応されている。骨髄抑制がカルボプラチンの用量規制毒性である。
アルキル化剤は、期非特異的な抗癌剤であり、かつ強い求電子試薬である。典型的には、アルキル化剤は、アルキル化によって、ホスフェート、アミノ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、カルボキシル、およびイミダゾール基等のＤＮＡ分子の求核部分を介してＤＮＡと共有結合を形成する。このようなアルキル化によって核酸機能が破壊され細胞死に至る。アルキル化剤としては、限定するものではないが、シクロホスファミド、メルファラン、およびクロラムブシル等のナイトロジェンマスタード；ブスルファン等のスルホン酸アルキル；カルムスチン等のニトロソウレア；ならびにダカルバジン等のトリアゼンが挙げられる。
シクロホスファミド、２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキサザホスホリン２−オキシド一水和物は、注射液または錠剤としてCYTOXAN（登録商標）として市販されている。シクロホスファミドは、単剤として、または他の化学療法剤との組合せで、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、および白血病の治療に適応されている。脱毛症、悪心、嘔吐、および白血球減少がシクロホスファミドの最も一般的な用量規制副作用である。
メルファラン、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニンは、注射液または錠剤としてALKERAN（登録商標）として市販されている。メルファランは、多発性骨髄腫および切除不能な卵巣の上皮癌の緩和療法に適応されている。骨髄抑制がメルファランの最も一般的な用量規制副作用である。
クロラムブシル、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸は、LEUKERAN（登録商標）錠剤として市販されている。クロラムブシルは、慢性リンパ性白血病、ならびにリンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫、およびホジキン病等の悪性リンパ腫の緩和療法に適応されている。骨髄抑制がクロラムブシルの最も一般的な用量規制副作用である。
ブスルファン、ジメタンスルホン酸１，４−ブタンジオールは、MYLERAN TABLETS（登録商標）として市販されている。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病の緩和療法に適応されている。骨髄抑制がブスルファンの最も一般的な用量規制副作用である。
カルムスチン、１，３−［ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソウレアは、BiCNU（登録商標）として凍結乾燥物質のシングルバイアルとして市販されている。カルムスチンは、脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病、および非ホジキンリンパ腫用に、単剤として、または他の薬剤と組み合わせて、緩和療法に適応されている。遅発性骨髄抑制がカルムスチンの最も一般的な用量規制副作用である。
ダカルバジン、５−（３，３−ジメチル−１−トリアゼノ）−イミダゾール−４−カルボキサミドは、DTIC-Dome（登録商標）としてシングルバイアルとして市販されている。ダカルバジンは、転移性悪性黒色腫の治療、および他の薬剤と組み合わせてのホジキン病の二次治療に適応されている。悪心、嘔吐、および食欲不振がダカルバジンの最も一般的な用量規制副作用である。
抗生物質抗悪性腫瘍剤は、期非特異的な薬剤であり、ＤＮＡと結合するかまたはＤＮＡにインターカレートする。典型的には、このような作用によって安定なＤＮＡ複合体またはストランド切断が生じ、それにより核酸の通常機能が破壊され細胞死に至る。抗生物質抗悪性腫瘍剤としては、限定するものではないが、ダクチノマイシン等のアクチノマイシン、ダウノルビシンおよびドキソルビシン等のアントロサイクリン（anthrocyclin）、ならびにブレオマイシンが挙げられる。
ダクチノマイシン、別名アクチノマイシンＤは、注射液の形態でCOSMEGEN（登録商標）として市販されている。ダクチノマイシンは、ウィルムス腫瘍および横紋筋肉腫の治療に適応されている。悪心、嘔吐、および食欲不振がダクチノマイシンの最も一般的な用量規制副作用である。
ダウノルビシン、（８Ｓ−シス−）−８−アセチル−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、リポソーム注射液の形態でDAUNOXOME（登録商標）として、または注射液としてCERUBIDINE（登録商標）として市販されている。ダウノルビシンは、急性非リンパ球性白血病および進行性ＨＩＶ関連カポジ肉腫の治療における寛解導入に適応されている。骨髄抑制がダウノルビシンの最も一般的な用量規制副作用である。
ドキソルビシン、（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ］−８−グリコロイル，７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、注射液の形態としてRUBEX（登録商標）またはADRIAMYCIN RDF（登録商標）として市販されている。ドキソルビシンは、急性リンパ芽球性白血病および急性骨髄芽球性白血病の治療に主に適応されているが、いくつかの固形腫瘍およびリンパ腫の治療における有用な成分でもある。骨髄抑制がドキソルビシンの最も一般的な用量規制副作用である。
ブレオマイシン、ストレプトマイセス・ヴェルチシルス（Streptomyces verticillus）の株から単離された細胞障害性グリコペプチド系抗生物質の混合物は、BLENOXANE（登録商標）として市販されている。ブレオマイシンは、単剤として、または他の薬剤と組み合わせて、扁平上皮癌、リンパ腫、および睾丸癌の緩和療法に適応されている。肺毒性および皮膚毒性がブレオマイシンの最も一般的な用量規制副作用である。
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤としては、限定するものではないが、エピポドフィロトキシンが挙げられる。
エピポドフィロトキシンは、マンドレイク由来の期特異的な抗悪性腫瘍剤である。エピポドフィロトキシンは、典型的には、トポイソメラーゼＩＩとＤＮＡとの三元複合体を形成してＤＮＡ鎖切断を引き起こすことによって、細胞周期のＳ期およびＧ２期において細胞に影響を及ぼす。この鎖切断が蓄積し、次いで細胞死が起こる。エピポドフィロトキシンとしては、限定されるものではないが、エトポシドおよびテニポシドが挙げられる。
エトポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注射液またはカプセル剤としてVePESID（登録商標）として市販されており、一般にＶＰ−１６として知られている。エトポシドは、単剤として、または他の化学療法剤との組合せで、睾丸癌および非小細胞肺癌の治療に適応されている。骨髄抑制がエトポシドの最も一般的な副作用である。血小板減少よりも白血球減少が多発する傾向にある。
テニポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−テニリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注射液としてVUMON（登録商標）として市販されており、一般にＶＭ−２６として知られている。テニポシドは、単剤として、または他の化学療法剤との組合せで、小児における急性白血病の治療に適応されている。骨髄抑制がテニポシドの最も一般的な用量規制副作用である。テニポシドは、白血球減少および血小板減少の両方を誘発し得る。
代謝拮抗性抗悪性腫瘍剤は、ＤＮＡ合成を阻害すること、またはプリンもしくはピリミジン塩基合成を阻害してＤＮＡ合成を制限することによって細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）に作用する、期特異的な抗悪性腫瘍剤である。その結果、Ｓ期は進行せず、次いで細胞死が起こる。代謝拮抗性抗悪性腫瘍剤としては、限定するものではないが、フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メカプトプリン（mecaptopurine）、チオグアニン、およびゲムシタビンが挙げられる。
５−フルオロウラシル、５−フルオロ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオンは、フルオロウラシルとして市販されている。５−フルオロウラシルを投与すると、チミジル酸合成が阻害され、またＲＮＡおよびＤＮＡの両方に取り込まれる。典型的な結果は細胞死である。５−フルオロウラシルは、単剤として、または他の化学療法剤との組合せで、乳癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、および膵癌の治療に適応されている。骨髄抑制および粘膜炎が５−フルオロウラシルの用量規制副作用である。他のフルオロピリミジン類似体としては、５−フルオロデオキシウリジン（フロクスウリジン）および５−フルオロデオキシウリジン一リン酸が挙げられる。
シタラビン、４−アミノ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２（１Ｈ）−ピリミジノンは、CYTOSAR-U（登録商標）として市販されており、一般的にＡｒａ−Ｃとして知られている。シタラビンは、増殖中のＤＮＡ鎖へのシタラビンの末端取り込みによってＤＮＡ鎖伸長を阻害することにより、Ｓ期で細胞期特異性を示すと考えられている。シタラビンは、単剤として、または他の化学療法剤との組合せで、急性白血病の治療に適応されている。他のシチジン類似体としては、５−アザシチジンおよび２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）が挙げられる。シタラビンは、白血球減少、血小板減少、および粘膜炎を誘発する。
メルカプトプリン、１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオン一水和物は、PURINETHOL（登録商標）として市販されている。メルカプトプリンは、現時点でまだ特定されていないメカニズムによってＤＮＡ合成を阻害することにより、Ｓ期で細胞期特異性を示す。メルカプトプリンは、単剤として、または他の化学療法剤との組合せで、急性白血病の治療に適応されている。骨髄抑制および胃腸粘膜炎が、高用量のメルカプトプリンの副作用と予想される。有用なメルカプトプリン類似体はアザチオプリンである。
チオグアニン、２−アミノ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオンは、TABLOID（登録商標）として市販されている。チオグアニンは、現時点でまだ特定されていないメカニズムによってＤＮＡ合成を阻害することにより、Ｓ期で細胞期特異性を示す。チオグアニンは、単剤として、または他の化学療法剤との組合せで、急性白血病の治療に適応されている。白血球減少、血小板減少、および貧血症を含む骨髄抑制が、チオグアニン投与の最も一般的な用量規制副作用である。しかしながら、胃腸管副作用が生じ、用量規制となる可能性がある。他のプリン類似体としては、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、リン酸フルダラビン、およびクラドリビンが挙げられる。
ゲムシタビン、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン一塩酸塩（β−異性体）は、GEMZAR（登録商標）として市販されている。ゲムシタビンは、Ｓ期にて、またＧ１／Ｓ境界を通る細胞の進行を遮断することによって、細胞期特異性を示す。ゲムシタビンは、シスプラチンとの組合せで局所進行性非小細胞肺癌の治療に適応され、また単独で局所進行性膵癌の治療に適応されている。白血球減少、血小板減少、および貧血を含む骨髄抑制が、ゲムシタビン投与の最も一般的な用量規制副作用である。
メトトレキサート、Ｎ−［４［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸は、メトトレキサートナトリウムとして市販されている。メトトレキサートは、プリンヌクレオチドおよびチミジル酸の合成に必要とされるジヒドロ葉酸レダクターゼの阻害を介して、ＤＮＡ合成、ＤＮＡ修復、および／またはＤＮＡ複製を阻害することによって、特にＳ期に細胞期作用を示す。メトトレキサートは、単剤として、または他の化学療法剤との組合せで、絨毛癌、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫、ならびに乳癌、頭頚部癌、卵巣癌、および膀胱癌の治療に適応されている。骨髄抑制（白血球減少、血小板減少、および貧血）および粘膜炎がメトトレキサート投与の副作用と予想される。
カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体を含むカンプトテシンは、トポイソメラーゼＩ阻害剤として入手可能であるかまたは開発中である。カンプトテシン細胞障害活性は、そのトポイソメラーゼＩ阻害活性に関係があると考えられている。カンプトテシンとしては、限定するものではないが、イリノテカン、トポテカン、および下記の７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０−カンプトテシンの種々の光学形態が挙げられる。
イリノテカンＨＣｌ、（４Ｓ）−４，１１−ジエチル−４−ヒドロキシ−９−［（４−ピペリジノピペリジノ）カルボニルオキシ］−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン塩酸塩は、注射液CAMPTOSAR（登録商標）として市販されている。
イリノテカンは、その活性代謝物ＳＮ−３８とともにトポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体と結合する、カンプトテシンの誘導体である。細胞障害性は、トポイソメラーゼＩ：ＤＮＡ：イリンテカン（irintecan）またはＳＮ−３８の三元複合体と複製酵素との相互作用により引き起こされる回復不能な二本鎖切断の結果として生じると考えられている。イリノテカンは、結腸または直腸の転移性癌の治療に適応されている。イリノテカンＨＣｌの用量規制副作用は、好中球減少を含む骨髄抑制、および下痢を含むＧＩ作用である。
トポテカンＨＣｌ、（Ｓ）−１０−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４−（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン一塩酸塩は、注射液HYCAMTIN（登録商標）として市販されている。トポテカンは、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体と結合して、ＤＮＡ分子のねじれ歪みに応答してトポイソメラーゼＩにより引き起こされる一本鎖切断の再連結を防止する、カンプトテシンの誘導体である。トポテカンは、転移性の卵巣癌および小細胞肺癌の二次治療に適応されている。トポテカンＨＣｌの用量規制副作用は、骨髄抑制、主に好中球減少である。
また、現在開発中である、ラセミ混合物（Ｒ，Ｓ）形態ならびにＲおよびＳエナンチオマーを含む、「７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシン（ラセミ混合物）または「７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ）−カンプトテシン（Ｒエナンチオマー）または「７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン（Ｓエナンチオマー）の化学名で知られている、下記式Ａのカンプトテシン誘導体も興味深い。
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 かかる化合物および関連化合物は、その製造方法も含めて、米国特許第６，０６３，９２３号、同５，３４２，９４７号、同５，５５９，２３５号、同５，４９１，２３７号、および１９９７年１１月２４日に出願された出願係属中の米国特許出願第０８／９７７，２１７号に記載されている。
ホルモンおよびホルモン類似体は、ホルモン（１種または複数）と癌の増殖および／または増殖の欠如との間に関係性がある癌の治療に有用な化合物である。癌治療において有用なホルモンおよびホルモン類似体としては、限定するものではないが、子供の悪性リンパ腫および急性白血病の治療において有用な、プレドニソンおよびプレドニソロン等の副腎皮質ステロイド；副腎皮質癌およびエストロゲン受容体を含むホルモン依存性乳癌の治療において有用な、アミノグルテチミドならびにアナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール、およびエキセメスタン等の他のアロマターゼ阻害剤；ホルモン依存性乳癌および子宮内膜癌の治療において有用な、酢酸メゲストロール等のプロゲストリン（progestrin）；前立腺癌および良性の前立腺肥大の治療において有用な、エストロゲン、アンドロゲン、およびフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン等の抗アンドロゲン、ならびにフィナステリドおよびデュタステリド等の５α−還元酵素；タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン等の抗エストロゲン、ならびにホルモン依存性乳癌および他の感受性癌の治療において有用な、米国特許第５，６８１，８３５号、同５，８７７，２１９号、および同６，２０７，７１６号に記載のもの等の選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）；ならびに前立腺癌の治療のための、黄体形成ホルモン（ＬＨ）および／または卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）放出を刺激する、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）およびその類似体、例えば、酢酸ゴセレリンおよび酢酸ルプロリド（luprolide）等の、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト、が挙げられる。
シグナル伝達経路阻害剤は、細胞内変化を惹起する化学プロセスを遮断または阻害する阻害剤である。本明細書で用いるこの変化は、細胞増殖または分化である。本発明において有用なシグナル伝達阻害剤としては、受容体型チロシンキナーゼ、非受容体型チロシンキナーゼ、ＳＨ２／ＳＨ３ドメインブロッカー、セリン／スレオニンキナーゼ、ホスホチジルイノシトール−３キナーゼ、ミオイノシトールシグナル伝達、およびＲａｓ癌遺伝子の阻害剤が挙げられる。
いくつかのタンパク質チロシンキナーゼは、細胞増殖の調節に関与する種々のタンパク質における特定のチロシル残基のリン酸化を触媒する。このようなタンパク質チロシンキナーゼは、受容体または非受容体キナーゼに大別することができる。
受容体型チロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン、およびチロシンキナーゼドメインを有する、膜貫通型タンパク質である。受容体チロシンキナーゼは細胞増殖の調節に関与しており、一般には増殖因子受容体と呼ばれている。多くのこれらのキナーゼの、不適当または無制御の活性化、すなわち、例えば過剰発現または突然変異による異常なキナーゼ増殖因子受容体活性は、無制御の細胞増殖をもたらすことがわかっている。それに応じて、そのようなキナーゼの異常な活性は悪性の組織増殖と関連付けられてきた。したがって、そのようなキナーゼの阻害剤により癌の治療法が実現できる可能性があった。増殖因子受容体としては、例えば、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦｒ）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦｒ）、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ４、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦｒ）、免疫グロブリン様ドメインおよび上皮増殖因子相同ドメインを有するチロシンキナーゼ（ＴＩＥ−２）、インスリン増殖因子−Ｉ（ＩＧＦＩ）受容体、マクロファージコロニー刺激因子（ｃｆｍｓ）、ＢＴＫ、ｃｋｉｔ、ｃｍｅｔ、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）受容体、Ｔｒｋ受容体（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ）、エフリン（ｅｐｈ）受容体、ならびにＲＥＴ癌原遺伝子が挙げられる。増殖受容体の阻害剤は、いくつかが開発中であり、例えば、リガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、およびアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。増殖因子受容体機能を阻害する増殖因子受容体および薬剤は、例えば、Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818；Shawver et al DDT Vol 2, No. 2 February 1997；およびLofts, F. J. et al, "Growth factor receptors as targets", New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, ed. Workman, Paul and Kerr, David, CRC press 1994, Londonに記載されている。
増殖因子受容体キナーゼでないチロシンキナーゼは、非受容体型チロシンキナーゼと呼ばれている。本発明で使用する非受容体型チロシンキナーゼは、抗癌剤の標的または潜在的な標的であり、例えば、ｃＳｒｃ、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｊａｋ、ｃＡｂｌ、ＦＡＫ（接着斑キナーゼ）、ブルトンチロシンキナーゼ、およびＢｃｒ−Ａｂｌが挙げられる。非受容体型チロシンキナーゼ機能を阻害するそのような非受容体キナーゼおよび薬剤は、Sinh, S. and Corey, S.J., (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8 (5): 465 - 80；およびBolen, J.B., Brugge, J.S., (1997) Annual review of Immunology. 15: 371-404に記載されている。
ＳＨ２／ＳＨ３ドメインブロッカーは、ＰＩ３−Ｋ ｐ８５サブユニット、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、アダプター分子（Ｓｈｃ、Ｃｒｋ、Ｎｃｋ、Ｇｒｂ２）、およびＲａｓ−ＧＡＰを含む種々の酵素もしくはアダプタータンパク質中で結合している、ＳＨ２またはＳＨ３ドメインを破壊する薬剤である。抗癌剤の標的としてのＳＨ２／ＳＨ３ドメインは、Smithgall, T.E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32で考察されている。
Ｒａｆキナーゼ（ｒａｆｋ）、マイトジェンまたは細胞外調節キナーゼ（ＭＥＫ）、および細胞外調節キナーゼ（ＥＲＫ）のブロッカーを含むＭＡＰキナーゼカスケードブロッカー；ならびにＰＫＣ（α、β、γ、ε、μ、λ、ι、ζ）、ＩｋＢキナーゼファミリー（ＩＫＫａ、ＩＫＫｂ）、ＰＫＢファミリーキナーゼ、ａｋｔキナーゼファミリーメンバー、およびＴＧＦβ受容体キナーゼのブロッカーを含むプロテインキナーゼＣファミリーメンバーブロッカー、を含むセリン／スレオニンキナーゼの阻害剤。このようなセリン／スレオニンキナーゼおよびそれらの阻害剤は、Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126 (5) 799-803；Brodt, P, Samani, A., and Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60. 1101-1107；Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Cancer Surveys. 27:41-64; Philip, P.A., and Harris, A.L. (1995), Cancer Treatment and Research. 78: 3-27, Lackey, K. et al Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226；U.S. Patent No. 6,268,391; and Martinez-Iacaci, L., et al, Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52に記載されている。
好適には、本発明の薬剤的に活性な化合物は、ＭＥＫ阻害剤と組み合わせて用いられる。好適であるのは、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチ（dimethy）−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミド、または薬学的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物、好適にはジメチルスルホキシド溶媒和物、であり、その開示全体が参照により本明細書に援用される、２００５年６月１０日が国際出願日である国際出願ＰＣＴ／ＪＰ２００５／０１１０８２；２００５年１２月２２日が国際公開日である国際公開ＷＯ２００５／１２１１４２に開示および特許請求されている。Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチ−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドは、その開示全体が参照により本明細書に援用される、２００６年１月１９日公開の米国特許公開第２００６／００１４７６８号に記載のように製造することができる。
好適には、本発明の薬剤的に活性な化合物は、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤と組み合わせて用いられる。好適であるのは、Ｎ−｛３−［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたは薬学的に許容可能なその塩であり、その開示全体が参照により本明細書に援用される、２００９年５月４日が国際出願日である国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４２６８２に開示および特許請求されている。Ｎ−｛３−［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミドは、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４２６８２に記載のように製造することができる。
ＰＩ３−キナーゼ、ＡＴＭ、ＤＮＡ−ＰＫ、およびＫｕのブロッカーを含むホスホチジルイノシトール−３キナーゼファミリーメンバーの阻害剤も本発明において有用であり得る。そのようなキナーゼは、Abraham, R.T. (1996), Current Opinion in Immunology. 8(3) 412-8; Canman, C.E., Lim, D.S. (1998), Oncogene 17 (25) 3301-3308；Jackson, S.P. (1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29(7):935-8；およびZhong, H. et al, Cancer res, (2000) 60(6), 1541-1545で考察されている。
ホスホリパーゼＣブロッカーおよびミオイノシトール類似体等のミオイノシトールシグナル伝達阻害剤も、本発明において興味深い。そのようなシグナル阻害剤は、Powis, G., and Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workman and David Kerr, CRC press 1994, Londonに記載されている。
シグナル伝達経路阻害剤のもう１つのグループは、Ｒａｓ癌遺伝子の阻害剤である。そのような阻害剤としては、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ、およびＣＡＡＸプロテアーゼの阻害剤、ならびにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイムおよび免疫療法が挙げられる。そのような阻害剤は、野生型の突然変異体ｒａｓを含む細胞中においてｒａｓ活性化を遮断し、それによって抗増殖剤として作用することがわかっている。Ｒａｓ癌遺伝子阻害は、Scharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.I. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8；Ashby, M.N. (1998), Current Opinion in Lipidology. 9 (2) 99 - 102；およびBioChim. Biophys. Acta, (19899) 1423(3):19-30で考察されている。
上述の通り、受容体キナーゼリガンド結合に対する抗体アンタゴニストは、シグナル伝達阻害剤としても働き得る。シグナル伝達経路阻害剤のこのグループには、受容体型チロシンキナーゼの細胞外リガンド結合ドメインへのヒト化抗体の使用が含まれる。例えば、イムクローン社（Imclone）のＣ２２５ ＥＧＦＲ特異的抗体（Green, M.C. et al, Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286を参照）；Herceptin（登録商標）ｅｒｂＢ２抗体（Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancer:erbB Family Receptor Tyrosine Kniases, Breast cancer Res., 2000, 2(3), 176-183を参照）；および２ＣＢ ＶＥＧＦＲ２特異的抗体（Brekken, R.A. et al, Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice, Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124を参照）がある。
非受容体キナーゼ血管新生阻害剤もまた本発明において有用である。血管新生関連ＶＥＧＦＲおよびＴＩＥ２の阻害剤は、シグナル伝達阻害剤に関連して上記で考察している（両方の受容体が受容体型チロシンキナーゼである）。ｅｒｂＢ２およびＥＧＦＲの阻害剤は血管新生、主にＶＥＧＦ発現を阻害することがわかっているので、血管新生は一般にｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲシグナル伝達と関連付けられる。したがって、非受容体型チロシンキナーゼ阻害剤は、本発明の化合物と組み合わせて用いることができる。例えば、ＶＥＧＦＲ（受容体型チロシンキナーゼ）は認識しないがリガンドと結合する抗ＶＥＧＦ抗体；血管新生を阻害するインテグリン（αｖβ３）の小分子阻害剤；エンドスタチンおよびアンジオスタチン（非ＲＴＫ）もまた、開示されている化合物との組合せにおいて有用であることがわかっている。（Bruns CJ et al (2000), Cancer Res., 60: 2926-2935;Schreiber AB, Winkler ME, and Derynck R. (1986), Science, 232: 1250-1253; Yen L et al. (2000), Oncogene 19: 3460-3469）を参照。
免疫療法レジメンで用いられる薬剤もまた、式（Ｉ）の化合物との組合せにおいて有用である。免疫応答を発生させるための免疫学的戦略が数多く存在する。これらの戦略は、通常は腫瘍ワクチン接種の領域のものである。免疫学的アプローチの有効性は、小分子阻害剤を用いるシグナル経路の阻害を組み合わせることにより大きく高められ得る。ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲに対する免疫学的／腫瘍ワクチンアプローチについての考察は、Reilly RT et al. (2000), Cancer Res. 60: 3569-3576；およびChen Y, Hu D, Eling DJ, Robbins J, and Kipps TJ. (1998), Cancer Res. 58: 1965-1971に記載されている。
プロアポトーシスレジメン（例えば、ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチド）で使用される薬剤もまた、本発明の組合せで使用することができる。タンパク質のＢｃｌ−２ファミリーのメンバーはアポトーシスを阻止する。したがって、ｂｃｌ−２のアップレギュレーションは化学療法抵抗性と関連付けられてきた。研究により、上皮増殖因子（ＥＧＦ）は、ｂｃｌ−２ファミリー（すなわちｍｃｌ−１）の抗アポトーシスメンバーを刺激することが分かっている。したがって、腫瘍内におけるｂｃｌ−２の発現をダウンレギュレートするように設計された戦略は、臨床的有用性が実証されており、現在フェーズＩＩ／ＩＩＩ試験段階にあるが、すなわちジェンタ社（Genta）のＧ３１３９ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチドである。ｂｃｌ−２用にアンチセンスオリゴヌクレオチド戦略を用いるそのようなプロアポトーシス戦略は、Water JS et al. (2000), J. Clin. Oncol. 18: 1812-1823；およびKitada S et al. (1994), Antisense Res. Dev. 4: 71-79で考察されている。
細胞周期シグナル伝達阻害剤は細胞周期の制御に関与する分子を阻害する。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）と呼ばれるプロテインキナーゼのファミリー、およびサイクリンという名のタンパク質のファミリーとのそれらの相互作用により、真核生物の細胞周期の進行が制御される。異なるサイクリン／ＣＤＫ複合体の活性化と不活性化とが調和的に行われることが、細胞周期の正常な進行には必要である。いくつかの細胞周期シグナル伝達の阻害剤が開発中である。例えば、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、およびＣＤＫ６を含むサイクリン依存性キナーゼ、ならびにそれらの阻害剤の例が、例えば、Rosania et al, Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(2):215-230に記載されている。
組成物
本発明の範囲内の薬剤的に活性な化合物は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおけるＰＤＫ１阻害剤として有用である。
式Ｉの化合物または薬学的に許容可能なそれらの塩は、必ずではないが、通常は、患者への投与の前に医薬組成物に製剤化される。したがって、別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に許容可能なそれらの塩、および１種または複数の薬学的に許容可能な賦形剤、を含んでなる医薬組成物に関する。
本発明の薬剤的に活性な化合物の、上記の薬剤投与単位による用量は、活性化合物の０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好適には０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ、好適には０．１〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲より好適に選択される、有効かつ無毒性の量である。ＰＤＫ１阻害剤を必要するヒト患者を治療する場合、選択された用量を、好ましくは１日１〜６回、経口または非経口投与する。非経口投与の好ましい形態としては、局所、直腸、経皮、注射、および連続的注入が挙げられる。ヒトへの投与用の経口投与単位は、好適には０．０５〜３５００ｍｇの活性化合物、好適には０．５〜３５０ｍｇ、好適には５〜２００ｍｇを含有する。経口投与は、用いる用量がより低く、好ましい。しかしながら、高用量の非経口投与も、患者に安全かつ好都合である場合には用いることができる。
本発明の医薬組成物は、通常は、１種類の式Ｉの化合物または薬学的に許容可能なその塩の化合物を含有する。しかしながら、特定の実施形態においては、本発明の医薬組成物は２種以上の式Ｉの化合物を含有する。例えば、特定の実施形態においては、本発明の医薬組成物は２種類の式Ｉの化合物を含有する。さらに本発明の医薬組成物は、所望により１種または複数の追加の薬剤的に活性な化合物をさらに含んでなってもよい。
式Ｉの化合物または薬学的に許容可能なその塩、および薬学的に許容可能な賦形剤（１種または複数）は、通常は、所望の投与経路で患者に投与するように適合された剤形に製剤化される。例えば、剤形としては、（１）錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ錠、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、液剤、乳剤、サシェ剤、およびカシェ剤等の経口投与、ならびに（２）再構成用の滅菌溶液、懸濁剤、および散剤等の非経口投与に適合された剤形が挙げられる。
好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、選択する特定の剤形によって異なる。さらに、好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、賦形剤が組成物中で果たし得る特定の機能で選択してもよい。例えば、特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、均一な剤形の製造を容易にするその能力で選択してもよい。特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、安定した剤形の製造を容易にするその能力で選択してもよい。特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、本発明の化合物（１種または複数）を患者に投与した後に、ある器官または身体のある部分から別の器官または身体の別の部分への運搬または輸送を容易にするその能力で選択してもよい。特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、患者のコンプライアンスを高めるその能力で選択してもよい。
好適な薬学的に許容可能な賦形剤としては、以下の種類の賦形剤：希釈剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、顆粒化剤、被覆剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、着香剤、フレーバーマスキング剤、着色剤、固化防止剤、保湿剤、キレート剤、可塑剤、粘稠化剤、酸化防止剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤が挙げられる。特定の薬学的に許容可能な賦形剤が、２つ以上の機能を果たし得ること、および製剤中に賦形剤がどれだけの量存在するのか、また製剤中に存在する他の成分は何なのかに応じて別の機能を果たし得ることを、当業者であれば理解するであろう。
当業者は当該技術分野における知識および技術を有しており、それにより本発明に用いるのに適切な量の好適な薬学的に許容可能な賦形剤を選択することができる。その上、薬学的に許容可能な賦形剤について記載しており、好適な薬学的に許容可能な賦形剤の選択において有用であり得る当業者が利用可能な情報源は、数多くある。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて製造される。当技術分野において一般的に用いられる方法のいくつかは、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。
一態様においては、本発明は、安全かつ有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容可能なその塩および希釈剤または充填剤を含んでなる、錠剤またはカプセル剤等の固体経口剤形に関する。好適な希釈剤および充填剤としては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えばコーンスターチ、馬鈴薯デンプンおよびアルファ化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば微結晶セルロース）、硫酸カルシウム、ならびに第二リン酸カルシウムが挙げられる。経口固体剤形は結合剤をさらに含んでなってもよい。好適な結合剤としては、デンプン（例えばコーンスターチ、馬鈴薯デンプン、およびアルファ化デンプン）、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、ポビドン、ならびにセルロースおよびその誘導体（例えば微結晶セルロース）が挙げられる。経口固体剤形は崩壊剤をさらに含んでなってもよい。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。経口固体剤形は潤滑剤をさらに含んでなってもよい。好適な潤滑剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが挙げられる。
適当な場合、経口投与用の投与単位製剤はマイクロカプセル化することができる。組成物はまた、例えばコーティング、またはポリマー、ワックス等に粒子材料を埋め込むことによって放出を長期化または持続するように製造することができる。
本発明の化合物はまた、標的可能な薬物担体として水溶性ポリマーに結合させてもよい。そのようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンを含んでもよい。さらに、本発明の化合物は、薬剤の徐放を実現するのに有用な生体分解性ポリマー群、例えば、ポリ乳酸、ポルイプシロン（polepsilon）カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋ブロックコポリマーまたは両親媒性ブロックコポリマーに結合させてもよい。
別の態様においては、本発明は、液体経口剤形に関する。溶液、シロップ剤、およびエリキシル剤等の経口液体は、一定の量に所定量の本発明の化合物が含まれているような投与単位形態に製造することができる。シロップ剤は、本発明の化合物を好適に味付けされた水溶液に溶解させることにより製造することができ、一方でエリキシル剤は、無毒性アルコール性ビヒクルの使用により製造される。懸濁剤は、無毒性ビヒクルに本発明の化合物を分散させることにより製剤化することができる。また、エトキシ化イソステアリルアルコールやポリオキシエチレンソルビトールエーテル等の可溶化剤および乳化剤、保存剤、ハッカ油もしくは天然甘味料またはサッカリンもしくは他の人工甘味料等のフレーバー添加剤等も加えることができる。
他の薬学的に許容可能な賦形剤を懸濁液または溶液に加えてもよい。本発明の化合物は、無機酸、例えば塩酸、硝酸、硫酸、および／もしくはリン酸；有機酸、例えばアスコルビン酸、クエン酸、酢酸、および酒石酸等；ＥＤＴＡもしくはクエン酸等の錯化剤およびそれらの塩；またはビタミンＥもしくはアスコルビン酸等の酸化防止剤等の酸化防止剤、を加えることにより安定化させることができる。これらは、本発明の化合物を安定化させるために、単独で、または一緒に用いてもよい。塩化ベンザルコニウムまたは安息香酸およびそれらの塩等の保存剤を加えてもよい。界面活性剤は、特に懸濁剤の物理的安定性を向上させるために加えてもよい。これらの例としては、レシチン、ジオクチルスルホコハク酸二ナトリウム、オレイン酸、およびソルビタンエステルが挙げられる。
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物または薬学的に許容可能なその塩を含んでなる、非経口投与用の医薬組成物に関する。非経口投与用の医薬組成物としては、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、および製剤を対象の服用者の血液と等張化させる溶質、を含有してもよい水性および非水性滅菌注射溶液；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含んでもよい水性および非水性滅菌懸濁液、が挙げられる。組成物は、単位投与用または多回投与用容器、例えば密封したアンプルおよびバイアルにて提供することができ、滅菌液体担体、例えば注射用水を使用直前に加えるだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵することができる。即時注射溶液および懸濁剤は、滅菌粉末、顆粒、および錠剤から製造することができる。
投与されるべき最適投与量は、当業者が容易に決定することができ、使用する特定のＰＤＫ１阻害剤、調剤の強度、投与の方式、および病状の進行状態によって変わる。患者の年齢、体重、食餌、および投与の時間等、治療される個々の患者によって変わるさらなる要因があると、投与量を調節する必要が生じてくる。
ヒトを含む哺乳動物においてＰＤＫ１阻害活性を誘導する本発明の方法は、かかる活性を必要する被験体に、ＰＤＫ１を阻害する効果的な量の本発明の薬剤的に活性な化合物を投与することを含んでなる。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩の、ＰＤＫ１阻害剤として使用するための医薬の製造における使用も提供する。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩の、治療に使用するための医薬の製造における使用も提供する。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩の、癌の治療に使用するための医薬の製造における使用も提供する。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩および薬学的に許容可能な担体を含んでなる、ＰＤＫ１阻害剤として使用するための医薬組成物も提供する。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩および薬学的に許容可能な担体を含んでなる、癌の治療に使用するための医薬組成物も提供する。
さらに、本発明の薬剤的に活性な化合物は、癌を治療することが知られている他の化合物、またはＰＤＫ１阻害剤と組み合わせて用いると有用であることが知られている化合物等のさらなる有効成分と同時投与することができる。
当業者は、さらに工夫することなく、上記の説明を用いて、本発明を最大限に利用することができると考えられる。したがって、下記の実施例は単なる例示と解釈すべきであり、本発明の範囲を限定するものではない。
以下の実施例は本発明を例示するものである。これらの例は、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、むしろ本発明の化合物、組成物、および方法を製造ならびに使用するための指導を当業者に提供するものである。本発明の特定の実施形態について記載しているが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく種々の変更および改変が可能であることを当業者であれば理解するであろう。
中間体１
６−クロロ−Ｎ ４ −フェニル−２，４−ピリミジンジアミン
Figure 0005743897
 エタノール（ＥｔＯＨ）（１０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−ピリミジンアミン（０．５０ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）に、アニリン（０．３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注いだ。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗表題化合物（６２０ｍｇ）を黄色固体として得た。生成物は約２５％のビス付加生成物を含有する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２
４−［２−アミノ−６−（フェニルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−フルオロベンゾニトリル
Figure 0005743897
 密封可能なフラスコ中の（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（１９７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）および６−クロロ−Ｎ４−フェニル−２，４−ピリミジンジアミン（３３０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）を加えた。混合物を窒素ガスで１０分間脱気した。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（８６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水に注いだ。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィーにかけ（勾配：９９：１：０．１ ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ〜９０：１０：１ ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、表題化合物（３６６ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１
６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ ４ −フェニル−２，４−ピリミジンジアミン
Figure 0005743897
 ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の４−［２−アミノ−６−（フェニルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−フルオロベンゾニトリル（３６６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）に、ヒドラジン一水和物（１．０ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。混合物を水およびＥｔＯＡｃに注いだ。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗生成物（２３０ｍｇ）を得た。この物質をＥｔＯＨに溶解させた。沈殿物が形成し始めるまでヘキサンを加えた（へらを用いて壁を擦った）。混合物をデカントし、固体を真空乾燥させ、表題化合物（１００ｍｇ、２６％）を黄褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３０２，３０４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ６．５１（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ）。
中間体３
６−クロロ−Ｎ ４ −（フェニルメチル）−２，４−ピリミジンジアミン
Figure 0005743897
 ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−ピリミジンアミン（０．５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）に、ヒューニッヒ塩基（１．１ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）、次いでベンジルアミン（０．３７ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃに注いだ。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗表題化合物（６７０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４
４−｛２−アミノ−６−［（フェニルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−フルオロベンゾニトリル
Figure 0005743897
 密封可能なフラスコ中の（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（１９０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）および６−クロロ−Ｎ４−（フェニルメチル）−２，４−ピリミジンジアミン（３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）を加えた。混合物を窒素ガスで１０分間脱気した。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（７４ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水に注いだ。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層を濾過し、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィーにかけた（勾配：９９：１：０．１ ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ〜９０：１０：１ ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）。この物質（３６７ｍｇ）をそのまま次の反応に持ち込んだ。
実施例２
６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ ４ −（フェニルメチル）−２，４−ピリミジンジアミン
Figure 0005743897
 ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の４−｛２−アミノ−６−［（フェニルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−フルオロベンゾニトリル（３６７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）に、ヒドラジン一水和物（１．０ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。混合物を水およびＥｔＯＡｃに注いだ。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗生成物（２８０ｍｇ）を得た。この物質をＥｔＯＨに溶解させた。沈殿物が形成し始めるまでヘキサンを加えた（へらを用いて壁を擦った）。混合物をデカントし、固体を真空乾燥させ、黄褐色固体として表題化合物（１５０ｍｇ、３９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３３２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ４．５９（ｓ，２Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）。
中間体５
４−クロロ−６−（メチルチオ）−２−ピリミジンアミン
Figure 0005743897
 ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中の４，６−ジクロロ−２−ピリミジンアミン（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）に、ナトリウムチオメトキシド（０．４３ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を水およびＥｔＯＡｃに注いだ。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗表題化合物（９１０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝１７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３
６−［２−アミノ−６−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 ２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１６．５ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−（メチルチオ）−２−ピリミジンアミン（１１．７ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）を加え、混合物を、密封可能な管内にて、窒素ガスで１５分間脱気した。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２．３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、管を密封し、反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。混合物を室温に冷却し、水に注ぐと沈殿物が形成した。混合物を濾過し、固体を密封可能な管に移した。ジオキサン（３００ｍＬ）、次いでヒドラジン一水和物（３２．７ｍＬ、６６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、密封された管内にて１００℃で一晩攪拌した。反応混合物を室温に放冷し、濾過した。濾液を水に注ぎ、再度濾過した。水性濾液を分液漏斗に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣に１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）を加え、混合物を３０分間超音波処理した。固体を濾過すると、粗表題化合物（１１．５ｇ）が黄色固体として得られた。濾液を濃縮し、得られた残渣をジオキサンに溶解させ、ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（勾配：９９：１：０．１ ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ〜９０：１０：１ ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製し、淡黄色固体として表題化合物（４．５ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２７３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．５３（ｓ，３Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｓ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），１１．６０（ｓ，１Ｈ）。
実施例４
６−［２−アミノ−６−（４−チオモルホリニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１５ｍＬ）中の６−［２−アミノ−６−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（０．４３ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）に、０℃にて、Ｈ２Ｏ２水溶液（０．９７ｍＬ、９．４７ｍｍｏｌ、３０％（ｗ／ｗ））を滴下した。１０分後、反応混合物を室温まで昇温させ、この温度で３０分間攪拌した。ＬＣＭＳは、スルホキシドとスルホンとの混合物を示した。反応混合物を０℃に冷却し、硫化ジメチル（１．０ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ、滴下）でクエンチし、過酸化水素が残っていないことを確保した。反応混合物を室温まで温め、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）で希釈した。酸化によって全ての出発物質がスルホンに変換される場合、Ｅｔ２Ｏを加えるとこの物質が析出する。しかしながら、ＬＣＭＳが示す通り、今回はスルホキシド種が優占種（約８０％）であった。したがって、ヘキサンを加えて、スルホキシドとスルホンとの混合物の完全な析出を確保した。この物質を濾過し、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）およびチオモルホリン（１．２１ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）で固体を処理した。反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。混合物を室温に冷却し、水およびＥｔＯＡｃに注いだ。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗混合物をＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（勾配：９９：１：０．１ ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ〜９０：１０：１ ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。目的生成物を含んだ画分を合わせ、濃縮した。Ｅｔ２Ｏによる粉砕によって、表題化合物（２０５ｍｇ、４０％）が黄色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３２８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．６１（ｍ，４Ｈ），３．９９（ｍ，４Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），６．１２（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），１１．５０（ｓ，１Ｈ）。
中間体６
Ｎ−アセチル−Ｎ−（１−アセチル−６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アセトアミド
Figure 0005743897
 アルゴン下の１００ｍＬフラスコ内にて、６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（２．４７ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）と、無水酢酸（２２．０ｍＬ、２３３ｍｍｏｌ）と、ＤＭＡＰ（０．０７ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）とを合わせた。反応混合物を１２０℃で５時間加熱し、その後室温に冷却し、一晩攪拌した。ＬＣＭＳは、ビス−アセチル化生成物とトリス−アセチル化生成物との、２つの生成物の混合物を示す。反応混合物を濃縮乾固した。得られた残渣をアセトン中でＳｉＯ２上に乾燥充填し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いる９０ｇのＳｉＯ２クロマトグラフィーにかけた（Ａｎａｌｏｇｉｘ）。溶出する最初の化合物が目的のトリス−アセチル化生成物である。画分を合わせ、濃縮し、白色固体として表題化合物（２．８４ｇ、６８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．３１（ｓ，６Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体７
Ｎ−［６−（２，６−ジアミノ−４−ピリミジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アセトアミド
Figure 0005743897
 アルゴン下の２５ｍＬの密封可能な管内にて、Ｎ−アセチル−Ｎ−（１−アセチル−６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アセトアミド（０．２５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）と、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．１９７ｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（０．１４５ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）と、１，４−ジオキサン（４．９ｍＬ）とを合わせた。混合物をアルゴンで５分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（０．０２４ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、管を密封し、反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。混合物を室温に冷却し、管を開封し、４−クロロ−２，６−ジアミノピリミジン（０．１２ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（０．２４８ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（０．０２４ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、および水（１．６４ｍＬ）を加えた。管をアルゴン下で再密封し、反応混合物を１００℃で一晩、次いで週末にかけて室温で攪拌した。混合物をＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）で希釈し、セライトのパッド５０３を通して濾過した。濾液を濃縮し、得られた暗褐色固体を、それぞれＴＦＡ（１ｍＬ）を含む、水とＣＨ３ＣＮとの２０ｍＬの３：１混合物中で超音波処理した。ほとんどの物質を含む得られた溶液を、Ｃ１８の３００ｍｇのプラグを通して濾過した。濾液を５０％の体積に濃縮し、次いでＶａｒｉａｎ ＲＰＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）で精製し、表題化合物のＴＦＡ塩（８３ｍｇ）を淡黄褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５
６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２，４−ピリミジンジアミン
Figure 0005743897
 アルゴン下の１００ｍＬフラスコ内にて、Ｎ−［６−（２，６−ジアミノ−４−ピリミジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アセトアミド（０．０８３ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）とＨＣｌ（０．２８ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ、１２Ｍ）とをＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を６０℃で８時間攪拌し、次いで一晩室温に冷却した。混合物を濃縮し、得られた黄色固体を水（３ｍＬ）に溶解させた。ＮａＯＨ（１Ｍ）を、ｐＨが１２になるまで溶液に加えた。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、４０℃で真空乾燥させた。固体（１８ｍｇ）を熱ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）に溶解させ、超音波処理した。生じた沈殿物を濾過した。ＨＰＬＣが、この物質の純度がわずか９０％であることを示したため、全てを合わせ（固体および濾液）、Ｇｉｌｓｏｎ ＲＰＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）で精製し、表題化合物（７ｍｇ、１０％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２４２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．３７（ｓ，２Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），１１．５１（ｓ，１Ｈ）。
中間体８
Ｎ−｛６−［２−アミノ−６−（４−モルホリニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝アセトアミド
Figure 0005743897
 アルゴン下の２５ｍＬの密封可能な管内にて、Ｎ−アセチル−Ｎ−（１−アセチル−６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アセトアミド（０．２５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）と、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．１９７ｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（０．１４５ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）とを１，４−ジオキサン（４．９ｍＬ）中で合わせた。混合物をアルゴンで５分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（０．０２４ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、管を密封し、反応混合物を１００℃で５時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、管を開封し、４−クロロ−６−（４−モルホリニル）−２−ピリミジンアミン（０．１７５ｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（０．２５ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、水（１．６４ｍＬ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（０．０２４ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。管をアルゴン下で再密封し、反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。混合物を室温に冷却し、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッド５０３を通して濾過し、濃縮した。得られた茶色固体を１０ｍＬの溶媒（３０／７０ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．２５ｍｌＴＦＡ）に溶解させ、０．４５μフィルターディスクを通して溶液を濾過した。Ｖａｒｉａｎ ＲＰＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）による精製によって、表題化合物のＴＦＡ塩（１５１ｍｇ）が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６
６−［２−アミノ−６−（４−モルホリニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 アルゴン下の１００ｍＬフラスコ内にて、Ｎ−｛６−［２−アミノ−６−（４−モルホリニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝アセトアミド（０．１５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させた。ＨＣｌ（０．６９ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ、１２Ｍ）を加え、反応混合物を６０℃で４時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、濾過した。固体をヘキサンで洗浄し、表題化合物のＨＣｌ塩（７５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３１２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．７３（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｍ，４Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｍ，２Ｈ）。
中間体９
６−クロロ−Ｎ ４ −エチル−２，４−ピリミジンジアミン
Figure 0005743897
 アルゴン下の５０ｍＬフラスコ内にて、４，６−ジクロロ−２−ピリミジンアミン（０．５０ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）とエチルアミン（ＣＨ３ＯＨ中２．０Ｍ）（１５．２４ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ）とを合わせ、反応混合物を５０℃で３時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。得られた黄色固体をＥｔＯＡｃに溶解させ、溶液を水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、黄色固体として表題化合物（３６８ｍｇ、６９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝１７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１０
４−［２−アミノ−６−（エチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−フルオロベンゾニトリル
Figure 0005743897
 窒素下の２５ｍＬの密封可能な管内にて、（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（０．２９ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）および６−クロロ−Ｎ４−エチル−２，４−ピリミジンジアミン（０．３０ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、次いで１，４−ジオキサン（１１．１ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２．８ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間窒素で脱気した。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．１０ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密封し、反応混合物を９５℃で１６時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた黄色油状物をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ＋５滴ＴＦＡ）に溶解させた。ＤＭＳＯ（３滴）および水（０．５ｍＬ）を加え、溶液をＧｉｌｓｏｎ ＲＰＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。目的生成物を含んだ画分を合わせ、ＣＨ３ＣＮのほとんどが除去されるまで（元の体積の約半分）濃縮した。生じた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させ、表題化合物のＴＦＡ塩（１６４ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７
６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ ４ −エチル−２，４−ピリミジンジアミン
Figure 0005743897
 アルゴン下の２５ｍＬフラスコ内にて、４−［２−アミノ−６−（エチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−フルオロベンゾニトリル（０．１６４ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）、次いでＥｔＯＨ（３．５ｍＬ）を加えた。ヒドラジン一水和物（０．８７ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で６時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、濃縮してほぼ乾燥状態にした。水（３ｍＬ）を加え（橙色油状物が形成された）、次いでＣＨ３ＣＮ（８滴）を加え、混合物を超音波処理した。淡黄色の沈殿物が形成された。懸濁液を氷浴で冷却し、固体を濾過し、水で洗浄し、４０℃で真空乾燥させ、表題化合物（８２ｍｇ、６８％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２７０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．２０−３．４０（ｍ，２Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｂｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），１１．５０（ｓ，１Ｈ）。
中間体１１
６−クロロ−Ｎ ４ −（１−メチルエチル）−２，４−ピリミジンジアミン
Figure 0005743897
 アルゴン下の２５ｍＬの密封可能な管内にて、４，６−ジクロロ−２−ピリミジンアミン（０．５０ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）とイソプロピルアミン（０．７８ｍＬ、９．１５ｍｍｏｌ）とをＣＨ３ＯＨ（１５ｍＬ）中で合わせた。バイアルを密封し、得られた混合物を５０℃で一晩攪拌した。反応物を室温に冷却し、週末にかけて攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた橙色油状物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、表題化合物（４５３ｍｇ、７１％）を黄色泡沫として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝１８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１２
４−｛２−アミノ−６−［（１−メチルエチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−フルオロベンゾニトリル
Figure 0005743897
 アルゴン下の２５ｍＬの密封可能な管内にて、（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（０．４０ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）および６−クロロ−Ｎ４−（１−メチルエチル）−２，４−ピリミジンジアミン（０．４５ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、次いで１，４−ジオキサン（９．７ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２．４ｍＬ）を加えた。混合物をアルゴンで５分間脱気した。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．１４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密封し、反応混合物を９５℃で一晩攪拌した。反応物を室温に冷却し、デカントし、濃縮した。得られた橙色油状物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた橙色油状物に、水（１ｍＬ）、ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）、およびＴＦＡ（１０滴）を加えた。０．２μｍフリットを通して混合物を濾過し、Ｇｉｌｓｏｎ ＲＰＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。目的生成物を含んだ画分を合わせ、ＣＨ３ＣＮのほとんどが除去されるまで濃縮した。残った水から白色固体が析出した。混合物を濾過し、固体を水で洗浄し、４０℃で真空乾燥させ、表題化合物のＴＦＡ塩を白色固体として得た（２０８ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８
６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ ４ −（１−メチルエチル）−２，４−ピリミジンジアミン
Figure 0005743897
 ２５ｍＬの密封可能な管内にて、４−｛２−アミノ−６−［（１−メチルエチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−フルオロベンゾニトリル（０．２１ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）と、ヒドラジン一水和物（１．０６ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）と、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）とを合わせた。管を密封し、反応混合物を９５℃で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、得られた固体に、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）、次いでヘキサン（１５ｍＬ）を加えた。混合物を超音波処理し、濾過した。固体をヘキサンで洗浄し、表題化合物（１６７ｍｇ、９９％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２８４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），４．１２（ｂｓ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），５．９４（ｓ，２Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），１１．５０（ｂｓ，１Ｈ）。
中間体１３
４−クロロ−６−（１−ピペリジニル）−２−ピリミジンアミン
Figure 0005743897
 アルゴン下の２５ｍＬの密封可能な管内にて、４，６−ジクロロ−２−ピリミジンアミン（０．５０ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）と、ピペリジン（０．７５ｍＬ、７．６２ｍｍｏｌ）と、ＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）とを合わせた。バイアルを密封し、反応混合物を５０℃で４時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、濃縮した。得られた固体をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、表題化合物（５６５ｍｇ、８３％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１４
４−［２−アミノ−６−（１−ピペリジニル）−４−ピリミジニル］−２−フルオロベンゾニトリル
Figure 0005743897
 アルゴン下の２５ｍＬの密封可能な管内にて、４−クロロ−６−（１−ピペリジニル）−２−ピリミジンアミン（０．５７ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）と（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（０．４４ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、次いで１，４−ジオキサン（１０．６ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２．７ｍＬ）とを合わせた。混合物を５分間アルゴンで脱気した。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．１５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密封し、反応混合物を９５℃で１５時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、溶液をデカントし、濃縮した。得られた橙色残渣をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた橙色油状物を９０／１０ ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃに溶解させ、溶媒系として９０／１０／１ ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨを用いる９０ｇのＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーにかけた。ＨＰＬＣ分析は、２つの生成物の混合物を示した。Ｇｉｌｓｏｎ ＲＰＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）での精製によって、表題化合物のＴＦＡ塩（２８６ｍｇ）が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９
６−［２−アミノ−６−（１−ピペリジニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 アルゴン下の２５ｍＬの密封可能な管内にて、４−［２−アミノ−６−（１−ピペリジニル）−４−ピリミジニル］−２−フルオロベンゾニトリル（０．１０６ｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）と、ヒドラジン一水和物（０．５１ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）と、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）とを合わせた。バイアルを密封し、反応混合物を９５℃で一晩攪拌した。反応物を室温に冷却し、濃縮した。得られた固体をＥｔＯＨ（１ｍＬ）と水（９ｍＬ）との混合物上で超音波処理した。混合物を濾過し、固体を水で洗浄し、４０℃で真空乾燥させ、表題化合物（６６ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３１０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５３（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．７９（ｍ，４Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），１１．４９（ｓ，１Ｈ）。
中間体１５
６−クロロ−Ｎ ４ −シクロペンチル−２，４−ピリミジンジアミン
Figure 0005743897
 アルゴン下の２５ｍＬの密封可能な管内にて、４，６−ジクロロ−２−ピリミジンアミン（０．５０ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）と、シクロペンチルアミン（０．７５ｍＬ、７．６２ｍｍｏｌ）と、ＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）とを合わせた。バイアルを密封し、反応混合物を５０℃で１６時間攪拌した。反応物を濃縮し、得られた油状物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、表題化合物（６０５ｍｇ、９３％）を橙色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１６
４−［２−アミノ−６−（シクロペンチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−フルオロベンゾニトリル
Figure 0005743897
 窒素下の２５ｍＬの密封可能な管内にて、６−クロロ−Ｎ４−シクロペンチル−２，４−ピリミジンジアミン（０．６０ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）と（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（０．５１ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、次いで１，４−ジオキサン（１１．３ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２．８ｍＬ）とを合わせた。混合物を５分間窒素で脱気した。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．１６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、管を密封し、反応混合物を９５℃で一晩攪拌した。溶液をデカントし、濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。Ｇｉｌｓｏｎ ＲＰＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）での精製によって、表題化合物のＴＦＡ塩（４７６ｍｇ、３９％）が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０
６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ ４ −シクロペンチル−２，４−ピリミジンジアミン
Figure 0005743897
 ２５ｍＬの密封可能な管内にて、４−［２−アミノ−６−（シクロペンチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−フルオロベンゾニトリル（０．４７６ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させた。ヒドラジン一水和物（１．１４ｍＬ、２３．１ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密封し、反応混合物を９５℃で１６時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、濃縮した。得られた黄色固体をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解させた。水（８ｍＬ）を加え、得られた混合物を１０分間超音波処理した。得られた白色沈殿物を濾過し、乾燥させ、表題化合物（１７７ｍｇ、４７％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３１０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３８−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．６１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｂｓ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），５．９７（ｂｓ，２Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｂｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），１１．５１（ｓ，１Ｈ）。
中間体１７
６−クロロ−Ｎ ４ −シクロヘキシル−２，４−ピリミジンジアミン
Figure 0005743897
 アルゴン下の２５ｍＬの密封可能な管内にて、４，６−ジクロロ−２−ピリミジンアミン（０．５０ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）と、シクロヘキシルアミン（０．８７ｍＬ、７．６２ｍｍｏｌ）と、ＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）とを合わせた。バイアルを密封し、反応混合物を５０℃で２日間攪拌した。反応物を室温に冷却し、濃縮した。得られた油状物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、表題化合物（７５０ｍｇ、９９％）を橙色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１８
４−［２−アミノ−６−（シクロヘキシルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−フルオロベンゾニトリル
Figure 0005743897
 窒素下の２５ｍＬの密封可能な管内にて、６−クロロ−Ｎ４−シクロヘキシル−２，４−ピリミジンジアミン（０．７５ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）と（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（０．５４６ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、次いで１，４−ジオキサン（１３．２ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３．３ｍＬ）とを合わせた。得られた混合物を５分間窒素で脱気した。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．１９ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密封し、反応混合物を９５℃で１６時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、デカントし、濃縮した。得られた橙色油状物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた黄色固体にＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）を加え、混合物を超音波処理した。固体の濾過および最小限のＣＨ３ＣＮによる洗浄によって、表題化合物（３８７ｍｇ、３６％）が淡黄褐色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１
６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ ４ −シクロヘキシル−２，４−ピリミジンジアミン
Figure 0005743897
 ２５ｍＬの密封可能な管内にて、４−［２−アミノ−６−（シクロヘキシルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−フルオロベンゾニトリル（０．３９ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）と、ヒドラジン一水和物（１．２ｍＬ、２４．９ｍｍｏｌ）と、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）とを合わせた。バイアルを密封し、反応混合物を９５℃で一晩攪拌した。反応物を室温に冷却し、セライトのパッド５０３を通して濾過した。濾液を濃縮乾固した。得られた黄色固体をＥｔＯＨ（２ｍＬ）、次いで水（８ｍＬ）で希釈した。混合物を１０分間超音波処理し、次いで濾過した。得られた固体に、５ｍＬの、ＣＨ３ＣＮと水との９０／１０混合物を加えた。ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え、２分後、固体の塊が観察された。混合物をＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）で希釈し、濾過し、表題化合物のＴＦＡ塩（１００ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３２４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３０（ｍ，６Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｂｓ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１１．８７（ｓ，１Ｈ），１１．９４（ｂｓ，１Ｈ）。
中間体１９
４−（１−アゼチジニル）−６−クロロ−２−ピリミジンアミン
Figure 0005743897
 ２５ｍＬの密封可能な管内にて、４，６−ジクロロ−２−ピリミジンアミン（０．５０ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）と、アゼチジン（０．２１ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（１．０６ｍＬ、７．６２ｍｍｏｌ）とを、ＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）中で合わせた。バイアルを密封し、反応混合物を５０℃で一晩攪拌した。反応物を濃縮し、得られた固体をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、表題化合物（３１４ｍｇ、５３％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝１８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２０
４−［２−アミノ−６−（１−アゼチジニル）−４−ピリミジニル］−２−フルオロベンゾニトリル
Figure 0005743897
 窒素下の２５ｍＬの密封可能な管内にて、（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（０．２８ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）と４−（１−アゼチジニル）−６−クロロ−２−ピリミジンアミン（０．３１４ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（６．８ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１．７ｍＬ）中で合わせた。得られた混合物を５分間窒素で脱気した。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．０９８ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密封し、反応混合物を９５℃で一晩攪拌した。反応物を濃縮し、得られた固体をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた黄色固体にＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）、水（１ｍＬ）、およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え、混合物を２分間超音波処理し、次いで濃縮した。固体をＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）で洗浄し、表題化合物のＴＦＡ塩（２１２ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２
６−［２−アミノ−６−（１−アゼチジニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 ２５ｍＬの密封可能な管内にて、４−［２−アミノ−６−（１−アゼチジニル）−４−ピリミジニル］−２−フルオロベンゾニトリル（０．２１ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）と、ヒドラジン一水和物（０．７７ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）と、ＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）とを合わせた。バイアルを密封し、反応混合物を９５℃で一晩攪拌した。反応物を濃縮し、得られた黄色固体をＥｔＯＨ（２ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈した。混合物を超音波処理し、固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させ、表題化合物（９９ｍｇ、４３％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２８２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．３３（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｍ，４Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．１３（ｂｓ，２Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），１１．５０（ｓ，１Ｈ）。
中間体２１
Ｎ−［４−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−６−（１−ピペリジニル）−２−ピリミジニル］アセトアミド
Figure 0005743897
 アルゴン下の２５ｍＬの密封可能な管内にて、４−［２−アミノ−６−（１−ピペリジニル）−４−ピリミジニル］−２−フルオロベンゾニトリル（０．１８ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）と無水酢酸（５ｍＬ）とを合わせた。バイアルを密封し、反応混合物を９５℃で攪拌した。１６時間後、ＬＣＭＳは、ビス：モノアセチル化生成物の２：１の混合物を示した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。得られた粗混合物（１９２ｍｇ）に、ＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）、次いでＤＭＡＰ（０．０４６ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０℃で一晩攪拌した。さらにＤＭＡＰ（３０ｍｇ）を加え、反応混合物をさらに２４時間攪拌した。反応物を濃縮し、得られた油状物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、表題化合物（１５０ｍｇ、一部のＤＭＡＰが存在する）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２２
Ｎ−［４−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−６−（１−ピペリジニル）−２−ピリミジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド
Figure 0005743897
 ＤＭＦ（４．４ｍＬ）中のＮ−［４−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−６−（１−ピペリジニル）−２−ピリミジニル］アセトアミド（０．１５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）に、炭酸セシウム（０．１６ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、次いでヨウ化メチル（０．０３ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。さらに炭酸セシウム（３００ｍｇ）およびヨウ化メチル（０．０３ｍＬ）を加え、反応混合物を週末にかけて室温で攪拌した。０．２μｍフリットを通して混合物を濾過し、Ｇｉｌｓｏｎ ＲＰＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。表題化合物を含む画分と脱アセチル化表題化合物とを合わせ、濃縮し、両方の化合物のＴＦＡ塩を白色固体として得た（３９ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３
６−［２−（メチルアミノ）−６−（１−ピペリジニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 ２５ｍＬの密封可能な管内にて、Ｎ−［４−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−６−（１−ピペリジニル）−２−ピリミジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（０．０４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とヒドラジン一水和物（０．１１ｍＬ、２．２１ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中で合わせた。管を密封し、反応混合物を９５℃で一晩攪拌した。反応物を室温に冷却し、濃縮した。得られた油状物をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に溶解させた後、水（６ｍＬ）を加えた。固体が観察されなかった（黄色油状物が形成された）ため、混合物を濃縮乾固した。得られた油状物をＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）で希釈し、超音波処理した。得られた黄色固体を濾過し、ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、表題化合物（１８ｍｇ、４８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３２４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６０（ｍ，４Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ），３．８４（ｂｓ，４Ｈ），５．５４（ｂｓ，２Ｈ），６．８１（ｂｓ，１Ｈ），７．２１（ｂｓ，１Ｈ），７．４０（ｂｓ，１Ｈ），７．７６（ｂｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１１．８３（ｂｓ，１Ｈ）。
中間体２３
Ｎ−［６−（２−アミノ−６−メチル−４−ピリミジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アセトアミダ（acetamida）
Figure 0005743897
 アルゴン下の２５ｍＬフラスコ内にて、Ｎ−アセチル−Ｎ−（１−アセチル−６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アセトアミド（０．２５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）と、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．１９７ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（０．１４５ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）とを、１，４−ジオキサン（４．９ｍＬ）中で合わせた。混合物をアルゴンで５分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（０．０２４ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、管を密封し、反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応物を室温に冷却し、管を開封した。４−クロロ−６−メチル−２−ピリミジンアミン（０．１１７ｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（０．２５ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（０．０２４ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、および水（１．６４ｍＬ）を加え、アルゴン下で管を再密封し、反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応物を室温に冷却し、ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）で希釈し、セライトのパッド５０３を通して濾過し、濃縮した。得られた茶色固体に水／ＣＨ３ＣＮ（１２ｍＬ）の７０／３０混合物およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を０．４５μＭフィルターディスクを通して濾過し、Ｖａｒｉａｎ ＲＰＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）に注入した。目的生成物を含んだ画分を合わせ、濃縮し（ロータリーエバポレーターで物質が突沸し、相当量の物質が失われた）、表題化合物のＴＦＡ塩を黄色固体として得た（２１ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４
６−（２−アミノ−６−メチル−４−ピリミジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 アルゴン下の１００ｍＬフラスコ内にて、Ｎ−［６−（２−アミノ−６−メチル−４−ピリミジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アセトアミド（０．０２１ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）に溶解させた。ＨＣｌ（２．２６μｌ、０．０７４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を６０℃で８時間攪拌した。反応物を室温に冷却した。生じた沈殿物を濾過し、最小限のＣＨ３ＯＨで洗浄し、表題化合物のＨＣｌ塩（６ｍｇ、２６％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２４１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．５１（ｓ，３Ｈ｛ＤＭＳＯピークの下に隠れていると推定される｝），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），１２．７２（ｂｓ，１Ｈ）。
中間体２４
４−（２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジニル）−２−フルオロベンゾニトリル
Figure 0005743897
 アルゴン下の２５ｍＬの密封可能な管内にて、（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（０．５０ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）と、４，６−ジクロロ−２−ピリミジンアミン（０．４９７ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）と、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４．０４ｍＬ）と、１，４−ジオキサン（１６．２ｍＬ）とを合わせ、混合物をアルゴンで５分間脱気した。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．１７５ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密封し、反応混合物を９５℃で１６時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、セライト５０３のプラグを通して濾過し、濃縮した。得られた橙色タールをＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた橙色固体をＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）中で２分間超音波処理した。混合物を濾過し、固体をＣＨＣｌ３で洗浄し、濾液を濃縮した。得られた残渣のＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ）（勾配：１００％ＣＨＣｌ３〜５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３）によって、表題化合物（２６７ｍｇ、３２％）が黄色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２５
４−（２−アミノ−６−フェニル−４−ピリミジニル）−２−フルオロベンゾニトリル
Figure 0005743897
 アルゴン下の２５ｍＬの密封可能な管内にて、４−（２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジニル）−２−フルオロベンゾニトリル（０．１９６ｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）とフェニルボロン酸（０．０９６ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）とを、１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１．３ｍＬ）中で合わせ、混合物をアルゴンで５分間脱気した。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．０４６ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密封し、反応混合物を９５℃で一晩攪拌した。反応物を室温に冷却し、濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた固体をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。Ｇｉｌｓｏｎ ＲＰＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）による得られた固体の精製によって、表題化合物のＴＦＡ塩（５２ｍｇ）が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５
６−（２−アミノ−６−フェニル−４−ピリミジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 アルゴン下の２５ｍＬの密封可能な管内に、４−（２−アミノ−６−フェニル−４−ピリミジニル）−２−フルオロベンゾニトリル（０．０５２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）を加えた。ヒドラジン一水和物（０．３５ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密封し、反応混合物を９５℃で一晩攪拌した。反応物を室温に冷却し、濃縮した。得られた固体をＥｔＯＨ（１ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との混合物中で超音波処理し、濾過し、水で洗浄し、４０℃で真空乾燥させ、表題化合物を黄色固体として得た（４４ｍｇ、７７％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３０３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．４３（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｓ，２Ｈ），７．４６−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．６９−７．８４（ｍ，３Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｍ，２Ｈ），１１．６３（ｓ，１Ｈ）。
基本手順Ａ：
（３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）ボロン酸とクロロ−ピリミジン（１当量）との、１，４−ジオキサン／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の混合物（比率４：１）中溶液を、窒素で約２０分間脱気した。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．０５当量）を加え、得られた黄色溶液を、ＬＣＭＳまたはＨＰＬＣによって出発物質が消費されたと判断されるまで、１００℃で攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機抽出物を固体になるまで濃縮した。これ以降の後処理は化合物によって異なる。
中間体２６
４−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド
Figure 0005743897
 表題化合物を、基本手順Ａに従って、（３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）ボロン酸（４．９３ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）および４−クロロ−２−ピリミジンアミン（３．４４ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を用いて製造した。ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（勾配：１００％ＣＨＣｌ３〜１０％ＴＨＦ／９０％ＣＨＣｌ３）によって、表題化合物（５．６９ｇ、７５％）がオフホワイトの固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２７
Ｎ−［４−（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）−２−ピリミジニル］アセトアミド
Figure 0005743897
 ４−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（５．６９ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）中懸濁液に、炭酸ナトリウム（２．８２、２６．６ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（１．８５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、ＬＣＭＳによって出発物質が消費されたと判断されるまで（約２時間）、１００℃で攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた黄褐色固体を水で洗浄し、濾過した。水性洗液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を濃縮した。濃縮有機抽出物と濾過ケーキとを合わせ、無水酢酸（溶媒として使用、約１５０ｍＬ）に懸濁させ、反応混合物を、オキシム中間体が完全にニトリルに変換されるまで（約５日間）、１００℃で攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＨと共蒸発させ、得られた固体をＣＨ３ＯＨで粉砕し、表題化合物（２．４ｇ、３６％）を砂状の黄褐色固体として得た。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＫ２ＣＯ３で処理し、塩基性溶液を室温で一晩攪拌し、ビス−アセチル副生成物を表題化合物に変換した。塩基性溶液を濾過し、濾液を濃縮した。得られた固体をＣＨ３ＯＨで粉砕し、水で洗浄し、表題化合物（１．０５ｇ、１６％）を砂状の黄褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
基本手順Ｂ：
適切なジフルオロ−ニトリルの、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）または１，４−ジオキサン中のスラリーに、適切なアミン（１．１当量）およびヒューニッヒ塩基（１．１当量）を加え、得られた混合物を、ＨＰＬＣまたはＬＣＭＳによって出発物質が消費されたと判断されるまで（約１２時間）、８５〜９０℃で攪拌した。ヒドラジン一水和物（５０当量）を加え、反応混合物を、ＬＣＭＳまたはＨＰＬＣ分析によって中間体が消費されたと判断されるまで（約１２時間）、８５〜９０℃で攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水に注ぎ、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層を濃縮した。これ以降の後処理は化合物によって異なる。
実施例１６
６−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ ４ −（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インダゾール−３，４−ジアミン
Figure 0005743897
 表題化合物を、基本手順Ｂに従って、Ｎ−［４−（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−ピリミジニル］アセトアミド（０．１０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、（２−フェニルエチル）アミン（０．０５９ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）を用いて製造した。残渣を１２ｇのＳｉＯ２カラム上に乾燥充填し、１００％ＣＨＣｌ３〜９０：１０：１ ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨで溶出した。きれいな画分を濃縮し、表題化合物（４３ｍｇ、２９％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３４６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ３．０４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｓ，２Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１７
６−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ ４ −（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−インダゾール−３，４−ジアミン
Figure 0005743897
 表題化合物を、基本手順Ｂに従って、Ｎ−［４−（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−ピリミジニル］アセトアミド（０．３０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、３−フェニル−１−プロパンアミン（０．１７ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を用いて製造した。残渣を熱ＥｔＯＨに溶解させ、ヘキサンで沈殿させた。沈殿物を真空濾過により回収し、表題化合物（０．１４ｇ、３６％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ２．０７−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，４Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）。注：ＮＨＣＨ２プロトンが溶媒残留ピークの下に隠れていると推定される。
実施例１８
６−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ ４ −［２−（フェニルオキシ）エチル］−１Ｈ−インダゾール−３，４−ジアミン
Figure 0005743897
 表題化合物を、基本手順Ｂに従って、Ｎ−［４−（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）−２−ピリミジニル］アセトアミド（０．１０ｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）、２−（フェニルオキシ）エタンアミン（０．０５３ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を用いて製造した。固体を熱ＥｔＯＨに溶解させ、ヘキサン（溶液が混濁し始めるのにちょうど十分なヘキサン）で沈殿させた。沈殿物を真空濾過により回収し、表題化合物（５７ｍｇ、４３％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ３．７２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３２（ｍ，３Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１９
６−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ ４ −［３−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３，４−ジアミン
Figure 0005743897
 表題化合物を、基本手順Ｂに従って、Ｎ−［４−（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−ピリミジニル］アセトアミド（０．１０ｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）、３−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−プロパンアミン（０．０５６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を用いて製造した。残渣を熱ＥｔＯＨに溶解させ、ヘキサン（溶液が混濁し始めるのにちょうど十分なヘキサン）で沈殿させた。沈殿物を真空濾過により回収し、表題化合物（４７ｍｇ、３６％）を暗黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＴＨＦ）：δ１．９２−２．００（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２４−３．３５（ｍ，３Ｈ），４．３７（ｂｓ，２Ｈ），５．２８（ｂｓ，１Ｈ），６．０６（ｂｓ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），１０．７９（ｂｓ，１Ｈ）。
実施例２０
２−（３−｛［３−アミノ−６−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］アミノ｝プロピル）フェノール
Figure 0005743897
 表題化合物を、基本手順Ｂに従って、Ｎ−［４−（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−ピリミジニル］アセトアミド（０．１０ｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）、２−（３−アミノプロピル）フェノール（０．０６１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を用いて製造した。残渣を２：１ ＣＨＣｌ３：アセトン（３ｍＬ）に溶解させ、１２ｇのＳｉＯ２カラムに注入し、１００％ＣＨＣｌ３〜８０：２０：２ ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨで溶出した。目的生成物を含む画分を濃縮した。得られた黄色固体をＣＨ３ＯＨ（１ｍＬ）に溶解させ、Ｇｉｌｓｏｎ ＲＰＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）に注入した。適切な画分を濃縮し、表題化合物のＴＦＡ塩（２８ｍｇ、１３％）を橙色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ２．０３−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７４−６．８１（ｍ，３Ｈ），７．００−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２１
６−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ ４ −［３−（２−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３，４−ジアミン
Figure 0005743897
 表題化合物を、基本手順Ｂに従って、Ｎ−［４−（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−ピリミジニル］アセトアミド（０．１５０ｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）、３−（２−フルオロフェニル）−１−プロパンアミン（０．１１４ｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を用いて製造した。固体を熱ＥｔＯＨに溶解させ、ヘキサンで沈殿させた。沈殿物を真空濾過により回収し、表題化合物（８６ｍｇ、４２％）を黄褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９８（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２１−３．２８（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），５．６３（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．２０（ｍ，３Ｈ，）７．２４−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），１１．４９（ｓ，１Ｈ）。
実施例２２
６−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ ４ −［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３，４−ジアミン
Figure 0005743897
 表題化合物を、基本手順Ｂに従って、Ｎ−［４−（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−ピリミジニル］アセトアミド（０．１５０ｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）、３−（４−フルオロフェニル）−１−プロパンアミン（０．０９２ｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を用いて製造した。固体を熱ＥｔＯＨに溶解させ、ヘキサンで沈殿させた。沈殿物を真空濾過により回収し、表題化合物（１０９ｍｇ、５３％）を黄褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９５−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１８−３．２５（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），５．６０（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），１１．４９（ｓ，１Ｈ）。
実施例２３
６−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ ４ −［３−（４−ピリジニル）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３，４−ジアミン
Figure 0005743897
 表題化合物を、基本手順Ｂに従って、Ｎ−［４−（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−ピリミジニル］アセトアミド（０．１０ｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）、３−（４−ピリジニル）−１−プロパンアミン（０．１３８ｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を用いて製造した。残渣を２：１ ＣＨＣｌ３：アセトンに溶解させ、１２ｇのＳｉＯ２カラムに注入し、１００％ＣＨＣｌ３〜９０：１０：１ ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨで溶出した。目的生成物を含む画分を濃縮し、得られた固体をＣＨ３ＯＨに溶解させ、Ｇｉｌｓｏｎ ＲＰＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）に注入した。適切な画分を濃縮し、表題化合物のＴＦＡ塩（１５ｍｇ、６％）を赤色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ２．２３−２．３０（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）。
中間体２８
４−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−｛［３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル］アミノ｝−６−フルオロベンゾニトリル
Figure 0005743897
 １，４−ジオキサン（３ｍｌ）中のＮ−［４−（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）−２−ピリミジニル］アセトアミド（０．１０ｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）に、ヒューニッヒ塩基（０．０７ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）および３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−プロパンアミン（０．０６１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、ＬＣＭＳによって出発物質が消費されたと判断されるまで（約１２時間）、９０℃で攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水に注いだ。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃでさらに抽出し、合わせた有機抽出物を濃縮した。得られた黄色残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解させ、Ｇｉｌｓｏｎ ＲＰＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）に注入した。適切な画分を濃縮し、表題化合物のＴＦＡ塩（３８ｍｇ、１８％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４
６−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ ４ −［３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３，４−ジアミン
Figure 0005743897
 ４−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−｛［３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル］アミノ｝−６−フルオロベンゾニトリル（２２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（１ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、ＬＣＭＳによって出発物質が消費されたと判断されるまで（約１２時間）、９０℃で攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた黄色固体をＥｔＯＨに溶解させ、ヘキサンで沈殿させた。濾液をデカントし、表題化合物（５ｍｇ、３２％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．９１−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．２３（ｓ，６Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２４−３．３１（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．３０Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２５
６−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ ４ −［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３，４−ジアミン
Figure 0005743897
 表題化合物を、基本手順Ｂに従って、Ｎ−［４−（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−ピリミジニル］アセトアミド（０．１５０ｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）、フェノキシプロピルアミン（０．１１３ｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を用いて製造した。残渣をＣＨ３ＯＨ：ＤＭＳＯに溶解させ、溶液をＧｉｌｓｏｎ ＲＰＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）に注入した。適切な画分を濃縮し、表題化合物のＴＦＡ塩（５２ｍｇ、１４％）を赤色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ２．２３（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８８−６．９５（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）。「エナミン」のプロトンは交換可能であり、ＮＭＲ中には存在しないことに注意。
実施例２６
６−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ ４ −［３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３，４−ジアミン
Figure 0005743897
 表題化合物を、基本手順Ｂに従って、Ｎ−［４−（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−ピリミジニル］アセトアミド（０．１０ｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）、３−（３−フルオロフェニル）−１−プロパンアミン（０．０６９ｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を用いて製造した。固体を熱ＥｔＯＨに溶解させ、ヘキサンで沈殿させた。沈殿物を真空濾過により回収し、表題化合物（４４ｍｇ、２９％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．００（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１８−３．２６（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），５．６１（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３８（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），１１．５０（ｓ，１Ｈ）。
中間体２９
４−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−フルオロ−６−（メチルオキシ）ベンゾニトリル
Figure 0005743897
 ４−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（５．３７ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨと水との混合物中のスラリーに、炭酸ナトリウム（２．６６ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（１．７５ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、出発物質が消費されるまで（約２時間）還流した。反応物を室温に放冷し、不溶性オキシムを濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を濃縮した。得られた灰色固体をオキシム沈殿物と合わせ、過剰の無水酢酸（溶媒）で処理した。反応混合物を、ＬＣＭＳによって所望のニトリルへの完全変換が確認されるまで（約５日間）、１００℃で攪拌した。混合物を濃縮し、得られた暗褐色固体をＥｔＯＨと共蒸発させて過剰の無水酢酸を除去した。暗褐色固体をＣＨ３ＯＨで粉砕し、Ｎ−［４−（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）−２−ピリミジニル］アセトアミド（２．４４ｇ３９％）を黄褐色固体として得た。濾液を、炭酸水素ナトリウム水溶液、およびＣＨ３ＯＨ中のＫ２ＣＯ３で処理し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。ＣＨ３ＯＨを蒸発させ、得られた黄褐色固体をＥｔＯＡｃおよび水に溶解させた。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層を濃縮し、得られた黄褐色固体をＣＨ３ＯＨで粉砕し、表題化合物（０．６０ｇ１１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７
６−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 ４−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−フルオロ−６−（メチルオキシ）ベンゾニトリル（０．２０ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中のスラリーに、ヒドラジン一水和物（１．３ｍＬ）を加え、得られた混合物を、ＬＣＭＳによって出発物質が消費されたと判断されるまで（約１２時間）、９０℃で攪拌した。反応混合物を濃縮し、表題化合物（１０２ｍｇ、４９％）を明黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２５７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．９４（ｓ，３Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），１１．６７（ｂｓ，１Ｈ）。
基本手順Ｃ：
Ｎ−［４−（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−ピリミジニル］アセトアミドのＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（１．５当量）を加えた。塩基性溶液に、適切なアルコール（１当量）および水素化ナトリウム（１当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を滴下した。アルコキシド溶液を含むバイアルを、さらにＤＭＦ（１ｍＬ）ですすいだ。反応が完了したと判断された時に（ＨＰＬＣ、約１時間）、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。約１０〜１５分間静置した後、形成された沈殿物を真空濾過により回収した。ＥｔＯＨ中の得られた固体にヒドラジン一水和物（５０当量）を加え、反応混合物を９０℃で一晩攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃおよび水に注いだ。有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層を濃縮した。これ以降の後処理は化合物によって異なる。
実施例２８
６−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−［（３−フェニルプロピル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 表題化合物を、基本手順Ｃに従って、Ｎ−［４−（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−ピリミジニル］アセトアミド（０．１０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および３−フェニル−プロパン−１−オール（０．０４４ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を用いて製造した。残渣を２：１ ＣＨＣｌ３：アセトン混合物（３ｍＬ）に溶解させ、１２ｇのＳｉＯ２カラムに注入し、１００％ＣＨＣｌ３〜９０：１０：１ ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨで溶出した。目的生成物を含む画分を濃縮し、得られた残渣をＣＨ３ＯＨとＤＭＳＯとの混合物（総量約０．７ｍＬ）に溶解させた。溶液をＧｉｌｓｏｎ ＲＰＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）に注入した。適切な画分を濃縮し、表題化合物のＴＦＡ塩（１５ｍｇ、７％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ２．２３−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２９
６−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−｛［３−（フェニルオキシ）プロピル］オキシ｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 表題化合物を、基本手順Ｃに従って、Ｎ−［４−（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−ピリミジニル］アセトアミド（０．１５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および３−（フェニルオキシ）−１−プロパノール（０．０７０ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を用いて製造した。黄褐色残渣を熱ＥｔＯＨに溶解させ、ヘキサンで沈殿させた。沈殿物を真空濾過により回収した。得られた固体をＤＭＳＯに溶解させ、Ｇｉｌｓｏｎ ＲＰＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）に注入した。適切な画分を濃縮し、表題化合物のＴＦＡ塩（３６ｍｇ、１０％）を金色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．３３（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９３−６．９９（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）。注：２セットのアミノプロトンが幅広過ぎて見えていないと思われる。
実施例３０
６−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（エチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 表題化合物を、基本手順Ｃに従って、Ｎ−［４−（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−ピリミジニル］アセトアミド（０．１５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（０．０３２ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を用いて製造した。淡黄褐色固体をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解させ、Ｇｉｌｓｏｎ ＲＰＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）に注入した。適切な画分を濃縮し、表題化合物のＴＦＡ塩（１４ｍｇ、５％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２７１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．５８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例３１
６−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 表題化合物を、基本手順Ｃに従って、Ｎ−［４−（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−ピリミジニル］アセトアミド（０．１５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエタノール（０．０４ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を用いて製造した。黄色固体をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解させ、Ｇｉｌｓｏｎ ＲＰＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）に注入した。適切な画分を濃縮し、表題化合物のＴＦＡ塩（３８ｍｇ、１３％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３２５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）。注：−ＯＣＨ２ＣＦ３プロトンが水ピークの下に隠れていると推定される。
中間体３０
４−［２−アミノ−６−（４−モルホリニル）−４−ピリミジニル］−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド
Figure 0005743897
 表題化合物を、基本手順Ａに従って、（３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）ボロン酸（２．１７ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−（４−モルホリニル）−２−ピリミジンアミン（２．５０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を用いて製造した。１０ｇのＳｉＯ２中に固体を乾燥充填した。１００％ＣＨＣｌ３〜９０：１０ ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨで溶出するＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーによって、表題化合物（２．５５ｇ、５１％）が黄色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３１
（Ａ）Ｎ−［４−（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）−６−（４−モルホリニル）−２−ピリミジニル］アセトアミド
（Ｂ）Ｎ−アセチル−Ｎ−［４−（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）−６−（４−モルホリニル）−２−ピリミジニル］アセトアミド
Figure 0005743897
 ４−［２−アミノ−６−（４−モルホリニル）−４−ピリミジニル］−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（２．５５ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＥｔＯＨ／水中のスラリーに、炭酸ナトリウム（０．９３ｇ、８．８ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（０．６１ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、出発物質が消費されるまで（約２時間）、１００℃で攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた黄色固体をＥｔＯＡｃと水との混合物に溶解させた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を得た。水層中に形成された沈殿物も、真空濾過により回収した。合わせた残渣を無水酢酸（溶媒として使用）で処理し、反応混合物を、ＬＣＭＳによってオキシムが完全にニトリルに変換したと判断されるまで（約５日間）、１００℃で攪拌した。反応混合物をＥｔＯＨで希釈し、濃縮し、ＥｔＯＨと共蒸発させて（３×）、黄褐色がかった橙色固体を得た。固体をＣＨ３ＯＨで粉砕し、濾過し、表題化合物の混合物を得た（２．４ｇ）。（Ａ）ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。（Ｂ）ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２
６−［２−アミノ−６−（４−モルホリニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ ４ −（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インダゾール−３，４−ジアミン
Figure 0005743897
 表題化合物を、基本手順Ｂに従って、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の中間体３１（０．１５ｇ）および（２−フェニルエチル）アミン（０．０６６ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を用いて製造した。残渣をＥｔＯＨ（１．１ｍＬ）に溶解させた。溶液の一部（０．６ｍＬ）をＧｉｌｓｏｎ ＲＰＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）に注入し、適切な画分を濃縮し、不純生成物を得た。黄色固体をＥｔＯＨから再結晶させ、表題化合物のＴＦＡ塩（４２ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ３．０７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７３−３．８５（ｍ，４Ｈ），３．９３（ｂｓ，４Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ）７．１５−７．５１（ｍ，５Ｈ）。
実施例３３
６−［２−アミノ−６−（４−モルホリニル）−４−ピリミジニル］−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 中間体３１（０．１５ｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（０．２２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、６０％油分散液）を加え、その後、ナトリウムメトキシド（０．０８５ｍＬ、０．３７４ｍｍｏｌ、ＣＨ３ＯＨ中２５重量％）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を滴下した。ナトリウムメトキシド溶液を含むバイアルをＤＭＦ（１ｍＬ）ですすぎ、得られた混合物を反応混合物に加えた。反応混合物を、出発物質が消費されるまで（約１時間）、室温で攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、得られた固体を濾過した。固体に、ＥｔＯＨ、次いでヒドラジン一水和物（０．５９ｍＬ）を加え、得られた混合物を９０℃で一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。黄色固体となるまで濾液を濃縮した。固体をＤＭＳＯに溶解させ、Ｇｉｌｓｏｎ ＲＰＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）に注入した。適切な画分を濃縮し、表題化合物のＴＦＡ塩（１４ｍｇ、６％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３４２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ３．８１（ｍ，６Ｈ），４．０５（ｂｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体３２
６−クロロ−Ｎ ４ ，Ｎ ４ −ジメチル−２，４−ピリミジンジアミン
Figure 0005743897
 ４，６−ジクロロピリミジンアミン（２．０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に、ヒューニッヒ塩基（２．３４ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（６．７ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で１．５時間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２および水に注いだ。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、濃縮し、表題化合物（２．２ｇ、９４％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝１７３，１７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３３
４−［２−アミノ−６−（ジメチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド
Figure 0005743897
 表題化合物を、基本手順Ａに従って、（３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）ボロン酸（２．３７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）および６−クロロ−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−２，４−ピリミジンジアミン（２．２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を用いて製造した。固体をＥｔＯＡｃに溶解させ、ヘキサンで沈殿させた。得られた固体を真空濾過により回収し、表題化合物（２．８２ｇ、８０％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３４
Ｎ−アセチル−Ｎ−［４−（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）−６−（ジメチルアミノ）−２−ピリミジニル］アセトアミド
Figure 0005743897
 ４−［２−アミノ−６−（ジメチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（２．８６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨと水との混合物中溶液に、炭酸ナトリウム（１．２ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（０．７９ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、出発物質が消費されるまで（約２時間）還流した。混合物を濃縮し、得られた灰色固体を水で洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を灰色固体と合わせ、濃縮した。得られた残渣を過剰の無水酢酸（溶媒）で処理し、反応混合物を、ＬＣＭＳによって所望のニトリルへの完全変換が確認されるまで（約５日間）、１００℃で攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた暗黄褐色固体をＣＨ３ＯＨで粉砕し、表題化合物（０．６２４ｇ、１７％）を灰色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝３６０ｍ／ｚ。
実施例３４
６−［２−アミノ−６−（ジメチルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ ４ −（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インダゾール−３，４−ジアミン
Figure 0005743897
 表題化合物を、基本手順Ｂに従って、Ｎ−アセチル−Ｎ−［４−（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）−６−（ジメチルアミノ）−２−ピリミジニル］アセトアミド（０．１４５ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）、（２−フェニルエチル）アミン（０．０５６ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を用いて製造した。注：ＥｔＯＡｃ／水の後処理は、このプロセスには必要ではなかった。反応混合物を室温に冷却すると、沈殿物が形成された。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、表題化合物（７０ｍｇ、４０％）を黄褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３８９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．９９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｓ，６Ｈ），３．３８−３．４６（ｍ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），５．６３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｓ，２Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，４Ｈ），１１．３８（ｓ，１Ｈ）。
中間体３５
４−［２−アミノ−６−（エチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド
Figure 0005743897
 表題化合物を、基本手順Ａに従って、（３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）ボロン酸（２．５４ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）および６−クロロ−Ｎ４−エチル−２，４−ピリミジンジアミン（２．３６ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を用いて製造した。固体をＥｔＯＡｃで粉砕し、濾過し、表題化合物（１．６３ｇ、４３％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３６
Ｎ−アセチル−Ｎ−［４−（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）−６−（エチルアミノ）−２−ピリミジニル］アセトアミド
Figure 0005743897
 ４−［２−アミノ−６−（エチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（１．５７ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／水溶液に、炭酸ナトリウム（０．６６ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（０．４３１ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、出発物質が消費されるまで還流した。反応混合物を、暗色固体となるまで濃縮した。固体を水で洗浄し、水性洗液をＥｔＯＡｃで抽出した。固体とＥｔＯＡｃ抽出物とを合わせ、暗色固体を得た。固体を無水酢酸（過剰）で処理し、オキシムがニトリルに変換されるまで（約５日間）１００℃で攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＨと共蒸発させた。得られた暗色固体をＣＨ３ＯＨで粉砕し、表題化合物（０．２ｇ、１０％）を暗褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５
６−［３−アミノ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−Ｎ ４ −エチル−２，４−ピリミジンジアミン
Figure 0005743897
 表題化合物を、基本手順Ｃに従って、Ｎ−アセチル−Ｎ−［４−（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）−６−（エチルアミノ）−２−ピリミジニル］アセトアミド（０．１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（０．０６４ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ、ＣＨ３ＯＨ中２５重量％）を用いて製造した。注：ＥｔＯＡｃ／水の後処理は、このプロセスでは省略した。反応混合物を室温に冷却し、残渣になるまで濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解させ、Ｇｉｌｓｏｎ ＲＰＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）に注入した。適切な画分を濃縮し、表題化合物のＴＦＡ塩（８ｍｇ、５％）を黄褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３００［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．２８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），３．５７（ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体３７
４−（２−アミノ−６−メチル−４−ピリミジニル）−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド
Figure 0005743897
 （３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）ボロン酸（５．０ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−メチル−２−ピリミジンアミン（３．８６ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間窒素で脱気した。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１．０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、濾過した。固体を水およびＥｔＯＡｃで洗浄し、淡黄色固体（２．４ｇ）を得た。合わせた濾液を分液漏斗に注いだ。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーにかけた（勾配：１００％ＣＨＣｌ３〜９０：１０：１ ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）。残渣の溶解特性が不十分なため、カラムへの物質の充填は複雑であった。熱ジオキサンを用いて残渣の溶解を促進した。物質の一部を溶媒先端と共溶出した。生成物を含む全ての画分（溶媒先端と共溶出した画分を含む）を合わせ、濃縮し、ＥｔＯＡｃとヘキサンとの約１：１混合物で粉砕し、目的生成物を黄色固体として得た（１．６ｇ）。この物質を最初の濾過で得た淡黄色固体と合わせ、さらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３８
Ｎ−［４−（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−ピリミジニル］アセトアミド
Figure 0005743897
 水（１５０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の４−（２−アミノ−６−メチル−４−ピリミジニル）−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（４．０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）に、塩酸ヒドロキシルアミン（１．２３ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．８７ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で３時間攪拌した。反応混合物を濾過し、固体を水で洗浄した。合わせた濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた固体を、反応混合物の濾過後に得た固体と合わせ、無水酢酸（溶媒として使用）で処理し、密封可能な管に入れた。管を密封し、反応混合物を１００℃で５日間攪拌した。ＬＣＭＳ分析は、モノ−アセチル化目的生成物とビス−アセチル化目的生成物との混合物とともに、これらそれぞれのアセチル化オキシムを示した。反応混合物を１１０℃でさらに２日間加熱した。混合物を濃縮し、得られた残渣をＣＨ３ＯＨで処理した。混合物を濾過し、固体をさらにＣＨ３ＯＨで洗浄し、表題化合物（１．３ｇ）を黄褐色固体として得た。主にビス−アセチル化目的生成物を含む濾液（１５０ｍＬ）に、Ｋ２ＣＯ３（約１ｇ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。さらにＫ２ＣＯ３（約１ｇ）、次いで水（約５０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＬＣＭＳ分析は、モノ−アセチル化生成物への完全な変換を示した。反応混合物を水で希釈し、濾過した。得られた固体をＣＨ３ＯＨで洗浄し、表題化合物を茶色固体として得た（１．０３ｇ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６
６−（２−アミノ−６−メチル−４−ピリミジニル）−Ｎ ４ −（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−インダゾール−３，４−ジアミン
Figure 0005743897
 表題化合物を、基本手順Ｂに従って、Ｎ−［４−（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−ピリミジニル］アセトアミド（０．１５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、３−フェニル−１−プロパンアミン（０．０８１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を用いて製造した。残渣をＣＨ３ＯＨ（１．２ｍＬ）に溶解させ、Ｇｉｌｓｏｎ ＲＰＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）に注入した。適切な画分を濃縮し、表題化合物のＴＦＡ塩（６０ｍｇ、１９％）を赤色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ２．０６−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ）。
実施例３７
６−（２−アミノ−６−メチル−４−ピリミジニル）−Ｎ ４ −（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インダゾール−３，４−ジアミン
Figure 0005743897
 表題化合物を、基本手順Ｂに従って、Ｎ−［４−（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−ピリミジニル］アセトアミド（０．１５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、（２−フェニルエチル）アミン（０．０７２ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を用いて製造した。残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解させ、Ｇｉｌｓｏｎ ＲＰＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）に注入した。適切な画分を濃縮し、表題化合物のＴＦＡ塩（４０ｍｇ、１３％）を赤色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ２．５５（ｓ，３Ｈ），３．０１−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．６０（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ）。
中間体３９
６−クロロ−Ｎ ４ −（シクロヘキシルメチル）−２，４−ピリミジンジアミン
Figure 0005743897
 ＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−ピリミジンアミン（１．６４ｇ、１０ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（２．０２ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルメタンアミン（１．３６ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で３時間攪拌した。混合物を真空下で蒸発させ、得られた残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィーにかけ（勾配：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル１：４〜１：２）、表題化合物（１．６ｇ、６６％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２４１，２４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４０
４−｛２−アミノ−６−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−フルオロベンゾニトリル
Figure 0005743897
 １，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ４−（シクロヘキシルメチル）−２，４−ピリミジンジアミン（１．２ｇ、５ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１．４８ｇ、６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２８９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に、Ｎａ２ＣＯ３（６３６ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物を脱気した後に窒素を再充填した（３×）。反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応物を室温に冷却し、有機層を分離し、濃縮した。得られた残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製し（溶出液：１／２ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）、表題化合物（０．７ｇ、４３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８
６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ ４ −（シクロヘキシルメチル）−２，４−ピリミジンジアミン
Figure 0005743897
 ４−｛２−アミノ−６−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−フルオロベンゾニトリル（３００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（３．０ｍＬ、６１．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液をマイクロ波条件下にて１２０℃で１時間攪拌した。透明な反応混合物を濃縮し、得られた残渣をＲＰＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＨＦ）で精製し、表題化合物（１６０ｍｇ、４８％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３３８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９２（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｍ，３Ｈ），１．５１（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，５Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｂｓ，１Ｈ），７．４０（ｂｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），１１．５（ｓ，１Ｈ）。
中間体４１
４−｛２−アミノ−６−［２−（メチルオキシ）フェニル］−４−ピリミジニル｝−２−フルオロベンゾニトリル
Figure 0005743897
 ４−（２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジニル）−２−フルオロベンゾニトリル（２９８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）と、［２−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸（２７３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）と、Ｎａ２ＣＯ３（２ｍＬの水中３１８ｍｇ）との１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中混合物をＮ２で脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９５℃で一晩攪拌した。反応物を水およびＥｔＯＡｃに注いだ。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した（２×）。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗表題化合物（３０６ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３９
６−｛２−アミノ−６−［２−（メチルオキシ）フェニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 ４−｛２−アミノ−６−［２−（メチルオキシ）フェニル］−４−ピリミジニル｝−２−フルオロベンゾニトリル（３０６ｍｇ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中混合物に、ヒドラジン一水和物（２．５ｍＬ）を加え、混合物を９５℃で一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、いくつかの黒色固体（Ｐｄ粒子と思われた）を除去した。さらにヒドラジン一水和物（１ｍＬ）を加え、得られた混合物を９５℃でさらに２４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をＲＰＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）で精製し、表題化合物（４３ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３３３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．８８（ｓ，３Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），１１．６０（ｓ，１Ｈ）。
中間体４２
６−［２−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 ＴＦＡ（３０ｍＬ）中の６−［２−アミノ−６−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）に、０℃にて、Ｈ２Ｏ２水溶液（１．５ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ、３０％（ｗ／ｗ））を３分間かけて滴下した。反応物を室温まで昇温させた。２時間後、ＬＣＭＳはスルホンへの完全な酸化を示した。反応混合物を０℃に冷却し、硫化ジメチル（１．３６ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ、滴下）でクエンチした。添加が完了したら、反応物を室温まで温めた。１０分後、混合物を再び０℃に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）およびヘキサン（４０ｍＬ）で処理した。得られた固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、表題化合物のＴＦＡ塩（１．０１ｇ）を橙色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０
６−｛２−アミノ−６−［２−（フェニルメチル）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 窒素下の１０ｍＬの密封可能な管内にて、６−［２−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（０．２０ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）と、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）、２−（フェニルメチル）ピロリジン（０．１５１ｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）とを合わせた。バイアルを密封し、混合物を９５℃で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（９０／１０／１ ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により部分的に精製した。目的生成物を含んだ画分を合わせ、濃縮した。得られた物質をＧｉｌｓｏｎ ＲＰＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）で精製し、表題化合物のＴＦＡ塩（９ｍｇ）を、回転異性体の混合物として、黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３８６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［１．８６−２．１１（ｍ）および２．７３−２．７９（ｍ）］（５Ｈ），［２．８９−３．０１（ｍ）および３．２５−３．２６（ｍ）］（１Ｈ），３．６０−３．８１（ｍ，２Ｈ），［４．５０−４．５５（ｍ）および４．６７−４．７２（ｍ）］（１Ｈ），［６．１１（Ｓ）および６．５３（Ｓ）］（１Ｈ），［７．１３−７．３３（ｍ）および７．４９−７．５１（ｍ）］（６Ｈ），［７．６２（Ｓ）および７．８５（Ｓ）］（１Ｈ），７．９７−８．０３（ｍ，１Ｈ）。
実施例４１
６−｛２−アミノ−６−［２−（１−メチルエチル）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 ＴＦＡ（８．７４ｍＬ）中の６−［２−アミノ−６−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（０．２５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）に、０℃にて、Ｈ２Ｏ２水溶液（０．３７５ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ、３０％（ｗ／ｗ））を２分間かけて滴下した。添加が完了したら、反応物を室温まで昇温させた。２時間後、反応混合物を再び０℃に冷却し、硫化ジメチルでクエンチした（０．５４ｍＬ、７．３４ｍｍｏｌ、滴下）。反応物を室温まで昇温させ、１時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）Ｅｔ２Ｏおよびヘキサン（１５ｍＬ）で希釈した。得られた橙色沈殿物を濾過し、窒素下の２５ｍＬの密封可能な管に移した。１，４−ジオキサン（５．８３ｍＬ）、２−（１−メチルエチル）ピロリジン塩酸塩（０．２７５ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．５１ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ）を加え、管を密封し、反応混合物を９５℃で一晩攪拌した。ＬＣＭＳは、最小量の生成物しか示さなかったため、さらにトリエチルアミン（１ｍＬ）を加え、反応混合物を９５℃で一晩攪拌した。反応物を室温に冷却し、デカントした。溶液を濃縮し、得られた油状物を５０／５０ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１ｍＬ ＴＦＡの混合物に溶解させた。得られた混合物を０．４５μフリットを通して濾過し、Ｇｉｌｓｏｎ ＲＰＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）で精製し、表題化合物のＴＦＡ塩（１２ｍｇ）を、回転異性体の混合物として、黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３３８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７５−０．９９（ｍ，６Ｈ），１．７９−２．０４（ｍ，４Ｈ），３．５８−３．８８（ｍ，３Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），４−５（ｂｓ），［６．５９（Ｓ）および６．６５（Ｓ）］（１Ｈ），［７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）および７．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）］（１Ｈ），［７．６９（Ｓ）および７．７３（Ｓ）］（１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１２．０４（ｂｓ，１Ｈ）。
実施例４２
６−［２−アミノ−６−（２−メチル−１−ピロリジニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 ＴＦＡ（８．７ｍＬ）中の６−［２−アミノ−６−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（０．２５０ｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）に、０℃にて、Ｈ２Ｏ２水溶液（０．３７５ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ、３０％（ｗ／ｗ））を３分間かけて滴下した。添加が完了したら、反応物を室温まで昇温させた。２時間後、ＬＣＭＳはスルホンへの完全な変換を示した。反応物を０℃に冷却し、硫化ジメチル（０．５４ｍＬ、７．３４ｍｍｏｌ）でクエンチした。反応物を室温まで昇温させ、１０分間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）およびヘキサン（５ｍＬ）で希釈した。得られた橙色沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、２５ｍＬの密封可能な管に入れた。１，４−ジオキサン（５．８３ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．５１ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ）、次いで２−メチルピロリジン（０．１２ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を加えた。管を密封し、反応混合物を９５℃で一晩攪拌した。反応混合物のＬＣＭＳ分析は、６０％の目的生成物および３０％の未反応のスルホンを示した。さらに２−メチルピロリジン（０．１ｍＬ）を加え、反応混合物を９５℃でさらに２時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、デカントした。溶液を濃縮し、得られた残渣を３ｍＬの５０／５０ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡに溶解させた。Ｇｉｌｓｏｎ ＲＰＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）での精製によって、表題化合物のＴＦＡ塩（１０５ｍｇ、２０％）が、回転異性体の混合物として、黄色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３１０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２２−１．２６（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．９３−２．１６（ｍ，３Ｈ），３．４７−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．８７（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．５４（ｍ，１Ｈ），［６．５４（Ｓ）および６．６３（Ｓ）］（１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），１１．９９（ｂｓ，２Ｈ）。
中間体４３
６−クロロ−Ｎ ４ −（２−フェニルエチル）−２，４−ピリミジンジアミン
Figure 0005743897
 ４，６−ジクロロ−２−ピリミジンアミン（８１５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）と、（２−フェニルエチル）アミン（６６５ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（１．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）とのＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）中混合物を６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーにかけ（溶出液：１／１ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）、表題化合物（１．０ｇ、８１％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４４
４−｛２−アミノ−６−［（２−フェニルエチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−フルオロベンゾニトリル
Figure 0005743897
 ６−クロロ−Ｎ４−（２−フェニルエチル）−２，４−ピリミジンジアミン（０．９ｇ、３．６ｍｍｏｌ）と、２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１．０６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２８９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（３２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物を、脱気してＮ２を再充填した（３×）。得られた反応混合物を９５℃で一晩攪拌し、次いで室温に放冷した。有機層を分離および濃縮し、得られた粗生成物をＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（勾配：１：５〜２：１ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製し、表題化合物（０．８ｇ、６６％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３
６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ ４ −（２−フェニルエチル）−２，４−ピリミジンジアミン
Figure 0005743897
 ４−｛２−アミノ−６−［（２−フェニルエチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−フルオロベンゾニトリル（８００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（７ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を９５℃で一晩攪拌した。透明な反応混合物を濃縮し、得られた残渣をＲＰＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＨＦ）で精製し、表題化合物（５００ｍｇ、４２％）を淡黄色粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３４６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），６．０２（ｓ，２Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），１１．５（ｓ，１Ｈ）。
中間体４５
４−クロロ−６−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）−２−ピリミジンアミン
Figure 0005743897
 窒素下の２５ｍＬの密封可能な管内にて、４，６−ジクロロ−２−ピリミジンアミン（０．５０ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）とヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン（０．３４ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）とをＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）中で合わせた。トリエチルアミン（０．４７ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密封し、反応混合物を５０℃で５時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、濃縮した。得られた黄色固体をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、表題化合物（６００ｍｇ、８２％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４６
４−［２−アミノ−６−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）−４−ピリミジニル］−２−フルオロベンゾニトリル
Figure 0005743897
 窒素下の２５ｍＬの密封可能な管内にて、４−クロロ−６−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）−２−ピリミジンアミン（６００ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）と（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（０．４３７ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）とを、１，４−ジオキサン（１０．６ｍＬ）中で合わせた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２．６５ｍＬ）を加え、得られた混合物を５分間窒素で脱気した。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．１５３ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、容器を密封し、反応混合物を９５℃で一晩攪拌した。反応物を室温に冷却し、有機層を分離し、濃縮した。得られた固体をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：９０／１０／１ ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）によって、表題化合物（５４７ｍｇ、６２％）が黄色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４
６−［２−アミノ−６−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 窒素下の２５ｍＬの密封可能な管内にて、４−［２−アミノ−６−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）−４−ピリミジニル］−２−フルオロベンゾニトリル（０．５４７ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）とヒドラジン一水和物（１．７２ｍＬ）とを、ＥｔＯＨ（８．８ｍＬ）中で合わせた。バイアルを密封し、反応混合物を９５℃で６時間攪拌した。反応物を０．２μｍフリットを通して濾過し、沈殿物の一部を除去し、濾液を濃縮した。得られた油状物をＥｔＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、混合物を濃縮した。得られた固体をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡの混合物に溶解させ、Ｇｉｌｓｏｎ ＲＰＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）で精製し、表題化合物のＴＦＡ塩（９０ｍｇ、９％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３２４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５２−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．６８−１．８６（ｍ，４Ｈ），３．７３−３．９２（ｍ，４Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１２．００（ｓ，１Ｈ）。
中間体４７
Ｎ−｛６−［２−アミノ−６−（メチルオキシ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝アセトアミド
Figure 0005743897
 アルゴン下の２５ｍＬの密封可能な管内にて、Ｎ−アセチル−Ｎ−（１−アセチル−６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アセトアミド（０．２５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）と、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．１９７ｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（０．１４５ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）と、１，４−ジオキサン（４．９ｍＬ）とを合わせた。混合物をアルゴンで５分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（０．０２４ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、管を密封し、反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。混合物を室温に冷却し、管を開封し、４−クロロ−６−（メチルオキシ）−２−ピリミジンアミン（０．１３０ｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（０．２４８ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（０．０２４ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、および水（１．６４ｍＬ）を加えた。管をアルゴン下で再密封し、反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応物を室温に放冷し、ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）で希釈し、セライト５０３のパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、得られた茶色固体をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とＴＦＡ（０．５ｍＬ）との混合物に溶解させた。得られた混合物をＣ１８の３００ｍｇのプラグを通して濾過し、２０％ＣＨ３ＣＮ／８０％Ｈ２Ｏの混合物で洗浄した。濾液を濃縮し、得られた黄色泡沫をＶａｒｉａｎ ＲＰＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）で精製し、表題化合物のＴＦＡ塩（１１５ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４５
６−［２−アミノ−６−（メチルオキシ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 ＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）中のＮ−｛６−［２−アミノ−６−（メチルオキシ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝アセトアミド（１１５ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（０．２１ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ、１２Ｍ）を加え、反応混合物を６０℃で１２時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、週末にかけて攪拌した。混合物を濃縮し、得られた黄色固体をＧｉｌｓｏｎ ＲＰＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。目的生成物を含んだ画分を合わせ、濃縮した。得られた黄色固体を水に溶解させ、ＮａＯＨ（１Ｍ）で処理した。得られた桃色固体を濾過し、表題化合物（１５ｍｇ、２５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２５７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．８６（ｓ，３Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），１１．５７（ｓ，１Ｈ）。
中間体４８
フェニルメチル（２Ｓ）−２−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）−１−ピロリジンカルボキシレート］
Figure 0005743897
 ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のフェニルメチル（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジンカルボキシレート（０．７８ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ３Ｎ（０．９２ｍＬ、６．６３ｍｍｏｌ）、次いでＴｓＣｌ（０．６６４ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水およびジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）に注いだ。水層を分離し、有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（勾配：１００％ヘキサン〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、表題化合物（０．８５ｇ、６６％）が無色の油状物として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４９
フェニルメチル（２Ｒ）−２−エチル−１−ピロリジンカルボキシレート
Figure 0005743897
 Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）中のヨウ化銅（Ｉ）（１．２５ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）に、メチルリチウム（８．２ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次に、フェニルメチル（２Ｓ）−２−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）−１−ピロリジンカルボキシレート（０．８５ｇ、２．１８２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を０℃で２時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応をクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（勾配：１００％ヘキサン〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、表題化合物（２３０ｍｇ、４５％）が無色の油状物として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５０
（２Ｒ）−２−エチルピロリジン
Figure 0005743897
 密封可能な管内にて、フェニルメチル（２Ｒ）−２−エチル−１−ピロリジンカルボキシレート（２３０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）と濃ＨＣｌ（４ｍＬ）との混合物に溶解させた。管を密封し、反応混合物を９０℃で５時間攪拌した。溶液を濃縮し、得られた残渣をトルエン（約２０ｍＬ）から蒸発させた。Ｅｔ２Ｏを加え、得られた混合物を超音波処理し、デカントした。得られた固体をアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）に溶解させ、沈殿物が形成するまでＥｔ２Ｏで処理した。混合物を超音波処理し、デカントし、固体をＥｔ２Ｏで粉砕し、表題化合物のＨＣｌ塩（８０ｍｇ、６０％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．０７（ｔ，Ｊ＝７．５，３Ｈ），１．６０−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．９６−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．３１（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．５２（ｍ，１Ｈ）。
中間体５１
４−クロロ−６−［（２Ｒ）−２−エチル−１−ピロリジニル］−２−ピリミジンアミン
Figure 0005743897
 （２Ｒ）−２−エチルピロリジン（８０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）と、４，６−ジクロロ−２−ピリミジンアミン（１１９ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）と、Ｅｔ３Ｎ（０．２５ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ）とのＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）中混合物を８０℃で一晩攪拌した。混合物を水（約１５０ｍＬ）に注ぎ、超音波処理し、濾過し、表題化合物（９４ｍｇ、７０％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２２７，２２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５２
４−｛２−アミノ−６−［（２Ｒ）−２−エチル−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝−２−フルオロベンゾニトリル
Figure 0005743897
 ４−クロロ−６−［（２Ｒ）−２−エチル−１−ピロリジニル］−２−ピリミジンアミン（４０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）および（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（２９．１ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（０．５ｍＬ）を加え、混合物を、Ｎ２で１０分間、密封可能な管内にパージした。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２０．４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加え、管を密封し、反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。混合物を水およびＥｔＯＡｃに注いだ。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（勾配：１００％ＣＨＣｌ３〜９５：５：０．５ ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）によって、表題化合物（５２ｍｇ）が固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４６
６−｛２−アミノ−６−［（２Ｒ）−２−エチル−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 エタノール（４ｍＬ）中の４−｛２−アミノ−６−［（２Ｒ）−２−エチル−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝−２−フルオロベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）に、ヒドラジン一水和物（１ｍＬ、２０．４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、密封された管内にて１００℃で一晩攪拌した。反応物を水およびＥｔＯＡｃに注ぎ、有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた固体をエタノール（約２ｍＬ）に溶解させ、溶液が混濁するまでヘキサンで処理した。混合物を、大量の沈殿物が観察されるまで回転蒸発させた（元の体積の約１／２）。溶液をデカントし、固体を４０℃で真空乾燥させ、表題化合物（３０ｍｇ、５８％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３２４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｍ，１Ｈ），１．７−２．０（ｍ，５Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｂｓ，２Ｈ），５．９７（ｂｓ，２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），１１．４９（ｓ，１Ｈ）。
中間体５３
１−（フェニルメチル）−２，５−ピロリジンジオン
Figure 0005743897
 ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２，５−ピロリジンジオン（２．５ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（４．１８ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）、次いで臭化ベンジル（３．００ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５５℃で一晩攪拌した。水を反応混合物（約２００ｍＬ）に加えると、すぐに沈殿物が観察された。沈殿物を濾過し、白色固体を水で洗浄し、乾燥させ、表題化合物（２．７ｇ、５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．７３（ｓ，４Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），７．２８−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．４４（ｍ，２Ｈ）。
中間体５４
５−シクロプロピル−５−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−２−ピロリジノン
Figure 0005743897
 ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−（フェニルメチル）−２，５−ピロリジンジオン（１ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）に、−７８℃にて、臭化シクロプロピルマグネシウム（４２．３ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃まで昇温させ、さらに２時間攪拌した。反応を、塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチし、分液漏斗に移した。ＥｔＯＡｃを加え、有機相を分離した。水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（勾配：１００％ヘキサン〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、表題化合物（４００ｍｇ、３３％）が黄色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５５
５−シクロプロピル−１−（フェニルメチル）−２−ピロリジノン
Figure 0005743897
 ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の５−シクロプロピル−５−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−２−ピロリジノン（４００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）に、−７８℃にて、トリエチルシラン（２．７６ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）とＢＦ３・ＯＥｔ２（０．８８ｍＬ、６．９２ｍｍｏｌ）との混合物を滴下した。得られた反応混合物を−７８℃で２時間攪拌し、次いで室温まで昇温させ、一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることによって反応をクエンチし、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×）。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（勾配：１００％ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって、表題化合物（２４０ｍｇ、６５％）が無色の油状物として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５６
２−シクロプロピル−１−（フェニルメチル）ピロリジン
Figure 0005743897
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−シクロプロピル−１−（フェニルメチル）−２−ピロリジノン（２４０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（５．６ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）中のＢＨ３・ＳＭｅ２ ２Ｍを加え、反応混合物を週末にかけて室温で攪拌した。反応を、ＣＨ３ＯＨの滴下（約２ｍＬ、注意：激しいＨ２発生が起こる）によりクエンチした。溶液を水（約５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（約５０ｍＬ）に注ぎ、混合物を６０℃で３時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（約２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（約５０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（勾配：１００％ヘキサン〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、表題化合物（１００ｍｇ、４５％）が黄色油状物として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５７
２−シクロプロピルピロリジン
Figure 0005743897
 ２−シクロプロピル−１−（フェニルメチル）ピロリジン（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）（０．５０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をＮ２で１０分間パージした。Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ、１０重量％）を加え、反応混合物をＨ２雰囲気下（バルーン装置）にて室温で一晩攪拌した。ＬＣＭＳ分析は約２０％の目的生成物および約７０％の出発物質を示した。さらにＰｄ／Ｃを加え（３０ｍｇ）、反応混合物をＨ２雰囲気下にてさらに２４時間攪拌した。さらに１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）（０．５０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアクロディスクを通して濾過し、エタノールで洗浄した。溶液を蒸発させ、得られた残渣をジエチルエーテルで粉砕し、表題化合物のＨＣｌ塩（７４ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ０．３７−０．５４（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．９８−１．１５（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．４３（ｍ，１Ｈ）。
中間体５８
４−クロロ−６−（２−シクロプロピル−１−ピロリジニル）−２−ピリミジンアミン
Figure 0005743897
 ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−ピリミジンアミン（９５ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ３Ｎ（０．２５ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）、次いで２−シクロプロピルピロリジン（７４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で４時間攪拌した。反応物を水に注ぎ（沈殿物が形成された）、濾過した。フラッシュクロマトグラフィーＳｉＯ２（勾配：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、表題化合物（７０ｍｇ）が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２３９，２４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４７
６−［２−アミノ−６−（２−シクロプロピル−１−ピロリジニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 ４−クロロ−６−（２−シクロプロピル−１−ピロリジニル）−２−ピリミジンアミン（２６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（１７．９６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（０．５ｍＬ）を加え、得られた混合物を、Ｎ２で、密封可能な管内にパージ（「脱気」）した。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１２．６ｍｇ、１０．９μｍｏｌ）を加え、管を密封し、反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。混合物を水に注ぎ、濾過した。濾過した固体のＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（勾配：１００％ＣＨＣｌ３〜９０：１０：１ ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）によって、目的のスズキ生成物が得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３２４［Ｍ＋Ｈ］＋。この物質をエタノール（４ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン一水和物（１ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を、密封された管内にて１００℃で一晩攪拌した。混合物を水およびＥｔＯＡｃに注いだ。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣をエタノール（約２ｍＬ）に溶解させ、溶液が濁るまでヘキサンで処理した。混合物を、沈殿物が観察されるまで真空下で濃縮した。沈殿物を濾過し、目的生成物（２２ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３３６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ０．２９（ｍ，１Ｈ），０．４７（ｍ，１Ｈ），０．６０（ｍ，１Ｈ），０．７１（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．１０（ｍ，３Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．８１（ｍ，２Ｈ）。
中間体５９
Ｎ−シクロヘキシル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボン酸（２．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（４．１８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、次いでヒューニッヒ塩基（１．８３ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、シクロヘキシルアミン（２．４０ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４５分間攪拌した。反応物を水（約３００ｍＬ）に注いだ。５分後、得られた水性混合物を濾過し、白色固体を約１５分間空気乾燥させ、表題化合物（２．５７ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６０
シス−Ｎ−シクロヘキシル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 パールシェーカー（Parr Shaker）内の、Ｎ−シクロヘキシル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボキサミド（２．５７ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、酸化白金（ＩＶ）（０．１１ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、次いで濃ＨＣｌ（１ｍｌ、１２．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で脱気し（３×）、反応混合物をＨ２雰囲気下（５５ｐｓｉ）にて一晩攪拌した。反応混合物をＮ２で脱気し（３×）、アクロディスクを通して濾過し、濃縮した。得られた残渣をトルエン（１００ｍＬ）、次いでＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）から共蒸発させ、真空乾燥させ、表題化合物のＨＣｌ塩（２．９１ｇ）を、少量のトランス異性体を含んだ白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．１４−１．４４（ｍ，５Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ），１．７３−２．２（ｍ，８Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ）。
中間体６１
シス−１−［６−クロロ−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のシス−Ｎ−シクロヘキシル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（１１ｍＬ、１１．００ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ＬｉＨＭＤＳを室温で加えた。５分後、４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（０．６２０ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、反応混合物のＬＣＭＳ分析は、約８５％の目的生成物および１３％のジクロロピリミジンＳＭの存在を示した。反応混合物を飽和ＮＨ４ＣｌおよびＥｔＯＡｃに注いだ。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ（約２００ｍＬ）を粗原料およびＳｉＯ２（３ｇ）に加えることにより固相カートリッジを製造した。混合物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１００％ヘキサン〜５０％ＥｔＯＡｃ、次いで１００％ＥｔＯＡｃ）によって、表題化合物（６９０ｍｇ）がオフホワイトの固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３７，４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６２
シス−１−［６−クロロ−２−（メチルスルホニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中のシス−１−［６−クロロ−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド（５９０ｍｇ、１．３５０ｍｍｏｌ）に、ｍＣＰＢＡ（７５７ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。Ｎａ２ＳＯ３の飽和溶液を加え、得られた混合物を３０分間攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃに注いだ。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、表題化合物（６４０ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６９，４７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６３
シス１−［２−（｛［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−６−クロロ−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 １，４−ジオキサン（８ｍＬ）中のシス−１−［６−クロロ−２−（メチルスルホニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド（３００ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）に、ヒューニッヒ塩基（０．２２ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）、次いで｛［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミン（０．１９ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、密封された管内にて６０℃で一晩攪拌した。この反応混合物を、後処理の前に別の同様の反応混合物（約１／３の規模）と合わせた。合わせた反応混合物を水およびＥｔＯＡｃに注いだ。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中１００％ヘキサン〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって、表題化合物（３２２ｍｇ）が白色泡沫として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６４
シス−１−［２−（｛［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 シス−１−［２−（｛［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−６−クロロ−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド（３２２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（１２４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）を加え、得られた混合物を、Ｎ２で、密封可能な管内に５分間パージ（「脱気」）した。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３３．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２ガスをさらに５分間混合物にバブリングした。管を密封し、反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃに注いだ。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（勾配：１００％ヘキサン〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、表題化合物（３０５ｍｇ）が黄色泡沫として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６５
シス−１−［６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（｛［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 エタノール（６ｍＬ）中のシス−１−［２−（｛［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド（３０４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）に、ヒドラジン一水和物（０．４７ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、密封された管内にて１００℃で一晩攪拌した。反応物を室温に放冷し、水（約２００ｍＬ）に注いだ。白色沈殿物が形成された。混合物を濾過し、固体を２時間空気乾燥させ、表題化合物（２７０ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４８
シス−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 シス−１−［６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（｛［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド（２５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（６ｍＬ）を加えた。３時間後、ＬＣＭＳ分析は反応が完了していることを示した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣をトルエン（２×５０ｍＬ）、次いでＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）から共蒸発させた。得られた桃色固体に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。この物質をフラッシュクロマトグラフィー（勾配：１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜９０：１０：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で精製した。よりきれいな画分を合わせ、真空下で濃縮し、黄色固体を得た。この物質をＥｔＯＡｃ（約２ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液をマイクロ波バイアルに移した。バイアルに蓋をし、７０Ｃに加熱した。溶液が混濁するまでヘキサンを滴下し、次いで混合物を室温に放冷した。へらを用いて固体を廃棄し、混合物を濾過した。回収した桃色固体をヘキサンで洗浄すると、白色固体が濾液から析出した。この白色固体を濾過により回収し、目的生成物（３５ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５０３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０５−１．３４（ｍ，５Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．８５（ｍ，７Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），２．３３，（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｂｓ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），６．２９（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），１１．５４（ｓ，１Ｈ）。
中間体６６
シス−１−［６−クロロ−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 １，４−ジオキサン（８ｍＬ）中のシス−１−［６−クロロ−２−（メチルスルホニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド（３９０ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）に、ヒューニッヒ塩基（０．２９ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）、次いでＴＨＦ（１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）中の２Ｍメチルアミンを加え、反応混合物を、密封された管内にて６０℃で一晩攪拌した。混合物を水およびＥｔＯＡｃに注いだ。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中１００％ヘキサン〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって、表題化合物（２０４ｍｇ）が白色泡沫として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２０，４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６７
シス−１−［６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 シス−１−［６−クロロ−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド（２０４ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）および（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（１０４ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）を加え、得られた混合物を、Ｎ２で、密封可能な管内に５分間パージ（「脱気」）した。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２ガスをさらに５分間混合物にバブリングした。管を密封し、反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応混合物を水に注いだ。形成された沈殿物を濾過した。ＥｔＯＡｃをフィルター内の固体に加え、混合物を固体が溶解するまでへらで穏やかに攪拌した。得られた溶液を濾過し、濾液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（勾配：１００％ヘキサン〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、表題化合物（１５２ｍｇ）が黄色泡沫として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４９
シス−１−［６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 エタノール（６ｍＬ）中のシス−１−［６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド（１５２ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）に、ヒドラジン一水和物（０．４ｍＬ、８．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、密封された管内にて１００℃で一晩攪拌した。反応物を室温に放冷し、水およびＥｔＯＡｃに注いだ。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（勾配：１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜９０：１０：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）によって、表題化合物（１１６ｍｇ）がオフホワイトの固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５１７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０５−１．３４（ｍ，５Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．８５（ｍ，７Ｈ），２．０８。（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｂｓ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｂｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｂｓ，１Ｈ），１１．５２（ｓ，１Ｈ）。
中間体６８
２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0005743897
 ４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（３０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４９．５ｇ、１９５ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（２９．４ｇ、３００ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１２．２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）との、ＤＭＳＯおよび１，４−ジオキサン（６５ｍＬ）中混合物を、窒素下にて１１０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、珪藻土を通して濾過し、濃縮した。得られた残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（１００：１ 石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物（３５ｇ）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６９
６−クロロ−Ｎ ４ −［（２−クロロフェニル）メチル］−２，４−ピリミジンジアミン
Figure 0005743897
 ４，６−ジクロロ−２−ピリミジンアミン（１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）と、［（２−クロロフェニル）メチル］アミン（２．２３ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（１．８６ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）とのＣＨ３ＯＨ（４０ｍＬ）中混合物を５０℃で４時間攪拌した。反応混合物を蒸発させて黄色残渣を得て、これをＳｉＯ２クロマトグラフィー（１：１ 石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物（１．２ｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７０
４−（２−アミノ−６−｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−２−フルオロベンゾニトリル
Figure 0005743897
 ６−クロロ−Ｎ４−［（２−クロロフェニル）メチル］−２，４−ピリミジンジアミン（１．２ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）と２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１．３２ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（１４．６ｍＬ）中混合物、およびＮａＨＣＯ３（３．１２ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）溶液を、Ｎ２で保護した。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１００ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。混合物をデカントして固体を除去し、得られた溶液を濃縮乾固した。粗製物質をＳｉＯ２クロマトグラフィー（１：２ ＴＨＦ：石油エーテル）で精製し、表題化合物（８００ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５０
６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ ４ −［（２−クロロフェニル）メチル］−２，４−ピリミジンジアミン
Figure 0005743897
 エタノール（２ｍＬ）中の４−（２−アミノ−６−｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−２−フルオロベンゾニトリル（８００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）に、ヒドラジン一水和物（３ｍＬ、７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をBiotageInitiator（登録商標）マイクロ波シンセサイザーにて１時間１００℃に加熱した。冷却後すぐに、反応混合物を真空下で濃縮し、ＲＰＨＰＬＣ（ＢｉｏｔａｇｅＳＰ１）（勾配：３０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ〜６０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製し、表題化合物（１５１ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．６１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），６．０７（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．４１（ｍ，４Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），１１．５２（ｓ，１Ｈ）。
実施例５１
６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ ４ −シクロプロピル−２，４−ピリミジンジアミン
Figure 0005743897
 ６−［２−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（６５０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）と、シクロプロピルアミン（６５０ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ）と、ヒューニッヒ塩基（２ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中混合物を、BiotageInitiator（登録商標）マイクロ波シンセサイザーにて１２０℃で２時間加熱した。冷却後すぐに、混合物をデカントして固体を除去し、得られた溶液を濃縮乾固した。粗製物質をＲＰＨＰＬＣ（勾配：１５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ〜４５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製し、表題化合物（３２ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２８２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．４６−０．４９（ｍ，２Ｈ），０．７３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６２−２．６７（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），６．０（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），１１．５０（ｓ，１Ｈ）。
実施例５２
６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ ４ −（３−フェニルプロピル）−２，４−ピリミジンジアミン
Figure 0005743897
 ６−［２−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）と、（３−フェニルプロピル）アミン（５００ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）と、ヒューニッヒ塩基（２ｍＬ）との１−１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）（３ｍＬ）中混合物を、BiotageInitiator（登録商標）マイクロ波シンセサイザーにて１４０℃で４時間加熱した。冷却後すぐに、混合物をデカントして固体を除去し、得られた溶液を濃縮乾固した。粗製物質をＲＰＨＰＬＣ（勾配：１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ〜３０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製し、表題化合物（９０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８０−１．８７（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．６８（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．３０（ｍ，２Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），１１．５１（ｓ，１Ｈ）。
実施例５３
６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ ４ −［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−２，４−ピリミジンジアミン
Figure 0005743897
 ６−［２−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）と、２−（２−フルオロフェニル）エタンアミン（５００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）と、ヒューニッヒ塩基（２ｍＬ）とのＮＭＰ（３ｍＬ）中混合物を、BiotageInitiator（登録商標）マイクロ波シンセサイザーにて１４０℃で４時間加熱した。冷却後すぐに、混合物をデカントして固体を除去し、得られた溶液を濃縮乾固した。粗製物質をＲＰＨＰＬＣ（勾配：２０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ〜４０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製し、表題化合物（１６６ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．８６−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．５１（ｍ，２Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），５．９８（ｓ，２Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），１１．５０（ｓ，１Ｈ）。
実施例５４
６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ ４ −｛２−［２−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−２，４−ピリミジンジアミン
Figure 0005743897
 ６−［２−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）と、２−［２−（メチルオキシ）フェニル］エタンアミン（５００ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）と、ヒューニッヒ塩基（２ｍＬ）とのＮＭＰ（３ｍＬ）中混合物を、BiotageInitiator（登録商標）マイクロ波シンセサイザーにて１４０℃で４時間加熱した。冷却後すぐに、混合物をデカントして固体を除去し、得られた溶液を濃縮乾固した。粗製物質をＲＰＨＰＬＣ（勾配：１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ〜３０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製し、表題化合物（１００ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．８１−２．８４（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），６．７６−６．８６（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），１１．５１（ｓ，１Ｈ）。
実施例５５
６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ ４ −［２−（３−クロロフェニル）エチル］−２，４−ピリミジンジアミン
Figure 0005743897
 ６−［２−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（３００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）と、２−（２−クロロフェニル）エタンアミン（３００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）と、ヒューニッヒ塩基（２ｍＬ）とのＮＭＰ（３ｍＬ）中混合物を、BiotageInitiator（登録商標）マイクロ波シンセサイザーにて１６０℃で２時間加熱した。冷却後すぐに、混合物をデカントして固体を除去し、得られた溶液を濃縮乾固した。粗製物質をＲＰＨＰＬＣで精製し、表題化合物（１２０ｍｇ）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５２−３．５４（ｍ，２Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），），６．０５（ｓ，２Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．４４（ｍ，５Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），１１．５４（ｓ，１Ｈ）。
実施例５６
６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ ４ −メチル−Ｎ ４ −（２−フェニルエチル）−２，４−ピリミジンジアミン
Figure 0005743897
 ６−［２−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（３００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチル−２−フェニルエタンアミン（３００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）と、ヒューニッヒ塩基（２ｍＬ）とのＮＭＰ（３ｍＬ）中混合物を、BiotageInitiator（登録商標）マイクロ波シンセサイザーにて１６０℃で２時間加熱した。冷却後すぐに、混合物をデカントして固体を除去し、得られた溶液を濃縮乾固した。粗製物質をＲＰＨＰＬＣで精製し、表題化合物（５０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．８５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），６．０４（ｓ，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），１１．５０（ｓ，１Ｈ）。
実施例５７
６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ ４ −［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−２，４−ピリミジンジアミン
Figure 0005743897
 ６−［２−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（３００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）と、２−（３−フルオロフェニル）エタンアミン（３００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）と、ヒューニッヒ塩基（２ｍＬ）とのＮＭＰ（３ｍＬ）中混合物を、BiotageInitiator（登録商標）マイクロ波シンセサイザーにて１６０℃で２時間加熱した。冷却後すぐに、混合物をデカントして固体を除去し、得られた溶液を濃縮乾固した。粗製物質をＲＰＨＰＬＣで精製し、表題化合物（１６０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．８６−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．５６（ｍ，２Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），６．０４（ｓ，２Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），６．９７−７．４３（ｍ，６Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），１１．５３（ｓ，１Ｈ）。
実施例５８
６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ ４ −［２−（２−クロロフェニル）エチル］−２，４−ピリミジンジアミン
Figure 0005743897
 ６−［２−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（３００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）と、２−（２−クロロフェニル）エタンアミン（３００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）と、ヒューニッヒ塩基（２ｍＬ）とのＮＭＰ（３ｍＬ）中混合物を、BiotageInitiator（登録商標）マイクロ波シンセサイザーにて１６０℃で２時間加熱した。冷却後すぐに、混合物をデカントして固体を除去し、得られた溶液を濃縮乾固した。粗製物質をＲＰＨＰＬＣで精製し、表題化合物（１５０ｍｇ）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．９９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．５２−３．５３（ｍ，２Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．４６（ｍ，５Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），１１．５３（ｓ，１Ｈ）。
実施例５９
６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ ４ −［２−（２−メチルフェニル）エチル］−２，４−ピリミジンジアミン
Figure 0005743897
 ６−［２−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（３００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）と、２−（２−メチルフェニル）エタンアミン（３００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）と、ヒューニッヒ塩基（２ｍＬ）とのＮＭＰ（３ｍＬ）中混合物を、BiotageInitiator（登録商標）マイクロ波シンセサイザーにて１６０℃で２時間加熱した。冷却後すぐに、混合物をデカントして固体を除去し、得られた溶液を濃縮乾固した。粗製物質をＲＰＨＰＬＣで精製し、表題化合物（１５０ｍｇ）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．３３（ｓ，３Ｈ），２．８２−２．８６（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．４５（ｍ，２Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），５．９８（ｓ，２Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．０９−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），１１．５１（ｓ，１Ｈ）。
実施例６０
６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ ４ −［２−（３−メチルフェニル）エチル］−２，４−ピリミジンジアミン
Figure 0005743897
 ６−［２−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（３００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）と、２−（３−メチルフェニル）エタンアミン（３００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）と、ヒューニッヒ塩基（２ｍＬ）とのＮＭＰ（３ｍＬ）中混合物を、BiotageInitiator（登録商標）マイクロ波シンセサイザーにて１６０℃で２時間加熱した。冷却後すぐに、混合物をデカントして固体を除去し、得られた溶液を濃縮乾固した。粗製物質をＲＰＨＰＬＣで精製し、表題化合物（１２５ｍｇ）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．０３（ｓ，３Ｈ），２．７９−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．５１（ｍ，２Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），６．９２−７．１０（ｍ，４Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），１１．４９（ｓ，１Ｈ）。
中間体７１
１−（フェニルメチル）シクロプロパンアミン
Figure 0005743897
 フェニルアセトニトリル（３ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）およびテトライソプロピルオルトチタネート（８ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ／ＴＨＦ（１／１，１００ｍＬ）中溶液に、臭化エチルマグネシウム（７．８５ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。発熱混合物を室温で１時間攪拌した。次いでＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（７．２７ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を水酸化ナトリウムの冷水溶液（１０％）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を濾過し、有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた固体を、ＣＨ３ＣＮ水溶液（０．０８％炭酸水素アンモニウム）を用いる逆相クロマトグラフィー（勾配：７分間で３７％〜４７％；流量：４０ｍＬ／分）で精製した。溶液のｐＨを濃ＨＣｌで２に調節し、真空下で濃縮し、表題化合物のＨＣｌ塩（７００ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝１４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７２
６−クロロ−Ｎ ４ −［１−（フェニルメチル）シクロプロピル］−２，４−ピリミジンジアミン
Figure 0005743897
 １−（フェニルメチル）シクロプロパンアミン塩酸塩（５３０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）と、４，６−ジクロロ−２−ピリミジンアミン（２９５ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）と、Ｅｔ３Ｎ（９１１ｍｇ、９ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（２４９ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）とのエタノール（６ｍＬ）中混合物を攪拌し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波シンセサイザーにて１４０℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮乾固した。得られた固体をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮乾固し、３２％〜４２％ＣＨ３ＣＮ水溶液（水中０．０５％トリフルオロ酢酸）を用いる逆相クロマトグラフィーで８分間で精製し、表題化合物（２０４ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７３
４−（２−アミノ−６−｛［１−（フェニルメチル）シクロプロピル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−２−フルオロベンゾニトリル
Figure 0005743897
 ６−クロロ−Ｎ４−［１−（フェニルメチル）シクロプロピル］−２，４−ピリミジンジアミン（１８５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）と、２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（２４７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）と、Ｎａ２ＣＯ３（１７８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）との、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中混合物を攪拌し、窒素下にて１１０℃で３．５時間加熱した。次いで混合物を室温に冷却し、濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固し、溶出液として石油エーテル〜４：１ 石油エーテル／ＥｔＯＡｃ〜１：１ 石油エーテル／ＥｔＯＡｃを用いるＳＧＣで精製し、表題化合物（１２４ｍｇ）を茶色油状固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６１
６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ ４ −［１−（フェニルメチル）シクロプロピル］−２，４−ピリミジンジアミン
Figure 0005743897
 ４−（２−アミノ−６−｛［１−（フェニルメチル）シクロプロピル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−２−フルオロベンゾニトリル（１２４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（９９％、２ｍＬ）とのエタノール（１０ｍＬ）中混合物を攪拌し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波シンセサイザーにて１２０℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過し、真空下で濃縮した。得られた固体を、ＣＨ３ＣＮ水溶液（０．０８％炭酸水素アンモニウム）を用いる逆相クロマトグラフィー（勾配：６分間で３５％〜４５％：流量：３０ｍＬ／分）で精製し、表題化合物（３０ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７８（ｄ，４Ｈ），２．９３（ｓ，２Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，３Ｈ），７．２７（ｔ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），１１．５０（ｓ，１Ｈ）。
中間体７４
２，２−ジメチル−３−フェニルプロパン酸
Figure 0005743897
 ジイソプロピルアミン（４８．９１ｇ、４８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、窒素下にて０℃で、２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン（１７９ｍＬ、４４７．５ｍｍｏｌ．）溶液を加えた後、イソ酪酸（１５．７７グラム、１７９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、次いで−１５℃に冷却した。温度を−５℃未満に維持しながら塩化ベンジル（２２．６６ｇ、１７９ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＥｔ２Ｏと水とに分配した。濃ＨＣｌ（３６％、５０ｍＬ）を加えることにより水層を酸性化し、Ｅｔ２Ｏ（４×１５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、表題化合物（２１．３６ｇ）を無色の液体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝１７７［Ｍ−Ｈ］−。
中間体７５
２−メチル−１−フェニル−２−プロパンアミン
Figure 0005743897
 ２，２−ジメチル−３−フェニルプロパン酸（１０．２１ｇ、５７．３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．２０ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（１００ｍＬ）中攪拌溶液に、外部冷却しながら、ＤＰＰＡ（１６．８７ｇ、６１．３１ｍｍｏｌ）を加えた。かすかな発熱反応が始まり、約１時間後に完了した。反応混合物を室温でさらに１時間攪拌した後、３時間還流した。溶液を冷却し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、トルエン相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。１５％塩酸（２０ｍＬ）と酢酸（２０ｍＬ）との混合物を加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を真空下で濃縮し、表題化合物のＨＣｌ塩（５．２１ｇ）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝１５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７６
６−クロロ−Ｎ ４ −（１，１−ジメチル−２−フェニルエチル）−２，４−ピリミジンジアミン
Figure 0005743897
 ２−メチル−１−フェニル−２−プロパンアミン塩酸塩（７４２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）と、４，６−ジクロロ−２−ピリミジンアミン（４３８ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）と、ヒューニッヒ塩基（１．５５ｇ、１２ｍｍｏｌ）とのＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）中混合物を攪拌し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波シンセサイザーにて１６０℃で６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮乾固した。得られた固体をＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。４５％〜６５％ＣＨ３ＣＮ水溶液（０．０８％炭酸水素アンモニウム）を用いる逆相クロマトグラフィーによる１８分間の精製によって、表題化合物（３７３ｍｇ）が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７７
４−｛２−アミノ−６−［（１，１−ジメチル−２−フェニルエチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−フルオロベンゾニトリル
Figure 0005743897
 ６−クロロ−Ｎ４−（１，１−ジメチル−２−フェニルエチル）−２，４−ピリミジンジアミン（３３８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）と、２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（４５２ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と、Ｎａ２ＣＯ３（３２３ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）との、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中混合物を攪拌し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波シンセサイザーにて１４０℃で３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮乾固し、得られた残渣をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。ＣＨ３ＣＮ水溶液（０．０１％炭酸水素アンモニウム）を用いるＲＰＨＰＬＣ（勾配：７．５分間で７０％〜８０％、流量：３０ｍＬ／分）による精製によって、表題化合物（２１０ｍｇ）が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６２
６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ ４ −（１，１−ジメチル−２−フェニルエチル）−２，４−ピリミジンジアミン
Figure 0005743897
 ４−｛２−アミノ−６−［（１，１−ジメチル−２−フェニルエチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−フルオロベンゾニトリル（２１０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（９９％、２ｍＬ）とのエタノール（３ｍＬ）中混合物を攪拌し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波シンセサイザーにて１２０℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。水（１００ｍＬ）を加え、得られた混合物を濾過した。固体を真空乾燥させ、表題化合物（９０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３４（ｓ，６Ｈ），３．２６（ｓ，２Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），６．０５（ｓ，２Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．２５（ｍ，５Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ）。
中間体７８
１，１−ジメチルエチル３−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１−ピロリジンカルボキシレート
Figure 0005743897
 １−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピロリジンカルボン酸（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）と、ＣＤＩ（１．３ｇ、７．０ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢＴ（０．５ｇ）とのＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中混合物、およびヒューニッヒ塩基（２．０ｍＬ）を、０℃に冷却し、１５分間攪拌した。次いでアニリン（５２０ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で６時間攪拌した。混合物を濃縮し、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（溶出液：１：１ ＥｔＯＡｃ：石油エーテル）で精製し、表題化合物（１．３ｇ）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４０（ｓ，９Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），３．７−４（ｍ，４Ｈ），４．２（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ）。
中間体７９
Ｎ−フェニル−３−ピロリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 １，１−ジメチルエチル３−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１−ピロリジンカルボキシレート（１．３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の３Ｍ ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を濃縮し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、表題化合物のＨＣｌ塩（９００ｍｇ）を白色固体として得た。
実施例６３
１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−フェニル−３−ピロリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 Ｎ−フェニル−３−ピロリジンカルボキサミド塩酸塩（５００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）と６−［２−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）とのＮＭＰ（３ｍＬ）中混合物、およびヒューニッヒ塩基（１．５ｍＬ）を、マイクロ波条件下にて１６０℃で１時間加熱した。反応混合物を濃縮し、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（溶出液：４．５：４．５：１ ＥｔＯＡｃ：ＴＨＦ：ＮＨ４ＯＨ）で精製し、表題化合物（５０ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．０５（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．４−３．７（ｍ，４Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．７４（ｍ，４Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），１０．１０（ｓ，１Ｈ），１１．４９（ｓ，１Ｈ）。
中間体８０
１，１−ジメチルエチル［（１Ｒ）−１−メチル−２−フェニルエチル］カルバメート
Figure 0005743897
 （２Ｒ）−１−フェニル−２−プロパンアミンＤ−（−）−酒石酸（１．８ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中攪拌溶液に、トリエチルアミン（１．４ｇ、１．９ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．３８ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を加えることにより反応をクエンチし、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、表題化合物（３．０ｇ）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝１８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体８１
（２Ｒ）−Ｎ−メチル−１−フェニル−２−プロパンアミン
Figure 0005743897
 ＬｉＡｌＨ４（０．７７ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中攪拌懸濁液に、１，１−ジメチルエチル［（１Ｒ）−１−メチル−２−フェニルエチル］カルバメート（２．４ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０．０ｍｌ）溶液を０℃で滴下し、次いで反応混合物を２時間加熱還流した。混合物を０℃に冷却し、氷（１．０ｇ）、次いで１５％水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）、続いて水（０．５ｍＬ）を加えることによりクエンチした。リチウム塩を濾過により回収し、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣を減圧下で蒸留し、表題化合物（１．６ｇ）を淡黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝１５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体８２
６−クロロ−Ｎ ４ −メチル−Ｎ ４ −［（１Ｒ）−１−メチル−２−フェニルエチル］−２，４−ピリミジンジアミン
Figure 0005743897
 ４，６−ジクロロ−２−ピリミジンアミン（１．０ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．６９ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（６．０ｍＬ）懸濁液に、（２Ｒ）−Ｎ−メチル−１−フェニル−２−プロパンアミン（１．０９ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、攪拌しながら、マイクロ波条件下にて１４０℃で２時間加熱した。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を濃縮し、得られた残渣を４５％〜５５％ＣＨ３ＣＮ水溶液（水中０．５％炭酸水素アンモニウム）を用いる逆相クロマトグラフィーで精製し、表題化合物（９１０ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体８３
４−（２−アミノ−６−｛メチル［（１Ｒ）−１−メチル−２−フェニルエチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−２−フルオロベンゾニトリル
Figure 0005743897
 ６−クロロ−Ｎ４−メチル−Ｎ４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−フェニルエチル］−２，４−ピリミジンジアミン（０．４ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）と、２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．４６ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）と、Ｎａ２ＣＯ３（０．３８ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）との、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（３ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、攪拌しながら、マイクロ波条件下にて１４０℃で４０分間加熱した。混合物を濾過し、濃縮し、得られた残渣を４５％〜５５％ＣＨ３ＣＮ水溶液（水中０．５％炭酸水素アンモニウム）を用いる逆相クロマトグラフィーで精製し、表題化合物（０．４２ｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６４
６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ ４ −メチル−Ｎ ４ −［（１Ｒ）−１−メチル−２−フェニルエチル］−２，４−ピリミジンジアミン
Figure 0005743897
 ４−（２−アミノ−６−｛メチル［（１Ｒ）−１−メチル−２−フェニルエチル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−２−フルオロベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）懸濁液に、ヒドラジン水和物（２．０ｍＬ、９９％）を加え、反応混合物を、攪拌しながら、マイクロ波条件下にて１２０℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。得られた残渣をＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物（１５６ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），２．７７−２．８９（ｍ，６Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．４９−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），１１．５０（ｓ，１Ｈ）。
中間体８４
６−クロロ−Ｎ ４ −（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，４−ピリミジンジアミン
Figure 0005743897
 ４，６−ジクロロ−２−ピリミジンアミン（５００ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）と、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン（５００ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（２ｍＬ）とのＮＭＰ（３ｍＬ）中混合物を、BiotageInitiator（登録商標）マイクロ波シンセサイザーにて２時間１６０℃に加熱した。反応混合物を蒸発させ、１：３ 石油エーテル／ＴＨＦで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製し、表題化合物（７００ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体８５
４−［２−アミノ−６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−フルオロベンゾニトリル
Figure 0005743897
 ６−クロロ−Ｎ４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，４−ピリミジンジアミン（７００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）と２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（７９７ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中混合物、およびＮａＨＣＯ３（９０３ｍｇ、１０．７６ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）溶液を、窒素で保護した。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３１ｍｇ、０．０２６９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃で１６時間加熱した。混合物をデカントして固体を除去し、溶液を濃縮乾固した。粗製物質を、１：１ ＴＨＦ：石油エーテルで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製し、表題化合物（５００ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６５
６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ ４ −（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，４−ピリミジンジアミン
Figure 0005743897
 エタノール（２ｍＬ）中の４−［２−アミノ−６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−フルオロベンゾニトリル（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）に、ヒドラジン一水和物（３ｍＬ、７４．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をBiotageInitiator（登録商標）マイクロ波シンセサイザーで１時間１００℃に加熱した。冷却後すぐに、反応混合物を真空下で濃縮し、ＨＰＬＣで精製し、表題化合物（１００ｍｇ）を茶色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３５８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８１（ｓ，１Ｈ），１．９０−１．９２（ｍ，１Ｈ），２．８４−３．０５１（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．４８（ｍ，６Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），１１．５８（ｓ，１Ｈ）。
中間体８６
４−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］ベンズアミド
Figure 0005743897
 ４−（２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジニル）−２−フルオロベンゾニトリル（４００ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）と、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（３９７．０ｍｇ，２．４１ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１８５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と、Ｎａ２ＣＯ３（４２７ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）との、１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）および水（２０．０ｍＬ）中混合物を攪拌し、窒素下にて１１０℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＣＯ３で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。溶出液として４：１ 石油エーテル／ＴＨＦを用いるＳｉＯ２クロマトグラフィーによる精製によって、白色固体として表題化合物（１９０ｍｇ）が得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６６
４−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］ベンズアミド
Figure 0005743897
 ４−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］ベンズアミド（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のエタノール（２．０ｍＬ）懸濁液に、ヒドラジン水和物（２．０ｍＬ、９９％）を加え、反応混合物を、攪拌しながら、マイクロ波条件下にて１２０℃で４０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。得られた残渣を、溶出液として１：３ 石油エーテル／ＴＨＦを用いるＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製し、表題化合物（２５ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．４５（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．８２（ｍ，３Ｈ），８．０１−８．０３（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．３０−８．３１（ｍ，２Ｈ），１１．６６（ｓ，１Ｈ）。
中間体８７
［（２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−４−（フェニルメチル）−２−モルホリニル］メタノール
Figure 0005743897
 Breuning et al, Eur. J. Org. Chem 2007, 2100-2106により報告されている同様の化合物に従って製造
（２Ｒ）−２−［（フェニルメチル）アミノ］−１−プロパノール（１．６５ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中攪拌溶液に、（Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリン（１．０２ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）、次いで過塩素酸リチウム（１．０６２ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）を、窒素下で加えた。２日間攪拌した後、ＴＬＣ（５％メタノール−ジクロロメタン）は、ごく微量の出発物質および主生成物が存在していることを示した。次いでナトリウムメトキシドの溶液（ＣＨ３ＯＨ中２５重量％）（５．７１ｍＬ、２４．９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３日間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（７５ｍｌ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、粗生成物を得て、これを、２０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ ＲＳ−１２０シリカカートリッジ）で精製し、表題化合物（１．１１ｇ）を無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２２２［Ｍ＋Ｈ］＋。［α］Ｄ＝−５．２（ｃ＝１．５５，ＣＨ３ＯＨ，２３．５℃）
中間体８８
［（２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−モルホリニル］メタノール
Figure 0005743897
 ［（２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−４−（フェニルメチル）−２−モルホリニル］メタノール（１．０５ｇ，４．７４ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）中攪拌溶液に、塩酸（濃、１２Ｍ）（０．４３５ｍＬ、５．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素でパージして脱気し、次いで１０％パラジウム炭素（デグッサタイプ（Degussa Type）Ｅ１０１ ＮＥ／Ｗ、５０％ウェット）（１５０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を水素でパージし、次いでバルーン下で攪拌した。４時間攪拌した後、ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）は、出発物質を示さず、基準生成物を示した。混合物を窒素で脱気し、セライトを通して濾過し、蒸発乾固し、表題化合物（８８０ｍｇ）を塩酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ３．７２−３．９２（ｍ，３Ｈ），３．４８−３．６９（ｍ，３Ｈ），３．１３−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１３（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体８９
［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジニル）−５−メチル−２−モルホリニル］メタノール
Figure 0005743897
 ２〜５ｍＬマイクロ波容器内にて、ヒューニッヒ塩基（０．５９ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の［（２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−モルホリニル］メタノール塩酸塩（２０８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）に加え、次いで２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（１７４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、攪拌しながら、マイクロ波反応器にて１６０℃で１時間加熱した。ＨＰＬＣは完全な変換を示した。混合物を０．４５ｕｍフィルターディスクを通して濾過し、蒸発させ、生成物を、２〜５％ＣＨ３ＯＨ−ＣＨＣｌ３で溶出するクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ ＳＦ２５−４０ｇシリカカラム）によりさらに精製し、表題化合物（２５８ｍｇ）を白色泡沫として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９０
４−｛２−アミノ−６−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−２−フルオロベンゾニトリル
Figure 0005743897
 １０〜２０ｍＬの密封可能な容器内にて、（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（１６３ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）、［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジニル）−５−メチル−２−モルホリニル］メタノール（２３２ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）、ならびに１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２．５ｍＬ）を加えた。混合物を窒素でパージして脱気し、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を加え、容器を密封し、１００℃で一晩加熱した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳは、形成された生成物とともに、若干残った出発物質のピリミジンを示した。さらに５０ｍｇのボロン酸を加え、反応物に１２０℃で３０分間マイクロ波照射した。依然として１０％の残留出発物質が存在したが、トルエンおよび水で希釈することにより反応物の後処理をした。水層をトルエン（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。生成物を、２〜１０％ＣＨ３ＯＨ−ＣＨＣｌ３で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ ＳＦ２５−４０ｇ）で精製した。表題化合物（１９３ｍｇ）がオフホワイトの泡沫として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９１
（２Ｓ，５Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−２−モルホリンカルボン酸
Figure 0005743897
 酸化剤の原液を、Zhao et. al. (Tetrahedron Letters 1998, 39, 5323)に従って、Ｈ５ＩＯ６（１１．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびＣｒＯ３（２３ｍｇ、１．１５ｍｏｌ％）を容量１１４ｍＬになるまで含湿ＣＨ３ＣＮ（０．７５％水）に溶解させることにより製造した（溶解に約２時間かかる）。この原液は、Ｈ５ＩＯ６中０．４３９Ｍ、およびＣｒＯ３中０．００２０２Ｍである。
１００ｍＬのＲＢに、４−｛２−アミノ−６−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−２−フルオロベンゾニトリル（１８８ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）および含湿ＣＨ３ＣＮ（０．７５％水、４．５ｍＬ）を入れ、攪拌溶液を氷浴中で冷却し、４．３７ｍＬの上記原液を非常にゆっくりと（１０分間かけて）滴下した。２時間後、ＴＬＣにより少量の出発物質の存在が観察されたため（ＮａＨＣＯ３を分注、５％ＣＨ３ＯＨ−ＣＨＣｌ３）、反応物を冷蔵庫に一晩置いた。この時点で、ＴＬＣでは出発物質は存在しなかった。５ｍＬの水中のＮａ２ＨＰＯ４（０．５ｇ）を加えることによって、反応をクエンチした。数分間の攪拌後、混合物は混濁しており、ｐＨ＝５であった。生成物をＥｔＯＡｃ（５×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、５％ＮａＨＳＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、粗表題化合物（１０２ｍｇ）をオフホワイトとして得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９２
（２Ｓ，５Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−Ｎ−フェニル−２−モルホリンカルボキサミド
Figure 0005743897
 ５ｍＬバイアルに、（２Ｓ，５Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−２−モルホリンカルボン酸（７２ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２９．９ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１ｍＬ）を、窒素下で充填した。混合物を攪拌し、氷浴中で冷却し、次いでＥＤＣ（４２．５ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間攪拌した後、アニリン（０．０２０ｍＬ、０．２２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温まで昇温させ、撹拌させた。２時間後および４時間後の時点では、経過に変化はなかった。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾過後、濾液を濃縮し、生成物を、２０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ＣＨＣｌ３で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ ＳＦ−４ｇ）で精製し、表題化合物（５９ｍｇ）を淡橙色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６７
（２Ｓ，５Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−Ｎ−フェニル−２−モルホリンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （２Ｓ，５Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−Ｎ−フェニル−２−モルホリンカルボキサミド（５７ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を、５ｍＬマイクロ波容器内にて、攪拌しながらエタノール（３ｍＬ）に溶解させた。ヒドラジン一水和物（１５０μＬ、３．０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物に蓋をし、油浴中にて１００℃で２４時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。９０：１０：１ ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ水溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ ＲＳ−４ｇ）による精製によって、表題化合物（１９ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、収率３０．８％）が無色の膜／泡沫として得られた。ＮＭＲが、１．９および３．３６に一重項がある残留溶媒ピークを示したため、この物質をＣＨ３ＣＮと共沸させ、次いで粉砕して白色粉末を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），３．０４（ｂｓ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｂｓ，２Ｈ），５．３９（ｂｓ，２Ｈ），６．２２（ｂｓ，２Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），９．８７（ｂｓ，１Ｈ），１１．５２（ｓ，１Ｈ）。
中間体９３
１，１−ジメチルエチル［１−（２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジニル）−３−ピペリジニル］カルバメート
Figure 0005743897
 ２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（３．３３ｇ、２０．３０ｍｍｏｌ）を、３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノピペリジン（４．２８ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（２．９５ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中攪拌混合物に加えた。反応物を１時間還流した。ＨＰＬＣは完全な変換を示した。この熱い混合物に水（５０ｍＬ）を徐々に加え、次いで攪拌しながら室温に放冷した。沈殿生成物を濾過により回収し、１：１ エタノール：水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、表題化合物（５．９８ｇ）を白色粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９４
１，１−ジメチルエチル｛１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝カルバメート
Figure 0005743897
 炭酸カリウム（０．８４３ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）および水（５ｍＬ）を、１，１−ジメチルエチル［１−（２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジニル）−３−ピペリジニル］カルバメート（１ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）と（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（０．６５４ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中攪拌混合物に加えた。脱気後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１７６ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を加え、容器を密封し、油浴中にて１００℃で一晩加熱した。ＨＰＬＣは完全な変換を示した。冷却混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、粗残渣を得て、これを、１５〜５０％ＥｔＯＡｃ−ＣＨＣｌ３で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ ＳＦ２５−４０ｇ）で精製し、表題化合物（１．２２ｇ）を黄色泡沫として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６８
１，１−ジメチルエチル｛１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝カルバメート
Figure 0005743897
 １，１−ジメチルエチル｛１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝カルバメート（１．２ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）、およびエタノール（５ｍＬ）を、１０〜２０ｍＬマイクロ波容器に加え、ヒドラジン一水和物（１．４１ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ）を加えた。容器に蓋をし、マイクロ波反応器内にて１２０℃で４５分間加熱した。ＨＰＬＣが約２５％の出発物質が残留していることを示したため、さらに５当量のヒドラジン（０．７１ｍＬ）を加え、マイクロ波加熱を４５分間続けた。ＨＰＬＣは完全な変換を示した。混合物を０．４５ｕｍナイロンディスクを通して濾過し、最小限のエタノールで洗浄した。濾液を攪拌しながら加熱し、熱い溶液がわずかな混濁を残した状態になるまで水を滴下した（約２５ｍＬの水）。攪拌しながら室温に放冷した後、固体を濾過により回収し、２：１ 水：エタノールで洗浄し、空気乾燥させ、表題化合物（８７５ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３８（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｂｓ，２Ｈ），１．７４（ｂｓ，１Ｈ），１．８６（ｂｓ，１Ｈ），２．８６（ｂｓ，１Ｈ），３．０２（ｂｓ，１Ｈ），３．３５（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｂｓ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．０８（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），１１．５１（ｓ，１Ｈ）。
中間体９５
６−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１−ピペリジニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 １，１−ジメチルエチル｛１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝カルバメート（８６５ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を、氷冷塩酸（濃、水溶液）（８ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）に、攪拌しながら少しずつ加えた。固い黄色の塊が形成された。氷浴を除去し、反応物を攪拌しながら室温まで昇温させた。ＨＰＬＣは完全な変換を示した。混合物を氷水（２０ｍＬ）で希釈し、溶液を減圧下で濃縮した。残渣をエタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、蒸発させ、次いでＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）に懸濁させ、蒸発させた。次いで残渣をイソプロパノール（１０ｍＬ）で粉砕し、濾過し、イソプロパノール、次いでヘキサンで洗浄し、真空乾燥させ、表題化合物のＨＣｌ塩（７６１ｍｇ）を黄色粉末として得た。１４０ｍｇ分を、ＣＨ３ＯＨ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）に懸濁させ、１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ１０に中和させた。溶液を濾過し、Ｇｉｌｓｏｎ自動逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ５ｕ、１００×３００ｍｍ）で精製し、５〜９０％ＣＨ３ＣＮ−水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）で溶出した。純粋な画分を合わせ、蒸発させ、乾燥させ、表題化合物（７２ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３２５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１５−１．２９（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｂｓ，２Ｈ），１．６２−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５３−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．０３（ｂｓ，２Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），１１．５２（ｓ，１Ｈ）。
実施例６９
Ｎ−｛１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝ベンズアミド
Figure 0005743897
 炭酸水素ナトリウム（１４５ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を、６−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１−ピペリジニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン三塩酸塩（１５０ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）の水（１．５ｍＬ）溶液に、攪拌しながら加えた。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１．５ｍＬ）を加え、混合物を氷浴中で冷却し、塩化ベンゾイル（０．０４４ｍＬ、０．３８０ｍｍｏｌ）を攪拌しながら滴下した。次いで混合物を室温に温め、２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、残留している出発物質、生成物、およびビス−ベンゾイル化を示した。さらに４０ｕＬの塩化ベンゾイルおよび１４５ｍｇのＮａＨＣＯ３を加え、混合物を１時間攪拌した。ＨＰＬＣはマルチ−ベンゾイル化生成物への完全な変換を示した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗原料をＣＨ３ＯＨ（８ｍＬ）に懸濁させ、１ｍＬの濃ＨＣＬ水溶液を加え、混合物を６５℃で３日間攪拌した。ＨＰＬＣは目的生成物への変換を示した。混合物を約２ｍＬに濃縮し、次いでＣＨ３ＣＮ（約８ｍＬ）で希釈し、加熱した。混濁するまで、さらなるＣＨ３ＣＮを熱い溶液に加えた。混合物を、攪拌しながら２時間かけて徐々に室温に放冷した。沈殿物を濾過により回収し、ＣＨ３ＣＮ、次いでＥｔ２Ｏ、最後にヘキサンで洗浄した。乾燥によって、表題化合物（１５６ｍｇ）である二塩酸塩がオフホワイトの固体として得られた。１００ｍｇ分を、Ｇｉｌｓｏｎ自動逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ５ｕ、１００×３００ｍｍ）によりさらに精製し、５〜９０％ＣＨ３ＣＮ−水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）で溶出し、表題化合物（５５ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４３−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．８７−３．００（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．９５（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｂｓ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．１２（ｓ，２Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５０−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１１．５２（ｓ，１Ｈ）。
中間体９６
４−クロロ−６−［２−（トリフルオロメチル）−１−ピロリジニル］−２−ピリミジンアミン
Figure 0005743897
 ２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（１４３ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）を、マイクロ波容器内にて、２−トリフルオロメチルピロリジン（１２１ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）とヒューニッヒ塩基（０．２３ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）とのＣＨ３ＣＮ（２．５ｍＬ）中の攪拌混合物に加えた。反応物に蓋をし、マイクロ波反応器内で１時間加熱した。５〜１０％ＥｔＯＡｃ−ＣＨＣｌ３で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ ＲＳ−１２ｇカートリッジ）によって、表題化合物（８５ｍｇ）が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３、＊は微量の回転異性体を表す）：δ１．９６−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．３２（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．６５（ｍ，１Ｈ），４．８２，５．６０＊（ｂｓ，１Ｈ），５．００（ｂｓ，２Ｈ），５．９４，６．７２＊（ｓ，１Ｈ）。
中間体９７
４−｛２−アミノ−６−［２−（トリフルオロメチル）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝−２−フルオロベンゾニトリル
Figure 0005743897
 炭酸カリウム（１２９ｍｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）および水（１．５ｍＬ）を、４−クロロ−６−［２−（トリフルオロメチル）−１−ピロリジニル］−２−ピリミジンアミン（８３ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）と（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（６１．６ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中攪拌混合物に加えた。脱気後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加え、容器を密封し、油浴中にて１００℃で一晩加熱した。ＬＣＭＳは完全な変換を示した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。５〜２０％ＥｔＯＡｃ−ＣＨＣｌ３で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ ＲＳ−４ｇ）による精製によって、表題化合物（６５ｍｇ）が白色泡沫として得られた。試料にはＮＭＲによるＰＨ３Ｐ／Ｐｈ３ＰＯが若干含まれていたが、次に行う反応に適していた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７０
６−｛２−アミノ−６−［２−（トリフルオロメチル）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 ４−｛２−アミノ−６−［２−（トリフルオロメチル）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝−２−フルオロベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、５ｍＬマイクロ波容器内にて、攪拌しながらエタノール（１．５ｍＬ）に溶解させた。ヒドラジン一水和物（０．２０７ｍＬ、４．２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物に蓋をし、油浴中にて１００℃で一晩加熱した。ＨＰＬＣは完全な変換を示した。熱い混合物を０．２ｕｍフィルターディスクを通して濾過し、エタノール（１ｍＬ）ですすいだ。水（約３ｍＬ）を、攪拌しながら濾液に加え、混合物を加熱してエタノールの大部分を蒸発させ、容量約４ｍＬとした。攪拌しながら混合物を室温に放冷したが、その時に生成物の一部がゴム状物として析出していた。約１時間攪拌を続け、沈殿物が易流動性の白色固体となり、これを濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、表題化合物（４２ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９８−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．２３（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．７２（ｍ，１Ｈ），５．０６−５．１７（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），１１．５４（ｓ，１Ｈ）。
中間体９８
（５Ｒ）−５−エチル−３−モルホリノン
Figure 0005743897
 乾燥トルエン（１０ｍＬ）中のＮａＨ（１．５１ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）を窒素下で０℃に冷却し、トルエン（５ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−アミノ−１−ブタノール（１．５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を２０分間攪拌して室温に温め、トルエン（５ｍＬ）中のクロロ塩化アセチル（１．５ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）を滴下した。発熱が観察されたため、滴下する間、混合物を氷浴中にて冷却した。滴下完了後、反応混合物を一晩１１０℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、５ｇの塩化アンモニウムを少しずつ加えた。混合物を２０分間攪拌し、濾過した。濾過ケーキをトルエンで洗浄し、廃棄した。濾液を濃縮し、橙色油状物を得て、それをＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（勾配：１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜９０：１０：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）で精製し、表題化合物（１．２ｇ）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５２−１．６３（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．９４（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．２０（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｂｓ，１Ｈ）。
中間体９９
（３Ｒ）−３−エチルモルホリン
Figure 0005743897
 １Ｍ ＬｉＡｌＨ４のＴＨＦ（７．７ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）溶液を窒素下にて氷浴中で冷却した。（５Ｒ）−５−エチル−３−モルホリノン（５００ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下し、溶液を１６時間７０℃に加熱した。約２時間後、濃い白色沈殿物が形成していた。反応混合物を室温に冷却し、水（１ｍＬ）、２Ｍ ＮａＯＨ（１ｍＬ）、および水（４ｍＬ）で慎重にクエンチした。得られたスラリーを室温で１時間攪拌し、次いでセライトを通して濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、廃棄した。濾液をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。エーテル（３．８７ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）中のＨＣｌを加えて混濁溶液を生成させ、溶媒を蒸発させ、表題化合物のＨＣＬ塩（２５１ｍｇ）を橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８８−０．９７（ｍ，３Ｈ），１．４６−１．７２（ｍ，２Ｈ），２．９１−３．１８（ｍ，３Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．９７（ｍ，２Ｈ），９．６８（ｂｓ，２Ｈ）。
中間体１００
４−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−エチル−４−モルホリニル］−２−ピリミジンアミン
Figure 0005743897
 ＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−ピリミジンアミン（２４０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）に、（３Ｒ）−３−エチルモルホリン（２４４ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１．０２ｍＬ、５．８５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波にて１５０℃で合計３時間加熱し、定期的に反応の経過をチェックした。混合物を真空下で蒸発させ、得られた残渣をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。得られた物質をＥｔ２Ｏで粉砕し、真空下で乾燥させ、表題化合物（３０７ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２４３，２４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７１
６−｛２−アミノ−６−［（３Ｒ）−３−エチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 窒素下の２５ｍＬの密封可能な管内にて、４−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−エチル−４−モルホリニル］−２−ピリミジンアミン（１４０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）と（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（０．１１４ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）とを１，４−ジオキサン（９ｍＬ）中で合わせた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）を加え、得られた混合物を１０分間窒素で脱気した。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．７６ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を加え、容器を密封し、反応混合物を１００℃で３時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、固体および反応中に形成された他の不溶性不純物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた固体をＥｔＯＡｃと水とに分配し、ＥｔＯＡｃ（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（勾配：１００％ＣＨＣｌ３〜９０／１０／１ ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）によって、目的のスズキ生成物とトリフェニルホスフィンオキシドとの混合物が得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３２８［Ｍ＋Ｈ］＋。窒素下の２５ｍＬの密封可能な管内にて、スズキ生成物である４−｛２−アミノ−６−［（３Ｒ）−３−エチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−２−フルオロベンゾニトリルを含有する粗原料とヒドラジン一水和物（０．４２ｍＬ）とをＥｔＯＨ（６ｍＬ）中で合わせた。バイアルを密封し、反応混合物を１００℃で２日間攪拌した。反応物を濾過して不純物の一部を除去し、濾液を濃縮した。得られた固体をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＤＭＳＯの混合物に溶解させ、Ｇｉｌｓｏｎ ＲＰＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。ＣＨ３ＣＮを蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を残った水に加えると沈殿物が析出した。沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏ中で粉砕し、真空下で乾燥させ、表題化合物（４７ｍｇ）を黄褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３４０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．６３−１．８０（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３７−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．９１（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｂｓ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．０９（ｂｓ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），１１．５２（ｓ，１Ｈ）。
中間体１０１
６−クロロ−Ｎ ４ −（１，１−ジメチルエチル）−２，４−ピリミジンジアミン
Figure 0005743897
 ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−ピリミジンアミン（４００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）に、（１，１−ジメチルエチル）アミン（０．３４ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３６ｍＬ、９．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波にて１７０℃で合計２．２５時間加熱し、定期的に反応の経過をチェックした。混合物を冷却し、蒸発させた。得られた残渣をＥｔＯＡｃと水とに分配し、ＥｔＯＡｃ（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。得られた固体をＥｔ２Ｏで粉砕し、真空下で乾燥させ、表題化合物（４４０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２０１，２０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１０２
４−｛２−アミノ−６−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−フルオロベンゾニトリル
Figure 0005743897
 窒素下の２５ｍＬの密封可能な管内にて、６−クロロ−Ｎ４−（１，１−ジメチルエチル）−２，４−ピリミジンジアミン（４４０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）と（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（０．４１６ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）とを、１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中で合わせた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４ｍＬ）を加え、得られた混合物を１０分間窒素で脱気した。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．１２７ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、容器を密封し、反応混合物を９５℃で一晩攪拌した。反応物を室温に冷却し、固体および反応中に形成された他の不溶性不純物を濾過し、橙色濾液を濃縮した。得られた固体をＥｔＯＡｃと水とに分配し、ＥｔＯＡｃ（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた固体をＤＭＳＯに溶解させ、Ｇｉｌｓｏｎ ＲＰＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。画分を蒸発させ、固体をＥｔ２Ｏ中で粉砕し、濾過し、表題化合物（５５３ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７２
６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ ４ −（１，１−ジメチルエチル）−２，４−ピリミジンジアミン
Figure 0005743897
 窒素下の２５ｍＬの密封可能な管内にて、４−｛２−アミノ−６−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−フルオロベンゾニトリル（５００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）とヒドラジン一水和物（１．２２ｍＬ）とをＥｔＯＨ（８ｍＬ）中で合わせた。バイアルを密封し、反応混合物を９５℃で２２時間攪拌した。溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃと水とに分配し、ＥｔＯＡＣ（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた固体をＣＨ３ＣＮ／水／ＣＨ３ＯＨ／ＤＭＳＯの混合物に溶解させ、Ｇｉｌｓｏｎ ＲＰＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。画分を蒸発させ、炭酸カリウム水溶液を残渣に加え、溶液を室温で２時間攪拌した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（×２）およびＤＣＭ（×２）で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、ＣＨ３ＣＮと共沸させ、茶色固体を得た。最小量のアセトニトリルを固体に加え、得られた混合物を超音波処理した。白色沈殿物が析出し、これを濾過し、ヘキサンおよびＥｔ２Ｏで洗浄し、表題化合物（１０２ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２９８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４２（ｓ，９Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），１１．５０（ｓ，１Ｈ）。
実施例７３
６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ ４ −（２−メチルプロピル）−２，４−ピリミジンジアミン
Figure 0005743897
 １，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−［２−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（３００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（０．３９ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５分間窒素で脱気した。（２−メチルプロピル）アミン（５７．７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を一晩９５℃に加熱した。さらに０．５当量の（２−メチルプロピル）アミンおよび０．５当量のトリエチルアミンを加え、反応混合物を一晩９５℃に加熱した。茶色の溶液を冷却し、濃縮した。得られた固体をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡの混合物に溶解させ、Ｇｉｌｓｏｎ ＲＰＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。画分を蒸発させ、得られた物質をＥｔ２Ｏで粉砕し、濾過し、真空下で乾燥させ、表題化合物のＴＦＡ塩（１９ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２９８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．４０（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．９９（ｍ，１Ｈ）。
実施例７４
６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ ４ −プロピル−２，４−ピリミジンジアミン
Figure 0005743897
 １，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の６−［２−アミノ−６−（メチルスルホニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（３００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（０．３９ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５分間窒素で脱気した。プロピルアミン（５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を、マイクロ波にて、１６０℃で２時間、および１８０℃で１時間加熱した。茶色の溶液を冷却し、濃縮した。得られた固体をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡの混合物に溶解させ、Ｇｉｌｓｏｎ ＲＰＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。画分を蒸発させ、得られた物質をＥｔ２Ｏで粉砕し、濾過し、真空下で乾燥させ、表題化合物のＴＦＡ塩（４０ｍｇ）を光沢のある淡褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２８４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．０２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．６５−１．７５（ｍ，２Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体１０３
（２Ｒ）−２−［（フェニルメチル）アミノ］−１−プロパノール
Figure 0005743897
 トルエン（１２０ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−アミノ−１−プロパノール（４．５ｇ、６０ｍｍｏｌ）に、ベンズアルデヒド（６３６ｍＬ）を加えた。ディーンスタークトラップをフラスコに取り付け、反応混合物をこれ以上水が発生しなくなるまで加熱還流した。反応物を室温に冷却し、濃縮した。得られた残渣をエタノール（１２０ｍＬ）に溶解させ、０℃にてＮａＢＨ４（５．６７ｇ、１５０ｍｍｏｌ）で、次いで、十分な、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌで処理し、ｐＨを２に調整した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで真空下で濃縮した。得られた残渣を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）に溶解させ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で洗浄した。次いで水相を、６Ｎ ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＞１３に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物（９．４４ｇ、９５％）を無色の油状物として得たが、これは高真空下で固体化した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝１６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１０４
（５Ｒ）−５−メチル−４−（フェニルメチル）−３−モルホリノン
Figure 0005743897
 ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−［（フェニルメチル）アミノ］−１−プロパノール（８．４３ｇ、５１ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（２１．１５ｇ、１５３ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物に、０℃にて、激しく攪拌しながらクロロ塩化アセチル（５．７ｍＬ、７１．４ｍｍｏｌ）をシリンジを介して徐々に加え、反応混合物を０℃で１時間攪拌した。５０％ＮａＯＨ水溶液を加えてｐＨ＞１３に調整し、得られた混合物を一晩室温に温めた。溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、表題化合物（粗収率１００％）を無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２０６［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１０５
（３Ｒ）−３−メチル−４−（フェニルメチル）モルホリン
Figure 0005743897
 （５Ｒ）−５−メチル−４−（フェニルメチル）−３−モルホリノン（１１．７ｇ、５７ｍｍｏｌ）のトルエン（１４０ｍＬ）溶液に、０℃にて、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）（３５ｍＬ、３ｍＬ／ｇのモルホリノン）を、添加漏斗を介して徐々に加え、反応混合物を６０℃で一晩攪拌した。反応物を０℃に冷却し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１５ｍＬ）を滴下することによりクエンチした。得られた混合物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）と１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）と共沸させ、表題化合物（１０．６９ｇ）を無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝１９２［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１０６
（３Ｒ）−３−メチルモルホリン
Figure 0005743897
 ＣＨ３ＯＨ（１１０ｍＬ）中の（３Ｒ）−３−メチル−４−（フェニルメチル）モルホリン（１０．７ｇ、５６ｍｍｏｌ）に、６Ｎ ＨＣｌ水溶液（９．３ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（１．０７ｇ、１０重量％）を加え、反応混合物をＨ２雰囲気下（バルーン装置）にて室温で一晩攪拌した。ガラス繊維フィルターを通して混合物を濾過し、濾過ケーキをＣＨ３ＯＨで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、ＣＨ３ＯＨと共沸させ（４×１００ｍＬ）、表題化合物のＨＣｌ塩を黄色油状物として得たが、これは高真空下で固体化した（７．９１ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ３．９５−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．２８（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体１０７
４−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル］−２−ピリミジンアミン
Figure 0005743897
 ＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−ピリミジンアミン（５００ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）に、（３Ｒ）−３−メチルモルホリン塩酸塩（４４１ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２８ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波にて１２０℃で３５分間加熱した。副生成物が形成され始めた。さらに０．５当量の（３Ｒ）−３−メチルモルホリン塩酸塩および０．２ｍＬのトリエチルアミンを加え、混合物を、油浴中にて５０℃で３日間、およびマイクロ波にて１００℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、真空下で蒸発させ、得られた残渣をＥｔＯＡｃと水とに分配し、ＥｔＯＡｃ（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。得られた物質をＥｔ２Ｏで粉砕し、真空下で乾燥させ、表題化合物（５２４ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２２９，２３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１０８
４−｛２−アミノ−６−［（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−２−フルオロベンゾニトリル
Figure 0005743897
 窒素下の２５ｍＬの密封可能な管内にて、４−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル］−２−ピリミジンアミン（５００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）と（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（０．３９７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）とを、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中で合わせた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を加え、得られた混合物を１０分間窒素で脱気した。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．１２６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、容器を密封し、反応混合物を９５℃で一晩攪拌した。反応物を室温に冷却し、固体および反応中に形成された他の不溶性不純物を濾過し、橙色濾液を濃縮した。得られた固体をＥｔＯＡｃと水とに分配し、ＥｔＯＡｃ（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（勾配：１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜１５％の９０／１０／１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）で精製した。画分を蒸発させ、固体をＥｔ２Ｏで粉砕し、濾過し、表題化合物（４０３ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７５
６−｛２−アミノ−６−［（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 ４−｛２−アミノ−６−［（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−２−フルオロベンゾニトリル（４００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（１．２５ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を９５℃で１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃと水とに分配し、ＥｔＯＡｃ（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２（１×）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。得られた残渣をＣＨ３ＣＮ／水／ＤＭＳＯの混合物に溶解させ、ＲＰＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）で精製し、表題化合物のＴＦＡ塩を淡黄色固体として得た。この物質の一部（１８０ｍｇ）を炭酸カリウム水溶液で処理した。水性混合物を室温で２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、表題化合物（６９ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３２６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｂｓ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．１１（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），１１．５２（ｓ，１Ｈ）。
中間体１０９
Ｎ−フェニル−２−モルホリンカルボキサミド
Figure 0005743897
 ４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−モルホリンカルボン酸（５００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃にて、ＥＤＣＩ（４５６ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３３１ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、およびアニリン（０．２２ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（３ｍＬ／０．３ｍＬ）に溶解させたこの粗製物質に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を濃縮し、真空下で乾燥させ、淡褐色油状物を得た。Ｅｔ２Ｏおよびヘキサンを加えると、沈殿物が析出した。混合物を超音波処理し、濾過し、表題化合物（６０４ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１１０
４−（２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−フェニル−２−モルホリンカルボキサミド
Figure 0005743897
 ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−ピリミジンアミン（１６０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）に、Ｎ−フェニル−２−モルホリンカルボキサミド（４００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６８ｍＬ、４．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波にて１４０℃で２５分間加熱した。反応物を冷却すると、沈殿物が析出した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。得られた残渣をＥｔＯＡｃと水とに分配し、ＥｔＯＡｃ（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。得られた残渣を、先に濾過した固体と合わせ、合わせた物質をＥｔ２Ｏで粉砕し、真空下で乾燥させ、表題化合物（３０６ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３３４，３３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７６
４−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−フェニル−２−モルホリンカルボキサミド
Figure 0005743897
 窒素下の２５ｍＬの密封可能な管内にて、４−（２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−フェニル−２−モルホリンカルボキサミド（２９０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）と（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（０．１７２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）とを１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中で合わせた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４ｍＬ）を加え、得られた混合物を１０分間窒素で脱気した。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．０５０ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加え、容器を密封し、反応混合物を９５℃で一晩攪拌した。反応物を室温に冷却し、固体および反応中に形成された他の不溶性不純物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた固体をＥｔＯＡｃと水とに分配し、ＥｔＯＡｃ（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた粗スズキ生成物は、トリフェニルホスフィンオキシドを含有していた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。窒素下の２５ｍＬの密封可能な管内にて、粗スズキ生成物である４−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−フェニル−２−モルホリンカルボキサミドとヒドラジン一水和物（０．６４ｍＬ）とをＥｔＯＨ（８ｍＬ）中で合わせた。バイアルを密封し、反応混合物を、８０℃で１４時間、および９０℃で８時間攪拌した。反応中に形成された、不純物を含む緑色沈殿物を濾過し、濾液を濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中、次いでＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏ中の粉砕によって、不純物を含む灰色固体が得られ、これを濾過し、濾液を蒸発させた。ＣＨ３ＯＨを加えると、白色沈殿物が析出した。若干のヘキサンおよび水を加え、混合物を超音波処理した。固体を濾過し、真空下で一晩乾燥させ、表題化合物（８５ｍｇ、２１％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．９９−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｔｄ，Ｊ＝１１．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｂｓ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．２３（ｂｓ，２Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．７４（ｍ，３Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ），１１．５３（ｓ，１Ｈ）。
中間体１１１
シス−３−メチル１−（フェニルメチル）−６−メチル−１，３−ピペリジンジカルボキシレート
Figure 0005743897
 メチル６−メチルニコチネート（５０ｇ、３３１ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ３ＯＨ（４００ｍＬ）溶液および濃ＨＣｌ（２６ｍＬ）を、パールボトル（Parr Bottle）内の、５０ｍＬのＣＨ３ＯＨ／水（４／１）中の酸化白金（ＩＶ）（２．０ｇ）のスラリーに加えた。混合物を６０ｐｓｉの水素ガス下にて室温で４．５時間水素化した。次いで、セライトを通して混合物を濾過した。濾液を５００ｍＬのトルエンでチェース（chase）した後、真空下で濃縮して約７７ｇのシロップにした。この残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶解させ、氷浴中で冷却した。この攪拌溶液に、ＤＭＡＰ（０．４ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、次いでＴＥＡ（１０１ｍＬ、７２８ｍｍｏｌ、２．２当量）を少しずつ加えた。ＴＥＡを加えた際に懸濁液が形成された。この混合物を１５℃に冷却した。得られた懸濁液に、ベンジルクロロぎ酸（５２ｍＬ、３６４ｍｍｏｌ、１．１当量）を、混合物の温度が１５〜２０℃に保たれるように２５分間かけて滴下した。ベンジルクロロぎ酸の添加完了後、混合物を、氷浴で冷却してさらに３０分間、次いで周囲温度で１時間攪拌した。この混合物を３００ｍＬの冷１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機相を真空下で濃縮した。残渣をトルエン（４００ｍＬ）とＭＴＢＥ（２００ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、油状物（９７ｇ）を粗原料として得た。ヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配溶出を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、６４．４ｇ（収率６５％）の表題化合物が得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１１１の分解：
中間体１１１は、キラル固定相ＨＰＬＣ、ＳＦＣ、または酒石酸塩の結晶化により分解することができる。ＨＰＬＣ分析および分取分解については、以下の条件を用いた。
分離方法：
分析にはＨＰＬＣを用い、ＳＦＣは分取キラル分離とした。
分析的分離法：
機器：島津２０−ＡＢ分析用ＨＰＬＣ
カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−３、１５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．
移動相：Ａ、Ｈｅｘ（０．１％ＤＥＡ）；Ｂ、エタノール
勾配：Ｂ １５％
流量：１ｍｌ／分
波長：２２０ｎｍ
分取分離法
機器：Ｂｅｒｇｅｒ ＳＦＣIII 分取ＳＦＣ
カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣ−Ｈ、２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．
移動相：Ａ、ＳＦＣ ＣＯ２；Ｂ、２−プロパノール
勾配：Ａ：Ｂ ７５：２５
流量：９０ｍＬ／分
試料製造：２−プロパノールに溶解、２００ｍｇ／ｍＬ
注入：１注入当たり１ｍＬ
酒石酸塩の結晶化による分解は、中間体１１３を製造するための下記実施例にて説明する。
中間体１１２
シス−メチル−６−メチル−３−ピペリジンカルボキシレート
Figure 0005743897
 シス−３−メチル１−（フェニルメチル）−６−メチル−１，３−ピペリジンジカルボキシレート（６９ｇ、２３７ｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中溶液を、パールシェーカーボトル内にある、１０％Ｐｄ／Ｃ（３．７ｇ）の、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）ＥｔＯＨ中スラリーに、窒素下で加えた。混合物を６５ｐｓｉ下にて室温で４時間水素化した。セライトを通して混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、３７ｇの表題化合物を液体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝１５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１１３
メチル（３Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−３−ピペリジンカルボキシレートＬ−（＋）−酒石酸塩
Figure 0005743897
 Ｌ−（＋）−酒石酸（３９ｇ、２６０ｍｍｏｌ、１．０５当量）のＩＰＡ（２００ｍＬ）および水（１３ｍＬ）水懸濁液を、全てが溶解するまで水浴中にて６０℃で加熱した。この熱い攪拌溶液に、無希釈のラセミのメチル（３Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−３−ピペリジンカルボキシレート（３９ｇ、２４８ｍｍｏｌ）を加え、次いで２５ｍＬのＩＰＡリンス液を加えた。得られた混合物を６０℃に加熱すると透明な溶液が生じ、続いて室温に冷却している間に湯浴を除去した。この熱い溶液に、９８％ｅｅのキラル純度を有するメチル（３Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−３−ピペリジンカルボキシレートＬ−（＋）−酒石酸塩の試料をシードし、周囲温度（水浴を除去）で２０分間熟成させた。混合物が油性構造に変化したが、種は依然として存在していた。混合物に５ｍＬの水を加え、温水浴中にて４３℃で加熱した。混合物が透明になったが、種は依然として存在していた。加熱を停止し、混合物を温水浴中で攪拌した。２０分後、混合物が徐々にペースト状に変化した。さらに１０分後、水浴を除去し、混合物を周囲温度でさらに１時間攪拌した。得られたペーストを濾過した。ケーキを５０ｍＬのＩＰＡで洗浄すると、６２ｇの湿った固体が得られた。このケーキを、１５０ｍＬのＩＰＡおよび８ｍＬの水に取り込み、水浴中にて５分間６０℃（内部温度５５℃）に加熱しながら、スラリーとして攪拌した。加熱を止めたが、混合物を温水浴中でさらに攪拌した。３０分後、混合物を濾過した。ケーキを１００ｍＬのＩＰＡで洗浄した。室内真空下にて室温で４８時間乾燥させることによって、４６．７ｇの固体が得られた。分析試料を、対応するＮ−Ｃｂｚ誘導体に誘導体化させたが（中間体１１１の製造と同様）、この誘導体は、キラルＨＰＬＣ（上記の中間体１１１の分解の分析に用いた方法）によって８５％ｅｅを有すると判定された。この物質を、ＩＰＡ（４２０ｍＬ）および水（３８ｍＬ）に懸濁液として取り込んだ。混合物を水浴中にて６５℃に加熱した時に、混合物が透明な溶液になった。加熱浴を除去した。混合物にシードし、周囲温度で２０時間熟成させた。形成された固体を濾過し、１００ｍＬのＩＰＡで洗浄した。回収した固体を室内真空下にて室温で２４時間、次いで真空下にて室温でさらに２４時間乾燥させ、２８．５ｇの表題化合物を得た。分析試料をＮ−Ｃｂｚ誘導体に変換させた。ｅｅは９７．７％であると判定された。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝１５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１１４
４，６−ジクロロ−Ｎ−メチル−２−ピリミジンアミン
Figure 0005743897
 メチルアミン（２Ｍ溶液、１１３ｍＬ、２１７ｍｍｏｌ、２．０５当量）を、マグネチックスターラーおよび温度計を備えた１Ｌ三つ口フラスコに充填した。混合物を氷浴中で冷却した。この攪拌溶液に、添加漏斗を介して、４，６−ジクロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン（２５ｇ、１１０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）溶液を２５分間かけて少しずつ加えた。温度は５〜１０℃であった。添加終了後、氷浴を除去し、混合物を周囲温度で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは変換が完了していることを示した。懸濁液を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４５０ｍＬ）とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、白色固体を得て、これを１５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中にて粉砕した。これらの固体を濾過により回収し、冷ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で洗浄した。室内真空下にて室温で２０時間、次いで高真空下にて室温で３時間乾燥させることによって、９．３１ｇの表題化合物が固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝１７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１１５
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［６−クロロ−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジンカルボン酸
Figure 0005743897
 メチル（３Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−３−ピペリジンカルボキシレートＬ−酒石酸塩（４．０ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ）を水（２５ｍＬ）に溶解させ、これにＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．８０ｇ、４３．０ｍｍｏｌ、３．３当量）を加えた。混合物を室温で２０時間攪拌した。ＬＣＭＳはエステル加水分解が完了していることを示した。この混合物にＮａＨＣＯ３（４．８１ｍｇ、５７．３ｍｍｏｌ、４．４当量）、４，６−ジクロロ−Ｎ−メチル−２−ピリミジンアミン（２．３２ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ、１当量）、および１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）を加えた。反応混合物を還流下にて１００℃で２４時間加熱した。混合物を真空下で濃縮した。得られた残渣を４０ｍＬの水に懸濁させ、これに、ｐＨ＝３になるまで冷２Ｎ ＨＣｌを加えた。得られた混合物を濾過し、固体を水で洗浄し、室内真空下にて室温で１８時間、次いで真空下で、Ｐ２Ｏ５上にて室温で２４時間乾燥させ、表題化合物（３．２３ｇ）を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１１６
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［６−クロロ−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−フェニル−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の（３Ｓ，６Ｒ）−１−［６−クロロ−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジンカルボン酸（８８０ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）に、ヒューニッヒ塩基（１．６２ｍＬ、９．２７ｍｍｏｌ、３当量）およびアニリン（０．５６ｍＬ、６．１８ｍｍｏｌ、２当量）を室温で加え、得られた混合物を氷浴中で冷却した。この攪拌溶液にＨＡＴＵ（１．２９ｇ、３．４０ｍｍｏｌ、１．１当量）を一度に加えた。得られた懸濁液を氷浴中で４５分間攪拌した。ＬＣＭＳは変換が完了していることを示した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。ＣＨＣｌ３中１％ＥｔＯＡｃ〜ＣＨＣｌ３中３５％ＥｔＯＡｃの勾配溶出を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７００ｍｇの表題化合物が得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１１７
１，１−ジメチルエチル３−（ビス｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 0005743897
 ６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（２５ｇ、１１８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．７２ｇ、５モル％）のＣＨ３ＣＮ（４００ｍＬ）中攪拌懸濁液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１２９ｇ、５８９ｍｍｏｌ、５当量）を一度に加えた後、１時間８０℃に加熱し、次いで４５℃に冷却した。混合物にさらに３０ｇの（Ｂｏｃ）２Ｏを加えた。混合物を周囲温度で２０分間攪拌し、真空下で濃縮した。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、油状物（９５ｇ）を得たが、室温で４８時間熟成させると懸濁液になった。この混合物に若干のヘキサンを加え、冷蔵庫で冷却した。形成された固体を濾過により回収し、冷ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄した。真空下にて室温で乾燥させることによって、３７．５８ｇの表題化合物がベージュ色の固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５１２，５１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１１８
１，１−ジメチルエチル３−（ビス｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
Figure 0005743897
 １，１−ジメチルエチル３−（ビス｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１７．６４ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）と、ビス（ピナコラト）ジボロン（１０．４９ｇ、４１．３ｍｍｏｌ、１．２当量）と、ＫＯＡｃ（８．４５ｇ、８６ｍｍｏｌ、２．５当量）と、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１．９７ｇ、２．４１ｍｍｏｌ、０．０７当量）との１，４−ジオキサン（２７０ｍＬ）中混合物を、窒素で４回脱気し、１８時間１００℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、暗褐色がかった泡沫を得た。この残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）の間に取り込んだ。セライトを通して混合物を濾過し、濾液を分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。暗褐色がかった泡沫状残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶解させた。この溶液に８００ｍＬのヘキサンを加えて、茶色がかった固体を析出させた。混濁した溶液を濾過した。濾液中に粒子が再度発生し、これを再度濾過した。得られた暗橙色濾液をＤａｒｃｏで処理し、セライトを通して濾過した。濾液が淡黄色溶液になり、真空下で濃縮し、泡沫を得た。真空下にて室温で一晩乾燥させることによって、表題化合物（１７．２ｇ）がベージュ色の固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１１９
カリウム（３−（ビス｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（トリフルオロ）ボレート（１−）
Figure 0005743897
 ＫＨＦ２（３．６９ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、３．３当量）を水（１２ｍＬ）に取り込んで１０分間超音波処理することによってＫＨＦ２の飽和水溶液を製造すると、ほんのわずかに混濁した溶液が得られた。固体の大部分は溶液になった。１，１−ジメチルエチル３−（ビス｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（８ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、ＫＨＦ２水溶液を加えた。得られた混合物を真空下で濃縮し、ＣＨ３ＯＨ（３×８０ｍＬ）でチェースした。得られた残渣を室温で１８時間真空乾燥させた。この物質をアセトン（１００ｍＬ）に取り込み、得られた懸濁液を超音波処理し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）に取り込んだ。得られた懸濁液を超音波処理し、濾過し、固体を室温で５時間真空乾燥させ、表題化合物（５．７０ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳは対応するボロン酸の塊を示した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７８［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１２０
１，１−ジメチルエチル［６−（２−（メチルアミノ）−６−｛（２Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−５−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１−ピペリジニル｝−４−ピリミジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルバメート
Figure 0005743897
 （３Ｓ，６Ｒ）−１−［６−クロロ−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−フェニル−３−ピペリジンカルボキサミド（５７０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、カリウム（３−（ビス｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（トリフルオロ）ボレート（１−）（１．４５ｇ、２．６９ｍｍｏｌ、１．７当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．０７５当量）、トリシクロヘキシルホスフィン（６７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．１５当量）、およびＫ３ＰＯ４（５７２ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、１．７当量）を２０ｍＬマイクロ波バイアルに充填した後、１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）を加えた。得られた混合物に室温で１０分間アルゴンをバブリングした後、１００℃で１８時間加熱した。室温に冷却した後、上側の有機層をピペットで取り出し、セライトを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮した。ＣＨＣｌ３中１％Ａ〜１００％Ａ（Ａは、２００／８００／３ ＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３／７Ｎ ＮＨ３のＣＨ３ＯＨ中混合物）の勾配溶出を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる得られた残渣の精製によって、表題化合物（５６７ｍｇ）が得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７７
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−フェニル−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 ＣＨ３ＯＨ（１５ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル［６−（２−（メチルアミノ）−６−｛（２Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−５−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１−ピペリジニル｝−４−ピリミジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルバメート（５３０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）と濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）との混合物を５０℃で合計６時間加熱した。残渣を５ｍＬの水に取り込み、これに５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。得られた懸濁液を超音波処理し、濾過した。回収した黄色固体を、ＣＨＣｌ３中１％Ａ〜ＣＨＣｌ３中６０％Ａ（Ａは、２００／８００／２０ ＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３／ＮＨ４ＯＨ）の勾配の溶出を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製にかけた。クロマトグラフィーで得た残渣のＭＴＢＥ（６ｍＬ）中での粉砕、続く真空下における５０℃での２０時間の乾燥によって、表題化合物（２２１ｍｇ）が黄色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．３３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．８２−１．９７（ｍ，３Ｈ），２．０６−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．２５（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ）。
中間体１２１
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［６−クロロ−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−６−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （３Ｓ，６Ｒ）−１−［６−クロロ−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジンカルボン酸（３．０５ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）懸濁液に、室温で、ヒューニッヒ塩基（２．７０ｍＬ、１５．４３ｍｍｏｌ、１．３当量）およびシクロヘキシルアミン（１．６０ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、得られた混合物を氷浴中で冷却した。この攪拌溶液にＨＡＴＵ（４．９６ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を一度に加え、得られた懸濁液を氷浴中で３０分間攪拌した。ＬＣＭＳは変換が完了していることを示した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を水（２×２５ｍＬ）、次いでブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ＣＨＣｌ３中１％ＥｔＯＡｃ〜ＣＨＣｌ３中５０％ＥｔＯＡｃの勾配溶出を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、表題化合物（４．２６ｇ）が泡沫として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１２２
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−６−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （３Ｓ，６Ｒ）−１−［６−クロロ−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−６−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（１７６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．３当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５６ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、０．０７５当量）、トリシクロヘキシルホスフィン（３４．５ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、０．１５当量）、およびＫ３ＰＯ４（２９６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．７当量）を、３０ｍＬマイクロ波バイアルに充填した後、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）を加えた。混合物に１０分間アルゴンをバブリングし、１００℃で２０時間加熱した。セライトを通して混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）とに分配した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、残渣を得た。この粗製物質を、ＣＨＣｌ３中１％ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配溶出を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（２５８ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７８
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−６−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 マイクロ波バイアル内における、室温の、懸濁液としてのＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の（３Ｓ，６Ｒ）−１−［６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−６−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド（２６０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）に、ヒドラジン一水和物（８０７ｕＬ、１６．７ｍｍｏｌ、３０当量）を一度に加えた。混合物に蓋をし、１００℃で４８時間加熱した。２連の工程を行った。各工程から得た粗反応物を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を１０ｍＬの水に取り込んだ。得られた懸濁液を短時間の超音波処理にかけ、濾過した。回収した固体をＰ２Ｏ５上にて室温で１８時間、次いで真空下にて６５℃でさらに１８時間真空乾燥させ、表題化合物（４１０ｍｇ）をクリーム色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．１６−１．３２（ｍ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３４−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．８１（ｍ，５Ｈ），１．８５−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），３．１１−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．７０（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．６５（ｂｓ，１Ｈ），４．７２−４．９２（ｂｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．１４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ）。
実施例７９
（３Ｓ，６Ｒ）−Ｎ−シクロヘキシル−１−［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （３Ｓ，６Ｒ）−１−［６−クロロ−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−６−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド（７００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（６０７ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、１．３当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．０７５当量）、トリシクロヘキシルホスフィン（８０ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ、０．１５当量）、およびＫ３ＰＯ４（６９０ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ、１．７当量）を３０ｍＬマイクロ波バイアルに充填した後、１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）を加えた。混合物に１０分間アルゴンをバブリングし、１００℃で２０時間加熱した。室温に冷却した後、セライトを通して混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とブライン（１５ｍＬ）とに分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ＣＨＣｌ３中１％Ａ〜ＣＨＣｌ３中７５％Ａ（Ａは、２００／８０／８００ ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／ＣＨＣｌ３の混合物）の勾配溶出を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製を行った。クロマトグラフィーで得た残渣の、ＭＴＢＥ（３ｍＬ）とヘキサン（３ｍＬ）との混合物中での粉砕、続く真空下における６５℃での２４時間の乾燥によって、表題化合物（４９６ｍｇ）が固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．２０−１．３０（ｍ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３５−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．８４（ｍ，５Ｈ），１．８６−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．０８−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．７１（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．７０（ｂｓ，１Ｈ），４．７５−４．９５（ｂｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ）。
中間体１２３
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［６−クロロ−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （３Ｓ，６Ｒ）−１−［６−クロロ−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジンカルボン酸（２．２ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）懸濁液に、室温で、ヒューニッヒ塩基（１．７５ｍＬ、１０．０４ｍｍｏｌ、１．３当量）およびベンジルアミン（１．０１ｍＬ、９．２７ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、得られた混合物を氷浴中で冷却した。この攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（３．２３ｇ、８．５０ｍｍｏｌ、１．１当量）を一度に加え、得られた懸濁液を氷浴中で３０分間攪拌した。ＬＣＭＳは変換が完了していることを示した。セライトを通して混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。ＣＨＣｌ３中１％ＥｔＯＡｃ〜ＣＨＣｌ３中４０％ＥｔＯＡｃの勾配溶出を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、表題化合物（３．０５ｇ）がゴム状物として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１２４
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （３Ｓ，６Ｒ）−１−［６−クロロ−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド（３００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（１７６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．３当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５６ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、０．０７５当量）、トリシクロヘキシルホスフィン（３４．５ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、０．１５当量）、およびＫ３ＰＯ４（２９６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．７当量）を３０ｍＬマイクロ波バイアルに充填した後、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）を加えた。混合物に１０分間アルゴンをバブリングし、１００℃で２０時間加熱した。２連の工程を行った。各工程の粗混合物を合わせ、セライトを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とブライン（１５ｍＬ）とに分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ＣＨＣｌ３中１％ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配溶出を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物（６３６ｍｇ）が泡沫として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８０
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （３Ｓ，６Ｒ）−１−［６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド（６３０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨでチェースして微量のＥｔＯＡｃを除去し、残渣を２５ｍＬのＥｔＯＨ中に懸濁液として取り込んだ。混合物にヒドラジン一水和物（２．０ｍＬ）を室温で一度に加え、反応混合物を穏やかな還流下にて１００℃で２０時間加熱した。室温に冷却した後、セライトを通して混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）に懸濁させ、濾過した。残渣を、１％Ａ〜ＣＨＣｌ３中７０％Ａ（Ａは、２００／８０／８００ ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／ＣＨＣｌ３の混合物）の勾配溶出を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。クロマトグラフィーから回収した残渣を、ＣＨＣｌ３（１ｍＬ）とＭＴＢＥ（３ｍＬ）とヘキサン（４ｍＬ）との混合物中で粉砕した。ヘキサンによる洗浄および真空下における６５℃での２０時間の乾燥によって、表題化合物（４５７ｍｇ）が淡黄色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．７７−１．８８（ｍ，３Ｈ），２．００−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），３．１４−３．１９（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．５６−４．７３（ｂｓ，１Ｈ），４．７６−４．９３（ｂｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ）。
実施例８１
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （３Ｓ，６Ｒ）−１−［６−クロロ−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド（６００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（５０９ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１．３当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．０７５当量）、トリシクロヘキシルホスフィン（６８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．１５当量）、およびＫ３ＰＯ４（５７９ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、１．７当量）を３０ｍＬマイクロ波バイアルに充填した後、１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）を加えた。混合物に１０分間アルゴンをバブリングし、１００℃で２０時間加熱した。室温に冷却した後、セライトを通して混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とブライン（１５ｍＬ）とに分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。１％Ａ〜ＣＨＣｌ３中７０％Ａ（Ａは、２００／８０／８００ ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／ＣＨＣｌ３の混合物）の勾配溶出を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行った。クロマトグラフィーから回収した残渣の、ＣＨＣｌ３（２ｍＬ）とＭＴＢＥ（３ｍＬ）とヘキサン（６ｍＬ）との混合物中での粉砕、続く真空下における６５℃での２０時間の乾燥によって、表題化合物（５２６ｍｇ）が淡黄色がかった固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．３１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．７５−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．９９−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．１９（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．５０−４．６０（ｂｓ，１Ｈ），４．７５−４．８５（ｂｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ）。
中間体１２５
６−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール
Figure 0005743897
 １−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）エタノン（８．３３ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）の１５ｍＬのヒドラジン一水和物（３０９ｍｍｏｌ、８当量）懸濁液を、還流冷却器にて２３時間１２０℃に加熱した。（室温に冷却後）得られた懸濁液を濾過した。白色固体を水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、室内真空下にて室温で２４時間吸引し、次いでＰ２Ｏ５上にて室温で２４時間真空乾燥させ、表題化合物（７．５９ｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２１１，２１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１２６
３−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
Figure 0005743897
 ６−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール（８．３２ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）と、ビス（ピナコラト）ジボロン（１１．０１ｇ、４３．４ｍｍｏｌ、１．１当量）と、酢酸カリウム（１１．６１ｇ、１１８ｍｍｏｌ、３当量）と、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１．６１ｇ、１．９７ｍｍｏｌ、０．０５当量）との１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）中混合物を脱気し、アルゴンを逆流させた。この処置を５回繰り返した。混合物を１００℃で２０時間加熱した。室温に冷却した後、セライトを通して混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）ですすいだ。濾液を真空下で濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）に取り込んだ後、セライトを通して濾過した。濾液を相の間で分配し、有機相をＤａｒｃｏおよびＮａ２ＳＯ４で処理し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を３０ｍＬのヘキサン中で粉砕し、得られた懸濁液を濾過し、ケーキをヘキサン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。真空下にて室温で２０時間乾燥させることによって、表題化合物（９．９１ｇ）が淡いピンクがかった固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８２
（３Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−１−［２−（メチルアミノ）−６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−フェニル−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （３Ｓ，６Ｒ）−１−［６−クロロ−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−フェニル−３−ピペリジンカルボキサミド（４２０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、３−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（４５２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）、トリシクロヘキシルホスフィン（４９ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、０．１５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、０．０７５当量）、およびＫ３ＰＯ４（４１２ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１．７当量）を３０ｍＬマイクロ波バイアルに充填した後、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）を加えた。混合物に１０分間アルゴンをバブリングした後、１００℃で２０時間加熱した。室温に冷却した後、セライトを通して混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）ですすいだ。濾液を真空下で濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）とに分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ＣＨＣｌ３中１％Ａ〜ＣＨＣｌ３中７０％Ａ（Ａは、８００／８０／３２００ ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／ＣＨＣｌ３の混合物）の勾配溶出を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。ＣＨＣｌ３（１ｍＬ）とＭＴＢＥ（２ｍＬ）とヘキサン（６ｍＬ）との混合物中での精製物質の粉砕、および真空下における６５℃での２０時間の乾燥によって、表題化合物（２０８ｍｇ）が黄褐色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．３３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．７８−１．９６（ｍ，３Ｈ），２．０５−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．２７（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ）。
実施例８３
（３Ｓ，６Ｒ）−Ｎ−シクロヘキシル−６−メチル−１−［２−（メチルアミノ）−６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （３Ｓ，６Ｒ）−１−［６−クロロ−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−６−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド（４４０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、３−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（４６６ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１．５当量）、トリシクロヘキシルホスフィン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．１５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．０７５当量）、およびＫ３ＰＯ４（４３４ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１．７当量）を３０ｍＬマイクロ波バイアルに充填した後、１，４−ジオキサン（４．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）を加えた。混合物に１０分間アルゴンをバブリングした後、蓋をして１００℃で２０時間加熱した。セライトを通して混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）ですすいだ。濾液を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）とに分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ＣＨＣｌ３中１％ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃでの勾配溶出を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。この精製物質を２連の工程からの精製生成物と合わせた。合わせた残渣をＣＨＣｌ３（１ｍＬ）とヘキサン（６ｍＬ）との混合物中で粉砕した。真空下における６５℃での２０時間の乾燥によって、表題化合物（１９４ｍｇ）がベージュ色の固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．２０−１．３４（ｍ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３５−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．８３（ｍ，５Ｈ），１．８５−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．０７−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．７３（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．６５（ｂｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ）。
実施例８４
（３Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−１−［２−（メチルアミノ）−６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （３Ｓ，６Ｒ）−１−［６−クロロ−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド（３７０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、３−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（３８３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１．５当量）、トリシクロヘキシルホスフィン（４２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、０．１５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．０７５当量）、およびＫ３ＰＯ４（３５７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１．７当量）を３０ｍＬマイクロ波バイアルに充填した後、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および水（１．３３ｍＬ）を加えた。混合物に１０分間アルゴンをバブリングした後、蓋をして１００℃で２０時間加熱した。この混合物を２００ｍｇの（３Ｓ，６Ｒ）−１−［６−クロロ−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボキサミドから出発する別の工程と合わせた。合わせた混合物を、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）ですすいだ。濾液を真空下で濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）とに分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ＣＨＣｌ３中１％Ａ〜ＣＨＣｌ３中５０％Ａ（ここでＡは８００／８０／３２００ ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／ＣＨＣｌ３の混合物）の勾配溶出を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。ＣＨＣｌ３（１ｍＬ）とヘキサン（６ｍＬ）との混合物中での精製物質の粉砕、および真空下における６５℃での乾燥によって、表題化合物（３１２ｍｇ）が黄褐色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．７５−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．９７−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．６０−４．７０（ｂｓ，１Ｈ），４．７５−４．８５（ｂｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ）。
中間体１２７
４−ブロモ−２，６−ジフルオロ安息香酸
Figure 0005743897
 ｎ−ＢｕＬｉ（２２０ｍＬ、５５０ｍｍｏｌ、２．５Ｍ）を、Ｎ２下にて−５０℃で、ジイソプロピルアミン（６１ｇ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に攪拌しながら滴下した。添加後、反応混合物を−５０℃で１５分間攪拌し、次いで１時間０℃に温めた。反応物を−５０℃に冷却し、次いで３，５−ジフルオロブロモベンゼン（９６ｇ、０．５モル）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液を滴下した。添加後、反応混合物を−５０℃で２時間攪拌し、次いでドライアイス（約２００ｇ）を少しずつ加えた。得られた混合物を室温まで徐々に温め、一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）と水（１Ｌ）とに分配した。ＮａＯＨ水溶液を加えて混合物のｐＨを１０に調整した。有機層を廃棄し、ＨＣｌ溶液で水相をｐＨ２に調整した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×４００ｍＬ）で抽出し、抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させ、表題化合物（４５ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６１（ｍ，２Ｈ），１４．１（ｂｓ，１Ｈ）。
中間体１２８
４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアミド
Figure 0005743897
 ４−ブロモ−２，６−ジフルオロ安息香酸（１１０ｇ）とトリエチルアミン（６５ｇ）とのＴＨＦ（１．５Ｌ）中混合物に、−５０℃でエチルクロロぎ酸（６０ｇ）を滴下した。添加後、反応混合物を０℃に温め、この温度で１時間攪拌した。アンモニア（２Ｌ、１，４−ジオキサン中０．５Ｍ）を滴下し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、得られた残渣を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２Ｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）とに分配した。得られた固体を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、表題化合物（６０ｇ）を得た。濾液の有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させ、さらなる表題化合物（５０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５６（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）。
中間体１２９
４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンゾニトリル
Figure 0005743897
 ４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアミド（９５ｇ）のＤＭＦ（１Ｌ）中攪拌溶液に、０℃で、塩化シアヌル（８２ｇ）を徐々に加え、反応混合物を０℃で４時間攪拌した。水（５Ｌ）を反応物に徐々に加え、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させ、粗生成物を得て、これをクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３００〜４００メッシュ、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２００：１）で精製し、４７ｇの純粋な表題化合物および１７ｇの不純な表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９０（ｍ，２Ｈ）。
中間体１３０
２，６−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0005743897
 ４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンゾニトリル（４０ｇ）と、酢酸カリウム（３６ｇ）と、ビス［（ピナコラト）］ジボロン（５１ｇ、１．１当量）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．０ｇ、０．０２当量）との、１，４−ジオキサン（５００ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中混合物を脱気し、次いで窒素を３回再充填し、次いで混合物をＮ２下にて１００℃で一晩加熱した。反応混合物を真空下で蒸発させ、得られた残渣を氷で冷却した。２Ｎ 水酸化ナトリウム（１Ｌ）溶液を０℃で加え、得られた混合物をこの温度で２０分間攪拌した。混合物を濾過し、濾液をジエチルエーテル（１Ｌ）で洗浄した。水層を、０℃にて５Ｎ塩酸でｐＨ５に調節し、得られた固体を回収し、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）に溶解させた。得られた有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて３５ｇの粗生成物を得た。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、ＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させ、さらに３ｇの粗生成物を得た。合わせた３８ｇの粗生成物を減圧下（１３０℃／２ｍｍＨｇ））での蒸留によりさらに精製し、表題化合物（２５ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３１（ｓ，１２Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ）。
中間体１３１
（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）ボロン酸
Figure 0005743897
 ２，６−ジフルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（５５ｇ）を、アセトン（１Ｌ）および水（１Ｌ）に溶解させた。この攪拌混合物をＮａＩＯ４（１６０ｇ）およびＮＨ４ＯＡｃ（５０ｇ）に加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで濾過した。濾液を、大部分のアセトンが除去されるまで、真空下にて４０℃で蒸発させた。残渣を０℃に冷却し、２Ｎ ＮａＯＨ（１Ｌ）溶液を３０分間かけて攪拌しながら加えた。混合物を濾過し、濾液をＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）で洗浄した。ｐＨ＝２になるまで、０℃にて水層に５Ｎ 塩酸を加えた。得られた固体を濾過し、次いでＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）に溶解させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させ、３０ｇの表題化合物を白色固体として得た。
中間体１３２
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［６−（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−６−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （３Ｓ，６Ｒ）−１−［６−クロロ−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−６−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド（６００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）および（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）ボロン酸（３９０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１．３当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．０７５当量）、トリシクロヘキシルホスフィン（６９ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ、０．１５当量）、ならびにＫ３ＰＯ４（５９２ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、１．７当量）を密封管に充填した後、１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）を加えた。混合物に１０分間アルゴンをバブリングし、蓋をして１００℃で２０時間加熱した。セライトを通して混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とブライン（１５ｍＬ）とに分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ＣＨＣｌ３中１％ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配溶出を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物（４９０ｍｇ）が得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８５
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［６−（３−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−６−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （３Ｓ，６Ｒ）−１−［６−（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−６−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド（４８０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨでチェースして微量のＥｔＯＡｃを除去し、懸濁液として２５ｍＬのＥｔＯＨ中に取り込んだ。混合物にヒドラジン一水和物（１．５ｍＬ）を室温で一度に加え、反応混合物を１００℃で２０時間加熱した。室温に冷却した後、セライトを通して混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残渣を水（１０ｍＬ）に懸濁させ、濾過した。固体を室温で２４時間真空乾燥させた後、ヘキサンで洗浄した。真空下における６５℃での２０時間の乾燥によって、表題化合物（４３８ｍｇ）がクリーム色の粉末として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４８１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．１６−１．３４（ｍ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３４−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．８４（ｍ，５Ｈ），１．８４−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．３２−３．４３（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），３．０５−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．７２（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．６５（ｂｓ，１Ｈ），４．７５−４．９０（ｂｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ）。
中間体１３３
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［６−（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （３Ｓ，６Ｒ）−１−［６−クロロ−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド（５００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）および（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）ボロン酸（３１８ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１．３当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．０７５当量）、トリシクロヘキシルホスフィン（５６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、０．１５当量）、ならびにＫ３ＰＯ４（４８３ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１．７当量）を３０ｍＬマイクロ波バイアルに充填した後、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（３．３ｍＬ）を加えた。混合物に１０分間アルゴンをバブリングし、１００℃で２０時間加熱した。室温に冷却した後、セライトを通して混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とブライン（１５ｍＬ）とに分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ＣＨＣｌ３中１％ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配溶出を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物（４７０ｍｇ）が黄／緑がかったゴム状物として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８６
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［６−（３−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （３Ｓ，６Ｒ）−１−［６−（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド（４６０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨでチェースして微量のＥｔＯＡｃを除去し、得られた残渣を懸濁液として２０ｍＬのＥｔＯＨ中に取り込んだ。混合物にヒドラジン一水和物（２．０ｍＬ）を室温で一度に加え、反応混合物を穏やかな還流下にて１００℃で２０時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残渣を水（１０ｍＬ）に懸濁させ、濾過した。ＣＨＣｌ３中１％Ａ〜ＣＨＣｌ３中７０％Ａ（ここでＡは２００／８０／８００ ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／ＣＨＣｌ３の混合物）の勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製、およびクロマトグラフィーから回収した残渣の、ＣＨＣｌ３（２ｍＬ）とＭＴＢＥ（２ｍＬ）とヘキサン（４ｍＬ）との混合物中での粉砕によって、表題化合物（３１８ｍｇ）が淡黄色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４８９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．７４−１．８８（ｍ，３Ｈ），１．９８−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．１９（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．５５−４．７０（ｂｓ，１Ｈ），４．７５−４．９０（ｂｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．３７（ｍ，６Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ）。
中間体１３４
１−（１，１−ジメチルエチル）３−エチル２−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１，３−ジカルボキシレート
Figure 0005743897
 エチル２−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（１１ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３５８ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ、０．０５当量）のＣＨ３ＣＮ（７７ｍＬ）中攪拌溶液に、室温で（Ｂｏｃ）２Ｏ（１４．０７ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物が懸濁液から透明なピンクがかった溶液へと徐々に変化した。混合物を室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは変換が完了していることを示した。混合物を真空下で濃縮し、油状物を得た。この物質を、１ｇのエチル２−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートから出発する別の工程からの粗原料と合わせた。合わせた混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とに分配した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、油状物（２０ｇ）を得た。この粗原料をシリカゲルカラムに通し、１０％ＥｔＯＡｃで溶出し、真空下での濃縮後、１８ｇの表題化合物を透明な油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１３５
１−（１，１−ジメチルエチル）３−エチル５−メチル−１，３−ピロリジンジカルボキシレート
Figure 0005743897
 ３０ｍＬのＥｔＯＨ中の１−（１，１−ジメチルエチル）３−エチル２−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１，３−ジカルボキシレート（３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を、小さいパールボトル内にある、５％Ｐｔ／Ｃ（デグッサタイプ、０．５ｇ）の、１０ｍＬのＥｔＯＨ中スラリーに窒素下で加えた。混合物を６０ｐｓｉの水素圧下にて室温で水素化した。１．５時間および５．５時間の時点でＬＣＭＳ試料を採取した。水素化は完了していなかった。６０ｐｓｉ下における室温での水素化をさらに１８時間続けた。ＬＣＭＳは、以前として２１％の出発物質が残っており、生成物は大部分が２５４のＭ＋Ｈ＋におけるデクロロ類似体である（ピロール環はそのままであった）ことを示した。混合物にＮ２を３回通気し、マイクロディスクフィルターを通して濾過した。濾液を１ｇのＤａｒｃｏで処理し、数分間温水浴（６０℃）中で攪拌し、濾過した。濾液を、別の水素化処理のために、下記の物質と合わせた。
１−（１，１−ジメチルエチル）３−エチル２−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１，３−ジカルボキシレート（１５ｇ）を１００ｍＬのＥｔＯＨに溶解させ、３ｇのＤａｒｃｏで処理し、５分間水浴（６０℃）中にて温めた。混合物を濾過した。濾液を上記の物質と合わせ、真空下で約１００ｍＬに濃縮した。この混合物を、パールボトル内にある、４．５ｇの５％Ｐｔ／Ｃの、１０ｍＬのＥｔＯＨ中スラリーに、Ｎ２下で加えた。混合物を６０ｐｓｉ下にて室温で１８時間水素化した。ＬＣＭＳはデクロロ誘導体が依然として存在することを示した。セライトを通して混合物を濾過した。濾液を４ｇのＤａｒｃｏで処理し、再度濾過した。濾液を真空下で濃縮し、透明な油状物（１７ｇ）を得た。ＮＭＲでは、２つの芳香族シグナルが検出されたため、デクロロ生成物の存在が確認された。ＮＭＲによると、目的の完全還元生成物対デクロロの比は４／１であった。油状物は、室温で３０分間静置すると、淡黄色がかった色を呈した。この物質を２００ｍＬのＥｔＯＨに取り込み、５ｇの５％Ｐｔ／Ｃの存在下、６０ｐｓｉ下にて室温でさらに２４時間、再び水素化に供した。水素ガスを除去し、混合物を窒素上にて室温で２日間貯蔵した。
ＬＣＭＳはデクロロピロールが残っていないことを示した。セライトを通して混合物を濾過し、真空下で濃縮し、生成物（１５．４ｇ）を得た。ＮＭＲは若干の不純物が存在することを示したが、ＬＣＭＳではわからなかった。ＴＬＣは２個のスポットを示した（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４／１））。１．５ｇの試料をシリカクロマトグラフィーにかけた。極性が高い方のスポットが目的の物質（シス異性体とトランス異性体との混合物、０．７５ｇ）であった。ヘキサン中１％ＥｔＯＡｃ〜ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃの勾配溶出を用いて、２回の９ｇクロマトグラフィー工程を行い、９．５４ｇの表題化合物を油状物として得た。先の小規模の工程の結果から、これはシス／トランス異性体の３：１混合物であると考えられた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２８０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
中間体１３６
１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−５−メチル−３−ピロリジンカルボン酸
Figure 0005743897
 １−（１，１−ジメチルエチル）３−エチル５−メチル−１，３−ピロリジンジカルボキシレート（１．０ｇ、３．８９ｍｍｏｌ、シス／トランス異性体の推定３：１混合物）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２２８ｍｇ、５．４４ｍｍｏｌ、１．４当量）を、室温で１８時間、二相混合物としてＴＨＦ（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）中で攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣を１５ｍＬの水に取り込み、冷２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、２×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、表題化合物（１．０３ｇ）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１３７
１，１−ジメチルエチル２−メチル−４−｛［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル｝−１−ピロリジンカルボキシレート
Figure 0005743897
 １−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−５−メチル−３−ピロリジンカルボン酸（０．９ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に、室温で、ヒューニッヒ塩基（０．８９ｍＬ、５．１０ｍｍｏｌ、１．３当量）およびベンジルアミン（０．５６ｍＬ、５．１０ｍｍｏｌ、１．３当量）を一度に加えた。得られた混合物を氷浴中で冷却した後、ＨＡＴＵ（１．６４ｇ、４．３２ｍｍｏｌ、１．１当量）を一度に加え、反応混合物を氷浴中で３０分間攪拌した。セライトを通して混合物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。濾液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、１．７０ｇの表題化合物が油状物として得られた。シス／トランス異性体の比は、決定することができなかった。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１３８
シス−１−［６−クロロ−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−５−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−３−ピロリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 １，１−ジメチルエチル２−メチル−４−｛［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル｝−１−ピロリジンカルボキシレート（３．９３ｍｍｏｌ、理論値、上記より１．７０ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中攪拌溶液に、室温で、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ、６．６当量）を一度に加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳはＢｏｃ開裂が完了していることをを示した。混合物を真空下で濃縮し、ＴＦＡ塩として油状物を得た。１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させたこの油状物に、水（８ｍＬ）、次いでＮａＨＣＯ３（１．６５ｇ、１９．６５ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。発泡が収まった後、４，６−ジクロロ−Ｎ−メチル−２−ピリミジンアミン（０．８０ｇ、４．４９ｍｍｏｌ、１．１４当量）を一度に加え、得られた混合物を、油浴中で、穏やかな還流下にて１００℃で２０時間加熱した。ＬＣＭＳはほんの少量の生成物が形成されたことを示した。ｐＨを確認したところ、わずか３であった（ｐＨ紙を使用）。混合物に５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物を１００℃でさらに２０時間加熱すると、懸濁液が生じた。室温に冷却した後、懸濁液を濾過した。回収した固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、真空乾燥させ、６４４ｍｇの表題化合物を純粋なシス異性体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１３９
シス−１−［６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−５−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−３−ピロリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 ラセミの（３Ｓ，５Ｒ）−１−［６−クロロ−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−５−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−３−ピロリジンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．３当量）、トリシクロヘキシルホスフィン（１２ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、０．１５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．０７５当量）、およびＫ３ＰＯ４（１０１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．７当量）を２０ｍＬマイクロ波バイアルに充填した後、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）を加えた。混合物にアルゴンを１５分間バブリングした後、蓋をして２１時間１００℃に加熱した。この粗混合物を、３００ｍｇのラセミの（３Ｓ，５Ｒ）−１−［６−クロロ−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−５−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−３−ピロリジンカルボキサミドから出発する別の工程と合わせた。合わせた混合物を、セライトを通して濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）ですすいだ。濾液を真空下で濃縮し、得られた残渣を２５ｍＬの水に取り込み、短時間の超音波処理にかけ、濾過した。暗色の固体を水で洗浄し、室内真空下で１時間乾燥させた。これらの固体をＣＨＣｌ３中、ＥｔＯＡｃ中、ＣＨ３ＯＨ中に溶解させようと試みたが、若干の残渣が必ず残っていた。ＬＣＭＳにより、残渣が純粋な目的生成物であるかチェックした。この暗色の残渣を濾過により回収し、少量のＭｅＯＨ（２容積％、使用した全溶媒約１００ｍＬ）とともにＣＨＣｌ３に溶解させ、暗色の溶液を得て、セライトを通してこれを濾過した。濾液を真空下で濃縮し、得られた黄色がかった残渣を真空乾燥させ、１４２ｍｇの表題化合物を得た。上記の有機濾液（合わせたＣＨＣｌ３と、ＥｔＯＡｃと、ＣＨ３ＯＨとの洗浄液）を真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）中での粉砕および真空下での乾燥によって、さらに２２０ｍｇの表題化合物が得られた。
粉砕で得た濾液をＣＨＣｌ３中１％Ａ〜ＣＨＣｌ３中５０％Ａ（Ａは、８００／８０／３２００ ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／ＣＨＣｌ３の混合物）の勾配溶出を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけると、さらに１９２ｍｇの表題化合物が淡黄色残渣として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８７
シス−１−［６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−５−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−３−ピロリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 ラセミの（３Ｓ，５Ｒ）−１−［６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−５−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−３−ピロリジンカルボキサミド（全３６０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）懸濁液に、室温で、ヒドラジン一水和物（２ｍＬ）を一度に加えた。懸濁液を油浴中にて２０時間１００℃に加熱した。ＬＣＭＳは４０％の出発物質が依然として残留していることをを示した。混合物に２ｍＬのヒドラジン一水和物を加えた後、さらに２４時間１００℃に加熱した。ＬＣＭＳは変換が完了していることを示した。混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、得られた残渣を８ｍＬの水に取り込むと、懸濁液が形成され、これを短時間の超音波処理にかけた。混合物を濾過した。回収した固体を、１９０ｍｇのラセミの（３Ｓ，５Ｒ）−１−［６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−５−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−３−ピロリジンカルボキサミドから出発する別の工程と合わせた。合わせた粗生成物を、ＣＨＣｌ３中１％Ａ〜ＣＨＣｌ３中７５％Ａの勾配溶出を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。Ａは、８００／８０／３２００ ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／ＣＨＣｌ３の混合物であった。ＣＨＣｌ３（２ｍＬ）とヘキサン（８ｍＬ）との混合物中での精製物質の粉砕、続く真空下における６５℃での１４時間の乾燥によって、表題化合物（２２８ｍｇ）がベージュ色の粉末として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．４２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），２．００−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），３．００−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．１０（ｂｓ，１Ｈ），４．２１−４．３３（ｂｓ，１Ｈ），４．３９−４．４７（ｍ，２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ）。
中間体１４０
３−モルホリンカルボキサミド
Figure 0005743897
 ４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−モルホリンカルボン酸（２．８６ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（２．８３ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢＴ（１．２５ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（５０ｍＬ）中混合物を約５分間攪拌した。次いで、塩化アンモニウム（２．０９ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．５ｍＬ、６１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を窒素下にて室温で１８時間攪拌した。次いで混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。合わせた水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×７５ｍＬ）でさらに抽出し、抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、Ｅｔ２Ｏ抽出物と合わせ、真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）およびＴＦＡ（１０ｍＬ）中にて室温で１時間攪拌し、次いで真空下で濃縮した。Ｅｔ２Ｏを加え、混合物を３日間激しく攪拌した。沈殿物を真空濾過により回収し、表題化合物のＴＦＡ塩（２．３１ｇ、純度約９０％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝１３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１４１
４−（２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジニル）−３−モルホリンカルボキサミド
Figure 0005743897
 ３−モルホリンカルボキサミド（８３０ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）と、２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（５０２ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）と、ヒューニッヒ塩基（１．６ｍＬ、９．１６ｍｍｏｌ）とのＣＨ３ＣＮ（１２ｍＬ）中混合物を、密封された管内にて１００℃で４０時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）でさらに抽出した。全ての有機相を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３４ｇのＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２〜９０／１０／１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨの勾配）で精製し、表題化合物（３９４ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２５８，２６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１４２
４−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−３−モルホリンカルボキサミド
Figure 0005743897
 ４−（２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジニル）−３−モルホリンカルボキサミド（３９０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）と、（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（２８５ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）との、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）中混合物を、密封された管内にて、アルゴン下にて９５℃で１８時間攪拌した。混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３４ｇ、ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２〜９０／１０／１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨの勾配）で精製し、表題化合物（３６０ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８８
４−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−３−モルホリンカルボキサミド
Figure 0005743897
 ４−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−３−モルホリンカルボキサミド（３６０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）とヒドラジン一水和物（２．５８ｍＬ、５２．６ｍｍｏｌ）とのエタノール（１０ｍＬ）中混合物を、密封された管内にて９０℃で１６時間攪拌した。混合物を冷却し、水で希釈した。９０／１０ ＣＨ２Ｃｌ２／ＩＰＡを用いて水から生成物を抽出する試みが失敗に終わったため、水相を、濃縮したＣＨ２Ｃｌ２／ＩＰＡ抽出物からの残渣と合わせ、混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（６８ｇのＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３〜８０／２０／２ ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨの勾配、９０／１０／１ ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨにて１０分間保持）で精製し、表題化合物（４０ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３５５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．２９−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９９−４．１８（ｂｓ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８２−５．０８（ｂｓ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），６．１２（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），１１．５４（ｓ，１Ｈ）。
中間体１４３
［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジニル）−５−メチル−２−モルホリニル］メチルメタンスルホネート
Figure 0005743897
 トリエチルアミン（０．６５ｍＬ、４．６９ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．３４ｍＬ、４．３６ｍｍｏｌ）を、［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジニル）−５−メチル−２−モルホリニル］メタノール（１．００ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）溶液に滴下し、混合物を窒素下にて室温で攪拌した。７５分後、さらにトリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．０７６ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）のそれぞれを滴下し、攪拌をさらに３０分間続けた。次いで反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×７５ｍＬ）で抽出した。抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、表題化合物（１．５３ｇ、純度約８５％）を白色泡沫として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３３７，３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１４４
４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（アジドメチル）−５−メチル−４−モルホリニル］−６−クロロ−２−ピリミジンアミン
Figure 0005743897
 粗［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジニル）−５−メチル−２−モルホリニル］メチルメタンスルホネート（１．５３ｇ、純度約８５％、３．８８ｍｍｏｌ）とアジ化ナトリウム（０．３８２ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（７５ｍＬ）中混合物を、窒素下にて８０℃で２０．５時間攪拌した。さらにアジ化ナトリウム（０．０９４ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃でさらに６．５時間攪拌を続けた。次いで混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（２×１５０ｍＬ）およびブライン（１×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（６０ｇのＳｉＯ２、１：１ ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２〜４５：４５：１０ ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＣＮ勾配）で精製し、表題化合物（８９０ｍｇ）を濃厚な無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２８４，２８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１４５
４−［（２Ｒ，５Ｒ）−２−（アミノメチル）−５−メチル−４−モルホリニル］−６−クロロ−２−ピリミジンアミン
Figure 0005743897
 ４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（アジドメチル）−５−メチル−４−モルホリニル］−６−クロロ−２−ピリミジンアミン（８９０ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（９５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のエタノール（３５ｍＬ）懸濁液を水素雰囲気下で１．５時間攪拌し、次いでセライトのパッドを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、表題化合物（７７８ｍｇ、純度約８５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２５８，２６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１４６
４−｛２−アミノ−６−［（２Ｒ，５Ｒ）−２−（アミノメチル）−５−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−２−フルオロベンゾニトリル
Figure 0005743897
 ４−［（２Ｒ，５Ｒ）−２−（アミノメチル）−５−メチル−４−モルホリニル］−６−クロロ−２−ピリミジンアミン（０．８０９ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）と（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（１．０３８ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）との、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）中混合物を１０分間窒素で脱気した。次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１８５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下で１６時間攪拌還流した。次いで混合物を冷却し、１Ｍ ＨＣｌ（７５ｍＬ）で徐々にクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で洗浄した。次いで水相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で約ｐＨ１０にし、次いで９０／１０ ＣＨ２Ｃｌ２／ＩＰＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２〜９０／１０／１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨの勾配）で精製した。生成物画分を濃縮し、ＣＨ３ＣＮと数回共沸させ、表題化合物（６４２ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１４７
Ｎ−（｛（２Ｒ，５Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−２−モルホリニル｝メチル）ベンズアミド
Figure 0005743897
 トリエチルアミン（４８μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）および塩化ベンゾイル（３１μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を、４−｛２−アミノ−６−［（２Ｒ，５Ｒ）−２−（アミノメチル）−５−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−２−フルオロベンゾニトリル（７７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に加え、混合物を窒素下にて室温で３０分間攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、表題化合物（１１５ｍｇ）を黄色ガラス状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８９
Ｎ−（｛（２Ｒ，５Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−２−モルホリニル｝メチル）ベンズアミド
Figure 0005743897
 粗Ｎ−（｛（２Ｒ，５Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−２−モルホリニル｝メチル）ベンズアミド（０．２３ｍｍｏｌ、理論値）とヒドラジン一水和物（０．２５ｍＬ、５．１４ｍｍｏｌ）とのエタノール（３ｍＬ）中混合物を、密封された管内にて１００℃で１５時間攪拌した。混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。生成物画分を真空下で濃縮し、少量のＣＨ３ＯＨに取り込み、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）に加えた。その混合物を９０／１０ ＣＨ２Ｃｌ２／ＩＰＡ（３×２５ｍＬ）で抽出し、抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、表題化合物（４７ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．７３−２．９１（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．８３（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．７４（ｂｓ，２Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），６．１４（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．５３（ｓ，１Ｈ）。
中間体１４８
Ｎ−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−２−モルホリニル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0005743897
 トリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）およびベンゼンスルホニルクロリド（０．０４ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を、４−｛２−アミノ−６−［（２Ｒ，５Ｒ）−２−（アミノメチル）−５−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−２−フルオロベンゾニトリル（９９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に加え、混合物を窒素下にて室温で４５分間攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。抽出物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、表題化合物を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９０
Ｎ−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−２−モルホリニル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 0005743897
 粗Ｎ−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−２−モルホリニル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド（０．２９ｍｍｏｌ、理論値）とヒドラジン一水和物（０．２８ｍＬ、５．７８ｍｍｏｌ）とのエタノール（３ｍＬ）中混合物を、密封された管内にて１００℃で１７時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。生成物画分を合わせ、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）および少量のＣＨ３ＯＨに取り込み、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、表題化合物（５９ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４９５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），２．６５−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８６−３．０４（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．８５−４．７５（ｂｓ，２Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），６．１３（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．６９−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８８−７．９７（ｍ，２Ｈ），１１．５３（ｓ，１Ｈ）。
中間体１４９
Ｎ−（｛（２Ｒ，５Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−２−モルホリニル｝メチル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
Figure 0005743897
 トリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）および塩化ピバロイル（０．０４ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を、４−｛２−アミノ−６−［（２Ｒ，５Ｒ）−２−（アミノメチル）−５−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−２−フルオロベンゾニトリル（９９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に加え、混合物を窒素下にて室温で４５分間攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。抽出物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、表題化合物を黄色泡沫として得た（１５４ｍｇ、純度約７５％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９１
Ｎ−（｛（２Ｒ，５Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−２−モルホリニル｝メチル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
Figure 0005743897
 粗Ｎ−（｛（２Ｒ，５Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−２−モルホリニル｝メチル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（０．２９ｍｍｏｌ、理論値）とヒドラジン一水和物（０．２８ｍＬ、５．７８ｍｍｏｌ）とのエタノール（３ｍＬ）中混合物を、密封された管内にて１００℃で１７時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。生成物画分を合わせ、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に取り込み、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、表題化合物（８１ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１３（ｓ，９Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．６４−２．８４（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−４．７９（ｂｓ，２Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），６．１２（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），１１．５３（ｓ，１Ｈ）。
実施例９２
メチル（｛（２Ｒ，５Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−２−モルホリニル｝メチル）カルバメート
Figure 0005743897
 メチルクロロぎ酸（１６μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を、４−｛２−アミノ−６−［（２Ｒ，５Ｒ）−２−（アミノメチル）−５−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−２−フルオロベンゾニトリル（６５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（２ｍＬ）中混合物に滴下し、混合物を窒素下にて室温で攪拌した。１．５時間後、さらにメチルクロロぎ酸（１０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに３０分間攪拌を続けた。次いで混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。抽出物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、メチルカルバメートを得た。粗カルバメートをＣＨ３ＯＨ（２ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン一水和物（１８５μＬ、３．８１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、密封された管内にて８０℃で１６時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。生成物画分を合わせ、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に取り込み、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、表題化合物（３５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．６５−２．８３（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−４．７１（ｂｓ，２Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），６．１４（ｓ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），１１．５３（ｓ，１Ｈ）。
中間体１５０
Ｎ−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−２−モルホリニル｝メチル）メタンスルホンアミド
Figure 0005743897
 トリエチルアミン（４１μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（２１μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を、４−｛２−アミノ−６−［（２Ｒ，５Ｒ）−２−（アミノメチル）−５−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−２−フルオロベンゾニトリル（８５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に加え、混合物を窒素下にて室温で３０分間攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。抽出物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、表題化合物（１０８ｍｇ、純度約９０％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９３
Ｎ−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−２−モルホリニル｝メチル）メタンスルホンアミド
Figure 0005743897
 粗Ｎ−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−２−モルホリニル｝メチル）メタンスルホンアミド（０．２５ｍｍｏｌ、理論値）とヒドラジン一水和物（０．２４ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中混合物を、密封された管内にて１００℃で１７時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。生成物画分を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に取り込み、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、表題化合物（２９ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．７２−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），３．０９−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−４．７５（ｂｓ，２Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），６．１４（ｓ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），１１．５３（ｓ，１Ｈ）。
中間体１５１
Ｎ−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−２−モルホリニル｝メチル）シクロヘキサンスルホンアミド
Figure 0005743897
 トリエチルアミン（４１μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサンスルホニルクロリド（４４μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を、４−｛２−アミノ−６−［（２Ｒ，５Ｒ）−２−（アミノメチル）−５−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−２−フルオロベンゾニトリル（８５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に加え、混合物を窒素下にて室温で２２時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳはわずか約２５％の変換しか示さなかったため、さらにトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサンスルホニルクロリド（０．１５ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２６時間攪拌を続けた。次いで混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。抽出物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、粗表題化合物（１８０ｍｇ、ＬＣ−ＭＳによると純度約４５％）を黄色泡沫として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９４
Ｎ−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−２−モルホリニル｝メチル）シクロヘキサンスルホンアミド
Figure 0005743897
 粗Ｎ−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−２−モルホリニル｝メチル）シクロヘキサンスルホンアミド（０．２ｍｍｏｌ、理論値）とヒドラジン一水和物（０．３０ｍＬ、６．２０ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中混合物を、マイクロ波にて１２０℃で２時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をＡｇｉｌｅｎｔ逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製し、表題化合物のＴＦＡ塩（１７ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５０１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６、数ミリグラムのＮａ２ＣＯ３を加え遊離塩基を形成）：δ１．０６−１．４３（ｍ，５Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５８−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．００−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−４．７３（ｂｓ，２Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），６．１３（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），１１．５３（ｓ，１Ｈ）。
中間体１５２
４−（フェニルメチル）−２−モルホリンカルボニトリル
Figure 0005743897
 窒素下の５００ｍＬ反応器に、２５℃で、トルエン（５０ｍＬ）および２−クロロ−２−プロペンニトリル（１４．２６ｍＬ、１７９ｍｍｏｌ）を連続して充填し、次いで２−［（フェニルメチル）アミノ］エタノール（２５．４ｍＬ、１７９ｍｍｏｌ）を１５分間かけて加えた。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した（post-agitated）。混合物をトルエン（１００ｍＬ）で希釈し、−５℃に冷却し、温度を−５℃〜０℃に維持しながら、ＴＨＦ（９０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２０．０４ｇ、１７９ｍｍｏｌ）を３０分間かけて徐々に加えた。混合物を約−５℃〜０℃で１時間攪拌し（post-agitated）、次いで水（１５０ｍＬ）を加えることによりクエンチし、混合物を２５℃まで昇温させた。水相をＥｔＯＡｃ（４×１５０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、表題化合物（３６ｇ）を茶色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１５３
４−（フェニルメチル）−２−モルホリンカルボン酸
Figure 0005743897
 ４−（フェニルメチル）−２−モルホリンカルボニトリル（３６ｇ、１７８ｍｍｏｌ）をトルエン（１５０ｍＬ）に溶解させ、塩酸（２４０ｍＬ、１４２４ｍｍｏｌ）の１８％溶液で抽出した。水相を１．５時間加熱還流し、次いで混合物を２５℃で４時間攪拌させた。混合物を濾過し、固体を６Ｎ塩酸（６０ｍＬ）ですすぎ、真空下で乾燥させ、表題化合物のＨＣｌ塩（２９ｇ）を灰色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１５４
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−４−（フェニルメチル）−２−モルホリンカルボキサミド
Figure 0005743897
 ４−（フェニルメチル）−２−モルホリンカルボン酸（１．６１ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（０．１ｍＬ）とのＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）中混合物に、塩化オキサリル（０．９５６ｍＬ、１０．９２ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物をこの温度で１時間攪拌すると、混合物が透明になった。溶媒および過剰の塩化オキサリルを真空下で除去し、得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）に溶解させた。２−アミノ−１−（４−クロロフェニル）エタノン（１．５ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．０６ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を一晩攪拌した。水（８０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８０ｍＬ）、次いでブライン（２×８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、３．４ｇの黄色残渣を得て、これをクロマトグラフィーにかけ（ＥｔＯＡｃ−石油エーテル、１：１）、表題化合物（２．５ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１５５
２−［４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（フェニルメチル）モルホリン
Figure 0005743897
 Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−４−（フェニルメチル）−２−モルホリンカルボキサミド（３．３ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸アンモニウム（５．２７ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）との混合物を１５０℃で２０分間加熱した。冷却後、得られた混合物に水（５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、粗表題化合物（２．８ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１５６
２−［４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］モルホリン
Figure 0005743897
 ２−［４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（フェニルメチル）モルホリン（２．８ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）を、エタノール（３０ｍＬ）中にてＰｄ／Ｃ（１０重量％、０．８４２ｇ、０．７９１ｍｍｏｌ）上で水素化した。混合物に０．２ｍＬの濃塩酸を加えた。室温で一晩攪拌した後、触媒を濾別した。濾液を濃縮して２．９ｇの残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物（２００ｍｇ）を淡色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１５７
４−クロロ−６−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−モルホリニル｝−２−ピリミジンアミン
Figure 0005743897
 ２−［４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］モルホリン（３２２ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、４，６−ジクロロ−２−ピリミジンアミン（２００ｍｇ、１．２２０ｍｍｏｌ）、およびヒューニッヒ塩基（５３１μＬ、３．０５ｍｍｏｌ）のエタノール（６．１ｍＬ）溶液を８５℃で一晩加熱した。混合物を蒸発させ、クロマトグラフィーにかけ（ＰＥ−ＥｔＯＡｃ、２：３）表題化合物（２２０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１５８
４−（２−アミノ−６−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−モルホリニル｝−４−ピリミジニル）−２−フルオロベンゾニトリル
Figure 0005743897
 ４−クロロ−６−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−モルホリニル｝−２−ピリミジンアミン（３００ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）と、２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（２４６ｍｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）と、Ｎａ２ＣＯ３（２０３ｍｇ、１．９１７ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８９ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）との、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中混合物を、攪拌しながら、マイクロ波条件下にて１４０℃で１時間加熱した。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で洗浄し、蒸発させ、次いでクロマトグラフにかけ、表題化合物（３０５ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９５
６−（２−アミノ−６−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−モルホリニル｝−４−ピリミジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 ４−（２−アミノ−６−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−モルホリニル｝−４−ピリミジニル）−２−フルオロベンゾニトリル（１５５ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）とヒドラジン（１．０３３ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）とのエタノール（４ｍＬ）中混合物を、攪拌しながら、マイクロ波条件下にて１２０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させて２００ｍｇの残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物（１９ｍｇ）を黄色粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．３２−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−４．０１（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｂｓ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．２０（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７６−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ ２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），１１．５３（ｓ，１Ｈ），１２．４１（ｓ，１Ｈ）。
中間体１５９
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−（フェニルメチル）−２−モルホリンカルボキサミド
Figure 0005743897
 ４−（フェニルメチル）−２−モルホリンカルボン酸（５ｇ、２２．６０ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（０．１ｍＬ）とのＣＨ２Ｃｌ２（１１３ｍＬ）中混合物に、塩化オキサリル（２．９７ｍＬ、３３．９ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物をこの温度で１時間攪拌すると、混合物が透明になった。溶媒および過剰の塩化オキサリルを真空下で除去し、得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１１３ｍＬ）に溶解させた。（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサノール（２．６０ｇ、２２．６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２．６０ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を一晩攪拌した。水（８０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（８０ｍＬ）、次いでブライン（２×８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、表題化合物（５．３ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１６０
Ｎ−［（１Ｒ）−２−オキソシクロヘキシル］−４−（フェニルメチル）−２−モルホリンカルボキサミド
Figure 0005743897
 Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−（フェニルメチル）−２−モルホリンカルボキサミド（５．０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）およびピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）（４．０６ｇ、１８．８４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７９ｍＬ）懸濁液を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して粗生成物（４．０ｇ）を得た。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、２：１〜２：０）で精製を行い、表題化合物（０．７ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１６１
２−［４−（フェニルメチル）−２−モルホリニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 0005743897
 Ｎ−［（１Ｒ）−２−オキソシクロヘキシル］−４−（フェニルメチル）−２−モルホリンカルボキサミド（１．１ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸アンモニウム（２．０６９ｇ、１７．３８ｍｍｏｌ）との混合物を１５０℃で２０分間加熱した。冷却後、混合物に水（３０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、粗表題化合物（０．７８ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１６２
２−（２−モルホリニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 0005743897
 ２−［４−（フェニルメチル）−２−モルホリニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．７８ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を、エタノール（３０ｍＬ）中にて、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、０．２７９ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）の存在下で水素化した。反応混合物に０．２ｍＬの濃塩酸を加えた。室温で一晩攪拌した後、触媒を濾別した。濾液を濃縮し、表題化合物（０．８ｇ）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１６３
４−クロロ−６−［２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−モルホリニル］−２−ピリミジンアミン
Figure 0005743897
 ２−（２−モルホリニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．８ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、４，６−ジクロロ−２−ピリミジンアミン（０．６３３ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、およびヒューニッヒ塩基（１．６８１ｍＬ、９．６５ｍｍｏｌ）のエタノール（１９．３ｍＬ）溶液を８５℃で一晩加熱した。混合物を濃縮し、クロマトグラフィーにかけ（溶出液 ＥｔＯＡｃ＋ＮＨ４ＯＨ）、表題化合物（２００ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１６４
４−｛２−アミノ−６−［２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−２−フルオロベンゾニトリル
Figure 0005743897
 ４−クロロ−６−［２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−モルホリニル］−２−ピリミジンアミン（２０８ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）と、２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）と、Ｎａ２ＣＯ３（１６５ｍｇ、１．５５７ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）との、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中混合物を、攪拌しながら、マイクロ波条件下にて１４０℃で１時間加熱した。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で洗浄し、蒸発させ、クロマトグラフィーにかけ（ＰＥ−ＥｔＯＡｃ、３：１）、表題化合物（１５０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９６
６−｛２−アミノ−６−［２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 ４−｛２−アミノ−６−［２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−２−フルオロベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）とヒドラジン（１．１３ｍＬ、３５．８ｍｍｏｌ）とのエタノール（４ｍＬ）中混合物を、攪拌しながら、マイクロ波条件下にて１２０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、２００ｍｇの残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物（４２ｍｇ）を黄色粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７１（ｓ，４Ｈ），２．４２（ｓ，２Ｈ），３．１２−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｄｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｂｓ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），６．１８（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），１１．５１（ｓ，１Ｈ），１１．６８（ｓ，１Ｈ）。
中間体１６５
１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−３，５，７−トリアザ−１−アゾニアトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカンブロミド
Figure 0005743897
 ２−ブロモ−１−フェニルエタノン（２．０ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）をヘキサメチレンテトラミン（１．４０９ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（６０ｍＬ）溶液に加え、得られた混合物を５０℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、白色沈殿物を濾過により回収し、ＣＨＣｌ３で洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物（３．３ｇ）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１６６
２−アミノ−１−フェニルエタノン
Figure 0005743897
 １−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−３，５，７−トリアザ−１−アゾニアトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンブロミド（３．３ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）を、エタノール（５０ｍＬ）と塩酸（４．９３ｍＬ、５８．４ｍｍｏｌ）との混合物に懸濁させ、エタノール（５０ｍＬ）中で１．５時間加熱還流した。混合物を０℃に冷却し、濾過し、エタノール（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を蒸発させ、表題化合物のＨＣｌ塩（１．７ｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝１３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１６７
Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−４−（フェニルメチル）−２−モルホリンカルボキサミド
Figure 0005743897
 塩化オキサリル（１．１８７ｍＬ、１３．５６ｍｍｏｌ）を、４−（フェニルメチル）−２−モルホリンカルボン酸（２．０ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）懸濁液に、０℃にて１０分間で加え、得られた混合物を２５℃で２時間攪拌した。混合物を濃縮し、得られた残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）、トリエチルアミン（２．７７ｍＬ、１９．８９ｍｍｏｌ）、および２−アミノ−１−フェニルエタノン（１．５５１ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）で、０℃で処理した。反応混合物を２５℃で３時間攪拌した。水（１５０ｍＬ）を加え、得られた水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１．０ｇ）を茶色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１６８
２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−（フェニルメチル）モルホリン
Figure 0005743897
 Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−４−（フェニルメチル）−２−モルホリンカルボキサミド（８５０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸アンモニウム（１３１７ｍｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）との混合物を、攪拌しながら、マイクロ波条件下にて１５０℃で１時間加熱した。水（１５０ｍＬ）を残渣に加え、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗表題化合物（１．３ｇ）を茶色油状物として得た。この物質を別のバッチの粗表題化合物（２５０ｍｇ）と合わせ、溶出液としてヘキサン（１６００ｍＬ）中ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（９００ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を茶色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１６９
２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）モルホリン
Figure 0005743897
 パラジウム炭素（１０重量％、３００ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）を、２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−（フェニルメチル）モルホリン（９００ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）および３６％ＨＣｌ水溶液（０．７１３ｍＬ、８．４５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）溶液に窒素下で加え、反応混合物を水素下にて２５℃で１．５時間攪拌した。混合物を濾過し、メタノール（１５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、表題化合物のＨＣｌ塩（６００ｍｇ）を茶色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１７０
４−クロロ−６−［２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−モルホリニル］−２−ピリミジンアミン
Figure 0005743897
 ２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）モルホリン（５５０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、４，６−ジクロロ−２−ピリミジンアミン（３３９ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、およびヒューニッヒ塩基（０．９０１ｍＬ、５．１７ｍｍｏｌ）のエタノール（８０ｍＬ）溶液を８５℃で５時間加熱した。混合物を濃縮し、粗表題化合物（８５０ｍｇ）を茶色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１７１
４−｛２−アミノ−６−［２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−２−フルオロベンゾニトリル
Figure 0005743897
 粗４−クロロ−６−［２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−モルホリニル］−２−ピリミジンアミンと、２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（７６５ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）と、Ｎａ２ＣＯ３（６３１ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７５ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）との、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中混合物を、攪拌しながら、マイクロ波条件下にて１４０℃で１．０時間加熱した。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、粗表題化合物（１．３ｇ）を黄色固体として得た。この物質を別のバッチの粗表題化合物（１００ｍｇ）と合わせた。合わせた物質をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。得られた残渣を、５０％〜７０％の石油エーテル中ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（４００ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９７
６−｛２−アミノ−６−［２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 ４−｛２−アミノ−６−［２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−２−フルオロベンゾニトリル（３１０ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）とヒドラジン（２．５ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）とのエタノール（４ｍＬ）中混合物を、攪拌しながら、マイクロ波条件下にて１時間加熱した。混合物を濃縮し、粗表題化合物（４００ｍｇ）を黄色固体として得た。この物質を別のバッチの粗表題化合物（１００ｍｇ）と合わせた。合わせた物質をＣＨ２Ｃｌ２（２×８ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。得られた残渣を、２５％〜３０％ＣＨ３ＣＮ水溶液（水中０．５％炭酸水素アンモニウム）を用いる分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物（２２０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．０８−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．７５（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），６．２１（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），１１．５３（ｓ，１Ｈ），１２．３３−１２．６２（ｍ，１Ｈ）。
中間体１７２
２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノン
Figure 0005743897
 ２−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）エタノン（２．０ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）を、ヘキサメチレンテトラミン（１．２０１ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（６０ｍＬ）溶液に加え、得られた混合物を５５℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、白色沈殿物を濾過により回収し、ＣＨＣｌ３で洗浄し、真空下で乾燥させ、３．１ｇを得た。この白色固体をエタノール（５０ｍＬ）と塩酸（０．２５ｍＬ、８．３０ｍｍｏｌ）との混合物に懸濁させ、１０５℃で１．５時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、濾過し、エタノール（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮し、表題化合物のＨＣｌ塩（１．７４ｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝１７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１７３
Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−４−（フェニルメチル）−２−モルホリンカルボキサミド
Figure 0005743897
 塩化オキサリル（１．３２ｍＬ、１５．０３ｍｍｏｌ）を、４−（フェニルメチル）−２−モルホリンカルボン酸（２．２１８ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．１５５ｍＬ、２．００５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）懸濁液に０℃にて１０分間で加え、得られた混合物を２５℃で２時間攪拌した。混合物を濃縮し、得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）およびトリエチルアミン（３．０７ｍＬ、２２．０５ｍｍｏｌ）に溶解させた。２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノン（１．７ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ）を茶色の溶液に０℃で加え、反応混合物を２５℃で３時間攪拌した。水（１５０ｍＬ）を反応混合物に加え、水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。得られた残渣を、溶出液として５０％石油エーテル中ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（８００ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１７４
２−［４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（フェニルメチル）モルホリン
Figure 0005743897
 Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−４−（フェニルメチル）−２−モルホリンカルボキサミド（３５０ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸アンモニウム（６１５ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）との混合物を１５０℃で２．５時間攪拌した。水（１５０ｍＬ）を残渣に加え、水性混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、表題化合物（３２０ｍｇ）を茶色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１７５
２−［４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］モルホリン
Figure 0005743897
 パラジウム炭素（１０重量％、２０８ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を、２−［４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（フェニルメチル）モルホリン（６９０ｍｇ、１．９５０ｍｍｏｌ）および塩酸（０．８２３ｍＬ、９．７５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）溶液に窒素下で加え、反応混合物を水素下にて２５℃で１．５時間攪拌した。混合物を、ＣＨ３ＯＨ（１５０ｍＬ）で洗浄しながら濾過し、濃縮し、表題化合物の粗ＨＣｌ塩（６００ｍｇ）を茶色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１７６
４−クロロ−６−｛２−［４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−モルホリニル｝−２−ピリミジンアミン
Figure 0005743897
 ２−［４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］モルホリン（６００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、４，６−ジクロロ−２−ピリミジンアミン（３２８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、およびヒューニッヒ塩基（０．８７０ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）のエタノール（８０ｍＬ）溶液を８５℃で一晩加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮し、粗表題化合物（１．１ｇ）を茶色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１７７
４−（２−アミノ−６−｛２−［４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−モルホリニル｝−４−ピリミジニル）−２−フルオロベンゾニトリル
Figure 0005743897
 ４−クロロ−６−｛２−［４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−モルホリニル｝−２−ピリミジンアミン（１．１ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）と、２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．９０３ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）と、Ｎａ２ＣＯ３（０．７４５ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３２５ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中混合物を、攪拌しながら、マイクロ波条件下にて１４０℃で１時間加熱した。反応混合物を濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、粗表題化合物（３１０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９８
６−（２−アミノ−６−｛２−［４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−モルホリニル｝−４−ピリミジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 ４−（２−アミノ−６−｛２−［４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−モルホリニル｝−４−ピリミジニル）−２−フルオロベンゾニトリル（３１０ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）とヒドラジン（１．０３ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）とのエタノール（４ｍＬ）中混合物を、攪拌しながら、マイクロ波条件下にて１時間加熱した。混合物を濃縮し、得られた残渣を、４０％〜６０％ＣＨ３ＣＮ水溶液（水中１０ｍｍｏｌ炭酸水素アンモニウム）を用いる分取ＨＰＬＣにて９分間で精製し、表題化合物（９６ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．０７−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．７５（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．０６（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．７５（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．２０（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．８３−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），１１．５２（ｓ，１Ｈ），１２．４３−１２．７０（ｍ，１Ｈ）。
中間体１７８
２−アジド−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エタノン
Figure 0005743897
 ２−ブロモ−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エタノン（３．５ｇ、１５．２８ｍｍｏｌ）とアジ化ナトリウム（１．４９０ｇ、２２．９２ｍｍｏｌ）との、ＴＨＦ（４０ｍＬ）および水（１３．３３ｍＬ）中混合物を２５℃で２時間攪拌した。混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、表題化合物（３．０ｇ）を桃色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．８７（ｓ，３Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），７．９３（ｄ，２Ｈ）。
中間体１７９
２−アミノ−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エタノン
Figure 0005743897
 パラジウム炭素（１０重量％、１．６７ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を、２−アジド−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エタノン（３．０ｇ、１５．６９ｍｍｏｌ）および塩酸（６．６２ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（９０ｍＬ）溶液に窒素下で加え、反応混合物を水素下にて２５℃で一晩攪拌した。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、表題化合物のＨＣｌ塩（３．０ｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝１６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１８０
Ｎ−｛２−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソエチル｝−４−（フェニルメチル）−２−モルホリンカルボキサミド
Figure 0005743897
 塩化オキサリル（２．３８５ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）を、４−（フェニルメチル）−２−モルホリンカルボン酸（４．０２ｇ、１８．１６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．７０３ｍＬ、９．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）懸濁液に０℃にて１０分間で加え、反応混合物を２５℃で２時間攪拌した。混合物を濃縮し、得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）およびトリエチルアミン（５．５７ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）に溶解させた。２−アミノ−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エタノン（３．０ｇ、１８．１６ｍｍｏｌ）を茶色の溶液に０℃で加え、反応混合物を２５℃で３時間攪拌した。水（１５０ｍＬ）を反応混合物に加え、水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、表題化合物（３．４ｇ）を茶色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１８１
２−｛４−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−４−（フェニルメチル）モルホリン
Figure 0005743897
 Ｎ−｛２−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソエチル｝−４−（フェニルメチル）−２−モルホリンカルボキサミド（２．５ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸アンモニウム（４．４５ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）との混合物を１５０℃で２．５時間攪拌した。水（１５０ｍＬ）を残渣に加え、水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、表題化合物（２．３ｇ）を茶色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１８２
２−｛４−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝モルホリン
Figure 0005743897
 パラジウム炭素（１０重量％、０．７００ｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）を、２−｛４−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−４−（フェニルメチル）モルホリン（２．３ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）および塩酸（２．７８ｍＬ、３２．９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（８０ｍＬ）溶液に窒素下で加え、反応混合物を水素下にて２５℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を濾過し、ＣＨ３ＯＨ（１５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、表題化合物のＨＣｌ塩（１．９ｇ）を茶色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１８３
４−クロロ−６−（２−｛４−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−４−モルホリニル）−２−ピリミジンアミン
Figure 0005743897
 ２−｛４−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝モルホリン（１．９ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）、４，６−ジクロロ−２−ピリミジンアミン（１．０５３ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）、およびヒューニッヒ塩基（２．８ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）のエタノール（８０ｍＬ）溶液を８５℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２中４０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１．８ｇ）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１８４
４−［２−アミノ−６−（２−｛４−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−４−モルホリニル）−４−ピリミジニル］−２−フルオロベンゾニトリル
Figure 0005743897
 ４−クロロ−６−（２−｛４−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−４−モルホリニル）−２−ピリミジンアミン（１．０ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）と、２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．８３ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）と、Ｎａ２ＣＯ３（０．６８５ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）との、１，４−ジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中混合物を、攪拌しながら、マイクロ波条件下にて１４０℃で１時間加熱した。反応混合物を濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（６７５ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９９
６−［２−アミノ−６−（２−｛４−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−４−モルホリニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 ４−［２−アミノ−６−（２−｛４−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−４−モルホリニル）−４−ピリミジニル］−２−フルオロベンゾニトリル（３５０ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）とヒドラジン（１．１８ｍＬ、３７．１ｍｍｏｌ）とのエタノール（４ｍＬ）中混合物を、攪拌しながら、マイクロ波条件下にて１時間加熱した。混合物を濃縮した。エタノール（１５ｍＬ）を得られた残渣に加え、得られた混合物を２０分間８５℃に加熱し、次いで熱いまま濾過し、真空下で乾燥させ、表題化合物（１１５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４８４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．０９−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．７７（ｍ，４Ｈ），４．０２−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），６．２１（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．８９−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），１１．５２（ｓ，１Ｈ），１２．２２−１２．４８（ｍ，１Ｈ）。
中間体１８５
６−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 マイクロ波反応器内にて、５バッチの以下の反応を順々に行った：５ｍＬマイクロ波バイアルに、４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンゾニトリル（３ｇ、１３．７６ｍｍｏｌ）、ヒドラジン（０．８６４ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（４．８１ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）、およびエタノール（１０ｍＬ）を加えた。バイアルに蓋をし、マイクロ波反応器内にて１５０℃で１０分間攪拌した。反応混合物を冷却すると（氷−水浴）、黄色沈殿物が形成された。黄色沈殿物を回収し、合わせ、固体を冷エタノールで洗浄し、淡黄色の棒状の表題化合物（１３．０ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２３０および２３２（１：１強度）［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１８６
Ｎ−アセチル−Ｎ−（１−アセチル−６−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アセトアミド
Figure 0005743897
 １００ｍＬのＲＢＦに、６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（８ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）および無水酢酸（４９．２ｍＬ、５２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を週末にかけて１２０℃で加熱した。この時点の後のＬＣＭＳ分析は、トリス−アシル化生成物とビス−アシル化生成物との推定２：１混合物を示した。無水酢酸を真空下で除去し、残渣をアセトンに溶解させ、シリカ上に乾燥充填した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、８０ｇカラム）で精製し、表題化合物（８．７ｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３５６および３５８（１：１強度）［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１８７
Ｎ−アセチル−Ｎ−［１−アセチル−４−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アセトアミド
Figure 0005743897
 ５００ｍＬのＲＢＦに、Ｎ−アセチル−Ｎ−（１−アセチル−６−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）アセトアミド（１０．７ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７．６３ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７．３７ｇ、７５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２．４５３ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）を充填し、窒素下に置いた。反応物をスターラーホットプレート上にて１００℃で一晩攪拌した。ジオキサンを真空下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥させた有機層を、セライトを通して濾過し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解させ、次いでヘキサン（２５０ｍＬ）を加えて沈殿を発生させ、沈殿物を濾過した。さらにヘキサンを加え（５００ｍＬ）、混合物を静置した。結晶性沈殿物が約１時間にわたって形成され、これを生成物として回収した。濾液を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に再溶解させ、ヘキサンで沈殿させた。この手順を３回繰り返した。合わせた結晶性残渣を回収し、表題化合物（８．７ｇ）を茶色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３４（ｓ，１２Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ）。
中間体１８８
（３Ｓ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピペリジンカルボン酸
Figure 0005743897
 ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）とＤＭＦ（２ｍＬ）との予混合溶媒系中に、（３Ｓ）−３−ピペリジンカルボン酸（２ｇ、１５．４９ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（４．３１ｍＬ、１８．５８ｍｍｏｌ）を加えた。固体はあまり可溶性ではなかったが、反応物を室温で一晩攪拌させた。反応物を濃縮し、粗表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１８９
（３Ｓ）−Ｎ−フェニル−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （３Ｓ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピペリジンカルボン酸（５００ｍｇ、２．１８１ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢＴ（６６８ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（５０２ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、Ｎ−メチルモルホリン（１．２０ｍＬ、１０．９０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１０分間攪拌した。アニリン（２２３ｍｇ、２．３９９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄した。次いで有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、淡黄色油状物を得た。油状物を、１４カラム容量にわたって、ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１ ２５ｍカラムで精製した。次いで５ｍＬの２：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＴＦＡ予混合溶液を加え、得られた混合物を１５分間攪拌し、次いで濃縮し、表題化合物の粗ＴＦＡ塩を単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１９０
（３Ｓ）−１−（２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−フェニル−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の（３Ｓ）−Ｎ−フェニル−３−ピペリジンカルボキサミド（３２７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）に、４，６−ジクロロ−２−ピリミジンアミン（２８９ｍｇ、１．７６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４４６ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を５０℃で一晩攪拌させた。次いで反応を水（２ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗表題化合物（３５０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１００
（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−フェニル−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 ２０ｍＬマイクロ波バイアルに、（３Ｓ）−１−（２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−フェニル−３−ピペリジンカルボキサミド（８２ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、Ｎ−アセチル−Ｎ−［１−アセチル−４−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アセトアミド（２００ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．３７２ｍＬ、０．７４４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１０．１３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を加えた。バイアルに蓋をし、マイクロ波反応器内にて１５０℃で１０分間攪拌し、次いで反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に注ぎ、水（１０ｍＬ）で分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を濃縮した。残渣をＣＨ３ＯＨに溶解させ、０．１ｍＬのＨＣｌ（６Ｎ）で処理し、一晩加熱還流した。ＣＨ３ＯＨを真空下で除去し、残渣をＤＭＳＯに溶解させ、ＲＰＨＰＬＣで精製し、表題化合物のＴＦＡ塩（２６．３ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３８−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６９（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．６３（ｍ，２Ｈ），４．６５−４．８６（ｍ，１Ｈ），４．８９−５．１１（ｍ，１Ｈ），６．８９−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．１５−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．５１−７．７２（ｍ，３Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ），１１．９９−１２．２４（ｍ，１Ｈ），１２．２２−１２．４５（ｍ，１Ｈ）。
中間体１９１
（３Ｓ）−Ｎ−シクロヘキシル−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （３Ｓ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピペリジンカルボン酸（５００ｍｇ、２．１８１ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢＴ（６６８ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（５０２ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチルモルホリン（１．１９９ｍＬ、１０．９０ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を５分間攪拌した。次いでシクロヘキサンアミン（２６０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応を３０ｍＬの水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲル（４グラム）のプラグに充填し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１、１５０ｍＬ）で溶出した。有機相を濃縮し、熱ヘキサンで再結晶させた。次いで固体をＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）との予混合溶液に加え、得られた混合物を０．５時間攪拌し、次いで濃縮し、表題化合物の粗ＴＦＡ塩を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１９２
（３Ｓ）−１−（２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−シクロヘキシル−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の（３Ｓ）−Ｎ−シクロヘキシル−３−ピペリジンカルボキサミド（４４６ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）に、４，６−ジクロロ−２−ピリミジンアミン（３８２ｍｇ、２．３３２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．５９１ｍＬ、４．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で一晩攪拌した。ＬＣＭＳは、３時間後には出発物質を示さない。反応物を濃縮し、固体が溶解するまで３ｍＬのＥｔＯＡｃを加えた。次いで１５ｍＬのヘキサンを加えると、溶液から固体が析出した。固体を濾過により単離し、表題化合物（４３０ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０１
（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 ２０ｍＬマイクロ波バイアルに、（３Ｓ）−１−（２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−シクロヘキシル−３−ピペリジンカルボキサミド（８４ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、Ｎ−アセチル−Ｎ−［１−アセチル−４−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アセトアミド（２００ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．３７２ｍＬ、０．７４４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１０．１３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を加えた。バイアルに蓋をし、マイクロ波反応器内にて１５０℃で１０分間攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に注ぎ、水（１０ｍＬ）で分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を濃縮した。残渣をＣＨ３ＯＨに溶解させ、０．１ｍＬのＨＣｌ（６Ｎ）で処理し、一晩加熱還流した。ＣＨ３ＯＨを真空下で除去し、残渣をＤＭＳＯに溶解させ、ＲＰ−ＨＰＬＣ（１５〜３０％のＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮ；０．１％ＴＦＡ）で精製し、表題化合物のＴＦＡ塩（４２．６ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９３−１．９８（ｍ，１２Ｈ），２．２１−２．４３（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．２８（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．４７（ｍ，２Ｈ），４．５２−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．７６−４．９２（ｍ，１Ｈ），６．８９−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．９４（ｍ，１Ｈ），１１．９４−１２．１８（ｍ，１Ｈ），１２．２２−１２．５１（ｍ，１Ｈ）。
中間体１９３
６−クロロ−Ｎ ４ −メチル−Ｎ ４ −フェニル−２，４−ピリミジンジアミン
Figure 0005743897
 ２０ｍＬねじ口バイアルに、Ｎ−メチルアニリン（０．６５３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、４，６−ジクロロ−２−ピリミジンアミン（１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）、およびＨＣｌ（０．１５２ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）を充填した。バイアルに蓋をし、一晩攪拌還流した。この時点でＬＣＭＳ分析が目的生成物への良好な変換を示したため、反応混合物を１：１のＮａＨＣＯ３（飽和）と水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。固体残渣をＣＨ２Ｃｌ２で粉砕し、表題化合物（６４４ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０２
６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ ４ −メチル−Ｎ ４ −フェニル−２，４−ピリミジンジアミン
Figure 0005743897
 ５ｍＬマイクロ波バイアルに、６−クロロ−Ｎ４−メチル−Ｎ４−フェニル−２，４−ピリミジンジアミン（６１ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル３−（ビス｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（２１８ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．１３０ｍＬ、０．２６０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２１２ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を加えた。バイアルに蓋をし、マイクロ波反応器内にて１５０℃で１０分間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に溶解させた。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過した。濾液を濃縮し、ジオキサン（１０ｍＬ）およびＣＨ３ＯＨ（１ｍＬ）に溶解させ、ジオキサン中のＨＣｌ（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４０℃で一晩攪拌した。この時点でＬＣＭＳ分析は目的生成物への完全な変換を示した。反応混合物を濃縮し、残渣をＤＭＳＯに溶解させ、ＲＰ−ＨＰＬＣ（１５〜３５％のＨ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮ；０．１％ＴＦＡ）で精製した。生成物を含んだ画分を合わせ、濃縮してＣＨ３ＣＮを除去し、塩基性化し（ＮａＨＣＯ３、ｐＨ紙）、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、表題化合物を黄色固体として得た（１９ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３３２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．４６（ｓ，３Ｈ），５．３８−５．５２（ｍ，２Ｈ），５．９４−６．１５（ｍ，１Ｈ），６．２５−７．００（ｂｓ，１Ｈ），７．１２−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．４７−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．７８（ｍ，１Ｈ），１１．４０−１１．７７（ｍ，１Ｈ）。
中間体１９４
２−［４−（フェニルメチル）−２−モルホリニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
Figure 0005743897
 ３，４−ピリジンジアミン（１．７ｇ、１５．５８ｍｍｏｌ）と、４−ベンジルモルホリン−２−カルボン酸塩酸塩（４．８２ｇ、１８．６９ｍｍｏｌ）と、ポリリン酸（４０ｍＬ、１５．５８ｍｍｏｌ）との混合物を１２時間還流した。次いでこの混合物に水（７０ｍＬ）およびＮＨ４ＯＨを加え、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０％ＣＨ３ＯＨ）（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空下で蒸発させ、表題化合物（１．０ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１９５
２−（２−モルホリニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
Figure 0005743897
 ２−［４−（フェニルメチル）−２−モルホリニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１．０ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を、エタノール（３０ｍＬ）中にて、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、０．３６２ｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）および０．２ｍＬの濃塩酸の存在下で水素化した。室温で一晩攪拌した後、触媒を濾別した。濾液を濃縮し、表題化合物のＨＣｌ塩（０．８ｇ）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１９６
４−クロロ−６−［２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−４−モルホリニル］−２−ピリミジンアミン
Figure 0005743897
 ２−（２−モルホリニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（０．９９６ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）、４，６−ジクロロ−２−ピリミジンアミン（０．８ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）、およびヒューニッヒ塩基（２．１２ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）のエタノール（２４．３９ｍＬ）溶液を８５℃で一晩加熱した。混合物を濃縮し、クロマトグラフィーにかけ（ＰＥ−ＥｔＯＡｃ、１：５）、表題化合物（０．９ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１９７
４−｛２−アミノ−６−［２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−２−フルオロベンゾニトリル
Figure 0005743897
 ４−クロロ−６−［２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−４−モルホリニル］−２−ピリミジンアミン（４０３ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）と、２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（３９０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）と、Ｎａ２ＣＯ３（３２２ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）との、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中混合物を、攪拌しながら、マイクロ波条件下にて１４０℃で１時間加熱した。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で洗浄し、蒸発させ、黄色固体を得て、これをクロマトグラフィーにかけ、表題化合物（４３０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０３
６−｛２−アミノ−６−［２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 ４−｛２−アミノ−６−［２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−２−フルオロベンゾニトリル（３８０ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）とヒドラジン（１．４３２ｍＬ、４５．６ｍｍｏｌ）とのエタノール（３ｍＬ）中混合物を、攪拌しながら、マイクロ波条件下にて１時間加熱した。混合物を濃縮した。水（２０ｍＬ）を加え、得られた混合物を濾過し、粗表題化合物（１３５ｍｇ）を茶色固体として得た。この物質を別の試料の表題化合物（２５ｍｇ）と合わせ、合わせた物質を、４０％〜６０％ＣＨ３ＣＮ水溶液（水中１０ｍｍｏｌ炭酸水素アンモニウム）を用いる分取ＨＰＬＣにて９分間で精製し、表題化合物（２１ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．１３−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．９１（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），６．２５（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），１１．５４（ｓ，１Ｈ），１３．０１（ｓ，１Ｈ）。
中間体１９８
２−アジド−１−［３−（メチルオキシ）フェニル］エタノン
Figure 0005743897
 ２−ブロモ−１−［３−（メチルオキシ）フェニル］エタノン（２．４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の溶液にアジ化ナトリウム（１．７０３ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で６０時間攪拌した。水（４０ｍＬ）を加え、水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物（１．８７ｇ）を茶色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．８７（ｓ，３Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），７．１５−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．４７（ｍ，２Ｈ）。
中間体１９９
２−アミノ−１−［３−（メチルオキシ）フェニル］エタノン
Figure 0005743897
 パラジウム炭素（１０重量％、１０．４１ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）を、２−アジド−１−［３−（メチルオキシ）フェニル］エタノン（１．８７ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）および塩酸（８．１４ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）溶液に窒素下で加え、反応混合物を水素下にて２５℃で一晩攪拌した。混合物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）およびＣＨ３ＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで濃縮した。水（１５０ｍＬ）を加え、混合物を凍結乾燥させ、表題化合物のＨＣｌ塩（２．０ｇ）を茶色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝１６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２００
Ｎ−｛２−［３−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソエチル｝−４−（フェニルメチル）−２−モルホリンカルボキサミド
Figure 0005743897
 塩化オキサリル（１．１３９ｍＬ、１３．０２ｍｍｏｌ）を、４−（フェニルメチル）−２−モルホリンカルボン酸（２．２３７ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．０３４ｍＬ、０．４３４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）懸濁液に０℃で加え、得られた混合物を２５℃で２時間攪拌した。混合物を濃縮し、得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）に溶解させた。得られた茶色の溶液をトリエチルアミン（３．６３ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１−［３−（メチルオキシ）フェニル］エタノン（１．７５ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２懸濁液に０℃で加え、反応混合物を２５℃で３時間攪拌した。水（１５０ｍＬ）を反応混合物に加え、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。０％〜５０％のＰＥ中ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物（１．６ｇ）が橙色油状物として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２０１
２−｛４−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−４−（フェニルメチル）モルホリン
Figure 0005743897
 Ｎ−｛２−［３−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソエチル｝−４−（フェニルメチル）−２−モルホリンカルボキサミド（１．６ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸アンモニウム（２．８５ｇ、２１．７１ｍｍｏｌ）との混合物を１５０℃で０．７５時間攪拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費されたことを示した。目的生成物が残渣に含まれていた。水（５０ｍＬ）を残渣に加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、表題化合物（１．５６ｇ）を茶色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２０２
２−｛４−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝モルホリン
Figure 0005743897
 パラジウム炭素（１０重量％、０．６０９ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）を、２−｛４−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−４−（フェニルメチル）モルホリン（２．０ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）および塩酸（４．７６ｍＬ、５７．２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（８０ｍＬ）溶液に窒素下で加え、得られた混合物を水素下にて室温で一晩攪拌した。混合物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）およびＣＨ３ＯＨ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで濃縮した。水（８０ｍＬ）を加え、得られた混合物を凍結乾燥させ、表題化合物のＨＣＬ塩（２．５ｇ）を茶色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２０３
４−クロロ−６−（２−｛４−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−４−モルホリニル）−２−ピリミジンアミン
Figure 0005743897
 ２−｛４−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝モルホリン（１．５ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）と４，６−ジクロロ−２−ピリミジンアミン（０．８３２ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）とのエタノール（１００ｍＬ）中攪拌溶液に、ヒューニッヒ塩基（４．５ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流で一晩攪拌した。水（１５０ｍＬ）を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。５０％〜８０％のＰＥ中ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物（８３０ｍｇ）が茶色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２０４
４−［２−アミノ−６−（２−｛４−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−４−モルホリニル）−４−ピリミジニル］−２−フルオロベンゾニトリル
Figure 0005743897
 ４−クロロ−６−（２−｛４−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−４−モルホリニル）−２−ピリミジンアミン（７７０ｍｇ、１．９９１ｍｍｏｌ）と、２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（５９０ｍｇ、２．３８９ｍｍｏｌ）と、Ｎａ２ＣＯ３（４６４ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３８ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）との、１，４−ジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中混合物を、攪拌しながら、マイクロ波条件下にて１４０℃で１時間加熱した。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、粗表題化合物（１．０ｇ）を灰色油状物として得た。この物質を別の試料の表題化合物（１００ｍｇ）と合わせた。合わせた物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、５０％〜８０％のＰＥ中ＥｔＯＡｃで溶出し、表題化合物（７６０ｍｇ）を茶色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０４
６−［２−アミノ−６−（２−｛４−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−４−モルホリニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 ４−［２−アミノ−６−（２−｛４−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−４−モルホリニル）−４−ピリミジニル］−２−フルオロベンゾニトリル（７００ｍｇ、１．４８５ｍｍｏｌ）とヒドラジン（２．３５ｍＬ、７４．２ｍｍｏｌ）とのエタノール（８．０ｍＬ）中混合物を、攪拌しながら、マイクロ波条件下にて１時間加熱した。混合物を濃縮し、水（２０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を濾過し、粗表題化合物（７２５ｍｇ）を黄色固体として得た。この物質を別の試料の表題化合物（２５ｍｇ）と合わせた。合わせた物質を、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させ、表題化合物（２１６ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４８４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．０８−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．２１（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），１１．５２（ｓ，１Ｈ），１２．３４（ｓ，１Ｈ）。
中間体２０５
５−（メチルオキシ）−２−［４−（フェニルメチル）−２−モルホリニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 0005743897
 ４−メトキシベンゼン−１，２−ジアミン（０．５ｇ、２．３６９ｍｍｏｌ）および４−（フェニルメチル）−２−モルホリンカルボン酸（１．２２１ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）の６Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）溶液を１０５℃で一晩攪拌した。反応混合物をＮａＯＨ水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配した。有機相を水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で蒸発させ、粗生成物を黒色油状物として得た。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、９０：１０ ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨで溶出し、表題化合物（０．６ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２０６
５−（メチルオキシ）−２−（２−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 0005743897
 窒素下にて室温で攪拌した、５−（メチルオキシ）−２−［４−（フェニルメチル）−２−モルホリニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２．０ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）および塩化水素（０．４５１ｇ、１２．３７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、パラジウム炭素（０．０６６ｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を水素下にて２５℃で３時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を加え、混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、９０：１０ ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨで溶出し、表題化合物（５００ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２０７
４−クロロ−６−｛２−［５−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−４−モルホリニル｝−２−ピリミジンアミン
Figure 0005743897
 室温で攪拌した、５−（メチルオキシ）−２−（２−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（５００ｍｇ、２．１４３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６９３ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）懸濁液に、固体の４，６−ジクロロ−２−ピリミジンアミン（３５２ｍｇ、２．１４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃で一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）とに分配した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨで溶出し、表題化合物（３００ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２０８
４−（２−アミノ−６−｛２−［５−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−４−モルホリニル｝−４−ピリミジニル）−２−フルオロベンゾニトリル
Figure 0005743897
 窒素下にて室温で攪拌した、４−クロロ−６−｛２−［５−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−４−モルホリニル｝−２−ピリミジンアミン（１５０ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１３４ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１１０ｍｇ、１．０３９ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（１．８ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）中の溶液に、固体のＰｄ（ＰＰｈ３）４（４８．０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を１回で加えた。反応容器を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ内にて、最初にハイ（high）を用いて１時間１４０℃に加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ ２５／２５ｍＬと水５０ｍＬとに分配した。有機相を水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出し、表題化合物（１８０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０５
６−（２−アミノ−６−｛２−［５−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−４−モルホリニル｝−４−ピリミジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 ４−（２−アミノ−６−｛２−［５−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−４−モルホリニル｝−４−ピリミジニル）−２−フルオロベンゾニトリル（３４０ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍＬ）懸濁液に、室温で、ヒドラジン水和物（７６４ｍｇ、１５．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密封し、ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ内にて、最初にハイを用いて１時間１２０℃に加熱した。冷却後、反応物を水に注いだ。生じた沈殿物を濾過し、真空乾燥させ、表題化合物（１４８ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．２１−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．７８（ｍ，４Ｈ），４．１１（ｄ，１Ｈ），４．３４（ｄ，１Ｈ），４．８６−４．７７（ｍ，２Ｈ），５．３９（ｂｓ，２Ｈ），６．２３（ｂｓ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．８５−６．７８（ｍ，１Ｈ），７．１４−６．９５（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），１１．５３（ｓ，１Ｈ），１２．４３（ｓ，１Ｈ）。
中間体２０９
［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジニル）−５−メチル−２−モルホリニル］メチルフェニルカルバメート
Figure 0005743897
 ２０ｍＬねじ口バイアルに、［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジニル）−５−メチル−２−モルホリニル］メタノール（１００ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（０．１３５ｍＬ、０．７７３ｍｍｏｌ）、およびＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）を加えた。反応物を０℃に冷却し、次いで、ＣＨＣｌ３（２ｍＬ）中のフェニルイソシアネート（０．０４６ｍＬ、０．４２５ｍｍｏｌ）をシリンジを介して滴下した。溶液を室温まで昇温させ、次いで一晩攪拌した。さらにヒューニッヒ塩基（０．１３５ｍＬ、０．７７３ｍｍｏｌ）、およびフェニルイソシアネート（０．０４６ｍＬ、０．４２５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１２３ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２１０
｛（２Ｓ，５Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−２−モルホリニル｝メチルフェニルカルバメート
Figure 0005743897
 ［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジニル）−５−メチル−２−モルホリニル］メチルフェニルカルバメート（１２３ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）、（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（１０７ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１３．３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、２Ｎ Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．４８８ｍＬ、０．９７７ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）の二相懸濁液を、マイクロ波反応器内にて１４０℃で１０分間加熱した。反応物を０．１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に注ぎ、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、表題化合物（１５１ｍｇ）を暗褐色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０６
｛（２Ｓ，５Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−２−モルホリニル｝メチルフェニルカルバメート
Figure 0005743897
 ｛（２Ｓ，５Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−２−モルホリニル｝メチルフェニルカルバメート（１５１ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．４５５ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（０．０４１ｍＬ、１．３０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、マイクロ波反応器内にて１５０℃で３０分間加熱した。ＬＣＭＳ分析は部分的な変換を示したため、反応物をマイクロ波反応器内にて１５０℃でさらに３０分間加熱した。ＬＣＭＳ分析はより良好な変換を示した。反応混合物を濃縮し、残渣をＲＰＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、３０ｍｍカラム、２５〜５５％ＣＨ３ＣＮ水溶液、０．１％ＴＦＡ）で精製し、表題化合物のＴＦＡ塩（４０ｍｇ）を茶色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２８−１．３６（ｍ，３Ｈ）３．０３−３．１７（ｍ，０．５Ｈ），３．２５−３．３９（ｍ，０．５Ｈ），３．６５−３．９０（ｍ，３Ｈ），４．１３−４．３８（ｍ，２．５Ｈ），４．５０−４．６２（ｍ，０．５Ｈ），４．６３−４．７５（ｍ，０．５Ｈ），４．８８−５．００（ｍ，０．５Ｈ），５．１０−６．２０（ｂｓ，３Ｈ），６．８５−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９６−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．９５（ｍ，１Ｈ），９．５８−１０．０４（ｍ，１Ｈ），１１．６３−１２．６７（ｍ，２Ｈ）。注：この試料におけるいくつかのピークが見掛け上２倍になっているのは、回転異性体によるものと考えられる。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２１１
２−ブロモ−１−フェニル−１−プロパノン
Figure 0005743897
 プロピオフェノン（４．９３ｇ、３６．８２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（５ｍＬ）に、臭素（６．４９ｇ、４０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（５ｍＬ）を１５℃で徐々に加えた後、１時間攪拌した。得られた溶液に、３０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液および４０ｍＬのＥｔＯＡｃを加え、抽出を行った。有機層を、２０ｍＬの２０重量％チオ硫酸ナトリウム水溶液、次いで２０ｍＬの飽和塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸留に付し、溶媒を除去した。表題化合物（７．７ｇ）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２１２
２−アジド−１−フェニル−１−プロパノン
Figure 0005743897
 ２−ブロモ−１−フェニル−１−プロパノン（２．２９ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の溶液に、アジ化ナトリウム（１．７５ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。ＴＬＣは反応が完了していることを示した。水（４０ｍＬ）を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物（１．７６）を茶色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９４−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．５２（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体２１３
２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノン
Figure 0005743897
 パラジウム炭素（１．０６９ｇ、１．００５ｍｍｏｌ）を、２−アジド−１−フェニル−１−プロパノン（１．７６ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）および塩酸（６．６９ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）溶液に窒素下で加え、反応混合物を水素下にて２５℃で一晩攪拌した。混合物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）およびＣＨ３ＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。水（１００ｍＬ）を加え、得られた混合物を凍結乾燥させ、表題化合物のＨＣｌ塩（１．９ｇ）を茶色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝１５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２１４
Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２−フェニルエチル）−４−（フェニルメチル）−２−モルホリンカルボキサミド
Figure 0005743897
 塩化オキサリル（１．１７ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を、４−（フェニルメチル）−２−モルホリンカルボン酸（２．２９０ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．０３４ｍＬ、０．４４４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）懸濁液に０℃で加え、得られた混合物を２５℃で２時間攪拌し、次いで蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）を得られた残渣に加え、得られた茶色の溶液をトリエチルアミン（４．３４ｍＬ、３１．１ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノン（１．６５ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）懸濁液に０℃で加えた。反応混合物を２５℃で一晩攪拌した。水（１５０ｍＬ）を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２０％〜５０％のＰＥ中ＥｔＯＡｃで溶出し、表題化合物（１．３ｇ）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２１５
２−（４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−（フェニルメチル）モルホリン
Figure 0005743897
 Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２−フェニルエチル）−４−（フェニルメチル）−２−モルホリンカルボキサミド（１．３ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸アンモニウム（２．４１７ｇ、１８．４４ｍｍｏｌ）との混合物を１５０℃で０．７５時間攪拌した。ＬＣＭＳは出発物質が消費されたことを示した。目的生成物が残渣に含まれていた。水（１５０ｍＬ）を残渣に加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、表題化合物（１．２ｇ）を茶色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２１６
２−（４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）モルホリン
Figure 0005743897
 パラジウム炭素（０．５２７ｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）を、２−（４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−（フェニルメチル）モルホリン（１．６５ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）および塩酸（４．１２ｍＬ、４９．５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（８０ｍＬ）溶液に窒素下で加え、反応混合物を水素下にて２５℃で２時間攪拌した。ＴＬＣは出発物質が消費されたことを示した。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。水（８０ｍＬ）を加え、得られた混合物を凍結乾燥させ、表題化合物（９８０ｍｇ）を茶色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２１７
４−クロロ−６−［２−（４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−モルホリニル］−２−ピリミジンアミン
Figure 0005743897
 ＤＩＰＥＡ（２．３９ｇ、１８．５０ｍｍｏｌ）、２−（４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）モルホリン（１．５ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）、および４，６−ジクロロ−２−ピリミジンアミン（１．０１１ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）懸濁液を１００℃で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶出し、表題化合物（１．２ｇ）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７１，３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２１８
４−｛２−アミノ−６−［２−（４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−２−フルオロベンゾニトリル
Figure 0005743897
 ４−クロロ−６−［２−（４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−モルホリニル］−２−ピリミジンアミン（１．２ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）と、２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１．１９９ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）と、Ｎａ２ＣＯ３（０．８５７ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３７４ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）との混合物をマイクロ波バイアル内に入れ、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ内にて、最初に１５０Ｗを用いて１時間１４０℃に加熱した。反応物の冷却後、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲルカラムに加え、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１：３）で溶出し、表題化合物（１．２ｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０７
６−｛２−アミノ−６−［２−（４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 ４−｛２−アミノ−６−［２−（４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−２−フルオロベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）とヒドラジン（０．３４８ｍＬ、１０．９８ｍｍｏｌ）とのエタノール（２ｍＬ）中混合物を、攪拌しながら、マイクロ波条件下にて１時間加熱した。混合物を濃縮し、粗生成物をＲＰＨＰＬＣで精製し、表題化合物（９０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．３５（ｓ，３Ｈ），３．０４−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．７５（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．２０（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），１１．５２（ｓ，１Ｈ），１２．２０（ｓ，１Ｈ）。
中間体２１９
５−クロロ−２−［４−（フェニルメチル）−２−モルホリニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 0005743897
 ４−クロロベンゼン−１，２−ジアミン（２．０ｇ、１４．０３ｍｍｏｌ）と４−ベンジルモルホリン−２−カルボン酸（４．６６ｇ、２１．０４ｍｍｏｌ）とのポリリン酸（２０ｍＬ）中混合物を１４０℃で一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、１００ｍＬの水で処理した。水相を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で弱塩基性に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、粗生成物をオフホワイトの固体として得た。残渣をＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１×２５ｍＬ）で粉砕した。得られた固体を濾過し、ｎ−ヘキサンですすぎ、回収した。溶媒を真空下で蒸発させ、表題化合物（２．１ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２２０
５−クロロ−２−（２−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 0005743897
 窒素下にて室温で攪拌した、４−ベンジル−２−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）モルホリン（２．１ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）および塩化水素（０．２３４ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、パラジウム炭素（０．０６８ｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を水素下にて２５℃で３時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を加え、混合物を濾過した。濾液を真空下で蒸発させ、残渣を水（１０ｍＬ）に溶解させた。粗生成物を逆相クロマトグラフィーで精製し、５〜５０％ＣＨ３ＯＨ水溶液で溶出し、表題化合物（４００ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２２１
４−クロロ−６−［２−（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−モルホリニル］−２−ピリミジンアミン
Figure 0005743897
 室温で攪拌した、５−クロロ−２−（２−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２００ｍｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１０９ｍｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、４，６−ジクロロ−２−ピリミジンアミン（１３８ｍｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８５℃で一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）とに分配した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を得た。残渣をＥｔＯＡｃ（１×５ｍＬ）で粉砕した。得られた固体を濾過し、回収し、表題化合物（３００ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６５，３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２２２
４−｛２−アミノ−６−［２−（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−２−フルオロベンゾニトリル
Figure 0005743897
 ４−クロロ−６−（２−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）モルホリノ）ピリミジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１７６ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１４５ｍｇ、１．３６９ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（２．４ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）中懸濁液に、窒素下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６３．３ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ内にて、最初にハイを用いて１時間１４０℃に加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（２５／２５ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配した。有機相を水（５０ｍで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（１×１０ｍＬ）で粉砕した。得られた固体を粗いフリットのガラス漏斗を通して濾過し、回収し、表題化合物（１４０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０８
６−｛２−アミノ−６−［２−（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 室温で攪拌した、４−｛２−アミノ−６−［２−（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−２−フルオロベンゾニトリル（１４０ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（１５６ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８５℃で一晩攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで溶出し、表題化合物（４１ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．１３〜３．１７（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８４−４．８９（ｍ，２Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），６．３０（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．７３（ｍ，３Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），１１．５５（ｓ，１Ｈ），１２．８０（ｍ，１Ｈ）。
中間体２２３
５−フルオロ−２−［４−（フェニルメチル）−２−モルホリニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 0005743897
 ４−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（２．０ｇ、１５．８６ｍｍｏｌ）と４−ベンジルモルホリン−２−カルボン酸（５．２６ｇ、２３．７８ｍｍｏｌ）とのポリリン酸（２０ｍＬ）中混合物を１４０℃で一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、１００ｍＬの水で処理した。水相を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で弱塩基性に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させ、粗生成物を赤色固体として得た。残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１×２５ｍＬ）で粉砕した。得られた固体を濾過し、ｎ−ヘキサンですすぎ、回収した。溶媒を真空下で蒸発させ、表題化合物（３．０ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２２４
５−フルオロ−２−（２−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 0005743897
 窒素下にて室温で攪拌した、５−フルオロ−２−［４−（フェニルメチル）−２−モルホリニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（３．０ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）、塩化水素（０．７０３ｇ、１９．２７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、パラジウム炭素（０．１０３ｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を水素下にて２５℃で一晩攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を加え、混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで粉砕し、濾過し、乾燥させ、表題化合物の塩酸塩をオフホワイトの固体として得た（２．０ｇ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２２５
４−クロロ−６−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−モルホリニル］−２−ピリミジンアミン
Figure 0005743897
 室温で攪拌した、５−フルオロ−２−（２−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２００ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（４０９ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）懸濁液に、４，６−ジクロロ−２−ピリミジンアミン（１４８ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８５℃で一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）とに分配した。有機溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を得た。残渣をＥｔＯＡｃ（１×５ｍＬ）で粉砕した。得られた固体を濾過し、回収し、表題化合物（２５０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２２６
４−｛２−アミノ−６−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−２−フルオロベンゾニトリル
Figure 0005743897
 ４−フルオロ−６−（２−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）モルホリノ）ピリミジン−２−アミン（２５０ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（２３０ｍｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１９０ｍｇ、１．７９２ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中懸濁液に、窒素下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ内にて、最初にハイを用いて１時間１４０℃に加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（２５／２５ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配した。有機相を水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（１×１０ｍＬ）で粉砕した。得られた固体を粗いフリットのガラス漏斗を通して濾過し、回収し、表題化合物（１３０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０９
６−｛２−アミノ−６−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 ４−｛２−アミノ−６−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−２−フルオロベンゾニトリル（１２０ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）のエタノール（３．０ｍＬ）溶液に、室温で、ヒドラジン水和物（１３９ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ内にて、最初にハイを用いて１時間１２０℃に加熱した。反応物の冷却後、溶媒を真空下で蒸発させて粗生成物を得て、これをＥｔＯＡｃ（１×５ｍＬ）で粉砕した。得られた固体を中程度のフリットのガラス漏斗を通して濾過し、回収し、表題化合物（３７ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．１０−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８２−４．８４（ｍ，２Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），７．０２−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．５Ｈ），７．４１−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１．５Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），１１．５３（ｓ，１Ｈ），１２．７（ｂｓ，１Ｈ）。
中間体２２７
（３Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピペリジンカルボン酸
Figure 0005743897
 ３−メチル１−（フェニルメチル）（３Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−１，３−ピペリジンジカルボキシレート（１５ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水／ＣＨ３ＯＨ（１０／５／１、４８０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．５９ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で約１時間攪拌した。混合物をｐＨが約５になるまで１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、次いで真空下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）およびＣＨＣｌ３（２×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、粗表題化合物（１７ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２２８
フェニルメチル（２Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−５−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシレート
Figure 0005743897
 （３Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピペリジンカルボン酸（１７ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４００ｍＬ）溶液に、アニリン（８．５６ｇ、９２ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（３２．１ｍＬ、１８４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１４．０８ｇ、９２ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（１７．６３ｇ、９２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いでＨ２Ｏ（約１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、粗表題化合物（２１ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２２９
（３Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−Ｎ−フェニル−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 フェニルメチル（２Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−５−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシレート（２１ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）中溶液を脱気した。Ｐｄ／Ｃ（１０％、６．３４ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）を加え、次いでＨ２を混合物にバブリングした。反応混合物をＨ２バルーン下にて室温で一晩攪拌した。セライトのパッドを通して混合物を濾過し、真空下で濃縮し、粗表題化合物（１２ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２３０
（３Ｓ，６Ｒ）−１−（２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジニル）−６−メチル−Ｎ−フェニル−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （３Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−Ｎ−フェニル−３−ピペリジンカルボキサミド（１２ｇ、５５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）溶液に、４，６−ジクロロ−２−ピリミジンアミン（８．１１ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１２５ｍＬ）を加え、次いで反応混合物を一晩還流した。反応は完了していなかった。反応混合物を冷却し、４，６−ジクロロ−２−ピリミジンアミン（０．９ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加え、一晩還流した。反応が完了した時に、混合物を冷却した。混合物に約５００ｍＬのＨ２Ｏを加えて沈殿物を形成させ、次いで濾過し、ゴム状の固体を得た。次いでゴム状の固体をＥｔＯＡｃ（約８００ｍＬ）に溶解させた。有機溶液を水（２×２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、粗表題化合物（２０ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２３１
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−フェニル−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （３Ｓ，６Ｒ）−１−（２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジニル）−６−メチル−Ｎ−フェニル−３−ピペリジンカルボキサミド（８ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）溶液に、（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（５．７２ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．６７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１２５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を一晩還流し、冷却し、Ｈ２Ｏ（約４００ｍＬ）で希釈し、沈殿物を形成させた。混合物を濾過し、ゴム状の固体をＥｔＯＡｃ（約８００ｍＬ）に溶解させ、残留溶媒が約５０ｍＬになるまで真空下で濃縮した。粗溶液を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４００ｇカラム）で精製した。目的生成物を含んだ画分を合わせ、真空下で濃縮し、表題化合物（１０ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１０
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−フェニル−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−フェニル−３−ピペリジンカルボキサミド（１０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４００ｍＬ）溶液に、ヒドラジン（２２．８ｍＬ、４６５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、密封管内にて１００℃で一晩加熱し、冷却し、真空下で濃縮した。粗溶液を１００％ＣＨＣｌ３〜ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９：１：０．１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（２００ｇカラム）で精製した。目的生成物を含んだ純粋な画分を合わせ、真空下で濃縮し、表題化合物（３ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．７５（ｓ，２Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），６．１０（ｓ，２Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ），７．２９−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），１０．０６（ｓ，１Ｈ），１１．４９（ｓ，１Ｈ）。目的生成物を含んだ残りの画分と少量の不純物とを合わせ、真空下で濃縮し、ＣＨ３ＯＨ（約１０ｍＬ）から結晶化させた。結晶性物質が得られた（３．６ｇ）。
中間体２３２
シス−フェニルメチル−５−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−メチル−１−ピペリジンカルボキシレート
Figure 0005743897
 シス−６−メチル−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピペリジンカルボン酸（２．６２ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬバイアル中のｔ−ブチルアルコール（２０ｍＬ、２１２ｍｍｏｌ）（無水）に溶解させた。トリエチルアミン（１．９７５ｍＬ、１４．１７ｍｍｏｌ）を加えた後、ジフェニルアジドホスフェート（ＤＰＰＡ）（１．８７ｍＬ、８．６５ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと加えた。反応物を室温で３０分間攪拌し、次いで１００℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、次いで１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで再溶解させた。得られた有機混合物を水（５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた透明な油状物を、０〜５０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配を用いる５０ｇのＢｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカラムで４０分間かけて精製し、表題化合物（１．０６ｇ）を透明な油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２３３
シス−１，１−ジメチルエチル［（６−メチル−３−ピペリジニル］カルバメート
Figure 0005743897
 ５０ｍＬのＲＢフラスコに、Ｐｄ／Ｃデグッサタイプ（１．２４０ｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）、次いでエタノール（３ｍＬ）中のシス−フェニルメチル−５−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−メチル−１−ピペリジンカルボキシレート（２．０３ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物から排気し、次いでバルーン中の水素（０．０１２ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）を再充填し、反応混合物を室温で３時間攪拌した。シリンジフィルターを通して反応物を濾過し、エタノールで洗浄し、濃縮し、表題化合物（１．２１ｇ）を透明な油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２３４
シス−１，１−ジメチルエチル［（１−（２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジニル）−６−メチル−３−ピペリジニル］カルバメート
Figure 0005743897
 シス−１，１−ジメチルエチル［６−メチル−３−ピペリジニル］カルバメート（１．２１ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）と４，６−ジクロロ−２−ピリミジンアミン（１．８５２ｇ、１１．２９ｍｍｏｌ）との混合物を、５ｍＬマイクロ波バイアル内にてエタノール（１０ｍＬ）に溶解させた。トリエチルアミンを加え（１．５７ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）、溶液を１００℃で一晩加熱した。反応物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ １０ｇカラム、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で精製した。２個のスポットを単離した。後で回避したスポットが、透明な油状物としての表題化合物（１．７０ｇ）であった。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２３５
シス−１，１−ジメチルエチル｛（１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジニル｝カルバメート
Figure 0005743897
 ２０ｍＬの密封可能なバイアルに、シス−１，１−ジメチルエチル［１−（２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジニル）−６−メチル−３−ピペリジニル］カルバメート（１．０７ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（０．７７４ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を加え、Ｎ２ガスを、１０分間得られた混合物にバブリングした。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．５４３ｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２ガスをさらに５分間混合物にバブリングした。バイアルに蓋をし、１００℃で一晩加熱した。ＬＣＭＳは約３０％が終わったことを示す。さらに２００ｍｇのボロン酸および１５０ｍｇの触媒を加え、反応混合物を１１０℃で一晩攪拌した。反応物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、３０ｍＬの水およびブラインで洗浄した。次いで有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。４０分間にわたる、ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いる４０ｇのＢｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカラムでの精製によって、表題化合物（９８４ｍｇ）が透明な油状物として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１１
シス−１，１−ジメチルエチル｛（１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジニル｝カルバメート
Figure 0005743897
 シス−１，１−ジメチルエチル｛（１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジニル｝カルバメート（７７ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの密封可能なバイアル内にてエタノール（３ｍＬ）に溶解させた。ヒドラジン一水和物（０．２６６ｍＬ、５．４２ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密封し、反応混合物を１００℃で一晩加熱した。次いで反応物を濃縮し、２ｍＬのＤＭＳＯに再溶解させ、ＨＰＬＣで精製した（ＨＰＬＣ条件：Ｖａｒｉａｎ Ｐｏｌａｒｉｓ ５ｕ Ｃ１８（２） １００Ａ、５０×３０．００ｍｍ ５ミクロン、を備えたＵｎｉｐｏｉｎｔソフトウェアを用いる、オープンアクセスＧｉｌｓｏｎ。２５４ｎｍでＵＶ検出を行う１０分間の工程（３０ｍｌ／分、２０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ〜４５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ））。目的生成物を有する画分を合わせ、ＣＨ３ＣＮのほとんどが除去されるまで、体積を減少させた。得られた水性混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、次いでＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．６５（ｍ，４Ｈ），２．５６−２．６８（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｂｓ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．０９（ｂｓ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），１１．５０（ｓ，１Ｈ）。
中間体２３６
４−｛２−アミノ−６−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−２−メチル−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル｝−２−フルオロベンゾニトリル
Figure 0005743897
 ４０ｍＬバイアル内の、１，１−ジメチルエチル｛（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジニル｝カルバメート（９８５ｍｇ、２．３１０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを加えた。固体が形成され、混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで濃縮し、表題化合物のＨＣｌ塩（１．１５ｇ）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２３７
フェニルメチル｛（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジニル｝カルバメート
Figure 0005743897
 ４−｛２−アミノ−６−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−２−メチル−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル｝−２−フルオロベンゾニトリル（１７０ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）、次いでフェニルメチルクロリドカーボネート（０．０７ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を３ｍＬの水で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。次いで有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた黄色油状物を、３０分間かけて、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ １０ｇカラムで精製し、表題化合物（５７ｍｇ）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１２
フェニルメチル｛（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジニル｝カルバメート
Figure 0005743897
 ５ｍＬの密封可能なバイアル内の、エタノール（３ｍＬ）中のフェニルメチル｛（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジニル｝カルバメート（５７ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）に、ヒドラジン（０．１８２ｍＬ、３．７１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで溶液に蓋をし、１００℃で一晩加熱した。次いで反応物を濃縮し、２ｍＬのＤＭＳＯに再溶解させ、ＨＰＬＣで精製した（ＨＰＬＣ条件：Ｖａｒｉａｎ Ｐｏｌａｒｉｓ ５ｕ Ｃ１８（２） １００Ａ、５０×３０．００ｍｍ ５ミクロン、を備えたＵｎｉｐｏｉｎｔソフトウェアを用いる、オープンアクセスＧｉｌｓｏｎ。２５４ｎｍでＵＶ検出を行う１０分間の工程（３０ｍｌ／分、３３％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ〜５８％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ））。生成物画分を合わせ、体積を減少させてＣＨ３ＣＮを除去した。得られた水性混合物に、５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、次いでＥｔＯＡｃで３回抽出した。次いで有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物（３７ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６６（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｄｔ，Ｊ＝３．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｂｓ，１Ｈ），４．５０（ｂｓ，１Ｈ），４．７３（ｂｓ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），６．０４−６．２０（ｂｓ，２Ｈ），６．５８（ｂｓ，１Ｈ），７．３０−７．４６（ｍ，６Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），１１．５２（ｂｓ，１Ｈ）。
中間体２３８
Ｎ−｛（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジニル｝ベンズアミド
Figure 0005743897
 ２０ｍＬバイアル内の１，１−ジメチルエチル｛（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジニル｝カルバメート（１００ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン中の２ｍＬの４Ｍ ＨＣｌを加え、溶液を室温で３０分間攪拌した。次いで反応物を濃縮した。得られた白みがかった固体に、安息香酸（３４．４ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（６７．４ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢＴ（７１．８ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチルモルホリン（０．１２９ｍＬ、１．１７２ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（２ｍＬ）中予混合溶液を加え、得られた溶液を室温で一晩攪拌した。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗表題化合物（３０ｍｇ）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１３
Ｎ−｛（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジニル｝ベンズアミド
Figure 0005743897
 ５ｍＬの密封可能なバイアル内の、エタノール（２ｍＬ）中のＮ−｛（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジニル｝ベンズアミド（１０１ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）に、ヒドラジン一水和物（０．２２ｍＬ、７．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応物に蓋をし、１００℃で一晩加熱した。反応物を濃縮し、１ｍＬのＤＭＳＯに再溶解させ、ＨＰＬＣで精製した（ＨＰＬＣ条件：Ｖａｒｉａｎ Ｐｏｌａｒｉｓ ５ｕ Ｃ１８（２） １００Ａ、５０×３０．００ｍｍ ５ミクロン、を備えたＵｎｉｐｏｉｎｔソフトウェアを用いる、オープンアクセスＧｉｌｓｏｎ。２５４ｎｍでＵＶ検出を行う１０分間の工程（３０ｍｌ／分、１５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ〜４０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ））。生成物画分を合わせ、体積を減少させて大部分のＣＨ３ＣＮを除去した。得られた水性混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、次いでＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物（２０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｓ，１Ｈ），１．６６−１．９３（ｍ，５Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），６．１３（ｂｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１１．５１（ｂｓ，１Ｈ）。
中間体２３９
Ｎ−｛（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジニル｝−２−フェニルアセトアミド
Figure 0005743897
 フェニル酢酸（４５．０ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（７９ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢＴ（８４ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチルモルホリン（０．１５２ｍＬ、１．３７８ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（２ｍＬ）中予混合溶液を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−｛２−アミノ−６−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−２−メチル−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル｝−２−フルオロベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）に加えた。溶液を室温で一晩攪拌した。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた油状物を、ヘキサン中０〜８５％ＥｔＯＡｃの勾配を用いる１０ｇのＢｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカラムで２５分間精製し、表題化合物（１０５ｍｇ）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１４
Ｎ−｛（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジニル｝−２−フェニルアセトアミド
Figure 0005743897
 ５ｍＬの密封可能なバイアル内の、エタノール（２ｍＬ）中のＮ−｛（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジニル｝−２−フェニルアセトアミド（１０５ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）に、ヒドラジン（０．２２ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応物に蓋をし、ホットプレート上にて１００℃で一晩加熱した。反応物を濃縮し、次いで１ｍＬのＤＭＳＯに再溶解させ、ＨＰＬＣで精製した（ＨＰＬＣ条件：Ｖａｒｉａｎ Ｐｏｌａｒｉｓ ５ｕ Ｃ１８（２） １００Ａ、５０×３０．００ｍｍ ５ミクロン、を備えたＵｎｉｐｏｉｎｔソフトウェアを用いる、オープンアクセスＧｉｌｓｏｎ。２５４ｎｍでＵＶ検出を行う１０分間の工程（３０ｍｌ／分、１５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ〜４５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ））。生成物画分を合わせ、体積を減少させて大部分のＣＨ３ＣＮを除去した。得られた水性混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、次いでＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘイスタックバイアル（haystack vial）に移した。水（１ｍＬ）を加え、得られた混合物を凍結乾燥させ、表題化合物（４４ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６１−１．７６（ｍ，４Ｈ），２．５７−２．６８（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．８４（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．１１（ｂｓ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１１．５１（ｓ，１Ｈ）。
中間体２４０
シス−メチル６−（トリフルオロメチル）−３−ピペリジンカルボキシレート
Figure 0005743897
 パールシェーカー内の、メチル６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボキシレート（１０ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、酸化白金（ＩＶ）（０．３３２ｇ、１．４６２ｍｍｏｌ）、次いで濃ＨＣｌ（４．４７ｍＬ、５３．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で脱気し（３×）、反応混合物を５５ｐｓｉのＨ２雰囲気下にて一晩攪拌した（最初の１時間の間、５５ｐｓｉ雰囲気を回復させるために約３回のＨ２ガスの再充填が必要であった）。反応混合物を窒素で脱気し（３×）、濾過し、１ｍＬの１２Ｎ ＨＣｌで処理し、濃縮した。得られた残渣をトルエン（１００ｍＬ）、次いでＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）から共蒸発させ、真空乾燥させ、表題化合物のＨＣｌ塩（１０．８ｇ）を、９０％シス異性体である白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．８４（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｄｑ，Ｊ＝１４．２，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３０−２．３９（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．３，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．１７−４．３５（ｍ，１Ｈ）。
中間体２４１
シス−６−（トリフルオロメチル）−３−ピペリジンカルボン酸
Figure 0005743897
 密封可能な管内に、シス−メチル６−（トリフルオロメチル）−３−ピペリジンカルボキシレート（７．８ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）、次いで１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（３０ｍＬ）を加えた。管を密封し、得られた混合物を１００℃で６時間攪拌した。反応物を室温に放冷し、トルエン（約１００ｍＬ）で希釈した。混合物を濃縮し、得られた残渣をさらにトルエン（約１００ｍＬ）と共沸させた後、ＣＨ３ＣＮ（約５０ｍＬ）から蒸発させた。得られた固体をＣＨ３ＣＮで粉砕し、濾過し、目的生成物のＨＣｌ塩（５．９ｇ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．７８−１．９２（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ）。
中間体２４２
シス−１−［６−クロロ−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］−６−（トリフルオロメチル）−３−ピペリジンカルボン酸
Figure 0005743897
 ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のシス−６−（トリフルオロメチル）−３−ピペリジンカルボン酸（３．３９３ｇ、１４．５２ｍｍｏｌ）に、モレキュラーシーブを加え、得られた混合物を２５０ｍＬのＲＢフラスコ内にて５分間攪拌した。混合物を氷浴中で冷却し、次いでＬｉＨＭＤＳ（４３．６ｍＬ、４３．６ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。添加完了後、４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（３．４０ｇ、１７．４３ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間後、３０ｍＬの水で、またｐＨが酸性になるまで６Ｎ ＨＣｌを滴下することにより、反応をクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗表題化合物を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２４３
シス−１−［６−クロロ−２−（メチルスルホニル）−４−ピリミジニル］−６−（トリフルオロメチル）−３−ピペリジンカルボン酸
Figure 0005743897
 シス−１−［６−クロロ−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］−６−（トリフルオロメチル）−３−ピペリジンカルボン酸（１８０ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（８ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中懸濁液を、氷浴中で冷却し、オキソン（７７８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）中予混合溶液でゆっくりと処理した。反応物を室温で一晩攪拌した。ｐＨを１Ｎ ＨＣｌで酸性に調節し、次いで５ｍＬの水を加えた。得られた混合物をフリット漏斗上で濾過し、表題化合物（７９ｍｇ）を白色固体として単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３８８，３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２４４
シス−１−［６−クロロ−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロペンチル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 ２０ｍＬバイアル内にて、シス−１−［６−クロロ−２−（メチルスルホニル）−４−ピリミジニル］−６−（トリフルオロメチル）−３−ピペリジンカルボン酸（７７ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に溶解させ、ヒューニッヒ塩基（０．１４ｍＬ、０．７９４ｍｍｏｌ）、次いでメチルアミン（０．１９９ｍＬ、０．３９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。さらに１００ｕＬのＴＨＦ中の２Ｍメチルアミンを加え、反応混合物を、ＬＣＭＳ分析が９５％超の完了を示すまで、室温で攪拌した。反応物を濃縮し、次いでＤＭＦ（２ｍＬ）で再溶解させ、ＨＯＢＴ（６０．８ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５７．１ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１０９ｍＬ、０．９９３ｍｍｏｌ）、およびシクロペンチルアミン（０．０２９ｍＬ、０．２９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。水（１５ｍＬ）を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた物質を１ｍＬのＤＭＳＯに溶解させ、ＨＰＬＣで精製した（ＨＰＬＣ条件：Ｖａｒｉａｎ Ｐｏｌａｒｉｓ ５ｕ Ｃ１８（２） １００Ａ、５０×３０．００ｍｍ ５ミクロン、を備えたＵｎｉｐｏｉｎｔソフトウェアを用いる、オープンアクセスＧｉｌｓｏｎ。２５４ｎｍでＵＶ検出を行う１０分間の工程（３０ｍｌ／分、４０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ〜６０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ））。生成物画分をプールし、濃縮し、凍結乾燥させ、表題化合物（４０ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２４５
シス−１−［６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロペンチル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 シス−１−［６−クロロ−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロペンチル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド（４６ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）と（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（２８．０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（．５ｍＬ）を加え、５ｍＬの密封可能なバイアル内にて、Ｎ２ガスを、１０分間得られた混合物にバブリングした。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１９．７ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２をさらに５分間バブリングした。バイアルに蓋をし、反応混合物を１００℃で一晩加熱した。反応物を水（５ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで得られた黄色油状物を、ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ カラム １０ｇで精製し、表題化合物（３７ｍｇ）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１５
シス−１−［６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロペンチル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 ５ｍＬの密封可能なバイアル内の、エタノール（２ｍＬ）中のシス−１−［６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロペンチル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド（３７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）に、ヒドラジン一水和物（０．１１ｍＬ、２．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応物に蓋をし、１００℃で一晩加熱した。反応物を濃縮し、次いで１ｍＬのＤＭＳＯに再溶解させ、ＨＰＬＣで精製した（ＨＰＬＣ条件：Ｖａｒｉａｎ Ｐｏｌａｒｉｓ ５ｕ Ｃ１８（２） １００Ａ、５０×３０．００ｍｍ ５ミクロン、を備えたＵｎｉｐｏｉｎｔソフトウェアを用いる、オープンアクセスＧｉｌｓｏｎ。２５４ｎｍでＵＶ検出を行う１０分間の工程（３５ｍｌ／分、２５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ〜５０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ））。生成物画分を合わせ、ＣＨ３ＣＮのほとんどが除去されるまで、圧力を低下させることによって体積を減少させた。得られた水性混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加えた。次いで混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた物質をバイアルに移し、水を加えて一晩凍結乾燥させ、表題化合物（２０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５０３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３０−１．４５（ｍ，３Ｈ），１．４７−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７３−１．８７（ｍ，５Ｈ），２．０８（ｂｓ，１Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｂｓ，３Ｈ），３．９４−４．０７（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｂｓ，２Ｈ），７．６２−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｂｓ，１Ｈ），１１．５２（ｓ，１Ｈ）。
中間体２４６
シス−１−［６−クロロ−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（フェニルメチル）−６−（トリフルオロメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 ５ｍＬの密封可能なバイアル内の、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のシス−６−（トリフルオロメチル）−３−ピペリジンカルボン酸（５０ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）に、モレキュラーシーブを加え、得られた混合物を５分間攪拌した。ＬｉＨＭＤＳ（０．８８８ｍＬ、０．８８８ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を室温で２分間攪拌し、次いで４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（５９．４ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を加えた。５分後にＬＣＭＳで反応をチェックすると、非常にきれいな変換が観察された。次いで反応物をさらに０．５時間室温で攪拌した。水（５ｍＬ）を加えた後、混合物がやや酸性になるまで１Ｎ ＨＣｌを滴下した。次いで混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗油状物をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解させ、次いでＨＯＢＴ（７８ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５８．３ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（０．１３９ｍＬ、１．２６８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１０分間攪拌した。ベンジルアミン（０．０３３ｍＬ、０．３０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応物のＬＣＭＳはきれいな変換を示した。反応物に水（１０ｍＬ）を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。次いで有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで黄色油状物を、３０分間かけて、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ １０ｇカラム、ヘキサン中０〜３５％ＥｔＯＡｃの勾配、で精製し、表題化合物（４９ｍｇ）を透明な油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２４７
１−［６−クロロ−２−（メチルスルホニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（フェニルメチル）−６−（トリフルオロメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 シス−１−［６−クロロ−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（フェニルメチル）−６−（トリフルオロメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド（５５０ｍｇ、１．２３６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中懸濁液を、氷浴中で冷却し、オキソン（２２８０ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）中予混合溶液でゆっくりと処理した。反応物を週末にかけて室温で攪拌した。水（１０ｍＬ）を加え、得られた混合物を濾過した。固体を真空オーブンにて３５℃で一晩乾燥させ、粗表題化合物（８３４ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２４８
シス１−［６−クロロ−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（フェニルメチル）−６−（トリフルオロメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 １００ｍＬのＲＢフラスコ内にて、シス−１−［６−クロロ−２−（メチルスルホニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（フェニルメチル）−６−（トリフルオロメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド（４００ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解させ、次いでヒューニッヒ塩基（０．７３０ｍＬ、４．１９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５分間攪拌した。メチルアミン（１．６７７ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を濃縮し、次いでＣＨ３ＯＨ（１５ｍＬ）を加えた。不溶性の固体が観察され、混合物を濾過した。濾液を濃縮し、表題化合物（３０１ｍｇ）を透明な油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２４９
シス−１−［６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（フェニルメチル）−６−（トリフルオロメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 シス−１−［６−クロロ−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（フェニルメチル）−６−（トリフルオロメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）と（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（５７．８ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、５ｍＬマイクロ波バイアル内にて、Ｎ２ガスを１０分間混合物にバブリングした。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（４０．５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２ガスをさらに５分間混合物にバブリングした。バイアルに蓋をし、反応混合物をホットプレート上にて１００℃で一晩加熱した。反応物を水（５ｍＬ）で希釈し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた黄色油状物を、３０分間かけて、ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ １０ｇカラムで精製し、表題化合物（６６ｍｇ）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１６
シス−１−［６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（フェニルメチル）−６−（トリフルオロメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 ５ｍＬマイクロ波バイアル内の、１−［６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（フェニルメチル）−６−（トリフルオロメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド（６６ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（０．１２１ｍＬ、３．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物に蓋をし、一晩加熱した。反応が完了していなかったので、さらに５０ｕＬのヒドラジン一水和物を加え、一晩加熱した。反応物を濃縮し、次いで１ｍＬのＤＭＳＯに再溶解させ、ＨＰＬＣで精製した（ＨＰＬＣ条件：Ｖａｒｉａｎ Ｐｏｌａｒｉｓ ５ｕ Ｃ１８（２） １００Ａ、５０×３０．００ｍｍ ５ミクロン、を備えたＵｎｉｐｏｉｎｔソフトウェアを用いる、オープンアクセスＧｉｌｓｏｎ。２５４ｎｍでＵＶ検出を行う１０分間の工程（３５ｍＬ／分、２５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ〜５０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ））。生成物画分を合わせ、ＣＨ３ＣＮのほとんどが除去されるまで、真空下で体積を減少させた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた物質をバイアル内に移し、水を加え、一晩凍結乾燥させ、表題化合物（２７ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５２５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８１−１．８８（ｍ，３Ｈ），２．０６−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｂｓ，３Ｈ），３．１４（ｂｓ，１Ｈ），４．２０−４．４３（ｍ，２Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｂｓ，１Ｈ），７．２２−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．７５（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｂｓ，１Ｈ），８．５４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），１１．５３（ｓ，１Ｈ）。
実施例１１７
（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 ５ｍＬマイクロ波バイアルに、（３Ｓ）−１−（２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−シクロヘキシル−３−ピペリジンカルボキサミド（５０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、Ｎ−アセチル−Ｎ−［１−アセチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アセトアミド（６８．４ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１２１ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を充填した。１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）および２Ｍ Ｋ２ＣＯ３（．７５ｍＬ）を加え、バイアルを密封し、反応混合物をマイクロ波にて１５０℃で１０分間加熱した。最上部の有機層を分離し、濃縮した。得られた物質を１ｍＬのＤＭＳＯに溶解させ、次いでＨＰＬＣで精製した（ＨＰＬＣ条件：ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５ｕ Ｃ１８（２） １００Ａ、ＡＸＩＡ．５０×３０．００ｍｍ ５ミクロン、を備えたＴｒｉｌｕｔｉｏｎソフトウェアを用いる、オープンアクセスＧｉｌｓｏｎ。２５４ｎｍでＵＶ検出を行う７．３分の工程（４７ｍＬ／分、１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ〜４０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ））。生成物画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥させ、１９ｍｇのスズキ生成物中間体をＴＦＡ塩として単離した。次いで固体をＣＨ３ＯＨ（４ｍＬ）および６Ｎ ＨＣｌ（水溶液）（１００μＬ、０．６００ｍｍｏｌ）に溶解させ、得られた混合物を９５℃で２時間加熱した。次いで反応物を濃縮し、２ｍＬの水および１ｍＬのＣＨ３ＣＮに再溶解させた。得られた混合物を凍結乾燥させ、表題化合物のＨＣｌ塩（３０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。ＮＭＲスペクトルは大きな水ピークを観察した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０８−１．３０（ｍ，４Ｈ），１．３６−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｂｓ，１Ｈ），４．５７−４．９１（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−８．０１（ｍ，２Ｈ），１２．６２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体２５０
（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−フェニル−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 ５ｍＬマイクロ波バイアルに、（３Ｓ）−１−（２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−フェニル−３−ピペリジンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）、（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（５９．６ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２４．６１ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を充填した。１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および２Ｍ Ｋ２ＣＯ３（２ｍＬ）を加え、バイアルを密封し、マイクロ波にて１５０℃で１０分間加熱した。最上部の有機層を分離し、濃縮した。得られた油状物を１ｍＬのＤＭＳＯに溶解させ、ＨＰＬＣで精製した（ＨＰＬＣ条件：ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５ｕ Ｃ１８（２） １００Ａ、ＡＸＩＡ．５０×３０．００ｍｍ ５ミクロン、を備えたＴｒｉｌｕｔｉｏｎソフトウェアを用いる、オープンアクセスＧｉｌｓｏｎ。２５４ｎｍでＵＶ検出を行う７．３分の工程（４７ｍＬ／分、２３％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ〜５３％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ））。生成物画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥させ、表題化合物のＴＦＡ塩（５９ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１８
（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−フェニル−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 ５ｍＬの密封可能なバイアル内の、（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−フェニル−３−ピペリジンカルボキサミド（５５ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（０．１４９ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルに蓋をし、１００℃で一晩加熱した。ＨＰＬＣは、７０％が完了しきれいであることを示した。さらに１００ｕＬのヒドラジン一水和物を加え、加熱を続けた。反応物を濃縮し、得られた物質を１ｍＬのＤＭＳＯに溶解させ、ＨＰＬＣで精製した（ＨＰＬＣ条件：ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５ｕ Ｃ１８（２） １００Ａ、ＡＸＩＡ．５０×３０．００ｍｍ ５ミクロン、を備えたＴｒｉｌｕｔｉｏｎソフトウェアを用いる、オープンアクセスＧｉｌｓｏｎ。２５４ｎｍでＵＶ検出を行う７．３分の工程（４７ｍＬ／分、１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ〜４０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ））。生成物画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥させ、表題化合物のＴＦＡ塩（４２ｍｇ）を淡黄色の物質として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４３−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．９４（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６９（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．５４（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．７２−５．０７（ｍ，１Ｈ），６．９４−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｂｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），１０．０８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１２．１０（ｂｓ，２Ｈ）。
中間体２５１
（３Ｒ）−Ｎ−フェニル−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （３Ｒ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピペリジンカルボン酸（１ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．３３６ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．００３ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（２．４０ｍＬ、２１．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を５分間攪拌した。次いでアニリン（０．４８ｍＬ、５．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７２時間かけて室温で攪拌した。次いで３０ｍＬの水で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた油状物をヘキサン中０〜３５％ＥｔＯＡｃの勾配を用いるシリカゲルカラムで精製し、１．０１ｇのＮ−Ｂｏｃ保護生成物を固体として単離した。次いで固体にＴＦＡ（２ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）との予混合溶液を加えた。得られた混合物を０．５時間かけて攪拌し、次いで濃縮し、粗表題化合物のＴＦＡ塩を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２５２
（３Ｒ）−１−（２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−フェニル−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 ５ｍＬマイクロ波バイアル内の、（３Ｒ）−Ｎ−フェニル−３−ピペリジンカルボキサミド（３３９ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．８７ｍＬ、４．９８ｍｍｏｌ）および４，６−ジクロロ−２−ピリミジンアミン（２９９ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波条件下にて１６０℃で０．５時間加熱した。反応混合物を冷却すると固体が形成された。次いで固体を濾過により単離し、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、粗表題化合物（２３９ｍｇ）を淡褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２５３
（３Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−フェニル−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 ５ｍＬマイクロ波バイアルに、（３Ｒ）−１−（２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ−フェニル−３−ピペリジンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）、（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（５９．６ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２４．６ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を充填した。１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および２Ｍ Ｋ２ＣＯ３（２ｍＬ）を加え、バイアルを密封し、マイクロ波条件下にて１５０℃で１０分間加熱した。最上部の有機層を分離し、濃縮した。得られた油状物を１ｍＬのＤＭＳＯに溶解させ、ＨＰＬＣで精製した（ＨＰＬＣ条件：ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５ｕ Ｃ１８（２） １００Ａ、ＡＸＩＡ．５０×３０．００ｍｍ ５ミクロン、を備えたＴｒｉｌｕｔｉｏｎソフトウェアを用いる、オープンアクセスＧｉｌｓｏｎ。２５４ｎｍでＵＶ検出を行う７．３分の工程（４７ｍＬ／分、２３％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ〜５３％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ））。生成物画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥させ、表題化合物のＴＦＡ塩（９３ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１９
（３Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−フェニル−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 ５ｍＬマイクロ波バイアルの、（３Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−フェニル−３−ピペリジンカルボキサミド（９０ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（０．２４ｍＬ、４．９７ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルに蓋をし、１００℃で一晩加熱した。ＨＰＬＣによると反応はわずか５０％しか終わっていなかった。さらにヒドラジン一水和物（０．２４４ｍＬ、４．９７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩加熱し続けた。反応物を濃縮し、得られた物質を１ｍＬのＤＭＳＯに溶解させ、ＨＰＬＣで精製した（ＨＰＬＣ条件：ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５ｕ Ｃ１８（２） １００Ａ、ＡＸＩＡ．５０×３０．００ｍｍ ５ミクロン、を備えたＴｒｉｌｕｔｉｏｎソフトウェアを用いる、オープンアクセスＧｉｌｓｏｎ。２５４ｎｍでＵＶ検出を行う７．３分の工程（４７ｍＬ／分、１２％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ〜４２％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ））。生成物画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥させ、表題化合物のＴＦＡ塩（６６ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４３−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．９４（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．６９（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．５３（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．７２−５．０６（ｍ，１Ｈ），６．９６−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｂｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．０８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１２．１０（ｂｓ，２Ｈ）。
中間体２５４
シス−フェニルメチル５−｛［（シクロペンチルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−メチル−１−ピペリジンカルボキシレート
Figure 0005743897
 シス−６−メチル−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピペリジンカルボン酸（２００ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）と、シクロペンチルアルコール（１．５ｍＬ、１６．５１ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．１５１ｍＬ、１．０８２ｍｍｏｌ）との混合物に、ジフェニルアジドホスフェート（ＤＰＰＡ）（０．１７１ｍＬ、０．７９３ｍｍｏｌ）を徐々に加え、反応混合物を室温で１５分間、次いで１２５℃で攪拌した。４時間後、反応物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）および水で洗浄した。次いで有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、３５分間かけて、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ １０ｇカラムで精製し、表題化合物（１６０ｍｇ）を透明な油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２５５
シス−シクロペンチル［６−メチル−３−ピペリジニル］カルバメート
Figure 0005743897
 シス−フェニルメチル５−｛［（シクロペンチルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−メチル−１−ピペリジンカルボキシレート（１６０ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬのＲＢフラスコ内にてエタノール（３ｍＬ）に溶解させた。Ｐｄ／Ｃ（９４ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）デグッサタイプを加え、得られた混合物を真空で脱気し、バルーン中のＨ２を充填した。反応物を４時間攪拌し、次いでシリンジフィルターを通して濾過する。濾液を濃縮し、粗表題化合物（１０７ｍｇ）を透明な油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２５６
シス−シクロペンチル［１−（２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジニル）−６−メチル−３−ピペリジニル］カルバメート
Figure 0005743897
 シス−シクロペンチル［６−メチル−３−ピペリジニル］カルバメート（１０７ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に、５ｍＬの密封可能なバイアル内にて、４，６−ジクロロ−２−ピリミジンアミン（１１６ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９８ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液に蓋をし、１００℃で一晩加熱した。次いでＬＣＭＳで反応をチェックすると完了していなかった。さらに４，６−ジクロロ−２−ピリミジンアミン（３０ｍｇ）およびＫ２ＣＯ３（５０ｍｇ）を加え、得られた混合物を一晩加熱した。反応物を濃縮し、次いで５ｍＬのＤＭＦを加えた。固体の一部は可溶性ではなかった。水（１０ｍＬ）を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで透明な油状物を、３０分間かけて、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ １０ｇカラムで精製し、表題化合物（１３５ｍｇ）を透明な油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２５７
シス−シクロペンチル｛１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジニル｝カルバメート
Figure 0005743897
 シス−シクロペンチル［１−（２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジニル）−６−メチル−３−ピペリジニル］カルバメート（１３５ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）および（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（９４ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬの密封可能なバイアル内の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解させた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１．５ｍＬ）を加え、得られた混合物にＮ２ガスを１０分間バブリングした。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（６６ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２ガスをさらに５分間混合物にバブリングした。バイアルに蓋をし、１００℃で一晩加熱した。シリンジフィルターを通して反応物を濾過し、１，４−ジオキサンで洗浄した。濾液を濃縮し、次いで２ｍＬのＤＭＳＯに再溶解させ、ＨＰＬＣで精製した（ＨＰＬＣ条件：Ｖａｒｉａｎ Ｐｏｌａｒｉｓ ５ｕ Ｃ１８（２） １００Ａ、５０×３０．００ｍｍ ５ミクロン、を備えたＵｎｉｐｏｉｎｔソフトウェアを用いる、オープンアクセスＧｉｌｓｏｎ。２５４ｎｍでＵＶ検出を行う１０分間の工程（３０ｍＬ／分、３３％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ〜５８％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ））。生成物画分を合わせ、凍結乾燥させ、表題化合物のＴＦＡ塩（９８ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２０
シス−シクロペンチル｛１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジニル｝カルバメート
Figure 0005743897
 シス−シクロペンチル｛１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジニル｝カルバメート（９８ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの密封可能なバイアル内にてエタノール（３ｍＬ）に溶解させた。ヒドラジン一水和物（０．３２９ｍＬ、６．７０ｍｍｏｌ）を加え、バイアルに蓋をし、反応混合物を１００℃で一晩加熱した。次いで反応物を濃縮し、２ｍＬのＤＭＳＯに再溶解させ、ＨＰＬＣで精製した（ＨＰＬＣ条件：Ｖａｒｉａｎ Ｐｏｌａｒｉｓ ５ｕ Ｃ１８（２） １００Ａ、５０×３０．００ｍｍ ５ミクロン、を備えたＵｎｉｐｏｉｎｔソフトウェアを用いる、オープンアクセスＧｉｌｓｏｎ。２５４ｎｍでＵＶ検出を行う１０分間の工程（３０ｍＬ／分、２０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ〜４５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ））。生成物画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥させ、表題化合物のＴＦＡ塩（５７ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．５２−１．７４（ｍ，８Ｈ），１．７６−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．６６−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｂｓ，２Ｈ），４．１８−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．８５−５．３５（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｂｓ，１Ｈ），６．８３−６．９５（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１１．９３−１２．２７（ｍ，２Ｈ）。
中間体２５８
（３Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−３−ピペリジンカルボン酸
Figure 0005743897
 ７５ｍＬの密封可能な管内に、３−メチル１−（フェニルメチル）（３Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−１，３−ピペリジンジカルボキシレート（１０ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）、および濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加え、混合物を１００℃で３時間攪拌した。次いで混合物を室温に冷却した。ＨＰＬＣは出発物質が無いことを示し、ＮＭＲは過半数が目的生成物であることを示した。溶液を５００ｍＬ丸底フラスコに移し、濃縮乾固した。Ｅｔ２ＯおよびＣＨ３ＣＮによる粉砕によって、表題化合物のＨＣｌ塩（６．１７ｇ）が無色の油状物として得られたが、一晩静置した後で白色固体に変化した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ６．５１（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ）。
中間体２５９
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジンカルボン酸
Figure 0005743897
 ４，６−ジクロロ−２−ピリミジンアミン（３ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）と、（３Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−３−ピペリジンカルボン酸（３．９８ｇ、２０．１２ｍｍｏｌ）と、ＮａＨＣＯ３（７．６８ｇ、９１ｍｍｏｌ）との、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中混合物を、密封された管内にて１１７℃で一晩攪拌した。反応物を室温に放冷した。ＬＣＭＳは、出発物質である４，６−ジクロロ−２−ピリミジンアミンの大部分が消費されていることを示した。次いで４−シアノ−３−フルオロベンゼンボロン酸（３．３２ｇ、２０．１２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．４２３ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１７℃で２４時間攪拌した。混合物を水（３００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に注いだ。この時点で溶液のｐＨは９であった。化合物は水層中に留まった。水層を有機層から分離した。水層内に黒色および黄色の懸濁液が若干存在しており、これを濾去した。（これらは生成物ではなかった）。水層に６Ｎ ＨＣｌを滴下してｐＨ＝４とした。沈殿物が形成された。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、表題化合物（３．６ｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２６０
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−６−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 １０ｍＬ丸底フラスコ内の、（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジンカルボン酸（４１５ｍｇ、１．１２８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５３３ｍｇ、１．４０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．４０８ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１５分間攪拌した。シクロヘキシルアミン（０．１６ｍＬ、１．４０１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温０．５時間で攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを抽出生成物に加えた。生成物はＥｔＯＡｃ層中に留まった。有機層溶液を濃縮し、形成された固体をＣＨ３ＣＮ中に再結晶させ、表題化合物（２４５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２１
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−６−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 マイクロ波管内に、（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−６−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド（２３５ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）、５ｍｌのＥｔＯＨ、ヒューニッヒ塩基（０．３７６ｍｌ、２．１５３ｍｍｏｌ）、およびヒドラジン無水物（０．１０１ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）を加え、黄色懸濁混合物を油浴中にて１１０℃で一晩加熱した。反応物の温度が加熱中に１００℃に達した時に、混合物中の固体が全て溶解した。一晩の後、黒色の固体が若干形成されただけでなく、黄色懸濁液も存在していた。ＬＣＭＳは主に生成物を示した。黒色固体がＣＨ３ＯＨ溶媒中の黄色固体よりも重いことから、黒色固体と黄色固体を慎重に分離した。ＣＨ３ＯＨ中の黄色固体を濾過し、ＣＨ３ＯＨで洗浄して脱色し、表題化合物（１５７ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０５−１．３５（ｍ，８Ｈ），１．５０−１．８８（ｍ，９Ｈ），２．２４（ｓ，１Ｈ），２．９０（ｓ，１Ｈ），３．４６−３．６０（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．０７（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），１１．４９（ｓ，１Ｈ）。
中間体２６１
（３Ｓ）−１−（２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジニル）−３−ピペリジンカルボン酸
Figure 0005743897
 ４，６−ジクロロ−２−ピリミジンアミン（１．３９７ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）と、（３Ｓ）−３−ピペリジンカルボン酸（１ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）と、ヒューニッヒ塩基（２．７０ｍｌ、１５．４９ｍｍｏｌ）とのＮＭＰ（１０ｍＬ）中混合物を、マイクロ波にて１４０℃で９０分間加熱した。ＬＣＭＳは主に目的生成物を示した。反応物を室温に冷却し、水（１６０ｍＬ）に注いだ。形成された固体を濾過し、濾過した固体をＳＭ ４，６−ジクロロ−２−ピリミジンアミンと同定した。生成物は水溶液中に留まった。１Ｎ ＨＣｌを加えてｐＨ＝７に調整した。次いで水溶液をＣＨＣｌ３とイソプロパノールとの混合物（２００：１０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、蒸発させ、表題化合物（１．９９ｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２６２
（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジンカルボン酸
Figure 0005743897
 （３Ｓ）−１−（２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジニル）−３−ピペリジンカルボン酸（１．９ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）と、（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（１．４６５ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）と、ＮａＨＣＯ３（０．６２２ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）との、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中混合物を、窒素下で１０分間攪拌した。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．１７１ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波管を、マイクロ波にて１４０℃で５０分間加熱した。ＬＣＭＳは５０％の目的生成物を示した。次いで反応物を１００℃で一晩加熱した。黄色混合物を濾過し、乾燥させた。固体をＥｔ２Ｏで洗浄し（３×）、乾燥させた。濾液を水に注いだ。形成された固体を濾過し、乾燥させた。固体を合わせ、表題化合物（１．８ｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２６３
（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジンカルボン酸（１５０ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１１８ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ（８３ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、４−フルオロアニリン（６８．４ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを抽出生成物に加えた。生成物はＥｔＯＡｃ層中に留まった。有機溶液を濃縮乾固し、表題化合物（９０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２２
（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 マイクロ波管内に、（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（９０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）、３ｍＬのＥｔＯＨ、ヒューニッヒ塩基（０．１１ｍＬ、０．６２１ｍｍｏｌ）、およびヒドラジン無水物（０．０２６ｍＬ、０．８２９ｍｍｏｌ）を加え、黄色混合物を、マイクロ波にて１５０℃で１５０分間加熱した。溶液が黒色になった。ＬＣＭＳは主に生成物と１０％の残留出発物質とを示した。黒色固体を濾過し、黄色濾液を蒸発させた。得られた黄色残渣をＣＨ３ＯＨに溶解させ、ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ）で精製し、表題化合物のギ酸塩（２０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５０（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），６．９４−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．８２−８．０４（ｍ，１Ｈ），１０．１３（ｍ，１Ｈ），１１．８６−１２．１６（ｍ，２Ｈ）。
中間体２６４
（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（３−メチルフェニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 １００ｍＬ丸底フラスコ内の、（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジンカルボン酸（１４６ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１１５、０．５９９ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ（８１ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、ｍ−トルイジン（４５．８ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを抽出生成物に加えた。生成物はＥｔＯＡｃ層中に留まった。有機溶液を濃縮乾固し、表題化合物（９０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２３
（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（３−メチルフェニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 マイクロ波管内に、（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（３−メチルフェニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（９０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、３ｍＬのＥｔＯＨ、ヒューニッヒ塩基（０．１１ｍｌ、０．６２７ｍｍｏｌ）、およびヒドラジン無水物（０．０２６ｍｌ、０．８３６ｍｍｏｌ）を加え、黄色混合物を、マイクロ波にて１５０℃で１５０分間加熱した。溶液が黒色になった。ＬＣＭＳは主に生成物と１０％の残留出発物質とを示した。黒色固体を濾過し、黄色濾液を蒸発させた。得られた黄色残渣をＣＨ３ＯＨに溶解させ、ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ）で精製し、表題化合物のギ酸塩（７７ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５２（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），４．９０−５．１３（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．９４−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，６Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．８３−８．００（ｍ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），１２．０７（ｓ，２Ｈ）。
中間体２６５
（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジンカルボン酸（１４６ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１１５ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ（８１ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ溶液に、３，４−ジフルオロアニリン（７７ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを抽出生成物に加えた。生成物はＥｔＯＡｃ層中に留まった。有機溶液を濃縮乾固し、表題化合物（９５ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２４
（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 マイクロ波管内に、（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（９０ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、３ｍＬのＥｔＯＨ、ヒューニッヒ塩基（０．１０４ｍｌ、０．５９７ｍｍｏｌ）、およびヒドラジン無水物（０．０２５ｍｌ、０．７９６ｍｍｏｌ）を加え、黄色混合物を、マイクロ波条件下にて１５０℃で１５０分間加熱した。溶液が黒色になった。ＬＣＭＳは主に生成物を示した。黒色固体を濾過し、黄色濾液を蒸発させた。得られた黄色残渣をＣＨ３ＯＨに溶解させ、ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ）で精製し、表題化合物（６５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５０（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．５５（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．５６（ｍ，２Ｈ），４．７３−４．９７（ｍ，１Ｈ），６．９１−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．５２（ｍ，４Ｈ），７．６６−８．０３（ｍ，４Ｈ），１０．２５−１０．４２（ｍ，１Ｈ），１０．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１２．０９（ｓ，２Ｈ）。
中間体２６６
（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（４−メチルフェニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジンカルボン酸（１４６ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１１５ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ（８１ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、ｐ−トルイジン（４６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを抽出生成物に加えた。生成物はＥｔＯＡｃ層中に留まった。有機溶液を濃縮乾固し、表題化合物（９４ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２５
（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（４−メチルフェニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 マイクロ波管内に、（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（４−メチルフェニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（９０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、３ｍＬのＥｔＯＨ、ヒューニッヒ塩基（０．１１ｍＬ、０．６２７ｍｍｏｌ）、およびヒドラジン無水物（０．０２６ｍＬ、０．８３６ｍｍｏｌ）を加え、得られた黄色混合物を、マイクロ波条件下にて１５０℃で１５０分間加熱した。溶液が黒色になった。ＬＣＭＳは主に生成物と１０％の残留出発物質とを示した。黒色固体を濾過し、黄色濾液を蒸発させた。得られた黄色残渣をＣＨ３ＯＨに溶解させ、ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ）で精製し、表題化合物のギ酸塩（３１ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４９（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｍ，２Ｈ），４．７４−４．９９（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），９．９７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１２．０３（ｍ，２Ｈ）。
中間体２６７
（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジンカルボン酸（１５０ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１１８ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ（８３ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、２−フルオロアニリン（６８．４ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを抽出生成物に加えた。生成物はＥｔＯＡｃ層中に留まった。有機溶液を濃縮乾固し、表題化合物（１９１ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２６
（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 マイクロ波管内に、（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（１９１ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）、３ｍＬのＥｔＯＨ、ヒューニッヒ塩基（０．０７７ｍＬ、０．４４０ｍｍｏｌ）、およびヒドラジン無水物（０．０５５ｍＬ、１．７５９ｍｍｏｌ）を加え、得られた黄色混合物を、マイクロ波条件下にて１５０℃で１５０分間加熱した。溶液が黒色になった。ＬＣＭＳは主に生成物を示した。黒色固体を濾過し、黄色濾液を蒸発させた。黄色残渣をＣＨ３ＯＨに溶解させ、ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ）で精製し、表題化合物のギ酸塩（２０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５１（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．２０（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．６１（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．６１−５．０９（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．６７−８．０１（ｍ，３Ｈ），９．８４（ｍ，１Ｈ），１１．８７−１２．１７（ｍ，２Ｈ）。
中間体２６８
（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジンカルボン酸（１５０ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１１８ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ（８３ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、３−フルオロアニリン（６８．４ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを抽出生成物に加えた。生成物はＥｔＯＡｃ層中に留まった。有機溶液を濃縮乾固し、表題化合物（９７ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２７
（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 マイクロ波管内に、（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（９０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）、３ｍＬのＥｔＯＨ、ヒューニッヒ塩基（０．１０９ｍＬ、０．６２１ｍｍｏｌ）、およびヒドラジン無水物（０．０２６ｍＬ、０．８２９ｍｍｏｌ）を加え、黄色混合物を、マイクロ波条件下にて１５０℃で１５０分間加熱した。溶液が黒色になった。ＬＣＭＳは主に生成物を示した。黒色固体を濾過し、黄色濾液を蒸発させた。得られた黄色残渣をＣＨ３ＯＨに溶解させ、ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ）で精製し、表題化合物のギ酸塩（６５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．３５−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），１．９１−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．７８（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．８０（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．６８−５．１７（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．５１−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．８９−８．０１（ｍ，１Ｈ）。
中間体２６９
（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（２−メチルフェニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジンカルボン酸（１４６ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１１５、０．５９９ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ（８１ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、ｏ−トルイジン（６４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを抽出生成物に加えた。生成物はＥｔＯＡｃ層中に留まった。有機溶液を濃縮乾固し、表題化合物（９２ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２８
（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（２−メチルフェニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 マイクロ波管内に、（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（２−メチルフェニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（９０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、３ｍＬのＥｔＯＨ、ヒューニッヒ塩基（０．１１ｍＬ、０．６２７ｍｍｏｌ）、およびヒドラジン無水物（０．０２６ｍＬ、０．８３６ｍｍｏｌ）を加え、黄色混合物を、マイクロ波条件下にて１５０℃で１５０分間加熱した。溶液が黒色になった。ＬＣＭＳは主に生成物と１０％の残留出発物質とを示した。黒色固体を濾過し、黄色濾液を蒸発させた。得られた黄色残渣をＣＨ３ＯＨに溶解させ、ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ）で精製し、表題化合物のギ酸塩（５０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．７３（ｍ，１Ｈ），１．９１−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．９２（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．８４（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６７−５．１１（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．９５（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ）７．９９（ｍ，１Ｈ）。
中間体２７０
（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジンカルボン酸（１５０ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１１８ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ（８３ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、４−クロロアニリン（５６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを抽出生成物に加えた。生成物はＥｔＯＡｃ層中に留まった。有機溶液を濃縮乾固し、表題化合物を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２９
（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 マイクロ波管内に、（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（１９０ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）、３ｍＬのＥｔＯＨ、ヒューニッヒ塩基（０．２２ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）、およびヒドラジン無水物（０．０５３ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）を加え、黄色混合物を、マイクロ波条件下にて１５０℃で１８０分間加熱した。溶液が黒色になった。ＬＣＭＳは主に生成物を示した。黒色固体を濾過し、黄色濾液を蒸発させた。得られた黄色残渣を５０℃でＣＨ３ＯＨに溶解させ、ＥｔＯＡｃを用いて粉砕した。溶液がやや混濁した時に、溶液を室温に冷却し、純粋な結晶化淡黄色表題化合物（５９ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４５（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．７８−３．０７（ｍ，２Ｈ），４．３８−４．８２（ｍ，２Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），６．１０（ｓ，２Ｈ），６．６４−６．７４（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．７６（ｍ，４Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），１０．１８（ｓ，１Ｈ），１１．５０（ｓ，１Ｈ）。
中間体２７１
（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジンカルボン酸（１５０ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１１８ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ（８３ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ｐ−アニシジン（５４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを抽出生成物に加えた。生成物はＥｔＯＡｃ層中に留まった。有機溶液を濃縮乾固し、表題化合物（１９１ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３０
（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 マイクロ波管内に、（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−３−ピペリジンカルボキサミド（１９０ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）、３ｍＬのＥｔＯＨ、ヒューニッヒ塩基（０．２２３ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）、およびヒドラジン無水物（０．０５３ｍｌ、１．７０２ｍｍｏｌ）を加え、黄色混合物を、マイクロ波にて１５０℃で１８０分間加熱した。溶液が黒色になった。ＬＣＭＳは主に生成物を示した。黒色固体を濾過し、黄色濾液を蒸発させた。得られた黄色残渣を５０℃でＣＨ３ＯＨに溶解させ、ＥｔＯＡｃを用いて粉砕した。溶液がやや混濁した時に、溶液を室温に冷却し、純粋な結晶化淡黄色表題化合物（２２ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４６（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），２．７９−３．０６（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），６．１０（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５８−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ），１１．４９（ｓ，１Ｈ）。
中間体２７２
（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−［３−（メチルオキシ）フェニル］−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジンカルボン酸（１５０ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１１８ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ（８３ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ｍ−アニシジン（５４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを抽出生成物に加えた。生成物はＥｔＯＡｃ層中に留まった。有機溶液を濃縮乾固し、表題化合物（１９４ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３１
（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−［３−（メチルオキシ）フェニル］−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 マイクロ波管内に、（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−［３−（メチルオキシ）フェニル］−３−ピペリジンカルボキサミド（１９０ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）、３ｍＬのＥｔＯＨ、ヒューニッヒ塩基（０．２２３ｌ、１．２７７ｍｍｏｌ）、およびヒドラジン無水物（０．０５３ｍｌ、１．７０２ｍｍｏｌ）を加え、黄色混合物を、マイクロ波条件下にて１５０℃で１８０分間加熱した。溶液が黒色になった。ＬＣＭＳは主に生成物を示した。黒色固体を濾別し、黄色濾液を蒸発させた。得られた茶色の液体にＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）を加え、混合物を５０℃に温めた。２つの層が形成された。上層はＥｔＯＡｃ溶液であり、これをピペットで別のバイアルに移した。下層は比較的純粋な生成物である。この化合物を５０℃にて水で処理すると固体が形成された。この物質を濾過し、乾燥させ、表題化合物（９０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４５（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），２．７９−３．０６（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．３６−４．７９（ｍ，２Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），６．０２−６．１５（ｓ，２Ｈ），６．５５−６．７４（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．９１−８．００（ｍ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ），１１．５０（ｓ，１Ｈ）。
中間体２７３
（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジンカルボン酸（１５０ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１１８ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ（８３ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、３−クロロアニリン（５６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを抽出生成物に加えた。生成物はＥｔＯＡｃ層中に留まった。有機溶液を濃縮乾固し、表題化合物（１９３ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３２
（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 マイクロ波管内に、（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−ピペリジンカルボキサミド（１９０ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）、３ｍＬのＥｔＯＨ、ヒューニッヒ塩基（０．２２ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）、およびヒドラジン無水物（０．０５３ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）を加え、黄色混合物を、マイクロ波条件下にて１５０℃で１８０分間加熱した。溶液が黒色になった。ＬＣＭＳは主に生成物を示した。黒色固体を濾別し、黄色濾液を蒸発させた。得られた茶色の液体にＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）を加え、混合物を５０℃に温めた。２つの層が形成された。上層はＥｔＯＡｃ溶液であり、これをピペットで別のバイアルに移した。下層は比較的純粋な生成物である。この化合物を５０℃にて水で処理すると固体が形成された。この物質を濾過し、乾燥させ、表題化合物を淡黄色固体として得た（１５０ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４５（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），２．７９−３．０６（ｍ，２Ｈ），４．６２−４．７６（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），６．１１（ｓ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），１０．２２（ｓ，１Ｈ），１１．４５−１１．５７（ｓ，１Ｈ）。
中間体２７４
（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジンカルボン酸（１５０ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１１８ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ（８３ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、１−フェニルメタンアミン（４７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを抽出生成物に加えた。生成物はＥｔＯＡｃ層中に留まった。有機溶液を濃縮乾固し、表題化合物（１９０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３３
（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 マイクロ波管内に、（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド（１９０ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）、３ｍＬのＥｔＯＨ、ヒューニッヒ塩基（０．３０８ｍｌ、１．７６１ｍｍｏｌ）、およびヒドラジン無水物（０．０８３ｍｌ、２．６４ｍｍｏｌ）を加え、黄色混合物を、マイクロ波条件下にて１５０℃で１８０分間加熱した。溶液が黒色になった。ＬＣＭＳは主に生成物を示した。黒色固体を濾過し、黄色濾液を蒸発させた。得られた黄色残渣をＣＨ３ＯＨに溶解させ、ＥｔＯＡｃを用いて粉砕し、表題化合物（２９ｍｇ）が淡黄色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３１−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．８６−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．７７−３．０５（ｍ，２Ｈ），４．１７−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．６９（ｍ，３Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．０９（ｓ，２Ｈ），６．５８−６．７０（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），１１．５０（ｓ，１Ｈ）。
中間体２７５
（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジンカルボン酸（１５０ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１１８ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ（８３ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、４−（アミノメチル）ピリジン（４７．５ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを抽出生成物に加えた。生成物はＥｔＯＡｃ層中に留まった。有機溶液を濃縮乾固し、表題化合物（１９０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３４
（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 マイクロ波管内に、（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド（１９０ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）、３ｍＬのＥｔＯＨ、ヒューニッヒ塩基（０．３１ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）、およびヒドラジン無水物（０．０８３ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）を加え、黄色混合物を、マイクロ波条件下にて１５０℃で１８０分間加熱した。溶液が黒色になった。ＬＣＭＳは主に生成物を示した。黒色固体を濾過し、黄色濾液を蒸発させた。黄色残渣をＥｔＯＡｃ中にて５０℃で超音波処理し、固体を濾過した。次いでこの物質を水中にて５０℃で超音波処理し、固体を濾過し、水で洗浄し、表題化合物（９２ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３７−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．８１−３．０５（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．４６（ｍ，３Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．１０（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．４５−８．６５（ｍ，３Ｈ），１１．５１（ｓ，１Ｈ）。
中間体２７６
（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 １００ｍＬ丸底フラスコ内の、（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジンカルボン酸（１５０ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１１８ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ（８３ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、４−メチルシクロヘキサンアミン（５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを抽出生成物に加えた。生成物はＥｔＯＡｃ層中に留まった。有機溶液を濃縮乾固し、表題化合物（１９０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３５
（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 マイクロ波管内に、（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−３−ピペリジンカルボキサミド（１９０ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）、３ｍＬのＥｔＯＨ、ヒューニッヒ塩基（０．３０ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）、およびヒドラジン無水物（０．０８２ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）を加え、黄色混合物を、マイクロ波条件下にて１５０℃で１８０分間加熱した。溶液が黒色になった。ＬＣＭＳは主に生成物を示した。黒色固体を濾過し、黄色濾液を蒸発させた。黄色残渣をＥｔＯＡｃ中にて５０℃で超音波処理し、固体を濾過した。次いでこの物質を水中にて５０℃で超音波処理し、固体を濾過し、水で洗浄し、表題化合物（１２５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８７（ｍ，３Ｈ），０．８９−１．９４（ｍ，１３Ｈ），２．１８−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．７８−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．１２（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．７９（ｍ，３Ｈ），７．９０−７．９９（ｍ，１Ｈ），１１．５１（ｓ，１Ｈ）。
中間体２７７
（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジンカルボン酸（１５０ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２０１ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．１５ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間攪拌した。１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（５１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で０．５時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを抽出生成物に加えた。生成物はＥｔＯＡｃ層中に留まった。有機溶液を濃縮乾固し、表題化合物（１８０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３６
（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 マイクロ波管内に、（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−ピペリジンカルボキサミド（１８０ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）、３ｍＬのＥｔＯＨ、ヒューニッヒ塩基（０．３０ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）、およびヒドラジン無水物（０．０８１ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）を加え、黄色混合物を油浴中にて１１０℃で一晩加熱した。溶液が黒色になった。ＬＣＭＳは主に生成物を示した。黒色固体を濾過し、黄色濾液を蒸発させた。得られた黄色残渣を、攪拌しながら５０℃にてＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ溶液の透明な層を注ぎ出した。次いで固体層を、攪拌しながら５０℃にて水（３ｍＬ）で処理し、懸濁液を濾過した。淡黄色の固体を水で洗浄し、乾燥させ、表題化合物（８２ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３９−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．８４（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．９７−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），４．３９−４．７３（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．１１（ｓ，２Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），１１．５０（ｓ，１Ｈ）。
中間体２７８
（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 １００ｍＬ丸底フラスコ内にて、（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジンカルボン酸（１５０ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２０１ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．１５ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間攪拌した。１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（５９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で０．５時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを抽出生成物に加えた。生成物はＥｔＯＡｃ層中に留まった。有機溶液を濃縮乾固し、表題化合物（１９０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３７
（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 マイクロ波管内に、（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−ピペリジンカルボキサミド（１９０ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）、３ｍＬのＥｔＯＨ、ヒューニッヒ塩基（０．３１ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）、およびヒドラジン無水物（０．０８２ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を加え、黄色混合物を油浴中にて１１０℃で一晩加熱した。溶液が黒色になった。ＬＣＭＳは主に生成物を示した。黒色固体を濾別し、黄色濾液を蒸発させた。得られた黄色残渣を、攪拌しながら５０℃にてＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ溶液の透明な層を注ぎ出した。次いで固体層を、攪拌しながら５０℃にて水（３ｍＬ）水で処理し、懸濁液を濾過した。淡黄色の固体を水で洗浄し、乾燥させ、表題化合物（３．３ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４７（ｓ，１Ｈ），１．７４（ｓ，２Ｈ），２．０８（ｓ，４Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．８２−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），６．０７−６．２７（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ），１１．５１（ｓ，１Ｈ）。
濾液を乾燥させ、ＭｅＯＨ中にて、ＨＰＬＣで精製した。３０ｍＬ／分。１４％のＣＨ３ＣＮ／水と０．１％のＨＣＯ２Ｈで開始し、１７％のＣＨ３ＣＮ／水と０．１％のＨＣＯ２Ｈで終了。１０分間の工程。生成物はそのギ酸塩としての淡黄色の固体である。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２７９
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［６−（４−アセチル−３−フルオロフェニル）−２−アミノ−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジンカルボン酸
Figure 0005743897
 ４，６−ジクロロ−２−ピリミジンアミン（１．６９ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ）と、（３Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−３−ピペリジンカルボン酸（２．０３７ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ）と、ＮａＨＣＯ３（３．９０ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）との、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中混合物を、密封された管内にて１１７℃で一晩攪拌した。反応物を室温に放冷した。ＬＣＭＳは、出発物質である４，６−ジクロロ−２−ピリミジンアミンの大部分が消費されていることを示した。次いで（４−アセチル−３−フルオロフェニル）ボロン酸（２．８１ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．２３８ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１７℃で２４時間攪拌した。混合物を水（３００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に注いだ。この時点で溶液のｐＨは９であった。化合物は水層中に留まった。水層を有機層から分離した。黒色および黄色の懸濁液が水層中に若干存在し、これを濾去した。（これらは生成物ではなかった。）水層に、ｐＨ＝４になるまで６Ｎ ＨＣｌを滴下した。沈殿物が形成された。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、表題化合物（１．８７ｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２８０
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［６−（４−アセチル−３−フルオロフェニル）−２−アミノ−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （３Ｓ，６Ｒ）−１−［６−（４−アセチル−３−フルオロフェニル）−２−アミノ−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジンカルボン酸（３０８ｍｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３７７ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．２８９ｍｌ、１．６５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間攪拌した。次いでベンジルアミン（０．１１ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で０．５時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを抽出生成物に加えた。生成物はＥｔＯＡｃ層中に留まった。有機溶液を濃縮乾固し、表題化合物（３３９ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３８
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 密封された管内にて、（３Ｓ，６Ｒ）−１−［６−（４−アセチル−３−フルオロフェニル）−２−アミノ−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド（９０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、Ｏ−メチル塩酸ヒドロキシルアミン（１６．３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（３２．３ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（３ｍＬ）中にて５７℃で４時間一緒に攪拌した。反応混合物を濾過し、オキシム中間体を含む濾液を真空下で２ｍＬに濃縮した。次いでＥｔＯＨ（３ｍＬ）、ヒューニッヒ塩基（０．０５ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）、およびヒドラジン無水物（０．０１３ｍＬ、０．４１０ｍｍｏｌ）を加え、得られた黄色混合物を油浴中にて１２０℃で一晩加熱した。溶液が黒色になった。ＬＣＭＳは主に生成物を示した。黒色固体を濾過し、黄色濾液を蒸発させた。得られた黄色残渣をＣＨ３ＯＨに溶解させ、ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ）で精製し、表題化合物のギ酸塩（９ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．３２（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．９１（ｍ，３Ｈ），１．９７−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），３．１１−３．２７（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．５６−４．７４（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．４１（ｍ，５Ｈ），７．５４−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ）。
中間体２８１
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジンカルボン酸
Figure 0005743897
 ４，６−ジクロロ−２−ピリミジンアミン（０．２ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）と、（３Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−３−ピペリジンカルボン酸（０．２６５ｇ、１．３４２ｍｍｏｌ）と、ＮａＨＣＯ３（Ｖ、６．１０ｍｍｏｌ）との、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中混合物を、密封された管内にて１１７℃で一晩攪拌した。反応物を室温に放冷した。ＬＣＭＳは、出発物質である４，６−ジクロロ−２−ピリミジンアミンの大部分が消費されていることを示した。次いで１Ｈ−インダゾール−６−ボロン酸ピナコールエステル（０．３２７ｇ、１．３４２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．０２８ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１７℃で２４時間攪拌した。混合物を水（２００ｍＬ）に注いだ。形成された固体を濾過した。水層に、ｐＨ＝４になるまで６Ｎ ＨＣｌを滴下した。沈殿物が形成され、溶液は混濁しているように見えた。１０％イソプロパノールのＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）溶液を用いて化合物を抽出したが、化合物の大部分は水中に留まった。この有機層を廃棄した。次いで、１０％イソプロパノールのＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液を用いて抽出を行った。３０分間の撹拌後、混合物は混濁し、相当量の固体が形成された。白色固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、表題化合物（９５ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３９
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−６−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジンカルボン酸（９５ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１２３ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．０９４ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間攪拌した。次いでシクロヘキシルアミン（０．０３７ｍＬ、０．３２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で０．５時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを抽出生成物に加えた。生成物はＥｔＯＡｃ層中に留まった。有機層を濃縮乾固し、得られたガラス様の固体をＣＨ３ＯＨに溶解させた。水を溶液に注ぐと白色固体が形成され、これを濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物（１００ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．２９（ｍ，９Ｈ），１．６２−２．０９（ｍ，９Ｈ），２．３２−２．４５（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．７３（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．８４（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ）。
中間体２８２
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−６−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジンカルボン酸（１７０ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２１８ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．１７ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５分間攪拌した。次いでシクロヘキシルメチルアミン（０．０７ｍｌ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で０．５時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を水に注ぎ、形成された固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、表題化合物（１８７ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４０
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−６−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 マイクロ波管内に、（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−６−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド（１８７ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）、５ｍＬのＥｔＯＨ、ヒューニッヒ塩基（０．２９０ｍｌ、１．６６ｍｍｏｌ）、およびヒドラジン無水物（０．０７８ｍｌ、２．４９ｍｍｏｌ）を加え、黄色懸濁混合物を油浴中にて１１０℃で一晩加熱した。ＬＣＭＳは主に生成物を示した。ＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）を溶液に加えた。黒色固体が黄色溶液よりも重いため、黒色固体と黄色溶液を慎重に分離した。水（２０ｍＬ）を黄色溶液に加えると固体が形成された。固体を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させ、次いでＥｔＯＡｃおよびＣＨ３ＯＨで処理した。溶媒中の固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空中で乾燥させ、表題化合物（１１５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８８（ｍ，２Ｈ），１．０５−１．２６（ｍ，６Ｈ），１．３２−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．７４（ｍ，８Ｈ），１．７５−１．８８（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．７６−３．０８（ｍ，３Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．０７（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），１１．５０（ｓ，１Ｈ）。
中間体２８３
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジンカルボン酸（１７０ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２１８ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．１６７ｍＬ、０．９５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５分間攪拌した。次いで１−［４−（メチルオキシ）フェニル］メタンアミン（６５．６ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で０．５時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を水に注ぎ、形成された固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、表題化合物（２０３ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４１
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 マイクロ波管内に、（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−ピペリジンカルボキサミド（２０３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、５ｍＬのＥｔＯＨ、ヒューニッヒ塩基（０．３０ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）、およびヒドラジン無水物（０．０８０ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）を加え、黄色懸濁混合物を油浴中にて１１０℃で一晩加熱した。ＬＣＭＳは主に生成物を示した。ＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）を溶液に加えた。黒色固体が黄色溶液よりも重いため、黒色固体と黄色溶液を慎重に分離した。水（２０ｍＬ）を黄色溶液に加えると固体が形成された。固体を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させ、次いでＥｔＯＡｃおよびＣＨ３ＯＨで処理した。溶媒中の固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空中で乾燥させ、表題化合物（１０１ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４８７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０７−１．２２（ｍ，３Ｈ），１．５６−１．９４（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．１０−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．３７（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．０８（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．８３−６．９７（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ）８．３６−８．４８（ｍ，１Ｈ），１１．５０（ｓ，１Ｈ）。
中間体２８４
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロペンチル−６−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジンカルボン酸（１７０ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２１８ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．１６７ｍＬ、０．９５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５分間攪拌した。次いでシクロペンチルアミン（４４．８ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で０．５時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を水に注ぎ、形成された固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、表題化合物（１７４ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４２
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロペンチル−６−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 マイクロ波管内に、（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロペンチル−６−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド（１７４ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）、５ｍＬのＥｔＯＨ、ヒューニッヒ塩基（０．２８８ｍＬ、１．６４７ｍｍｏｌ）、およびヒドラジン無水物（０．０７８ｍＬ、２．４７１ｍｍｏｌ）を加え、黄色懸濁混合物を油浴中にて１１０℃で一晩加熱した。ＬＣＭＳは主に生成物を示した。ＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）を溶液に加えた。黒色固体が黄色溶液よりも重いため、黒色固体と黄色溶液を慎重に分離した。水（２０ｍＬ）を黄色溶液に加えると固体が形成された。固体を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させ、次いでＥｔＯＡｃおよびＣＨ３ＯＨで処理した。溶媒中の固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空中で乾燥させ、表題化合物（８２ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１４（ｍ，３Ｈ），１．６５（ｍ，１２Ｈ），２．１４−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．７６−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．９３−４．１２（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．０７（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），１１．４９（ｓ，１Ｈ）。
中間体２８５
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−シクロヘキシルエチル］−６−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジンカルボン酸（１７０ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２１８ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．１６７ｍＬ、０．９５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５分間攪拌した。次いで（１Ｒ）−１−シクロヘキシルエタンアミン（６０．９ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で０．５時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を水に注ぎ、形成された固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、表題化合物（１９６ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４３
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−シクロヘキシルエチル］−６−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 マイクロ波管内に、（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−シクロヘキシルエチル］−６−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド（１９５．６ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）、５ｍＬのＥｔＯＨ、ヒューニッヒ塩基（０．２９４ｍＬ、１．６８４ｍｍｏｌ）、およびヒドラジン無水物（０．０７９ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）を加え、黄色懸濁混合物を油浴中にて１１０℃で一晩加熱した。ＬＣＭＳは主に生成物を示した。ＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）を溶液に加えた。黒色固体が黄色溶液よりも重いため、黒色固体と黄色溶液を慎重に分離した。水（２０ｍＬ）を黄色溶液に加えると固体が形成された。固体を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させた。ＣＨ３ＣＮを用いて固体を再結晶化させ、溶媒中の固体を濾過し、ＥｔＯＡｃおよびＣＨ３ＣＮで洗浄し、真空中で乾燥させ、表題化合物（１０２ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８３−１．３６（ｍ，１２Ｈ），１．５５−１．８５（ｍ，９Ｈ），２．２０−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．７１（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．０７（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），１１．５０（ｓ，１Ｈ）。
中間体２８６
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−［（３−フルオロフェニル）メチル］−６−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジンカルボン酸（１７０ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２１８ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．１６７ｍＬ、０．９５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５分間攪拌した。次いで１−（３−フルオロフェニル）メタンアミン（６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で０．５時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を水に注ぎ、形成された固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、表題化合物（２０１ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４４
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−［（３−フルオロフェニル）メチル］−６−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 マイクロ波管内に、（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−［（３−フルオロフェニル）メチル］−６−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド（２０１ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）、５ｍＬのＥｔＯＨ、ヒューニッヒ塩基（０．３０４ｍＬ、１．７３８ｍｍｏｌ）、およびヒドラジン無水物（０．０８２ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）を加え、黄色懸濁混合物を油浴中にて１１０℃で一晩加熱した。ＬＣＭＳは主に生成物を示した。ＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）を溶液に加えた。黒色固体が黄色溶液よりも重いため、黒色固体と黄色溶液を慎重に分離した。水（２０ｍＬ）を黄色溶液に加えると固体が形成された。固体を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させた。ＣＨ３ＣＮを用いて固体を再結晶化させ、溶媒中の固体を濾過し、ＥｔＯＡｃおよびＣＨ３ＣＮで洗浄し、真空中で乾燥させ、表題化合物（９４ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１６（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．９２（ｍ，４Ｈ），２．２９−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．８４−３．０７（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．４５（ｍ，２Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），６．０８（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．４９−８．５９（ｍ，１Ｈ），１１．５０（ｓ，１Ｈ）。
中間体２８７
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジンカルボン酸（１７０ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２１８ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．１６７ｍＬ、０．９５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５分間攪拌した。次いでベンジルアミン（５６．４ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で０．５時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を水に注ぎ、形成された固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、表題化合物（２１０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４５
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 マイクロ波管内に、（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド（２０１ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）、５ｍＬのＥｔＯＨ、ヒューニッヒ塩基（０．３３０ｍｌ、１．８９０ｍｍｏｌ）、およびヒドラジン無水物（０．０８９ｍＬ、２．８３ｍｍｏｌ）を加え、黄色懸濁混合物を油浴中にて１１０℃で一晩加熱した。ＬＣＭＳは主に生成物を示した。ＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）を溶液に加えた。黒色固体が黄色溶液よりも重いため、黒色固体と黄色溶液を慎重に分離した。水（２０ｍＬ）を黄色溶液に加えると固体が形成された。固体を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させた。ＣＨ３ＣＮを用いて固体を再結晶化させ、溶媒中の固体を濾過し、ＥｔＯＡｃおよびＣＨ３ＣＮで洗浄し、真空中で乾燥させ、表題化合物（８１ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１２−１．２１（ｍ，３Ｈ），１．５９−１．９２（ｍ，５Ｈ），２．２７−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．４５（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．００−６．１６（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．４２（ｍ，５Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−８．００（ｍ，１Ｈ），８．４３−８．５５（ｍ，１Ｈ），１１．５０（ｓ，１Ｈ）。
中間体２８８
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−［（４−メチルフェニル）メチル］−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジンカルボン酸（１７０ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２１８ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．１６７ｍＬ、０．９５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５分間攪拌した。次いで１−（４−メチルフェニル）メタンアミン（６３．８ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で０．５時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を水に注ぎ、形成された固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、黄色の表題化合物（１９０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４６
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−［（４−メチルフェニル）メチル］−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 マイクロ波管内に、（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−［（４−メチルフェニル）メチル］−３−ピペリジンカルボキサミド（１８９．５ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）、５ｍＬのＥｔＯＨ、ヒューニッヒ塩基（０．２８９ｍＬ、１．６５３ｍｍｏｌ）、およびヒドラジン無水物（０．０７８ｍＬ、２．４８０ｍｍｏｌ）を加え、黄色懸濁混合物を油浴中にて１１０℃で一晩加熱した。ＬＣＭＳは主に生成物を示した。ＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）を溶液に加えた。黒色固体が黄色溶液よりも重いため、黒色固体と黄色溶液を慎重に分離した。水（２０ｍＬ）を黄色溶液に加えると固体が形成された。固体を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させた。ＣＨ３ＣＮを用いて固体を再結晶化させ、溶媒中の固体を濾過し、ＥｔＯＡｃおよびＣＨ３ＣＮで洗浄し、真空中で乾燥させ、淡黄色の表題化合物（８２ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５７−１．９４（ｍ，５Ｈ），２．２３−２．４２（ｍ，５Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．４３（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．０８（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｍ，４Ｈ），７．５０−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），８．３３−８．５３（ｍ，１Ｈ），１１．５０（ｓ，１Ｈ）。
中間体２８９
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−６−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジンカルボン酸（１７０ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２１８ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．１６７ｍＬ、０．９５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５分間攪拌した。次いで１−（４−フルオロフェニル）メタンアミン（６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で０．５時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を水に注ぎ、形成された固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、黄色の表題化合物（１９３ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４７
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−６−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 マイクロ波管内に、（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−６−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド（１９２．５ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）、５ｍＬのＥｔＯＨ、ヒューニッヒ塩基（０．２９１ｍｌ、１．６６５ｍｍｏｌ）、およびヒドラジン無水物（０．０７８ｍＬ、２．４９７ｍｍｏｌ）を加え、黄色懸濁混合物を油浴中にて１１０℃で一晩加熱した。ＬＣＭＳは主に生成物を示した。ＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）を溶液に加えた。黒色固体が黄色溶液よりも重いため、黒色固体と黄色溶液を慎重に分離した。水（２０ｍＬ）を黄色溶液に加えると固体が形成された。固体を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させた。ＣＨ３ＣＮを用いて固体を再結晶化させ、溶媒中の固体を濾過し、ＥｔＯＡｃおよびＣＨ３ＣＮで洗浄し、真空中で乾燥させ、淡黄色の表題化合物（８４ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０８−１．２４（ｍ，３Ｈ），１．５８−２．０１（ｍ，４Ｈ），２．２２−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．４２（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．０８（ｓ，２Ｈ），６．５５−６．６５（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｍ，１Ｈ），１１．５０（ｓ，１Ｈ）。
中間体２９０
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−（３−メチルシクロヘキシル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジンカルボン酸（１７０ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２１８ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．１６７ｍＬ、０．９５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５分間攪拌した。次いで３−メチルシクロヘキサンアミン（５４．２ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で０．５時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を水に注ぎ、形成された固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、黄色の表題化合物（１８６ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４８
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−（３−メチルシクロヘキシル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 マイクロ波管内に、（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−（３−メチルシクロヘキシル）−３−ピペリジンカルボキサミド（１８６．２ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）、５ｍＬのＥｔＯＨ、ヒューニッヒ塩基（０．２８９ｍｌ、１．６５３ｍｍｏｌ）、およびヒドラジン無水物（０．０７８ｍＬ、２．４８０ｍｍｏｌ）を加え、黄色懸濁混合物を油浴中にて１１０℃で一晩加熱した。ＬＣＭＳは主に生成物を示した。ＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）を溶液に加えた。黒色固体が黄色溶液よりも重いため、黒色固体と黄色溶液を慎重に分離した。水（２０ｍＬ）を黄色溶液に加えると固体が形成された。固体を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させた。ＣＨ３ＣＮを用いて固体を再結晶化させ、溶媒中の固体を濾過し、ＥｔＯＡｃおよびＣＨ３ＣＮで洗浄し、真空中で乾燥させ、淡黄色の表題化合物（３４ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．６７−０．９４（ｍ，６Ｈ），０．９７−１．３３（ｍ，６Ｈ），１．３６−１．８７（ｍ，７Ｈ），２．１３−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．６３（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．０７（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），１１．４９（ｓ，１Ｈ）。
中間体２９１
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジンカルボン酸（１７０ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２１８ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．１６７ｍＬ、０．９５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５分間攪拌した。次いで２−フェニルエタンアミン（５８．０ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で０．５時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を水に注ぎ、形成された固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、黄色の表題化合物（１９８ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４９
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 マイクロ波管内に、（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−３−ピペリジンカルボキサミド（１９７．７ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）、５ｍＬのＥｔＯＨ、ヒューニッヒ塩基（０．２８９ｍＬ、１．６５３ｍｍｏｌ）、およびヒドラジン無水物（０．０７８ｍＬ、２．４８０ｍｍｏｌ）を加え、黄色懸濁混合物を油浴中にて１１０℃で一晩加熱した。反応物の温度が１００℃に達した時に、混合物中の固体が全て溶解した。一晩の後、黒色の固体が若干形成されただけでなく、黄色懸濁液が存在していた。ＬＣＭＳは主に生成物を示した。ＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）を溶液に加えた。黒色固体が黄色溶液よりも重いことから、黒色固体と黄色溶液を慎重に分離した。水（２０ｍＬ）を黄色溶液に加えると固体が形成された。固体を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させた。ＣＨ３ＣＮを用いて固体を再結晶化させ、溶媒中の固体を濾過し、ＥｔＯＡｃおよびＣＨ３ＣＮで洗浄し、真空中で乾燥させた。黄色残渣をＣＨ３ＯＨに溶解させ、ＨＰＬＣで精製し、淡黄色の表題化合物（３１ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５１７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０８−１．１８（ｍ，４Ｈ），１．５６−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．７１−１．８６（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．７８（ｍ，３Ｈ），２．８２−２．９９（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．５７（ｍ，２Ｈ），６．０３−６．１３（ｍ，２Ｈ），６．５０−６．５８（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．５０−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．９７（ｍ，１Ｈ），８．０１−８．１２（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ）。
中間体２９２
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジンカルボン酸（１７０ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２１８ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．１６７ｍＬ、０．９５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５分間攪拌した。次いで４−メチルシクロヘキサンアミン（５４．２ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で０．５時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を水に注ぎ、形成された固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、黄色の表題化合物（１９２ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５０
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 マイクロ波管内に、（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−３−ピペリジンカルボキサミド（１９２．２ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）、５ｍＬのＥｔＯＨ、ヒューニッヒ塩基（０．２９８ｍＬ、１．７０６ｍｍｏｌ）、およびヒドラジン無水物（０．０８０ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）を加え、黄色懸濁混合物を油浴中にて１１０℃で一晩加熱した。反応物の温度が１００℃に達した時、混合物中の固体が全て溶解した。一晩の後、黒色の固体が若干形成されただけでなく、黄色懸濁液が存在していた。ＬＣＭＳは主に生成物を示した。ＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）を溶液に加えた。黒色固体が黄色溶液よりも重いことから、黒色固体と黄色溶液を慎重に分離した。水（２０ｍＬ）を黄色溶液に加えると固体が形成された。固体を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させた。ＣＨ３ＣＮを用いて固体を再結晶化させ、溶媒中の固体を濾過し、ＥｔＯＡｃおよびＣＨ３ＣＮで洗浄し、真空中で乾燥させた。黄色残渣をＣＨ３ＯＨに溶解させ、ＨＰＬＣで精製し、淡黄色の表題化合物（９５ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５０９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８１−１．０４（ｍ，４Ｈ），１．０８−１．３７（ｍ，６Ｈ），１．４０−１．８６（ｍ，１０Ｈ），２．１６−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．０８（ｓ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．８８−７．９９（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ）。
中間体２９３
（５Ｒ）−５−（１−メチルエチル）−３−モルホリノン
Figure 0005743897
 ＮａＨ（６．２４ｇ、鉱油中６０重量％、１５６ｍｍｏｌ、２．３当量）を１ＬのＲＢフラスコ内に充填した後、１００ｍＬのトルエンを加えた。懸濁液を氷浴中で攪拌した。５０ｍＬのトルエン中の（２Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−１−ブタノール（７．０ｇ、６７．９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加には１０分かかり、その後で冷却浴を除去した。混合物を周囲温度で１５分間攪拌し、氷浴中で冷却した。冷却混合物に、クロロ塩化アセチル（６．２５ｍＬ、７８ｍｍｏｌ、１．１５当量）の５０ｍＬのトルエン溶液を少しずつ加えた。混合物が泡立ち始めた。添加が完了に近付くと泡立ちが静まった。得られた混合物を、還流冷却器下にて２０時間９０℃（油浴温度）に加熱した。混合物を室温に冷却した後、２２ｇのＮＨ４Ｃｌ、次いで水（５０ｍＬ）を加えた。相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を３０ｍＬのヘキサン中で粉砕した。形成された固体を濾過により回収し、ヘキサン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。真空下にて室温で５時間乾燥させることによって、表題化合物（６．５３ｇ）がクリーム色の固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝１４４
中間体２９４
（３Ｒ）−３−（１−メチルエチル）モルホリン塩酸塩
Figure 0005743897
 （５Ｒ）−５−（１−メチルエチル）−３−モルホリノン（６．３８ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液を、添加漏斗を介して、１Ｌ三つ口フラスコ内のＬｉＡｌＨ４（８５ｍＬ、８５ｍｍｏｌ、１．９当量）の攪拌溶液中に、窒素下にて室温で１５分間かけて滴下した。得られた混合物を、油浴中にて４時間７０℃に加熱した（穏やかな還流下にて）。ＬＣＭＳは変換が完了していることを示した。混合物を、室温に、次いで氷浴中で冷却した。混合物に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３．２ｍＬの水、次いで、３．２ｍＬの１５％ＮａＯＨ水溶液、９．６ｍＬの水を滴下した。得られた混合物を室温で３０分間攪拌した後、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で洗浄した。濾液に５０ｍＬの２Ｎ ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ溶液を加えると、懸濁液が生じた。固体を濾過により回収した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）による洗浄、真空下における室温での１８時間の乾燥によって、表題化合物（４．３３ｇ）が白色固体として得られた。濾液を真空下で濃縮し、エタノール（３×７０ｍＬ）と共沸させた。得られた茶色がかった残渣を室温で１８時間真空乾燥させ、別のバッチ（２．５１ｇ）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝１３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２９５
４−クロロ−Ｎ−メチル−６−［（３Ｒ）−３−（１−メチルエチル）−４−モルホリニル］−２−ピリミジンアミン
Figure 0005743897
 （３Ｒ）−３−（１−メチルエチル）モルホリン塩酸塩（３．０ｇ、１８．１１ｍｍｏｌ）および４，６−ジクロロ−Ｎ−メチル−２−ピリミジンアミン（３．２２ｇ、１８．１１ｍｍｏｌ、１当量）を６０ｍＬの密封可能な管内に充填した後、プロピオニトリル（２５ｍＬ）およびヒューニッヒ塩基（９．４９ｍＬ、５４．３ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。容器を密封し、油浴中にて１１０℃で９６時間加熱した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を冷２Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）とに分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。酸性の水相を、６Ｎ ＮａＯＨでｐＨ＝１０に塩基性化した後、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、暗褐色がかった油状物を得た。両方の試料を、ＣＨＣｌ３中１％ＥｔＯＡｃ〜ＣＨＣｌ３中４０％ＥｔＯＡｃの勾配溶出を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。合わせた画分を真空下で濃縮した。残渣を室温で７時間真空乾燥させ、表題化合物（２．１７ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２９６
２，６−ジフルオロ−４−｛２−（メチルアミノ）−６−［（３Ｒ）−３−（１−メチルエチル）−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝ベンゾニトリル
Figure 0005743897
 ４−クロロ−Ｎ−メチル−６−［（３Ｒ）−３−（１−メチルエチル）−４−モルホリニル］−２−ピリミジンアミン（１．７０ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）、（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）ボロン酸（１．７２ｇ、９．４２ｍｍｏｌ、１．５当量）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．２６４ｇ、０．９４ｍｍｏｌ、０．１５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．４３１ｇ、０．４７ｍｍｏｌ、０．０７５当量）、Ｋ３ＰＯ４（２．２７ｇ、１０．６７ｍｍｏｌ、１．７当量）を、２５０ｍＬのＲＢフラスコ内に充填した後、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えた。混合物を脱気し、アルゴンを逆流させた（５×）。混合物を、油浴中にて１００℃で２０時間加熱した。ＬＣＭＳは完全な変換を示した。セライトを通して混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）ですすいだ。濾液を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）とブライン（４０ｍＬ）とに分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ＣＨＣｌ３中１％ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配溶出を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１．６４ｇ）を黄色泡沫として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２９７
２−フルオロ−４−｛２−（メチルアミノ）−６−［（３Ｒ）−３−（１−メチルエチル）−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−６−（メチルオキシ）ベンゾニトリル
Figure 0005743897
 ２，６−ジフルオロ−４−｛２−（メチルアミノ）−６−［（３Ｒ）−３−（１−メチルエチル）−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝ベンゾニトリル（３６０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をトルエン（２×１２ｍＬ）と共沸させた。得られた残渣を懸濁液としての７．５ｍＬのＣＨ３ＯＨに取り込んだ。ＮａＨ（２６０ｍｇ、鉱油中６０重量％、６．５ｍｍｏｌ）を、窒素下にて少しずつ、ＣＨ３ＯＨ（１２．５ｍＬ）の冷却（氷浴）溶液に加えた。添加終了後、氷浴を除去した。得られた混合物を、周囲温度で１０分間攪拌した（ＣＨ３ＯＮａの濃度は０．５２ｍｍｏｌ／ｍＬと推定された）。２．２５ｍＬ（１．１７ｍｍｏｌ、１．２当量）分のこの混合物を、上記懸濁液に室温で一度に加えた。得られた懸濁液を室温で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは変換を示さなかった。さらに１時間後、５ｍＬのＤＭＦを混合物に加えると、混合物は乳状になった。混合物をさらに１６時間室温で攪拌すると、その時に混合物は透明な溶液になった。ＬＣＭＳは変換が完了していることを示した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を懸濁液としての水（２０ｍＬ）に取り込み、これを短時間の超音波処理にかけ、次いで濾過した。回収した固体を室内真空下にて室温で１時間乾燥させた。ＣＨＣｌ３中１％ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配溶出を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物（３５０ｍｇ）が泡沫として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５１
６−｛２−（メチルアミノ）−６−［（３Ｒ）−３−（１−メチルエチル）−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 ２−フルオロ−４−｛２−（メチルアミノ）−６−［（３Ｒ）−３−（１−メチルエチル）−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−６−（メチルオキシ）ベンゾニトリル（３５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（２．５ｍＬ）を一度に加えた。混合物を１００℃で２０時間加熱し、室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を懸濁液としての水（１０ｍＬ）に取り込んだ。固体を濾過により回収し、水（２×２ｍＬ）で洗浄し、Ｐ２Ｏ５上にて室温で２０時間真空乾燥させ、。固体をヘキサン（２×３ｍＬ）で洗浄した。真空下における６５℃での２０時間の乾燥によって、表題化合物（３０２ｍｇ）がクリーム色の固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ０．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ）。
中間体２９８
２−（エチルオキシ）−６−フルオロ−４−｛２−（メチルアミノ）−６−［（３Ｒ）−３−（１−メチルエチル）−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝ベンゾニトリル
Figure 0005743897
 ２，６−ジフルオロ−４−｛２−（メチルアミノ）−６−［（３Ｒ）−３−（１−メチルエチル）−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝ベンゾニトリル（３７７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をトルエン（２×１５ｍＬ）と共沸させた。残渣を透明な黄色溶液としての５ｍＬのＤＭＦに溶解させた。ＮａＨ（２６０ｍｇ、鉱油中６０重量％、６．５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの３口ＲＢに量り入れ、そこに窒素下にてエタノール（７．５ｍＬ）を少しずつ加えた。得られた透明な溶液を、周囲温度で１０分間攪拌した。この溶液の一部（１．４０ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌのＮａＯＥｔ、１．２当量）を、上記の黄色がかった溶液に、シリンジを介して、窒素下にて室温で一度に加えた。得られた橙色の透明な溶液を室温で２０時間攪拌した。ＬＣＭＳは完全な変換を示した。混合物を真空下で濃縮し、次いで真空下でポンピングして残渣を得て、これを懸濁液としての２０ｍＬの水に取り込んだ。この懸濁液を短時間の超音波処理にかけ、濾過した。回収した固体をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させ、得られた有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ＣＨＣｌ３中１％ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配溶出を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる得られた残渣の精製によって、表題化合物（３１５ｍｇ）が黄色がかった残渣として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４００［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５２
４−（エチルオキシ）−６−｛２−（メチルアミノ）−６−［（３Ｒ）−３−（１−メチルエチル）−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 ２−（エチルオキシ）−６−フルオロ−４−｛２−（メチルアミノ）−６−［（３Ｒ）−３−（１−メチルエチル）−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝ベンゾニトリル（３１５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（２．５ｍＬ）を一度に加えた。混合物を１００℃で２０時間加熱し、室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を懸濁液としての水（１０ｍＬ）に取り込んだ。固体を濾過により回収し、水（３×２ｍＬ）で洗浄した。ＣＨＣｌ３中１％Ａ〜ＣＨＣｌ３中７５％Ａ（ここでＡは８００／８０／３２００ ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／ＣＨＣｌ３の混合物）の勾配溶出を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、さらに精製を行った。目的生成物を含んだ画分を合わせ、濃縮した。得られた残渣を５％ＣＨ３ＯＨのＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）溶液に溶解させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、１０ｍＬのエタノールと共沸させた。得られた残渣を１０ｍＬの水に取り込み、超音波処理した。懸濁液が形成され、濾過した。回収した固体をＰ２Ｏ５上にて室温で１８時間真空乾燥させ、次いでヘキサン（３×２ｍＬ）で洗浄した。真空下における６５℃での２０時間のさらなる乾燥によって、表題化合物（２３１ｍｇ）がクリーム色の固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４１２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ０．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ）。
中間体２９９
２−フルオロ−４−｛２−（メチルアミノ）−６−［（３Ｒ）−３−（１−メチルエチル）−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−６−（メチルチオ）ベンゾニトリル
Figure 0005743897
 ２，６−ジフルオロ−４−｛２−（メチルアミノ）−６−［（３Ｒ）−３−（１−メチルエチル）−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝ベンゾニトリル（３４８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をトルエン（２×１０ｍＬ）と共沸させた。残渣をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、これに４７９ｍｇのＮａＳＭｅ水溶液（１５重量％、４７９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．１当量）を（１ｍＬのＤＭＦ洗液とともに）室温で一度に加えた。得られた茶色がかっているが透明な混合物を、室温で１８時間攪拌した。ＬＣＭＳは２２％の出発物質が残留していることを示した。混合物にさらに１００ｍｇのＮａＳＭｅ水溶液を加えた。混合物をさらに２０時間室温で攪拌した。ＬＣＭＳは依然として６％の出発物質が存在することを示した。混合物に４０ｍｇのＮａＳＭｅ水溶液を加えた。混合物をさらに６時間室温で攪拌した。ＬＣＭＳは出発物質が残っていないことを示した。混合物を真空下で濃縮した。ゴム様残渣を３０ｍＬの水に取り込み、短時間の超音波処理にかけ、懸濁液を得て、濾過した。残渣を、ＣＨＣｌ３中１％ＥｔＯＡｃ〜ＣＨＣｌ３中８０％ＥｔＯＡｃの勾配溶出を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（３５０ｍｇ）を黄色がかった泡沫として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５３
６−｛２−（メチルアミノ）−６−［（３Ｒ）−３−（１−メチルエチル）−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−４−（メチルチオ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 ２−フルオロ−４−｛２−（メチルアミノ）−６−［（３Ｒ）−３−（１−メチルエチル）−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−６−（メチルチオ）ベンゾニトリル（３５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）懸濁液に、ヒドラジン一水和物（２．５ｍＬ）を一度に加えた。得られた懸濁液を、油浴中で、還流冷却器下にて２０時間１００℃に加熱した。ＬＣＭＳは完全な変換を示した。セライトを通して混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）に取り込み、短時間の超音波処理にかけた。得られた懸濁液を濾過した。回収した固体を、ＣＨＣｌ３中１％Ａ〜１００％Ａ（ここでＡは８００／８０／３２００ ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／ＣＨＣｌ３の混合物）の勾配溶出を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製に供した。溶出溶媒の除去後、残渣をＣＨＣｌ３に再溶解させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を懸濁液としての水（１５ｍＬ）に取り込んだ。形成された固体を濾過により回収し、Ｐ２Ｏ５上にて室温で２０時間真空乾燥させた。これらの固体をヘキサン（３×３ｍＬ）で洗浄した。真空下における６５℃での２０時間のさらなる乾燥によって、表題化合物（２８２ｍｇ）がクリーム色の固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ０．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ）。
中間体３００
（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピペリジンカルボン酸
Figure 0005743897
 ３−メチル１−（フェニルメチル）（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−１，３−ピペリジンジカルボキシレート（５８．９ｇ、２０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５０ｍＬ）中攪拌溶液に、室温にて、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０．１８ｇ、２４３ｍｍｏｌ、１．２当量）、次いで、水（１７５ｍＬ）およびＣＨ３ＯＨ（８５ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で２０時間攪拌した。ＬＣＭＳは完全な加水分解を示した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に取り込み、１２０ｍＬの冷２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、２００ｍＬのブラインで希釈した。相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、表題化合物（５７ｇ）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３０１
フェニルメチル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−メチル−１−ピペリジンカルボキシレート
Figure 0005743897
 ２ＬのＲＢフラスコ中の（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピペリジンカルボン酸（８５ｇ、３０７ｍｍｏｌ）をトルエン（３×２００ｍＬ）と共沸させた。残渣（油状物）を５００ｍＬのｔ−ブタノール（無水グレード）に溶解させた。この溶液にトリエチルアミン（６４．１ｍＬ、４６０ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で一度に加えた。ジフェニルアジドホスフェート（１１０ｇ、３９８ｍｍｏｌ、１．３当量）を、添加漏斗を介して、室温で少しずつこの攪拌混合物に加えた。添加には２０分かかった。得られた混合物（淡黄色の透明な溶液）を室温で３０分間攪拌した後、還流下にて、油浴中で２０時間１００℃に加熱した。ＬＣＭＳは変換が完了していることを示した。混合物を真空下で濃縮して、できるだけ多くのｔ−ブタノールを除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、これを２００ｍＬの冷２Ｎ ＨＣｌ、次いで２００ｍＬの２．５Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。ＮａＯＨ部分をＮａＣｌで塩にし、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で逆抽出した。全ての有機部分を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をヘキサン（５００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に取り込んだ。蝋質のペーストが発生した。混合物を冷蔵庫で２０時間冷却すると二相混合物が生じた。上層をデカントし、真空下での濃縮後に油状物として４２ｇが得られたが、これをさらなるシリカゲルカラム精製に供することになる。蝋質の底部の成分をＣＨＣｌ３（３００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に取り込んだ。混合物を５分間攪拌し、濾過した。濾液を真空下で濃縮して油状物（１５０ｇ）を得て、これをさらなるシリカゲルカラム精製に供することになる。回収された蝋質の固体（３０ｇ）を（ＰｈＯ）２ＰＯＯＨと特定し、破棄した。ＣＨＣｌ３中１％ＥｔＯＡｃ〜ＣＨＣｌ３中５０％ＥｔＯＡｃの勾配溶出を用いる、複数の工程による上記の２つの試料のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、表題化合物（８８．２８ｇ）が濃厚な透明なシロップとして得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３０２
１，１−ジメチルエチル［（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−３−ピペリジニル］カルバメート
Figure 0005743897
 Ｐｄ／Ｃ（６．３０ｇ）を２Ｌパールボトル中に加えた後、窒素下でＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。混合物をスラリーとして攪拌した後、フェニルメチル（２Ｓ，５Ｒ）−５−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−メチル−１−ピペリジンカルボキシレート（５８ｇ、１６６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３３０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を５０ｐｓｉ圧力下にて室温で４時間水素化した。ＬＣＭＳは完全な変換を示した。セライトを通して混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を真空下で濃縮し、表題化合物（３５．４７ｇ）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３０３
１，１−ジメチルエチル［（３Ｒ，６Ｓ）−１−（２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジニル）−６−メチル−３−ピペリジニル］カルバメート
Figure 0005743897
 １，１−ジメチルエチル［（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−３−ピペリジニル］カルバメート（６．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）と、４，６−ジクロロ−２−ピリミジンアミン（５．０５ｇ、３０．８ｍｍｏｌ、１．１当量）と、ヒューニッヒ塩基（１２．２ｍＬ、７０．０ｍｍｏｌ、２．５当量）とのプロピオニトリル（５０ｍＬ）中混合物を、油浴中にて還流下で２０時間１００℃に加熱した。ＬＣＭＳは完全な変換を示した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とブライン（３０ｍＬ）とに分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、泡沫を得た。この泡沫をＣＨＣｌ３およびＥｔＯＡｃ中で粉砕した。得られた懸濁液を濾過した。回収した固体（０．９３ｇ）を出発物質の４，６−ジクロロ−２−ピリミジンアミンと同定した。濾液を、ＣＨＣｌ３中１％ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配溶出を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（８．２０ｇ）を白色泡沫として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３０４
１，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ，６Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジニル｝カルバメート
Figure 0005743897
 １，１−ジメチルエチル［（３Ｒ，６Ｓ）−１−（２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジニル）−６−メチル−３−ピペリジニル］カルバメート（７．０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ、混合の前にこの物質を２×４０ｍＬのトルエンと共沸させた）と、（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（５．１４ｇ、３１．２ｍｍｏｌ、１．３当量）と、トリシクロヘキシルホスフィン（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ、０．１５当量）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．６４ｇ、１．８０ｍｍｏｌ、０．０７５当量）と、Ｋ３ＰＯ４（８．６６ｇ、４０．８ｍｍｏｌ、１．７当量）との、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）および水（３３ｍＬ）中混合物を、脱気して窒素を逆流させ（５×）、次いで、油浴中で、還流冷却器下にて１００℃で２０時間加熱した。ＬＣＭＳは完全な変換を示した。セライトを通して混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）とブライン（８０ｍＬ）とに分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ＣＨＣｌ３中１％ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配溶出を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（９．２４ｇ）を淡黄色泡沫として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５４
１，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ，６Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジニル｝カルバメート
Figure 0005743897
 １，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ，６Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジニル｝カルバメート（２．５ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）をエタノール（２×２５ｍＬ）と共沸させた。残渣をエタノール（２５ｍＬ）に溶解させ、これに５ｍＬのヒドラジン一水和物を室温で一度に加えた。得られた混合物を、油浴中にて還流下で４時間１００℃に加熱した。混合物を室温に冷却した。この冷却混合物に、さらに１．２ｇの、エタノール（１２ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ，６Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジニル｝カルバメート（２．８１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で２４時間加熱した。ＬＣＭＳは完全な変換を示した。セライトを通して混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）に取り込んだ。得られた懸濁液を短時間の超音波処理にかけ、濾過した。固体を水で洗浄し、室内真空下にて室温で４８時間、次いで真空下で、Ｐ２Ｏ５上にて室温で２０時間乾燥させ、表題化合物（３．４２ｇ）をベージュ色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．２５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．６４−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．８７（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．４８（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．６０（ｂｓ，１Ｈ），４．７５−４．８５（ｂｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ）。
中間体３０５
１，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ，６Ｓ）−１−［６−クロロ−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジニル｝カルバメート
Figure 0005743897
 １，１−ジメチルエチル［（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−３−ピペリジニル］カルバメート（１３．７ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）と、４，６−ジクロロ−Ｎ−メチル−２−ピリミジンアミン（１２．５２ｇ、７０．３ｍｍｏｌ、１．１当量）と、ヒューニッヒ塩基（２４．５ｍＬ、１４１ｍｍｏｌ、２．２当量）とのプロピオニトリル（１００ｍＬ）中混合物を、油浴中にて還流下で２０時間１００℃に加熱した。ＬＣＭＳは完全な変換を示した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）とに分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、懸濁液を得た。この懸濁液（約３５ｍＬのＥｔＯＡｃ中）をＣＨＣｌ３で希釈した。得られた懸濁液を濾過した。回収した固体を、ＬＣＭＳによって出発物質の４，６−ジクロロ−Ｎ−メチル−２−ピリミジンアミンと同定した。濾液を、ＣＨＣｌ３中１％ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配溶出を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１５．２３ｇ）を白色ガラス状泡沫として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３０６
１，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ，６Ｓ）−１−［６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジニル｝カルバメート
Figure 0005743897
 １，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ，６Ｓ）−１−［６−クロロ−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジニル｝カルバメート（８．０ｇ、２２．４８ｍｍｏｌ、混合の前にこの物質を２×４０ｍＬのトルエンと共沸させた）と、（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（４．８２ｇ、２９．２ｍｍｏｌ、１．３当量）と、トリシクロヘキシルホスフィン（０．９５ｇ、３．３７ｍｍｏｌ、０．１５当量）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．５４ｇ、１．６９ｍｍｏｌ、０．０７５当量）と、Ｋ３ＰＯ４（８．１１ｇ、３８．２ｍｍｏｌ、１．７当量）との、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）および水（３３ｍＬ）中混合物を、窒素で脱気して逆流させ（５×）、次いで、油浴中で、還流冷却器下にて１００℃で２０時間加熱した。ＬＣＭＳは完全な変換を示した。セライトを通して混合物を濾過した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）とブライン（８０ｍＬ）とに分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ＣＨＣｌ３中１％ＥｔＯＡｃ〜８０％ＥｔＯＡｃの勾配溶出を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（８．８９ｇ）を黄色泡沫として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５５
１，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ，６Ｓ）−１−［６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジニル｝カルバメート
Figure 0005743897
 １，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ，６Ｓ）−１−［６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジニル｝カルバメート（２．５ｇ、５．６８ｍｍｏｌ、混合の前にこの物質を２×３０ｍＬのエタノールと共沸させた）のエタノール（２５ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（５ｍＬ）を一度に加えた。得られた混合物を、油浴中にて２４時間１００℃に加熱した。ＬＣＭＳは完全な変換を示した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を水（２５ｍＬ）に取り込んだ。得られた懸濁液を短時間の超音波処理にかけた後、濾過した。回収した固体を水で洗浄した。真空下で、Ｐ２Ｏ５上にて室温で２０時間乾燥させることによって、表題化合物（１．７６ｇ）がベージュ色の固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．６３−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．５４（ｂｓ，１Ｈ），４．５０−４．６３（ｂｓ，１Ｈ），４．８０−４．９０（ｂｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ）。
実施例１５６
６−｛２−アミノ−６−［（２Ｒ，５Ｒ）−２−（アミノメチル）−５−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 ４−｛２−アミノ−６−［（２Ｒ，５Ｒ）−２−（アミノメチル）−５−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−２−フルオロベンゾニトリル（５５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とヒドラジン一水和物（０．１６ｍＬ、３．２９ｍｍｏｌ）とのＥｔＯＨ（２ｍＬ）中混合物を、密封された管内にて１００℃で２０時間攪拌した。次いで混合物を濃縮し、残渣をＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。生成物画分を真空下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏで粉砕し、真空オーブンで一晩乾燥させ、表題化合物のＴＦＡ塩（３６ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３５５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ、数ミリグラムのＮａ２ＣＯ３を加え遊離塩基を形成、＊は微量の回転異性体を表す）：δ１．２９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．７７−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８５−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．９４（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．３８（ｂｓ，１Ｈ），４．３８−４．７３（ｂｓ，１Ｈ），６．４８＊および６．５０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ）。
実施例１５７
６−［２−アミノ−６−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−２−｛［（フェニルメチル）アミノ］メチル｝−４−モルホリニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、４−｛２−アミノ−６−［（２Ｒ，５Ｒ）−２−（アミノメチル）−５−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−２−フルオロベンゾニトリル（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とベンズアルデヒド（２６μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（２．５ｍＬ）中混合物に加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。さらにナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、さらに２７時間攪拌を続け、その後さらにベンズアルデヒド（２６μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。４時間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。抽出物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、モノベンジル化アミンおよびジベンジル化アミンを含有する混合物を黄色油状物として得た（１４９ｍｇ）。その残渣をＥｔＯＨ（３．５ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン一水和物（０．５０ｍＬ、１０．２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、密封された管内にて１００℃で１５時間攪拌した。次いで反応混合物を冷却し、真空下で濃縮し、残渣をＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）で精製し、表題化合物のＴＦＡ塩（２８ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６、３ｍｇのＮａ２ＣＯ３を加え遊離塩基を形成、＊は微量の回転異性体を表す）：δ１．１５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．５９−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．８９（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．８１（ｍ，３Ｈ），３．９０−４．８３（ｂｓ，２Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．１１（ｓ，２Ｈ），６．５１＊および６．５５（ｓ，１Ｈ），６．６０−６．７７（ｂｓ，１Ｈ），７．２０−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），１１．５２（ｓ，１Ｈ）。
中間体３０７
｛（２Ｓ，５Ｒ）−４−［６−クロロ−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−５−メチル−２−モルホリニル｝メタノール
Figure 0005743897
 ［（２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−モルホリニル］メタノール（１１．５０ｇ、６５．２ｍｍｏｌ）と、４，６−ジクロロ−Ｎ−メチル−２−ピリミジンアミン（１１．３８ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１９．８７ｇ、１４４ｍｍｏｌ）とのＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）中混合物を、窒素下で２３時間攪拌還流した。混合物を冷却し、水（５００ｍＬ）にそそぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×４００ｍＬ）で抽出した。抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、クリーム色の固体を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４００ｇのＳｉＯ２、ヘキサン中１０〜６０％ＥｔＯＡｃの勾配）で精製した。生成物を回収し、真空下で濃縮し、非常に粘性の高い泡沫を得た。残渣をＥｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）に取り込み、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ、１０ｍＬ）を、混合物を渦巻かせながら滴下した。形成された固体を真空濾過により回収し、真空オーブンで一晩乾燥させ、表題化合物の塩酸塩（９．７５ｇ）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２７３，２７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３０８
２−フルオロ−４−［６−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−４−モルホリニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］ベンゾニトリル
Figure 0005743897
 ｛（２Ｓ，５Ｒ）−４−［６−クロロ−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−５−メチル−２−モルホリニル｝メタノール（２．２４ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）と、（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（２．６４ｇ、１６．０１ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．４３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）との、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）中混合物を、１０分間窒素で脱気した。次いでこれを窒素下にて１００℃で１７時間攪拌し、冷却し、水（２５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（９０ｇのＳｉＯ２、ヘキサン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配）で精製し、表題化合物（２．３６ｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５８
｛（２Ｓ，５Ｒ）−４−［６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−５−メチル−２−モルホリニル｝メタノール
Figure 0005743897
 ２−フルオロ−４−［６−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−４−モルホリニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］ベンゾニトリル（１５１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）とヒドラジン一水和物（０．４１ｍＬ、８．４４ｍｍｏｌ）とのＥｔＯＨ（４ｍＬ）中混合物を、密封された管内にて１００℃で４２時間攪拌した。次いでこれを冷却し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇのＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２〜９０／１０／１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨの勾配）で精製し、表題化合物（１１３ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．７２−２．９３（ｍ，４Ｈ），３．３７−３．５９（ｍ，３Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−４．７４（ｂｓ，２Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．５４（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），１１．５０（ｓ，１Ｈ）。
中間体３０９
（２Ｓ，５Ｒ）−４−［６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−５−メチル−２−モルホリンカルボン酸
Figure 0005743897
 ＴＥＭＰＯ（０．１８ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびヨードベンゼンジアセテート（３．８８ｇ、１２．０５ｍｍｏｌ）を、２−フルオロ−４−［６−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−４−モルホリニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］ベンゾニトリル（２．０９ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中混合物に０℃で加え、混合物を徐々に室温に昇温させ、これを４２時間激しく攪拌した。混合物をＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で洗浄した。次いで水相を、固体クエン酸（一水和物、約９．５ｇ）を非常にゆっくりと添加することによりｐＨ５にした。混合物を酸性にしている間、全く粗悪なエマルジョンが形成された。いくつかの手段を試して失敗に終わった後（加塩、クロロホルムの使用、濾過等）、最大で約１．５Ｌの水ならびに約１ＬのＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨＣｌ３で希釈することにより、エマルジョンは最終的に大部分が壊れた。有機層を回収し、水相を９０／１０ ＣＨ２Ｃｌ２／ＩＰＡ（５×５００ｍＬ）でさらに抽出した。抽出物を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、表題化合物（１．６３ｇ、純度約９０％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３１０
（２Ｓ，５Ｒ）−４−［６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−５−メチル−Ｎ−フェニル−２−モルホリンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （２Ｓ，５Ｒ）−４−［６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−５−メチル−２−モルホリンカルボン酸（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（３４０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）と、ヒューニッヒ塩基（０．２１ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、室温で１０分間攪拌した。次いでアニリン（０．０８５ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間攪拌を続けた。ＬＣ−ＭＳは約５０％の変換を示したため、さらにヒューニッヒ塩基（０．２１ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３４０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。約１０分後、さらにアニリン（０．０８５ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１．５時間攪拌した。次いでこれをＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、およびブライン（各２５ｍＬ）で連続的に洗浄した。次いで有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ２、ヘキサン中１０〜３５％ＥｔＯＡｃの勾配）で精製し、表題化合物（３４０ｍｇ、純度約８０％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５９
（２Ｓ，５Ｒ）−４−［６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−５−メチル−Ｎ−フェニル−２−モルホリンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （２Ｓ，５Ｒ）−４−［６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−５−メチル−Ｎ−フェニル−２−モルホリンカルボキサミド（３４０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）とヒドラジン一水和物（０．３９ｍＬ、１２．５４ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中混合物を、密封された管内にて１００℃で１８時間攪拌した。反応混合物を冷却し、真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで（６０ｇのＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２〜９０／１０／１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨの勾配）精製し、表題化合物（２４３ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），２．９７−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−４．８８（ｂｓ，２Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），６．５６−６．７３（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ），１１．５１（ｓ，１Ｈ）。
中間体３１１
（２Ｓ，５Ｒ）−４−［６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−５−メチル−２−モルホリンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （２Ｓ，５Ｒ）−４−［６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−５−メチル−２−モルホリンカルボン酸（３０２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（３４３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）と、ヒューニッヒ塩基（０．２１ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、室温で１０分間攪拌した。次いでシクロヘキシルアミン（０．１０５ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間攪拌を続けた。ＬＣ−ＭＳは約５０％の変換を示したため、さらにヒューニッヒ塩基（０．２１ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３４３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。約１０分後、さらにシクロヘキシルアミン（０．１０５ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１．５時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、およびブライン（各２５ｍＬ）で連続的に洗浄した。次いで有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ２、ヘキサン中１０〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配）で精製し、表題化合物（３２８ｍｇ）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６０
（２Ｓ，５Ｒ）−４−［６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−５−メチル−２−モルホリンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （２Ｓ，５Ｒ）−４−［６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−５−メチル−２−モルホリンカルボキサミド（３２８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）とヒドラジン一水和物（０．４１ｍＬ、１３．１８ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中混合物を、密封された管内にて１００℃で１８時間攪拌した。混合物を冷却し、真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（６０ｇのＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２〜９０／１０／１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨの勾配）で精製し、表題化合物（２４４ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０４−１．１６（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２３−１．３７（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．７９（ｍ，４Ｈ），２．７６−２．９９（ｍ，４Ｈ），３．５５−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．８３（ｂｓ，２Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），６．５０−６．７１（ｍ，２Ｈ），７．５６〜７．６９（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），１１．５０（ｓ，１Ｈ）。
中間体３１２
（２Ｓ，５Ｒ）−４−［６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−５−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−２−モルホリンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （２Ｓ，５Ｒ）−４−［６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−５−メチル−２−モルホリンカルボン酸（３０２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（３４０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）と、ヒューニッヒ塩基（０．２１ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、室温で１０分間攪拌した。次いでベンジルアミン（０．１００ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間攪拌を続けた。ＬＣ−ＭＳは約５０％の変換を示したため、さらにヒューニッヒ塩基（０．２１ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３４０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。約１０分後、さらにベンジルアミン（０．１００ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１．５時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、およびブライン（各２５ｍＬ）で連続的に洗浄した。次いで有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ２、ヘキサン中１５〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配）で精製し、表題化合物（３０２ｍｇ）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６１
（２Ｓ，５Ｒ）−４−［６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−５−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−２−モルホリンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （２Ｓ，５Ｒ）−４−［６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−５−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−２−モルホリンカルボキサミド（３０２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）とヒドラジン一水和物（０．４１ｍＬ、１３．１８ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中混合物を、密封された管内にて１００℃で１８時間攪拌した。反応混合物を冷却し、真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（６０ｇのＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２〜９０／１０／１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨの勾配）で精製し、表題化合物（２３９ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．７７−３．０２（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．４１（ｍ，２Ｈ），４．４１−４．８５（ｂｓ，２Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），６．５１−６．７２（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），１１．５０（ｓ，１Ｈ）。
中間体３１３
｛（２Ｓ，５Ｒ）−４−［６−クロロ−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−５−メチル−２−モルホリニル｝メチルメタンスルホネート
Figure 0005743897
 トリエチルアミン（１．９５ｍＬ、１４．０７ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．５２ｍＬ、６．６７ｍｍｏｌ）を、｛（２Ｓ，５Ｒ）−４−［６−クロロ−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−５−メチル−２−モルホリニル｝メタノール（１．５２ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に０℃で滴下し、混合物を窒素下にて０℃で４５分間攪拌した。次いでこれを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、表題化合物（１．８８ｇ）を泡沫として得て、これを圧搾してオフホワイトの固体にした。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３５１，３５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３１４
４−クロロ−６−｛（２Ｒ，５Ｒ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−メチル−４−モルホリニル｝−Ｎ−メチル−２−ピリミジンアミン
Figure 0005743897
 ｛（２Ｓ，５Ｒ）−４−［６−クロロ−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−５−メチル−２−モルホリニル｝メチルメタンスルホネート（１６１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）とジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、５．０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）との混合物を、密封された管内にて１２０℃で３２時間攪拌した。混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）に注ぎ、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。抽出物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇのＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２〜９５／５／０．５ ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨの勾配）で精製し、表題化合物（６２ｍｇ、純度約８５％）をオフホワイトの泡沫として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３００，３０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３１５
４−［６−｛（２Ｒ，５Ｒ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−メチル−４−モルホリニル｝−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−フルオロベンゾニトリル
Figure 0005743897
 ４−クロロ−６−｛（２Ｒ，５Ｒ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−メチル−４−モルホリニル｝−Ｎ−メチル−２−ピリミジンアミン（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と、（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（７３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）との、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）中混合物を、１０分間窒素で脱気した。次いでバイアルに蓋をし、１００℃で１５時間攪拌した。混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０ｇのＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２〜９５／５／０．５ ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨの勾配）で精製し、表題化合物（５８ｍｇ、純度約８５％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６２
６−［６−｛（２Ｒ，５Ｒ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−メチル−４−モルホリニル｝−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 ４−［６−｛（２Ｒ，５Ｒ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−メチル−４−モルホリニル｝−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−フルオロベンゾニトリル（５８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とヒドラジン一水和物（０．１０ｍＬ、３．２１ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中混合物を、密封された管内にて１００℃で１５時間攪拌した。次いで反応混合物を冷却し、真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇのＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２〜９０／１０／１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨの勾配）で精製し、表題化合物（４４ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），２．３５−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ），３．４９−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−４．７９（ｂｓ，２Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．４８−６．６５（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），１１．５０（ｓ，１Ｈ）。
中間体３１６
Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−４−（フェニルメチル）−２−モルホリンカルボキサミド
Figure 0005743897
 塩化オキサリル（０．７６５ｍＬ、８．７３ｍｍｏｌ）を、４−（フェニルメチル）−２−モルホリンカルボン酸（１．２８８ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．０９０ｍＬ、１．１６５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）懸濁液に１０分間かけて０℃で加えた。反応混合物を２５℃で２時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）に溶解させ、次いでトリエチルアミン（２．０２９ｍＬ、１４．５６ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１−（２−クロロフェニル）エタノン（１．２ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を茶色の溶液に０℃で加えた。混合物を２５℃で３時間攪拌し、この時に水（１５０ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（３５０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３１７
２−［４−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（フェニルメチル）モルホリン
Figure 0005743897
 Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−４−（フェニルメチル）−２−モルホリンカルボキサミド（３５０ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸アンモニウム（６１５ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）との混合物を、１５０℃で１．５時間加熱した。水（１５０ｍＬ）を残渣に加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物（３２０ｍｇ）を茶色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３１８
２−［４−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］モルホリン
Figure 0005743897
 パラジウム炭素（１０重量％、９６ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を、２−［４−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（フェニルメチル）モルホリン（３２０ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）および塩酸（３６％、０．３８２ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（８０ｍＬ）溶液に窒素下で加え、混合物を水素下にて２５℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を濾過し、ＣＨ３ＯＨ（１５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、表題化合物（２５０ｍｇ）を茶色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３１９
４−クロロ−６−｛２−［４−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−モルホリニル｝−２−ピリミジンアミン
Figure 0005743897
 ２−［４−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］モルホリン（２５０ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）、４，６−ジクロロ−２−ピリミジンアミン（１３７ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）、およびヒューニッヒ塩基（０．３６ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ）のエタノール（８０ｍＬ）溶液を８５℃で３時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を、石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１００ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９１，３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３２０
４−（２−アミノ−６−｛２−［４−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−モルホリニル｝−４−ピリミジニル）−２−フルオロベンゾニトリル
Figure 0005743897
 ４−クロロ−６−｛２−［４−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−モルホリニル｝−２−ピリミジンアミン（１００ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）と、２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（８２ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）と、Ｎａ２ＣＯ３（６７．７ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２９．５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）との、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中混合物を、攪拌しながら、マイクロ波条件下にて１４０℃で１時間加熱した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。得られた残渣を、６０％〜７０％ＣＨ３ＣＮ水溶液（水中１０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３）を用いる分取ＨＰＬＣにて７分間で精製し、表題化合物（５０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６３
６−（２−アミノ−６−｛２−［４−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−モルホリニル｝−４−ピリミジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 ４−（２−アミノ−６−｛２−［４−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−モルホリニル｝−４−ピリミジニル）−２−フルオロベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）とヒドラジン（０．１６７ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）中混合物を、攪拌しながら、マイクロ波条件下にて１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮し、得られた残渣を真空下で乾燥させ、表題化合物（４０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．１０−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．７６（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．２０（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），８．１１−８．１３（ｍ，１Ｈ），１１．５２（ｓ，１Ｈ），１２．５３（ｓ，１Ｈ）。
中間体３２１
４−クロロ−Ｎ−メチル−６−［（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル］−２−ピリミジンアミン
Figure 0005743897
 ２００ｍＬのＲＢＦ内の、４，６−ジクロロ−Ｎ−メチル−２−ピリミジンアミン（２ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に、ヒューニッヒ塩基（５．８９ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ）および（３Ｒ）−３−メチルモルホリン（１．５４６ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、スターラーホットプレート上の密封された管内にて１００℃で２日間攪拌した。反応物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解させ、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、表題化合物（１．８７３ｇ）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３２２
２，６−ジフルオロ−４−｛２−（メチルアミノ）−６−［（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝ベンゾニトリル
Figure 0005743897
 ２０ｍＬマイクロ波バイアルに、４−クロロ−Ｎ−メチル−６−［（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル］−２−ピリミジンアミン（５００ｍｇ、２．０６０ｍｍｏｌ）、（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）ボロン酸（７５４ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（８４ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２Ｍ、３．０９ｍＬ、６．１８ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（９ｍＬ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器内にて１４０℃で１０分間加熱した。１，４−ジオキサンを除去し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ、１２ｇカラム）で精製し、表題化合物（３１２ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６４
４−フルオロ−６−｛２−（メチルアミノ）−６−［（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 ２ｍＬマイクロ波バイアルに、２，６−ジフルオロ−４−｛２−（メチルアミノ）−６−［（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝ベンゾニトリル（７５ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、ヒドラジン（０．０２７ｍＬ、０．８６９ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（０．１５２ｍＬ、０．８６９ｍｍｏｌ）、およびエタノール（１ｍＬ）を充填した。反応混合物をマイクロ波反応器内にて１５０℃で１５分間加熱した。反応混合物を放冷し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）に注いだ。水層をさらに２回のＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥溶液を濾過し、濃縮し、得られた残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中０〜３０％ＣＨ３ＣＮ、０．１％ＴＦＡ）で精製し、表題化合物（５３．２ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３５８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．８３（ｂｓ，３Ｈ），３．０６−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．８８−４．００（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．６２（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｂｓ，２Ｈ），６．４５−６．７１（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．９６（ｍ，１Ｈ），１１．７１−１２．１３（ｍ，１Ｈ）。
中間体３２３
２−フルオロ−４−｛２−（メチルアミノ）−６−［（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝ベンゾニトリル
Figure 0005743897
 ５ｍＬマイクロ波バイアルに、４−クロロ−Ｎ−メチル−６−［（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル］−２−ピリミジンアミン（２００ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）、（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（１７７ｍｇ、１．０７１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３３．６ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．２３６ｍＬ、２．４７２ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器内にて１４０℃で１０分間加熱した。１，４−ジオキサンを除去し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ、１２ｇカラム）で精製し、表題化合物（２９４ｍｇ）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６５
６−｛２−（メチルアミノ）−６−［（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 ５ｍＬマイクロ波バイアルに、２−フルオロ−４−｛２−（メチルアミノ）−６−［（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝ベンゾニトリル（２７０ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）、ヒドラジン（０．３１ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（０．５７６ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）、およびエタノール（３ｍＬ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器内にて１５０℃で７０分間加熱した。ＬＣＭＳ分析は良好な変換を示したため、反応混合物を濃縮し、ＤＭＳＯに溶解させ、ＲＰ−ＨＰＬＣ（８〜３２％ＣＨ３ＣＮ水溶液、０．１％ＴＦＡ）で精製した。生成物画分をプールし、次いでＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、表題化合物（１１７ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３４０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１７−１．２３（ｍ，３Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），３．０２−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．９８（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．５７（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｂｓ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｂｓ，１Ｈ），１１．５１（ｓ，１Ｈ）。
実施例１６６
６−｛２−（メチルアミノ）−６−［（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 １００ｍＬのＲＢＦに、水素化ナトリウム（７３．１ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を充填し、窒素雰囲気下に置き、０℃に冷却した。次いで、シリンジを介してＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）を滴下し、得られた混合物をこの温度で１０分間攪拌した。次いで混合物を１０分間室温まで温め、ＣＨ３ＯＨ中のナトリウムメトキシドの混濁溶液を得た。４ｍＬバイアルに、２，６−ジフルオロ−４−｛２−（メチルアミノ）−６−［（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、および１．２ｍＬの、ＣＨ３ＯＨ（１．２当量）中のナトリウムメトキシドの溶液を加えた。反応物を室温で２時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に注いだ。水相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮した。残渣を２ｍＬマイクロ波バイアルに移し、エタノール（１．５ｍＬ）、ヒューニッヒ塩基（０．１５２ｍＬ、０．８６９ｍｍｏｌ）、およびヒドラジン水和物（０．１０１ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をマイクロ波反応器内にて１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中０〜３０％ＣＨ３ＣＮ、０．１％ＴＦＡ）で精製した。生成物画分を合わせ、Ｎａ２ＣＯ３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層を濃縮し、残渣を凍結乾燥させ、表題化合物（４１．７ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），３．０５−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．８５−４．０１（ｍ，４Ｈ），４．０４−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．６２（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），６．３７−６．６８（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｂｓ，１Ｈ），１１．５３（ｓ，１Ｈ）。
中間体３２４
２−フルオロ−４−｛２−（メチルアミノ）−６−［（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−６−（メチルチオ）ベンゾニトリル
Figure 0005743897
 ４ｍＬバイアルに、２，６−ジフルオロ−４−｛２−（メチルアミノ）−６−［（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、および１５％ＮａＳＭｅ水溶液（１６２ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に注いだ。水相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ、１２ｇカラム）で精製し、表題化合物（４０ｍｇ）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６７
６−｛２−（メチルアミノ）−６−［（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−４−（メチルチオ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 ２ｍＬマイクロ波バイアルに、２−フルオロ−４−｛２−（メチルアミノ）−６−［（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−６−（メチルチオ）ベンゾニトリル（４０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、ヒドラジン（０．０３７ｍＬ、０．６４３ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（０．０５６ｍＬ、０．３２１ｍｍｏｌ）、およびエタノール（１．５ｍＬ）を充填した。混合物をマイクロ波反応器内にて１５０℃で９０分間加熱した。反応混合物を放冷し、次いで濃縮した。得られた残渣をＤＭＳＯに溶解させ、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中０〜３０％ＣＨ３ＣＮ、０．，１％ＴＦＡ）で精製した。生成物画分をプールし、ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、次いでＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層を乾燥させ、次いで濃縮し、表題化合物（２８ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３８６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ），３．０４−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．９９（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．５９（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），６．３８−６．７１（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．８８（ｍ，１Ｈ），１１．６２−１１．９２（ｍ，１Ｈ）。
実施例１６８
Ｎ ４ −メチル−６−｛２−（メチルアミノ）−６−［（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３，４−ジアミン
Figure 0005743897
 ２０ｍＬバイアルに、２，６−ジフルオロ−４−｛２−（メチルアミノ）−６−［（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、およびメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、０．１７４ｍＬ、０．３４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。さらに０．６当量のメチルアミン溶液（ＴＨＦ中２Ｍ）を加え、反応物を週末にかけて３日間室温で攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をエタノール（１．５ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン（０．１０１ｍＬ、１．７３７ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．１５２ｍＬ、０．８６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をマイクロ波反応器内にて１５０℃で６０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をＤＭＳＯに溶解させ、ＲＰＨＰＬＣで精製した。生成物画分を合わせ、ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ、濃縮し、表題化合物（４０．５ｍｇ）を茶色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．７３−２．９１（ｍ，６Ｈ），３．０３−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．９８（ｍ，１Ｈ），４．０１−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．５５（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），５．５９−５．７４（ｍ，１Ｈ），６．２６−６．６２（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．３５（ｓ，１Ｈ）。
中間体３２５
４−ブロモ−２−フルオロ−６−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゾニトリル
Figure 0005743897
 ５００ｍＬのＲＢＦに、ＮａＨ（０．６６０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）を加えた。この溶液に、ＴＨＦ中のベンジルアルコール（２．３８５ｍＬ、２２．９４ｍｍｏｌ）を、必要に応じて外部冷却しながら（氷浴）、シリンジを介して徐々に加えた。添加後、反応混合物を室温で１時間攪拌した。この時に、混合物を、シリンジを介して、４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンゾニトリル（５ｇ、２２．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、０℃で徐々に移した。溶液を室温まで昇温させ、週末にかけて攪拌した。反応物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥溶液を濾過し、濾液を真空下で濃縮して淡黄色固体を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物（３．９１１ｇ）を白色のふわふわした固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．３５（ｓ，２Ｈ），７．２７−７．６６（ｍ，７Ｈ）。
中間体３２６
４−ブロモ−２−フルオロ−６−ヒドロキシベンゾニトリル
Figure 0005743897
 ５００ｍＬのＲＢＦに、４−ブロモ−２−フルオロ−６−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゾニトリル（５ｇ、１６．３３ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を加えた。フラスコを氷水浴中で冷却し、シリンジを介してＢＢｒ３（４９．０ｍＬ、４９．０ｍｍｏｌ）（ＣＨ２Ｃｌ２溶液）を滴下した。赤色溶液を１時間かけて室温に昇温させた。溶液を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、黄色残渣となるまで濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で処理し、沈殿物が形成され、これを回収し、表題化合物（２．８３０ｇ）を微細な黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．０３（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），１２．２３（ｓ，１Ｈ）。
中間体３２７
２−フルオロ−６−ヒドロキシ−４−｛２−（メチルアミノ）−６−［（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝ベンゾニトリル
Figure 0005743897
 ２０ｍＬねじ口バイアルに、４−ブロモ−２−フルオロ−６−ヒドロキシベンゾニトリル（５００ｍｇ、２．３１５ｍｍｏｌ）、ビス−ピナコラトジボロン（７０５ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５６８ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（９５ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（８ｍＬ）を加えた。バイアルに蓋をし、スターラーホットプレート上にて１００℃で４時間攪拌した。反応混合物を放冷し、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を２０ｍＬマイクロ波バイアルに加え、４−クロロ−Ｎ−メチル−６−［（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル］−２−ピリミジンアミン（０．２７９ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０４７ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２Ｍ、１．７２５ｍＬ、３．４５ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（６ｍＬ）を加えた。得られた混合物をマイクロ波反応器内にて１４０℃で１０分間加熱した。有機層を分離し、水相を水（１０ｍＬ）で希釈し、０．１Ｎ ＨＣｌで中和し（ｐＨ紙）、次いでＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥溶液を濃縮し、次いでＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＣＨ３ＯＨのフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇカラム、乾燥充填）で精製し、表題化合物（０．３７ｇ）を茶色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３２８
２−シアノ−３−フルオロ−５−｛２−（メチルアミノ）−６−［（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝フェニルトリフルオロメタンスルホネート
Figure 0005743897
 ２−フルオロ−６−ヒドロキシ−４−｛２−（メチルアミノ）−６−［（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝ベンゾニトリル（２７０ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）、およびピリジン（０．３８２ｍＬ、４．７２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）溶液に、０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１９９ｍＬ、１．１８０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）溶液を加えた。反応物を室温で一晩攪拌し、次いで塩化アンモニウム（２０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗表題化合物（３７４ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３２９
２−フルオロ−６−（２−フラニル）−４−｛２−（メチルアミノ）−６−［（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝ベンゾニトリル
Figure 0005743897
 ２−シアノ−３−フルオロ−５−｛２−（メチルアミノ）−６−［（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝フェニルトリフルオロメタンスルホネート（３７４ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）、２−フラニルボロン酸（１７６ｍｇ、１．５７２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３２．１ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５００ｍｇ、２．３５８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液を、密封された管内にて１００℃で一晩加熱した。反応混合物を放冷し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配した。水層を０．１Ｍ ＨＣｌ（ｐＨ紙）で中和し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（１５〜５０％ＣＨ３ＣＮ水溶液、０．１％ＴＦＡ）で精製した。生成物画分を合わせ、ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ、濃縮し、表題化合物（７４ｍｇ）を茶色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６９
４−（２−フラニル）−６−｛２−（メチルアミノ）−６−［（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 ２ｍＬマイクロ波バイアルに、２−フルオロ−６−（２−フラニル）−４−｛２−（メチルアミノ）−６−［（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、ヒドラジン（０．０４４ｍＬ、０．７６３ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（０．０６７ｍＬ、０．３８１ｍｍｏｌ）、およびエタノール（１ｍＬ）を加えた。反応物をマイクロ波反応器内にて１５０℃で９０分間加熱した。反応混合物を放冷し、次いで真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＣＨ３ＯＨ）で精製し、表題化合物（３５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４０６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．７５−２．９４（ｍ，３Ｈ），３．０５−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．８７−４．００（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．６２（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），６．４６−６．６８（ｍ，２Ｈ），６．６８−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．９７−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．９７−８．０７（ｍ，１Ｈ），１１．９５（ｓ，１Ｈ）。
実施例１７０
６−｛２−アミノ−６−［（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−４−（エチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 エタノール（２０ｍＬ）をＮａＨ（２５４ｍｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）に加えた後に室温で３０分間攪拌することにより、ナトリウムエトキシドのエタノール中原液を生成した。２０ｍＬマイクロ波バイアルに、４−｛２−アミノ−６−［（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−２，６−ジフルオロベンゾニトリル（７００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、およびエタノール（３ｍＬ）を加えた。反応物を０℃に冷却し、ナトリウムエトキシドのエタノール（４．４０ｍＬ、２．３２４ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応物を一晩攪拌し、さらにＤＭＦを加え、反応物を室温で一晩攪拌させた。さらに０．２５当量のエタノール（１ｍＬ）中ナトリウムエトキシドを加え、反応物を８時間攪拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和）および水（１：１、３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン水和物（０．７３ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１．１１ｍＬ、６．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をマイクロ波反応器内にて１５０℃で９０分間加熱した。反応物を室温に放冷し、濃縮し、生じた沈殿物を濾過により回収し、エタノールで洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物（４００ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．９６（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），６．１０（ｓ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），１１．５３（ｓ，１Ｈ）。
実施例１７１
６−｛２−アミノ−６−［（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−４−［（１−メチルエチル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 イソプロパノール（４０ｍＬ）をＮａＨ（２５４ｍｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）に０℃で加えた後に室温で３０分間、次いで４０℃で３０分間攪拌することにより、ナトリウムイソプロポキシドのイソプロパノール中原液を生成した。透明で無色の溶液を室温に放冷した。２０ｍＬマイクロ波バイアルに、４−｛２−アミノ−６−［（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−２，６−ジフルオロベンゾニトリル（７００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、およびイソプロパノール（３ｍＬ）を加えた。反応物を０℃に冷却し、ナトリウムイソプロポキシドのイソプロパノール溶液（８．８０ｍＬ、２．３２４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を一晩攪拌した。次いでさらにＤＭＦ（２ｍＬ）を加え、反応物を室温で一晩攪拌させた。この時に、さらに０．４当量のイソプロパノール（３．２ｍＬ）中ナトリウムイソプロポキシドを加え、反応物を週末にかけて３日間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させた。ヒドラジン水和物（０．７３ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１．１１ｍＬ、６．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波反応器内にて１５０℃で９０分間加熱した。反応物を室温に放冷すると沈殿物が形成された。沈殿物を濾過により回収し、エタノールで洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物（６００ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３８４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝５．８，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝５．８，３Ｈ），３．０３−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．５５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），６．０９（ｓ，２Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），１１．５０（ｓ，１Ｈ）。
中間体３３０
（２Ｒ）−２−［（フェニルメチル）アミノ］−１−ブタノール
Figure 0005743897
 ＣＨ３ＯＨ（１２０ｍＬ）中の（Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−ブタノール（５ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）にベンズアルデヒド（６．２４ｍＬ、６１．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下で１５分間攪拌した。次いで混合物を氷浴中で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２．３３ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を氷浴中で１．５時間攪拌した。ＮａＯＨ（６Ｎ、２５ｍＬ）を加え、混合物を濃縮した。得られた残渣を１００ｍＬのＨ２Ｏに取り込み、Ｅｔ２Ｏで抽出した（２×）。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、表題化合物（１０．９２ｇ）をふわふわの白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝１８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３３１
［（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチル−４−（フェニルメチル）−２−モルホリニル］メタノール
Figure 0005743897
 （２Ｒ）−２−［（フェニルメチル）アミノ］−１−ブタノール（１０．０６ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（２５０ｍＬ）溶液に、（Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリン（６．７５ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）、次いで過塩素酸リチウム（５．９７ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。反応物を室温で２日間攪拌し、次いでナトリウムエトキシド（５２．４ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３日間攪拌し続けた。飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、表題化合物（１６．２ｇ）を無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３３２
［（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチル−２−モルホリニル］メタノール
Figure 0005743897
 ［（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチル−４−（フェニルメチル）−２−モルホリニル］メタノール（０．５ｇ、２．１２５ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下に置いた。パラジウム炭素（１０重量％、０．０２３ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を加え、フラスコに窒素を通気して排気した（３×）。次いで反応物を水素雰囲気下（バルーン）に置き、室温で一晩攪拌した。反応セライトを通して混合物を濾過し、濃縮し、表題化合物（０．３０９ｇ）を無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝１４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３３３
１，１−ジメチルエチル（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチル−２−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリンカルボキシレート
Figure 0005743897
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の［（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチル−２−モルホリニル］メタノール（０．３０９ｇ、２．１２５ｍｍｏｌ）に、Ｂｏｃ２Ｏ（０．４９３ｍＬ、２．１２５ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．３７１ｍＬ、２．１２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃に加熱し、一晩攪拌した。次いで反応物を室温に冷却し、濃縮し、表題化合物（０．４８８ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３３４
（２Ｓ，５Ｒ）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−５−エチル−２−モルホリンカルボン酸
Figure 0005743897
 ０℃に冷却した、１，１−ジメチルエチル（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチル−２−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリンカルボキシレート（２．５２ｇ、１０．２７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の激しく攪拌した溶液に、ＴＥＭＰＯ（０．３２１ｇ、２．０５４ｍｍｏｌ）および（ジアセトキシヨード）ベンゼン（７．２８ｇ、２２．６０ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を除去し、反応物を室温まで昇温させ、一晩攪拌した。反応をＣＨ３ＯＨでクエンチし、次いで濃縮し、表題化合物（０．７１１ｇ）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３３５
１，１−ジメチルエチル（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチル−２−［（フェニルアミノ）カルボニル］−４−モルホリンカルボキシレート
Figure 0005743897
 ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−５−エチル−２−モルホリンカルボン酸（０．２５０ｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）に、アニリン（０．０８８ｍＬ、０．９６４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（０．１３１ｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（０．２２２ｇ、１．１５７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水で洗浄し（２×）、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、表題化合物（０．２４７ｇ）を茶色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３３６
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチル−Ｎ−フェニル−２−モルホリンカルボキサミド
Figure 0005743897
 １，１−ジメチルエチル（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチル−２−［（フェニルアミノ）カルボニル］−４−モルホリンカルボキシレート（０．２６９ｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、０．０２４ｍＬ、０．８０４ｍｍｏｌ）に取り込み、室温で一晩攪拌した。反応物を濃縮し、表題化合物のＨＣｌ塩（０．１９８ｇ）を茶色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３３７
（２Ｓ，５Ｒ）−４−（２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジニル）−５−エチル−Ｎ−フェニル−２−モルホリンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （２Ｓ，５Ｒ）−５−エチル−Ｎ−フェニル−２−モルホリンカルボキサミド（０．３１１８ｇ、１．３３１ｍｍｏｌ）および２，６−ジクロロピリミジン（０．２１８ｇ、１．３３１ｍｍｏｌ）を２０ｍＬマイクロ波容器に加え、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に溶解させた。ヒューニッヒ塩基（１．１６２ｍＬ、６．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応物に蓋をし、１５０℃で２時間照射した。次いで反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、表題化合物（０．４１９ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７２
（２Ｓ，５Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−５−エチル−Ｎ−フェニル−２−モルホリンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （２Ｓ，５Ｒ）−４−（２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジニル）−５−エチル−Ｎ−フェニル−２−モルホリンカルボキサミド（０．４１８５ｇ、１．１５７ｍｍｏｌ）、（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（０．５７２ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６７ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を２０ｍＬマイクロ波容器に加え、次いで１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２．５ｍＬ）を加えた。反応物に１３０℃で３０分間照射した。SiliaBond Thiol（登録商標）（４．４５ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３時間攪拌した。次いで反応物を濾過し、濾液をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した（２×）。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して茶色油状物を得て、これを２０ｍＬマイクロ波容器内のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に取り込んだ。ヒドラジン（０．１７ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１．９２ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物に１５０℃で１０分間照射した。反応混合物を濃縮し、次いで逆相ＨＰＬＣ（２５〜５５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）で精製した。生成物画分を合わせ、濃縮して黄色固体を得て、これを１ｍＬのＨ２Ｏに取り込み、凍結乾燥させ、表題化合物のＴＦＡ塩（１２．７ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３３８
１，１−ジメチルエチル（２Ｓ，５Ｒ）−２−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−５−エチル−４−モルホリンカルボキシレート
Figure 0005743897
 ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−５−エチル−２−モルホリンカルボン酸（０．２５０ｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）に、シクロヘキシルアミン（０．０９６ｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（０．１３１ｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（０．２２２ｇ、１．１５７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏで洗浄し（２×）、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、表題化合物（０．２９６ｇ）を茶色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２４１［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋。
中間体３３９
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−シクロヘキシル−５−エチル−２−モルホリンカルボキサミド
Figure 0005743897
 １，１−ジメチルエチル（２Ｓ，５Ｒ）−２−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−５−エチル−４−モルホリンカルボキシレート（０．２９６３ｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、５ｍｌ、１６５ｍｍｏｌ）に取り込み、室温で一晩攪拌した。反応物を濃縮し、表題化合物のＨＣｌ塩（０．２５６ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３４０
（２Ｓ，５Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−５−エチル−２−モルホリンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−シクロヘキシル−５−エチル−２−モルホリンカルボキサミド（０．２５６ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を２０ｍＬマイクロ波容器内のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に取り込んだ後、ヒューニッヒ塩基（０．９３ｍＬ、５．３３ｍｍｏｌ）および２，６−ジクロロピリミジン（０．１７５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物に１５０℃で２時間照射した。次いで反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。有機相を乾燥させ、濃縮して茶色油状物を得て、これをＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５４ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）とともに２０ｍＬマイクロ波容器に加え、次いで１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２．５ｍＬ）を加えた。反応物に１３０℃で３０分間照射した。SiliaBond Thiol（登録商標）（４．４５ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で３時間攪拌した。次いで反応物を濾過し、濾液をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した（２×）。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗表題化合物（０．５８３ｇ）を茶色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７３
（２Ｓ，５Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−５−エチル−２−モルホリンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （２Ｓ，５Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−５−エチル−２−モルホリンカルボキサミド（０．５８３ｇ、１．２８８ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に取り込んだ後、２０ｍＬマイクロ波容器内にて、ヒドラジン（０．１６２ｍＬ、５．１５ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１．８００ｍＬ、１０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物に１５０℃で１０分間照射した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（２５〜５５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）で精製した。生成物画分を合わせ、濃縮し、表題化合物のＴＦＡ塩（２９ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３４１
（２Ｓ，５Ｒ）−４−［６−クロロ−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−５−エチル−Ｎ−フェニル−２−モルホリンカルボキサミド
Figure 0005743897
 ４，６−ジクロロ−Ｎ−メチル−２−ピリミジンアミン（０．１５０ｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬマイクロ波バイアルに加えた後、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチル−Ｎ−フェニル−２−モルホリンカルボキサミド（０．１９８ｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．７３８ｍＬ、４．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物に１５０℃で１０分間照射した。反応物を２０ｍＬの密封したマイクロ波容器内に残し、週末にかけて１００℃に加熱した。反応混合物を水で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。有機層を合わせ、乾燥させ、粗表題化合物（０．４１０ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３４２
（２Ｓ，５Ｒ）−４−［６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−５−エチル−Ｎ−フェニル−２−モルホリンカルボキサミド
Figure 0005743897
 ４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（０．２７９ｇ、１．６９０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬマイクロ波容器に加えた後、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解させた、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４９ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，５Ｒ）−４−［６−クロロ−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−５−エチル−Ｎ−フェニル−２−モルホリンカルボキサミド（０．３１８ｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）を加えた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２．５ｍＬ）を加え、反応物に１３０℃で３０分間照射した。SiliaBond Thiol（登録商標）（３．２５ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、これを室温で２時間攪拌し、次いで濾過した。次いで、濾液をＨ２Ｏで希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。有機相を乾燥させ、濃縮し、粗表題化合物（０．４１２ｇ）を暗褐色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７４
（２Ｓ，５Ｒ）−４−［６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−５−エチル−Ｎ−フェニル−２−モルホリンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （２Ｓ，５Ｒ）−４−［６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−５−エチル−Ｎ−フェニル−２−モルホリンカルボキサミド（３８９ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に取り込んで２０ｍＬマイクロ波容器に加えた後、ヒドラジン（０．１０６ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１．１８１ｍＬ、６．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物に１５０℃で１５分間照射した。反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（１５〜４５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）で精製した。画分を合わせ、濃縮し、表題化合物のＴＦＡ塩（４８．５ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９２（ｔ，３Ｈ），１．７４−１．８６（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．７７（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｂｓ，１Ｈ），４．０６（ｂｓ，１Ｈ），４．１０−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．８５（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｂｓ，２Ｈ），６．６０−６．６７（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．７４（ｍ，３Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），９．８７（ｂｓ，１Ｈ），１１．５０（ｂｓ，１Ｈ）。
中間体３４３
（２Ｓ，５Ｒ）−４−［６−クロロ−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−５−エチル−２−モルホリンカルボキサミド
Figure 0005743897
 ４，６−ジクロロ−Ｎ−メチル−２−ピリミジンアミン（０．１４１ｇ、０．７９１ｍｍｏｌ）を２０ｍＬマイクロ波バイアルに加えた後、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−シクロヘキシル−５−エチル−２−モルホリンカルボキサミド（０．１９０ｇ、０．７９１ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．６９０ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物に１５０℃で１０分間照射した。反応物を２０ｍＬの密封したマイクロ波容器内に残し、週末にかけて１００℃に加熱した。反応混合物を水で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。有機層を合わせ、乾燥させ、表題化合物（０．３０２ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３４４
（２Ｓ，５Ｒ）−４−［６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−５−エチル−２−モルホリンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（０．２６１ｇ、１．５８２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬマイクロ波容器に加えた後、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解させた、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４６ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，５Ｒ）−４−［６−クロロ−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−５−エチル−２−モルホリンカルボキサミド（０．３０２ｇ、０．７９１ｍｍｏｌ）を加えた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２．５ｍＬ）を加え、反応物に１３０℃で３０分間照射した。SiliaBond Thiol（登録商標）（３．０４ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を反応物に加え、これを室温で２時間攪拌し、次いで濾過した。次いで、濾液をＨ２Ｏで希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。有機相を乾燥させ、濃縮し、粗表題化合物（０．３８７ｇ）を暗褐色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７５
（２Ｓ，５Ｒ）−４−［６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−５−エチル−２−モルホリンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （２Ｓ，５Ｒ）−４−［６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−５−エチル−２−モルホリンカルボキサミド（３６９ｍｇ、０．７９１ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に取り込んで２０ｍＬマイクロ波容器に加えた後、ヒドラジン（０．０９９ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１．１０５ｍＬ、６．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物に１５０℃で１５分間照射した。Ｎ２エバポレーターで反応混合物から溶媒を除去し、逆相精製（１５〜４５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）のために、得られた残渣を５ｍＬのＤＭＳＯに取り込んだ。画分を合わせ、濃縮し、表題化合物のＴＦＡ塩（３０．７ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８５−０．９２（ｍ，３Ｈ），１．０７−１．１５（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．３５（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．８０（ｍ，４Ｈ），２．８１−２．８８（ｍ，５Ｈ），３．５６−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．９９（ｍ，１Ｈ），４．５７−４．８３（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｂｓ，１Ｈ），６．５３−６．６４（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｂｓ，１Ｈ），１１．４９（ｂｓ，１Ｈ）。
中間体３４５
１，１−ジメチルエチル（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチル−２−｛［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル｝−４−モルホリンカルボキシレート
Figure 0005743897
 ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−５−エチル−２−モルホリンカルボン酸（０．３９０ｇ、１．５０４ｍｍｏｌ）に、ベンジルアミン（０．１６４ｍＬ、１．５０４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（０．２０５ｇ、１．５０４ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（０．３４６ｇ、１．８０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏで洗浄し（３×）、次いで有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、表題化合物（０．５５１ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２４９［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋。
中間体３４６
（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチル−Ｎ−（フェニルメチル）−２−モルホリンカルボキサミド
Figure 0005743897
 １，１−ジメチルエチル（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチル−２−｛［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル｝−４−モルホリンカルボキシレート（０．５５１ｇ、１．５８１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、５ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）に取り込み、室温で一晩攪拌した。反応物を濃縮し、表題化合物のＨＣｌ塩（０．４００ｇ）を茶色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３４７
（２Ｓ，５Ｒ）−４−［６−クロロ−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−５−エチル−Ｎ−（フェニルメチル）−２−モルホリンカルボキサミド
Figure 0005743897
 ４，６−ジクロロ−Ｎ−メチル−２−ピリミジンアミン（０．１４３ｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬマイクロ波バイアルに加えた後、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチル−Ｎ−（フェニルメチル）−２−モルホリンカルボキサミド（０．２００ｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．７０３ｍＬ、４．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物に１５０℃で１０分間照射した。反応物を２０ｍＬの密封したマイクロ波容器内に残し、週末にかけて１００℃に加熱した。反応混合物を水で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。有機層を合わせ、乾燥させ、表題化合物（０．８０５ｇ）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３４８
（２Ｓ，５Ｒ）−４−［６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−５−エチル−Ｎ−（フェニルメチル）−２−モルホリンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（０．２６６ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を２０ｍＬマイクロ波容器に加えた後、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解させた、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４７ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，５Ｒ）−４−［６−クロロ−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−５−エチル−Ｎ−（フェニルメチル）−２−モルホリンカルボキサミド（０．３１４ｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）を加えた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２．５ｍＬ）を加え、反応物に１３０℃で３０分間照射した。SiliaBond Thiol（登録商標）（３．１０ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を反応物に加え、これを室温で２時間攪拌し、次いで濾過した。次いで、濾液をＨ２Ｏで希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（×２）。有機相を乾燥させ、濃縮し、表題化合物（０．３６５ｇ）を暗褐色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７６
（２Ｓ，５Ｒ）−４−［６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−５−エチル−Ｎ−（フェニルメチル）−２−モルホリンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （２Ｓ，５Ｒ）−４−［６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−５−エチル−Ｎ−（フェニルメチル）−２−モルホリンカルボキサミド（３８２ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に取り込んで２０ｍＬマイクロ波容器に加えた後、ヒドラジン（０．１０１ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１．１２５ｍＬ、６．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物に１５０℃で１５分間照射した。反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（１５〜４５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）で精製した。画分を合わせ、濃縮し、ＴＦＡ塩表題化合物（３６．９ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４８７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８６−０．９３（ｍ，３Ｈ），１．６３−１．８３（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．８７（ｍ，３Ｈ），３．６７−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．０３（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．３９（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），５．３７−５．４１（ｍ，２Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｂｓ，２Ｈ），７．２２−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．５９−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｂｓ，１Ｈ），８．４８−８．５６（ｍ，１Ｈ），１１．４９（ｂｓ，１Ｈ）。
中間体３４９
４−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−エチル−４−モルホリニル］−Ｎ−メチル−２−ピリミジンアミン
Figure 0005743897
 （３Ｒ）−３−エチルモルホリン（５ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）およびヒューニッヒ塩基（１５．２ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）に取り込んだ後、４，６−ジクロロ−Ｎ−メチル−２−ピリミジンアミン（６．９６ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、密封された管内にて一晩１３０℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３、４００ｇ）で精製した。画分を合わせ、濃縮し、表題化合物（１．６ｇ）を無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３５０
４−［６−［（３Ｒ）−３−エチル−４−モルホリニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−フルオロベンゾニトリル
Figure 0005743897
 ４−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−エチル−４−モルホリニル］−Ｎ−メチル−２−ピリミジンアミン（２５０ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬマイクロ波バイアルに加えた後、（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（２０９ｍｇ、１．２６６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３９．８ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｋ２ＣＯ３（１．４６１ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（４ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間１４０℃に加熱した。反応混合物を、シリカプラグを通して濾過してＥｔＯＡｃで洗浄した（３×）。次いで濾液をＨ２Ｏで洗浄し（２×）、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、表題化合物（４６４ｍｇ）を茶色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７７
６−［６−［（３Ｒ）−３−エチル−４−モルホリニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 ４−［６−［（３Ｒ）−３−エチル−４−モルホリニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−フルオロベンゾニトリル（０．４６４ｇ、１．３５９ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に取り込んだ後、２０ｍＬマイクロ波バイアル内にヒドラジン（０．１７１ｍＬ、５．４４ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１．８９９ｍＬ、１０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物に１５０℃で１時間照射した。次いで反応混合物を濃縮し、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（５〜３０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）を用いて精製した。画分を合わせ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し（２×）、これをＥｔＯＡｃで逆抽出した（×１）。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。生成物を２ｍＬのＨ２Ｏに取り込み、凍結乾燥させ、表題化合物（１３７ｍｇ）を白色のふわふわした粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３５４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８９（ｔ，３Ｈ），１．６０−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．３８（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｂｓ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｂｓ，１Ｈ），１１．５０（ｂｓ，１Ｈ）。
中間体３５１
４−［６−［（３Ｒ）−３−エチル−４−モルホリニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２，６−ジフルオロベンゾニトリル
Figure 0005743897
 ４−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−エチル−４−モルホリニル］−Ｎ−メチル−２−ピリミジンアミン（２５０ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬマイクロ波バイアルに加えた後、（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）ボロン酸（３５６ｍｇ、１．９４８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３９．８ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｋ２ＣＯ３（１．４６１ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（４ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間１４０℃に加熱した。反応混合物を、シリカプラグを通して濾過してＥｔＯＡｃで洗浄した（３×）。次いで濾液をＨ２Ｏで洗浄し（２×）、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、表題化合物（４５３ｍｇ）を茶色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７８
６−［６−［（３Ｒ）−３−エチル−４−モルホリニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 ４−［６−［（３Ｒ）−３−エチル−４−モルホリニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−フルオロベンゾニトリル（０．４５３ｇ、１．２６１ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に取り込んだ後、２０ｍＬマイクロ波バイアル内にヒドラジン（０．１５８ｍＬ、５．０４ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１．７６ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１５０℃で１時間照射した。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（８〜２８％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）で精製した。画分を合わせ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し（２×）、これをＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。生成物を２ｍＬのＨ２Ｏに取り込み、凍結乾燥させ、表題化合物（１３７ｍｇ）を白色のふわふわした粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８８（ｔ，３Ｈ），１．６０−１．８１（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），３．０５−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．４３（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｂｓ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｂｓ，１Ｈ），１１．８９（ｓ，１Ｈ）。
実施例１７９
６−［６−［（３Ｒ）−３−エチル−４−モルホリニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 ＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）を、水素化ナトリウム（６６．８ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）が充填された０℃の１００ｍＬのＲＢＦに滴下した。混合物を１０分間攪拌し、次いで１０分間室温に昇温させた。４ｍＬバイアルに、４−［６−［（３Ｒ）−３−エチル−４−モルホリニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２，６−ジフルオロベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、および１．２ｍＬのナトリウムメトキシド溶液（１．２当量）を加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。別途０．５当量のナトリウムメトキシドを反応物に加え、これを３時間４０℃に加熱した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に注いだ。有機相をＨ２Ｏで洗浄し（２×）、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、４−［６−［（３Ｒ）−３−エチル−４−モルホリニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−フルオロ−６−（メチルオキシ）ベンゾニトリルを得た。この物質をＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）に取り込んで５ｍＬマイクロ波バイアルに加えた後、ヒドラジン（０．０３５ｍＬ、１．１１３ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．３９ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物に１５０℃で９０分間照射した。次いで反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（１０〜３０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）で精製した。画分を合わせ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、これをＥｔＯＡｃで逆抽出した（×１）。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。生成物を２ｍＬのＨ２Ｏに取り込み、凍結乾燥させ、表題化合物（３４．８ｍｇ）を白色のふわふわした粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３８４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８８（ｔ，３Ｈ），１．５９−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，３Ｈ），３．０７−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．１０−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．３９（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），６．４５−６．５７（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｂｓ，１Ｈ），７．５２（ｂｓ，１Ｈ），８．３０−８．３４（ｂｓ，１Ｈ），１１．５３（ｂｓ，１Ｈ）。
実施例１８０
６−［６−［（３Ｒ）−３−エチル−４−モルホリニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−４−（メチルチオ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 ４ｍＬバイアルに、４−［６−［（３Ｒ）−３−エチル−４−モルホリニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２，６−ジフルオロベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、およびＮａＳＭｅ（１５重量％、１１７ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）、次いでＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注いだ。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。次いで有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して黄色油状物を得て、次いでこれをＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ）に取り込んで５ｍＬマイクロ波バイアルに加えた後、ヒドラジン（０．０３５ｍＬ、１．１１３ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．３９ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物に１５０℃で９０分間照射した。次いで反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（１０〜３０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）で精製した。画分を合わせ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、これをＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。生成物を２ｍＬのＨ２Ｏに取り込み、凍結乾燥させ、表題化合物（２８．８ｍｇ）を白色のふわふわした粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４００［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８９（ｔ，３Ｈ），１．６０−１．８１（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，３Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．１９（ｍ，３Ｈ），３．４０−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．９３（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｂｓ，１Ｈ），４．３３（ｂｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），６．４７−６．５７（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．８０（ｍ，１Ｈ），８．６０−８．６８（ｍ，１Ｈ），１１．８４（ｂｓ，１Ｈ）。
実施例１８１
Ｎ ４ −シクロペンチル−６−［６−［（３Ｒ）−３−エチル−４−モルホリニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３，４−ジアミン
Figure 0005743897
 ４ｍＬバイアルに、４−［６−［（３Ｒ）−３−エチル−４−モルホリニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２，６−ジフルオロベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、およびシクロペンチルアミン（２３．７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に注いで水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。次いで有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して黄色油状物を得て、これをＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ）に取り込んで５ｍＬマイクロ波バイアルに加えた後、ヒドラジン（０．０３５ｍＬ、１．１１３ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．３９ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物に１５０℃で９０分間照射した。次いで反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（２０〜４０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）で精製した。画分を合わせ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、これをＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。生成物を２ｍＬのＨ２Ｏに取り込み、凍結乾燥させ、表題化合物（２３ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８９（ｓ，３Ｈ），１．５３−１．８２（ｍ，８Ｈ），２．００−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．８５（ｍ，３Ｈ），３．０３−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．９２（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．２８（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），５．３２−５．３７（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｂｓ，１Ｈ），６．４６（ｂｓ，１Ｈ），６．５５（ｂｓ，１Ｈ），７．１１（ｂｓ，１Ｈ），１１．３８（ｂｓ，１Ｈ）。
実施例１８２
６−［６−［（３Ｒ）−３−エチル−４−モルホリニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ ４ −メチル−１Ｈ−インダゾール−３，４−ジアミン
Figure 0005743897
 ４ｍＬバイアルに、４−［６−［（３Ｒ）−３−エチル−４−モルホリニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２，６−ジフルオロベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、およびＴＨＦ中のメチルアミン（２Ｍ、０．１４ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間攪拌した。次いで反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に注いで水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。次いで有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して黄色油状物を得て、これをＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ）に取り込んで５ｍＬマイクロ波バイアルに加えた後、ヒドラジン（０．０３５ｍＬ、１．１１３ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．３９ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物に１５０℃で９０分間照射した。次いで反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（１０〜３０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）で精製した。画分を合わせ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、これをＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。生成物を２ｍＬのＨ２Ｏに取り込み、凍結乾燥させ、表題化合物（７ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３８３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８５−０．９１（ｍ，３Ｈ），１．５８−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．８４（ｍ，３Ｈ），３．０５−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．２８（ｍ，３Ｈ），３．３９−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．９２（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｂｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），６．４３（ｂｓ，１Ｈ），６．５１（ｂｓ，１Ｈ），６．９６（ｂｓ，１Ｈ），７．４８（ｂｓ，１Ｈ），１１．５８（ｂｓ，１Ｈ）。
実施例１８３
６−［６−［（３Ｒ）−３−エチル−４−モルホリニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−４−（１−ピロリジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 ４ｍＬバイアルに、４−［６−［（３Ｒ）−３−エチル−４−モルホリニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２，６−ジフルオロベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、およびピロリジン（１９．８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に注いで水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。次いで有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して黄色油状物を得て、これをＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ）に取り込んで５ｍＬマイクロ波バイアルに加えた後、ヒドラジン（０．０３５ｍＬ、１．１１３ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．３９ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物に１５０℃で９０分間照射した。次いで反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（１５〜３５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）で精製した。画分を合わせ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、これをＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。生成物を２ｍＬのＨ２Ｏに取り込み、凍結乾燥させ、表題化合物（１７．１ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８８（ｔ，３Ｈ），１．５７−１．８２（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．０４−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．９２（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｂｓ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），５．６５−５．７１（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｂｓ，２Ｈ），６．４４（ｂｓ，２Ｈ），７．１４（ｂｓ，１Ｈ），１１．３４（ｂｓ，１Ｈ）。
実施例１８４
６−［６−［（３Ｒ）−３−エチル−４−モルホリニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−４−（エチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 ４−［６−［（３Ｒ）−３−エチル−４−モルホリニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２，６−ジフルオロベンゾニトリル（６９０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に取り込んだ後、ナトリウムエトキシド（１．１Ｍ、１．７５ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応物を室温で攪拌させた。反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）で洗浄した。次いでＨ２ＯをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で逆抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮して黄色油状物を得て、次いでこれをＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に溶解させて２０ｍＬマイクロ波バイアルに移した後、ヒドラジン（０．２４１ｍＬ、７．６８ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（２．６８ｍＬ、１５．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１４０℃で２時間照射した。さらに１当量のヒドラジン（０．１２０ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）を反応物に加え、これに１４０℃で３０分間照射した。反応物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％、８０：２０：２ ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、６０ｇ）で精製した。画分を合わせ、濃縮し、表題化合物（３９８．８ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．６０−１．８０（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．８５（ｍ，３Ｈ），３．０６−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．９２（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．２５（ｍ，３Ｈ），４．３４（ｂｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｂｓ，２Ｈ），６．９３（ｂｓ，１Ｈ），７．５２（ｂｓ，１Ｈ），１１．５２（ｂｓ，１Ｈ）。
中間体３５２
２，６−ジフルオロ−４−｛２−（メチルアミノ）−６−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝ベンゾニトリル
Figure 0005743897
 ４，６−ジクロロ−Ｎ−メチル−２−ピリミジンアミン（１．２ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）（２Ｒ）−２−メチルピロリジン（０．６３１ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ３（２．８３ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）との、ジオキサン（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中混合物を、密封された管内にて１１７℃で一晩攪拌した。反応物を室温に放冷した。ＬＣＭＳは、出発物質である４，６−ジクロロ−２−ピリミジンアミンの大部分が消費されていることを示した。次いで（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）ボロン酸（１．２３３ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．１５６ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１７℃で２４時間攪拌した。混合物を水（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に注いだ。化合物はＥｔＯＡｃ層中に留まった。有機層を水層から分離した。有機層中に黒色の懸濁液が若干存在し、これを濾去した。（これらは生成物ではなかった。）有機層を回転蒸発させて乾燥させ、表題化合物（０．８ｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３５３
２−フルオロ−４−｛２−（メチルアミノ）−６−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝−６−（メチルオキシ）ベンゾニトリル
Figure 0005743897
 新たに切断したナトリウム（５０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を氷冷ＣＨ３ＯＨ（２．１７ｍＬ）に加えることにより、ナトリウムメトキシドのＣＨ３ＯＨ中１Ｍ溶液を調製した。この溶液の一部（０．４５ｍＬ）を、２，６−ジフルオロ−４−｛２−（メチルアミノ）−６−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝ベンゾニトリル（１３４ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（１ｍＬ）溶液に加えた。懸濁液を、蓋をした１０ｍＬバイアル内にて室温で一晩攪拌した。混合物を水（１５ｍＬ）に注いだ。固体が形成され、これを濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、表題化合物（１００ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８５
６−｛２−（メチルアミノ）−６−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 密封可能な管内に、２−フルオロ−４−｛２−（メチルアミノ）−６−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝−６−（メチルオキシ）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）、ヒューニッヒ塩基（０．０５ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）、およびヒドラジン無水物（０．０５５ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を加え、黄色懸濁混合物を油浴中にて１１０℃で一晩加熱した。一晩の後、黒色の固体が若干形成されただけでなく、黄色懸濁液が存在していた。ＬＣＭＳは主に生成物を示した。反応物を室温に冷却した。水（２０ｍＬ）を黄色溶液に加えると固体が形成された。固体を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させた。固体をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりさらに精製した。生成物を含んだ画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去し、表題化合物（２３．７ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３５４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．７５−２．１８（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．６３（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，２Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ）。
中間体３５４
２−フルオロ−４−｛２−（メチルアミノ）−６−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝−６−（メチルチオ）ベンゾニトリル
Figure 0005743897
 ２，６−ジフルオロ−４−｛２−（メチルアミノ）−６−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝ベンゾニトリル（１６２ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、メチルメルカプタンナトリウム塩（約１５％水溶液、３１９ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、蓋をした１０ｍＬバイアル内にて室温で一晩攪拌した。混合物を水（１５ｍＬ）に注いだ。形成された固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、表題化合物（８６ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８６
６−｛２−（メチルアミノ）−６−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝−４−（メチルチオ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 密封可能な管内に、２−フルオロ−４−｛２−（メチルアミノ）−６−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝−６−（メチルチオ）ベンゾニトリル（８６ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）、ヒューニッヒ塩基（０．０４２ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）、およびヒドラジン無水物（０．０４５ｍＬ、０．２４１ｍｍｏｌ）を加え、黄色懸濁混合物を油浴中にて１００℃で一晩加熱した。一晩の後、少量の白色の固体が形成されただけでなく、黄色溶液が存在していた。ＬＣＭＳはもはや出発物質がないことを示した。反応物を室温に冷却した。水（２０ｍＬ）を黄色溶液に加えると固体が形成された。固体を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させた。固体をフラッシュカラムクロマトグラフィーでさらに精製した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去し、表題化合物（２０．５ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ），１．８４−２．１０（ｍ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．７９−２．９１（ｍ，３Ｈ），３．４１−３．６６（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），１１．７５（ｓ，１Ｈ）。
中間体３５５
２−（エチルオキシ）−６−フルオロ−４−｛２−（メチルアミノ）−６−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝ベンゾニトリル
Figure 0005743897
 新たに切断したナトリウム（５５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を氷冷ＥｔＯＨ（２．４ｍＬ）に加えることにより、ナトリウムエトキシドのＥｔＯＨ中１Ｍ溶液を調製した。この溶液の一部（０．５４ｍＬ）を、２，６−ジフルオロ−４−｛２−（メチルアミノ）−６−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝ベンゾニトリル（１６１ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍＬ）溶液に加えた。懸濁液を、蓋をした１０ｍＬバイアル内にて室温で一晩攪拌した。混合物を水（１５ｍＬ）に注ぐと固体が形成され、これを濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、表題化合物（８７ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８７
４−（エチルオキシ）−６−｛２−（メチルアミノ）−６−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 密封可能な管内に、２−（エチルオキシ）−６−フルオロ−４−｛２−（メチルアミノ）−６−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝ベンゾニトリル（８７ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）、ヒューニッヒ塩基（０．０４６ｍＬ、１．４６９ｍｍｏｌ）、およびヒドラジン無水物（０．０４３ｍＬ、０．２４５ｍｍｏｌ）を加え、黄色懸濁混合物を油浴中にて１００℃で一晩加熱した。一晩の後、少量の白色の固体が形成されただけでなく、黄色溶液が存在していた。ＬＣＭＳはもはや出発物質がないことを示した。反応物を室温に冷却した。水（２０ｍＬ）を黄色溶液に加えると固体が形成された。固体を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させた。固体をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去し、表題化合物（４８ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，３Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．２４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），６．３２−６．５１（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．９８（ｍ，Ｈ），７．４１−７．５６（ｍ，１Ｈ），１１．５０（ｓ，１Ｈ）。
中間体３５６
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジンカルボン酸（１７０ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２１８ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．１６７ｍＬ、０．９５７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１５分間攪拌した。（１Ｓ）−１−フェニルエタンアミン（５８ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で０．５時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを抽出生成物に加えた。生成物はＥｔＯＡｃ層中に留まった。有機層溶液を濃縮し、形成された固体をＣＨ３ＣＮ中に再結晶させ、表題化合物（１８６ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８８
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 密封可能な管内に、（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−３−ピペリジンカルボキサミド（１８６ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）、ヒューニッヒ塩基（０．０７１ｍｌ、０．４０６ｍｍｏｌ）、およびヒドラジン無水物（０．０７６ｍＬ、２．４３４ｍｍｏｌ）を加え、黄色懸濁混合物を油浴中にて１１０℃で一晩加熱した。反応物の温度が１００℃に達した時に、混合物中の固体が全て溶解した。一晩の後、少量の黒色の固体が形成されただけでなく、黄色溶液が存在していた。ＬＣＭＳは主に生成物を示した。ＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）を溶液に加えた。黒色固体を黄色溶液から濾過した。水（２０ｍＬ）を黄色溶液に加えると固体が形成された。固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させた。固体をＣＨ３ＣＮから再結晶させ、固体を濾過し、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、真空乾燥させ、表題化合物（１２０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．０７（ｓ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，４Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１１．５０（ｓ，１Ｈ）。
中間体３５７
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジンカルボン酸（１７０ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２１８ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．１６７ｍＬ、０．９５７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１５分間攪拌した。１−［２−（メチルオキシ）フェニル］メタンアミン（６５．６ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で０．５時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを抽出生成物に加えた。生成物はＥｔＯＡｃ層中に留まった。有機層溶液を濃縮し、形成された固体をＣＨ３ＣＮから再結晶させ、表題化合物（２００ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８９
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 密封可能な管内に、（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−ピペリジンカルボキサミド（２００ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）、ヒューニッヒ塩基（０．０７４ｍＬ、０．４２１ｍｍｏｌ）、およびヒドラジン無水物（０．０８ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、黄色懸濁混合物を油浴中にて１１０℃で一晩加熱した。反応物の温度が１００℃に達した時に、混合物中の固体が全て溶解した。一晩の後、少量の黒色の固体が形成されただけでなく、黄色溶液が存在していた。ＬＣＭＳは主に生成物を示した。ＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）を溶液に加えた。黒色固体を黄色溶液から濾過した。水（２０ｍＬ）を黄色溶液に加えると固体が形成された。固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させた。固体をＣＨ３ＣＮから再結晶させ、固体を濾過し、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、真空乾燥させ、表題化合物（６５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４８７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１６（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．１２−４．４１（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．０８（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．８７−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），８．２４−８．３８（ｍ，１），１１．５０（ｓ，１Ｈ）。
中間体３５８
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジンカルボン酸（１７０ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２１８ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．１６７ｍＬ、０．９５７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１５分間攪拌した。１−［３−（メチルオキシ）フェニル］メタンアミン（６５．６ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で０．５時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを抽出生成物に加えた。生成物はＥｔＯＡｃ層中に留まった。有機層溶液を濃縮し、形成された固体をＣＨ３ＣＮから再結晶させ、表題化合物（１８６ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９０
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 密封可能な管内に、（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−ピペリジンカルボキサミド（１８６ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）、ヒューニッヒ塩基（０．０６８ｍｌ、０．３９２ｍｍｏｌ）、およびヒドラジン無水物（０．０７４ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）を加え、黄色懸濁混合物を油浴中にて１１０℃で一晩加熱した。反応物の温度が１００℃に達した時に、混合物中の固体が全て溶解した。一晩の後、少量の黒色の固体が形成されただけでなく、黄色溶液が存在していた。ＬＣＭＳは主に生成物を示した。ＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）を溶液に加えた。黒色固体を黄色溶液から濾過した。水（２０ｍＬ）を黄色溶液に加えると固体が形成された。固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させた。固体をＣＨ３ＣＮから再結晶させ、固体を濾過し、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、真空乾燥させ、表題化合物（３１ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４８７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５８−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．０８（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．８１−６．９１（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｍ，１Ｈ），１１．５０（ｓ，１Ｈ）。
中間体３５９
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−［（２−フルオロフェニル）メチル］−６−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジンカルボン酸（１７０ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２１８ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．１７ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１５分間攪拌した。１−（２−フルオロフェニル）メタンアミン（６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で０．５時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを抽出生成物に加えた。生成物はＥｔＯＡｃ層中に留まった。有機層溶液を濃縮し、形成された固体をＣＨ３ＣＮから再結晶させ、表題化合物（１８９ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９１
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−［（２−フルオロフェニル）メチル］−６−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 密封可能なバイアル内に、（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−［（２−フルオロフェニル）メチル］−６−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド（１８９ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）、ヒューニッヒ塩基（０．０７１ｍｌ、０．４０９ｍｍｏｌ）、およびヒドラジン無水物（０．０７７ｍＬ、２．４５２ｍｍｏｌ）を加え、黄色懸濁混合物を油浴中にて１１０℃で一晩加熱した。反応物の温度が１００℃に達した時に、混合物中の固体が全て溶解した。一晩の後、少量の黒色の固体が形成されただけでなく、黄色溶液が存在していた。ＬＣＭＳは主に生成物を示した。ＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）を溶液に加えた。黒色固体を黄色溶液から濾過した。水（２０ｍＬ）を黄色溶液に加えると固体が形成された。固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させた。固体をＣＨ３ＣＮから再結晶させ、固体を濾過し、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、真空乾燥させ、表題化合物（８０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．４７（ｍ，３Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．０８（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），８．４５−８．５４（ｍ，１Ｈ），１１．５０（ｓ，１Ｈ）。
中間体３６０
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジンカルボン酸（１７０ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２１８ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．１６７ｍＬ、０．９５７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１５分間攪拌した。（１Ｒ）−１−フェニルエタンアミン（５８ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で０．５時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを抽出生成物に加えた。生成物はＥｔＯＡｃ層中に留まった。有機層溶液を濃縮し、形成された固体をＣＨ３ＣＮから再結晶させ、表題化合物（１８８ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９２
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 密封可能な管内に、（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−ピペリジンカルボキサミド（１８８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（５ｍｌ）、ヒューニッヒ塩基（０．０７２ｍｌ、０．４１ｍｍｏｌ）、およびヒドラジン無水物（０．０７７ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）を加え、黄色懸濁混合物を油浴中にて１１０℃で一晩加熱した。反応物の温度が１００℃に達した時に、混合物中の固体が全て溶解した。一晩の後、少量の黒色の固体が形成されただけでなく、黄色溶液が存在していた。ＬＣＭＳは主に生成物を示した。ＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）を溶液に加えた。黒色固体を黄色溶液から濾過した。水（２０ｍＬ）を黄色溶液に加えると固体が形成された。固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させた。固体をＣＨ３ＣＮから再結晶させ、固体を濾過し、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、真空乾燥させ、表題化合物（７８ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０６−１．２１（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｍ，３Ｈ），１．７１（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），４．８４−５．０１（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｓ，Ｈ），６．０９（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．４０（ｍ，６Ｈ），７．５３−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１１．５０（ｓ，１Ｈ）。
中間体３６１
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジンカルボン酸（１７０ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２１８ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．１６７ｍＬ、０．９５７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１５分間攪拌した。２−フェニル−２−プロパンアミン（７１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で０．５時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを抽出生成物に加えた。生成物はＥｔＯＡｃ層中に留まった。有機層溶液を濃縮し、形成された固体をＣＨ３ＣＮから再結晶させ、表題化合物（２２２ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９３
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 密封可能な管内に、（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−３−ピペリジンカルボキサミド（２２２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）、ヒューニッヒ塩基（０．０８２ｍｌ、０．４７ｍｍｏｌ）、およびヒドラジン無水物（０．０８９ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）を加え、黄色懸濁混合物を油浴中にて１１０℃で一晩加熱した。反応物の温度が１００℃に達した時に、混合物中の固体が全て溶解した。一晩の後、少量の黒色の固体が形成されただけでなく、黄色溶液が存在していた。ＬＣＭＳは主に生成物を示した。ＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）を溶液に加えた。黒色固体を黄色溶液から濾過した。水（２０ｍＬ）を黄色溶液に加えると固体が形成された。固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させた。固体をＣＨ３ＣＮから再結晶させ、固体を濾過し、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、真空乾燥させ、表題化合物（１０１ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４８５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｍ，４Ｈ），２．３２−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．０９（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．５２−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），１１．５０（ｓ，１Ｈ）。
中間体３６２
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（４−エチルシクロヘキシル）−６−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジンカルボン酸（１７０ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２１８ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．１６７ｍＬ、０．９５７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１５分間攪拌した。４−エチルシクロヘキサンアミン（６１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で０．５時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを抽出生成物に加えた。生成物はＥｔＯＡｃ層中に留まった。有機層溶液を濃縮し、形成された固体をＣＨ３ＣＮから再結晶させ、表題化合物（１８７ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９４
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（４−エチルシクロヘキシル）−６−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 密封可能な管内に、（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（４−エチルシクロヘキシル）−６−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド（１８７ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）、ヒューニッヒ塩基（０．０７０ｍｌ、０．４０３ｍｍｏｌ）、およびヒドラジン無水物（０．０７６ｍＬ、２．４１５ｍｍｏｌ）を加え、黄色懸濁混合物を油浴中にて１１０℃で一晩加熱した。反応物の温度が１００℃に達した時に、混合物中の固体が全て溶解した。一晩の後、少量の黒色の固体が形成されただけでなく、黄色溶液が存在していた。ＬＣＭＳは主に生成物を示した。ＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）を溶液に加えた。黒色固体を黄色溶液から濾過した。水（２０ｍＬ）を黄色溶液に加えると固体が形成された。固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させた。固体をＣＨ３ＣＮから再結晶させ、固体を濾過し、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、真空乾燥させ、表題化合物（５０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７９−１．２５（ｍ，１４Ｈ），１．６４（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．８８（ｍ，５Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．５８（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．０７（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），１１．４９（ｓ，１Ｈ）。
中間体３６３
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−（２−メチルシクロヘキシル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジンカルボン酸（１７０ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２１８ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．１６７ｍＬ、０．９５７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１５分間攪拌した。２−メチルシクロヘキサンアミン（５４．２ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で０．５時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを抽出生成物に加えた。生成物はＥｔＯＡｃ層中に留まった。有機層溶液を濃縮し、形成された固体をＣＨ３ＣＮから再結晶させ、表題化合物（１９２ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９５
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−（２−メチルシクロヘキシル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 マイクロ波管内に、（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−（２−メチルシクロヘキシル）−３−ピペリジンカルボキサミド（１９２ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）、ヒューニッヒ塩基（０．０７４ｍｌ、０．４２６ｍｍｏｌ）、およびヒドラジン無水物（０．０８ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）を加え、黄色懸濁混合物を油浴中にて１１０℃で一晩加熱した。反応物の温度が１００℃に達した時に、混合物中の固体が全て溶解した。一晩の後、少量の黒色の固体が形成されただけでなく、黄色溶液が存在していた。ＬＣＭＳは主に生成物を示した。ＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）を溶液に加えた。黒色固体を黄色溶液から濾過した。水（２０ｍＬ）を黄色溶液に加えると固体が形成された。固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させた。固体をＣＨ３ＣＮから再結晶させ、固体を濾過し、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、真空乾燥させ、表題化合物（１２２ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．６８−０．９８（ｍ，４Ｈ），１．１４（ｍ，８Ｈ），１．６６（ｍ，８Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．０７（ｓ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），１１．５０（ｓ，１Ｈ）。
中間体３６４
［（２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−４−（フェニルメチル）−２−モルホリニル］メチルメタンスルホネート
Figure 0005743897
 窒素下にて０℃で攪拌した、［（２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−４−（フェニルメチル）−２−モルホリニル］メタノール（５ｇ、２２．５９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９．４５ｍＬ、６７．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（４．３７ｍＬ、５６．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液を５分間滴下した。反応混合物を２５℃で２．５時間攪拌した。次いで反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物（８．０ｇ）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３００［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３６５
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（ヨードメチル）−５−メチル−４−（フェニルメチル）モルホリン
Figure 0005743897
 窒素下にて室温で攪拌した［（２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−４−（フェニルメチル）−２−モルホリニル］メチルメタンスルホネート（８．０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）のアセトン（８０ｍＬ）溶液に、ヨウ化ナトリウム（２０．０３ｇ、１３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩攪拌還流した。反応物を冷却し、減圧下で濃縮した。次いで残渣に水（５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｍ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２×３０ｍＬ）、次いで水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、粗生成物を得た。Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（２：１〜３：２）で溶出しヨウ素をモニタリングするシリカゲルクロマトグラフィー（３００〜４００メッシュ）による精製によって、表題化合物（５．９ｇ）が黄色油状物として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３６６
（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（フェニルメチル）モルホリン
Figure 0005743897
 窒素下にて室温で攪拌した（２Ｓ，５Ｒ）−２−（ヨードメチル）−５−メチル−４−（フェニルメチル）モルホリン（５．０ｇ、１５．１０ｍｍｏｌ）のエタノール（１２０ｍＬ）溶液に、エタノール（１２０ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（１．６０７ｇ、１．５１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を水素でパージし、水素下にて２５℃で２時間攪拌した。（ＬＣＭＳによる）完了後、セライトのパッドを通して混合物を濾過し、濾液をシリカゲルクロマトグラフィー（３００〜４００メッシュ）で精製し、石油／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出し、目的の表題化合物（２．５ｇ）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２０６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９６−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．４６（ｍ，３Ｈ），４．６９−４．６１（ｍ，２Ｈ），４．４１−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．７０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．４６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２７−３．２４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７８−２．６９（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．３７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２４−１．２３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体３６７
（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルモルホリン
Figure 0005743897
 窒素下にて室温で攪拌した、（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（フェニルメチル）モルホリン（２．５ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ）および塩酸（０．７４０ｍＬ、２４．３６ｍｍｏｌ）のエタノール（８０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．６４８ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を水素でパージし、次いで水素下にて２５℃で一晩攪拌した。シリカゲルのパッドを通して混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物（１．０ｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝１１６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１４−１．１４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−１．３３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．８１−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．９９（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．８５（ｍ，２Ｈ），９．４２（ｂｓ，１Ｈ），９．９６（ｂｓ，１Ｈ）。
中間体３６８
４−クロロ−６−［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−モルホリニル］−Ｎ−メチル−２−ピリミジンアミン
Figure 0005743897
 室温で攪拌した、（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルモルホリン（４００ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）および４，６−ジクロロ−Ｎ−メチル−２−ピリミジンアミン（７４２ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液に、ヒューニッヒ塩基（１．２１３ｍＬ、６．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ内にて、最初にノーマル（normal）を用いて１時間１２０℃に加熱した。反応物を冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムに加え、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１０：１〜３：１）で溶出した。回収した画分：第１の画分が、出発物質である４，６−ジクロロ−Ｎ−メチル−２−ピリミジンアミン（３００ｍｇ）であり、第２の画分が、淡黄色固体としての表題化合物（４６０ｍｇ）であった。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３６９
４−［６−［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−モルホリニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−フルオロベンゾニトリル
Figure 0005743897
 窒素下にて室温で攪拌した、マイクロ波反応容器内の、４−クロロ−６−［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−モルホリニル］−Ｎ−メチル−２−ピリミジンアミン（４３０ｍｇ、１．６７５ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（６２１ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（１．００ｍＬ）中溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（３５５ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１９４ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ内にて、最初にノーマルを用いて１時間１２０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、セライトのパッドを通して混合物を濾過し、濾過ケーキをＴＨＦ（３×３０ｍＬ）およびＣＨ３ＯＨ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。濾液をシリカゲル（３００〜４００）カラムで精製し、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（２：１〜１：２）で溶出し、表題化合物（３１５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９６
６−［６−［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−モルホリニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 工程１：４−［６−［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−モルホリニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−フルオロベンゾニトリル（３１５ｍｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）のエタノール（２．５ｍＬ）溶液に、室温で、ヒドラジン一水和物（０．６４７ｍＬ、１８．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ内にて、最初にロー（low）を用いて１時間１２０℃に加熱した。反応物を冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、次いで粗生成物（３００ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ、収率８０％）を、後の実験の別のバッチとともに精製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：４−［６−［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−モルホリニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−フルオロベンゾニトリル（３００ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）のエタノール（２．５ｍＬ）溶液に、室温で、ヒドラジン一水和物（０．６１６ｍＬ、１７．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ内にて、最初にローを用いて１時間１２０℃に加熱した。反応物を冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、次いで粗生成物（２５０ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ、収率７１．３％）を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、工程１の粗生成物とともに精製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
精製：工程１の粗生成物（３００ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）および工程２の粗生成物（２５０ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）をシリカゲルカラムに加え、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（２：１〜１：１）で溶出し、表題化合物（２８５ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３５４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１７−１．２１（ｍ，６Ｈ），２．６８−２．７５（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８４−２．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），３．４９−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．７５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｂｓ，１Ｈ），４．５０（ｂｓ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），６．５３（ｂｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），１１．４９（ｓ，１Ｈ）。
中間体３７０
４−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−（１−メチルエチル）−４−モルホリニル］−２−ピリミジンアミン
Figure 0005743897
 （３Ｒ）−３−（１−メチルエチル）モルホリンＨＣｌ塩（３．５０ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）および４，６−ジクロロ−２−ピリミジンアミン（３．８１ｇ、２３．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を６０ｍＬの密封可能な管に充填した後、２０ｍＬのプロピオニトリルおよびヒューニッヒ塩基（１１．１ｍＬ、６３．４ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。容器を密封し、油浴中にて１１０℃で６８時間加熱した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）とに分配した。水相をさらに１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。泡沫状の残渣を若干のＥｔＯＡｃとともにＣＨＣｌ３に取り込んで懸濁液を得て、これを濾過した。回収した固体は、大部分が、出発物質である４，６−ジクロロ−２−ピリミジンアミンであった。濾液を、ＣＨＣｌ３中１％ＥｔＯＡｃ〜ＣＨＣｌ３中８０％ＥｔＯＡｃの勾配溶出を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、表題化合物（４．３６ｇ）をガラス状泡沫として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３７１
４−｛２−アミノ−６−［（３Ｒ）−３−（１−メチルエチル）−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−２−フルオロベンゾニトリル
Figure 0005743897
 ４−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−（１−メチルエチル）−４−モルホリニル］−２−ピリミジンアミン（３５０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（３３７ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、１．５当量）、トリシクロヘキシルホスフィン（５７．３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、０．１５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．０７５当量）、およびＫ３ＰＯ４（４９２ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、１．７当量）を３０ｍＬマイクロ波バイアルに充填した後、５ｍＬの１，４−ジオキサンおよび１．６ｍＬの水を加えた。混合物に１０分間アルゴンをバブリングした後、蓋をし、油浴中にて１００℃で２０時間加熱した。ＬＣＭＳは変換が完了していることを示した。セライトを通して混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）ですすいだ。濾液を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）とに分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ＣＨＣｌ３中１％ＥｔＯＡｃ〜ＣＨＣｌ３中８０％ＥｔＯＡｃの勾配溶出を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（３５９ｍｇ）を淡黄色がかったオフホワイトの泡沫として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９７
６−｛２−アミノ−６−［（３Ｒ）−３−（１−メチルエチル）−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 ４−｛２−アミノ−６−［（３Ｒ）−３−（１−メチルエチル）−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−２−フルオロベンゾニトリル（３５５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（２ｍＬ）を室温で一度に加えた。混合物を、油浴中で、穏やかな還流下にて１００℃で１８時間加熱した。ＬＣＭＳは変換が完了していることを示した。混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）ですすいだ。濾液を真空下で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）に懸濁させた。懸濁液を短時間の超音波処理にかけ、濾過した。固体を水で洗浄し、室内真空下にて室温で２時間、次いで真空下で、Ｐ２Ｏ５上にて室温で２０時間乾燥させた。これらの固体をヘキサン（２×３ｍＬ）で洗浄した後、真空下にて６５℃で２４時間乾燥させ、表題化合物（２５６ｍｇ）をベージュ色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３５４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ０．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．４７−２．５４（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．３０（ｍ．，１Ｈ），３．５１−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．４１Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ）。
中間体３７２
４−｛２−アミノ−６−［（３Ｒ）−３−（１−メチルエチル）−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−２，６−ジフルオロベンゾニトリル
Figure 0005743897
 ４−クロロ−６−［（３Ｒ）−３−（１−メチルエチル）−４−モルホリニル］−２−ピリミジンアミン（２．３６ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）、（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）ボロン酸（２．５２ｇ、１３．１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．３９ｇ、１．３８ｍｍｏｌ、０．１５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．６３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ、０．０７５当量）、およびＫ３ＰＯ４（３．３２ｇ、１５．６３ｍｍｏｌ、１．７当量）を２５０ｍＬのＲＢフラスコに充填した後、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えた。混合物を脱気して窒素を逆流させることを、５回繰り返した。混合物を油浴中にて１００℃で２０時間加熱した。ＬＣＭＳは変換が完了していることを示した。セライトを通して混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）ですすいだ。濾液を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）とに分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ＣＨＣｌ３中１％ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配溶出を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（２．９２ｇ）を黄色がかった泡沫として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３７３
４−｛２−アミノ−６−［（３Ｒ）−３−（１−メチルエチル）−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−２−フルオロ−６−（メチルオキシ）ベンゾニトリル
Figure 0005743897
 ４−｛２−アミノ−６−［（３Ｒ）−３−（１−メチルエチル）−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−２，６−ジフルオロベンゾニトリル（３８０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をトルエン（２×１２ｍＬ）と共沸させた。残渣を５ｍＬのＤＭＦに透明な黄色溶液として溶解させ、これにＮａＯＭｅ（濃度０．５２ｍｍｏｌ／ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ、１．１２当量の２．３０ｍＬの原液）を室温で一度に加えた。得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。ＬＣＭＳは変換が完了していることを示した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＣＨＣｌ３中１％ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配溶出を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（２７６ｍｇ）を淡黄色油状残渣として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９８
６−｛２−アミノ−６−［（３Ｒ）−３−（１−メチルエチル）−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 ４−｛２−アミノ−６−［（３Ｒ）−３−（１−メチルエチル）−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−２−フルオロ−６−（メチルオキシ）ベンゾニトリル（２７６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（２ｍＬ）を一度に加えた。混合物を１００℃で２０時間加熱した。ＬＣＭＳは変換が完了していることを示した。混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。固体残渣をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）とに分配した。有機相を真空下で濃縮し、残渣を、ＣＨＣｌ３中１％Ａ〜ＣＨＣｌ３中７５％Ａの勾配溶出を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。ここでＡは８００／８０／３２００（ｖ／ｖ／ｖ） ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／ＣＨＣｌ３の混合物であった。回収した画分を真空下で濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３およびＥｔＯＡｃに再溶解させた後、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、ＥｔＯＨと共沸させた。残渣を懸濁液としての水（８ｍＬ）に取り込んだ。固体を濾過により回収し、水（２×２ｍＬ）で洗浄した後、室内真空下にて室温で１時間、次いで真空下で、Ｐ２Ｏ５上にて室温で２０時間乾燥させた。固体をヘキサン（２×３ｍＬ）で洗浄し、６５℃で２０時間真空乾燥させ、表題化合物（１２５ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３８４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ０．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ）。
中間体３７４
４−｛２−アミノ−６−［（３Ｒ）−３−（１−メチルエチル）−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−２−（エチルオキシ）−６−フルオロベンゾニトリル
Figure 0005743897
 ４−｛２−アミノ−６−［（３Ｒ）−３−（１−メチルエチル）−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−２，６−ジフルオロベンゾニトリル（４０５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をトルエン（２×１５ｍＬ）と共沸させた。残渣を５ｍＬのＤＭＦに黄色の透明な溶液として溶解させ、これにＮａＯＥｔ（濃度０．８７ｍｍｏｌ／ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ、１．１２当量の１．４５ｍＬの原液）を室温で一度に加えた。得られた淡橙色の透明な溶液を室温で２０時間攪拌した。ＬＣＭＳは変換が完了していることを示した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＣＨＣｌ３中１％ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配溶出を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（３１０ｍｇ）を白色固体残渣として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９９
６−｛２−アミノ−６−［（３Ｒ）−３−（１−メチルエチル）−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−４−（エチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 ４−｛２−アミノ−６−［（３Ｒ）−３−（１−メチルエチル）−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−２−（エチルオキシ）−６−フルオロベンゾニトリル（３７０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（２．０ｍＬ）を一度に加えた。混合物を１００℃で２０時間加熱した。ＬＣＭＳは変換が完了していることを示した。混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。固体残渣をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）とに分配した。有機相を真空下で濃縮し、残渣を、ＣＨＣｌ３中１％Ａ〜ＣＨＣｌ３中７５％Ａの勾配溶出を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。ここでＡは８００／８０／３２００（ｖ／ｖ／ｖ） ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／ＣＨＣｌ３の混合物である。回収した画分を真空下で濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３およびＥｔＯＡｃに再溶解させた後、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、ＥｔＯＨと共沸させた。残渣を懸濁液としての水（８ｍＬ）に取り込んだ。固体を濾過により回収し、水（２×２ｍＬ）で洗浄し、室内真空下にて室温で１時間乾燥させ、次いで真空下で、Ｐ２Ｏ５上にて室温で２０時間乾燥させた。これらの固体をヘキサン（２×３ｍＬ）で洗浄し、６５℃で２０時間真空乾燥させ、表題化合物（２７３ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ０．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．４４−２．５４（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２００
６−｛２−アミノ−６−［（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 ４−｛２−アミノ−６−［（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−２，６−ジフルオロベンゾニトリル（５００ｍｇ、１．５０９ｍｍｏｌ）を、攪拌しながら、窒素下の５０ｍＬ丸底フラスコ内のＣＨ３ＯＨ（７ｍＬ）に懸濁させ、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（ナトリウム（４１．６ｍｇ、１．８１１ｍｍｏｌ）およびメタノール（３ｍＬ）から新たに調製）を加えた。混合物を、ＨＰＬＣでモニターしながら室温で攪拌した。４時間後、反応に変化は無く、止まっているように見えた。懸濁液であり、かつ溶解性が不十分であったため、ＤＭＦ（３ｍＬ）を加えて透明な黄色溶液とした。さらに１時間後（計５時間）、ＨＰＬＣが若干の進行を示したため、反応物を一晩攪拌させて放置した。ＨＰＬＣは完全な変換を示した。酢酸（５滴）を加え、残存するあらゆるメトキシドをクエンチし、混合物を蒸発乾固した。残渣をエタノール（８ｍＬ）に懸濁させ、ヒドラジン一水和物（１．４６４ｍＬ、３０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃の油浴中にて窒素下で一晩還流した。ＨＰＬＣは生成物への完全な変換を示した。濃縮乾固した後、ＣＨＣｌ３〜９０：１０：１ ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ ＳＦ２５−４０ｇカートリッジ）による精製によって、表題化合物（４９１ｍｇ）が淡黄色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３５６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），３．１１（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．８４−４．０１（ｍ，４Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．５５（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），６．１１（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），１１．５４（ｓ，１Ｈ）。
中間体３７５
１，１−ジメチルエチル［（３Ｒ）−１−（２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジニル）−３−ピペリジニル］カルバメート
Figure 0005743897
 １，１−ジメチルエチル（３Ｒ）−３−ピペリジニルカルバメート（１０ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（６．９０ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）とのエタノール（１００ｍＬ）中攪拌混合物に、４，６−ジクロロ−２−ピリミジンアミン（７．７８ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間還流した。ＬＣＭＳ分析は完全な変換を示した。水（１５０ｍＬ）を熱い混合物に徐々に加え、次いでこれを攪拌しながら室温に放冷した。沈殿生成物を濾過により回収し、１：２ エタノール：水で洗浄し、４５℃で真空乾燥させ、表題化合物（１４．９８ｇ）を黄褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３７６
１，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝カルバメート
Figure 0005743897
 １，１−ジメチルエチル［（３Ｒ）−１−（２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジニル）−３−ピペリジニル］カルバメート（１５４ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）および（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（１１６ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬの密封可能なバイアル内の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解させた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１．５ｍＬ）を加え、Ｎ２ガスを１０分間混合物にバブリングした。次いでＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（８１ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２ガスをさらに５分間混合物にバブリングした。次いで反応物に蓋をし、１００℃で一晩加熱した。反応物を水（５ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで黄色油状物を、３０分間かけて、ヘキサン中０〜４５％ＥｔＯＡｃの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ カラム（２５ｇ）で精製し、表題化合物（１４０ｍｇ）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０１
１，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝カルバメート
Figure 0005743897
 １，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝カルバメート（１４０ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの密封可能なバイアル内のエタノール（３ｍＬ）に溶解させた。次いでヒドラジン一水和物（０．４９９ｍＬ、１０．１８ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密封し、反応物を１００℃で一晩加熱した。次いで反応物を濃縮し、２ｍＬのＤＭＳＯに溶解させ、ＨＰＬＣで精製した（ＨＰＬＣ条件：Ｖａｒｉａｎ Ｐｏｌａｒｉｓ ５ｕ Ｃ１８（２） １００Ａ．５０×３０．００ｍｍ ５ミクロン、を備えたＴｒｉｌｕｔｉｏｎソフトウェアを用いる、オープンアクセスＧｉｌｓｏｎ。２５４ｎｍでＵＶ検出を行う７．３分の工程（４７ｍＬ／分、２０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ〜４５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ））。生成物画分を合わせ、体積を減少させて大部分のＣＨ３ＣＮを除去した。次いで、残った水に飽和ＮａＨＣＯ３を加え、次いでＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘイスタックバイアルに移した。水（１ｍＬ）を加え、得られた混合物を凍結乾燥させ、表題化合物（４９ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３８（ｓ，９Ｈ），１．４４（ｂｓ，２Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｂｓ，１Ｈ），２．８６（ｂｓ，１Ｈ），３．０２（ｂｓ，１Ｈ），４．０９（ｂｓ，１Ｈ），４．２６（ｂｓ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．１０（ｂｓ，２Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），１１．５１（ｓ，１Ｈ）。
中間体３７７
１，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ）−１−［６−クロロ−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝カルバメート
Figure 0005743897
 １，１−ジメチルエチル（３Ｒ）−３−ピペリジニルカルバメート（４．８ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（３．３１ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）とのエタノール（５０ｍＬ）中攪拌混合物に、４，６−ジクロロ−Ｎ−メチル−２−ピリミジンアミン（４．０５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間還流した。ＬＣＭＳ分析は完全な変換を示した。熱い混合物に水（５０ｍＬ）を徐々に加え、次いでこれを攪拌しながら室温に放冷した。沈殿生成物を濾過により回収し、１：１ エタノール：水で洗浄し、４５℃で真空乾燥させ、表題化合物（７．０７ｇ）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３７８
１，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ）−１−［６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝カルバメート
Figure 0005743897
 １，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ）−１−［６−クロロ−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝カルバメート（３．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）および（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（１．８ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）を加え、得られた混合物を、密封可能な管内にＮ２でパージ（「脱気」）した。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．５０７ｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）を加え、管を密封し、反応混合物を９５℃で一晩攪拌した。反応物を室温に放冷し、水に注いだ。固体がすぐに沈殿した。混合物を超音波処理し、濾過し、黄色固体を得た。この固体物質をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に取り込み、得られた有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、残留溶媒が約１０ｍＬとなるまで濃縮した。この液体を４００ｇのＳｉＯ２カラムに注入し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配：１００％ヘキサン〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物（３．１８ｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０２
１，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ）−１−［６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝カルバメート
Figure 0005743897
 １，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ）−１−［６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝カルバメート（１６２ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）を、５ｍＬマイクロ波バイアル内のエタノール（３ｍＬ）に溶解させた。次いでヒドラジン一水和物（０．５５９ｍＬ、１１．４０ｍｍｏｌ）を加え、バイアルに蓋をし、１００℃で一晩加熱した。次いで反応物を濃縮し、２ｍＬのＤＭＳＯに溶解させ、ＨＰＬＣで精製した（ＨＰＬＣ条件：Ｖａｒｉａｎ Ｐｏｌａｒｉｓ ５ｕ Ｃ１８（２） １００Ａ．５０×３０．００ｍｍ ５ミクロン、を備えたＴｒｉｌｕｔｉｏｎソフトウェアを用いる、オープンアクセスＧｉｌｓｏｎ。２５４ｎｍでＵＶ検出を行う７．３分の工程（４７ｍＬ／分、１３％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ〜３８％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ））。生成物画分を合わせ、体積を減少させて大部分のＣＨ３ＣＮを除去した。次いで、残った水に飽和ＮａＨＣＯ３を加え、次いでＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘイスタックバイアルに移した。水（１ｍＬ）を加え、得られた混合物を凍結乾燥させ、表題化合物（１１０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．４３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６１−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．２３−５．３９（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．９９−４．０９（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝４．３９Ｈｚ，３Ｈ），１．７３−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．１６−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）。
中間体３７９
１，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ）−１−［６−（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝カルバメート
Figure 0005743897
 １，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ）−１−［６−クロロ−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝カルバメート（１５０ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）および（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）ボロン酸（１２０ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬの密封可能なバイアル内の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解させた。飽和ＮａＨＣＯ３（１．５ｍＬ）を加え、Ｎ２ガスを１０分間混合物にバブリングした。次いでＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（７６ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２ガスをさらに５分間混合物にバブリングした。バイアルに蓋をし、反応物を１００℃で一晩加熱した。反応物を水（５ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで黄色油状物を、３５分間かけて、ヘキサン中０〜５５％ＥｔＯＡｃの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ カラム２５ｇで精製し、表題化合物（１３０ｍｇ）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３８０
１，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ）−１−［６−［４−シアノ−３−フルオロ−５−（メチルオキシ）フェニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝カルバメート
Figure 0005743897
 ナトリウムメトキシドの溶液を、２．８ｍＬのＣＨ３ＯＨに溶解させた６５ｍｇのナトリウムから作製した。この溶液から、０．３５ｍＬを、１，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ）−１−［６−（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝カルバメート（１３０ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ（３ｍＬ）に予め溶解させた溶液に加えた。反応物を室温で一晩攪拌させた。反応物を濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗表題化合物（１１８ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０３
１，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ）−１−［６−［３−アミノ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝カルバメート
Figure 0005743897
 １，１−ジメチルエチル｛（３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝カルバメート（１８０ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの密封可能なバイアル内のエタノール（３ｍＬ）に溶解させた。次いでヒドラジン一水和物（０．６４２ｍＬ、１３．０９ｍｍｏｌ）を加え、バイアルに蓋をし、反応物を１００℃で一晩加熱した。次いで反応物を濃縮し、２ｍＬのＤＭＳＯに溶解させ、ＨＰＬＣで精製した（ＨＰＬＣ条件：Ｖａｒｉａｎ Ｐｏｌａｒｉｓ ５ｕ Ｃ１８（２） １００Ａ．５０×３０．００ｍｍ ５ミクロン、を備えたＴｒｉｌｕｔｉｏｎソフトウェアを用いる、オープンアクセスＧｉｌｓｏｎ。２５４ｎｍでＵＶ検出を行う７．３分の工程（４７ｍＬ／分、１３％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ〜３８％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ））。生成物画分を合わせ、体積を減少させて大部分のＣＨ３ＣＮを除去した。次いで、残った水に飽和ＮａＨＣＯ３を加え、次いでＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘイスタックバイアルに移した。水（１ｍＬ）を加え、得られた混合物を凍結乾燥させ、表題化合物（６３ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３１（ｓ，９Ｈ），１．３４−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．８４（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．８８（ｍ，４Ｈ），２．８９−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．０５−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），６．４９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），６．８１−６．９０（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｂｓ，１Ｈ），１１．４７（ｓ，１Ｈ）。
中間体３８１
４−クロロ−２−（メチルチオ）−６−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）−１−ピロリジニル］ピリミジン
Figure 0005743897
 （２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン（８５８ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬのＲＢフラスコ内のＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。混合物を氷浴中で冷却した。次いでモレキュラーシーブを加え、５分間攪拌させた。ＬｉＨＭＤＳ（６．７８ｍＬ、６．７８ｍｍｏｌ）を徐々に加えた後、４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（１．４４４ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃でさらに１０分間攪拌した。次いで水（１０ｍＬ）を加えた後、ｐＨが酸性になるまで６Ｎ ＨＣｌを滴下した。次いで混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、濾過し、濃縮した。粗油状物を、２５分間かけて、ヘキサン中０〜３５％ＥｔＯＡｃの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ ２５ｇ ＳＮＡＰ カラムで精製し、表題化合物（１．４２ｇ）を透明な油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３８２
４−クロロ−２−（メチルスルホニル）−６−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）−１−ピロリジニル］ピリミジン
Figure 0005743897
 ４−クロロ−２−（メチルチオ）−６−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）−１−ピロリジニル］ピリミジン（１．４５ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（１５ｍＬ）懸濁液を氷浴中で冷却し、オキソン（３．８９ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中の予混合溶液でゆっくりと処理した。反応物を室温で一晩攪拌させた。反応物を水（２０ｍＬ）、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗表題化合物（１．５５ｇ）を黄色がかった油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３８３
４−クロロ−Ｎ−メチル−６−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）−１−ピロリジニル］−２−ピリミジンアミン
Figure 0005743897
 粗４−クロロ−２−（メチルスルホニル）−６−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）−１−ピロリジニル］ピリミジン（１．０９ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）に溶解させた。ヒューニッヒ塩基（２．８８ｍＬ、１６．５３ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（６．６１ｍＬ、１３．２２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で一晩攪拌した。さらにメチルアミン（２ｍＬ）を加えた。反応物を濃縮し、次いで３０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、０．１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＥｔＯＡｃで逆抽出し、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。３５分間にわたる、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ ２５ｇ ＳＮＡＰ カラムによる精製によって、表題化合物（７６０ｍｇ）が透明な油状物として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３８４
２，６−ジフルオロ−４−｛２−（メチルアミノ）−６−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝ベンゾニトリル
Figure 0005743897
 ４−クロロ−Ｎ−メチル−６−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）−１−ピロリジニル］−２−ピリミジンアミン（６００ｍｇ、２．１３８ｍｍｏｌ）および（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）ボロン酸（５８７ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬの密封可能なバイアル内の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させた。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）を加え、Ｎ２ガスを１０分間混合物にバブリングした。次いでＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３７１ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２ガスをさらに５分間混合物にバブリングした。次いで反応バイアルに蓋をし、１００℃で一晩加熱した。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。次いで有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで黄色油状物を、３０分間かけて、ヘキサン中０〜３５％ＥｔＯＡｃの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ ５０ｇカラムで精製し、表題化合物（４５２ｍｇ）を単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３８５
２−フルオロ−４−｛２−（メチルアミノ）−６−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝−６−（メチルオキシ）ベンゾニトリル
Figure 0005743897
 ナトリウムメトキシドの溶液を、２．８ｍＬのＣＨ３ＯＨに溶解させた６５ｍｇのナトリウムから作製した。この溶液から、０．４ｍＬを、２，６−ジフルオロ−４−｛２−（メチルアミノ）−６−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝ベンゾニトリル（１２７ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ（３ｍＬ）に予め溶解させた溶液に加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。反応物を濃縮し、次いで水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗表題化合物（１３１ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０４
６−｛２−（メチルアミノ）−６−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 ２−フルオロ−４−｛２−（メチルアミノ）−６−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝−６−（メチルオキシ）ベンゾニトリル（１３１ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの密封可能なバイアル内のエタノール（３ｍＬ）に溶解させた。ヒドラジン一水和物（０．４８７ｍＬ、９．９４ｍｍｏｌ）を加え、バイアルに蓋をし、反応物を１００℃で一晩加熱した。反応物を濃縮し、２ｍＬのＤＭＳＯに溶解させ、ＨＰＬＣで精製した（ＨＰＬＣ条件：Ｓｕｎｆｉｒｅ ５ｕ Ｃ１８（２） １００Ａ．５０×３０．００ｍｍ ５ミクロン、を備えたＴｒｉｌｕｔｉｏｎソフトウェアを用いる、オープンアクセスＧｉｌｓｏｎ。２５４ｎｍでＵＶ検出を行う７．３分の工程（４７ｍＬ／分、１８％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ〜４３％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ））。生成物画分を合わせ、体積を減少させて大部分のＣＨ３ＣＮを除去した。残った水に飽和ＮａＨＣＯ３を加え、次いでＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘイスタックバイアルに移した。水（１ｍＬ）を加え、得られた混合物を凍結乾燥させ、表題化合物（７４ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４０８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９５−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｂｓ，２Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，３Ｈ）３．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）３．６２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．９８（ｂｓ，２Ｈ），５．０８（ｂｓ，１Ｈ），６．３９（ｂｓ，１Ｈ），６．６４（ｂｓ，１Ｈ），６．８８（ｂｓ，１Ｈ），７．４３（ｂｓ，１Ｈ），１１．５０（ｂｓ，１Ｈ）。
中間体３８６
２−フルオロ−４−｛２−（メチルアミノ）−６−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝ベンゾニトリル
Figure 0005743897
 ４−クロロ−Ｎ−メチル−６−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）−１−ピロリジニル］−２−ピリミジンアミン（１１０ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）および（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（９７ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬの密封可能なバイアル内の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶解させた。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）を加え、Ｎ２ガスを１０分間混合物にバブリングした。次いでＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３７１ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２ガスをさらに５分間混合物にバブリングした。次いで反応バイアルに蓋をし、１００℃で一晩加熱した。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。次いで有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで黄色油状物を、ヘキサン中０〜３５％ＥｔＯＡｃの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ １０ｇカラムで３０分間精製し、表題化合物を得た（１６７ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０５
６−｛２−（メチルアミノ）−６−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 ２−フルオロ−４−｛２−（メチルアミノ）−６−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝ベンゾニトリル（１６６ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの密封可能なバイアル内のエタノール（３ｍＬ）に溶解させた。ヒドラジン一水和物（０．６６８ｍＬ、１３．６３ｍｍｏｌ）を加え、バイアルに蓋をし、反応物を１００℃で一晩加熱した。反応物を濃縮し、２ｍＬのＤＭＳＯに溶解させ、ＨＰＬＣで精製した（ＨＰＬＣ条件：Ｓｕｎｆｉｒｅ ５ｕ Ｃ１８（２） １００Ａ．５０×３０．００ｍｍ ５ミクロン、を備えたＴｒｉｌｕｔｉｏｎソフトウェアを用いる、オープンアクセスＧｉｌｓｏｎ。２５４ｎｍでＵＶ検出を行う７．３分の工程（４７ｍｌ／分、１％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ〜４２％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ））。生成物画分を合わせ、体積を減少させて大部分のＣＨ３ＣＮを除去した。残った水に飽和ＮａＨＣＯ３を加え、次いでＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘイスタックバイアルに移した。水（１ｍＬ）を加え、得られた混合物を凍結乾燥させ、表題化合物（９１ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．０１−２．２２（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ），３．４８−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｔ，１Ｈ），５．４０（ｂｓ，２Ｈ），６．５０（ｂｓ，１Ｈ），６．６８（ｂｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｂｓ，１Ｈ），１１．５４（ｓ，１Ｈ）。
中間体３８７
４−［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−フルオロベンゾニトリル
Figure 0005743897
 １，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ）−１−［６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝カルバメート（０．５４４ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（４ｍＬ、１６．００ｍｍｏｌ）中のＨＣｌを室温で攪拌しながら加えた。沈殿物がすぐに形成された。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで濃縮乾固し、表題化合物のＨＣｌ塩（０．５３９ｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３８８
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝ベンズアミド
Figure 0005743897
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の安息香酸（３０．６ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（１０５ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、次いでヒューニッヒ塩基（０．１８ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、４−［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−フルオロベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。水を加えると（約１０ｍＬ）固体が沈殿した。混合物を濾過し、固体を水で洗浄し、空気乾燥させ、粗表題化合物（８３ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０６
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝ベンズアミド
Figure 0005743897
 エタノール（２ｍＬ）中のＮ−｛（３Ｒ）−１−［６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝ベンズアミド（８３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に、ヒドラジン一水和物（０．５ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、密封された管内にて１００℃で一晩攪拌した。溶液を水（約５０ｍＬ）に注ぐと沈殿物が形成された。水性混合物を濾過し、固体をさらに水で洗浄した。この物質を４５℃で一晩真空乾燥させ、表題化合物（５２ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４３−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），２．９１−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．９８（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．５７（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．４５−６．５８（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｂｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１１．５０（ｓ，１Ｈ）。
中間体３８９
４−｛２−アミノ−６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル｝−２−フルオロベンゾニトリル
Figure 0005743897
 １，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝カルバメート（１．０２ｇ、２．４７３ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（６．１８ｍＬ、２４．７３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１．５時間攪拌した。次いで反応物を濃縮し、表題化合物のＨＣｌ塩（１．０３ｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３９０
フェニルメチル｛（３Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝カルバメート
Figure 0005743897
 ＴＨＦ（４ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）中の４−｛２−アミノ−６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル｝−２−フルオロベンゾニトリル（１２５ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）に、フェニルメチルクロリドカーボネート（０．０５５ｍＬ、０．３８９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗表題化合物（１５５ｍｇ）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０７
フェニルメチル｛（３Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝カルバメート
Figure 0005743897
 ５の密封可能な管内に、フェニルメチル｛（３Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝カルバメート（１５５ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）およびエタノール（３ｍＬ）、次いでヒドラジン一水和物（０．５１１ｍＬ、１０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物に蓋をし、１００℃で一晩加熱した。反応物を濃縮し、次いで２ｍＬのＤＭＳＯに溶解させ、ＨＰＬＣで精製した（ＨＰＬＣ条件：Ｓｕｎｆｉｒｅ ５ｕ Ｃ１８（２） １００Ａ．５０×３０．００ｍｍ ５ミクロン、を備えたＴｒｉｌｕｔｉｏｎソフトウェアを用いる、オープンアクセスＧｉｌｓｏｎ。２５４ｎｍでＵＶ検出を行う７．３分の工程（４７ｍＬ／分、１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ〜３５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ））。生成物画分を合わせ、体積を減少させて大部分のＣＨ３ＣＮを除去した。残った水に飽和ＮａＨＣＯ３を加え、次いでＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘイスタックバイアルに移した。水（１ｍＬ）を加え、得られた混合物を凍結乾燥させ、表題化合物（３２ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４７（ｂｓ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｂｓ，１Ｈ），３．０６（ｂｓ，１Ｈ），３．４０−３．４８（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｂｓ，１Ｈ），４．３１（ｂｓ，１Ｈ），４．９６−５．０８（ｍ，２Ｈ），５．４０（ｂｓ，２Ｈ），６．１９（ｂｓ，２Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），１１．５５（ｂｓ，１Ｈ）。
中間体３９１
シクロペンチル｛（３Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝カルバメート
Figure 0005743897
 シクロペンタノール（３３．５ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）とヒューニッヒ塩基（５７ｕＬ）とのＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中予混合溶液を、トリホスゲン（３８．５ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に徐々に加え、得られた溶液を１時間攪拌した。４−｛２−アミノ−６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル｝−２−フルオロベンゾニトリル（１２５ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）とヒューニッヒ塩基（２２６ｕＬ）とのＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中予混合溶液を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を濃縮し、次いでＢｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ １０ｇカラムに充填し、２５分かけてヘキサン中０〜５５％ＥｔＯＡｃの勾配で精製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０８
シクロペンチル｛（３Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝カルバメート
Figure 0005743897
 ５ｍＬの密封可能なバイアル内に、シクロペンチル｛（３Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝カルバメート（５８ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）およびエタノール（３ｍＬ）、次いでヒドラジン一水和物（０．２０１ｍＬ、４．１０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、得られた混合物に蓋をし、１００℃で一晩加熱した。反応物を濃縮し、次いで２ｍＬのＤＭＳＯに溶解させ、ＨＰＬＣで精製した（ＨＰＬＣ条件：Ｓｕｎｆｉｒｅ ５ｕ Ｃ１８（２） １００Ａ．５０×３０．００ｍｍ ５ミクロン、を備えたＴｒｉｌｕｔｉｏｎソフトウェアを用いる、オープンアクセスＧｉｌｓｏｎ。２５４ｎｍでＵＶ検出を行う７．３分の工程（４７ｍＬ／分、１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ〜３５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ））。生成物画分を合わせ、体積を減少させて大部分のＣＨ３ＣＮを除去した。残った水に飽和ＮａＨＣＯ３を加え、次いでＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘイスタックバイアルに移した。水（１ｍＬ）を加え、得られた混合物を凍結乾燥させ、表題化合物（３９ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４０−１．６３（ｍ，８Ｈ），１．７０−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．８５−１．９２（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．９３（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｂｓ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｂｓ，１Ｈ），４．９４−５．０１（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．０９（ｂｓ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），１１．５１（ｓ，１Ｈ）。
中間体３９２
シクロブチル｛（３Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝カルバメート
Figure 0005743897
 シクロブタノール（３０．５μｌ、０．３８９ｍｍｏｌ）とヒューニッヒ塩基（５７ｕＬ）とのＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中予混合溶液を、トリホスゲン（３８．５ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に徐々に加え、得られた溶液を１時間攪拌した。４−｛２−アミノ−６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル｝−２−フルオロベンゾニトリル（１２５ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）とヒューニッヒ塩基（２２６ｕＬ）とのＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中予混合溶液を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を濃縮し、次いでＢｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ １０ｇカラムに充填し、２５分間かけてヘキサン中０〜５５％ＥｔＯＡｃの勾配で精製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０９
シクロブチル｛（３Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝カルバメート
Figure 0005743897
 ５ｍＬの密封可能なバイアル内に、シクロブチル｛（３Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝カルバメート（４９ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）およびエタノール（３ｍＬ）、次いでヒドラジン一水和物（０．１７６ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、得られた混合物に蓋をし、１００℃で一晩加熱した。反応物を濃縮し、次いで２ｍＬのＤＭＳＯに溶解させ、ＨＰＬＣで精製した（ＨＰＬＣ条件：Ｓｕｎｆｉｒｅ ５ｕ Ｃ１８（２） １００Ａ．５０×３０．００ｍｍ ５ミクロン、を備えたＴｒｉｌｕｔｉｏｎソフトウェアを用いる、オープンアクセスＧｉｌｓｏｎ。２５４ｎｍでＵＶ検出を行う７．３分の工程（４７ｍＬ／分、１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ〜３５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ））。生成物画分を合わせ、体積を減少させて大部分のＣＨ３ＣＮを除去した。残った水に飽和ＮａＨＣＯ３を加え、次いで、得られた水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘイスタックバイアルに移した。水（１ｍＬ）を加え、得られた混合物を凍結乾燥させ、表題化合物（２６ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４１−１．５６（ｍ，３Ｈ），１．６３−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．８３−２．００（ｍ，３Ｈ），２．１２−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｂｓ，１Ｈ），３．０３（ｂｓ，１Ｈ），４．０８−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｂｓ，１Ｈ），４．８３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．０６−６．１３（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），１１．５２（ｓ，１Ｈ）。
中間体３９３
シクロヘキシル｛（３Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝カルバメート
Figure 0005743897
 シクロヘキサノール（４０．７μｌ、０．３８９ｍｍｏｌ）とヒューニッヒ塩基（５７ｕＬ）とのＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中予混合溶液を、トリホスゲン（３８．５ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に徐々に加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。４−｛２−アミノ−６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル｝−２−フルオロベンゾニトリル（１２５ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）とヒューニッヒ塩基（２２６ｕＬ）とのＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中予混合溶液を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を濃縮し、次いでＢｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ １０ｇカラムに充填し、２５分間かけてヘキサン中０〜５５％ＥｔＯＡｃの勾配で精製し、表題化合物（４５ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１０
シクロヘキシル｛（３Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝カルバメート
Figure 0005743897
 ５ｍＬの密封可能なバイアル内に、シクロヘキシル｛（３Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝カルバメート（４５ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）およびエタノール（３ｍＬ）、次いでヒドラジン一水和物（０．１５１ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、得られた混合物に蓋をし、１００℃で一晩加熱した。反応物を濃縮し、次いで２ｍＬのＤＭＳＯに溶解させ、ＨＰＬＣで精製した（ＨＰＬＣ条件：Ｓｕｎｆｉｒｅ ５ｕ Ｃ１８（２） １００Ａ．５０×３０．００ｍｍ ５ミクロン、を備えたＴｒｉｌｕｔｉｏｎソフトウェアを用いる、オープンアクセスＧｉｌｓｏｎ。２５４ｎｍでＵＶ検出を行う７．３分の工程（４７ｍＬ／分、１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ〜３５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ））。生成物画分を合わせ、体積を減少させて大部分のＣＨ３ＣＮを除去した。残った水に飽和ＮａＨＣＯ３を加え、次いでＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘイスタックバイアルに移した。水（１ｍＬ）を加え、得られた混合物を凍結乾燥させ、表題化合物（２２ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０９−１．１８（ｍ，１Ｈ），１．１８−１．３３（ｍ，５Ｈ），１．４６（ｂｓ，３Ｈ），１．５３−１．９２（ｍ，７Ｈ），２．９５（ｂｓ，１Ｈ），３．１３（ｂｓ，１Ｈ），４．００−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｂｓ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．０９（ｂｓ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），１１．５２（ｓ，１Ｈ）。
中間体３９４
４−｛２−アミノ−６−［（３Ｒ）−３−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル｝−２−フルオロベンゾニトリル
Figure 0005743897
 ４０ｍＬバイアル内に、４−｛２−アミノ−６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル｝−２−フルオロベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、次いでＴＨＦ（３ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１．５ｍＬ）を加え、得られた混合物を５分間攪拌した。次いで２−クロロエチルクロリドカーボネート（０．０３２ｍＬ、０．３１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物に蓋をし、室温で一晩攪拌した。次いで反応物を５ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた淡黄色固体（１１４ｍｇ）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）に溶解させ、次いでＣｓ２ＣＯ３（１２７ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。反応は完了していなかった。さらに０．５当量のＣｓ２ＣＯ３を加え、反応混合物を室温で攪拌し続けた。５時間後、反応が完了し、次いで１０ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗表題化合物（８３ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１１
３−｛（３Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン
Figure 0005743897
 ５ｍＬの密封可能なバイアル内に、４−｛２−アミノ−６−［（３Ｒ）−３−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル｝−２−フルオロベンゾニトリル（８３ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）およびエタノール（３ｍＬ）、次いでヒドラジン一水和物（０．３１９ｍＬ、６．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応バイアルに蓋をし、１００℃で一晩加熱した。反応物を濃縮し、次いで２ｍＬのＤＭＳＯに溶解させ、ＨＰＬＣで精製した（ＨＰＬＣ条件：Ｓｕｎｆｉｒｅ ５ｕ Ｃ１８（２） １００Ａ．５０×３０．００ｍｍ ５ミクロン、を備えたＴｒｉｌｕｔｉｏｎソフトウェアを用いる、オープンアクセスＧｉｌｓｏｎ。２５４ｎｍでＵＶ検出を行う７．３分の工程（４７ｍＬ／分、１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ〜２５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ））。生成物画分を合わせ、体積を減少させて大部分のＣＨ３ＣＮを除去した。残った水に飽和ＮａＨＣＯ３を加え、次いでＥｔＯＡｃ（５×１００ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘイスタックバイアルに移した。水（１ｍＬ）を加え、得られた混合物を凍結乾燥させ、表題化合物（３７ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４５−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．８９（ｍ，３Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．１，７．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．６，８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｔｄ，Ｊ＝８．０，２．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｄｄ，２Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．１４（ｂｓ，２Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），１１．５２（ｓ，１Ｈ）。
中間体３９５
ジメチルＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｄ−グルタメート
Figure 0005743897
 ２０ｍＬのＲＢフラスコ内にて、ジメチルＤ−グルタメート（２５ｇ、１１８ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ（１５０ｍＬ）と溶解させた。トリエチルアミン（３６．２ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）、次いでＢｏｃ２Ｏ（３３．５ｇ、１５４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応物を濃縮し、次いで２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた。得られた有機溶液を１Ｎ ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。３５分間かけて、０〜３５％のＥｔＯＡｃおよびヘキサンの勾配を用いる３５０ｇのＢｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカラムで精製を行い、表題化合物（３０．７ｇ）を透明な油状物として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３８（ｓ，９Ｈ），１．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５，８．８，６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｔ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３３−２．４３（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝９．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体３９６
ジメチル（４Ｒ）−Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−メチル−Ｄ−グルタメート
Figure 0005743897
 ２５０ｍＬのＲＢフラスコに、ジメチルＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｄ−グルタメート（４ｇ、１４．５３ｍｍｏｌ）を加え、ドライアイス／アセトンの−７８℃浴中で冷却した。カニューレ挿入により、ＴＨＦ（３０．５ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ中の１Ｍ ＬｉＨＭＤＳを滴下した。添加後、混合物を−７８℃で０．５時間攪拌させた。次いでヨウ化メチル（１．８１７ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ）をできるだけ素早く加え、溶液を−７８℃で４．５時間攪拌した。次いで反応を１Ｎ ＨＣｌ溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、赤琥珀色油状物を得た。次いで油状物を、３５分間かけて、ヘキサン中０〜３５％勾配ＥｔＯＡｃの勾配を用いるＢｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ ５０ｇカラムで精製した。生成物を含んだ画分を合わせ、表題化合物（１．３７ｇ）を透明な油状物として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，１０．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４３−２．４９（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，８．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体３９７
１，１−ジメチルエチル［（１Ｒ，３Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］カルバメート
Figure 0005743897
 氷浴中で冷却した、ジメチル（４Ｒ）−Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−メチル−Ｄ−グルタメート（１．７９ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）の、エタノール（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．８７３ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。白色混濁混合物を氷浴中にて０．５時間攪拌し、次いで室温で一晩攪拌させた。１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液を加えて反応をクエンチしたが、溶液が濃すぎ、さらに２０ｍＬの水を加えた。白色スラリーをＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗表題化合物（１．５６ｇ）を透明な油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．４９−１．６０（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．３３（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｄｔ，Ｊ＝９．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体３９８
（２Ｒ，４Ｒ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−４−メチル−５−［（メチルスルホニル）オキシ］ペンチルメタンスルホネート
Figure 0005743897
 １，１−ジメチルエチル［（１Ｒ，３Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］カルバメート（１．５６ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）を、ゴムセプタムで蓋をした２５０ｍＬのＲＢフラスコ内のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解させた。反応フラスコにＮ２を充填し、氷浴中で冷却した。トリエチルアミン（３．７３ｍＬ、２６．７ｍｍｏｌ）を加えた後、メタンスルホニルクロリド（１．５６３ｍＬ、２０．０６ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、反応物を０℃で１時間攪拌させた。次いで反応物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、次いで水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗表題化合物（２．６１ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３９９
１，１−ジメチルエチル［（３Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−１−（フェニルメチル）−３−ピペリジニル］カルバメート
Figure 0005743897
 １０ｍＬの密封可能なバイアル内に、（２Ｒ，４Ｒ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−４−メチル−５−［（メチルスルホニル）オキシ］ペンチルメタンスルホネート（１．０５ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、次いでベンジルアミン（５．８８ｍＬ、５３．９ｍｍｏｌ）を加え、反応物に蓋をし、７０℃で２４時間加熱した。反応物を放冷し、次いで１Ｎ ＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）内に移した。次いで、得られた油状混合物をヘキサン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。精製を、２０分間かけて、ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いる２０ｇのＢｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカラムで行い、表題化合物（４５２ｍｇ）を透明な油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４００
１，１−ジメチルエチル［（３Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−３−ピペリジニル］カルバメート
Figure 0005743897
 パールシェーカー瓶に、Ｐｄ／Ｃ（３１６ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ、デグッサタイプ）、次いで１，１−ジメチルエチル［（３Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−１−（フェニルメチル）−３−ピペリジニル］カルバメート（４５２ｍｇ、１．４８５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中予混合溶液を加えた。次いでパールシェーカー瓶を振盪機に入れ、Ｎ２を通気し、次いで水素で３０ｐｓｉに加圧した。反応物を室温で一晩振盪した。反応物をシリンジフィルターで濾過し、濃縮し、粗表題化合物（３１０ｍｇ）を単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４０１
１，１−ジメチルエチル［（３Ｒ，５Ｒ）−１−（２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジニル）−５−メチル−３−ピペリジニル］カルバメート
Figure 0005743897
 ２０ｍＬの密封可能なバイアル内にて、１，１−ジメチルエチル［（３Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−３−ピペリジニル］カルバメート（５１７ｍｇ、２．４１２ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させた。次いで４，６−ジクロロ−２−ピリミジンアミン（５９３ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６７２ｍＬ、４．８２ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物に蓋をし、１００℃で一晩加熱した。次いで反応物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ ２５ｇカラムに充填し、ヘキサン中０〜７０％ＥｔＯＡｃの勾配で３０分間精製し、表題化合物（７２０ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４０２
１，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ，５Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−３−ピペリジニル｝カルバメート
Figure 0005743897
 １，１−ジメチルエチル［（３Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−３−ピペリジニル］カルバメート（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）と４，６−ジクロロ−２−ピリミジンアミン（７７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）との、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）中の混合物を、密封された管内にて８０℃で３時間攪拌した。反応物を室温に放冷した。（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（１１５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物にＮ２ガスを１０分間バブリングした。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（５４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加え、管を再密封し、反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。混合物を水に注ぐと沈殿物が形成された。混合物を濾過した。得られた固体をＥｔＯＡｃに取り込み、濾過した。得られた有機濾液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、残留溶媒が約５ｍＬとなるまで濃縮した。この液体を４０ｇのＳｉＯ２カラムに注入し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配：１００％ヘキサン〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物（１３５ｍｇ）を黄色泡沫として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１２
１，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ，５Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−３−ピペリジニル｝カルバメート
Figure 0005743897
 エタノール（５ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ，５Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−３−ピペリジニル｝カルバメート（１３５ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）に、ヒドラジン一水和物（０．５ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、密封された管内にて１００℃で一晩攪拌した。反応物を室温に放冷すると沈殿物が形成された。水を加え（約５ｍＬ）、混合物を濾過した。オフホワイトの固体物質を水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ（約２５ｍＬ）を濾過器に加え、全ての物質を溶解させようとして混合物を振盪した。混合物を濾過し、このプロセスをさらに２回繰り返した。合わせた濾液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、真空下で乾燥させ、表題化合物（７５ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ），１．３７−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．９３−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｂｓ，１Ｈ），３．３８（ｂｓ，１Ｈ），３．６３（ｂｓ，１Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），６．０４（ｂｓ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），１１．４９（ｓ，１Ｈ）。
中間体４０３
４−｛２−アミノ−６−［（３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル｝−２−フルオロベンゾニトリル
Figure 0005743897
 １，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ，５Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−３−ピペリジニル｝カルバメート（１２７ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．０７４ｍＬ、０．２９８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３時間攪拌させた。反応物を濃縮し、表題化合物のビスＨＣｌ塩（１６４ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４０４
４−｛２−アミノ−６−［（３Ｒ，５Ｒ）−３−メチル−５−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル｝−２−フルオロベンゾニトリル
Figure 0005743897
 ４０ｍＬバイアル内に、４−｛２−アミノ−６−［（３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル｝−２−フルオロベンゾニトリル（１６４ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）、次いでＴＨＦ（５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２．５ｍＬ）を加え、得られた混合物を５分間攪拌した。次いで２−クロロエチルクロリドカーボネート（０．０５１ｍＬ、０．４９３ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物に蓋をし、室温で一晩攪拌した。次いで反応物を５ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、１０１ｍｇの淡黄色固体を得た。３５分間にわたる、ヘキサン中０〜６５％ＥｔＯＡｃの勾配を用いる１０ｇのＢｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカラムでの精製により、１０１ｍｇの粗油状物が得られた。油状物をＤＭＦ（５．００ｍＬ）に溶解させ、次いでＣｓ２ＣＯ３（２６８ｍｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。反応は完了していなかった。さらに０．５当量のＣｓ２ＣＯ３を加え、反応物を室温で攪拌し続けた。５時間後、反応が完了した。反応物を１０ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗表題化合物（９６ｍｇ）を単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１３
３−｛（３Ｒ，５Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−３−ピペリジニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン
Figure 0005743897
 ５ｍＬの密封可能なバイアル内に、４−｛２−アミノ−６−［（３Ｒ，５Ｒ）−３−メチル−５−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル｝−２−フルオロベンゾニトリル（９６ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）およびエタノール（１０ｍＬ）、次いでヒドラジン一水和物（０．３５６ｍＬ、７．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応バイアルに蓋をし、１００℃で一晩加熱した。反応物を濃縮し、次いで２ｍＬのＤＭＳＯに溶解させ、ＨＰＬＣで精製した（ＨＰＬＣ条件：Ｓｕｎｆｉｒｅ ５ｕ Ｃ１８（２） １００Ａ．５０×３０．００ｍｍ ５ミクロン、を備えたＴｒｉｌｕｔｉｏｎソフトウェアを用いる、オープンアクセスＧｉｌｓｏｎ。２５４ｎｍでＵＶ検出を行う７．３分の工程（４７ｍＬ／分、１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ〜２５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ））。生成物画分を合わせ、体積を減少させて大部分のＣＨ３ＣＮを除去した。残った水を凍結乾燥させ、次いで、得られた固体を２ｍＬの９：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨに溶解させ、次いで１０ｇのＢｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカラムに充填した。次いで生成物を、２５分間かけて、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１００％９５：５：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨの勾配を用いるカラムから回避させた。生成物画分を合わせ、濃縮し、次いでヘイスタックバイアル内に移した。水（１ｍＬ）を加え、得られた混合物を凍結乾燥させ、表題化合物（５５ｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４０９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５１−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，８．１，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．００−２．０７（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．８０−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．９８（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．２６（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．１１（ｓ，２Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），１１．５１（ｓ，１Ｈ）。
中間体４０５
１，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ，５Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−３−ピペリジニル｝カルバメート
Figure 0005743897
 ５ｍＬの密封可能なバイアル内にて、１，１−ジメチルエチル［（３Ｒ，５Ｒ）−１−（２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジニル）−５−メチル−３−ピペリジニル］カルバメート（１００ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）および（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）ボロン酸（８０ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）と溶解させた。飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）を加え、Ｎ２ガスを１０分間混合物にバブリングした。次いでＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３３．８ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２ガスをさらに５分間混合物にバブリングした。次いで反応物に蓋をし、１００℃で一晩加熱した。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで茶色油状物を、ヘキサン中０〜４５％ＥｔＯＡｃの勾配のＢｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ カラム１０ｇで精製し、表題化合物（１２８ｍｇ）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４０６
１，１−ジメチルエチル（（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２−アミノ−６−［４−シアノ−３−フルオロ−５−（メチルオキシ）フェニル］−４−ピリミジニル｝−５−メチル−３−ピペリジニル）カルバメート
Figure 0005743897
 ナトリウムメトキシドの溶液を、２．１ｍＬの無水ＣＨ３ＯＨに溶解させた５０ｍｇの金属ナトリウムから調製した。この溶液から、０．３２ｍＬを、１，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ，５Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−３−ピペリジニル｝カルバメート（１２０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ（２ｍＬ）に予め溶解させた溶液に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を濃縮し、次いで水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗表題化合物（１６８ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１４
１，１−ジメチルエチル（（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２−アミノ−６−［３−アミノ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−４−ピリミジニル｝−５−メチル−３−ピペリジニル）カルバメート
Figure 0005743897
 密封可能な管内に、１，１−ジメチルエチル（（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２−アミノ−６−［４−シアノ−３−フルオロ−５−（メチルオキシ）フェニル］−４−ピリミジニル｝−５−メチル−３−ピペリジニル）カルバメート（１６８ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）およびエタノール（３ｍＬ）、次いでヒドラジン一水和物（０．５４１ｍＬ、１１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで溶液に蓋をし、１００℃で一晩加熱した。反応物を濃縮し、次いで２ｍＬのＤＭＳＯに溶解させ、ＨＰＬＣで精製した（ＨＰＬＣ条件：Ｓｕｎｆｉｒｅ ５ｕ Ｃ１８（２） １００Ａ．５０×３０．００ｍｍ ５ミクロン、を備えたＴｒｉｌｕｔｉｏｎソフトウェアを用いる、オープンアクセスＧｉｌｓｏｎ。２５４ｎｍでＵＶ検出を行う７．３分の工程（４７ｍＬ／分、１５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ〜４０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ））。生成物画分を合わせ、体積を減少させて大部分のＣＨ３ＣＮを除去した。残った水に飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。次いでこれをＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘイスタックバイアルに移した。水（１ｍＬ）を加え、得られた混合物を凍結乾燥させ、表題化合物（６０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｂｓ，９Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝１２．８８Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｂｓ，１Ｈ），１．９５−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｂｓ，１Ｈ），３．６３（ｂｓ，１Ｈ），３．８２（ｂｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），５．０２（ｂｓ，２Ｈ），６．０５（ｂｓ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），１１．５２（ｓ，１Ｈ）。
中間体４０７
１，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ，５Ｒ）−１−［６−クロロ−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−５−メチル−３−ピペリジニル｝カルバメート
Figure 0005743897
 １，１−ジメチルエチル［（３Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−３−ピペリジニル］カルバメート（１７６ｍｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）と４，６−ジクロロ−Ｎ−メチル−２−ピリミジンアミン（１４６ｍｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）との、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）中混合物を、密封された管内にて８０℃で３時間攪拌した。反応物を室温に放冷し、水（約２００ｍＬ）で希釈した。白色沈殿物が形成され、これを濾過し、水（約５０ｍＬ）で洗浄した。白色固体を最小限のＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、４０ｇのＳｉＯ２カラムに注入した。フラッシュクロマトグラフィー（勾配：１００％ヘキサン〜４０％ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）によって、表題化合物（２３４ｍｇ）が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４０８
１，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ，５Ｒ）−１−［６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−５−メチル−３−ピペリジニル｝カルバメート
Figure 0005743897
 密封可能な管内にて、１，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ，５Ｒ）−１−［６−クロロ−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−５−メチル−３−ピペリジニル｝カルバメート（１１５ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）および（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（８０ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中に溶解させた。飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）を加え、Ｎ２ガスを１０分間混合物にバブリングした。次いでＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（５６．０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２ガスをさらに５分間混合物にバブリングした。次いで反応物に蓋をし、１００℃で一晩加熱した。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで茶色油状物を、ヘキサン中０〜３５％ＥｔＯＡｃの勾配で、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ １０ｇカラムで精製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１５
１，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ，５Ｒ）−１−［６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−５−メチル−３−ピペリジニル｝カルバメート
Figure 0005743897
 ５ｍＬの密封可能なバイアル内に、１，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ，５Ｒ）−１−［６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−５−メチル−３−ピペリジニル｝カルバメート（１２１ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）およびエタノール（３ｍＬ）、次いでヒドラジン一水和物（０．４０４ｍＬ、８．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物に蓋をし、１００℃で一晩加熱した。反応物を濃縮し、次いで２ｍＬのＤＭＳＯに溶解させ、ＨＰＬＣで精製した（ＨＰＬＣ条件：Ｓｕｎｆｉｒｅ ５ｕ Ｃ１８（２） １００Ａ．５０×３０．００ｍｍ ５ミクロン、を備えたＴｒｉｌｕｔｉｏｎソフトウェアを用いる、オープンアクセスＧｉｌｓｏｎ。２５４ｎｍでＵＶ検出を行う７．３分の工程（４７ｍＬ／分、２０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ〜４５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ））。生成物画分を合わせ、体積を減少させて大部分のＣＨ３ＣＮを除去した。残った水に飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。次いでこれをＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘイスタックバイアルに移した。水（１ｍＬ）を加え、得られた混合物を凍結乾燥させ、表題化合物（８７ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ，）１．２９（ｓ，９Ｈ），１．３８−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｓ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）。２．８５−２．９２（ｍ，１Ｈ）。３．６３（ｂｓ，１Ｈ），３．９６−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．２２（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｂｓ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｂｓ，１Ｈ）。
中間体４０９
１，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ，５Ｒ）−１−［６−（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−５−メチル−３−ピペリジニル｝カルバメート
Figure 0005743897
 ５ｍＬの密封可能なバイアル内にて、１，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ，５Ｒ）−１−［６−クロロ−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−５−メチル−３−ピペリジニル｝カルバメート（１１５ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）および（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）ボロン酸（８９ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶解させた。飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）を加え、Ｎ２ガスを１０分間混合物にバブリングした。次いでＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（５６．０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２ガスをさらに５分間混合物にバブリングした。次いで反応物に蓋をし、１００℃で一晩加熱した。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで茶色油状物を、ヘキサン中０〜３５％ＥｔＯＡｃの勾配のＢｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ カラム２５ｇで精製し、表題化合物（１２８ｍｇ）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４１０
１，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ，５Ｒ）−１−［６−［４−シアノ−３−フルオロ−５−（メチルオキシ）フェニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−５−メチル−３−ピペリジニル｝カルバメート
Figure 0005743897
 ナトリウムメトキシドの溶液を、２．６ｍＬのＣＨ３ＯＨに溶解させた６０ｍｇの金属ナトリウムから調製した。この溶液から、０．３６ｍＬを、１，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ，５Ｒ）−１−［６−（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−５−メチル−３−ピペリジニル｝カルバメート（１３８ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ（３ｍＬ）に予め溶解させた溶液に加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。反応においては、約５％のビス−ＯＭｅ付加体が観察されたが出発物質は観察されなかった。反応物を濃縮し、次いで水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗表題化合物（１０９ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１６
１，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ，５Ｒ）−１−［６−［３−アミノ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−５−メチル−３−ピペリジニル｝カルバメート
Figure 0005743897
 密封可能な管内に、１，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ，５Ｒ）−１−［６−［４−シアノ−３−フルオロ−５−（メチルオキシ）フェニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−５−メチル−３−ピペリジニル｝カルバメート（１０９ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）およびエタノール（３ｍＬ）、次いでヒドラジン一水和物（０．３４１ｍＬ、６．９５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで溶液に蓋をし、１００℃で一晩加熱した。反応物を濃縮し、次いで３ｍＬのＤＭＳＯに溶解させ、ＨＰＬＣで精製した（ＨＰＬＣ条件：Ｓｕｎｆｉｒｅ ５ｕ Ｃ１８（２） １００Ａ．５０×３０．００ｍｍ ５ミクロン、を備えたＴｒｉｌｕｔｉｏｎソフトウェアを用いる、オープンアクセスＧｉｌｓｏｎ。２５４ｎｍでＵＶ検出を行う７．３分の工程（４７ｍＬ／分、２０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ〜４５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ））。生成物画分を合わせ、体積を減少させて大部分のＣＨ３ＣＮを除去した。残った水に飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。次いでこれをＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘイスタックバイアルに移した。水（１ｍＬ）を加え、得られた混合物を凍結乾燥させ、表題化合物（３８ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４８３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｂｓ，１Ｈ）２．８２（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ），２．９７（ｂｓ，１Ｈ），３．４２（ｂｓ，１Ｈ），３．６２（ｂｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｂｓ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），６．４７（ｂｓ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｂｓ，１Ｈ），７．４６（ｂｓ，１Ｈ），１１．５３（ｓ，１Ｈ）。
中間体４１１
１−メチルエチル｛（３Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝カルバメート
Figure 0005743897
 ＴＨＦ（４ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）中の４−｛２−アミノ−６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−４−ピリミジニル｝−２−フルオロベンゾニトリル（１２５ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）に、１−メチルエチルクロリドカーボネート（０．３８９ｍＬ、０．３８９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗表題化合物（１１６ｍｇ）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１７
１−メチルエチル｛（３Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝カルバメート
Figure 0005743897
 ５ｍＬの密封可能なバイアル内に、１−メチルエチル｛（３Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝カルバメート（１１６ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）、次いでエタノール（３ｍＬ）およびヒドラジン（０．４２８ｍＬ、８．７３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物に蓋をし、１００℃で一晩加熱した。反応物を濃縮し、次いで２ｍＬのＤＭＳＯに溶解させ、ＨＰＬＣで精製した（ＨＰＬＣ条件：Ｓｕｎｆｉｒｅ ５ｕ Ｃ１８（２） １００Ａ．５０×３０．００ｍｍ ５ミクロン、を備えたＴｒｉｌｕｔｉｏｎソフトウェアを用いる、オープンアクセスＧｉｌｓｏｎ。２５４ｎｍでＵＶ検出を行う７．３分の工程（４７ｍＬ／分、１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ〜３５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ））。生成物画分を合わせ、体積を減少させて大部分のＣＨ３ＣＮを除去した。残った水に飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。次いでこれをＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで生成物をヘイスタックバイアルに移し、１ｍＬの水を加え、凍結乾燥させた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４１１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１３（ｄ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３９−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．９３（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｂｓ，１Ｈ），３．０３（ｂｓ，１Ｈ），４．０６−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｂｓ，１Ｈ），４．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５１，６．１９，６．０６Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．０９（ｂｓ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），１１．５２（ｓ，１Ｈ）。
中間体４１２
４−クロロ−６−［（２Ｒ）−２−エチル−１−ピロリジニル］−Ｎ−メチル−２−ピリミジンアミン
Figure 0005743897
 （２Ｒ）−２−エチルピロリジン（０．８ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）と４，６−ジクロロ−Ｎ−メチル−２−ピリミジンアミン（０．９９７ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）との、１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）中混合物を、密封された管内にて１００℃で一晩攪拌した。反応混合物を水（約４００ｍＬ）に注いだ。白色沈殿物が形成された。水性混合物を濾過し、白色固体を水（約１００ｍＬ）で洗浄した。湿った固体を真空下にて４０℃で一晩乾燥させ、表題化合物（１．１９ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４１３
４−［６−［（２Ｒ）−２−エチル−１−ピロリジニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２，６−ジフルオロベンゾニトリル
Figure 0005743897
 １５０ｍＬマイクロ波バイアル内にて、４−［６−［（２Ｒ）−２−エチル−１−ピロリジニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２，６−ジフルオロベンゾニトリル（１．１８ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）および（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）ボロン酸（１．３４５ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）を、攪拌しながら１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）に溶解させた。水（２０ｍＬ）、次いでリン酸三カリウム一水和物（３．０５ｇ、１３．２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２でパージして２分間脱気した。トリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレート（０．２７１ｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．３３７ｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を密封し、１００℃で一晩加熱した。ＬＣＭＳは完全な変換を示した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。生成物を、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ ＲＳ−９０ｇシリカカラム）によりさらに精製し、表題化合物（１．４ｇ）を黄色の泡沫として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４１４
４−［６−［（２Ｒ）−２−エチル−１−ピロリジニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−フルオロ−６−（メチルオキシ）ベンゾニトリル
Figure 0005743897
 ナトリウムメトキシドのＣＨ３ＯＨ中１Ｍ溶液を、５０ｍｇ（２．１７ｍｍｏｌ）の新たに切断したナトリウムを氷冷ＣＨ３ＯＨ（２．１７ｍＬ）に加えることにより調製した。その中から０．４８９ｍＬを、４−［６−［（２Ｒ）−２−エチル−１−ピロリジニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２，６−ジフルオロベンゾニトリル（１４０ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ／ＤＭＦ（２ｍＬ／０．２ｍＬ）溶液に加えた。黄色溶液を、蓋をした１０ｍＬバイアル内にて室温で一晩攪拌した。ＬＣＭＳは非常にきれいであった。混合物を水（１５ｍＬ）に注いだ。形成された黄色固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、表題化合物（１２９ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１８
６−［６−［（２Ｒ）−２−エチル−１−ピロリジニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 マイクロ波管内に、４−［６−［（２Ｒ）−２−エチル−１−ピロリジニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−フルオロ−６−（メチルオキシ）ベンゾニトリル（１２９ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）、５ｍＬのＥｔＯＨ、ヒューニッヒ塩基（０．０６３ｍＬ、０．３６３ｍｍｏｌ）、およびヒドラジン無水物（０．０６８ｍＬ、２．１７８ｍｍｏｌ）を加えた。黄色懸濁混合物を油浴中にて一晩１００℃に加熱した。反応物の温度が１００℃に達した時、混合物中の固体が全て溶解した。一晩の後、白色の固体が形成されていた。ＬＣＭＳはもはや出発物質がないことを示した。反応物を室温に冷却し、次いで白色固体を黄色溶液から濾過し、ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させ、表題化合物（７０ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，３Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），３．３９（ｍ，Ｈ），３．４７−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），１１．５１（ｓ，１Ｈ）。
中間体４１５
４−［６−［（２Ｒ）−２−エチル−１−ピロリジニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−フルオロ−６−（メチルチオ）ベンゾニトリル
Figure 0005743897
 ４−［６−［（２Ｒ）−２−エチル−１−ピロリジニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２，６−ジフルオロベンゾニトリル（１４０ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、メチルメルカプタンナトリウム塩（約１５％水溶液）（２５２ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）を加えた。橙色の溶液を、蓋をした１０ｍＬバイアル内にて室温で一晩攪拌した。ＬＣＭＳは非常にきれいであった。混合物を水（１５ｍＬ）に注いだ。形成された固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、表題化合物（１３６ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１９
６−［６−［（２Ｒ）−２−エチル−１−ピロリジニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−４−（メチルチオ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 マイクロ波管内に、４−［６−［（２Ｒ）−２−エチル−１−ピロリジニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２−フルオロ−６−（メチルチオ）ベンゾニトリル（１３６ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）、５ｍＬのＥｔＯＨ、ヒューニッヒ塩基（０．０６４ｍＬ、０．３６６ｍｍｏｌ）、およびヒドラジン無水物（０．０６９ｍＬ、２．１９７ｍｍｏｌ）を加えた。黄色懸濁混合物を油浴中にて一晩１００℃に加熱した。反応物の温度が１００℃に達した時、混合物中の固体が全て溶解した。一晩の後、白色の固体が形成されていた。ＬＣＭＳはもはや出発物質がないことを示した。反応物を室温に冷却し、次いで白色固体を黄色溶液から濾過し、ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させ、表題化合物（９０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），１１．７５（ｓ，１Ｈ）。
中間体４１６
２−（エチルオキシ）−４−［６−［（２Ｒ）−２−エチル−１−ピロリジニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−６−フルオロベンゾニトリル
Figure 0005743897
 ナトリウムエトキシドのＥｔＯＨ中１Ｍ溶液を、６０ｍｇ（２．６１ｍｍｏｌ）の新たに切断したナトリウムを氷冷ＥｔＯＨ（２．６１ｍＬ）に加えることにより調製した。その中から０．４８９ｍＬを、４−［６−［（２Ｒ）−２−エチル−１−ピロリジニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−２，６−ジフルオロベンゾニトリル（１４０ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）のエタノール／ＤＭＦ（２ｍＬ／０．２ｍＬ）溶液に加えた。黄色溶液を、蓋をした１０ｍＬバイアル内にて室温で一晩攪拌した。ＬＣＭＳは非常にきれいであった。混合物を水（１５ｍＬ）に注いだ。形成された固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、表題化合物（１３７ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２０
４−（エチルオキシ）−６−［６−［（２Ｒ）−２−エチル−１−ピロリジニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 マイクロ波管内に、２−（エチルオキシ）−４−［６−［（２Ｒ）−２−エチル−１−ピロリジニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−６−フルオロベンゾニトリル（１３７ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）、５ｍＬのＥｔＯＨ、ヒューニッヒ塩基（０．０６５ｍＬ、０．３７１ｍｍｏｌ）、およびヒドラジン無水物（０．０７０ｍＬ、２．２２５ｍｍｏｌ）を加えた。黄色懸濁混合物を油浴中にて一晩１００℃に加熱した。反応物の温度が１００℃に達した時、混合物中の固体が全て溶解した。一晩の後、白色の固体が形成されていた。ＬＣＭＳはもはや出発物質がないことを示した。反応物を室温に冷却し、次いで白色固体を黄色溶液から濾過し、ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させ、表題化合物（１２０ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３８２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，３Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．６２（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．２５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），１１．５０（ｓ，１Ｈ）。
中間体４１６
１，１−ジメチルエチルメチル［（３Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−１−（フェニルメチル）−３−ピペリジニル］カルバメート
Figure 0005743897
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル［（３Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−１−（フェニルメチル）−３−ピペリジニル］カルバメート（１９６ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（３８．６ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３０分間激しく攪拌した。ＣＨ３Ｉ（０．０４４ｍＬ、０．７０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を慎重に加え（約５ｍＬ：最初の激しいバブリング）、得られた混合物を水およびＥｔＯＡｃに注いだ。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（勾配：１００％ヘキサン〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、表題化合物（１６２ｍｇ）が無色の油状物として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４１７
１，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ，５Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−３−ピペリジニル｝メチルカルバメート
Figure 0005743897
 １，１−ジメチルエチルメチル［（３Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−１−（フェニルメチル）−３−ピペリジニル］カルバメート（１６０ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍＬ）溶液を、Ｎ２で１０分間脱気した。Ｐｄ／Ｃデグッサタイプ（５３．５ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をＨ２雰囲気下（バルーン装置）にて室温で３日間攪拌した（おそらく反応はそれよりも速い）。混合物をＮ２で脱気し、アクロディスクを通して濾過し、エタノール（約１５ｍＬ）ですすいだ。混合物を真空下で濃縮した。得られた残渣を１，４−ジオキサン（６．００ｍＬ）に取り込んだ。得られた溶液に４，６−ジクロロ−２−ピリミジンアミン（７９ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）を加え、得られた混合物を、密封された管内にて１００℃で一晩攪拌した。反応物を室温に放冷した。（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（１２４ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２ガスを１０分間混合物にバブリングした。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加え、容器を密封し、反応混合物を１００℃で４時間攪拌した。混合物を水およびＥｔＯＡｃに注いだ。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（勾配：１００％ヘキサン〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、表題化合物（１７０ｍｇ）が濃厚な油状物として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２１
１，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ，５Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−３−ピペリジニル｝メチルカルバメート
Figure 0005743897
 エタノール（６ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ，５Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−３−ピペリジニル｝メチルカルバメート（１７０ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）に、ヒドラジン一水和物（０．７０ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、密封された管内にて１００℃で一晩攪拌した。混合物を水（約１５０ｍＬ）に注ぐと白色沈殿物が形成された。水性混合物を濾過し、固体を２時間空気乾燥させた。得られた白色固体を４５℃で１時間真空乾燥させ、表題化合物（１１０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９２−１．０２（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．４６−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），３．０２−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．９０−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．０７（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），１１．５０（ｓ，１Ｈ）。
実施例２２２
１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｌ−プロリンアミド
Figure 0005743897
 ５ｍＬ（最大容量）の密封可能な管内にて、（３−（ビス｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル）（トリフルオロ）ボレート（１−）（３３５ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）、１−（２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｌ−プロリンアミド（１５０ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（２２４ｍｇ、１．０５５ｍｍｏｌ）を、４ｍＬの３：１ ジオキサン−水に取り込んだ。窒素を１０分間バブリングすることにより内容物を脱気した。トリシクロヘキシルホスフィン（１７．４１ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２２．７３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加え、内容物をさらに５分間脱気した。容器を密封し、一晩（１６時間）１００Ｃに加熱した。内容物を室温に冷却し、ジオキサン層を水性部分から分離した。固体を濾別し、粗ジオキサン層をＣ１８フィルターカートリッジに通した。フィルターカートリッジを５ｍＬのアセトニトリルで洗浄し、洗液を粗ジオキサン溶液と合わせた。次いで粗製物質を、１０分間かけて、５〜７５％０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ勾配を用いるＲＰＨＰＬＣで精製した。目的画分をプールし、モノＢｏｃ保護化カップリング生成物として蒸発乾固した。次いでこの物質を１０ｍＬのＴＦＡで３０分間処理し、蒸発乾固し、メタノールに取り込み、上述の通りＲＰＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させ、淡黄色の綿状の粉末をジトリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２３
６−｛２−アミノ−６−［（３Ｒ）−３−エチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−４−（エチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 ２０ｍＬバイアルに、４−｛２−アミノ−６−［（３Ｒ）−３−エチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−２，６−ジフルオロベンゾニトリル（８５０ｍｇ、２．４６１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）、およびナトリウムエトキシド １Ｍ（２．４６１ｍＬ、２．４６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３０分間攪拌した。次いで反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）、次いでＨ２Ｏ（１５ｍＬ）に注いだ。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（×１）、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、黄色固体となるまで濃縮し、それをアセトニトリル（５ｍＬ）に取り込み、２０ｍＬマイクロ波バイアルに加えた後、ヒドラジン（０．３０９ｍＬ、９．８５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３．４４ｍＬ、１９．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を密封し、マイクロ波反応器内にて１５０℃で３時間加熱した。反応混合物を濃縮して黄色油状物とし、フラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇ、５０〜１００％、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で精製した。画分を合わせ、濃縮し、６−｛２−アミノ−６−［（３Ｒ）−３−エチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−４−（エチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（５１４ｍｇ）を黄褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３８４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８７（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，３Ｈ），１．５８−１．８０（ｍ，２Ｈ），３．０１−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８５−３．９１（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝６．９９Ｈｚ，３Ｈ），４．２５−４．３９（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），６．０７（ｓ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），１１．５３（ｓ，１Ｈ）。
実施例２２４
６−｛２−アミノ−６−［（３Ｒ）−３−エチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 ２０ｍＬバイアルに、４−｛２−アミノ−６−［（３Ｒ）−３−エチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−２，６−ジフルオロベンゾニトリル（８５０ｍｇ、２．４６１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）、およびナトリウムメトキシド １Ｍ（２．４６１ｍＬ、２．４６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３０分間攪拌した。次いで反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）、次いでＨ２Ｏ（１５ｍＬ）に注いだ。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（×１）、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、黄色固体となるまで濃縮し、それをアセトニトリル（５ｍＬ）に取り込み、２０ｍＬマイクロ波バイアルに加えた後、ヒドラジン（０．３０９ｍＬ、９．８５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３．４４ｍＬ、１９．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１５０℃で３時間照射した。次いで反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇ、５０〜１００％、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）により精製した。画分を合わせ、濃縮し、６−｛２−アミノ−６−［（３Ｒ）−３−エチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（４２１．５ｍｇ、１．０８４ｍｍｏｌ、収率４４％）を黄褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８７（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ），１．５８−１．８２（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）３．８５−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．０８−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．３９（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），６．０７（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），１１．５４（ｓ，１Ｈ）。
中間体４１８
Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−（２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジニル）−５−メチル−３−ピペリジニル］−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド
Figure 0005743897
 ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル［（３Ｒ，５Ｒ）−１−（２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジニル）−５−メチル−３−ピペリジニル］メチルカルバメート（７５ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、反応物を室温で２時間静置した。トルエン（約１５ｍＬ）を加え、得られた混合物を真空下で蒸発させた。得られた残渣に、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびヒューニッヒ塩基（０．１８ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）、次いで３，３−ジメチルブタノイルクロリド（０．０３ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（約２０ｍＬ）を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（約５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、表題化合物（８０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４１９
Ｎ−｛（３Ｒ，５Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−３−ピペリジニル｝−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド
Figure 0005743897
 Ｎ−［（３Ｒ，５Ｒ）−１−（２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジニル）−５−メチル−３−ピペリジニル］−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（４９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）を加え、得られた混合物を、密封可能な管内にＮ２でパージ（「脱気」）した。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加え、管を密封し、反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応物を室温に放冷し、水およびＥｔＯＡｃに注いだ。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（勾配：１００％ヘキサン〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、表題化合物（８４ｍｇ）が固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２５
Ｎ−｛（３Ｒ，５Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−３−ピペリジニル｝−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド
Figure 0005743897
 エタノール（４ｍＬ）中のＮ−｛（３Ｒ，５Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−３−ピペリジニル｝−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド（８２ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）に、ヒドラジン一水和物（１ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、密封した容器内にて１２０℃で４時間攪拌した。反応物を室温に放冷し、水（約１２０ｍＬ）に注いだ。得られた水性混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、表題化合物（３６ｍｇ）を回転異性体の３：２混合物としてのオフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋１滴のＤ２Ｏ）：δ０．９８（ｍ，１２Ｈ），１．４１および１．５２（ｍ，１Ｈ），１．８７−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．７６および２．９０（ｓ，３Ｈ），２．９９−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．９９（ｍ，１Ｈ），４．０１−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．６６（ｍ，１Ｈ），６．５７−６．６２（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ）。
中間体４２０
Ｎ−シクロヘキシル−１−（２，６−ジクロロ−４−ピリミジニル）−６−（トリフルオロメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 ２，４，６−トリクロロピリミジン（０．１８ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）とＮ−シクロヘキシル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド（０．５ｇ、１．５８８ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中混合物にヒューニッヒ塩基（０．５６ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、密封された管内にて８０℃で週末にかけて（３日間）攪拌した。約３５％の出発物質が残存していた。温度を１４０℃に上昇させ、反応混合物をこの温度で３時間攪拌した。次いで反応物を１６０℃で１時間加熱した。残存する出発物質が依然として存在していたため、反応物を１４０℃で一晩攪拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃに注いだ。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中１００％ヘキサン〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって、表題化合物（２３９ｍｇ）が白色固体として、またそれに対応する位置異性体（１９６ｍｇ）が白色固体として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２５，４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４２１
１−｛６−［３−（アセチルアミノ）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−クロロ−４−ピリミジニル｝−Ｎ−シクロヘキシル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 Ｎ−シクロヘキシル−１−（２，６−ジクロロ−４−ピリミジニル）−６−（トリフルオロメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）およびＮ−アセチル−Ｎ−［１−アセチル−４−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アセトアミド（１４２ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）に、密封可能な管内にて、１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６ｍＬ）を加え、得られた混合物をＮ２でパージした。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（４１ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を加え、管を密封し、反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。反応物を室温に放冷し、水に注いだ。生じた沈殿物を濾過した。ＥｔＯＡｃをフィルター内の固体に加え、有機溶液を濾過した。濾液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（勾配：１００％ＣＨＣｌ３〜９０：１０：１ ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）によって、出発物質のいずれかの塩素におけるクロスカップリングからの２つの位置異性体の混合物を含んだ生成物（９３ｍｇ）が、黄褐色固体として得られた。ＮＭＲ分析は、考えられる２つの位置異性体の比を決定するには非確定的なものであった。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２６
１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 １−｛６−［３−（アセチルアミノ）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−クロロ−４−ピリミジニル｝−Ｎ−シクロヘキシル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド（位置異性体の混合物）（９３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と１−［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メタンアミン（０．１ｍＬ、０．６６６ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（６．００ｍＬ）中混合物を、密封された管内にて１２０℃で一晩攪拌した。依然としてクロロピリミジン中間体が存在していたので、さらに１−［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メタンアミン（０．１ｍＬ、０．６６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１４０℃で１時間、また１６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残渣にＣＨ３ＯＨ（６ｍＬ）、次いで濃ＨＣｌ（０．３ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、密封された管内にて８０℃で１時間攪拌した。ＬＣＭＳ分析は酢酸基の完全な除去を示した。混合物を濃縮し、得られた残渣をトルエンから蒸発させた。残渣にＴＦＡ（６．００ｍＬ）を加えた。１時間後、溶液をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液に注いだ。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（勾配：１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜８０：２０：２ ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）によって、生成物（４９ｍｇ）が暗黄褐色固体として得られた。この物質は位置異性体の約２：１混合物であったが、それは出発物質が位置異性クロロピリミジンの混合物であるということの結果である。この物質をＨＰＬＣ精製で精製し、位置異性体を分割した。
分取ＨＰＬＣ
Ｌｕｎａ Ｃ１８（２） ５ｕ ２１．２×２５０ｍｍ
Ａ＝３００ｍＭ ギ酸アンモニウム水溶液（ｐＨ４）
Ｂ＝アセトニトリル
５８：４２−Ａ：Ｂ
２０ｍｌ／分
ｕｖ ２５４ｎｍ
試料 ０．９ｍｌのＢ＋０．９ｍｌのＡ（ｐＨ４とするために数滴のＨＣＯ２Ｈを添加した）の中に４５ｍｇ
一回注入 ４５ｍｇ
８分、１６分の時点で２つの主な画分を回収した。各画分を次のように別々に後処理を行った：４５℃で濃縮し淡黄褐色懸濁液（１０ｍＬ）を得た。水溶液のｐＨを濃ＮＨ４ＯＨで８．５に調節した。水溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出し；Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄し；Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、固体となるまで濃縮した。高真空下にて４０℃で１．５時間乾燥させた。
回収率：
表題化合物；２５ｍｇ黄褐色固体；ＨＰＬＣ ９８．４％
位置異性体；１５ｍｇ黄褐色固体；ＨＰＬＣ ９９．５％
表題化合物のデータ：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５２１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．１４−１．４６（ｍ，５Ｈ），１．５９−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７２−２．１１（ｍ，７Ｈ），２．１４−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．５０（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．７３（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ）。
実施例２２７
４−（エチルオキシ）−６−｛２−（メチルアミノ）−６−［（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
Figure 0005743897
 エタノール（１０ｍＬ）をＮａＨ（２０４ｍｇ、８．４８ｍｍｏｌ）に加えた後に室温で３０分間攪拌することにより、ナトリウムエトキシドのエタノール中原液を生成した。２０ｍＬバイアルに、２，６−ジフルオロ−４−｛２−（メチルアミノ）−６−［（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝ベンゾニトリル（２９３ｍｇ、０．８４８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１ｍＬ）、およびエタノール（１．５ｍＬ）を加えた。反応物を０℃に冷却し、ナトリウムエトキシドのエタノール溶液（０．８４８Ｍ原液より）（１．１０１ｍＬ、０．９３３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を９０分間室温で攪拌した。塩化アンモニウム（水溶液、飽和、２ｍＬ）および水（２ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ、１０−ｇカラム）で精製して白色固体を得て、これをヒドラジン（０．２５９ｍＬ、４．４８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．３９１ｍＬ、２．２３９ｍｍｏｌ）、およびエタノール（３ｍＬ）とともに５ｍＬマイクロ波バイアルに加えた。得られた懸濁液をマイクロ波反応器内にて１５０℃で９０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカに乾燥充填し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ、２５−ｇカラム）で精製し、表題化合物（１７５．４ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ、収率５４％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３８４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１９（ｄ，３Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，３Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，３Ｈ），３．０５−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｔｄ，Ｊ＝１１．７５，２．５３Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．１２，３．０３Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１２．８８Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝６．９９Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），６．３５−６．６４（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．５２（ｓ，１Ｈ）。
中間体４２２
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［６−（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （３Ｓ，６Ｒ）−１−［６−クロロ−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）および（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）ボロン酸（７３．４ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの密封可能なバイアル内で１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解させ、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）加えた。窒素ガスを１０分間混合物にバブリングした。次いでＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３７．１ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスをさらに５分間バブリングした。バイアルに蓋をし、反応物を１００℃で一晩加熱した。反応物を水（５ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで黄色油状物を、ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いる１０ｇのＢｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカラムで精製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４２３
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［６−［４−シアノ−３−フルオロ−５−（メチルオキシ）フェニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 １Ｍナトリウムメトキシド溶液を、５５ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）の新たに切断したナトリウムおよび氷冷した２．４ｍＬのＭｅＯＨから調製した。その中から０．１７６ｍＬを、（３Ｓ，６Ｒ）−１−［６−（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド（８４ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に加えた。溶液を室温で一晩攪拌させた。反応物を濃縮し、次いで水（１０ｍｌ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この物質をさらに精製することはなかった。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２８
（３Ｓ，６Ｒ）−１−［６−［３−アミノ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド
Figure 0005743897
 （３Ｓ，６Ｒ）−１−［６−［４−シアノ−３−フルオロ−５−（メチルオキシ）フェニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド（９６ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの密封可能なバイアル内でエタノール（２ｍＬ）と溶解させ、次いでヒドラジン（０．１８５ｍＬ、５．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物に蓋をし、１００℃で一晩加熱した。反応物を濃縮し、次いで１ｍＬのＤＭＳＯに溶解させ、ＨＰＬＣで精製した（ＨＰＬＣ条件：Ｖａｒｉａｎ Ｐｏｌａｒｉｓ ５ｕ Ｃ１８（２） １００Ａ、５０×３０．００ｍｍ ５ミクロン、を備えたＵｎｉｐｏｉｎｔソフトウェアを用いる、オープンアクセスＧｉｌｓｏｎ。２５４ｎｍでＵＶ検出を行う１０分間の工程（３５ｍｌ／分、２８％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ〜５３％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ））。生成物画分をプールし、大部分のＭｅＣＮが除去されるまで、圧力を低下させることにより体積を減少させ、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加えた。次いで混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相をプールし、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで４０ｍＬバイアル内に移し、次いで水を加え、次いで凍結乾燥させ、３６ｍｇのオフホワイトの固体を単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５０１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄｐｐｍ１．１７（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）１．６７（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，２Ｈ）１．７５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８８，３．０３Ｈｚ，１Ｈ）１．８０−１．９３（ｍ，１Ｈ）２．３１−２．４２（ｍ，１Ｈ）２．８３（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，３Ｈ）２．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）４．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．７３，５．９４Ｈｚ，２Ｈ）４．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．０３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．５６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）７．３１−７．３７（ｍ，２Ｈ）７．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．５０（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体４２４
１，１−ジメチルエチルメチル［（３Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−３−ピペリジニル］カルバメート
Figure 0005743897
 パールシェーカー瓶の中に、Ｐｄ／Ｃデグエッサタイプ（Deguessa type）（０．９２２ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）、次いで１，１−ジメチルエチルメチル［（３Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−１−（フェニルメチル）−３−ピペリジニル］カルバメート（１．３８ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液を加えた。次いでパールシェーカー瓶をパールシェーカーマシンの上に置き、瓶にＮ２を通気し、次いで瓶を水素で３０ｐｓｉに加圧した。反応物を一晩室温で振盪させた。反応物を濾過し、濃縮し、８６０ｍｇの粗生成物を透明な油状物として単離し、これを精製することなく用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４２５
１，１−ジメチルエチル［（３Ｒ，５Ｒ）−１−（２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジニル）−５−メチル−３−ピペリジニル］メチルカルバメート
Figure 0005743897
 ２０ｍＬの密封可能なバイアル内に、１，１−ジメチルエチルメチル［（３Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−３−ピペリジニル］カルバメート（４４３ｍｇ、１．９４０ｍｍｏｌ）、４，６−ジクロロ−２−ピリミジンアミン（４７７ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５４１ｍＬ、３．８８ｍｍｏｌ）、およびエタノール（１０ｍＬ）を加え、次いで蓋をした。次いで混合物を１００℃で一晩加熱した。加熱すると固体が溶解して溶液となった。反応物を濃縮し、次いで、ヘキサン中０〜５５％ＥｔＯＡｃの勾配を用いる２５ｇのＢｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカラムに充填した。目的生成物を有する画分を合わせ、６７８ｍｇの目的生成物を白色固体として単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２９
１，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ，５Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−３−ピペリジニル｝メチルカルバメート
Figure 0005743897
 ５ｍＬの密封可能なバイアル内に、１，１−ジメチルエチル［（３Ｒ，５Ｒ）−１−（２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジニル）−５−メチル−３−ピペリジニル］メチルカルバメート（１０５ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、３−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１５２ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）、および飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）を加えた。次いでＮ２を１０分間混合物にバブリングし、次いでＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３４．１ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を加え、さらに５分間混合物にバブリングした。次いで混合物に蓋をし、１００℃で一晩加熱した。反応物に水（５ｍＬ）を加え、次いでＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いで２ｍＬのＤＭＳＯに溶解させ、ＨＰＬＣで精製した（ＨＰＬＣ条件：Ｓｕｎｆｉｒｅ ５ｕ Ｃ１８（２） １００Ａ．５０×３０．００ｍｍ ５ミクロン、を備えたＴｒｉｌｕｔｉｏｎソフトウェアを用いる、オープンアクセスＧｉｌｓｏｎ。２５４ｎｍでＵＶ検出を行う７．３分の工程（４７ｍｌ／分、２５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ〜５０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ））。生成物画分をプールし、体積を減少させて大部分のＭｅＣＮを除去した。残った水に飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。次いでこれをＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで試料を、ＭｅＣＮとともに４０ｍＬバイアルに移し、次いで水を加え、凍結乾燥させ、９２ｍｇのオフホワイトの固体を単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄｐｐｍ０．９７（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）１．４１（ｓ，９Ｈ）１．４６−１．５５（ｍ，１Ｈ）１．８８−１．９８（ｍ，１Ｈ）２．０９−２．１８（ｍ，１Ｈ）２．５１（ｓ，３Ｈ）２．７６（ｓ，３Ｈ）３．０９（ｔ，Ｊ＝１１．３７Ｈｚ，１Ｈ）３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８８，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）３．９４−４．１３（ｍ，２Ｈ）４．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．１４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．６５（ｓ，１Ｈ）７．６７−７．８０（ｍ，２Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）１２．７７（ｓ，１Ｈ）。
中間体４２６
１，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ，５Ｒ）−１−［６−クロロ−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−５−メチル−３−ピペリジニル｝メチルカルバメート
Figure 0005743897
 ２０ｍＬの密封可能なバイアル内に、１，１−ジメチルエチルメチル［（３Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−３−ピペリジニル］カルバメート（４２０ｍｇ、１．８３９ｍｍｏｌ）、４，６−ジクロロ−Ｎ−メチル−２−ピリミジンアミン（４９１ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５１３ｍＬ、３．６８ｍｍｏｌ）、およびエタノール（１０ｍＬ）を加え、次いで蓋をした。次いで混合物を１００℃で一晩加熱した。加熱すると固体が溶解して溶液となった。反応物を濃縮し、次いでヘキサン中０〜４５％ＥｔＯＡｃの勾配を用いる２５ｇのＢｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカラムに充填した。目的生成物を有する画分を合わせ、６０４ｍｇの白色固体を単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３０
１，１−ジメチルエチルメチル｛（３Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−１−［２−（メチルアミノ）−６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝カルバメート
Figure 0005743897
 ５ｍＬの密封可能なバイアル内に、１，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ，５Ｒ）−１−［６−クロロ−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−５−メチル−３−ピペリジニル｝メチルカルバメート（１１３ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）、３−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１５８ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）、および飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）を加えた。次いでＮ２を１０分間混合物にバブリングし、次いでＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３５．３ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を加え、さらに５分間混合物にバブリングした。次いで混合物に蓋をし、１００℃で一晩加熱した。反応物を濃縮し、次いで２ｍＬのＤＭＳＯに溶解させ、次いでＨＰＬＣで精製した：（ＨＰＬＣ条件：Ｓｕｎｆｉｒｅ ５ｕ Ｃ１８（２） １００Ａ．５０×３０．００ｍｍ ５ミクロン、を備えたＴｒｉｌｕｔｉｏｎソフトウェアを用いる、オープンアクセスＧｉｌｓｏｎ。２５４ｎｍでＵＶ検出を行う７．３分の工程（４７ｍｌ／分、２０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ〜４０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ））。生成物画分を合わせ、体積を減少させて大部分のＭｅＣＮを除去した。残った水に飽和ＮａＨＣＯ３を加え、次いでＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機相は飽和ＮａＣｌ溶液との合わせた洗浄であり、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いでＭｅＣＮとともに４０ｍＬバイアル内に移し、次いで水を加え、凍結乾燥させ、５２ｍｇのピンクがかった白色固体を単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄｐｐｍ０．９７（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．４０（ｓ，９Ｈ）１．４７−１．５７（ｍ，１Ｈ）１．９０−２．０１（ｍ，１Ｈ）２．１０−２．１８（ｍ，１Ｈ）２．５０（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，３Ｈ）２．７６（ｓ，３Ｈ）２．８４（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，３Ｈ）３．０８−３．２３（ｍ，２Ｈ）３．９８−４．１２（ｍ，２Ｈ）４．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．６５（ｓ，１Ｈ）７．７０−７．７５（ｍ，１Ｈ）７．７５−７．８１（ｍ，１Ｈ）８．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．７６（ｓ，１Ｈ）。
中間体４２７
１，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ，５Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−３−ピペリジニル｝メチルカルバメート
Figure 0005743897
 ５ｍＬの密封可能なバイアル内に、１，１−ジメチルエチル［（３Ｒ，５Ｒ）−１−（２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジニル）−５−メチル−３−ピペリジニル］メチルカルバメート（１０５ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）ボロン酸（１０８ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）、および飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）を加えた。次いでＮ２を１０分間混合物にバブリングし、次いでＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３４．１ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を加え、さらに５分間混合物にバブリングした。次いで混合物に蓋をし、１００℃で一晩加熱した。反応物に水（５ｍＬ）を加え、次いでＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いで３０分間かけて、ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃの勾配による１０ｇのＢｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカラムに充填し、１０６ｍｇの黄色油状物を単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３１
１，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ，５Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−３−ピペリジニル｝メチルカルバメート
Figure 0005743897
 １，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ，５Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−３−ピペリジニル｝メチルカルバメート（１０６ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの密封可能なバイアル内でエタノール（３ｍＬ）に溶解させ、次いでヒドラジン一水和物（０．３４０ｍＬ、６．９４ｍｍｏｌ）加えた。次いで溶液に蓋をし、１００℃で一晩加熱した。反応物を濃縮し、次いで２ｍＬのＤＭＳＯに溶解させ、次いでＨＰＬＣで精製した：（ＨＰＬＣ条件：Ｓｕｎｆｉｒｅ ５ｕ Ｃ１８（２） １００Ａ．５０×３０．００ｍｍ ５ミクロン、を備えたＴｒｉｌｕｔｉｏｎソフトウェアを用いる、オープンアクセスＧｉｌｓｏｎ。２５４ｎｍでＵＶ検出を行う７．３分の工程（４７ｍｌ／分、２０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ〜４０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ））。生成物画分を合わせ、体積を減少させて大部分のＭｅＣＮを除去した。残った水に飽和ＮａＨＣＯ３を加え、次いでＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いでＭｅＣＮとともに４０ｍＬバイアル内に移し、次いで水を加え、凍結乾燥させ、８９ｍｇのオフホワイトの固体を単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄｐｐｍ０．９６（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）１．４１（ｓ，９Ｈ）１．５０（ｄ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，１Ｈ）１．８８−１．９７（ｍ，１Ｈ）２．０８−２．１７（ｍ，１Ｈ）２．７６（ｓ，３Ｈ）３．０４−３．１３（ｍ，１Ｈ）３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１３．０１，２．９１Ｈｚ，１Ｈ）３．９６−４．１０（ｍ，２Ｈ）４．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．２６（ｓ，２Ｈ）６．１２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．６４（ｓ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝１２．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｓ，１Ｈ）１１．９０（ｓ，１Ｈ）。
実施例２３２‐カプセル組成物
標準的なツーピースの硬ゼラチンカプセルに以下の表１に示す割合で成分を綴じ込むことにより、本発明を投与するための経口剤形を製造する。
Figure 0005743897
実施例２３３‐注射用非経口組成物
１．５重量％の６−［２−アミノ−６−（４−チオモルホリニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（実施例４の化合物）を１０容量％のプロピレングリコール水溶液中で攪拌することにより、本発明を投与するための注射用形態を製造する。
実施例２３４‐錠剤組成物
以下の表２に示すように、スクロース、硫酸カルシウム二水和物、およびＰＤＫ１阻害剤を、示した割合で、１０％ゼラチン溶液と混合および顆粒化する。湿った顆粒をふるいにかけ、乾燥させ、デンプン、タルク、およびステアリン酸と混合し、ふるいにかけ、打錠する。
Figure 0005743897
 生物活性
基質リン酸化アッセイを次のように行う。
基質タンパク質の供給源
ビオチン化ｈＡＫＴ１：ヒトＡＫＴ１（アミノ酸残基１３６〜４８０含有、国立バイオテクノロジー情報センター（ＮＣＢＩ）受託番号ＡＡＬ５５７３２．１により注釈、Ｎ末端にＭｅｔＬｙｓＬｙｓＨｉｓ６が付加）を、Ｎｉｃｋｅｌ Ｃｈｅｌａｔｉｎｇ ＰｒｏＢｏｎｄ樹脂（インビトロジェン社）、Ｑ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ Ｆａｓｔ Ｆｌｏｗ、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００サイズ排除クロマトグラフィーにより、バキュロウイルス発現の溶解物から＞９０％に精製する。ビオチン化は、ＥＺ−Ｌｉｎｋ Ｓｕｌｆｏ−ＮＨＳ−ＬＣ Ｂｉｏｔｉｎ（ピアス社）を用いて達成する。２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、２００ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＤＴＴ、３０％ グリセロール中の試料を、使用するまで−８０Ｃで保存する。
酵素の供給源：
ＰＤＫ１：完全長ヒト３−ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ−１（ｈＰＤＫ１；Ｎ末端にＭｅｔＧｌｙＨｉｓ６が付加された、国立バイオテクノロジー情報センター（ＮＣＢＩ）受託番号ＡＡＨ３９１５８．１）を、Ｓｆ９細胞中のバキュロウイルス発現から精製する。キレート化クロマトグラフィー（Ｎｉ−ＮＴＡ Ｓｕｐｅｒｆｌｏｗ）および脱塩カラムを用いて純度約８０％を達成する。２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２．５ｍＭ ＤＴＴ、０．０５％ Ｔｒｉｔｏｎ、３０％ グリセロール、ｐＨ８．０中の試料を、使用するまで−８０℃で保存する。
基質ペプチドの供給源：
ビオチン化ＰＤＫｔｉｄｅ：３９個のアミノ酸ビオチン化ＰＤＫｔｉｄｅペプチド配列番号１：（ビオチン−Ａｈｘ−ＫＴＦＣＧＴＰＥＹＬＡＰＥＶＲＲＥＰＲＩＬＳＥＥＥＱＥＭＦＲＤＦＤＹＩＡＤＷＣ）を、２１ｓｔ Ｃｅｎｔｕｒｙ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓにより特注合成した。ペプチドは純度＞９５％であり、ＨＰＬＣグレード水に溶解させて１．１ｍＭの最終濃度とした。濃度は定量アミノ酸分析で確認した。
精製したｈＰＤＫ１のシンチレーション近接（ＬＥＡＤｓｅｅｋｅｒ）キナーゼアッセイ：
アッセイは、３８４ウェルマイクロタイタープレート（グライナー社、カタログ番号７８４０７５）中にて行う。反応容量（１０μｌ）には、最終濃度にて、２５ｍＭ ＭＯＰＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ ＫＣｌ、０．１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、１μＭ ＡＴＰ、３ｕＣｉ／ｍｌ ３３ＰγＡＴＰ、５ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＣＨＡＰＳまたは０．０５％ Ｔｗｅｅｎ２０、０．３５μＭ ＡＫＴ１ビオチン化タンパク質、および１０ｎＭ ｈＰＤＫ１、が含有される。
ＤＭＳＯ中で滴定した化合物を、５０μＭ〜２ｐＭの範囲の１１個の濃度にて評価する。ＤＭＳＯの最終アッセイ濃度は１％を超えることはない。これらのＤＭＳＯ量のｈＰＤＫ１に関しては、ＤＭＳＯ無しのコントロールと比べて活性への影響は見られない。ｈＰＤＫ１を化合物とともに室温で３０分間プレインキュベートした後に基質をｈＰＤＫ１／化合物に加えることにより、ＡＫＴ１のリン酸化を開始する。３時間後、室温にて、５０ｍＭ ＥＤＴＡ、ＰＢＳ（１０ｕｌ）中の５ｍｇ／ｍｌ ＬＥＡＤｓｅｅｋｅｒビーズ（ＧＥヘルスケア社）を加えることにより反応を停止する。ビーズを一晩安定させ、試料をＶｉｅｗｌｕｘ（パーキンエルマー社）で画像化する。
化合物の濃度反応のデータを、データ換算式１００×（１−［（Ｕ１−Ｃ２）／（Ｃ１−Ｃ２）］）で算出した％阻害として、化合物の濃度に対してプロットした。式中、
Ｕは未知の値であり、
Ｃ１はＤＭＳＯのみについて得られた平均コントロール値であり、
Ｃ２はｔ＝０にてＥＤＴＡで停止した反応について得られた平均コントロール値である。
データを、
ｙ＝（（Ｖｍａｘ×ｘ）／（Ｋ＋ｘ））
（式中、
Ｖｍａｘは上方漸近線であり、
ＫはＩＣ５０である）
で表される曲線に当てはめた。
各化合物についての結果を、次のようにして算出したｐＩＣ５０として記録した。
ｐＩＣ５０＝−Ｌｏｇ１０（Ｋ）
精製したｈＰＤＫ１のＴＲ−ＦＲＥＴキナーゼアッセイ
アッセイは、３８４ウェルマイクロタイタープレート（グライナー社、カタログ番号７８４０７６）中にて行う。反応容量（１０μｌ）には、最終濃度にて、２５ｍＭ ＭＯＰＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ ＫＣｌ、０．１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、５μＭ ＡＴＰ、５ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＣＨＡＰＳ、 ０．３５μＭ ＡＫＴ１ビオチン化タンパク質、および０．６〜０．９ｎＭ ｈＰＤＫ１、が含有される。
シンチレーション近接プロトコルについてすでに記載した通り、ｈＰＤＫ１を化合物とともにプレインキュベート（室温で３０分間）した後に基質をｈＰＤＫ１と化合物との混合物に加えることにより、ＡＫＴ１のリン酸化を開始する。４〜６時間後、室温で、０．０２Ｍ ＥＤＴＡ、０．０８７５μＭ Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ ＡＰＣ（パーキンエルマー社）、０．０３μＭ ＡＫＴ１（リン酸化Ｔ３０８）抗体（アブカム社）、０．００３７５μＭ Ｌａｎｃｅ Ｅｕ−標識抗ウサギＩｇＧ抗体（パーキンエルマー社）の最終濃度となるように添加をすることにより、反応を停止する。抗体結合が３０分間で平衡状態に達した後で、EnVision 2103 Multilabel Reader（商標）（パーキンエルマー社）でシグナルを読み取る。ＡＰＣシグナルをユーロピウムシグナルに正規化する。データ処理は、ＥＤＴＡの代わりに、ｈＰＤＫ１を含まない緩衝液を、ｔ＝０にてコントロールウェルに加えることによって「Ｃ２」コントロールを作成することを除き、シンチレーション近接アッセイについて記載したものと同じである。
ビオチン化ＰＤＫｔｉｄｅペプチドを用いる、精製したｈＰＤＫ１のシンチレーション近接（ＬＥＡＤｓｅｅｋｅｒ）キナーゼアッセイ
アッセイは、３８４ウェルマイクロタイタープレート（グライナー社、カタログ番号７８４０７５）中にて行う。反応容量（１０μｌ）には、最終濃度にて、２５ｍＭ ＭＯＰＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ ＫＣｌ、０．１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、１μＭ ＡＴＰ、３ｕＣｉ／ｍｌ ３３ＰγＡＴＰ、５ｍＭ ＤＴＴ、０．５ｍＭ ＣＨＡＰＳ、１μＭ ビオチン化ＰＤＫｔｉｄｅペプチド、および０．５ ｎＭ ｈＰＤＫ１、が含有される。
ＤＭＳＯ中で滴定した化合物を、２５μＭ〜０．４ｐＭの範囲の１１個の濃度にて評価する。ＤＭＳＯの最終アッセイ濃度は１％を超えることはない。これらのＤＭＳＯ量のｈＰＤＫ１に関しては、ＤＭＳＯ無しのコントロールと比べて活性への影響は見られない。ｈＰＤＫ１を化合物とともに室温で３０分間プレインキュベートした後に基質をｈＰＤＫ１／化合物に加えることにより、ビオチン化ＰＤＫｔｉｄｅペプチドのリン酸化を開始する。４時間後、室温にて、５０ｍＭ ＥＤＴＡ、ＰＢＳ（１０ｕｌ）中の５ｍｇ／ｍｌ ＬＥＡＤｓｅｅｋｅｒビーズ（ＧＥヘルスケア社）を加えることにより反応を停止する。ビーズを一晩安定させ、試料をＶｉｅｗｌｕｘ（パーキンエルマー社）で画像化する。
化合物の濃度反応のデータを、データ換算式１００×（１−［（Ｕ１−Ｃ２）／（Ｃ１−Ｃ２）］）で算出した％阻害として、化合物の濃度に対してプロットした。式中、
Ｕは未知の値であり、
Ｃ１はＤＭＳＯのみについて得られた平均コントロール値であり、
Ｃ２はｔ＝０にてＥＤＴＡで停止した反応について得られた平均コントロール値である。
データを、
ｙ＝（（Ｖｍａｘ×ｘ）／（Ｋ＋ｘ））
（式中、
Ｖｍａｘは上方漸近線であり、
ＫはＩＣ５０である）
で表される曲線に当てはめた。
各化合物についての結果を、次のようにして算出したｐＩＣ５０として記録した。
ｐＩＣ５０＝−Ｌｏｇ１０（Ｋ）
使用した略号は以下の通りである。
Ａｈｘ、アミノヘキサン酸
ＡＰＣ、アロフィコシアニン
ＡＴＰ、アデノシン三リン酸
ＢＳＡ、ウシ血清アルブミン
ＣＨＡＰＳ、３−［３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホネート
ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ、ジチオスレイトール
ＥＤＴＡ、エチレンジアミン四酢酸
Ｅｕ、ユーロピウム
ＨＥＰＥＳ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸
ＨＰＬＣ、高性能／高圧液体クロマトグラフィー
ＫＣｌ、塩化カリウム
Ｍ、モル
ｍｇ、ミリグラム
ＭｇＣｌ２、塩化マグネシウム
ｍｌ、ミリリットル
ｍＭ、ミリモル
ＭＯＰＳ、３−モルホリノプロパンスルホン酸
ＮａＣｌ、塩化ナトリウム
ＮＣＢＩ、国立バイオテクノロジー情報センター
ｎＭ、ナノモル
ＰＢＳ、リン酸緩衝生理食塩水
ＰＤＫ１、ヒト３−ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ−１
ｐＭ、ピコモル
トリス−ＨＣｌ、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸塩
μＭ、マイクロモル
リン酸化ＡＫＴ（Ｓ４７３、Ｔ３０８、総ＡＫＴ）およびリン酸化ＲＳＫ ＥＬＩＳＡ
ＰＣ３細胞（ＡＴＣＣ、ヴァージニア州マナッサス）を、１０％ＦＢＳ添加ＲＰＭＩ１６４０培地中にて、１５，０００細胞／ウェルの密度で９６ウェル平底プレート（コーニング社、マサチューセッツ州ローウェル）に播種した。細胞を、３７℃、５％ＣＯ２にて１８〜２０時間インキュベートした。化合物（１００％ＤＭＳＯに溶解）を、ＤＭＳＯ中にて１１．３倍に希釈した。化合物の希釈原液を１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ１６４０でさらに希釈し、各細胞ウェルに加えた。コントロールウェルには化合物を含まないＤＭＳＯを用いた。各ウェル中のＤＭＳＯの最終濃度は０．１５％であった。６時間後、３７℃にて細胞を冷ＰＢＳ（カルシウムもマグネシウムも含まない）で洗浄し、４℃にて３０分間、１プロテアーゼ阻害剤錠／１０ｍｌ（ロシュ社、インディアナ州インディアナポリス）、１０ｍＭ ＮａＦ、および２００μｌ／１０ｍｌのＳｉｇｍａホスファターゼ阻害剤１＆２（シグマアルドリッチ社、ミズーリ州セントルイス）を添加した溶解緩衝液（メソスケールディスカバリー社、メリーランド州ゲイサーズバーグ）に溶解させた。全ての洗浄は、Ｂｉｏ Ｔｅｋ ＥＬｘ４０５プレートウォッシャー（バイオテックインスツルメンツ社、バーモント州ウィヌースキ）で行った。
ＥＬＩＳＡプレート（メソスケールディスカバリー社；ＡＫＴ Ｄｕｐｌｅｘ、カタログ番号Ｎ４１１００Ｂ−１；リン酸化ＡＫＴ、カタログ番号Ｎ４１１ＣＡＢ−１；ＲＳＫ、カタログ番号Ｎ４１ＺＢ−１）を、ブロッキング緩衝液（ＡＫＴ ｄｕｐｌｅｘアッセイおよびリン酸化ＡＫＴアッセイ用の、洗浄緩衝液（メソスケールディスカバリー社）に希釈した３％ Ｂｌｏｃｋｅｒ Ａ；ＲＳＫ用の、トリス緩衝生理食塩水中５％ Ｂｌｏｃｋｅｒ Ａ／１％ Ｂｌｏｃｋｅｒ Ｂ）を１時間添加することにより製造し、洗浄緩衝液で洗浄した。溶解物をアッセイウェルに移し、４℃で一晩インキュベートした。洗浄緩衝液で洗浄した後、適切な抗体を含む検出緩衝液（ＡＫＴ ｄｕｐｌｅｘおよびリン酸化ＡＫＴ用の、洗浄緩衝液中１％ Ｂｌｏｃｋｅｒ Ａ、またはＲＳＫ用の、ＴＢＳ中の１％ Ｂｌｏｃｋｅｒ Ａ）を加えた。ＡＫＴ ｄｕｐｌｅｘおよびリン酸化ＡＫＴの検出は、スルホタグ検出抗体（メソスケールディスカバリー社）を用いて行った。リン酸化ＲＳＫの検出は、抗リン酸化ＲＳＫ１（Ｓ２２１）／ＲＳＫ２（Ｓ２２７）（Ｒ＆Ｄシステムズ社、ミネソタ州ミネアポリス、カタログ番号ＡＦ８９２）およびヤギ抗ウサギスルホタグ抗体（カタログ番号Ｒ３２ＡＢ−１；メソスケールディスカバリー社）で連続的に行った。プレートを室温で１時間インキュベートし、洗浄緩衝液で洗浄した。各ウェルに読み取り緩衝液（メソスケールディスカバリー社）を加えた後に、Ｗｏｒｋｂｅｎｃｈソフトウェア（メソスケールディスカバリー社）を用いたSECTOR Imager 6000（商標）（メソスケールディスカバリー社）でプレートを読み取った。分析用に、リン酸化ＡＫＴ（Ｓ４７３）シグナルを総ＡＫＴに正規化し、一方で、リン酸化ＡＫＴ（Ｔ３０８）およびリン酸化ＲＳＫシグナルは正規化せずに分析した。全ての値は、ＤＭＳＯで処理したコントロールの割合で表した。ＩＣ５０は、ＸＬｆｉｔ４ソフトウェア（ＩＤＢＳ社、英国ギルフォード）を用いて阻害曲線から求めた。
細胞増殖アッセイ
白色で上部読取り可能な（top-read capable）９６ウェルプレート（サーモフィッシャー社、マサチューセッツ州ウォルサム）内の完全増殖培地に５０００細胞／ウェルで細胞を播種し、５％ＣＯ２を添加した３７℃の加湿インキュベーター内で一晩接着させた。各細胞株について二連プレートを用いた。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に希釈させ、各ウェルに直接加え、３倍希釈系列で１０ｐＭ〜３０μＭの最終化合物濃度範囲とした。ＤＭＳＯの最終濃度は１ウェル当たり０．３％であった。次いで細胞を７２時間インキュベーターに戻した。Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬（プロメガ社、ウィスコンシン州マディソン）を各ウェルに加え、プレートを２分間穏やかに揺すった。化学発光シグナルを室温で１０分間発生させた後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（ウォーレス（Wallac）／パーキンエルマー社、マサチューセッツ州ウォルサム）を用いて発光を測定した。細胞増殖は、ＤＭＳＯコントロールウェル中の細胞の割合で表し、各化合物のＩＣ５０は、ＸＬｆｉｔ４ソフトウェア（ＩＤＢＳ社、英国ギルフォード）を用いて阻害曲線から求めた。
本発明の化合物のＰＤＫ１に対する活性を、上記のアッセイの１つまたは複数で試験した。
実施例１〜２２９の化合物を、全般的に上記のＰＤＫ１酵素アッセイに従って試験したところ、少なくとも１つの実験工程において、完全長のＰＤＫ１に対してＩＣ５０値≦１．０ｕｍが示された。
実施例１４、４６、７１、７５、１７７、１８１、１８４、１９９、および２００の化合物を、全般的に上記のＰＤＫ１酵素アッセイに従って試験したところ、少なくとも１つの実験工程において、完全長のＰＤＫ１に対してＩＣ５０＜１５０ｎＭが示された。ＰＤＫｔｉｄｅ基質アッセイを用いると、少なくとも１つの実験工程において、実施例１７７では、完全長のＰＤＫ１に対して２５ｎＭに等しいＩＣ５０値が示された。
実施例２、１０、３８、５１、６１、および７４の化合物を、全般的に上記のＰＤＫ１酵素アッセイに従って試験したところ、少なくとも１つの実験工程において、完全長のＰＤＫ１に対してＩＣ５０＜１００ｎＭが示された。ＰＤＫｔｉｄｅ基質アッセイを用いると、少なくとも１つの実験工程において、実施例６１では、完全長のＰＤＫ１に対して１０ｎＭに等しいＩＣ５０値が示された。
実施例１１１、１２０、１５４、２０３、２０９、２１１、２１２、２１４、２１７、および２２１の化合物を、全般的に上記のＰＤＫ１酵素アッセイに従って試験したところ、少なくとも１つの実験工程において、完全長のＰＤＫ１に対してＩＣ５０＜５０ｎＭが示された。ＰＤＫｔｉｄｅ基質アッセイを用いると、少なくとも１つの実験工程において、実施例２１４では、完全長のＰＤＫ１に対して２．０ｎＭに等しいＩＣ５０値が示された。
実施例６７、７８、８０、８３、８５、１４２、１４９、１６１、および１７３の化合物を、全般的に上記のＰＤＫ１酵素アッセイに従って試験したところ、少なくとも１つの実験工程において、完全長のＰＤＫ１に対してＩＣ５０＜２０ｎＭが示された。ＰＤＫｔｉｄｅ基質アッセイを用いると、少なくとも１つの実験工程において、実施例１７３では、完全長のＰＤＫ１に対して７．９ｎＭに等しいＩＣ５０値が示された。
実施例１〜２２９の内、１４６個は、少なくとも１つの実験工程において、全般的に上記のＰＣ−３細胞におけるＴ３０８でのＡＫＴリン酸化の阻害について試験した。試験した１４６個の実施例の内、８６個の化合物でＩＣ５０＜５ｕｍが示された。少なくとも１つの実験工程において、実施例４９、６７、７７、７８、８１、８３、８６、１２１、１５０、１６１、１７６、２１２、および２２１では、ＩＣ５０値＜１．０ｕｍが示された。
本発明の好ましい実施形態を上記で例示しているが、本発明は、本明細書中に開示されている厳密な指示に限定されるものではなく、以下の特許請求の範囲に含まれる全ての修正に対する権利が留保されることを理解すべきである。

Claims (48)

  1. 式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含むその塩：
    Figure 0005743897
     （式中、
    Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、１〜３個のＲ８で置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６メルカプト、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、アリール、１〜３個のＲ８で置換されたアリール、ヘテロアリール、１〜３個のＲ８で置換されたヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、および１〜３個のＲ８で置換されたヘテロシクロアルキルより選択され、ここで、
    Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、 Ｒ６は、水素、アリール、１〜３個のＲ７で置換されたアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、１〜３個のＲ８で置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および１個のＲ９で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルより選択され、ここで、
    Ｒ９は、フェニル、１〜３個のＲ７で置換されたフェニル、ヘテロアリール、１〜３個のＲ７で置換されたヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、１個または３個のＲ８で置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキルより選択され、 Ｒ２は、水素、ハロ、−Ｎ（Ｒ１０）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１、−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１、アリール、１〜３個のＲ７で置換されたアリール、ヘテロアリール、１〜３個のＲ７で置換されたヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、１〜３個のＲ７で置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および１〜３個のＲ７で置換されたヘテロシクロアルキルより選択され、
    ここで、
    Ｒ１０は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、 Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、１〜３個のＲ７で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、１〜３個のＲ７で置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、１〜３個のＲ７で置換されたアリール、ヘテロアリール、１〜３個のＲ７で置換されたヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、１〜３個のＲ７で置換された−Ｏ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｏ−アリール、１〜３個のＲ７で置換された−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、および１〜３個のＲ７で置換された−Ｏ−ヘテロアリールより選択され、
    ｎは、０、１、２、または３であり、ただし、Ｒ１１が−Ｏ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｏ−アリール、または−Ｏ−ヘテロアリールの場合は、ｎは０ではなく、
    Ｒ３は、水素、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ３−Ｃ７シクロアルキルより選択され、
    Ｒ４は、水素、ＮＨ２、およびＮＨＣ１−Ｃ３アルキルより選択され、ここで、
    Ｒ８はそれぞれ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１〜３個のＲ７で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、−Ｃ１−Ｃ４アルキルＮＲ２００Ｒ２０１、アリール、１〜３個のＲ７で置換されたアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキルアリール、１〜３個のＲ７で置換された−Ｃ１−Ｃ４アルキルアリール、フェニルヘテロアリール、１〜３個のＲ７で置換されたフェニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、１〜３個のＲ７で置換されたヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、１〜３個のＲ７で置換されたヘテロアリール、ニトロ、シアノ、オキソ、ハロ、−ＣＯ２Ｒ１２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２００Ｒ２０１、−Ｃ１−Ｃ４アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ２００Ｒ２０１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２００Ｒ２０１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２００、−ＮＲ２００Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０１、−Ｃ１−Ｃ４アルキルＮＲ２００Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０１、−ＮＲ２００Ｃ（Ｏ）Ｒ３０２、−ＮＲ２００Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０２、−Ｃ１−Ｃ４アルキルＮＲ２００Ｃ（Ｏ）Ｒ３０２、および−Ｃ１−Ｃ４アルキルＮＲ２００Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０２より独立して選択され、ここで、
    Ｒ１２０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ３−Ｃ７シクロアルキルより選択され、
    Ｒ２００は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、 Ｒ２０１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１〜３個のＲ７で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、１〜３個のＲ７で置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ３−Ｃ７シクロアルキル、１〜３個のＲ７で置換された−Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、１〜３個のＲ７で置換されたアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキルアリール、１〜３個のＲ７で置換された−Ｃ１−Ｃ４アルキルアリール、ヘテロアリール、１〜３個のＲ７で置換されたヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキルヘテロアリール、１〜３個のＲ７で置換された−Ｃ１−Ｃ４アルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、１〜３個のＲ７で置換されたヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキルヘテロシクロアルキル、１〜３個のＲ７で置換された−Ｃ１−Ｃ４アルキルヘテロシクロアルキルより選択され、
    Ｒ３０１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１〜３個のＲ７で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、１〜３個のＲ７で置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキルアリール、１〜３個のＲ７で置換された−Ｃ１−Ｃ４アルキルアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ３−Ｃ７シクロアルキル、１〜３個のＲ７で置換された−Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ３−Ｃ７シクロアルキルより選択され、 Ｒ３０２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１〜３個のＲ７で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、１〜３個のＲ７で置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ３−Ｃ７シクロアルキル、１〜３個のＲ７で置換された−Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、１〜３個のＲ７で置換されたアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキルアリール、１〜３個のＲ７で置換された−Ｃ１−Ｃ４アルキルアリール、ヘテロアリール、１〜３個のＲ７で置換されたヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキルヘテロアリール、１〜３個のＲ７で置換された−Ｃ１−Ｃ４アルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、１〜３個のＲ７で置換されたヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキルヘテロシクロアルキル、１〜３個のＲ７で置換された−Ｃ１−Ｃ４アルキルヘテロシクロアルキルより選択され、
    Ｒ７はそれぞれ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ１−Ｃ３アルコキシより独立して選択される）。
  2. 以下の式（ＩＩ）を有する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含むその塩：
    Figure 0005743897
     （式中、
    Ｒ２１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６メルカプト、−Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、アリール、１〜３個のＲ２８で置換されたアリール、ヘテロシクロアルキル、および１〜３個のＲ２８で置換されたヘテロシクロアルキルより選択され、ここで、
    Ｒ２５は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、 Ｒ２６は、水素、アリール、１〜３個のＲ２７で置換されたアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、１〜３個のＲ２８で置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および１個のＲ２９で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルより選択され、ここで、 Ｒ２９は、フェニル、１〜３個のＲ２７で置換されたフェニル、およびＣ３−Ｃ７シクロアルキルより選択され、
    Ｒ２２は、水素、ヒドロキシ、ハロ、−Ｎ（Ｒ３０）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ３１、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ３１、−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ３１、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、および１〜３個のＲ２７で置換されたヘテロシクロアルキルより選択され、ここで、
    Ｒ３０は、水素であり、
    Ｒ３１は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、１〜３個のＲ２７で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、１〜３個のＲ２７で置換されたアリール、ヘテロアリール、１〜３個のＲ２７で置換されたヘテロアリール、−Ｏ−アリール、および１〜３個のＲ２７で置換された−Ｏ−アリールより選択され、
    ｎは、０、１、２、または３であり、ただし、Ｒ３１が−Ｏ−アリールの場合は、ｎは０ではなく、
    Ｒ２３は、水素、−ＮＨ２、およびＣ１−Ｃ３アルキルより選択され、 Ｒ２４は、水素、ＮＨ２、およびＮＨＣ１−Ｃ３アルキルより選択され、ここで、
    Ｒ２８はそれぞれ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１〜３個のＲ２７で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、−Ｃ１−Ｃ４アルキルＮＲ５００Ｒ５０１、−Ｃ１−Ｃ４アルキルアリール、１〜３個のＲ２７で置換された−Ｃ１−Ｃ４アルキルアリール、フェニルヘテロアリール、１〜３個のＲ２７で置換されたフェニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、１〜３個のＲ２７で置換されたヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、１〜３個のＲ２７で置換されたヘテロアリール、ニトロ、シアノ、オキソ、ハロ、−ＣＯ２Ｒ４２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５００Ｒ５０１、−Ｃ１−Ｃ４アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ５００Ｒ５０１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５００Ｒ５０１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５００、−ＮＲ５００Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０１、−Ｃ１−Ｃ４アルキルＮＲ５００Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０１、−ＮＲ５００Ｃ（Ｏ）Ｒ６０２、−ＮＲ５００Ｓ（Ｏ）２Ｒ６０２、−Ｃ１−Ｃ４アルキルＮＲ５００Ｃ（Ｏ）Ｒ６０２、および−Ｃ１−Ｃ４アルキルＮＲ５００Ｓ（Ｏ）２Ｒ６０２より独立して選択され、
    ここで、
    Ｒ４２０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ３−Ｃ７シクロアルキルより選択され、
    Ｒ５００は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、 Ｒ５０１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、１〜３個のＲ２７で置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、１〜３個のＲ２７で置換されたアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキルアリール、１〜３個のＲ２７で置換された−Ｃ１−Ｃ４アルキルアリール、ヘテロアリール、１〜３個のＲ２７で置換されたヘテロアリール、および−Ｃ１−Ｃ４アルキルヘテロアリールより選択され、
    Ｒ６０１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、および−Ｃ１−Ｃ４アルキルアリールより選択され、
    Ｒ６０２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、１〜３個のＲ２７で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、１〜３個のＲ２７で置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ３−Ｃ７シクロアルキル、１〜３個のＲ２７で置換された−Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、１〜３個のＲ２７で置換されたアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキルアリール、および１〜３個のＲ２７で置換された−Ｃ１−Ｃ４アルキルアリールより選択され、
    Ｒ２７はそれぞれ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ１−Ｃ３アルコキシより独立して選択される）。
  3. 以下の式（ＩＩＩ）を有する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含むその塩：
    Figure 0005743897
     （式中、
    Ｒ４１は、水素、
    メチル、
    トリフルオロメチル、
    エチル、
    プロピル、
    イソプロピル、
    ｔｅｒｔ−ブチル、
    ｓｅｃ−ブチル、
    シクロプロピル、
    シクロブチル、
    シクロペンチル、
    シクロヘキシル、
    メトキシ、
    エトキシ、
    イソプロポキシ、
    チオメチル、
    チオエチル、
    −Ｎ（Ｒ５５）（Ｒ５６）（ここで、Ｒ５５は、Ｈであり、Ｒ５６は、フェニル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および、フェニルまたはシクロヘキシルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルより選択される）、 アミノ、
    フェニル、
    １〜３個のＲ４７で置換されたフェニル、
    チアゾリル、
    チエニル、
    フラニル、
    ピリジル、
    アゼチジニル、
    ピロリジニル、
    ピペリジニル、
    モルホリニル、
    チオモルホリニル、
    ピラニル、
    ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン、
    １〜３個のＲ４８で置換されたヘテロシクロアルキル（ここで、ヘテロシクロアルキルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、およびヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピンより選択される）
    からなる群より選択され、
    Ｒ４２は、水素、
    ハロ、
    フラニル、
    −ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６１（ここで、Ｒ６１は、水素、トリフルオロメチル、フェニル、１〜３個のＲ４７で置換されたフェニル、フェノキシ、１〜３個のＲ４７で置換されたフェノキシ、ヘテロアリール、および１〜３個のＲ４７で置換されたヘテロアリールより選択され、ｎは、１、２、または３である。）、および
    −Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６１（ここで、Ｒ６１は、水素、トリフルオロメチル、フェニル、１〜３個のＲ４７で置換されたフェニル、フェノキシ、１〜３個のＲ４７で置換されたフェノキシ、ヘテロアリール、および１〜３個のＲ４７で置換されたヘテロアリールより選択され、ｎは、１、２、または３である。）
    からなる群より選択され、
    Ｒ４３は、水素、−ＮＨ２、およびＣ１−Ｃ３アルキルより選択され、 Ｒ４４は、水素、ＮＨ２、およびＮＨＣ１−Ｃ３アルキルより選択され、 ここで、
    Ｒ４８はそれぞれ、
    ヒドロキシ、
    シアノ、
    オキソ、
    フルオロ、
    クロロ、
    トリフルオロメチル、
    Ｃ１−Ｃ４アルキル、
    Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
    ピラゾリル、
    イミダゾリル、
    アザベンズイミダゾリル、
    ベンズイミダゾリル、
    １〜３個のＲ４７で置換されたベンズイミダゾリル、
    １Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、
    ４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、
    ５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、
    ５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、
    ５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、
    ５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、
    １Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、
    １Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、
    ４−（１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、
    ４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、
    ４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、
    ４−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、
    ４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、
    ４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、
    ４−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、
    ４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、
    ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、
    −Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
    −Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、
    −Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
    −Ｃ（Ｏ）ＮＲ８００Ｒ８０１（ここで、Ｒ８００は、水素であり、Ｒ８０１は、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソペンチル、シクロペンチル、シコヘキシル、２−メチルシクロヘキシル、３−メチルシクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、４−エチルシコヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、（１Ｒ）−１−シクロヘキシルエチル、フェニル、４−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、ピラニル、フェニルエチル、ベンジル、（１Ｓ）−１−フェニルエチル、（１Ｒ）−１−フェニルエチル、１−メチル−１−フェニルエチル、２−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル、４−メトキシルベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−メチルベンジル、４−フルオロベンジル、４−ピリジニルメチル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、および１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルより選択される）、
    −ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ８１０（ここで、Ｒ８１０は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、およびベンジルより選択される）、および
    −ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ９０１（ここで、Ｒ９０１は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびベンジルより選択される）
    より独立して選択され、
    Ｒ４７はそれぞれ、
    ハロ、
    シアノ、
    ヒドロキシ、
    アミノ、
    Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、
    ジＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、
    Ｃ１−Ｃ３アルキル、および
    Ｃ１−Ｃ３アルコキシ
    より独立して選択される）。
  4. 以下より選択される、請求項１に記載の化合物：
    ６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−フェニル−２，４−ピリミジンジアミン；
    ６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−（フェニルメチル）−２，４−ピリミジンジアミン；
    ６−［２−アミノ−６−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    ６−［２−アミノ−６−（４−チオモルホリニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    ６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
    ６−［２−アミノ−６−（４−モルホリニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    ６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−エチル−２，４−ピリミジンジアミン；
    ６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−（１−メチルエチル）−２，４−ピリミジンジアミン；
    ６−［２−アミノ−６−（１−ピペリジニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    ６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−シクロペンチル−２，４−ピリミジンジアミン；
    ６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−シクロヘキシル−２，４−ピリミジンジアミン；
    ６−［２−アミノ−６−（１−アゼチジニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    ６−［２−（メチルアミノ）−６−（１−ピペリジニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    ６−（２−アミノ−６−メチル−４−ピリミジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    ６−（２−アミノ−６−フェニル−４−ピリミジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    ６−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ４−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インダゾール−３，４−ジアミン；
    ６−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ４−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−インダゾール−３，４−ジアミン；
    ６−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ４−［２−（フェニルオキシ）エチル］−１Ｈ−インダゾール−３，４−ジアミン；
    ６−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ４−［３−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３，４−ジアミン；
    ２−（３−｛［３−アミノ−６−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］アミノ｝プロピル）フェノール；
    ６−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ４−［３−（２−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３，４−ジアミン；
    ６−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ４−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３，４−ジアミン；
    ６−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ４−［３−（４−ピリジニル）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３，４−ジアミン；
    ６−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ４−［３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３，４−ジアミン；
    ６−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ４−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３，４−ジアミン；
    ６−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−Ｎ４−［３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−３，４−ジアミン；
    ６−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    ６−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−［（３−フェニルプロピル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    ６−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−｛［３−（フェニルオキシ）プロピル］オキシ｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    ６−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（エチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    ６−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    ６−［２−アミノ−６−（４−モルホリニル）−４−ピリミジニル］−Ｎ４−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インダゾール−３，４−ジアミン；
    ６−［２−アミノ−６−（４−モルホリニル）−４−ピリミジニル］−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    ６−［２−アミノ−６−（ジメチルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ４−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インダゾール−３，４−ジアミン；
    ６−［３−アミノ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−Ｎ４−エチル−２，４−ピリミジンジアミン；
    ６−（２−アミノ−６−メチル−４−ピリミジニル）−Ｎ４−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−インダゾール−３，４−ジアミン；
    ６−（２−アミノ−６−メチル−４−ピリミジニル）−Ｎ４−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インダゾール−３，４−ジアミン；
    ６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−（シクロヘキシルメチル）−２，４−ピリミジンジアミン；
    ６−｛２−アミノ−６−［２−（メチルオキシ）フェニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    ６−｛２−アミノ−６−［２−（フェニルメチル）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    ６−｛２−アミノ−６−［２−（１−メチルエチル）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    ６−［２−アミノ−６−（２−メチル−１−ピロリジニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    ６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−（２−フェニルエチル）−２，４−ピリミジンジアミン；
    ６−［２−アミノ−６−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    ６−［２−アミノ−６−（メチルオキシ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    ６−｛２−アミノ−６−［（２Ｒ）−２−エチル−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    ６−［２−アミノ−６−（２−シクロプロピル−１−ピロリジニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    シス−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド；
    シス−１−［６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド；
    ６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−［（２−クロロフェニル）メチル］−２，４−ピリミジンジアミン；
    ６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−シクロプロピル−２，４−ピリミジンジアミン；
    ６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−（３−フェニルプロピル）−２，４−ピリミジンジアミン；
    ６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−２，４−ピリミジンジアミン；
    ６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−｛２−［２−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−２，４−ピリミジンジアミン；
    ６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−２，４−ピリミジンジアミン；
    ６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−メチル−Ｎ４−（２−フェニルエチル）−２，４−ピリミジンジアミン；
    ６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−２，４−ピリミジンジアミン；
    ６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−２，４−ピリミジンジアミン；
    ６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−［２−（２−メチルフェニル）エチル］−２，４−ピリミジンジアミン；
    ６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−［２−（３−メチルフェニル）エチル］−２，４−ピリミジンジアミン；
    ６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−［１−（フェニルメチル）シクロプロピル］−２，４−ピリミジンジアミン；
    ６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−（１，１−ジメチル−２−フェニルエチル）−２，４−ピリミジンジアミン；
    １−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−フェニル−３−ピロリジンカルボキサミド；
    ６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−メチル−Ｎ４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−フェニルエチル］−２，４−ピリミジンジアミン；
    ６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
    ４−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］ベンズアミド；
    （２Ｓ，５Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−Ｎ−フェニル−２−モルホリンカルボキサミド；１，１−ジメチルエチル｛１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝カルバメート；
    Ｎ−｛１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝ベンズアミド；
    ６−｛２−アミノ−６−［２−（トリフルオロメチル）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    ６−｛２−アミノ−６−［（３Ｒ）−３−エチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    ６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−（１，１−ジメチルエチル）−２，４−ピリミジンジアミン；
    ６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−（２−メチルプロピル）−２，４−ピリミジンジアミン；
    ６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−プロピル−２，４−ピリミジンジアミン；
    ６−｛２−アミノ−６−［（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    ４−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−フェニル−２−モルホリンカルボキサミド；
    （３Ｓ，６Ｒ）−１−［６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−フェニル−３−ピペリジンカルボキサミド；
    （３Ｓ，６Ｒ）−１−［６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−６−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド；
    （３Ｓ，６Ｒ）−Ｎ−シクロヘキシル−１−［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド；
    （３Ｓ，６Ｒ）−１−［６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド；
    （３Ｓ，６Ｒ）−１−［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド；
    （３Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−１−［２−（メチルアミノ）−６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−フェニル−３−ピペリジンカルボキサミド；
    （３Ｓ，６Ｒ）−Ｎ−シクロヘキシル−６−メチル−１−［２−（メチルアミノ）−６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジンカルボキサミド；
    （３Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−１−［２−（メチルアミノ）−６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド；
    （３Ｓ，６Ｒ）−１−［６−（３−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−６−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド；
    （３Ｓ，６Ｒ）−１−［６−（３−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド；
    シス−１−［６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−５−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−３−ピロリジンカルボキサミド；
    ４−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−３−モルホリンカルボキサミド；
    Ｎ−（｛（２Ｒ，５Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−２−モルホリニル｝メチル）ベンズアミド；
    Ｎ−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−２−モルホリニル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（｛（２Ｒ，５Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−２−モルホリニル｝メチル）−２，２−ジメチルプロパンアミド；
    メチル（｛（２Ｒ，５Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−２−モルホリニル｝メチル）カルバメート；
    Ｎ−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−２−モルホリニル｝メチル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−２−モルホリニル｝メチル）シクロヘキサンスルホンアミド；
    ６−（２−アミノ−６−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−モルホリニル｝−４−ピリミジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    ６−｛２−アミノ−６−［２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    ６−｛２−アミノ−６−［２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    ６−（２−アミノ−６−｛２−［４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−モルホリニル｝−４−ピリミジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    ６−［２−アミノ−６−（２−｛４−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−４−モルホリニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    （３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−フェニル−３−ピペリジンカルボキサミド；
    （３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−３−ピペリジンカルボキサミド；
    ６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−メチル−Ｎ４−フェニル−２，４−ピリミジンジアミン；
    ６−｛２−アミノ−６−［２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    ６−［２−アミノ−６−（２−｛４−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−４−モルホリニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    ６−（２−アミノ−６−｛２−［５−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−４−モルホリニル｝−４−ピリミジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    ｛（２Ｓ，５Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−２−モルホリニル｝メチルフェニルカルバメート；
    ６−｛２−アミノ−６−［２−（４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；６−｛２−アミノ−６−［２−（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    ６−｛２−アミノ−６−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    （３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−フェニル−３−ピペリジンカルボキサミド；シス−１，１−ジメチルエチル｛（１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジニル｝カルバメート；
    フェニルメチル｛（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジニル｝カルバメート；
    Ｎ−｛（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジニル｝ベンズアミド；
    Ｎ−｛（３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジニル｝−２−フェニルアセトアミド；
    シス−１−［６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロペンチル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド；
    シス−１−［６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（フェニルメチル）−６−（トリフルオロメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド；
    （３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−３−ピペリジンカルボキサミド；
    （３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−フェニル−３−ピペリジンカルボキサミド；
    （３Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−フェニル−３−ピペリジンカルボキサミド；
    シス−シクロペンチル｛１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジニル｝カルバメート；
    （３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−６−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド；
    （３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−ピペリジンカルボキサミド；
    （３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（３−メチルフェニル）−３−ピペリジンカルボキサミド；
    （３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ピペリジンカルボキサミド；
    （３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（４−メチルフェニル）−３−ピペリジンカルボキサミド；
    （３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−ピペリジンカルボキサミド；
    （３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−３−ピペリジンカルボキサミド；
    （３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（２−メチルフェニル）−３−ピペリジンカルボキサミド；
    （３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−ピペリジンカルボキサミド；
    （３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−３−ピペリジンカルボキサミド；
    （３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−［３−（メチルオキシ）フェニル］−３−ピペリジンカルボキサミド；
    （３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−ピペリジンカルボキサミド；
    （３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド；
    （３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド；
    （３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−３−ピペリジンカルボキサミド；
    （３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−ピペリジンカルボキサミド；
    （３Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−ピペリジンカルボキサミド；
    （３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド；
    （３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−６−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド；
    （３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−６−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド；
    （３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−ピペリジンカルボキサミド；
    （３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロペンチル−６−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド；
    （３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−シクロヘキシルエチル］−６−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド；
    （３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−［（３−フルオロフェニル）メチル］−６−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド；
    （３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド；
    （３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−［（４−メチルフェニル）メチル］−３−ピペリジンカルボキサミド；
    （３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−６−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド；
    （３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−（３−メチルシクロヘキシル）−３−ピペリジンカルボキサミド；
    （３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−３−ピペリジンカルボキサミド；
    （３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−３−ピペリジンカルボキサミド；
    ６−｛２−（メチルアミノ）−６−［（３Ｒ）−３−（１−メチルエチル）−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    ４−（エチルオキシ）−６−｛２−（メチルアミノ）−６−［（３Ｒ）−３−（１−メチルエチル）−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    ６−｛２−（メチルアミノ）−６−［（３Ｒ）−３−（１−メチルエチル）−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−４−（メチルチオ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    １，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ，６Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジニル｝カルバメート；
    １，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ，６Ｓ）−１−［６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジニル｝カルバメート；
    ６−｛２−アミノ−６−［（２Ｒ，５Ｒ）−２−（アミノメチル）−５−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    ６−［２−アミノ−６−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−２−｛［（フェニルメチル）アミノ］メチル｝−４−モルホリニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    ｛（２Ｓ，５Ｒ）−４−［６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−５−メチル−２−モルホリニル｝メタノール；
    （２Ｓ，５Ｒ）−４−［６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−５−メチル−Ｎ−フェニル−２−モルホリンカルボキサミド；
    （２Ｓ，５Ｒ）−４−［６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−５−メチル−２−モルホリンカルボキサミド；
    （２Ｓ，５Ｒ）−４−［６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−５−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−２−モルホリンカルボキサミド；
    ６−［６−｛（２Ｒ，５Ｒ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−メチル−４−モルホリニル｝−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    ６−（２−アミノ−６−｛２−［４−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−モルホリニル｝−４−ピリミジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    ４−フルオロ−６−｛２−（メチルアミノ）−６−［（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    ６−｛２−（メチルアミノ）−６−［（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    ６−｛２−（メチルアミノ）−６−［（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    ６−｛２−（メチルアミノ）−６−［（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−４−（メチルチオ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    Ｎ４−メチル−６−｛２−（メチルアミノ）−６−［（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３，４−ジアミン；
    ４−（２−フラニル）−６−｛２−（メチルアミノ）−６−［（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    ６−｛２−アミノ−６−［（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−４−（エチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    ６−｛２−アミノ−６−［（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−４−［（１−メチルエチル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    （２Ｓ，５Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−５−エチル−Ｎ−フェニル−２−モルホリンカルボキサミド；（２Ｓ，５Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−５−エチル−２−モルホリンカルボキサミド；
    （２Ｓ，５Ｒ）−４−［６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−５−エチル−Ｎ−フェニル−２−モルホリンカルボキサミド；
    （２Ｓ，５Ｒ）−４−［６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−５−エチル−２−モルホリンカルボキサミド；
    （２Ｓ，５Ｒ）−４−［６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−５−エチル−Ｎ−（フェニルメチル）−２−モルホリンカルボキサミド；
    ６−［６−［（３Ｒ）−３−エチル−４−モルホリニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    ６−［６−［（３Ｒ）−３−エチル−４−モルホリニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    ６−［６−［（３Ｒ）−３−エチル−４−モルホリニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    ６−［６−［（３Ｒ）−３−エチル−４−モルホリニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−４−（メチルチオ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    Ｎ４−シクロペンチル−６−［６−［（３Ｒ）−３−エチル−４−モルホリニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３，４−ジアミン；
    ６−［６−［（３Ｒ）−３−エチル−４−モルホリニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ４−メチル−１Ｈ−インダゾール−３，４−ジアミン；６−［６−［（３Ｒ）−３−エチル−４−モルホリニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−４−（１−ピロリジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    ６−［６−［（３Ｒ）−３−エチル−４−モルホリニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−４−（エチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    ６−｛２−（メチルアミノ）−６−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    ６−｛２−（メチルアミノ）−６−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝−４−（メチルチオ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    ４−（エチルオキシ）−６−｛２−（メチルアミノ）−６−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    （３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−３−ピペリジンカルボキサミド；
    （３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−ピペリジンカルボキサミド；
    （３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−ピペリジンカルボキサミド；
    （３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−［（２−フルオロフェニル）メチル］−６−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド；
    （３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−ピペリジンカルボキサミド；
    （３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−３−ピペリジンカルボキサミド；
    （３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−（４−エチルシクロヘキシル）−６−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド；
    （３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−（２−メチルシクロヘキシル）−３−ピペリジンカルボキサミド；
    ６−［６−［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−モルホリニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    ６−｛２−アミノ−６−［（３Ｒ）−３−（１−メチルエチル）−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    ６−｛２−アミノ−６−［（３Ｒ）−３−（１−メチルエチル）−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    ６−｛２−アミノ−６−［（３Ｒ）−３−（１−メチルエチル）−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−４−（エチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    ６−｛２−アミノ−６−［（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    １，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝カルバメート；
    １，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ）−１−［６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝カルバメート；
    １，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ）−１−［６−［３−アミノ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝カルバメート；
    ６−｛２−（メチルアミノ）−６−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    ６−｛２−（メチルアミノ）−６−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝ベンズアミド；
    フェニルメチル｛（３Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝カルバメート；
    シクロペンチル｛（３Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝カルバメート；
    シクロブチル｛（３Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝カルバメート；
    シクロヘキシル｛（３Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝カルバメート；
    ３−｛（３Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
    １，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ，５Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−３−ピペリジニル｝カルバメート；
    ３−｛（３Ｒ，５Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−３−ピペリジニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
    １，１−ジメチルエチル（（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２−アミノ−６−［３−アミノ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−４−ピリミジニル｝−５−メチル−３−ピペリジニル）カルバメート；
    １，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ，５Ｒ）−１−［６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−５−メチル−３−ピペリジニル｝カルバメート；
    １，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ，５Ｒ）−１−［６−［３−アミノ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−５−メチル−３−ピペリジニル｝カルバメート；
    １−メチルエチル｛（３Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝カルバメート；
    ６−［６−［（２Ｒ）−２−エチル−１−ピロリジニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    ６−［６−［（２Ｒ）−２−エチル−１−ピロリジニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−４−（メチルチオ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    ４−（エチルオキシ）−６−［６−［（２Ｒ）−２−エチル−１−ピロリジニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    １，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ，５Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−３−ピペリジニル｝メチルカルバメート；および
    １−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｌ−プロリンアミド；
    またはその薬学的に許容可能な塩を含むその塩。
  5. 以下より選択される、請求項１に記載の化合物：
    （２Ｓ，５Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−Ｎ−フェニル−２−モルホリンカルボキサミド；６−｛２−アミノ−６−［（３Ｒ）−３−エチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    ６−｛２−アミノ−６−［（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    （３Ｓ，６Ｒ）−１−［６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−６−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド；
    （３Ｓ，６Ｒ）−１−［６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド；
    （３Ｓ，６Ｒ）−Ｎ−シクロヘキシル−６−メチル−１−［２−（メチルアミノ）−６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジンカルボキサミド；
    （３Ｓ，６Ｒ）−１−［６−（３−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−６−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド；
    シス−１，１−ジメチルエチル｛（１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジニル｝カルバメート；
    シス−シクロペンチル｛１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジニル｝カルバメート；
    （３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロペンチル−６−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド；
    （３Ｓ，６Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−３−ピペリジンカルボキサミド；
    １，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ，６Ｓ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−３−ピペリジニル｝カルバメート；
    （２Ｓ，５Ｒ）−４−［６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−５−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−２−モルホリンカルボキサミド；
    （２Ｓ，５Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−５−エチル−２−モルホリンカルボキサミド；
    ６−［６−［（３Ｒ）−３−エチル−４−モルホリニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    Ｎ４−シクロペンチル−６−［６−［（３Ｒ）−３−エチル−４−モルホリニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インダゾール−３，４−ジアミン；
    ６−［６−［（３Ｒ）−３−エチル−４−モルホリニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−４−（エチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    ６−｛２−アミノ−６−［（３Ｒ）−３−（１−メチルエチル）−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−４−（エチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    ６−｛２−アミノ−６−［（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    １，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ）−１−［６−［３−アミノ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝カルバメート；
    シクロブチル｛（３Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝カルバメート；
    ３−｛（３Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
    １，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ，５Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−３−ピペリジニル｝カルバメート；
    １，１−ジメチルエチル（（３Ｒ，５Ｒ）−１−｛２−アミノ−６−［３−アミノ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−４−ピリミジニル｝−５−メチル−３−ピペリジニル）カルバメート；
    １−メチルエチル｛（３Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝カルバメート；および
    １，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ，５Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−３−ピペリジニル｝メチルカルバメート；
    またはその薬学的に許容可能な塩を含むその塩。
  6. 請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩および薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる、医薬組成物。
  7. 請求項１に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容可能なその塩を含んでなる、哺乳動物における癌の治療または重症度の軽減のための医薬組成物。
  8. 哺乳動物がヒトである、請求項７に記載の医薬組成物。
  9. 請求項４の化合物または薬学的に許容可能なその塩を含んでなる、哺乳動物における癌の治療または重症度の軽減のための医薬組成物。
  10. 哺乳動物がヒトである、請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 前記癌が、脳癌（神経膠腫）、神経膠芽腫、バンナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロ病、乳癌、結腸癌、頭頚部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、肉腫、および甲状腺癌より選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
  12. 前記癌が、脳癌（神経膠腫）、神経膠芽腫、バンナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロ病、乳癌、結腸癌、頭頚部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、肉腫、および甲状腺癌より選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
  13. 癌の治療または重症度の軽減に使用するための医薬の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩の使用。
  14. 請求項１に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容可能なその塩を含んでなる、哺乳動物におけるＰＤＫ１活性の阻害のための医薬組成物。
  15. 哺乳動物がヒトである、請求項１４に記載の医薬組成物。
  16. ａ）請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩、およびｂ）少なくとも１種の抗悪性腫瘍剤を含んでなる、哺乳動物における癌の治療のための医薬組成物。
  17. 少なくとも１種の抗悪性腫瘍剤が、微小管阻害剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫療法剤、アポトーシス促進剤、および細胞周期シグナル伝達阻害剤から実質的になる群より選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
  18. 少なくとも１種の抗悪性腫瘍剤が、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドより選択される微小管阻害剤である、請求項１６に記載の医薬組成物。
  19. 少なくとも１種の抗悪性腫瘍剤がジテルペノイドである、請求項１６に記載の医薬組成物。
  20. 少なくとも１種の抗悪性腫瘍剤がビンカアルカロイドである、請求項１６に記載の医薬組成物。
  21. 少なくとも１種の抗悪性腫瘍剤が白金配位錯体である、請求項１６に記載の医薬組成物。
  22. 少なくとも１種の抗悪性腫瘍剤が、パクリタキセル、カルボプラチン、またはビノレルビンである、請求項１６に記載の医薬組成物。
  23. 少なくとも１種の抗悪性腫瘍剤が、パクリタキセルである、請求項１６に記載の医薬組成物。
  24. 少なくとも１種の抗悪性腫瘍剤がカルボプラチンである、請求項１６に記載の医薬組成物。
  25. 少なくとも１種の抗悪性腫瘍剤がビノレルビンである、請求項１６に記載の医薬組成物。
  26. 少なくとも１種の抗悪性腫瘍剤がシグナル伝達経路阻害剤である、請求項１６に記載の医薬組成物。
  27. シグナル伝達経路阻害剤が、ＶＥＧＦＲ２、ＴＩＥ２、ＰＤＧＦＲ、ＢＴＫ、ＩＧＦＲ−１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、およびｃ−ｆｍｓからなる群より選択される増殖因子受容体キナーゼの阻害剤である、請求項２６に記載の医薬組成物。
  28. シグナル伝達経路阻害剤が、ｒａｆｋ、ａｋｔ、およびＰＫＣ−ζからなる群より選択されるセリン／スレオニンキナーゼの阻害剤である、請求項２６に記載の医薬組成物。
  29. シグナル伝達経路阻害剤が、キナーゼのｓｒｃファミリーより選択されるセリン／スレオニンキナーゼの阻害剤である、請求項２６に記載の医薬組成物。
  30. シグナル伝達経路阻害剤が、ｃ−ｓｒｃの阻害剤である、請求項２９に記載の医薬組成物。
  31. シグナル伝達経路阻害剤が、ファルネシルトランスフェラーゼおよびゲラニルゲラニルトランスフェラーゼの阻害剤より選択される、Ｒａｓ癌遺伝子の阻害剤である、請求項２６に記載の医薬組成物。
  32. シグナル伝達経路阻害剤が、ＰＩ３Ｋ、ＭＥＫ、およびＢＲａｆからなる群より選択されるセリン／スレオニンキナーゼの阻害剤である、請求項２６に記載の医薬組成物。
  33. 少なくとも１種の抗悪性腫瘍剤が、細胞周期シグナル伝達阻害剤である、請求項１６に記載の医薬組成物。
  34. 細胞周期シグナル伝達阻害剤が、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、およびＣＤＫ６の群の阻害剤より選択される、請求項３３に記載の医薬組成物。
  35. 癌の治療において有用な医薬の製造のための、請求項１６に記載の薬剤の組合せの使用。
  36. 前記癌が、脳癌（神経膠腫）、神経膠芽腫、バンナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺癌、
    リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、ヘアリー細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病，急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、
    悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、
    神経芽腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、腎癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、上咽頭癌、口腔癌、口の癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）、および睾丸癌
    より選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
  37. 哺乳動物がヒトである、請求項３７に記載の医薬組成物。
  38. 請求項１に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容可能なその塩を含んでなる、哺乳動物における糖尿病、移植／移植片拒絶、乾癬、および大腸炎より選択される病態の治療または重症度の軽減のための医薬組成物。
  39. 哺乳動物がヒトである、請求項３８に記載の医薬組成物。
  40. 以下より選択される請求項１に記載の化合物：
    ６−（２−アミノ−６−メチル−４−ピリミジニル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；および
    ６−｛２−アミノ−６−［（２Ｒ）−２−エチル−１−ピロリジニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    またはその薬学的に許容可能な塩を含むその塩。
  41. 少なくとも１種の抗悪性腫瘍剤と共に癌の治療に用いるための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩を含んでなる医薬組成物。
  42. 以下より選択される請求項１に記載の式（I）の化合物：
    ６−｛２−アミノ−６−［（３Ｒ）−３−エチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−４−（エチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    ６−｛２−アミノ−６−［（３Ｒ）−３−エチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    Ｎ−｛（３Ｒ，５Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−３−ピペリジニル｝−Ｎ−３，３−トリメチルブタンアミド；
    １−［２−アミノ−６−（３−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−６−（トリフルオロメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド；
    ４−（エチルオキシ）−６−｛２−（メチルアミノ）−６−［（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    （３Ｓ，６Ｒ）−１−［６−［３−アミノ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−６−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボキサミド；
    １，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ，５Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−３−ピペリジニル｝メチルカルバメート；
    １，１−ジメチルエチルメチル｛（３Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−１−［２−（メチルアミノ）−６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−３−ピペリジニル｝カルバメート；
    １，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ，５Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−３−ピペリジニル｝メチルカルバメート；
    またはその薬学的に許容可能な塩を含むその塩。
  43. 以下より選択される請求項１に記載の式（I）の化合物：
    ６−｛２−アミノ−６−［（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル］−４−ピリミジニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    またはその薬学的に許容可能な塩を含むその塩。
  44. 以下より選択される請求項１に記載の式（I）の化合物：
    （３Ｓ，６Ｒ）−１−［６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−Ｎ−シクロヘキシル−６−メチル−３−ピペリジンカルボキサミド；
    またはその薬学的に許容可能な塩を含むその塩。
  45. 以下より選択される請求項１に記載の式（I）の化合物：
    （２Ｓ，５Ｒ）−４−［６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−５−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−２−モルホリンカルボキサミド；
    またはその薬学的に許容可能な塩を含むその塩。
  46. 以下より選択される請求項１に記載の式（I）の化合物：
    ６−［６−［（３Ｒ）−３−エチル−４−モルホリニル］−２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］−４−（エチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
    またはその薬学的に許容可能な塩を含むその塩。
  47. 以下より選択される請求項１に記載の式（I）の化合物：
    １，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ，５Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−３−ピペリジニル｝カルバメート；
    またはその薬学的に許容可能な塩を含むその塩。
  48. 以下より選択される請求項１に記載の式（I）の化合物：
    １，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ，５Ｒ）−１−［２−アミノ−６−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ピリミジニル］−５−メチル−３−ピペリジニル｝メチルカルバメート；
    またはその薬学的に許容可能な塩を含むその塩。
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