KR102089239B1 - Dna-pk 억제제 - Google Patents

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케빈 마이클 코트렐
훙보 덩
존 피. 더피
화이 가오
사이먼 지록스
제레미 그린
카트리나 리 잭슨
존 패트릭 맥스웰
마크 에이. 모리스
알버트 찰스 피어스
나탄 디. 왈
조제프 엠. 케네디
데이비드 제이. 로퍼
마크 윌렘 리데보어
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Abstract

본 발명은 DNA-PK의 억제제로서 유용한 하기 화학식의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112014112699322-pct00454
.
본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물 및 다양한 질환, 병태 또는 장애, 예컨대 암의 치료에서의 상기 조성물의 사용 방법을 제공한다.

Description

DNA-PK 억제제 {DNA-PK INHIBITORS}
본 발명은 DNA 의존성 단백질 키나제 (DNA-PK)의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물 및 암 치료에서의 상기 조성물의 사용 방법을 제공한다.
이온화 방사선 (IR)은 다양한 DNA 손상을 유발하는데, 이중 가닥 절단 (DSB)이 최대의 세포 독성을 나타낸다. 이러한 DSB는 신속하게 완전히 수복되지 않는다면, 세포 사멸 및/또는 유사 분열 대변동 (mitotic catastrophe)을 통해 세포사를 유발할 수 있다. IR 이외에도, 토포아이소머라제 II 억제제, 블레오마이신, 및 독소루비신을 포함하는 특정한 화학 요법제도 DSB를 일으킨다. 이러한 DNA 손상은 DNA 손상 반응 네트워크를 통해 일련의 복잡한 신호를 발생시켜, 손상된 DNA를 수복하고, 세포 생존율 및 게놈 안정성을 유지하는 기능을 한다. 포유류 세포에서, DSB의 두드러진 수복 경로는 비상동 말단 결합 경로 (NHEJ)이다. 이러한 경로는 세포 주기에 관계없이 기능하며, 절단된 DNA 말단을 재연결하는 주형을 필요로 하지 않는다. NHEJ는 다양한 단백질 배위 및 시그널링 경로를 필요로 한다. 코어 NHEJ 기관 (machinery)은 Ku70/80 헤테로다이머, 및 DNA 의존성 단백질 키나제 촉매 서브유닛 (DNA-PKcs) - 이들은 함께 활성 DNA-PK 효소 복합체를 구성함 - 으로 이루어진다. DNA-PKcs는 세린/트레오닌 단백질 키나제의 포스파티딜이노시톨 3-키나제 관련 키나제 (PIKK) 패밀리의 구성원이며, 또한 모세혈관 확장성 운동실조증 돌연변이 (ATM), 모세혈관 확장성 운동실조증 및 Rad3 관련 (ATR), mTOR, 및 4개의 PI3K 아이소폼을 포함한다. 그러나, DNA-PKcs가 ATM 및 ATR과 동일한 단백질 키나제 패밀리이지만, 이러한 후자의 키나제는 상동 재조합 (HR) 경로를 통해 DNA 손상을 수복하는 기능을 하며, 세포 주기의 S기 및 G2기에 한정된다. ATM은 또한 DSB 부위에 보충되고, ATR은 단일 가닥 DNA 절단 부위에 보충된다.
NHEJ는 세 가지의 중요한 단계를 통해 진행되는 것으로 여겨진다: DSB의 인식, 연결가능하지 않는 (non-ligatable) 말단 또는 말단에서의 다른 형태의 손상을 제거하는 DNA 프로세싱, 및 최종적으로 DNA 말단의 연결. DSB의 인식은 래그된 (ragged) DNA 말단에로의 Ku 헤테로다이머의 결합, 이어서 DSB의 인접 사이드로의 두 분자의 DNA-PKcs의 보충에 의해 행해지며; 이는 추가의 프로세싱 효소가 보충될 때까지 절단된 말단을 보호하는 역할을 한다. 최근 자료에 따르면, DNA-PKcs가 프로세싱 효소, 아르테미스 (Artemis), 및 그 자체를 인산화하여, 추가의 프로세싱을 위해 DNA 말단을 제조한다는 가설을 지지한다. 경우에 따라서는, DNA 폴리메라제는 연결 단계 이전에 새로운 말단을 합성하는데 요구될 수 있다. DNA-PKcs의 자기 인산화는 중심 DNA 결합 공동을 개방하고, DNA-PKcs를 DNA로부터 유리시키며, 최종적인 DNA 말단의 재연결을 용이하게 하는 구조 변화를 일으키는 것으로 여겨진다.
한 동안은 DNA-PK-/- 마우스가 IR의 영향에 과민성을 나타내고, DNA-PKcs의 일부의 비선택적 소분자 억제제가 일련의 광범위한 유전적 배경에 대하여 다앙한 종양 세포종을 방사선 감작시킬 수 있는 것으로 알려져 왔다. DNA-PK의 억제가 정상 세포를 다소 방사선 감작시킬 것으로 예상되지만, 이는 아마도 종양 세포가 보다 높은 내인성 복제 스트레스 및 DNA 손상 (종양 유전자에 의해 유발된 복제 스트레스)의 기초 레벨을 지니며, DNA 수복 메커니즘이 종양 세포에서보다 덜 효과적이다는 사실로 인해, 종양 세포를 사용한 것 보다는 낮은 정도로 관찰되었다. 가장 중요하게는, 정상 조직이 보다 많이 보존된 향상된 치료 범위는 DNA-PK 억제제와, 영상 유도 RT (IGRT) 및 강도 변조 RT (IMRT)를 비롯한 집속 IR의 정밀 전달 분야의 최근 발전과의 조합으로 주어질 것이다.
DNA-PK 활성의 억제는 주기 및 비주기 세포에서의 작용을 유발한다. 이는 고형 종양에서의 대부분의 세포가 어떤 순간에도 활발하게 복제하지 않아서, 세포 주기를 표적으로 하는 다수의 제제의 효능을 제한하기 때문에 매우 중요하다. 마찬가지로 흥미로운 것은 NHEJ 경로의 억제와 전통적으로 방사선 저항성 암 줄기 세포 (CSC)를 사멸하는 능력 간의 강한 관련성을 시사하는 최근의 보고이다. 휴면 CSC에서의 DSB가 주로 NHEJ 경로를 통해 DNA 수복을 활성화시키는 일부의 종양 세포에서 나타났으며; CSC가 통상 세포 주기의 정지기에 있는 것으로 여겨진다. 이는 암 환자의 절반이 현재의 전략이 CSC를 효과적으로 표적화할 수 없기 때문에 치료에도 불구하고 국소 또는 원격 종양 재발을 경험할 수 있다는 이유를 설명할 수 있다. DNA-PK 억제제는 이러한 잠재적인 전이성 전구 세포를 IR의 영향에 대하여 감작시키고, DSB 유발성 화학 요법제를 선택하는 능력을 가질 수 있다.
DNA 수복 과정에서의 DNA-PK의 관여를 고려하면, 특정한 DNA-PK 억제약의 용도는 암 화학 요법 및 방사선 요법의 효능을 향상시키는 제제로서 작용하게 될 것이다. 따라서, DNA-PK의 억제제로서 유용한 화합물을 개발하는 것이 바람직할 것이다.
본 발명의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 조성물이 DNA-PK의 억제제로서 효과적인 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 하기 일반식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 특징으로 한다:
Figure 112014112699322-pct00001
상기 식에서, R1, Q, 환 A, 및 환 B는 각각 본 명세서에 정의한 바와 같다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 보조제, 또는 비히클을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 이러한 화합물 및 약제학적 조성물은 암의 중증도를 치료하거나 경감시키는데 유용하다.
본 발명에 의해 제공되는 화합물 및 조성물은 또한 생물학적 및 병리학적 현상에서의 DNA-PK의 연구; 이러한 키나제에 의해 매개되는 세포내 신호 전달 경로의 연구; 및 신규 키나제 억제제의 비교 평가에 유용하다.
(발명의 상세한 설명)
정의 및 일반 용어
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 하기 정의가 적용될 것이다. 본 발명의 목적상, 화학 원소들은 원소 주기율표 (CAS 버전) 및 문헌 [the Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. 1994]에 따라 규정된다. 추가로, 유기 화학의 일반 원리는 문헌 ["Organic Chemistry," Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999], 및 문헌 ["March's Advanced Organic Chemistry," 5th Ed., Smith, M.B. and March, J., eds. John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기재되어 있으며, 상기 문헌의 전체 내용은 본 명세서에 참조로 원용된다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 상기에 일반적으로 설명되거나, 본 발명의 특정 분류, 하위 분류 및 종류로 예시된 바와 같이, 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 구절 "임의로 치환된"은 구절 "치환되거나 치환되지 않은"과 상호교환적으로 사용되는 것을 이해할 것이다. 일반적으로, 용어 "임의로"가 선행되거나 선행되지 않은 용어 "치환된"은 주어진 구조에서 하나 이상의 수소 라디칼이 특정 치환기의 라디칼로 치환되는 것을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 임의로 치환된 기는 해당 기의 각각의 치환가능한 위치에서 치환기를 가질 수 있다. 주어진 구조에서 둘 이상의 위치가 특정기로부터 선택되는 둘 이상의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 상기 치환기는 각각의 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 용어 "임의로 치환된"이 목록 앞에 나오는 경우, 상기 용어는 해당 목록에서 후속되는 치환가능한 기들 모두에 적용된다. 예를 들어, X가 할로겐; 임의로 치환된 C1-3 알킬 또는 페닐인 경우; X는 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 페닐 중 어느 하나일 수 있다. 마찬가지로, 용어 "임의로 치환된"이 목록 뒤에 나오는 경우, 상기 용어는 달리 언급이 없다면 선행 목록에서 치환가능한 기들 모두에 적용된다. 예를 들어, X가 할로겐, C1-3 알킬, 또는 페닐이고, 여기서 X가 JX로 임의로 치환된다면, C1-3 알킬 및 페닐은 JX로 임의로 치환될 수 있다. 당업자에게 명백한 바와 같이, H, 할로겐, NO2, CN, NH2, OH, 또는 OCF3와 같은 기는 치환가능한 기가 아니기 때문에 포함되지 않을 것이다. 또한 당업자에게 명백한 바와 같이, NH 기를 포함하는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환은 수소 원자를 치환기로 치환하여 임의로 치환될 수 있다. 치환기 라디칼 또는 구조가 "임의로 치환된"이라고 규정 또는 정의되지 않은 경우, 상기 치환기 라디칼 또는 구조는 치환되지 않는다.
본 발명에 의해 예상되는 치환기의 조합은 바람직하게는 안정하거나 화학적으로 실현가능한 화합물의 형성을 유도하는 것들이다. 본 명세서에 사용되는 용어 "안정한"이란 화합물이 이의 제조, 검출 및 바람직하게는 이의 회수, 정제, 및 본 명세서에 개시된 하나 이상의 목적을 고려한 사용 조건에서 실질적으로 변하지 않는다는 것을 의미한다. 일부 실시 형태에서, 안정한 화합물 또는 화학적으로 실현가능한 화합물은 40℃ 이하의 온도에서 수분 또는 다른 화학적 반응 조건의 부재 하에 일주일 이상 유지될 때 실질적으로 변하지 않는 화합물이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬" 또는 "알킬기"는 완전히 포화되는, 직쇄형 (즉, 비분지형) 또는 분지형의 치환되거나 치환되지 않은 탄화수소 쇄를 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 알킬기는 1개 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 알킬기는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 포함하고, 다른 실시 형태에서, 알킬기는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다 ("C1-4 알킬"로 나타냄). 다른 실시 형태에서, 알킬기는 공유 결합 또는 C1-4 알킬 쇄를 나타내는 "C0-4 알킬"로 특징지어진다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 아이소프로필, 아이소부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸을 들 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬렌"은 포화 2가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 나타내며, 메틸렌, 에틸렌, 아이소프로필렌 등으로 예시된다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬리덴"은 2가 직쇄형 알킬 연결기를 나타낸다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 1가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 나타낸다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 1가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 나타낸다.
용어 "사이클로알킬" (또는 "카르보사이클")은 완전히 포화되고, 분자의 나머지 부분에 대하여 단 하나의 부착점을 갖는 모노사이클릭 C3-C8 탄화수소 또는 바이사이클릭 C8-C12 탄화수소를 의미하며, 여기서 바이사이클릭 환계 (ring system)의 각 환은 3개 내지 7개의 구성원을 갖는다. 적절한 사이클로알킬기로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 사이클로헵틸을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클로알킬", 또는 "헤테로사이클릭"은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 포함하지만 방향족이 아닌, 분자의 나머지 부분에 대하여 단 하나의 부착점을 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트라이사이클릭 환계를 의미하며, 여기서 환계의 적어도 하나의 환은 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고, 동일하거나 상이하다. 일부 실시 형태에서, "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클로알킬", 또는 "헤테로사이클릭" 기는 하나 이상의 환 구성원이 산소, 황, 질소, 또는 인으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자인 3개 내지 14개의 환 구성원을 갖고, 환계의 각 환은 3개 내지 8개의 환 구성원을 포함한다.
헤테로사이클릭 환의 예로는 하기 모노사이클: 2-테트라하이드로푸라닐, 3-테트라하이드로푸라닐, 2-테트라하이드로티오페닐, 3-테트라하이드로티오페닐, 2-모르폴리노, 3-모르폴리노, 4-모르폴리노, 2-티오모르폴리노, 3-티오모르폴리노, 4-티오모르폴리노, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-테트라하이드로피페라지닐, 2-테트라하이드로피페라지닐, 3-테트라하이드로피페라지닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 1-피라졸리닐, 3-피라졸리닐, 4-피라졸리닐, 5-피라졸리닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 2-티아졸리디닐, 3-티아졸리디닐, 4-티아졸리디닐, 1-이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 4-이미다졸리디닐, 5-이미다졸리디닐; 및 하기 바이사이클: 3-1H-벤즈이미다졸-2-온, 3-(1-알킬)-벤즈이미다졸-2-온, 인돌리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로아이소퀴놀리닐, 벤조티올란, 벤조다이티안, 및 1,3-다이하이드로-이미다졸-2-온을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "헤테로원자"는 산화된 형태의 질소, 황 또는 인; 사차화된 형태의 염기성 질소; 또는 헤테로사이클릭 환의 치환가능한 질소, 예를 들어 N (3,4-다이하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH (피롤리디닐에서와 같이) 또는 NR+ (N-치환된 피롤리디닐에서와 같이)를 비롯하여, 산소, 황, 질소 또는 인 중 하나 이상을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "불포화된"은 부분이 하나 이상의 불포화 단위를 갖는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알콕시" 또는 "티오알킬"은 산소 ("알콕시") 또는 황 ("티오알킬") 원자를 통해 탄소 주쇄에 부착된 상술한 알킬기를 말한다.
용어 "할로알킬", "할로알케닐" 및 "할로알콕시"는 경우에 따라, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알콕시를 의미한다. 용어 "할로겐"은 F, Cl, Br, 또는 I를 의미한다.
단독으로 사용되거나, "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 더 큰 부분의 일부로서 사용되는 용어 "아릴"은 총 6개 내지 14개의 환 구성원을 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트라이사이클릭 탄소환계를 의미하며, 여기서 상기 환계는 분자의 나머지 부분에 대하여 단 하나의 부착점을 가지며, 상기 환계의 적어도 하나의 환은 방향족이고, 상기 환계의 각 환은 4개 내지 7개의 환 구성원을 포함한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 환"과 상호교환적으로 사용될 수 있다. 아릴 환의 예로는 페닐, 나프틸, 및 안트라센을 들 수 있다.
단독으로 사용되거나, "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"에서와 같이 더 큰 부분의 일부로서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 총 5개 내지 14개의 환 구성원을 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 및 트라이사이클릭 환계를 의미하며, 여기서 상기 환계는 분자의 나머지 부분에 대하여 단 하나의 부착점을 가지며, 상기 환계의 적어도 하나의 환은 방향족이고, 상기 환계의 적어도 하나의 환은 질소, 산소, 황 또는 인으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하며, 상기 환계의 각 환은 4개 내지 7개의 환 구성원을 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 환" 또는 용어 "헤테로방향족"과 상호교환적으로 사용될 수 있다.
또한 헤테로아릴 환의 예로는 하기 모노사이클을 들 수 있다: 2-푸라닐, 3-푸라닐, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 3-아이속사졸릴, 4-아이속사졸릴, 5-아이속사졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, N-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 피리다지닐 (예를 들어, 3-피리다지닐), 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 테트라졸릴 (예를 들어, 5-테트라졸릴), 트라이아졸릴 (예를 들어, 2-트라이아졸릴 및 5-트라이아졸릴), 2-티에닐, 3-티에닐, 피라졸릴 (예를 들어, 2-피라졸릴), 아이소티아졸릴, 1,2,3-옥사다이아졸릴, 1,2,5-옥사다이아졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸릴, 1,2,3-트라이아졸릴, 1,2,3-티아다이아졸릴, 1,3,4-티아다이아졸릴, 1,2,5-티아다이아졸릴, 피라지닐, 1,3,5-트라이아지닐, 및 하기 바이사이클: 벤즈이미다졸릴, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 인돌릴 (예를 들어, 2-인돌릴), 푸리닐, 퀴놀리닐 (예를 들어, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐), 및 아이소퀴놀리닐 (예를 들어, 1-아이소퀴놀리닐, 3-아이소퀴놀리닐, 또는 4-아이소퀴놀리닐).
본 명세서에 기재된 바와 같이, 치환기로부터 다중 환계 (하기에 나타낸) 내의 하나의 환의 중심으로 표시된 결합은 다중 환계 내의 임의의 환의 임의의 치환가능한 위치에서의 치환기의 치환을 나타낸다. 예를 들어, 구조 a는 구조 b에 나타낸 임의의 위치에서의 가능한 치환을 나타낸다.
Figure 112014112699322-pct00002
Figure 112014112699322-pct00003
구조 a 구조 b
이는 또한 임의의 환계에 융합된 다중 환계 (점선으로 나타냄)에 적용된다. 예를 들어, 구조 c에서는, X는 환 A 및 환 B의 임의의 치환기이다.
Figure 112014112699322-pct00004
구조 c
그러나, 다중 환계의 2개의 환은 각각, 각각의 환의 중심에서 나온 상이한 치환기를 갖는다면, 달리 명시되지 않는 한, 각각의 치환기는 이것이 부착되어 있는 환 상에서의 치환을 나타낸다. 예를 들어, 구조 d에서, Y는 다만 환 A의 임의의 치환기이고, X는 다만 환 B의 임의의 치환기이다.
Figure 112014112699322-pct00005
구조 d
본 명세서에서 사용되는 용어 "보호기"는 합성 절차 시에 바람직하지 않은 반응에 대하여, 예를 들어, 알코올, 아민, 카르복실, 카르보닐 등과 같은 작용기를 보호하기 위한 기를 나타낸다. 통상적으로 사용되는 보호기는 문헌 [Greene and Wuts, Protective Groups In Organic Synthesis, 3rd Edition (John Wiley & Sons, New York, 1999)]에 개시되어 있으며, 상기 문헌은 본 명세서에 참조로 원용된다. 질소 보호기의 예로는 아실기, 아로일기, 또는 카르바밀기, 예컨대 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, t-부틸아세틸, 2-클로로아세틸, 2-브로모아세틸, 트라이플루오로아세틸, 트라이클로로아세틸, 프탈릴, o-니트로페녹시아세틸, α-클로로부티릴, 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-브로모벤조일, 4-니트로벤조일 및 키랄 보조기, 예컨대 보호 또는 비보호 D, L 또는 D, L-아미노산, 예컨대 알라닌, 류신, 페닐알라닌 등; 설포닐기, 예컨대 벤젠설포닐, p-톨루엔설포닐 등; 카르바메이트기, 예컨대 벤질옥시카르보닐, p-클로로벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐, p-브로모벤질옥시카르보닐, 3,4-다이메톡시벤질옥시카르보닐, 3,5-다이메톡시벤질옥시카르보닐, 2,4-다이메톡시벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 2-니트로-4,5-다이메톡시벤질옥시카르보닐, 3,4,5-트라이메톡시벤질옥시카르보닐, 1-(p-바이페닐릴)-1-메틸에톡시카르보닐, α,α-다이메틸-3,5-다이메톡시벤질옥시카르보닐, 벤즈하이드릴옥시카르보닐, t-부틸옥시카르보닐, 다이아이소프로필메톡시카르보닐, 아이소프로필옥시카르보닐, 에톡시카르보닐, 메톡시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 2,2,2-트라이클로로에톡시카르보닐, 페녹시카르보닐, 4-니트로페녹시 카르보닐, 플루오레닐-9-메톡시카르보닐, 사이클로펜틸옥시카르보닐, 아다만틸옥시카르보닐, 사이클로헥실옥시카르보닐, 페닐티오카르보닐 등, 아릴알킬기, 예컨대 벤질, 트라이페닐메틸, 벤질옥시메틸 등 및 실릴기, 예컨대 트라이메틸실릴 등을 들 수 있다. 바람직한 N-보호기는 포르밀, 아세틸, 벤조일, 피발로일, t-부틸아세틸, 알라닐, 페닐설포닐, 벤질, t-부틸옥시카르보닐 (Boc) 및 벤질옥시카르보닐 (Cbz)이다.
달리 나타내거나 명시되지 않는 한, 본 명세서에 나타낸 구조는 당해 구조의 모든 이성질체 (예를 들어, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 기하 이성질체 (또는 형태 이성질체)); 예를 들어, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배열, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성질체, 및 (Z) 및 (E) 형태 이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학적 이성질체뿐만 아니라 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 기하 이성질체 (또는 형태 이성질체) 혼합물이 본 발명의 범위 내에 속한다. 통상 해치형 (
Figure 112014112699322-pct00006
) 또는 볼드형 (
Figure 112014112699322-pct00007
) 결합을 통해 형성된 입체화학적 중심으로 나타낸 화합물은 입체화학적으로 순수하지만, 절대 입체화학을 나타내는 것은 아니다. 이러한 화합물은 R 배열 또는 S 배열을 가질 수 있다. 절대 배열이 결정된 경우에는, 키랄 중심(들)은 그림에서 (R) 또는 (S)로 표지되어 있다.
달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변 이성질체가 본 발명의 범위 내에 속한다. 추가로, 달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에 나타낸 구조는 또한 하나 이상의 동위원소 풍부 원자의 존재 만이 유일한 차이점인 화합물도 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 수소가 중수소 또는 삼중수소로 치환되거나 탄소가 13C- 또는 14C 풍부 탄소로 치환된 것을 제외하고는 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위 내에 속한다. 이러한 화합물은 예를 들어, 생물학적 분석에서의 분석 도구, 프로브, 또는 향상된 치료 프로파일을 갖는 DNA-PK 억제제로서 유용하다.
본 발명의 화합물의 설명
한 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 특징으로 한다:
Figure 112014112699322-pct00008
상기 식에서,
Q는 N 또는 CH이고;
R1은 수소, CH3, CH2CH3이거나, R1과 R1이 결합되어 있는 탄소는 C=CH2 기를 형성하며;
환 A는
Figure 112014112699322-pct00009
Figure 112014112699322-pct00010
Figure 112014112699322-pct00011
또는
Figure 112014112699322-pct00012
로부터 선택되는 환계이고;
RA1은 수소, 할로겐, C1-4알킬, C0-4알킬-C3-6사이클로알킬, C0-4알킬-ORA1a, C0-4알킬-SRA1a, C0-4알킬-C(O)N(RA1a)2, C0-4알킬-CN, C0-4알킬-S(O)-C1-4알킬, C0-4알킬-S(O)2-C1-4알킬, C0-4알킬-C(O)ORA1b, C0-4알킬-C(O)C1-4알킬, C0-4알킬-N(RA1b)C(O)RA1a, C0-4알킬-N(RA1b)S(O)2RA1a, C0-4알킬-N(RA1a)2, C0-4알킬-N(RA1b)(3원 내지 6원 사이클로알킬), C0-4알킬-N(RA1b)(4원 내지 6원 헤테로사이클릴), N(RA1b)C2-4알킬-N(RA1a)2, N(RA1b)C2-4알킬-ORA1a, N(RA1b)C1-4알킬-(5원 내지 10원 헤테로아릴), N(RA1b)C1-4알킬-(4원 내지 6원 헤테로사이클릴), N(RA1b)C2-4알킬-N(RA1b)C(O)RA1a, C0-4알킬-N(RA1b)C(O)C1-4알킬, C0-4알킬-N(RA1b)C(O)OC1-4알킬, C0-4알킬-(페닐), C0-4알킬-(3원 내지 10원 헤테로사이클릴), C0-4알킬-C(O)-(4원 내지 6원 헤테로사이클릴), C0-4알킬-O-C0-4알킬-(4원 내지 6원 헤테로사이클릴), C0-4알킬-(5원 내지 6원 헤테로아릴), C0-4알킬-C(O)-(5원 내지 6원 헤테로아릴), C0-4알킬-O-C0-4알킬-(5원 내지 6원 헤테로아릴), C0-4알킬-N(RA1a)(4원 내지 6원 헤테로사이클릴), 또는 C0-4알킬-N(RA1b)(5원 내지 6원 헤테로아릴)이며, 상기 RA1 헤테로사이클릴은 각각 아지리디닐, 옥세타닐, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로푸라닐, 다이옥사닐, 다이옥솔라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 피롤리딘다이오닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피페라지노닐, 테트라하이드로티오펜다이옥시딜, 1,1-다이옥소티에타닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥타닐, 또는 아이소인돌리노닐로부터 선택되는 환계이고, 상기 RA1 헤테로아릴은 각각 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 벤조이미다졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 티아다이아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트라이아졸릴, 또는 테트라졸릴로부터 선택되는 환계이며, 상기 RA1 알킬기, 사이클로알킬기, 페닐기, 헤테로사이클릴기, 또는 헤테로아릴기는 각각 3개 이하의 F 원자, 2개 이하의 C1-2알킬기, C3-6사이클로알킬기, 페닐기, 벤질기, 알케닐-C0-2알킬기, 알키닐-C0-2알킬기, 2개 이하의 C0-2알킬-ORA1b 기, C0-2알킬-N(RA1b)2 기, SC1-4알킬기, S(O)2C1-4알킬기, C(O)RA1b 기, C(O)ORA1b 기, C(O)N(RA1b)2 기, -CN 기, 또는 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피란, 피페리디닐, 또는 모르폴리닐로부터 선택되는 C4-6헤테로사이클릭 환계로 임의로 치환되고;
RA1a는 각각 독립적으로, 수소, C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐로부터 선택되는 C4 - 6헤테로사이클릴; 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐로부터 선택되는 C5 - 6헤테로아릴이거나, 2개의 RA1a와 개재 (intervening) 질소 원자는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 피페리디닐, 피페리디노닐, 테트라하이드로피리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐로부터 선택되는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 상기 RA1a 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클릴기, 또는 헤테로아릴기는 각각 3개 이하의 F 원자, 2개 이하의 C1-2알킬기, C3-6사이클로알킬기, 2개 이하의 C0-2알킬-ORA1b 기, C0-2알킬-N(RA1b)2 기, SC1-4알킬기, C(O)RA1b 기, C(O)ORA1b 기, C(O)N(RA1b)2 기, 또는 -CN 기로 임의로 치환되고;
RA1b는 각각 독립적으로, 수소, C1-2알킬, 또는 C3-4사이클로알킬이며;
RA2는 수소, C1-4알킬, C0-4알킬-C3-6사이클로알킬, C0-2알킬-(4원 내지 6원)헤테로사이클릴, C2-4알킬-ORA2a, C0-2알킬-C(O)N(RA2a)2, C0-2알킬-S(O)2-C1-4알킬, C0-2알킬-C(O)OC1-4알킬, C0-2알킬-C(O)-(4원 내지 6원)헤테로사이클릴이고, 상기 헤테로사이클릴은 각각 옥세타닐, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로푸라닐, 다이옥사닐, 다이옥솔라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 피롤리딘다이오닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피페라지노닐, 또는 1,1-다이옥소티에타닐로부터 선택되며, 수소를 제외한 상기 RA2 기는 각각 3개 이하의 F 원자, 2개 이하의 C1-2알킬기, C3-6사이클로알킬기, 알케닐-C0-2알킬기, 알키닐-C0-2알킬기, 2개 이하의 ORA2b 기, C0-2알킬-N(RA2b)2 기, SC1-4알킬기, S(O)2C1-4알킬기, C(O)RA2b 기, C(O)ORA2b 기, C(O)N(RA2b)2 기, 또는 -CN 기로 임의로 치환되고;
RA2a는 각각 독립적으로, 수소, C1 - 4알킬; 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐로부터 선택되는 C5 - 6헤테로아릴이거나, 2개의 RA2a와 개재 질소 원자는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 피페리디닐, 피페리디노닐, 테트라하이드로피리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐로부터 선택되는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하며;
RA2b는 각각 독립적으로, 수소, C1-4알킬, 또는 C3-4사이클로알킬이고;
RA3는 수소 또는 C1-2알킬이며;
RA4는 각각 독립적으로, 중수소, 할로겐, CN, C1-4알킬, 또는 OC1-4알킬이고, RA4 알킬은 각각 3개 이하의 F 원자, 2개의 비제미날 (non-geminal) OH 기, 또는 1개의 OC1-2알킬로 임의로 치환되거나, 2개의 RA4는 개재 포화 탄소 원자와 함께, 스파이럴 (spiral) 사이클로프로필 또는 사이클로부틸 환을 형성하며;
n은 0 내지 3이고;
환 B는
Figure 112014112699322-pct00013
Figure 112014112699322-pct00014
Figure 112014112699322-pct00015
또는
Figure 112014112699322-pct00016
로부터 선택되는 환계이며;
RB1은 수소, C1-4알킬, (CH2)0-1C3-6사이클로알킬, C(O)C1-2알킬, (CH2)0-1-(4원 내지 6원)헤테로사이클릴 환이고, 상기 헤테로사이클릭 환은 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피란, 다이옥사닐, 다이옥솔라닐, 또는 피롤리디노닐, 페닐, 벤질, 또는 (CH2)1-2(5원 내지 6원)헤테로아릴 환으로부터 선택되며, 상기 헤테로아릴 환은 피리디닐, 이미다졸릴, 또는 피라졸릴로부터 선택되고, 상기 RB1 알킬기, 사이클로알킬기, 페닐기, 벤질기, 헤테로사이클릴기 또는 헤테로아릴기는 각각 3개 이하의 F 원자, 2개 이하의 C1-2알킬기, 2개의 비제미날 OH 기, 또는 1개의 OC1-2알킬로 임의로 치환되며;
RB2는 수소, C1-4알킬, OC1-4알킬이고;
RB3는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, CN, C(O)H, C(O)C1-4알킬, C(O)OC1-4알킬, C(O)C1-4알킬, C(O)NH2, C(O)NHC1-4알킬, C(O)NH(CH2)0-1C3-6사이클로알킬, C(O)NHCH2옥세타닐, C(O)NHCH2테트라하이드로푸라닐, C(O)NHCH2테트라하이드로피라닐, C(O)NH페닐, C(O)NH벤질, C(O)NHOH, C(O)NHOC1-4알킬, C(O)NHO(CH2)0-1C3-6사이클로알킬, C(O)NHO(CH2)0-1옥세타닐, C(O)NHO(CH2)0-1테트라하이드로푸라닐, C(O)NHO(CH2)0-1테트라하이드로피라닐, C(O)NHO페닐, C(O)NHO벤질, NH2, NHC(O)C1- 4알킬, OC1 - 4알킬, SC1 - 4알킬, S(O)C1- 4알킬; 또는 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 피롤, 피라졸릴, 및 옥사다이아졸릴로부터 선택되는 5원 헤테로아릴 환계이며, 수소 또는 할로겐을 제외한 RB3 기는 각각 Cl, 3개 이하의 F 원자, 2개 이하의 비제미날 OH 기, 2개 이하의 OC1-2알킬, 1개의 NH2, 1개의 NHC1-2알킬, 1개의 NHC(O)C1-2알킬, 또는 1개의 N(C1-2알킬)2로 임의로 치환되고;
RB4는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, C1-4알킬, OC1-4알킬, SC1-4알킬, NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, NHC(O)C1-4알킬, C(O)OH, C(O)OC1-4알킬, C(O)NH2, C(O)NHC1-4알킬, C(O)N(C1-4알킬)2, CN, 모르폴리닐 환, 또는 이미다졸릴 환이며, RB4 알킬은 각각 3개 이하의 F 원자, 2개의 비제미날 OH 기, 또는 1개의 OC1-2알킬로 임의로 치환되고;
RB5는 수소, C1-4알킬, C(O)C1-4알킬, C(O)OC1-4알킬, C(O)NH2, C(O)NHC1-4알킬, 또는 C(O)N(C1-4알킬)2이며, 상기 RB5 알킬은 3개 이하의 F 원자, 2개의 비제미날 OH 기, 또는 1개의 OC1-2알킬로 임의로 치환되고;
RB6는 F 또는 C1 - 2알킬이거나, 2개의 RB6와 개재 탄소 원자는 스피로사이클로프로필 또는 스피로사이클로부틸 환을 형성한다.
일 실시 형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112014112699322-pct00017
일 실시 형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 중 하나를 갖는다:
Figure 112014112699322-pct00018
일 실시 형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 중 하나를 갖는다:
Figure 112014112699322-pct00019
.
일 실시 형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 중 하나를 갖는다:
Figure 112014112699322-pct00020
임의의 화학식 I-A-1 내지 I-A-3, I-A-6 내지 I-A-7, 또는 I-A-9 내지 I-A-10의 화합물에 대한 또 다른 실시 형태에서, RA1은 C1-4알킬, OC1-4알킬, 또는 N(RA1a)2이고, RA1a는 각각 독립적으로, 수소 또는 C1 - 4알킬이거나, 2개의 RA1a와 개재 질소 원자는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 피페리디닐, 피페리디노닐, 테트라하이드로피리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐로부터 선택되는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 상기 RA1 알킬기 또는 헤테로사이클릴기는 각각 3개 이하의 F 원자, 3개 이하의 2H 원자, 2개 이하의 C1-2알킬기, C3-6사이클로알킬기, 2개 이하의 C0-2알킬-ORA1b 기, C0-2알킬-N(RA1b)2 기, SC1-4알킬기, C(O)RA1b 기, C(O)ORA1b 기, C(O)N(RA1b)2 기, 또는 -CN 기로 임의로 치환되고, RA1b는 각각 독립적으로, 수소, C1-2알킬, 또는 C3-4사이클로알킬이다.
일 실시 형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 중 하나를 갖는다:
Figure 112014112699322-pct00021
일 실시 형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112014112699322-pct00022
일 실시 형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 중 하나를 갖는다:
Figure 112014112699322-pct00023
일 실시 형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 중 하나를 갖는다:
Figure 112014112699322-pct00024
일 실시 형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112014112699322-pct00025
일 실시 형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 중 하나를 갖는다:
Figure 112014112699322-pct00026
Figure 112014112699322-pct00027
일 실시 형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 중 하나를 갖는다:
Figure 112014112699322-pct00028
Figure 112014112699322-pct00029
일 실시 형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 중 하나를 갖는다:
Figure 112014112699322-pct00030
일 실시 형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 중 하나를 갖는다:
Figure 112014112699322-pct00031
일 실시 형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112014112699322-pct00032
.
일 실시 형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 중 하나를 갖는다:
Figure 112014112699322-pct00033
일 실시 형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112014112699322-pct00034
일 실시 형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112014112699322-pct00035
일 실시 형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112014112699322-pct00036
일 실시 형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 중 하나를 갖는다:
Figure 112014112699322-pct00037
일 실시 형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 중 하나를 갖는다:
Figure 112014112699322-pct00038
일 실시 형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112014112699322-pct00039
일 실시 형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112014112699322-pct00040
일 실시 형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112014112699322-pct00041
일 실시 형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 중 하나를 갖는다:
Figure 112014112699322-pct00042
일 실시 형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 중 하나를 갖는다:
Figure 112014112699322-pct00043
일 실시 형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112014112699322-pct00044
일 실시 형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 중 하나를 갖는다:
Figure 112014112699322-pct00045
일 실시 형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 중 하나를 갖는다:
Figure 112014112699322-pct00046
일 실시 형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 중 하나를 갖는다:
Figure 112014112699322-pct00047
.
일 실시 형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 중 하나를 갖는다:
Figure 112014112699322-pct00048
일 실시 형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 중 하나를 갖는다:
Figure 112014112699322-pct00049
일 실시 형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 중 하나를 갖는다:
Figure 112014112699322-pct00050
다른 실시 형태에서, 본 발명의 화합물의 B 환은 분자의 나머지 부분에 연결되며,
환 B가
Figure 112014112699322-pct00051
또는
Figure 112014112699322-pct00052
인 경우,
Figure 112014112699322-pct00053
가
Figure 112014112699322-pct00054
이고, R1이 CH3인 것을 제외하고는,
Figure 112014112699322-pct00055
는
Figure 112014112699322-pct00056
이고, R1은 CH3이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명의 화합물에 있어서는, Q는 CH이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명의 화합물의 환 A는 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 환 A는
Figure 112014112699322-pct00057
Figure 112014112699322-pct00058
또는
Figure 112014112699322-pct00059
로부터 선택된다.
또 다른 실시 형태에서, 환 A는
Figure 112014112699322-pct00060
로부터 선택되며;
RA2는 수소, C1 - 4알킬, C0 - 2알킬-C3 - 6사이클로알킬, C0 - 2알킬-(4원 내지 6원)헤테로사이클릴, C2 - 4알킬-ORA2a, C0 - 2알킬-C(O)N(RA2a)2, C0 - 2알킬-S(O)2-C1 - 4알킬, 또는 C0 -2알킬-C(O)OC1- 4알킬이고, 상기 헤테로사이클릴은 각각 옥세탄-2-일, 아제티딘-2-일, 피페리딘-4-일, 또는 1,1-다이옥소티에탄-2-일로부터 선택되며, 상기 RA2 기는 각각 3개 이하의 F 원자, 2개 이하의 C1-2알킬기, 2개 이하의 ORA2b 기, C0-2알킬-N(RA2b)2 기, C(O)RA2b 기, C(O)ORA2b 기, C(O)N(RA2b)2 기, 또는 -CN 기로 임의로 치환되고; RA2a는 각각 독립적으로, H, C1 - 4알킬이거나, 2개의 RA2a와 개재 질소 원자는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 피페리디닐, 피페리디노닐, 테트라하이드로피리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐로부터 선택되는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하며; RA2b는 각각 독립적으로, H 또는 C1-4알킬이고; n은 0이다.
또 다른 실시 형태에서, 환 A는
Figure 112014112699322-pct00061
로부터 선택되며;
RA2는 수소, C1-4알킬, C0-2알킬-C3-6사이클로알킬, C0-2알킬-(4원 내지 6원)헤테로사이클릴, C2-4알킬-ORA2a, C0-2알킬-C(O)N(RA2a)2, C0-2알킬-S(O)2-C1-4알킬, 또는 C0-2알킬-C(O)OC1-4알킬이고, 상기 헤테로사이클릴은 각각 옥세탄-2-일, 아제티딘-2-일, 피페리딘-4-일, 또는 1,1-다이옥소티에탄-2-일로부터 선택되며, 상기 RA2 기는 각각 3개 이하의 F 원자, 2개 이하의 C1-2알킬기, 2개 이하의 ORA2b 기, C0-2알킬-N(RA2b)2 기, C(O)RA2b 기, C(O)ORA2b 기, C(O)N(RA2b)2 기, 또는 -CN 기로 임의로 치환되고; RA2a는 각각 독립적으로, H, C1 - 4알킬이거나, 2개의 RA2a와 개재 질소 원자는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 피페리디닐, 피페리디노닐, 테트라하이드로피리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐로부터 선택되는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하며; RA2b는 각각 독립적으로, H 또는 C1-4알킬이고; n은 0이다.
또 다른 실시 형태에서, 환 A는
Figure 112014112699322-pct00062
로부터 선택되며;
RA1은 C1-4알킬, C0-4알킬-C3-6사이클로알킬, C0-4알킬-ORA1a, C0-4알킬-C3-6사이클로알킬, C0-4알킬-N(RA1a)2, N(RA1a)C2-4알킬-N(RA1a)2이고, 상기 RA1 알킬 또는 사이클로알킬은 각각 3개 이하의 F 원자, 3개 이하의 2H 원자, 또는 2개 이하의 C0-2알킬-ORA1b 기로 임의로 치환되며; RA1a는 각각 독립적으로, 수소, C1-4알킬, C(O)RA1b 기이거나, 2개의 RA1a와 개재 질소 원자는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 피페리디닐, 피페리디노닐, 테트라하이드로피리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐로부터 선택되는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 상기 RA1a의 알킬기 또는 헤테로사이클릴기는 각각 3개 이하의 F 원자, 2개 이하의 C1-2알킬기, 2개 이하의 ORA1b 기, 또는 -CN 기로 임의로 치환되며; RA1b는 각각 독립적으로, 수소 또는 C1-2알킬이고; RA4는 각각 독립적으로, 할로겐, 2H, C1-4알킬, N(R1a)2, 또는 OC1-4알킬이며, RA4 알킬은 각각 3개 이하의 F 원자, 2개 이하의 비제미날 OH 기, 또는 2개 이하의 OC1-2알킬로 임의로 치환되고, n은 0 내지 3이다.
또 다른 실시 형태에서, 환 A는
Figure 112014112699322-pct00063
Figure 112014112699322-pct00064
로부터 선택되며;
RA4는 각각 독립적으로, 할로겐, C1-4알킬, 또는 OC1-4알킬이고, RA4 알킬은 각각 3개 이하의 F 원자, 2개 이하의 비제미날 OH 기, 또는 2개 이하의 OC1-2알킬로 임의로 치환되며, n은 0 내지 2이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명의 화합물의 환 B는 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 포함한다.
일 실시 형태에서, 환 B는
Figure 112014112699322-pct00065
로부터 선택되며;
RB3는 C(O)NHC1-4 알킬이고, 상기 알킬은 3개 이하의 F 원자, 2개의 비제미날 OH 기, 또는 1개의 OC1-2알킬로 임의로 치환되며;
RB4는 각각 독립적으로, 수소, 2H, F, C1-4알킬, 또는 OC1-4알킬이고, RB4 알킬은 각각 3개 이하의 F 원자, 2개의 비제미날 OH 기, 또는 1개의 OC1 - 2알킬로 임의로 치환된다.
또 다른 실시 형태에서, 환 A는
Figure 112014112699322-pct00066
로부터 선택되며;
RA1은 F, C1-4알킬, OC1-4알킬, OC0-4알킬-C3-5사이클로알킬, NH2, NHC1-4알킬, NHC0-4알킬-C3-5사이클로알킬, 또는 C0-4알킬-헤테로사이클릴이고, 상기 헤테로사이클릭 환계는 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 또는 모르폴리닐로부터 선택되며, 상기 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴은 각각 3개 이하의 F 원자, 3개 이하의 2H 원자, 2개 이하의 비제미날 OH 기, 또는 2개 이하의 OC1-2알킬로 임의로 치환되고;
RA4는 각각 독립적으로, F, 2H, OC1-4알킬, 또는 NH2이며; n은 0 내지 2이다.
다른 실시 형태에서, 환 B는
Figure 112014112699322-pct00067
RB3 및 RB4는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 또는 C1 - 4알킬이고, 상기 RB3 또는 RB4 알킬은 각각 3개 이하의 F 원자, 2개의 비제미날 OH 기, 또는 1개의 OC1 -2알킬로 임의로 치환되며;
RB5는 수소, C1-4알킬, C(O)C1-4알킬, C(O)OC1-4알킬, C(O)NH2, C(O)NHC1-4알킬, 또는 C(O)N(C1-4알킬)2이고, 상기 RB5 알킬은 3개 이하의 F 원자, 2개 이하의 비제미날 OH 기, 또는 2개 이하의 OC1-2알킬로 임의로 치환되며;
RB6는 F 또는 C1 - 2알킬이거나, 2개의 RB6와 개재 탄소 원자는 스피로사이클로프로필 또는 스피로사이클로부틸 환을 형성한다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (II)을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 특징으로 한다:
Figure 112014112699322-pct00068
상기 식에서,
X는 N, CRA5이고;
RA1은 F, C1-4알킬, C3-5사이클로알킬, OC1-4알킬, OC1-4알킬-C3-5사이클로알킬, NH2, NHC1-4알킬, NHC1-4알킬-C3-5사이클로알킬, 또는 C0-4알킬-헤테로사이클릴이며, 상기 헤테로사이클릭 환계는 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피란, 또는 모르폴리닐로부터 선택되고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴은 각각 3개 이하의 F 원자, 3개 이하의 2H 원자, 2개 이하의 비제미날 OH 기, 또는 2개 이하의 OC1-2알킬로 임의로 치환되며;
RA4는 각각 독립적으로, H 또는 2H이고;
RA5는 수소, F, C1-4알킬, 또는 OC1-4알킬이며, 상기 알킬은 각각 3개 이하의 F 원자 또는 3개 이하의 2H 원자로 임의로 치환되고;
RB3는 C(O)NHC1-4 알킬이며, 상기 알킬은 3개 이하의 F 원자, 3개 이하의 2H 원자, 2개 이하의 비제미날 OH 기, 또는 2개 이하의 OC1-2알킬로 임의로 치환되고;
RB4는 각각 독립적으로, 수소, 중수소, F, 또는 C1-4알킬이다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (III)을 갖는 화합물을 특징으로 한다:
Figure 112014112699322-pct00069
상기 식에서,
X는 N, CRA5이고;
RA1은 F, C1-4알킬, C3-5사이클로알킬, OC1-4알킬, OC1-4알킬-C3-5사이클로알킬, NH2, NHC1-4알킬, NHC0-4알킬-C3-5사이클로알킬, 또는 C0-4알킬-헤테로사이클릴이며, 상기 헤테로사이클릭 환계는 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피란, 또는 모르폴리닐로부터 선택되고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴은 각각 3개 이하의 F 원자, 3개 이하의 2H 원자, 2개 이하의 비제미날 OH 기, 또는 2개 이하의 OC1-2알킬로 임의로 치환되며;
RA4는 각각 독립적으로, H 또는 2H이고;
RA5는 수소, F, C1-4알킬, 또는 OC1-4알킬이며, 상기 알킬은 각각 3개 이하의 F 원자 또는 3개 이하의 2H 원자로 임의로 치환되고;
RB3는 C(O)NHC1-4 알킬이며, 상기 알킬은 3개 이하의 F 원자, 3개 이하의 2H 원자, 2개 이하의 비제미날 OH 기, 또는 2개 이하의 OC1-2알킬로 임의로 치환되고;
RB4는 각각 독립적으로, 수소, 중수소, F, 또는 C1-4알킬이다.
다른 측면에서, 본 발명은 표 1 또는 표 2에 열거된 화합물의 군으로부터 선택되는 화합물을 특징으로 한다.
본 발명의 화합물의 조성물, 제형, 및 투여
다른 실시 형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 임의의 화학식의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 표 1 또는 표 2의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 또 다른 실시 형태에서, 상기 조성물은 추가의 치료제를 추가로 포함한다.
다른 실시 형태에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 보조제, 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 일 실시 형태에서, 본 발명의 조성물 중의 화합물의 양은 생물학적 시료 또는 환자에서 DNA-PK를 측정가능하게 억제하는데 효과적이도록 한다. 다른 실시 형태에서, 본 발명의 조성물 중의 화합물의 양은 DNA-PK를 측정가능하게 억제하는데 효과적이도록 한다. 일 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 이러한 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하도록 제형화된다. 또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 환자에게 경구 투여를 위해 제형화된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
또한 특정한 본 발명의 화합물은 치료를 위해 유리 형태, 또는 필요에 따라, 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체로서 존재할 수 있음을 이해할 것이다. 본 발명에 따라, 약제학적으로 허용가능한 유도체는 약제학적으로 허용가능한 프로드럭, 염, 에스테르, 이러한 에스테르의 염, 또는 이를 필요로 하는 환자에게 투여되었을 때 본 명세서에 달리 기술된 바와 같은 화합물 또는 이의 대사물 또는 잔류물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 기타 부가물 또는 유도체를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 본 명세서에 사용되는 용어 "이의 억제 활성 대사물 또는 잔류물"은 이의 대사물 또는 잔류물도 또한 DNA-PK의 억제제임을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 타당한 의학적 판단 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직에 접촉하여 사용하기에 적합한 염을 의미한다.
약제학적으로 허용가능한 염은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 문헌 [S. M. Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences, 66:1-19, 1977]에는 약제학적으로 허용가능한 염이 상세하게 기술되어 있으며, 상기 문헌은 본 명세서에 참조로 원용된다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염으로는 적절한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 것들이 포함된다. 약제학적으로 허용가능한 비독성 산 부가염의 예로는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산, 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산과 같은 유기산과 함께 형성되거나, 이온 교환과 같은 당업계에서 사용되는 기타 방법을 사용하여 형성된 아미노기의 염이 있다. 다른 약제학적으로 허용가능한 염으로는 아디프산염, 알긴산염, 아스코르브산염, 아스파르트산염, 벤젠설폰산염, 벤조산염, 중황산염, 붕산염, 부티르산염, 캄포르산염, 캄포르설폰산염, 시트르산염, 사이클로펜탄프로피온산염, 다이글루콘산염, 도데실황산염, 에탄설폰산염, 포름산염, 푸마르산염, 글루코헵톤산염, 글리세로인산염, 글루콘산염, 헤미황산염, 헵탄산염, 헥산산염, 요오드화수소산염, 2-하이드록시-에탄설폰산염, 락토바이온산염, 락트산염, 라우르산염, 라우릴 황산염, 말산염, 말레산염, 말론산염, 메탄설폰산염, 2-나프탈렌설폰산염, 니코틴산염, 질산염, 올레산염, 옥살산염, 팔미트산염, 파모산염, 펙틴산염, 과황산염, 3-페닐프로피온산염, 인산염, 피크르산염, 피발산염, 프로피온산염, 스테아르산염, 석신산염, 황산염, 타르타르산염, 티오시안산염, p-톨루엔설폰산염, 운데칸산염, 발레르산염 등이 포함된다. 적절한 염기로부터 유도된 염으로는 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염, 암모늄염 및 N+(C1-4 알킬)4 염이 포함된다. 본 발명은 본 명세서에 개시된 화합물의 임의의 염기성 질소 함유기의 사차화도 예상한다. 이러한 사차화에 의해 수용성 또는 유용성 또는 수분산성 또는 유분산성 생성물이 얻어질 수 있다. 대표적인 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염으로는 나트륨염, 리튬염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염 등이 포함된다. 추가의 약제학적으로 허용가능한 염으로는, 적절한 경우, 비독성 암모늄, 사차 암모늄 및 아민 양이온을, 할로겐화물, 수산화물, 카르복실산염, 황산염, 인산염, 질산염, C1-8 설폰산염 및 아릴 설폰산염과 같은 짝이온과 함께 사용하여 형성한 염이 포함된다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 원하는 특정 용량형에 적합한 임의의 모든 용매, 희석제 또는 다른 액체 비히클, 분산 또는 현탁 조제, 표면활성제, 등장제, 증점제 또는 유화제, 보존제, 고체 결합제, 윤활제 등을 포함하는 본 명세서에서 사용되는 약제학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 비히클을 추가로 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 조성물의 제형화에 사용되는 각종 담체 및 이의 제조를 위한 공지된 기술이 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia], 및 문헌 [Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York]에 개시되어 있으며, 각각의 내용은 본 명세서에 참조로 원용된다. 통상의 담체 매질이 어떤 바람직하지 않은 생물학적 효과를 일으키거나 약제학적으로 허용가능한 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 유해한 방식으로 상호작용하는 등에 의해 본 발명의 화합물과 상용될 수 없는 경우를 제외하고는, 통상의 담체 매질의 사용은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 고려된다.
약제학적으로 허용가능한 담체로서 작용할 수 있는 물질의 몇몇 예로는 이에 한정되는 것은 아니지만, 이온 교환기, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들어, 사람 혈청 알부민, 완충 물질, 예를 들어, 포스페이트, 글리신, 소르브산 또는 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들어, 황산프로타민, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드상 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 중합체, 양모지, 당류, 예를 들어, 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스 및 이의 유도체; 분말상 트래거캔스; 맥아; 젤라틴; 탤크; 코코아 버터 및 좌약용 왁스와 같은 부형제; 낙화생유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일; 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜; 올레산에틸 및 라우르산에틸과 같은 에스테르; 한천; 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 완충제; 알긴산; 발열성 물질 제거수; 등장 식염수; 링거액; 에틸 알코올, 및 포스페이트 완충 용액이 포함되며, 뿐만 아니라 라우릴 황산나트륨 및 스테아르산마그네슘과 같은 기타 비독성의 상용성 윤활제, 뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 풍미제 및 방향제, 보존제 및 산화방지제도 조제자의 판단에 따라 조성물에 존재할 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구, 비경구, 흡입 분무, 국소, 직장, 비강, 구강, 질내 또는 이식 저장기를 통해 투여될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 척수강내, 안구내, 간내, 병변내, 경막외, 척수내, 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구, 복강내 또는 정맥내 투여된다. 본 발명의 조성물의 무균성 주사 제형은 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 무균성 주사 제제는 또한 비경구적으로 허용가능한 비독성 희석제 또는 용매 중의 무균성 주사 용액 또는 현탁액, 예를 들어, 1,3-부탄다이올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매로는 물, 링거액 및 생리식염액이 있다. 추가로, 무균성의 불휘발성 오일은 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다.
이러한 목적을 위해서는, 합성 모노- 또는 다이글리세라이드를 포함하는 임의의 완하성 지방유를 사용할 수 있다. 올레산과 같은 지방산 및 이의 글리세라이드 유도체는 올리브유 또는 피마자유, 특히 이들의 폴리옥시에틸화된 형태와 같은 약제학적으로 허용가능한 천연 오일과 마찬가지로 주사 제제의 제조에 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 카르복시메틸 셀룰로오스와 같은 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 또는 에멀젼 및 현탁액을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 용량형의 제형화에 통상적으로 사용되는 유사한 분산제도 함유할 수 있다. 트윈 (Tween) 및 스판 (Span)과 같은 통상적으로 사용되는 다른 계면활성제와, 약제학적으로 허용가능한 고체, 액체 또는 다른 용량형의 제조에 통상적으로 사용되는 다른 유화제 또는 생체이용률 증진제도 제형화의 목적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하나 이에 한정되지 않는 경구로 허용가능한 임의의 용량형으로 경구 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체로는 락토오스 및 옥수수 전분을 들 수 있다. 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제도 통상적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여에 유용한 희석제로는 락토오스 및 건조된 옥수수 전분이 포함된다. 경구용 수성 현탁액이 필요한 경우, 활성 성분을 유화제 및 현탁화제와 함께 배합한다. 필요에 따라, 특정한 감미제, 풍미제 또는 착색제도 첨가될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 직장 투여용 좌약 형태로 투여될 수 있다. 이들은 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이어서 직장 내에서 용융되어 약물을 방출시키는 적절한 비자극성 부형제와 함께 성분을 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 물질로는 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 특히 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환과 같이 치료의 표적이 국소 적용에 의해 쉽게 접근될 수 있는 부위 또는 장기를 포함하는 경우에는 국소 투여될 수도 있다. 적절한 국소 제형이 이들 각각의 부위 또는 장기를 위해 용이하게 제조된다.
하부 장관을 위한 국소 적용은 직장용 좌약 제형 (상기 참조) 또는 적절한 관장 제형에 유효할 수 있다. 국소 경피 패치도 사용될 수 있다.
국소 투여를 위해, 약제학적으로 허용가능한 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적절한 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체로는 광유, 유동 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화성 왁스 및 물을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 대안적으로, 약제학적으로 허용가능한 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적절한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적절한 담체로는 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
안과용 용도를 위해, 약제학적으로 허용가능한 조성물은 예를 들어, 벤질알코늄 클로라이드와 같은 보존제가 함유되거나 함유되지 않은, pH 조절된 등장성 무균 식염수 또는 다른 수용액 중의 미분화 현탁액, 또는 바람직하게는 pH 조절된 등장성 무균 식염수 또는 다른 수용액 중의 용액으로서 제형화될 수 있다. 대안적으로, 안과용 용도를 위해, 약제학적으로 허용가능한 조성물은 바셀린과 같은 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제 제형화 업계에 잘 알려진 기술에 따라 제조되며, 벤질 알코올 또는 다른 적절한 보존제, 생체이용률을 높이기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 다른 통상의 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 중의 용액으로서 제조될 수 있다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다.
경구 투여용 액체 용량형으로는 약제학적으로 허용가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 활성 화합물 이외에도, 액체 용량형은 당업계에 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들어, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 탄산에틸, 아세트산에틸, 벤질 알코올, 벤조산벤질, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 다이메틸포름아미드, 오일 (특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에도, 경구 조성물은 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 풍미제 및 방향제와 같은 보조제도 포함할 수 있다.
주사 제제, 예를 들어, 무균성의 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 무균성 주사 제제는 비경구적으로 허용가능한 비독성 희석제 또는 용매 중의 무균성 주사 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들어, 1,3-부탄다이올 중의 용액일 수도 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매로는 물, 링거액, U.S.P. 및 생리식염액이 있다. 추가로, 무균성의 불휘발성 오일은 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해서는 합성 모노- 또는 다이글리세라이드를 포함하는 임의의 완하성 지방유를 사용할 수 있다. 추가로, 올레산과 같은 지방산도 주사제의 제조에 사용된다.
주사 제제는 예를 들어, 세균 보유 (bacterial-retaining) 필터를 통해 여과시키거나, 사용 전에 무균수 또는 다른 무균성 주사 매질에 용해 또는 분산시킬 수 있는 무균성 고체 조성물의 형태로 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균될 수 있다.
본 발명의 화합물의 효능을 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사에 의해 화합물의 흡수를 지연시키는 것이 종종 바람직하다. 이는 수용성이 낮은 결정성 또는 비결정성 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 달성될 수 있다. 이때, 화합물의 흡수 속도는 이의 용해 속도에 의존하고, 용해 속도는 다시 결정 크기 및 결정 형태에 의존할 수 있다. 대안적으로, 화합물을 오일 비히클 중에 용해 또는 현탁시킴으로써 비경구 투여된 화합물 형태의 지연 흡수가 달성된다. 주사용 데포 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체 중에 화합물의 마이크로캡슐화 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 화합물과 중합체의 비율 및 사용되는 특정 중합체의 성질에 따라, 화합물의 방출 속도가 조절될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(안하이드라이드)가 포함된다. 데포 주사 제제는 또한 체조직과 상용될 수 있는 리포솜 또는 마이크로에멀젼 중에 화합물을 포집함으로써 제조된다.
직장 또는 질내 투여를 위한 조성물은 바람직하게는 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체이어서 직장 또는 질강 내에서 용융되어 활성 화합물을 방출시키는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약용 왁스와 같은 적절한 비자극성 부형제 또는 담체를 본 발명의 화합물과 혼합하여 제조할 수 있는 좌약이다.
경구 투여용 고체 용량형으로는 캡슐, 정제, 환약, 분말 및 과립이 포함된다. 이러한 고체 용량형에서는 활성 화합물을 약제학적으로 허용가능한 하나 이상의 불활성 부형제 또는 담체, 예를 들어, 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및 규산과 같은 충전제 또는 증량제, b) 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로오스 및 아카시아와 같은 결합제, c) 글리세롤과 같은 보습제, d) 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨과 같은 붕해제, e) 파라핀과 같은 용해 지연제, f) 사차 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제, g) 예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제, h) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡착제, 및 i) 탤크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴황산나트륨 및 이들의 혼합물과 같은 윤활제와 함께 혼합한다. 캡슐, 정제 및 환약의 경우, 용량형은 완충제도 포함할 수 있다.
유사한 형태의 고체 조성물은 또한 락토오스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용한 연질 및 경질 충전형 젤라틴 캡슐 내의 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환약 및 과립의 고체 용량형은 코팅 및 셸, 예를 들어, 장용 코팅 및 약제 제형화 업계에 잘 알려져 있는 다른 코팅을 갖도록 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 포함할 수 있고, 이들은 또한 임의로 지연된 방식으로 활성 물질(들)을 장관의 특정 부분에서 유일하게 또는 우선적으로 방출시키는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예로는 중합체 물질 및 왁스가 포함된다. 유사한 형태의 고체 조성물은 또한 락토오스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌글리콜 등과 같은 부형제를 사용한 연질 및 경질 충전형 젤라틴 캡슐 내의 충전제로서 사용될 수 있다.
활성 화합물은 또한 앞서 언급된 하나 이상의 부형제를 갖는 마이크로캡슐화 형태로 존재할 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환약 및 과립의 고체 용량형은 코팅 및 셸, 예를 들어, 장용 코팅, 방출 조절용 코팅 및 약제 제형화 업계에 잘 알려져 있는 다른 코팅을 갖도록 제조될 수 있다. 이러한 고체 용량형에서는 활성 화합물을 하나 이상의 불활성 희석제, 예를 들어, 수크로오스, 락토오스 또는 전분과 혼합할 수 있다. 이러한 용량형은 또한 통상의 실무에서와 같이, 불활성 희석제 이외의 추가 물질, 예를 들어, 타정 윤활제 및 기타의 타정 조제, 예를 들어, 스테아르산마그네슘 및 미결정성 셀룰로오스를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환약의 경우, 용량형은 완충제도 포함할 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 포함할 수 있고, 이들은 또한 임의로 지연된 방식으로 활성 물질(들)을 장관의 특정 부분에서 유일하게 또는 우선적으로 방출시키는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예로는 중합체 물질 및 왁스가 포함된다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 용량형으로는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 파우더, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치가 포함된다. 활성 성분을 멸균 조건하에 약제학적으로 허용가능한 담체 및 요구될 수 있는 임의의 필요한 보존제 또는 완충제와 혼합한다. 안과용 제형, 귀약 및 점안액도 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 고려된다. 게다가, 본 발명은 체내에 화합물의 조절된 전달을 제공하는 추가의 이점을 갖는 경피 패치의 용도를 고려한다. 이러한 용량형은 화합물을 적절한 매질에 용해시키거나 분산시켜서 제조될 수 있다. 또한 피부를 통한 화합물의 플럭스를 증가시키기 위해 흡수 증진제를 사용할 수 있다. 속도는 속도 조절용 멤브레인을 제공하거나 화합물을 중합체 매트릭스 또는 젤에 분산시킴으로써 조절할 수 있다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 투여 용이성 및 투여량 균일성을 위해 투여 단위 형태로 제형화된다. 본 명세서에 사용되는 어구 "단위 투여 형태"는 치료할 환자를 위한 적절한 제제의 물리적으로 분리된 단위를 말한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 1일 사용량이 타당한 의학적 판단 내에서 담당의사에 의해 결정될 것임을 이해할 것이다. 특정 환자 또는 유기체에 대한 특정 유효 용량 레벨은 치료하고자 하는 장애 및 상기 장애의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 전반적 건강상태, 성별 및 식이; 투여시간, 투여 경로 및 사용되는 특정 화합물의 방출률; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물과 병용되거나 동시 사용되는 약물, 및 의료 기술에 주지되어 있는 유사 인자들을 포함하는 다양한 인자들에 따라 달라질 수 있다.
담체 물질과 배합하여 단일 용량형의 조성물을 제조할 수 있는 본 발명의 화합물의 양은 치료 숙주, 특정 투여 방법에 따라 다를 것이다. 바람직하게는, 조성물은 억제제의 0.01 내지 100 mg/㎏ (체중)/일의 투여량이 이러한 조성물을 받아들이는 환자에게 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.
치료할 특정한 증식성 증상 또는 암에 따라, 그러한 증상을 치료하거나 예방하는데 통상 투여되는 추가의 치료제가 또한 본 발명의 조성물에 존재할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 특정한 증식성 증상 또는 암을 치료하거나 예방하는데 통상 투여되는 추가의 치료제는 "치료될 질환 또는 증상에 적절한" 것으로 알려져 있다. 추가의 치료제의 예가 이하에 제공된다.
본 발명의 조성물 중에 존재하는 추가의 치료제의 양은 유일한 활성제로서 상기 치료제를 포함하는 조성물에 통상 투여될 양보다 크지 않을 것이다. 바람직하게는, 본 명세서에 개시된 조성물 중의 추가의 치료제의 양은 유일한 치료 활성제로서 상기 치료제를 포함하는 조성물 중에 통상 존재하는 양의 약 50% 내지 100%의 범위일 것이다.
본 발명의 화합물 및 조성물의 용도
일 실시 형태에서, 본 발명은 세포를 하나 이상의 화학식 I 또는 이의 하위 화학식 (예를 들어, 화학식 I-A-1, I-A-2, ... 내지 I-A-51, I-B-1, I-B-2, ... 내지 I-B-42)의 DNA-PK 억제제, 또는 화학식 II 또는 화학식 III의 DNA-PK 억제제와 접촉시키는 단계를 포함하는, DNA 손상을 유발하는 제제에 대하여 세포를 감작시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 또는 이들의 하위 화학식의 DNA-PK 억제제의 유효량을 암 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료용 치료 요법 (therapeutic regimen)을 증강시키는 방법을 제공한다. 일 실시 형태에서, 암 치료용 치료 요법은 방사선 요법제를 포함한다. 본 발명의 화합물은 방사선 요법제가 그러한 치료의 치료적 유용성을 향상시키는 것으로 나타나는 경우에 유용하다. 게다가, 방사선 요법제는 흔히 암 치료의 수술 시의 보조제로서 제시된다. 보조 요법으로서의 방사선 요법제의 목적은 원발성 종양이 억제된 경우에 재발 위험을 감소시키고 무병 생존율을 향상시키는 것이다. 예를 들어, 보조 방사선 요법제는 하기에 기재된 유방암, 결장직장암, 위식도암, 섬유 육종, 교아세포종, 간세포암, 두경부 편평 상피 세포 암종, 흑색종, 폐암, 췌장암, 및 전립선암을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는 암에 제시된다.
본 발명은 또한 방사선 요법제의 유무에 관계없이, 암 치료용 치료 요법에 본 발명의 화합물과 또 하나의 항암 화학 요법제를 포함시킴으로써 실시될 수 있다. 본 발명의 DNA-PK 억제 화합물과 이러한 기타 제제를 병용하여, 화학 요법 프로토콜을 증강시킬 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 억제 화합물은 DNA 가닥 절단을 일으키는 것으로 알려진 제제인 에토포시드 또는 블레오마이신과 함께 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 또는 이들의 하위 화학식의 화합물을 사용하여 종양 세포를 방사선 감작시키는 것에 관한 것이다. 바람직한 화합물은 본 발명의 약제학적 조성물에 대하여 기재된 것들이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 세포를 방사선 감작시킬 수 있는 화합물은 전자기 방사선에 대하여 세포의 감수성을 증가시키고/시키거나 전자기 방사선 (예를 들어, X선)으로 치료가능한 질환의 치료를 촉진시키도록 치료적 유효량으로 동물에게 투여되는 분자, 바람직하게는 저분자량 분자로서 정의된다. 전자기 방사선으로 치료가능한 질환으로는 종양성 질환, 양성 및 악성 종양, 및 암세포를 들 수 있다.
본 발명은 또한 예를 들어, 본 발명의 화합물과 같은 DNA-PK 억제제의 유효량을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물의 암을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 생물계에서의 세포 증식, 침입성, 및 전이의 과정을 비롯한 암세포 성장을 억제하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 암세포 성장의 억제제로서의 본 발명의 화합물의 사용을 포함한다. 바람직하게는, 상기 방법은 살아 있는 동물, 예컨대 포유동물에서의 암세포 성장, 침입성, 전이, 또는 종양 발생을 억제시키거나 감소시키는데 사용된다. 본 발명의 방법은 또한 예를 들어, 암세포 성장 및 이의 특성을 분석하고, 암세포 성장에 영향을 미치는 화합물을 확인하도록 분석 시스템에 사용하기 위해 용이하게 조정될 수 있다.
종양 또는 신생물은 세포 증식이 제어되지 않고 진행되는 조직 세포의 성장을 포함한다. 어떤 것은 이러한 성장이 양성인 것도 있으나, 다른 것은 "악성"으로 불리우는 것으로, 유기체의 죽음을 가져올 수 있다. 악성 신생물 또는 "암"은 공격성 세포 증식을 나타내는 것 이외에도, 주위 조직에 침입하여 전이할 수 있다는 점에서 양성 종양과 구별된다. 게다가, 악성 신생물은 보다 큰 분화 손실 (보다 큰 "탈분화"), 및 이들 상호간과 이들의 주위 조직과 관련된 이들의 조직화의 손실을 나타내는 것을 특징으로 한다. 이러한 특성은 "퇴화"로도 명명된다.
본 발명에 의해 치료가능한 신생물은 또한 고형 종양, 즉, 암종 및 육종을 포함한다. 암종은 주위 조직에 침윤 (침입)하여 전이를 일으키는 상피 세포로부터 유래된 악성 신생물을 포함한다. 선암은 선상 조직, 또는 인식가능한 선상 구조를 형성하는 조직으로부터 유래된 암종이다. 또 하나의 암의 광범위한 카테고리는 육종을 포함하는데, 이는 세포가 배아 결합 조직과 같이 섬유성 또는 균질한 물질에 임베딩된 (embedded) 종양이다. 본 발명은 또한 백혈병, 림프종, 및 전형적으로 종양 덩어리 (tumor mass)로서 존재하지 않으나, 혈관계 또는 림프망내계에 분포되는 기타 암을 비롯한 골수계 또는 림프계의 암을 치료할 수 있다.
DNA-PK 활성은 예를 들어, 성인 및 소아 종양학에서의 다양한 암의 형태, 고형 종양/악성 종양, 점액성 및 원형 세포암, 국소 진행성 종양, 전이성 암, 유잉 육종을 비롯한 사람 연부 조직 육종, 림프성 전이를 비롯한 암 전이, 특히 두경부 편평 상피 세포 암종, 식도 편평 상피 세포 암종, 구강 암, 다발성 골수종을 비롯한 혈액 세포 악성 종양, 급성 림프성 백혈병, 급성 비림프성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 및 모발 세포 백혈병을 비롯한 백혈병, 삼출성 림프종 (체강계 (body cavity based) 림프종), 소세포암을 비롯한 흉선 림프종 폐암, 피부 T 세포성 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 부신피질암, ACTH 생성 종양, 비소세포암, 소세포암 및 유관암을 비롯한 유방암, 위암, 결장암, 결장직장암, 결장 직장 신생물과 관련된 폴립, 췌장암, 간암을 비롯한 소화기암, 원발성 표재성 방광 종양, 침윤성 방광 이행 상피 세포암, 및 근육 침윤성 방광암을 비롯한 방광암, 전립선암을 비롯한 비뇨기암, 난소암, 원발성 복막 상피성 신생물, 자궁경부암, 자궁내막암, 질암, 외음부암, 자궁암 및 난포의 고형 종양을 비롯한 여성 생식기의 악성 종양, 고환암 및 음경암을 비롯한 남성 생식기의 악성 종양, 신세포암을 비롯한 신장암, 내인성 뇌종양, 신경아세포종, 성상 뇌종양, 신경교종, 중추신경계의 전이성 종양 세포 침윤을 비롯한 뇌종양, 골종 및 골육종을 비롯한 골암, 악성 흑색종, 사람 피부 케라티노사이트의 종양 진행을 비롯한 피부암, 편평상피세포암, 갑상선암, 망막모세포종, 신경아세포종, 복막 삼출, 악성 흉막 삼출, 중피종, 빌름스 종양, 담낭암, 영양막 신생물, 혈관주위세포종, 및 카포시 육종의 성장과 관련될 수 있다. 본 발명은 이들 및 다른 형태의 암의 치료를 증강시키는 방법을 포함한다.
본 발명은 생물학적 시료를 본 발명의 화합물 또는 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 생물학적 시료에서의 DNA-PK 활성을 억제시키는 방법을 제공한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "생물학적 시료"는 생체외 시료를 의미하며, 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유동물로부터 수득된 생검 재료 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 누액 또는 기타 체액 또는 이의 추출물을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 생물학적 시료에서의 키나제 활성, 특히 DNA-PK 활성의 억제는 당업자에게 공지된 다양한 용도에 유용하다. 예로는 생물학적 분석에서의 DNA-PK의 억제를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 일 실시 형태에서, 생물학적 시료에서의 DNA-PK 활성을 억제시키는 방법은 비치료적 방법에 한정된다.
본 발명의 화합물의 제조
본 명세서에서 사용되는 모든 약어, 기호 및 규정은 현대의 과학 문헌에서 사용된 것들과 일치한다. 예를 들어, 문헌 [Janet S. Dodd, ed., The ACS Style Guide: A Manual for Authors and Editors, 2nd Ed., Washington, D.C.: American Chemical Society, 1997]을 참조한다. 하기 정의는 본 명세서에 사용되는 용어 및 약어를 설명한다:
BPin 피나콜 보로네이트 에스테르
염수 포화 NaCl 수용액
DCM 다이클로로메탄
DIEA 다이아이소프로필에틸아민
DMA 다이메틸아세트아미드
DME 다이메톡시에탄
DMF 다이메틸포름아미드
DMSO 메틸설폭사이드
DTT 다이티오트레이톨
EtDuPhos (2R,5R)-1-[2-[(2R,5R)-2,5-다이에틸포스폴란-1-일]페닐]-2,5-다이에틸포스폴란
ESMS 전기분무 질량분석법
Et2O 에틸 에테르
EtOAc 아세트산에틸
EtOH 에틸 알코올
HATU O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HEPES 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
IPA 아이소프로판올
LAH 수소화알루미늄리튬
LC-MS 액체 크로마토그래피-질량 분석
LDA 리튬 다이아이소프로필에틸아미드
Me 메틸
MeOH 메탄올
MTBE 메틸 t-부틸 에테르
NMP N-메틸피롤리딘
Pd(dppf)Cl2 1,1' 비스(다이페닐포스피노)-페로센 다이클로로-팔라듐
Ph 페닐
RT 또는 rt 실온
SFC 초임계 유체 크로마토그래피
SPhos 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐
TBAI 테트라부틸암모늄 아이오다이드
TBME tert-부틸메틸 에테르
tBu 삼차 부틸
THF 테트라하이드로푸란
TEA 트라이에틸아민
TMEDA 테트라메틸에틸렌다이아민
VPhos [3-(2-다이사이클로헥실포스파닐페닐)-2,4-다이메톡시-페닐]설포닐옥시나트륨
일반적인 합성 절차
일반적으로, 본 발명의 화합물은 본 명세서에 기재된 방법 또는 당업자에게 공지된 다른 방법에 의해 제조될 수 있다.
실시예 1. 화학식 I의 화합물의 일반적인 제법
화학식 I의 화합물은 반응 도식 1 ― 방법 A에서 하기에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다. 따라서, 반응 도식 1의 단계 1-i에 나타낸 바와 같이, 4,6-다이클로로피리미딘을 고온에서 삼차 아민 염기의 존재 하에 화학식 A의 아민과 반응시켜, 화학식 B의 화합물을 제조한다. 반응 도식 1의 단계 1-ii에 바타낸 바와 같이, 적절한 팔라듐 촉매의 존재 하에 화학식 B의 화합물과 화학식 C의 보론산 또는 보로네이트를 반응시켜, 화학식 I의 화합물을 제조한다. 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드로부터 보로네이트 또는 보론산을 제조하기 위한 절차는 문헌 [Boronic Acids, ISBN: 3-527-30991-8, Wiley-VCH, 2005 (Dennis G. Hall, editor)]에 기재되어 있다. 일례를 들면, 할로겐은 브롬이고, 보로네이트는 아릴 또는 헤테로아릴 브로마이드를 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란과 반응시켜 제조된다. 후속 커플링 반응에서, 이렇게 하여 생성된 보로네이트 또는 보론산은 팔라듐 촉매, 예컨대 1,1' 비스(다이페닐포스피노)-페로센 다이클로로-팔라듐·다이클로로메탄 [Pd(dppf)Cl2]의 존재 하에 할로피리미딘과 반응할 수 있다.
[반응 도식 1 ― 방법 A]
Figure 112014112699322-pct00070
대안적으로, 반응 도식 1 - 방법 B에 나타낸 바와 같이, 4,6-다이클로로피리미딘에 대한 화학식 A의 화합물 및 화학식 C의 화합물의 커플링 순서는 본 발명의 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 역전될 수 있다.
[반응 도식 1 ― 방법 B]
Figure 112014112699322-pct00071
화학식 I의 화합물은 또한 방향족 또는 헤테로방향족 B 환 부분의 탄소 원자와 N-알릴피리미딘-4-아민의 불포화 2-탄소 사이에 탄소-탄소 결합을 형성하도록 스즈키 보로네이트형 커플링을 이용하여 제조될 수 있다. 일례를 들면, 반응 도식 1 ― 방법 C에 나타낸 바와 같이, 화학식 D의 화합물을 화학식 E의 알릴아민 보로네이트와 반응시켜 화학식 F의 화합물을 제조한다. 보로네이트와 화학식 G의 방향족 또는 헤테로방향족 B 환 할라이드의 후속 반응에 의해, 화학식 H의 화합물을 얻고, 이의 이중 결합을 환원시켜, 화학식 I의 화합물을 생성할 수 있다.
[반응 도식 1 ― 방법 C]
Figure 112014112699322-pct00072
대안적으로, 반응 도식 1 - 방법 D에 나타낸 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 방향족 또는 헤테로방향족 B 환과 분자의 나머지 부분 사이의 탄소-탄소 결합은 화학식 K의 비닐 할라이드와 화학식 L의 B-환 보로네이트를 반응시켜 형성된다. 이전과 같이, 얻어진 화학식 H의 화합물의 이중 결합을 환원시켜 화학식 I의 화합물을 생성할 수 있다.
[반응 도식 1 ― 방법 D]
Figure 112014112699322-pct00073
상술한 바와 같이, 보로네이트 또는 보론산 중간체는 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 비닐 할라이드를 팔라듐 촉매, 예컨대 1,1' 비스(다이페닐포스피노)-페로센 다이클로로-팔라듐·다이클로로메탄 [Pd(dppf)Cl2]의 존재 하에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란과 반응시켜 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 O의 환 A 보로네이트 중간체를 제조하기 위해, 실시예 2에 개요된 절차가 이어질 수 있다.
실시예 2. 화학식 O의 환 A 중간체의 일반적인 제법
[반응 도식 2]
Figure 112014112699322-pct00074
반응 도식 2의 단계 2-i에 나타낸 바와 같이, 실온에서 DMF 중의 화학식 M의 화합물 (1 당량) 및 K2CO3 (3 당량)의 용액 (0.3 M)에, 알킬 브로마이드 (2 당량)를 첨가하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켜, 규조토 패드를 통해 여과시켰다. 얻어진 케이크를 EtOAc로 세정하였다. 여과액에 H2O를 첨가하여, 2개의 상을 분리하였다. 수상을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 염수로 세정하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시켜, 증발시켰다. 잔류물을 중압 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 0 → 100% EtOAc)로 정제하여, 중간체 N을 얻었다.
반응 도식 2의 단계 2-ii에 나타낸 바와 같이, 2-메틸-THF 중의 화학식 N의 5-브로모-피라졸로[3,4-b]피리딘 (1 당량), 비스-피나콜 보란 (1.15 당량), KOAc (3 당량)의 용액 (0.3 M)을 20분간 N2 기류로 탈가스하였다. 그 다음에, Pd(dppf)Cl2 (0.05 당량)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 용액을 오일욕 중에서 3시간 동안 120℃에서 밀봉관에서 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시켜, 플로리실 (Florisil)® 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 증발시켜, 생성된 화학식 O의 화합물을 얻었다. 대개, 이러한 화합물은 추가의 정제없이 그 후에 사용될 수 있을 것이다.
실시예 2의 절차를 행하여, 하기 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112014112699322-pct00075
2-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)에탄올: ESMS (M+H) = 289.43; 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.79 (d, J = 0.7 ㎐, 1H), 8.48 (d, J = 0.4 ㎐, 1H), 7.97 (s, 1H), 4.63 (t, J = 4.6 ㎐, 2H), 4.45 (s, 1H), 4.05 (t, J = 4.6 ㎐, 2H) 및 1.30 (s, 12H)
Figure 112014112699322-pct00076
1-(2-메톡시에틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘: ESMS (M+H) = 303.16; 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 8.44 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.97 (s, 1H), 4.67 (t, J = 5.6 ㎐, 2H), 3.82 (t, J = 5.6 ㎐, 2H), 3.25 (s, 3H) 및 1.30 (s, 12H)
Figure 112014112699322-pct00077
1-(사이클로프로필메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘: ESMS (M+H) = 301.14; 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.79 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.44 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.96 (s, 1H), 4.35 (d, J = 7.1 ㎐, 2H), 1.35 (s, 12H) 및 0.49 - 0.39 (m, 5H)
Figure 112014112699322-pct00078
1-(티에탄-1,1-다이옥사이드)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘: ESMS (M+H) = 350.37
Figure 112014112699322-pct00079
N-에틸-2-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)에탄아미드: ESMS (M+H) = 331.66
Figure 112014112699322-pct00080
1-(2-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)에틸)피롤리딘-2-온: ESMS (M+H) = 358.12
Figure 112014112699322-pct00081
1-(옥세탄-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘: ESMS (M+H) = 302.16; 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.80 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.19 (p, J = 7.2 ㎐, 1H), 5.25 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 5.08 ― 5.03 (m, 2H), 1.30 (s, 12H)
Figure 112014112699322-pct00082
1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘: ESMS (보론산, M+H) = 178.23; 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.93 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 8.45 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 7.87 (s, 1H), 4.18 (s, 3H) 및 1.29 (s, 12H)
Figure 112014112699322-pct00083
에틸 2-메틸-2-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)프로파노에이트: ESMS (M+H) = 360.29; 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.94 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 4.16 ― 4.05 (m, 2H), 1.95 (s, 6H), 1.30 (s, 12H), 1.13 ― 1.05 (m, 3H)
Figure 112014112699322-pct00084
메틸 2-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)에타노에이트: ESMS (M+H) = 317.2; 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.90 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 8.56 (t, J = 3.9 ㎐, 1H), 8.11 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.38 (s, 12H)
Figure 112014112699322-pct00085
1-(옥세탄-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘: ESMS (M+H) = 301.4; 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.72 ― 8.52 (m, 1H), 8.41 ― 8.28 (m, 1H), 7.71 (d, J = 3.4 ㎐, 1H), 6.64 (dd, J = 24.9, 3.5 ㎐, 1H), 6.18 (dd, J = 13.6, 6.6 ㎐, 1H), 5.30 ― 5.02 (m, 4H), 1.28 (s, 12H)
Figure 112014112699322-pct00086
2-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)에탄올: ESMS (M+H) = 289.32
Figure 112014112699322-pct00087
1-(사이클로프로필메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘: ESMS (M+H) = 299.38
Figure 112014112699322-pct00088
1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘: ESMS (M+H) = 260.14; 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.63 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.28 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.08 (d, J = 3.4 ㎐, 1H), 6.38 (d, J = 3.4 ㎐, 1H), 3.83 (s, 3H) 및 1.30 (s, 12H)
Figure 112014112699322-pct00089
2-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-1-일)에탄올: ESMS (M+H) = 289.33
Figure 112014112699322-pct00090
1-(사이클로프로필메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸: ESMS (M+H) = 298.02
Figure 112014112699322-pct00091
2-(3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-1-일)에탄올: ESMS (M+H) = 302.22; 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.18 ― 8.04 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 18.8, 8.1 ㎐, 1H), 7.30 (dd, J = 20.1, 8.5 ㎐, 1H), 4.36 (dt, J = 9.4, 5.1 ㎐, 2H), 4.22 ― 3.96 (m, 2H), 2.58 ― 2.47 (m, 3H), 1.20 (t, J = 2.0 ㎐, 12H)
Figure 112014112699322-pct00092
2-(4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-1-일)에탄올: ESMS (M+H) = 302.22; 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.07 ― 7.93 (m, 1H), 7.71 (t, J = 9.9 ㎐, 1H), 7.15 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.50 ― 4.34 (m, 2H), 4.16 ― 3.98 (m, 2H), 2.80 ― 2.67 (m, 3H), 1.20 (s, 12H)
Figure 112014112699322-pct00093
1-(옥세탄-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸: ESMS (M+H) = 301.34
Figure 112014112699322-pct00094
3-메틸-1-(옥세탄-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸: ESMS (M+H) = 315.57; 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.49 ― 7.41 (m, 1H), 5.74 (p, J = 7.1 ㎐, 1H), 5.31 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 5.12 (t, J = 7.2 ㎐, 2H), 2.63 (d, J = 5.1 ㎐, 3H), 1.40 (s, 12H)
Figure 112014112699322-pct00095
4-메틸-1-(옥세탄-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸: ESMS (M+H) = 315.57; 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.06 (d, J = 21.0 ㎐, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.32 ― 7.20 (m, 1H), 5.76 ― 5.63 (m, 1H), 5.24 (dd, J = 12.3, 5.7 ㎐, 2H), 5.05 (t, J = 7.3 ㎐, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.30 (s, 12H)
Figure 112014112699322-pct00096
6-메틸-1-(옥세탄-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸: ESMS (M+H) = 315.57; 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.76 ― 5.59 (m, 1H), 5.29 ― 5.18 (m, 2H), 5.12 ― 4.99 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.29 (s, 12H)
실시예 3. N-(2-(3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로벤조푸란-7-일)에틸)-6-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 68)의 제법
[반응 도식 3]
Figure 112014112699322-pct00097
반응 도식 3의 단계 3-i에 나타낸 바와 같이, 0℃에서 DMF (180 mL) 중의 2-브로모페놀 (15 g, 86.7 mmol)의 용액에, 3-브로모-2-메틸-프로프-1-엔 (12.8 g, 9.61 mL, 95.37 mmol), 이어서 K2CO3 (23.96 g, 173.4 mmol) 및 TBAI (384 mg, 1.04 mmol)를 첨가하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 RT에서 24시간 동안 교반하여, H2O (90 mL)로 켄칭 (quenching)하였다. 수상을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 Na2SO4로 건조시켰다. 휘발물을 감압 하에 제거하여, 1-브로모-2-((2-메틸알릴)옥시)벤젠 (화합물 2001, 19.12 g, 97% 수율, 무색 액체)을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.46 (dd, J = 1.5, 7.8 ㎐, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 6.81 - 6.73 (m, 2H), 5.09 (s, 1H), 4.93 (t, J = 1.1 ㎐, 1H), 4.42 (s, 2H) 및 1.78 (s, 3H) ppm. 이러한 물질을 후속 반응에 그대로 사용하였다.
반응 도식 3의 단계 3-ii에 나타낸 바와 같이, DMF (140 mL) 중의 화합물 2001 (13.8 g, 60.7 mmol), NaOAc (12.46 g, 151.9 mmol), 테트라에틸암모늄 클로라이드 수화물 (13.4 g, 72.9 mmol), 및 포름산나트륨 (4.95 g, 72.9 mmol)의 용액을 N2 기류를 사용하여 30분간 탈가스하였다. Pd(OAc)2 (682.1 mg, 3.04 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 90℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시켜, Et2O (50 mL)로 희석하였다. 얻어진 용액을 규조토를 통해 여과시켜, 여과액을 H2O 및 염수로 세정하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시켜, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 (헥산 중의 0 내지 20% EtOAc) 상에서 중압 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서의 3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로벤조푸란 (화합물 2002, 3.86 g, 43% 수율)을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.03 (d, J = 7.6 ㎐, 2H), 6.81 (t, J = 7.4 ㎐, 1H), 6.72 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.15 (d, J = 0.7 ㎐, 2H) 및 1.27 (s, 6 H) ppm.
반응 도식 3의 단계 3-iii에 나타낸 바와 같이, -78℃에서 Et2O (60 mL) 중의 TMEDA (3.93 g, 5.11 mL, 33.8 mmol)의 용액에, sec-부틸리튬 (1.4 M, 22.3 mL, 31.2 mmol)을 첨가하였다. -78℃에서 10분 후에, Et2O (60 mL) 중의 3,3-다이메틸-2H-벤조푸란 (화합물 2002, 3.86 g, 26.0 mmol)을 15분간에 걸쳐서 적가하였다. 10분 후에, 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 그 다음에, 용액을 -78℃로 냉각시켜, DMF (4.76 g, 5.04 mL, 65.1 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 10분간 교반한 다음에, 2시간에 걸쳐서 0℃로 가온시켰다. 반응물을 1N HCl (20 mL)로 켄칭하여, 헥산/Et2O (1:1, 50 mL)로 희석하였다. 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 휘발물을 감압 하에 제거하여, 3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로벤조푸란-7-카르브알데히드 (화합물 2003, 4.1 g, 89% 수율)를 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 10.14 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 1.3, 7.8 ㎐, 1H), 7.25 (dd, J = 1.3, 7.2 ㎐, 1H), 6.90 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 4.34 (s, 2H) 및 1.30 (s, 6H) ppm; ESMS (M+H) = 177.25.
반응 도식 3의 단계 3-iv에 나타낸 바와 같이, RT에서 AcOH (11.1 mL) 중의 3,3-다이메틸-2H-벤조푸란-7-카르브알데히드 (0.5 g, 2.837 mmol)의 용액에, 니트로메탄 (519.5 mg, 461.0 μL, 8.511 mmol) 및 아세트산암모늄 (546.7 mg, 7.092 mmol)을 첨가하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그 후에 반응 혼합물을 냉각시켜, 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM에 용해시켜, 유기상을 H2O 및 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 (헥산 중의 0 내지 75% EtOAc) 상에서 중압 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서의 (E)-3,3-다이메틸-7-(2-니트로비닐)-2,3-다이하이드로벤조푸란 (화합물 2004, 160 mg, 34% 수율)을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.91 (q, J = 13.4 ㎐, 2H), 7.14 (t, J = 7.1 ㎐, 2H), 6.88 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 4.34 (s, 2H) 및 1.30 (s, 6 H) ppm; ESMS (M+H) = 220.02.
반응 도식 3의 단계 3-v에 나타낸 바와 같이, RT에서 LiAlH4 (1M/THF, 4.01 mL, 4.01 mmol)의 용액에, THF (14.0 mL) 중의 (E)-3,3-다이메틸-7-(2-니트로비닐)-2,3-다이하이드로벤조푸란 (160 mg, 0.72 mmol)을 첨가하였다. 황색 용액을 RT에서 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (15 mL)로 아주 서서히 켄칭하여, Et2O 및 EtOAc로 추출하였다. 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 2-(3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로벤조푸란-7-일)에탄아민 (화합물 2005, 139 mg, 99% 수율)을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 6.90 (dd, J = 6.2, 6.9 ㎐, 2H), 6.79 - 6.71 (m, 1H), 4.15 (s, 2 H), 2.88 (t, J = 6.9 ㎐, 2H), 2.65 (t, J = 6.9 ㎐, 2H) 및 1.26 (s, 6H) ppm; ESMS (M+H) = 192.07.
반응 도식 3의 단계 3-vi에 나타낸 바와 같이, i-PrOH (5.56 mL) 중의 4,6-다이클로로피리미딘 (111.6 mg, 0.726 mmol), 2-(3,3-다이메틸-2H-벤조푸란-7-일)에탄아민 (139 mg, 0.726 mmol), Na2CO3 (231.1 mg, 2.180 mmol)의 용액을 마이크로파형 튜브에 밀봉시켜, 오일욕 중에서 18시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고, 휘발물을 감압 하에 제거하여, 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중의 0 내지 100% EtOAc) 상에서 중압 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서의 6-클로로-N-(2-(3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로벤조푸란-7-일)에틸)피리미딘-4-아민 (화합물 2006)을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 6.94 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 6.88 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 6.78 (t, J = 7.4 ㎐, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.20 (d, J = 5.9 ㎐, 2H), 4.05 (d, J = 7.1 ㎐, H), 3.47 (s, 2H), 2.83 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 1.50 (s, 2H) 및 1.27 (s, 6H) ppm; ESMS (M+H) = 304.06.
반응 도식 3의 단계 3-vii에 나타낸 바와 같이, i-PrOH (1.6 mL) 중의 6-클로로-N-(2-(3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로벤조푸란-7-일)에틸)피리미딘-4-아민 (60 mg, 0.197 mmol), 1-메틸-4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2-피리딜]피페라진 (71.86 mg, 0.237 mmol), Na2CO3 (2M, 296.2 μL, 0.592 mmol), 및 [3-(2-다이사이클로헥실포스파닐페닐)-2,4-다이메톡시-페닐]설포닐옥시나트륨 (VPhos, 8.1 mg, 0.0158 mmol)의 용액을 N2 기류를 사용하여 30분간 탈가스하였다. Pd(OAc)2 (0.88 mg, 0.0039 mmol)를 첨가하여, 용액을 90℃로 2시간 동안 가열하였다. 용액을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 (헥산 중의 0 내지 100% (10% MeOH/EtOAc)) 상에서 중압 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서의 N-(2-(3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로벤조푸란-7-일)에틸)-6-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 68, 32.4 mg, 36%)을 얻었다: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.94 - 6.90 (m, 2H), 6.77 (t, J = 7.3 ㎐, 1H), 6.62 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.60 (s, 6H), 2.86 (t, J = 6.4 ㎐, 2H), 2.45 (s, 4H), 2.28 (s, 3H) 및 1.27 (s, 6H) ppm; ESMS (M+H) = 445.09.
실시예 4. (S)-N-(2-(2-메톡시페닐)프로필)-6-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 32)의 제법
[반응 도식 4]
Figure 112014112699322-pct00098
반응 도식 4의 단계 4-i에 나타낸 바와 같이, N2 하에 -78℃에서 THF (60 mL) 중의 다이아이소프로필아민 (6.70 g, 9.28 mL, 66.2 mmol)의 용액에, n-부틸리튬 (사이클로헥산 중의 2.0 M, 33.1 mL, 66.2 mmol)을 첨가하여, 용액을 40분간 교반하였다. THF (30 mL) 중의 2-(2-메톡시페닐)아세트산 (5.00 g, 30.1 mmol)의 용액을 적가한 다음에, 반응물을 1시간에 걸쳐서 실온으로 가온시켰다. 그 다음에 반응물을 -78℃로 냉각시켜, 요오도메탄 (4.27 g, 1.87 mL, 30.1 mmol)을 반응물에 한 번에 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 실온으로 가온시켜, 물 15 mL를 첨가하여, 유기물을 수집하고, 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 1N HCl로 산성화하여, 조생성물을 Et2O (3x)로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중의 25 내지 50% EtOAc) 상에서 중압 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체 (화합물 2008, 4.86 g, 85% 수율)로서의 2-(2-메톡시페닐)프로판산을 얻었다: 1H NMR (CDCl3) δ 7.31―7.21 (m, 2H), 7.01―6.84 (m, 2H), 4.09 (q, J = 7.2 ㎐, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.49 (d, J = 7.2 ㎐, 3H).
반응 도식 4의 단계 4-ii에 나타낸 바와 같이, 0℃에서 THF (20 mL) 중의 2-(2-메톡시페닐)프로판산 (1.50 g, 7.91 mmol)의 용액에, 수소화알루미늄리튬 (0.5 M 용액, 31.6 mL, 15.8 mmol)을 첨가하여, 반응물을 실온으로 가온시켜 3.5시간 동안 교반하였다. 물을 격리시키도록 0.7 mL 물, 0.7 mL 1M NaOH, 1.9 mL 물, 및 MgSO4의 연속 첨가 후에, 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 투명한 무색 액체 (화합물 2009, 1.41 g, 96% 수율)로서의 2-(2-메톡시페닐)-1-프로판올을 얻었다: 1H NMR (CDCl3) δ 7.27―7.20 (m, 2H), 7.03―6.87 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.67 (m, 2H), 3.54―3.42 (m, 1H), 1.54 (t, J = 6.1 ㎐, 1H), 1.29 (d, J = 7.1 ㎐, 3H).
반응 도식 4의 단계 4-iii에 나타낸 바와 같이, 2-(2-메톡시페닐)-1-프로판올 (1.31 g, 7.08 mmol), 프탈이미드 (1.09 g, 7.44 mmol), 및 PPh3 수지 (3.43 g, 10.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 15분간 교반하여, 수지를 팽윤시켰다. 다이아이소프로필아조다이카르복실레이트 (2.29 g, 2.24 mL, 10.6 mmol)를 첨가하여, 반응물을 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 계속해서 EtOAc 및 DCM으로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 (헥산 중의 10 내지 20% EtOAc) 상에서 중압 크로마토그래피로 정제하여, 투명한 무색 오일 (화합물 2010, 2.15 g, 정량적 수율)로서의 2-(2-(2-메톡시페닐)프로필)아이소인돌린-1,3-다이온을 얻었다: 1H NMR (CDCl3) δ 7.81 (dd, J = 5.5, 3.0 ㎐, 2H), 7.69 (dd, J = 5.5, 3.0 ㎐, 2H), 7.34―7.24 (m, 1H), 7.19 (ddd, J = 8.1, 7.5, 1.7 ㎐, 1H), 6.94 (td, J =7.5, 1.1 ㎐, 1H), 6.76 (dd, J = 8.2, 0.9 ㎐, 1H), 4.03―3.69 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
반응 도식 4의 단계 4-iv에 나타낸 바와 같이, MeOH (4.0 mL) 중의 2-(2-(2-메톡시페닐)프로필)아이소인돌린-1,3-다이온 (363 mg, 1.23 mmol)의 교반 용액에, 하이드라진 (39.4 mg, 38.6 μL, 1.23 mmol)을 첨가하여, 반응물을 18시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하여, MeOH로 세정하고, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 담황색 오일 (화합물 2011, 144 mg, 71% 수율)로서의 2-(메톡시페닐)-1-프로판아민을 얻었다: 1H NMR (CDCl3) δ 7.27―7.13 (m, 2H), 6.95 (ddd, J = 18.2, 12.3, 4.6 ㎐, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.39―3.18 (m, 1H), 2.86 (qd, J = 12.7, 6.8 ㎐, 2H), 1.44 (s, 2H), 1.24 (d, J = 7.0 ㎐, 3H).
반응 도식 4의 단계 4-v에 나타낸 바와 같이, 아이소프로판올 (5.0 mL) 중의 4,6-다이클로로피리미딘 (817 mg, 5.49 mmol), 2-(2-메톡시페닐)-1-프로판아민 (0.997 g, 6.03 mmol), 및 DIEA (2.13 g, 2.87 mL, 16.5 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중의 25% EtOAc) 상에서 중압 크로마토그래피로 정제하여, 무색 고체 (화합물 2012, 1.18 g, 77% 수율)로서의 6-클로로-N-(2-(2-메톡시페닐)프로필)피리미딘-4-아민을 얻었다: 1H NMR (CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 12.0, 4.5 ㎐, 2H), 7.03―6.87 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.67―3.18 (m, 3H), 1.35 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
반응 도식 4의 단계 4-vi에 나타낸 바와 같이, IPA (2 mL) 중의 6-클로로-N-(2-(2-메톡시페닐)프로필)피리미딘-4-아민 (75.0 mg, 0.270 mmol), 1-메틸-4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2-피리딜]피페라진 (화합물 2007, 90.1 mg, 0.297 mmol), Pd(OAc)2 (1.21 mg, 0.00540 mmol), [3-(2-다이사이클로헥실포스파닐페닐)-2,4-다이메톡시-페닐]설포닐옥시나트륨 (VPhos, 11.1 mg, 0.0216 mmol), 및 Na2CO3 (2 M, 405 μL, 0.810 mmol)의 혼합물을 탈가스하고 다시 N2 (2x 반복)로 충전한 다음에, 4시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중의 90 내지 100% EtOAc) 상에서 중압 크로마토그래피로 정제하여, 투명한 황색 오일 (화합물 2013, 48.0 mg, 42% 수율)로서의 N-(2-(2-메톡시페닐)프로필)-6-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)피리미딘-4-아민을 얻었다: 1H NMR (CDCl3) δ 8.77 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 9.0, 2.5 ㎐, 1H), 7.28―7.21 (m, 2H), 7.01―6.89 (m, 2H), 6.72 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.09 (bs, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.76―3.65 (m, 4H), 3.65―3.46 (m, 3H), 2.62―2.48 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.7 ㎐, 3H).
반응 도식 4의 단계 4-vii에 나타낸 바와 같이, N-(2-(2-메톡시페닐)프로필)-6-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (30.0 mg, 0.0710 mmol)을, 키랄 OJ 컬럼을 사용하고 CO2 중의 40% MeOH (0.2% DEA)로 용리하는 초임계 유체 크로마토그래피로 정제하여, 황백색 잔류물 (화합물 32, 13.5 mg)로서의 (S)-N-(2-(2-메톡시페닐)프로필)-6-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)피리미딘-4-아민을 얻었다: 1H NMR (CDCl3) δ 8.77 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 9.0, 2.5 ㎐, 1H), 7.28―7.18 (m, 2H), 7.04―6.86 (m, 2H), 6.71 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.24 (d, J = 47.4 ㎐, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.75―3.64 (m, 4H), 3.64―3.43 (m, 3H), 2.65―2.47 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.7 ㎐, 3H).
실시예 5. (S)-N-(2-(2-메톡시페닐)프로필)-6-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 2016)의 제법
[반응 도식 5]
Figure 112014112699322-pct00099
2-아미노에틸-B-환 부분의 비대칭 1-탄소 중심의 키랄성은 화합물 2016과 유사한 중간체를 제조하여, 본 발명의 화합물의 제조 시에 이러한 중간체를 사용함으로써 확인될 수 있다. 따라서, 화합물 34의 키랄성을, (S) 배열을 상당히 지지하는 거울상 이성질체 과잉률을 갖는 라세미체의 혼합물로서의 화합물 2009을 제조하여 확인하였다. 문헌 [Evans D.A. et al., in J. Am. Chem. Soc., Vol 104, 1737-1739 (1982)]을 참조한다. 따라서, 반응 도식 5의 단계 5-i에 나타낸 바와 같이, -15℃에서 THF (150 mL) 중의 2-(2-메톡시페닐)아세트산 (5.00 g, 30.1 mmol) 및 Et3N (6.70 g, 9.23 mL, 66.2 mmol)의 용액에, 염화피발로일 (3.70 g, 3.78 mL, 30.7 mmol)을 첨가하여, 얻어진 용액을 15분간 교반하였다. 염화리튬 (1.53 g, 36.1 mmol) 및 (4S)-4-벤질옥사졸리딘-2-온 (6.29 g, 35.5 mmol)을 용액에 첨가하여, 반응물을 18시간에 걸쳐서 실온으로 가온시켰다. 포화 염화암모늄을 첨가하여, 반응물을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 추출물을 합해, NaHCO3 (포화), 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시켜, 여과한 다음에, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 중압 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 15 내지 30% EtOAc)로 정제하여, 백색 고체로서의 (4S)-4-벤질-3-[2-(2-메톡시페닐)아세틸]-옥사졸리딘-2-온 (화합물 2014, 7.11 g, 72.6% 수율)을 얻었다: 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.42―7.15 (m, 7H), 6.96 (dd, J = 15.6, 7.8 ㎐, 2H), 4.79―4.65 (m, 1H), 4.44―4.09 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.33 (dd, J = 13.3, 2.9 ㎐, 1H), 2.84 (dd, J = 13.3, 9.5 ㎐, 1H).
반응 도식 5의 단계 5-ii에 나타낸 바와 같이, -78℃에서 질소 분위기 하에 THF (100 mL) 중의 나트륨 헥사메틸다이실라자이드 (NaHMDS, 5.06 g, 26.2 mmol)의 용액에, (4S)-4-벤질-3-[2-(2-메톡시페닐)아세틸]옥사졸리딘-2-온 (7.11 g, 21.9 mmol)을 첨가하여, 반응물을 1.5시간 동안 교반하였다. 그 다음에 요오드화메틸 (3.08 g, 1.35 mL, 21.7 mmol)을 적가하고, -78℃에서 4시간 동안 계속 교반한 다음에, 반응물을 18시간에 걸쳐서 실온으로 가온시켰다. 반응물을 -20℃로 냉각시켜, NH4Cl (포화)로 켄칭하였다. 유기물을 감압 하에 제거하여, 수층을 DCM (3x)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합해, 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 중압 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중의 5 내지 25% EtOAc)로 정제하여, de가 9:1 (S/R)인 백색 고체로서의 (4S)-4-벤질-3-[(2S)-2-(2-메톡시페닐)프로파노일]옥사졸리딘-2-온을 얻었다. 그 다음에 고체를 IC 컬럼 (10% MeOH/CO2 등용매 구배 (isocratic gradient)) 상에서 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)로 정제하여, 분석 SFC에 의한 거울상 이성질체 과잉률이 99.9%인 (4S)-4-벤질-3-[(2S)-2-(2-메톡시페닐)프로파노일]옥사졸리딘-2-온 (화합물 2015, 3.14 g, 41.8% 수율)을 얻었다: 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.41―7.20 (m, 7H), 6.96 (dd, J = 13.8, 6.6 ㎐, 1H), 6.93―6.84 (m, 1H), 5.30 (q, J = 7.1 ㎐, 1H), 4.68 (qd, J = 6.7, 3.5 ㎐, 1H), 4.22―4.11 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.35 (dd, J = 13.3, 3.2 ㎐, 1H), 2.82 (dd, J = 13.3, 9.7 ㎐, 1H), 1.64―1.46 (m, 3H).
반응 도식 5의 단계 5-iii에 나타낸 바와 같이, THF (183 mL) 및 MeOH (1.24 mL) 중의 (4S)-4-벤질-3-[(2S)-2-(2-메톡시페닐)-프로파노일]옥사졸리딘-2-온 (3.10 g, 9.13 mmol)의 빙냉 용액에, LiBH4 (2.0 M 용액 9.13 mL, 18.3 mmol)을 첨가하여, 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음에, 18시간에 걸쳐서 실온으로 가온시켰다. NaOH 용액 (2.0 M 용액 18.6 mL)을 첨가하여, 2개의 층이 투명해질 때까지 반응물을 교반하였다. 층을 분리하여, 수층을 Et2O (2x)로 추출하였다. 유기 추출물을 합해, H2O, 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중의 0 내지 20% EtOAc) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 투명한 무색 액체로서의 (2S)-2-(2-메톡시페닐)프로판-1-올 (화합물 2016, 1.49 g, 95.4% 수율)을 얻었다: 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.30―7.19 (m, 2H), 6.98 (td, J = 7.5, 1.0 ㎐, 1H), 6.95―6.86 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.83―3.63 (m, 2H), 3.56―3.38 (m, 1H), 1.84 (s, 1H), 1.30 (d, J = 7.1 ㎐, 3H); [α]D 25.7 +4.18 (c 1.11, CHCl3). 이러한 선광도를 문헌 [Denmark SE et al. in J. Am. Chem. Soc. Vol. 132, pages 3612-3620 (2010)] 및 문헌 [Matsumoto T et al., in Bull. Chem. Soc. Jpn. Vol. 58, 340-345 (1985)]에 기재된 화합물 2016의 선광도와 비교한다.
반응 도식 4에 기재된 바와 같이 제조하여, 합성 종료 시에 분취용 SFC 분리에 의해 분해된 화합물 34을 이의 절대 입체화학 배열을 결정하기 위해, 키랄 중간체 화합물 1016을 사용하여 제조한 동일한 화합물과 비교하였다.
실시예 6. (S)-N-(2-(2,3-다이하이드로푸로[3,2-b]피리딘-7-일)프로필)-6-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 430)의 제법
[반응 도식 6]
Figure 112014112699322-pct00100
반응 도식 6의 단계 6-i에 나타낸 바와 같이, tert-부틸 (2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)알릴)카르바메이트 (화합물 1017, 1.455 g, 5.138 mmol), 7-클로로푸로[3,2-b]피리딘 (0.789 g, 5.138 mmol), NaHCO3 (1.2 M, 8.56 mL, 10.276 mmol), DMF (14.3 mL), 및 H2O (4.8 mL)를 배합하였다. 얻어진 혼합물을 10분간 질소 가스로 플러싱하였다. Pd(dppf)Cl2 (419.6 mg, 0.514 mmol)를 첨가하여, 반응물을 마이크로웨이브에서 30분간 120℃로 가열하였다. 조 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 필터 패드를 아세트산에틸로 세정하였다. 합한 유기물을 건조시켜 (Na2SO4), 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 20% EtOAc/헥산)로 정제하여, tert-부틸 (2-(푸로[3,2-b]피리딘-7-일)알릴)카르바메이트 (화합물 1019, 0.94 g, 67% 수율)를 얻었다: LCMS = 275.26 (M+H); 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.51 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 7.86 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.23 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.01 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 6.02 (d, J = 15.6 ㎐, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.34 (d, J = 5.6 ㎐, 2H), 1.42 (s, 9H).
반응 도식 6의 단계 6-ii에 나타낸 바와 같이, tert-부틸 (2-(푸로[3,2-b]피리딘-7-일)알릴)카르바메이트 (0.940 g, 3.427 mmol), Pd/C (10%, 364.7 mg, 3.427 mmol), EtOAc (34.3 mL) 및 MeOH (34.3 mL)의 혼합물을 1 atm의 H2 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하여, 필터 패드를 1:1 EtOAc/MeOH로 린스하였다. 합한 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 조잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 100% EtOAc/헥산)로 정제하여, tert-부틸 (2-(2,3-다이하이드로푸로[3,2-b]피리딘-7-일)프로필)카르바메이트 (화합물 1020, 0.711 g, 75% 수율)을 얻었다: LCMS = 279.47 (M+H); 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 6.86 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.64 (t, J = 8.8 ㎐, 2H), 4.54 (s, 1H), 3.44 ― 3.20 (m, 4H), 3.13 ― 3.00 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.24 (d, J = 6.9 ㎐, 3H).
반응 도식 6의 단계 6-iii에 나타낸 바와 같이, tert-부틸 (2-(2,3-다이하이드로푸로[3,2-b]피리딘-7-일)프로필)카르바메이트 (710 mg, 2.551 mmol)를 HCl (4 M 다이옥산 용액 19.13 mL, 76.53 mmol)에 용해시켜, 반응 혼합물을 10분간 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여, 얻어진 2-(2,3-다이하이드로푸로[3,2-b]피리딘-7-일)프로판-1-아민·2HCl (LCMS = 179.22 [M+H])을 그대로 후속 반응에서 사용하였다.
반응 도식 6의 단계 6-iv에 나타낸 바와 같이, i-PrOH (17.01 mL) 중의 2-(2,3-다이하이드로푸로[3,2-b]피리딘-7-일)프로판-1-아민·2HCl 및 4,6-다이클로로피리미딘 (456.0 mg, 3.061 mmol)의 현탁액에, Et3N (1.291 g, 1.778 mL, 12.76 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 80℃로 가열하고, 실온으로 냉각시켜, 포화 NaHCO3 수용액과 EtOAc에 분배하였다. 수층을 추가로 EtOAc (2 × 50 mL)로 추출하여, 합한 유기물을 H2O (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세정하고, 건조시켜 (Na2SO4), 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 100% EtOAc/헥산, 이어서 등용매 EtOAc)로 정제하여, 6-클로로-N-(2-(2,3-다이하이드로푸로[3,2-b]피리딘-7-일)프로필)피리미딘-4-아민 (2개의 단계에 대하여, 600.3 mg, 81% 수율)을 얻었다. 키랄 SFC 정제 (키랄팍 (ChiralPak)® AD-H (4.6 mm × 100 mm) 컬럼 상에서의 5 mL/min의 20% MeOH, 100 바, 35℃, 220 nm)에 의해, (S)-6-클로로-N-(2-(2,3-다이하이드로푸로[3,2-b]피리딘-7-일)프로필)피리미딘-4-아민 (화합물 2021, 300 mg, SFC 체류시간 1.05분)을 얻었다: LCMS = 291.04 (M+H); 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 8.00 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 6.92 (d, J = 4.4 ㎐, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.71 (t, J = 8.9 ㎐, 2H), 3.61 ― 3.35 (m, 4H), 3.23 (dd, J = 14.0, 6.9 ㎐, 1H), 1.35 (d, J = 6.9 ㎐, 3H). 대응하는 (R)-거울상 이성질체는 체류시간이 1.25분이었다.
반응 도식 6의 단계 6-v에 나타낸 바와 같이, (S)-6-클로로-N-(2-(2,3-다이하이드로푸로[3,2-b]피리딘-7-일)프로필)피리미딘-4-아민 (29.2 mg, 0.1003 mmol), N-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (30.7 mg, 0.2006 mmol), Na2CO3 (2 M 수용액 150.4 μL, 0.3009 mmol), 및 i-PrOH (2.0 mL)를 합해, 10분간 질소 가스로 플러싱하였다. SPhos (수용성, 10.28 mg, 0.0201 mmol) 및 Pd(OAc)2 (1.13 mg, 0.0050 mmol)를 첨가하여, 반응 용기를 밀봉시켜, 마이크로웨이브에서 30분간 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (0 내지 30% CH3CN/H2O, 0.1%TFA)로 정제하였다. 얻어진 TFA 염을 스트라토스페레스 (StratoShperes)™ PL-HCO3 MP-레진 카트리지 (Resin cartridge)를 사용하여 중화시켜, (S)-N-(2-(2,3-다이하이드로푸로[3,2-b]피리딘-7-일)프로필)-6-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 430, 23.8 mg, 65% 수율)을 얻었다: LCMS = 364.12 (M+H); 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.90 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.61 (t, J = 8.4 ㎐, 2H), 3.66 ― 3.40 (m, 2H), 3.26 ― 3.12 (m, 3H), 2.86 (d, J = 4.5 ㎐, 3H), 1.21 (d, J = 6.6 ㎐, 3H).
실시예 7. (S)-N 6 -(2-(2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-8-일)프로필)-N 2' -메틸-[4,5'-바이피리미딘]-2',6-다이아민 (화합물 462)의 제법
[반응 도식 7]
Figure 112014112699322-pct00101
반응 도식 7의 단계 7-i에 나타낸 바와 같이, tert-부틸-N-(2-브로모알릴)-N-tert-부톡시카르보닐 카르바메이트 (22.0 g, 65.4 mmol), 8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘 (16.4 g, 62.3 mmol), 및 탄산나트륨 (13.2 g, 125 mmol)을 DME/H2O (2:1, 246 mL)에서 교반하여, 혼합물을 30분간 질소 가스로 플러싱하였다. 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II), 다이클로로메탄 착물 (1.53 g, 1.87 mmol)의 첨가 후에, 혼합물을 추가로 5분간 질소 가스로 플러싱하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 85℃로 가열한 다음에, MTBE (400 mL) 및 물 (100 mL)을 첨가하였다. 유기물을 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시키고, 최소량의 DCM으로 희석시켜, 중압 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 50% EtOAc/헥산)로 정제하여, tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[2-(2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-8-일)알릴]카르바메이트 (화합물 2022, 19 g, 74% 수율)을 얻었다: ESMS = 393.74 (M+H); 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.75 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.40 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 1.45 (s, 18H).
반응 도식 7의 단계 7-ii에 나타낸 바와 같이, tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[2-(2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-8-일)알릴]카르바메이트 (18.9 g, 48.2 mmol)를 10% 팔라듐/탄소 (550 mg, 5.14 mmol)와 함께 EtOAc (200 mL)에서 교반하였다. 반응 혼합물을 수소 가스 (3x)로 치환된 분위기로 퍼징하여, 수소 분위기 하에 5시간 동안 교반하였다. 분위기를 질소 가스로 치환하여, 혼합물을 여과하고, 감압 하에 최소 체적으로 농축시켜, 중압 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 100% EtOAc/헥산)로 정제하여, tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[2-(2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-8-일)프로필]카르바메이트 (화합물 2023, 18.06 g, 95% 수율)를 얻었다: ESMS = 395.75 (M+H); 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.75 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.65-3.80 (m, 3H), 1.45 (s, 18H), 1.25 (3H).
반응 도식 7의 단계 7-iii에 나타낸 바와 같이, tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[2-(2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-8-일)프로필]카르바메이트 (18.0 g, 45.6 mmol)를 EtOH로 희석하여, 분취량을 35℃ 및 100 atm.의 압력에서 12 mL/min의 유량으로 40% CO2/EtOH를 사용하여 용리하는 키랄팍® IC 분취용 컬럼 (10 mm × 250 mm) 상에서 초임계 유체 크로마토그래피로 정제하였다. 제 1 용리 피크 (체류시간 = 6.61분)를 수집하였다. 모든 제 1 피크 분획을 합해, 휘발물을 감압 하에 제거하여, (S)-tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[2-(2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-8-일)프로필]카르바메이트 (화합물 2024, 7.74 g, 43% 수율, 거울상 이성질체 과잉률 = 97.9%)를 얻었다.
반응 도식 7의 단계 7-iv에 나타낸 바와 같이, (S)-tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[2-(2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-8-일)프로필]카르바메이트 (7.74 g, 39.8 mmol)를 EtOH에 용해시키고, IPA 중의 HCl (4 M 용액 60 mL, 240 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 최소 체적으로 농축시켜, Et2O를 첨가하여, 얻어진 현탁액을 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여, 고 진공 하에서 건조시켜, 누르스름한 고체 (화합물 2025, 10.55 g, 100% 수율)로서의 (S)-2-(2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-8-일)프로판-1-아민, 다이하이드로클로라이드를 얻었다: 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.80 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.40 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 1.25 (d, 3H).
반응 도식 7의 단계 7-v에 나타낸 바와 같이, (S)-2-(2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-8-일)프로판-1-아민, 다이하이드로클로라이드 (10.0 g, 49.5 mmol), 4,6-다이클로로피리미딘 (8.11 g, 54.5 mmol), 및 TEA (15.03 g, 20.7 mL, 148.6 mmol)를 NMP (125 mL)에서 50℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시켜, EtOAc 300 mL를 첨가하여, 유기물을 수세하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축시키고, 최소량의 DCM으로 희석시켜, 중압 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 100% EtOAc/헥산)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축시켜, 오일을 얻어, 고온 MTBE에 용해시켰다. MTBE 용액을 냉각시켜, 침전물을 얻어, 여과에 의해 수집하여, 4:1 헥산/MTBE에 현탁시켰다. 다시 한번 고체를 여과에 의해 수집하여, 6-클로로-N-[2-(2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-8-일)프로필]피리미딘-4-아민 (화합물 2026, 10.78 g, 71% 수율)을 얻었다: ESMS = 307.21 (M+H); 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 6.80 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.44 (m, 2H), 4.34 - 4.21 (m, 2H), 3.50 (m, 3H), 1.31 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
일부의 6-클로로-N-[2-(2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-8-일)프로필]피리미딘-4-아민을 톨루엔으로 재결정하고, 얻어진 결정을 X선 결정학으로 분석하여, (S) 배열을 확인하였다. X선 분말 회절 (XRPD)은 8.75, 10.30, 14.15, 17.50, 18.30, 18.80, 20.75, 20.95, 23.10, 23.95, 24.60, 26.20, 26.90, 29.20, 29.95, 30.45, 및 31.95 (2-세타 스케일)에서의 피크를 나타내었다.
반응 도식 7의 단계 7-vi에 나타낸 바와 같이, 6-클로로-N-[2-(2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-8-일)프로필]피리미딘-4-아민 (410 mg)을 IPA (0.75 mL)에 용해시켰다. N-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민 (23 mg)을 첨가한 후에, 2M Na2CO3 (122 μL) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II), 다이클로로메탄 착물 (7 mg)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉시켜, 하룻밤 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시켜, 아세트산에틸로 희석시키고, 수세하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켜, 역상 HPLC, 5 내지 50% ACN/H2O/0.1% TFA로 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 수집하여, MeOH에 용해시켜, 카르보네이트 카트리지를 통과시키고, 감압 하에 농축시켜, (S)-N6-(2-(2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-8-일)프로필)-N2'-메틸-[4,5'-바이피리미딘]-2',6-다이아민 (화합물 462)을 얻었다: ESMS = 380.39 (M+H); 1H NMR (300 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.75 (s, 2H), 8.47 (s, 1H), 7.65 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 6.94 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.46 - 4.34 (m, 2H), 4.32 - 4.19 (m, 2H), 3.59 (ddd, J = 12.0, 11.5, 7.3 ㎐, 3H), 2.99 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.7 ㎐, 3H).
실시예 8. (S)-N-(2-(2,3- 다이하이드로 -[1,4] 다이옥시노 [2,3-b]피리딘-8-일)프로필)-6-(6- 메틸피리딘 -3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 443)의 제법
[반응 도식 8]
Figure 112014112699322-pct00102
반응 도식 8의 단계 8-i에 나타낸 바와 같이, N-(2-브로모알릴)-6-(6-메틸-3-피리딜)피리미딘-4-아민 (240 mg, 0.7792 mmol, 화합물 2027; 염기성 조건 하에 4-클로로-6-(6-메틸피리딘-3-일)피리미딘을 2-브로모프로프-2-엔-1-아민과 반응시켜 제조함), 8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘 (287.0 mg, 1.091 mmol), 및 Na2CO3 (2 M, 1.169 mL, 2.338 mmol)를 DMSO (5.945 mL)에서 교반하였다. Pd(dppf)Cl2 (63.63 mg, 0.07792 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반한 다음에, RT에서 16시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 반응 혼합물을 EtOAc와 물에 분배ㅎ하여유기물을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM에 용해시켜, 중압 실리카 겔 크로마토그래피 (20 내지 100% EtOAc/헥산, 이어서 0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 황색 오일로서의 N-(2-(2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-8-일)알릴)-6-(6-메틸피리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 2028)을 얻었다: LCMS = 362.37 (M+H). 이러한 물질을 후속 반응에 그대로 사용하였다.
반응 도식 8의 단계 8-ii에 나타낸 바와 같이, N-[2-(2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-8-일)알릴]-6-(6-메틸-3-피리딜)피리미딘-4-아민 (150 mg, 0.4151 mmol)을 MeOH에 용해시켜, 반응 혼합물을 H2의 분위기 하에 두었다. 2시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 여과하여, 감압 하에 농축시키고, 중압 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 5% MeOH/DCM)로 정제하여, N-(2-(2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-8-일)프로필)-6-(6-메틸피리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 2029)을 얻었다: LCMS = 364.39 (M+H); 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 9.00 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 8.1, 2.3 ㎐, 1H), 7.81 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 7.27 (d, J = 4.2 ㎐, 1H), 6.82 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.43 (dd, J = 5.1, 3.0 ㎐, 2H), 4.27 (dd, J = 5.1, 3.0 ㎐, 2H), 3.56 (m, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.32 (d, 3H).
반응 도식 8의 단계 8-ii에 나타낸 바와 같이, N-(2-(2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-8-일)프로필)-6-(6-메틸피리딘-3-일)피리미딘-4-아민을 키랄팍® IC™ 컬럼 (10 mm × 250 mm, 1/1 CO2/EtOH, 35℃, 12 mL/min, 100 atm.)를 사용하여 초임계 유체 크로마토그래피로 정제하였다. 체류시간이 11.08분인 제 1 용리 생성물의 분획을 합해, (S)-N-(2-(2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-8-일)프로필)-6-(6-메틸피리딘-3-일)피리미딘-4-아민 (화합물 443)을 얻었다.
실시예 9. (S)-N-메틸-8-(1-((2'-메틸-[4,5'-바이피리미딘]-6-일)아미노)프로판-2-일)퀴놀린-4-카르복스아미드 (화합물 578)의 제법
[반응 도식 9]
Figure 112014112699322-pct00103
반응 도식 9의 단계 9-i에 나타낸 바와 같이, 1.68 L DME 중의 4,6-다이클로로피리미딘 (265.3 g, 1.781 mol)에 CsF (241.5 g, 1.59 mol) 및 700 mL 물을 첨가하였다. 혼합물을 30분간 질소 가스로 플러싱하여, Pd(PPh3)4 (22.05 g 19.08 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 담황색 용액을 추가로 40분간 질소 가스로 플러싱하여, 가열 환류시켜, 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘 (420 mL DME 중의 140 g, 636.1 mmol)의 질소로 플러싱된 용액을 1.6시간에 걸쳐서 적가하였다. 얻어진 암적색 용액을 질소 분위기 하에 16시간 동안 환류시켰다. 이 시간 후에, 혼합물을 RT으로 냉각시켜, 물 300 mL를 첨가하였다. 그 다음에 혼합물을 5℃로 냉각시켜, 40분간 교반하였다. 얻어진 침전물 (6-클로로-2'-메틸-4,5'-바이피리미딘, 화합물 2039)을 여과에 의해 수집하여, 50 mL 물로 세정하고, 이어서 150 mL EtOAc로 세정하였다. 여과액을 2개의 층으로 분리하여, 수층을 EtOAc (2 × 1 L)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, DCM 300 mL로 희석하여, 중압 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 100% EtOAc/DCM)로 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에 농축시키고, 농축물을 헥산 400 mL로 처리하여, 고체로서의 화합물 2039를 얻었다. 이러한 물질을 이전에 수집한 고체 생성물과 배합하여, 1:1 THF/DCM 400 mL로 처리하였다. 얻어진 현탁액을 가열하여, 플로리실® 플러그를 포함하는 여과 깔때기에 옮겼다. 플러그를 추가의 1:1 THF/DCM으로 세정하여, 잔류 고체물질을 용해시킨 다음에, 4:1 EtOAc/DCM (2 × 1L)으로 세정하였다. 합한 여과액을 감압 하에 농축시켜, 핑크색 고체를 얻어, 500 mL 헥산으로 트리튜레이션 (trituration)하고, 여과에 의해 수집하여, 감압 하에 건조시켜, 6-클로로-2'-메틸-4,5'-바이피리미딘 (화합물 2039, 88.8 g, 68% 수율)을 얻었다: LC-MS = 207.01 (M+H); 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 9.30 (s, 2H), 9.10 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.78 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 2.85 (s, 3H).
반응 도식 9의 단계 9-ii에 나타낸 바와 같이, 2-브로모아닐린 (520 g, 3.023 mol)을 오븐에서 50℃에서 용해시킨 다음에, 교반 아세트산 (3.12 L)을 포함하는 반응 용기에 첨가하였다. 그 다음에 메탄설폰산 (871.6 g, 588.5 mL, 9.069 mol)을 15분간에 걸쳐서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하여, 메틸 비닐 케톤 (377 mL, 1.5 당량)을 5분간에 걸쳐서 첨가하여, 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 또 하나의 메틸 비닐 케톤 50 mL (0.2 당량)를 첨가하여, 반응 혼합물을 추가로 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 암갈색 용액을 빙수욕으로 냉각시켜, 50% w/w NaOH 수용액 (3.894 L, 73.76 mol)과 얼음 (1 ㎏)의 교반 용액에 조금씩 부어, 빙수욕으로도 냉각시켰다. 첨가 시에 필요에 따라 추가의 얼음을 첨가하여, 반응 온도를 25℃ 미만으로 유지하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물 (pH > 10)을 빙수욕에서 냉각시키는 동안에 30분간 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 (2 L × 3)로 세정하여, DCM (4 L)에 용해시켰다. 유기물을 물 (2 L)로 세정하여, 수상을 DCM (1 L)으로 역추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 패드 실리카 겔 (약 2 L)을 통해 여과시켜, 모든 생성물이 플러그를 통과할 때까지 DCM, 이어서 3% EtOAc/DCM으로 용리하였다. 여과액의 휘발물을 감압 하에 제거하여, 잔류물을 헥산 (약 500 mL)으로 트리튜레이션하였다. 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하여, 헥산 (4 × 500 mL)으로 세정하고, 진공 하에 건조시켜, 담갈색 고체로서의 8-브로모-4-메틸퀴놀린 (화합물 2030, 363 g, 54% 수율)을 얻었다: LC-MS = 222.17 (M+H); 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.91 (d, J = 4.3 ㎐, 1H), 8.06 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.42 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.30 (d, J = 4.2 ㎐, 1H), 2.73 (s, 3H).
반응 도식 9의 단계 9-iii에 나타낸 바와 같이, 이산화셀렌 (764.7 g, 6.754 mol)을 다이옥산 3.25 L 및 물 500 mL에 용해시켰다. 교반 용액을 77℃로 가열시켜, 8-브로모-4-메틸퀴놀린 (화합물 2030, 500 g, 2.251 mol)을 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분간 환류 하에 교반한 다음에, 수욕으로 약 45℃로 냉각시키고, 이 온도에서 침전물을 관찰하였다. 현탁액을 규조토를 통해 여과하고, 계속해서 고온 THF로 세정하여, 잔류 고체를 용해시켰다. 여과액을 감압 하에 최소 체적으로 농축시켜, 2M NaOH (2.81 L, 5.63 mol)를 첨가하여 pH 8 내지 9에 이르게 하였다. 반응 혼합물을 이러한 pH에서 30분간 교반하였다. 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하여, 하룻밤 동안 공기 건조시켜, 누르스름한 고체로서의 8-브로모퀴놀린-4-카르브알데히드 (화합물 2031)를 얻었다: MS = 236.16 (M+H); 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 10.52 (s, 1H), 9.34 (d, J = 4.2 ㎐, 1H), 9.05 (dd, J = 8.5, 1.2 ㎐, 1H), 8.18 (dd, J = 7.5, 1.3 ㎐, 1H), 7.88 (d, J = 4.2 ㎐, 1H), 7.60 (dd, J = 8.5, 7.5 ㎐, 1H). 이러한 물질을 후속 반응에 그대로 사용하였다.
반응 도식 9의 단계 9-iv에 나타낸 바와 같이, THF (4.8 L) 중의 8-브로모퀴놀린-4-카르브알데히드 (531.4 g, 2.25 mol)의 교반 현탁액에, 물 (4.8 L) 및 모노나트륨 포스페이트 (491.1 g, 4.05 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 5℃로 냉각시켜, 반응 온도를 15℃ 미만으로 유지시키고, 아염소산나트륨 (534.4 g, 4.727 mol)을 고체로서 약 1시간에 걸쳐서 조금씩 서서히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반한 다음에, 온도를 20℃ 미만으로 유지시키는 동안에, 1N Na2S2O3 (1.18 L)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 교반한 다음에, THF를 감압 하에 제거하였다. 침전물을 함유하는 얻어진 수용액을 pH가 3 내지 4에 이를 때까지 포화 NaHCO3 수용액 (약 1 L)으로 처리하였다. 이러한 혼합물을 추가로 15분간 교반하고, 고체를 여과에 의해 수집하여, 물 (2 x 1 L)로 세정하고, tert-부틸 메틸 에테르 (2 × 500 mL)로 세정하여, 대류식 오븐에서 60℃에서 48시간 동안 건조시켰다. 고 진공 하에 더욱더 건조시켜, 누르스름한 갈색 고체로서의 8-브로모퀴놀린-4-카르복실산 (화합물 2032, 530.7g, 화합물 1030으로부터의 94% 수율)을 얻었다: LC-MS = 252.34 (M+H); 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 14.09 (s, 1H), 9.16 (d, J = 4.4 ㎐, 1H), 8.71 (dd, J = 8.6, 1.2 ㎐, 1H), 8.25 (dd, J = 7.5, 1.2 ㎐, 1H), 8.03 (d, J = 4.4 ㎐, 1H), 7.64 (dd, J = 8.6, 7.5 ㎐, 1H).
반응 도식 9의 단계 9-v에 나타낸 바와 같이, DCM (11.7 L) 중의 8-브로모퀴놀린-4-카르복실산 (화합물 2032, 779.4 g, 3.092 mol)의 현탁액에, 무수 DMF (7.182 mL, 92.76 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각시켜, 염화옥살릴 (413 mL, 4.638 mol)을 30분간에 걸쳐서 적가하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 추가로 30분간 교반하여, 증발 플라스크에 옮겨, 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 무수 THF (2 L)를 첨가하고, 잔류 염화옥살릴을 제거하기 위해 휘발물을 다시 한번 감압 하에 제거하였다. 무수 THF를 질소 분위기 하에 잔류물에 첨가하여, 얻어진 중간체 8-브로모퀴놀린-4-카르복실산 클로라이드 현탁액을 추후에 사용하기 위해 보관하였다. 별도로, 초기 반응 플라스크를 완전히 질소 가스로 플러싱하여, 잔류 염화옥살릴을 제거하고, 플라스크를 무수 THF (1.16 L)로 채웠다. 5℃로 냉각시킨 후에, 메틸 아민 수용액 (40% w/w MeNH2/물, 2.14 L, 24.74 mol)을 첨가한 다음에, 추가의 THF (1.16 L)를 첨가하였다. 이 용액에 중간체 산염화물 현탁액을 1시간에 걸쳐서 조금씩 첨가하여, 반응 혼합물 온도를 첨가 시에 20℃ 미만으로 유지하였다. 산염화물을 보관하는데 사용되는 증발 용기를 무수 THF 및 MeNH2 수용액 (500 mL)으로 린스하고, 이것을 반응 혼합물에 첨가하여, 16시간에 걸쳐서 실온으로 되게 하였다. 유기 휘발물을 감압 하에 제거하여, 잔존하는 대부분의 수성 현탁액을 물 (1.5 L)로 희석하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여, 여과액의 pH가 11 미만이 될 때까지 수세하고, MTBE (2 × 800 mL)로 세정하여, 대류식 오븐에서 60℃에서 건조시켜, 담갈색 고체로서의 8-브로모-N-메틸-퀴놀린-4-카르복스아미드 (화합물 2033, 740.4 g, 90% 수율)를 얻었다: LC-MS = 265.04 (M+H); 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 9.08 (d, J = 4.3 ㎐, 1H), 8.78 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 8.21 (dd, J = 7.5, 1.2 ㎐, 1H), 8.16 (dd, J = 8.5, 1.3 ㎐, 1H), 7.65 (d, J = 4.3 ㎐, 1H), 7.58 (dd, J = 8.5, 7.5 ㎐, 1H), 2.88 (d, J = 4.6 ㎐, 3H).
반응 도식 9의 단계 9-vi에 나타낸 바와 같이, 8-브로모-N-메틸-퀴놀린-4-카르복스아미드 (화합물 2033, 722 g, 2.723 mol) 및 tert-부틸-N-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)알릴]카르바메이트 (화합물 2034, 925.4 g, 3.268 mol)를 반응 플라스크에서 배합하였다. Na2CO3 (577.2 g, 5.446 mol)를 첨가한 다음에, 물 (2.17 L)을 첨가하였다. 혼합물을 5분간 교반하고, 1,4-다이옥산 (5.78 L)을 첨가하여, 혼합물을 질소 가스 기류에서 30분간 버블링하여 탈산소화하였다. Pd(dppf)Cl2/DCM (44.47 g, 54.46 mmol)을 첨가하고, 추가로 30분간 이전과 같이 계속해서 탈산소화하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 교반하고, 70℃로 냉각시켜, 물 (5.42 L)을 첨가하였다. 혼합물을 추가로 빙수욕으로 냉각시켜, <10℃에서 2시간 동안 연속적으로 교반하였다. 침전물을 얻어, 여과에 의해 수집하여, 물 (3 × 1L)로 세정하고, TBME (2 × 1L)로 세정하였다. 얻어진 침전물 케이크를 2개의 동일한 부분으로 분할하였다. 각 부분을 THF/DCM (4 L)에 용해시켜, 플로리실® 플러그 (플로리실 약 1.5 L를 사용한 3 L 여과 깔때기, 플러그를 습윤시키는데 DCM 사용)에 부었다. 박층 크로마토그래피 분석에 의해 생성물이 여과액에 남아있지 않는 것으로 측정될 때까지, 플러그를 계속해서 MeTHF로 세정하였다. 2개의 케이크 부분으로부터의 여과액을 합해, 감압 하에 농축시켜, 오렌지색 고체를 얻었다. TBME (1 L)를 첨가하여, 얻어진 현탁액을 여과하였다. 수집한 고체를 TBME 800 mL로 세정하고, 고 진공 하에서 하룻밤 동안 건조시켜, 황백색 고체로서의 tert-부틸 (2-(4-(메틸카르바모일)퀴놀린-8-일)알릴)카르바메이트 (화합물 2035, 653 g, 70% 수율)를 얻었다: LC-MS = 342.31 (M+H); 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.93 (d, J = 4.3 ㎐, 1H), 8.17 (dd, J = 8.4, 1.6 ㎐, 1H), 7.68 - 7.53 (m, 2H), 7.41 (d, J = 4.3 ㎐, 1H), 6.09 (br. s, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 5.10 (br. s, 1H), 4.33 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 3.11 (d, J = 4.8 ㎐, 3H), 1.38 (s, 9H). 여과액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 THF에 용해시켜, 용액을 이전과 같이 플로리실® 플러그를 통해 여과하여, 플러그를 MeTHF로 세정하고, 여과액을 감압 하에 농축시켜, TBME 250 mL를 첨가하고, 0.5시간 동안 교반하여, 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하고, 고체를 EtOAc (40 mL), 아세토니트릴 (50 mL)로 세정하여, 고체를 고 진공 하에 하룻밤 동안 건조시켜, 추가의 생성물 (34.9 g, 74% 총 수율)을 얻었다.
반응 도식 9의 단계 9-vii에 나타낸 바와 같이, EtOH (4.25 L) 중의 tert-부틸 (2-(4-(메틸카르바모일)퀴놀린-8-일)알릴)카르바메이트 (화합물 2035, 425 g, 1.245 mol)의 교반 현탁액에, iPrOH 중의 5.5M HCl (1.132 L, 6.225 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 (76℃ 내부 온도) 30분간 교반한 다음에, 40℃로 냉각시키는 동안에 90분간에 걸쳐서 교반하였다. EtOAc (2.1 L)를 첨가하여, 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여, EtOAc로 세정하고, 고 진공 하에서 건조시켜, 황갈색 고체로서의 8-[1-(아미노메틸)비닐]-N-메틸-퀴놀린-4-카르복스아미드, 다이하이드로클로라이드 (화합물 2036, 357.9 g, 91% 수율)를 얻었다: LC-MS = 242.12 (M+H); 1H NMR (300 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.07 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 8.27 (dd, J = 8.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.89 (dd, J = 7.2, 1.5 ㎐, 1H), 7.81 - 7.72 (m, 2H), 5.85 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.04 (s, 3H).
반응 도식 9의 단계 9-viii에 나타낸 바와 같이, 8-[1-(아미노메틸)비닐]-N-메틸-퀴놀린-4-카르복스아미드, 다이하이드로클로라이드 (화합물 2036, 168.8 g, 537 mmol)를 MeOH (1.688 L)에서 교반하고, TEA (114.2 g, 157.3 mL, 1.129 mol)를 첨가한 다음에, BaSO4 (22.88 g, 10.75 mmol) 상의 5% Pd를 첨가하였다. 반응 혼합물의 분위기를 수소 가스로 치환하여, 반응물을 16시간 동안 1 기압의 수소 분위기 하에 교반하였다. 이 시간 후에, 수소 분위기를 제거하여, 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 800 mL 물 및 250 mL DCM으로 처리하였다. 얻어진 2상 혼합물을 대부분의 고체가 용해될 때까지 격렬하게 교반하여, 정치 시에 분리되는 탁한 혼합물을 얻었다. 수층의 pH를 체크한 바, pH = 8임을 알았다. 이러한 층을 3 x 500 mL DCM으로 세정하고, pH를 500 mL 6N NaOH로 14로 조절하여, 추가의 500 mL DCM으로 추출하였다. 그 다음에, 수용액을 500 g NaCl로 처리하여, 추가의 500 mL DCM으로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켜, 8-(1-아미노프로판-2-일)-N-메틸퀴놀린-4-카르복스아미드 [화합물 2037 (라세미 혼합물) 104.2 g, 80% 수율]를 얻었다: LC-MS = 244.43 (M+H); 1H NMR (300 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.94 (d, J = 4.3 ㎐, 1H), 8.02 (dd, J = 8.3, 1.6 ㎐, 1H), 7.72 - 7.59 (m, 2H), 7.50 (d, J = 4.3 ㎐, 1H), 4.30 (h, J = 7.0 ㎐, 1H), 3.04 (dd, J = 12.7, 7.0 ㎐, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.90 (dd, J = 12.7, 6.9 ㎐, 1H), 1.40 (d, J = 7.1 ㎐, 3H).
반응 도식 9의 단계 9-ix에 나타낸 바와 같이, 2개의 8-(1-아미노프로판-2-일)-N-메틸퀴놀린-4-카르복스아미드 (화합물 137, 1380.5 g)의 라세미체를 키랄 HPLC에 의해 분리하였다. 따라서, 260 mL 분취량의 라세미 혼합물 (6 mg/mL)을 키랄팍 AY™ 컬럼 (11 cm × 25 cm) 상에 로딩하여, 400 mL/min의 유량으로 아세토니트릴 (0.2% TEA)로 용리하였다. 2개의 주요 피크가 용리되었다. HPLC (1 mL/min의 유량으로 아세토니트릴 (0.1% 아이소프로필아민)로 용리되는 키랄팍 AY-H™ 컬럼 (4.6 mm × 250 mm))로 분석한 바, 피크 1은 체류시간이 7.7분이고, 피크 2는 체류시간이 12.2분이었다. 합한 피크 2의 분획을 수집하고, 휘발물을 감압 하에 제거하여, 8-[(1S)-2-아미노-1-메틸-에틸]-N-메틸-퀴놀린-4-카르복스아미드 (578.3 g, 97.4% 거울상 이성질체 과잉률)를 얻었다: 비선광도 (MeOH 중의 10 mg/mL, 100 mm 셀) = +24.20; LC-MS = 244.19 (M+H); 1H NMR (300 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.94 (d, J = 4.3 ㎐, 1H), 8.02 (dd, J = 8.3, 1.6 ㎐, 1H), 7.72 - 7.59 (m, 2H), 7.50 (d, J = 4.3 ㎐, 1H), 4.30 (h, J = 7.0 ㎐, 1H), 3.05 (dd, J = 12.8, 7.1 ㎐, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.90 (dd, J = 12.7, 6.9 ㎐, 1H), 1.40 (d, J = 7.0 ㎐, 3H). 5N HCl/IPA (220 mL, 1.100 mol)를 빙욕으로 냉각시킨 1:1 MeOH/DCM 980 mL 중의 8-[(1S)-2-아미노-1-메틸-에틸]-N-메틸-퀴놀린-4-카르복스아미드 (244.5 g, 1.005 mmol)의 교반 용액에 첨가하여, HCl 염을 생성하였다. 빙욕을 제거하여, Et2O 1470 mL를 조금씩 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하여, Et2O로 세정하고, 고 진공 하에서 건조시켜, 8-[(1S)-2-아미노-1-메틸-에틸]-N-메틸-퀴놀린-4-카르복스아미드, 하이드로클로라이드 (화합물 2038, 275.8 g 98.1% 수율)를 제조하였다.
반응 도식 9의 단계 9-x에 나타낸 바와 같이, THF (600 mL) 중의 4-클로로-6-(2-메틸피리미딘-5-일)피리미딘 (화합물 2039, 60 g, 290.4 mmol) 및 8-[(1S)-2-아미노-1-메틸-에틸]-N-메틸-퀴놀린-4-카르복스아미드, 하이드로클로라이드 (화합물 2038, 82.87 g, 296.2 mmol)의 교반 용액에, 물 (168.0 mL), 이어서 2M Na2CO3 (aq.) (363 mL, 726.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류 하에 교반하였다. 침전물을 얻어, 2M HCl을 첨가하여 가용화하였다. 용액을 DCM (3 × 500 mL)으로 세정한 다음에, 6M NaOH를 서서히 첨가하여, pH 7에 이르게 하였다. 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하여, 물 (4 × 250 mL) 및 IPA (4 × 125 mL)로 세정하였다. 그 다음에, 고체를 고 진공 하에 50℃에서 16시간 동안 건조시켜, 담갈색 고체로서의 (S)-N-메틸-8-(1-((2'-메틸-[4,5'-바이피리미딘]-6-일)아미노)프로판-2-일)퀴놀린-4-카르복스아미드 (화합물 578, 102 g, 85% 수율)를 얻었다: LC-MS = 414.40 (M+H); 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6, 70℃) δ 9.14 (s, 2H), 8.95 (d, J = 4.3 ㎐, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.34 (br. s, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.74 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.59 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.50 (d, J = 4.3 ㎐, 1H), 7.28 (br. s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.52 (h, J = 7.0 ㎐, 1H), 3.83 - 3.66 (m, 2H), 2.88 (d, J = 4.4 ㎐, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.9 ㎐, 3H).
실시예 10. (S)-N-메틸-8-(1-((2'-메틸-4',6'-다이듀테로-[4,5'-바이피리미딘]-6-일)아미노)프로판-2-일)퀴놀린-4-카르복스아미드 (화합물 844)의 제법
[반응 도식 10]
Figure 112014112699322-pct00104
반응 도식 10의 단계 10-i에 나타낸 바와 같이, tert-부틸 (2-(4-(메틸카르바모일)퀴놀린-8-일)알릴)카르바메이트 (화합물 2035, 83 g, 243.1 mmol)를 EtOH에 용해시켜, 10분간 교반하였다. RT에서 용액에 HCl/i-PrOH (5M, 194.5 mL, 972.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가온시켜, 2시간 동안 교반하였다. 냉각 후에, 혼합물을 감압 하에 농축시킨 후에, 미량의 물을 감압 하에 톨루엔으로 공비 제거하였다. EtOAc로 트리튜레이션하여, 황갈색 고체 (74 g)를 얻어, 물/THF (415 mL/300 mL)의 혼합물에 용해시켰다. RT에서 중탄산나트륨 (61.27 g, 729.3 mmol)을 조금씩 첨가하여, 첨가를 완료한 후에 반응 혼합물을 10분간 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후에, THF (120 mL) 중의 무수 아세트산 (68.81 mL, 74.45 g, 729.3 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 RT로 되게 하여, 12시간 동안 교반하였다. 물로 희석하여, 백색 고체를 얻어, 여과에 의해 수집하여, MTBE (2 × 500 mL)로 세정하였다. 여과액을 EtOAc (4 × 500 mL)로 추출하여, 합한 추출물을 염수 (100 mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MTBE (500 mL)로 트리튜레이션하고, 얻어진 고체를 여과에 의해 수집한 고체와 배합하여, 황백색 고체로서의 8-(3-아세트아미도프로프-1-엔-2-일)-N-메틸퀴놀린-4-카르복스아미드 (화합물 2040, 42.4 g 총, 62% 수율)를 얻었다: 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.96 (d, J = 4.3 ㎐, 1H), 8.72 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 8.21 - 7.96 (m, 2H), 7.69 - 7.56 (m, 2H), 7.53 (d, J = 4.3 ㎐, 1H), 5.35 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.30 (d, J = 5.9 ㎐, 2H), 2.87 (d, J = 4.6 ㎐, 3H), 1.80 (s, 3H).
반응 도식 10의 단계 10-ii에 나타낸 바와 같이, 질소 분위기 하에 메탄올 (372.0 mL) 중의 8-(3-아세트아미도프로프-1-엔-2-일)-N-메틸퀴놀린-4-카르복스아미드 (12.4 g, 43.77 mmol) 및 사이클로옥타-1,5-다이엔/(2R,5R)-1-[2-[(2R,5R)-2,5-다이에틸포스폴란-1-일]페닐]-2,5-다이에틸-포스폴란: 로듐(+1) 양이온- 트라이플루오로메탄설포네이트 (Rh(COD)(R,R)-Et-DuPhos-OTf, 316.3 mg, 0.4377 mmol)를 배합하여, 고체가 가용화될 때까지 35 내지 40℃로 가온시켰다. 반응 혼합물을 수소화 장치에 주입하고, 분위기를 수소로 치환하여, 혼합물을 100 p.s.i.의 수소 하에 50℃에서 14시간 동안 교반하였다. RT로 냉각한 후에, 혼합물을 플로리실® 베드를 통해 여과하여, 계속해서 MeOH (2 × 50 mL)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 미량의 물을 감압 하에 DCM 공비 혼합물에 의해 제거하였다. 잔류물을 MTBE 중의 20% DCM (2 × 100 mL)으로 트리튜레이션하여, 황백색 고체로서의 (S)-8-(1-아세트아미도프로판-2-일)-N-메틸퀴놀린-4-카르복스아미드 (화합물 2041, 11.0 g, 88% 수율, 96% e.e.)를 얻었다: 1H-NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.97 (d, J = 4.3 ㎐, 1H), 8.67 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 7.97 (dd, J = 8.1, 1.5 ㎐, 1H), 7.88 (t, J = 5.6 ㎐, 1H), 7.73-7.54 (m, 2H), 7.52 (d, J = 4.3 ㎐, 1H), 4.31 (dd, J = 14.3, 7.1 ㎐, 1H), 3.55 - 3.32 (m, 3H), 2.86 (d, J = 4.6 ㎐, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.28 (d, J = 7.0 ㎐, 3H). 거울상 이성질체 과잉률 (e.e.)을 (R)-거울상 이성질체의 체류 시간 5.0분 및 (S)-거울상 이성질체의 체류시간 6.7분을 이용하여 키랄 HPLC (키랄팍 IC, 0.46 cm × 25 cm), 30℃에서 20분간 유량 1.0 mL/min (20:30:50 메탄올/ 에탄올/ 헥산 및 0.1% 다이에틸아민)에 의해 측정하였다.
반응 도식 10의 단계 10-iii에 나타낸 바와 같이, 6M HCl 수용액 (192.7 mL, 1.156 mol) 중의 (S)-8-(1-아세트아미도프로판-2-일)-N-메틸퀴놀린-4-카르복스아미드 (11.0 g, 38.55 mmol)를 60℃로 가온시켰다. 이 온도에서 2일간 교반한 후에, 반응 혼합물을 냉각시켜, 추가의 20 mL의 6M HCl을 첨가하였다. 70℃에서 추가로 2일간 계속해서 교반하였다. 반응 혼합물을 빙욕으로 냉각시켜, pH를 6M NaOH (aq)로 약 11로 조절하였다. 수성 혼합물을 5% MeOH/DCM으로 추출하여, 합한 유기 추출물을 물 (60 mL), 염수 (100 mL)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 황갈색 고체로서의 조생성물을 얻었다. 이러한 고체를 EtOAc (200 mL)에 현탁시켜, 빙욕으로 3℃로 냉각시키고, 6M HCl/i-PrOH (30 mL)를 조금씩 첨가하여, 백색 침전물을 얻어, 여과에 의해 수집하였다. 고체를 EtOAc (100 mL)로 세정하고, 고 진공 하에서 건조시켜, 백색 고체로서의 (S)-8-(1-아미노프로판-2-일)-N-메틸퀴놀린-4-카르복스아미드, 다이하이드로클로라이드 [화합물 2038, 7.8 g, 61% 수율, 95% 순도 (5% 화합물 2041)]를 얻었다. 이러한 물질을 후속 반응에 그대로 사용하였다.
반응 도식 10의 단계 10-iv에 나타낸 바와 같이, 8-[(1S)-2-아미노-1-메틸-에틸]-N-메틸-퀴놀린-4-카르복스아미드, 하이드로클로라이드 (화합물 2038, 24.0 g, 72.86 mmol)를 THF (230 mL) 및 물 (40 mL)에 용해시켜, 5분간 교반하였다. 물 100 mL 중의 탄산나트륨 (15.44g, 145.7 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 10분간 교반하였다. 4,6-다이클로로피리미딘 (12.18 g, 80.15 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 66℃에서 2시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시켜, EtOAc 200 mL로 희석시키고, 유기층을 분리하여, 수층을 100 mL EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 물 (60 mL), 염수 (100 mL)로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 실리카 겔 (100 g) 베드를 통해 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조생성물을 MBTE (200 mL) 중의 20% DCM, 이어서 MBTE (200 mL)로 트리튜레이션하여, 백색 고체로서의 (S)-8-(1-((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)프로판-2-일)-N-메틸퀴놀린-4-카르복스아미드 (화합물 2042, 23.15 g, 88% 수율)를 얻었다: 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6, 70℃) δ 8.97 (d, J = 4.3 ㎐, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.03 (d, J ― 8.5 ㎐, 1H), 7.71 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 7.66-7.55 (m, 1H), 7.52 (d, J = 4.2 ㎐, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.46 (dd, J = 14.1, 7.1 ㎐, 1H), 3.67 (s, 2H), 2.90 (d, J = 4.6 ㎐, 3H), 1.40 (d, J = 7.0 ㎐, 3H); [α]D 24 = 44.77 (c = 1.14, MeOH).
반응 도식 10의 단계 10-v에 나타낸 바와 같이, 메탄올-d4 (140.4 mL)에서 교반된 4,6-다이클로로-2-메틸-피리미딘-5-아민 (14.04 g, 78.88 mmol)의 용액에, 포름산-d2 (7.77 g, 161.7 mmol) 및 Pd 블랙 (765 mg, 7.19 mmol, 메탄올-d4로 습윤됨), 이어서 트라이에틸아민 (16.36 g, 22.53 mL, 161.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 튜브에 밀봉시켜, RT에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. Et2O (250 mL)를 첨가하여, 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하여, Et2O (x2)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜, 담황색 고체로서의 4,6-다이듀테로-2-메틸-피리미딘-5-아민 (화합물 2043, 5.65 g, 65% 수율)을 얻었다: 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 5.25 (s, 2H), 2.40 (s, 3H). 이러한 화합물을 추가의 정제없이 후속 단계에서 사용하였다.
반응 도식 10의 단계 10-vi에 나타낸 바와 같이, CH3CN (192.5 mL) 중의 4,6-다이듀테로-2-메틸-피리미딘-5-아민 (5.35 g, 48.14 mmol)에, 다이브로모카퍼 (dibromocopper; 16.13 g, 3.38 mL, 72.21 mmol), 이어서 t-부틸 나이트라이트 (8.274 g, 9.54 mL, 72.21 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후에, 반응물을 다이클로로메탄을 사용하여 규조토를 통해 여과하였다. 여과액을 물/염수 (1:1)로 세정하고, 유기층을 분리하여, 수층을 다이클로로메탄 (2x)으로 추출하고, 합한 유기층을 규조토를 통해 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 중압 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 10% EtOAc/헥산)로 정제하여, 5-브로모-4,6-다이듀테로-2-메틸-피리미딘 (화합물 2044, 4.1 g, 49% 수율)을 얻었다: 1H NMR (300 ㎒, 메탄올-d4) δ 2.64 (s, 3H).
반응 도식 10의 단계 10-vii에 나타낸 바와 같이, 2-메틸테트라하이드로푸란 (102.0 mL) 중의 5-브로모-4,6-다이듀테로-2-메틸-피리미딘 (8.5 g, 48.57 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론 (13.57 g, 53.43 mmol), 및 KOAc (14.30 g, 145.7 mmol)의 혼합물을 질소로 플러싱하여 탈가스하였다. 이것에 다이클로로-비스(트라이사이클로헥실포스포라닐)-팔라듐 (PdCl2[P(cy)3]2, 1.01 g, 1.364 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 밀봉관에서 100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여, 여과액을 실라본드 (Silabond)® DMT 실리카 (실리사이클, 인코포레이티드 (SiliCycle, Inc.) 제, 0.58 mmol/g, 3.53 g)와 함께 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여, 감압 하에 농축시켜, 담황색 오일로서의 2-메틸-4,6-다이듀테로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘 (화합물 2045, 13.6 g, 72% 순도, 주 오염물질은 피나콜임)을 얻었다: 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 2.75 (s, 3H), 1.30 (s, 12H). 이러한 화합물을 추가의 정제없이 후속 단계에서 사용하였다.
반응 도식 10의 단계 10-viii에 나타낸 바와 같이, (S)-8-(1-((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)프로판-2-일)-N-메틸퀴놀린-4-카르복스아미드 (2.542 g, 7.146 mmol), 2-메틸-4,6-다이듀테로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘 (2.204 g, 7.146 mmol, 72 중량%), Na2CO3 (2 M (aq.), 10.72 mL, 21.44 mmol), 및 실라캣® DPP Pd (실리사이클, 인코포레이티드 제, 1.429 g, 0.3573 mmol)를 다이옥산 (30.00 mL)에 용해시켜, 용액을 질소 가스로 5분간 플러싱하여, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하여, 감압 하에 농축시키고, DMSO에 용해시켜, 역상 크로마토그래피 (10 내지 40% CH3CN/H2O, 0.1% TFA)로 정제하였다. 생성물 분획을 합해, DCM 및 MeOH를 첨가한 다음에, 7보다 높은 pH를 얻을 때까지 1N NaOH를 첨가하였다. 생성물 용액을 DCM (2x)으로 추출하여, 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켜, 황백색 고체로서의 (S)-N-메틸-8-(1-((2'-메틸-4',6'-다이듀테로-[4,5'-바이피리미딘]-6-일)아미노)프로판-2-일)퀴놀린-4-카르복스아미드 (화합물 844, 181 mg, 28% 수율)를 얻었다: 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6, 70℃) δ 8.95 (d, J = 4.2 ㎐, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.74 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.59 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.50 (d, J = 4.3 ㎐, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.51 (h, J = 7.2 ㎐, 1H), 3.78 (m, 2H), 2.88 (d, J = 4.6 ㎐, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.41 (d, J = 7.0 ㎐, 3H).
실시예 11. (S)-N-메틸-8-(1-((6-(6-메틸피리딘-3-일)피리미딘-4-일)아미노)프로판-2-일)퀴나졸린-4-카르복스아미드 (화합물 971)의 제법
[반응 도식 11]
Figure 112014112699322-pct00105
반응 도식 11의 단계 11-i에 나타낸 바와 같이, 1-(2-아미노-3-하이드록시페닐)에탄온 (4.0 g, 26.5 mmol) 및 포름아미드 (20 mL, 45 mmol)를 마이크로파 조사 하에 45분간 180℃로 가열하였다. 냉각 후에, 물을 첨가하여, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 중압 실리카 겔 크로마토그래피 (2% MeOH/DCM)로 정제하여, 황색 고체로서의 4-메틸퀴나졸린-8-올 (화합물 2046, 3.81 g, 90% 수율)을 얻었다. 이러한 생성물을 후속 반응에 그대로 사용하였다.
반응 도식 11의 단계 11-ii에 나타낸 바와 같이, 0℃에서 DCM 중의 4-메틸퀴나졸린-8-올 (4.87 g, 30.40 mmol)의 용액에, 탄산세슘 (9.9 g, 40 mmol) 및 N-페닐-비스(트라이플루오로메탄설핀이미드 (PhN(Tf)2, 14.12 g, 39.52 mmol)를 첨가하였다. 냉각욕을 제거하여, 반응 혼합물을 RT에서 하룻밤 동안 교반하였다. 유기물을 물, 5% HCl, 이어서 5% NaHCO3로 세정하였다. 합한 수성 세정액을 DCM (3x)으로 역추출하여, 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 중압 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 50% EtOAc/헥산)로 정제하여, 갈색 고체로서의 4-메틸퀴나졸린-8-일 트라이플루오로메탄설포네이트 (화합물 2047, 8.60 g, 93% 수율)를 얻었다: 1H-NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 9.33 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.4, 1.3 ㎐, 1H), 7.82 (dd, J = 7.9, 1.3 ㎐), 7.70 (t, J = 8.1 ㎐), 3.02 (s, 3H); 19F-NMR (282 ㎒, CDCl3) δ -73.5.
반응 도식 11의 단계 11-iii에 나타낸 바와 같이, 4-메틸퀴나졸린-8-일 트라이플루오로메탄설포네이트 (1.19 g, 4.07 mmol) 및 이산화셀렌 (1.0 g, 9.0 mmol)을 15 mL 피리딘에 용해시켜, 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 THF 100 mL로 희석하고, O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 3.1 g, 8.14 mmol)를 첨가하였다. RT에서 30분간 교반한 후에, 2M 메틸아민/THF 용액 (5.0 mL, 10.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하여, 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM에 용해시켜, 포화 NH4Cl로 세정하였다. 수성 세정액을 DCM (2x)으로 역추출하여, 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 중압 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 100% DCM/헥산)로 정제하여, 누르스름한 고체로서의 4-(메틸카르바모일)퀴나졸린-8-일 트라이플루오로메탄설포네이트 (화합물 2048, 982 g, 72% 수율)를 얻었다: LC-MS = 335.88 (M+H); 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 9.65 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 7.7, 1.3 ㎐, 1H), 7.79 (dd, J = 8.6, 7.8 ㎐, 1H), 3.13 (d, J = 5.1 ㎐, 3H); 19F-NMR (282 ㎒, CDCl3) δ -73.5.
반응 도식 11의 단계 11-iv에 나타낸 바와 같이, DMF (35 ml) 중의 tert-부틸 N-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)알릴]카르바메이트 (화합물 2034, 990 mg, 3.5 mmol), 4-(메틸카르바모일)퀴나졸린-8-일 트라이플루오로메탄설포네이트 (980 mg, 2.9 mmol), Na2CO3 (2 M (aq), 3 mL, 5.9 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (119 mg, 0.14 mmol)의 질소로 플러싱된 용액을 3시간 동안 100℃로 가열하였다. RT로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물에 부어, EtOAc (3x)로 추출하였다. 추출물을 염수 (2x)로 세정하였다. 수상을 EtOAc로 다시 추출하여, 유기 추출물을 염수 (2x)로 세정하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 중압 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 0 내지 50%)로 정제하여, 누르스름한 고체로서의 tert-부틸 (2-(4-(메틸카르바모일)퀴나졸린-8-일)알릴)카르바메이트 (화합물 2049, 392 mg, 39% 수율)를 얻었다. LC-MS = 343.13 (M+H); 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 9.47 (dd, J = 8.6, 1.4 ㎐, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.31 - 8.12 (m, 1H), 7.91 ? 7.81 (m, 1H), 7.69 (dd, J = 8.7, 7.1 ㎐, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 5.02 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 4.36 (dd, J = 5.3, 2.0 ㎐, 2H), 3.10 (d, J = 5.1 ㎐, 3H), 1.37 (s, 9H).
반응 도식 11의 단계 11-v에 나타낸 바와 같이, DCM (10 mL) 중의 tert-부틸 N-[2-[4-(메틸카르바모일)퀴나졸린-8-일]알릴]카르바메이트 (200 mg, 0.58 mmol)의 용액을 TFA (2 mL)로 처리하였다. RT에서 2시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 고 진공 하에서 건조시켜, 8-[1-(아미노메틸)비닐]-N-메틸-퀴나졸린-4-카르복스아미드, 트라이플루오로아세테이트 (화합물 2050, 207 mg, 100% 수율)를 얻었다: LC-MS = 243.07 (M+H). 이러한 생성물을 후속 반응에 그대로 사용하였다.
반응 도식 11의 단계 11-vi에 나타낸 바와 같이, 4-클로로-6-(6-메틸-3-피리딜)피리미딘 (70 mg, 0.289 mmol), 8-[1-(아미노메틸)비닐]-N-메틸-퀴나졸린-4-카르복스아미드, 트라이플루오로아세테이트 (70 mg, 0.20 mmol) 및 Na2CO3 (92 mg, 0.86 mmol)의 현탁액을 60시간 동안 100℃로 가열하였다. 냉각 후에, 휘발물을 감압 하에 제거하여, 잔류물을 DCM에 용해시켜, 유기물을 수세하였다. 수상을 DCM (2x)으로 역추출하여, 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 중압 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (0 내지 6% MeOH/DCM)로 정제하여, N-메틸-8-(3-((6-(6-메틸피리딘-3-일)피리미딘-4-일)아미노)프로프-1-엔-2-일)퀴나졸린-4-카르복스아미드 (화합물 2051, 48 mg, 58% 수율)를 얻었다: LC-MS = 412.09 (M+H); 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 9.46 (dd, J = 8.7, 1.5 ㎐, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.03 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.61 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 8.39 - 8.14 (m, 2H), 7.84 (dd, J = 7.1, 1.5 ㎐, 1H), 7.68 (dd, J = 8.7, 7.1 ㎐, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.24 - 5.93 (m, 1H), 5.59 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 4.64 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 3.09 (d, J = 5.1 ㎐, 3H), 2.63 (s, 3H).
반응 도식 11의 단계 11-vii에 나타낸 바와 같이, MeOH (2 mL) 중의 N-메틸-8-(3-((6-(6-메틸피리딘-3-일)피리미딘-4-일)아미노)프로프-1-엔-2-일)퀴나졸린-4-카르복스아미드 (48 mg, 0.12 mmol) 및 Rh(COD)(R,R)-Et-DuPhos-OTf (3 mg)를 유리관에서 배합하였다. 반응 혼합물을 수소 가스로 플러싱한 다음에, 스텐레스강 파르 (Parr) 고압 반응기에서 60℃에서 24시간 동안 100 psi 수소의 분위기 하에 교반하였다. 냉각시켜, 반응 분위기를 질소로 치환한 후에, 반응 혼합물을 플로리실®을 통해 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 중압 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 5% MeOH/DCM)로 정제하여, (S)-N-메틸-8-(1-((6-(6-메틸피리딘-3-일)피리미딘-4-일)아미노)프로판-2-일)퀴나졸린-4-카르복스아미드 (화합물 971, 25 mg, 49% 수율)를 얻었다: LC-MS = 414.07 (M+H); 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.29 (s, 1H), 8.86 (br. s, 1H), δ 8.80 (dd, J = 8.6, 1.3 ㎐, 1H), 8.37 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.04 - 7.87 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 8.6, 7.2 ㎐, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.71 (br. s, 1H), 4.51 (q, J = 7.1 ㎐, 1H), 4.10 - 3.60 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.48 (d, J = 7.0 ㎐, 3H).
실시예 12. (S)-N-메틸-8-(1-((2'-메틸-4',6'-다이듀테로-[4,5'-바이피리미딘]-6-일)아미노)프로판-2-일)퀴나졸린-4-카르복스아미드 (화합물 984)의 제법
[반응 도식 12]
Figure 112014112699322-pct00106
반응 도식 12의 단계 12-i에 나타낸 바와 같이, 8-[1-(아미노메틸)비닐]-N-메틸-퀴나졸린-4-카르복스아미드, 트라이플루오로아세테이트 (850 mg, 2.39 mmol)를 THF (30 mL)에 용해시켰다. 용액을 Et3N (2.4 mL, 17.5 mmol) 및 무수 트라이플루오로아세트산 (0.5 mL, 3.8 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 RT에서 15시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하여, 잔류물을 물에 현탁시키고, EtOAc (3x)로 추출하여, 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 중압 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 100% EtOAc/헥산)로 정제하여, N-메틸-8-(3-(2,2,2-트라이플루오로아세트아미도)프로프-1-엔-2-일)퀴나졸린-4-카르복스아미드 (화합물 2052, 783 mg, 97% 수율)를 얻었다: LC-MS = 338.99 (M+H). 이러한 물질을 후속 반응에 그대로 사용하였다.
반응 도식 12의 단계 12-ii에 나타낸 바와 같이, MeOH (35 mL) 중의 N-메틸-8-(3-(2,2,2-트라이플루오로아세트아미도)프로프-1-엔-2-일)퀴나졸린-4-카르복스아미드 (700 mg, 2.07 mmol) 및 Rh(COD)(R,R)-Et-DuPhos-OTf (50 mg)를 유리관에 주입하였다. 반응 혼합물을 수소 가스로 플러싱하여, 스텐레스강 파르 고압 반응기에서 60℃에서 24시간 동안 100 psi 수소의 분위기 하에 교반하였다. 냉각 후에, 반응 분위기를 질소로 플러싱하였다. 반응 혼합물을 플로리실®을 통해 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 중압 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 100% EtOAc/헥산)로 정제하여, (S)-N-메틸-8-(1-(2,2,2-트라이플루오로아세트아미도)프로판-2-일)퀴나졸린-4-카르복스아미드 (화합물 2053, 317 mg, 45% 수율)를 얻었다: LC-MS = 338.99 (M+H).
반응 도식 12의 단계 12-iii에 나타낸 바와 같이, MeOH (10 mL) 및 물 (0.5 mL) 중의 (S)-N-메틸-8-(1-(2,2,2-트라이플루오로아세트아미도)프로판-2-일)퀴나졸린-4-카르복스아미드 (200 mg, 0.588 mmol), K2CO3 (406 mg, 2.94 mmol)의 용액을 1시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 고 진공 하에서 건조시켜, (S)-8-(1-아미노프로판-2-일)-N-메틸퀴나졸린-4-카르복스아미드 (화합물 2054)를 얻었다. LC-MS: 245.09 (M+), 후속 반응에서 그대로 사용하였다.
반응 도식 12의 단계 12-iv에 나타낸 바와 같이, 화합물 2054를 iPrOH (10 mL)에 용해시켜, 4,6-다이클로로피리미딘 (130 mg, 0.80 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 1시간 동안 90℃로 가열하였다. 냉각 후에, 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 수세하여, 수상을 EtOAc (2x)로 역추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시키고, 중압 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 50% EtOAc/헥산)로 정제하여, (S)-8-(1-((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)프로판-2-일)-N-메틸퀴나졸린-4-카르복스아미드 (화합물 2055, 153 mg, 73% 수율)를 얻었다: LC-MS = 354.97, 357.00 (M+H); 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 9.55 - 9.16 (m, 2H), 8.27 - 8.07 (m, 2H), 7.87 - 7.70 (m, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.7, 7.2, 3.8 ㎐, 1H), 4.35 (q, J = 7.0 ㎐, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.02 (dd, J = 5.1, 1.7 ㎐, 3H), 1.42 (d, J = 7.0 ㎐, 3H).
반응 도식 12의 단계 12-v에 나타낸 바와 같이, 다이옥산 (5 mL) 중의 (S)-8-(1-((6-클로로피리미딘-4-일)아미노)프로판-2-일)-N-메틸퀴나졸린-4-카르복스아미드 (60 mg, 0.27 mmol), 2-메틸-4,6-다이듀테륨-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘 (화합물 2042, 96 mg, 0.27 mmol), 2M Na2CO3 (aq) (0.3 mL), 및 Pd(dppf)Cl2 (8 mg)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 1시간 동안 110℃로 가열하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하여, 잔류물을 물에 현탁시켜, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켜, 잔류물을 중압 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 100% EtOAc/헥산)로 정제하여, (S)-N-메틸-8-(1-((2'-메틸-4',6'-다이듀테로-[4,5'-바이피리미딘]-6-일)아미노)프로판-2-일)퀴나졸린-4-카르복스아미드 (화합물 984, 85 mg, 71%)를 얻었다: LC-MS = 417.13 (M+H); 1H NMR (300 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.30 (s, 1H), 8.80 (dd, J = 8.5, 1.3 ㎐, 1H), 8.40 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.98 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.71 (dd, J = 8.6, 7.3 ㎐, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.52 (q, J = 7.1 ㎐, 1H), 3.95-3.76 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 1.49 (d, J = 7.0 ㎐, 3H).
표 1 및 표 2는 본 발명의 화합물에 대한 구조 및 분석 특성화 데이터를 제공한다 (공백 셀은 시험이 행해지지 않았음을 나타냄).
[표 1]
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[표 2]
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Figure 112014112699322-pct00364
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Figure 112014112699322-pct00377
Figure 112014112699322-pct00378
Figure 112014112699322-pct00379
Figure 112014112699322-pct00380
Figure 112014112699322-pct00381
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Figure 112014112699322-pct00383
Figure 112014112699322-pct00384
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Figure 112014112699322-pct00386
Figure 112014112699322-pct00387
Figure 112014112699322-pct00388
본 발명의 화합물의 생물학적 분석
실시예 12. DNA-PK 억제 분석
화합물에 대하여, 표준 방사 측정 분석을 이용하여 DNA-PK 키나제를 억제시키는 이의 능력을 검사하였다. 간략하게는, 이러한 키나제 분석에서 33P-ATP 중의 말단 33P-포스페이트를 펩티드 기질에로의 이동을 조사한다. 약 6 nM DNA-PK, 50 mM HEPES (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 25 mM NaCl, 0.01% BSA, 1 mM DTT, 10 ㎍/mL 전단된 이중 가닥 DNA (시그마 (Sigma) 사제), 0.8 mg/mL DNA-PK 펩티드 (Glu-Pro-Pro-Leu-Ser-Gln-Glu-Ala-Phe-Ala-Asp-Leu-Trp-Lys-Lys-Lys, 아메리칸 펩티드 (American Peptide) 사제), 및 100 μM AT를 포함하는 웰당 50 μL의 최종 체적에 대하여, 384-웰 플레이트에서 분석을 행하였다. 따라서, 본 발명의 화합물을 DMSO에 용해시켜, 10 mM 초기 스톡 용액을 제조하였다. 그 다음에, 분석을 위해 최종 용액을 얻기 위해 DMSO 중의 단계 희석액을 만들었다. DMSO 또는 DMSO 중의 억제제의 0.75 μL 분취량을 각 웰에 첨가한 다음에, 33P-ATP (퍼킨 엘머 (Perkin Elmer) 사제)를 함유하는 ATP 기질 용액을 첨가하였다. DNA-PK, 펩티드 및 ds-DNA를 첨가하여 반응을 개시하였다. 45분 후에, 반응물을 5% 인산 25 μL로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 멀티스크린 (MultiScreen) HTS 384-웰 PH 플레이트 (밀리포어 (Millipore) 사제)에 옮겨, 1시간 동안 결합시켜, 1% 인산으로 3회 세정하였다. 울티마 골드 (Ultima Gold)™ 고 효율 신틸런트 (high efficiency scintillant) (퍼킨 엘머 사제) 50 μL를 첨가한 후에, 샘플을 팩커드 탑카운트 엔엑스티 마이크로플레이트 신틸레이션 앤드 루미네슨스 카운터 (Packard TopCount NXT Microplate Scintillation and Luminescence Counter; 팩커드 바이오사이언스 (BioScience) ㅅ사)에서 카운트하였다. Ki 값을 마이크로소프트 엑셀 솔버 매크로 (Microsoft Excel Solver macro)를 사용하여 계산하여, 경합성 밀접 결합 억제 (competitive tight-binding inhibition)용 동적 모델에 데이터를 피팅시켰다.
각각의 화합물 1 내지 983은 DNA-PK의 억제를 위해 Ki가 0.30 마이크로몰 이하이다. 각각의 화합물 1, 8, 11, 16, 28, 30, 32, 34-38, 40-46, 55, 57, 60, 63, 73, 79-80, 82-87, 91-92, 94, 96-105, 107, 109-110, 114-123, 125-128, 130-142, 144-159, 165-168, 172-180, 182-183, 186, 188-189, 193-195, 197-206, 208-211, 213-215, 217-218, 220, 222-223, 225, 227-228, 232-233, 235-243, 245-250, 252-266, 268-279, 283-287, 289-290, 293-294, 296, 299, 303-304, 307-328, 331-333, 338-342, 345-349, 351, 353-370, 372, 375-378, 382, 385, 387-396, 398-402, 405-409, 412, 414, 416-420, 423-424, 429-432, 434-438, 441-445, 447, 449, 451-454, 456-460, 462, 464-467, 469, 472, 475-481, 483-486, 490, 493-495, 497, 501-505, 508-510, 513-515, 519, 522-524, 526-527, 535-538, 541, 545-546, 549-550, 553-557, 559, 561-563, 568-569, 572-597, 603-608, 612-615, 618-620, 622-625, 627-628, 630, 632 -639, 641-642, 644-645, 648-652, 654-662, 666-667, 669-685, 689, 697-698, 701-724, 726-738, 740-743, 746-759, 762-772, 774-783, 785, 787, 789-795, 797-805, 807-886, 889-964, 966-979, 및 981-984는 DNA-PK의 억제를 위해 Ki가 0.030 마이크로몰 미만이다.
실시예 13. 방사선 조사 후의 세포 생존율에 대한 효과
이온화 방사선 (IR)과의 병용에 의한 본 발명의 화합물의 방사선 감작 효과를 평가하기 위해, 다발성 종양 타입 및 유전적 배경에 대한 광범위한 세포주의 패널을 테스트하였다. 세포를 DMSO 또는 화합물 578을 사용하여 30분간 배양한 다음에, 다양한 방사선량 (0, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 및 16 Gy)에 노출시켰다. 세포 생존율을 셀타이터-글로 (CellTiter-Glo)® (Promega, Inc)를 사용하여 평가하였다. IR와의 병용에 의한 DMSO 또는 화합물 578의 존재 하에 얻은 EC50 (Gy) 값을 표 3에 나타낸다. 화합물 578은 방사선에 대하여 감수성이 높은 암 세포주에 대하여 방사선 감작 효과를 나타내며, EC50 시프트가 1.7 내지 10.6배의 범위이었다. 테스트한 교아세포종 세포주는 통상 방사선 단독에 대하여 감수성이 낮으므로, 이러한 분석에서 화합물 578에 의한 방사선 감작 효과가 낮게 나타났다. 정상 사람 섬유아세포주, HS68을 제외하고는, 다만 한계 방사선 감작을 사람 섬유아세포주 (HFL1, IMR90 및 MRC5) 및 정상 상피 세포주, ARPE19, 정상 사람 기관지 상피 세포 (NHBE), 및 기도 평활근 상피 세포 (SAEC)에서 관찰하였다. 화합물 578은 DNA-PK 눌 (null) SCID 마우스 세포주에서 단일 제제로서 또는 방사선과 병용하여 세포 생존율에 대하여 최소 효과를 나타내었다. 이러한 데이터는 DNA-PK 억제에 의해, 많은 다양한 종양 세포 타입에 대하여 광범위한 방사선 감작을 나타내는 것을 시사한다.
[표 3]
Figure 112014112699322-pct00389
실시예 14. 생체 내 효능
생체 내에서의 화합물 578의 효능을 일차 OD26749 NSCLC 피하 이종 이식 모델에서 평가하였다. 이러한 일차 NSCLC 종양을 저분화 선암에 걸린 환자로부터 얻어, 이러한 연구를 행하기 전에 SCID 마우스에서 연속 계대하였다. 계대 3 (P3)에서 누드 마우스에 OD26749 종양의 150-mg 단편을 외과적으로 이식하였다. 전신 이온화 방사선 (IR, 2 Gy/치료)을 듀얼 세슘 137 소스를 사용하여 투여하고, 종양이 약 350 ㎣에 이를 때 개시하였다. 종양 체적을 연구 과정 시에 주 2회 측정하였다. 항종양 효능은 %T/C (종양/억제)로 나타내는 반면에, 퇴화율은 %T/Ti, 개시 종양 체적과 비교한 종양 체적 감소율로 나타낸다.
화합물 578 [16% 캡티솔 (Captisol)®+ HPMC/PVP 중]을 이식 후 19일째에 (0 및 4시간에서 1일 2회) 25, 50, 100 mg/㎏ 및 (1일 1회) 200 mg/㎏으로 경구 투여하였다. 전신 IR의 단일 2-Gy 방사선량을 화합물 투여 15분 후에 제공하였다. 대조 동물에게는 1일 2회 비히클을 경구 투여하였다 (0 및 4시간). 이식 후 26일째에, 동일한 요법을 반복하였다.
이식 후 30일째에, 100 mg/㎏ (1일 2회)의 화합물 578을 2 Gy 전신 IR과 병용하여 투여한 바, IR 단독과 비교하여, 상당한 퇴화율을 나타내며 (-3.1의 %T/Ti; P < 0.001), 25 및 50-mg/㎏ (1일 2회) 및 200-mg/㎏ (1일 1회) 그룹은 모두 상당한 종양 성장 억제율 (각각, 25.6, 11.7, 및 6.5의 %T/C)을 나타내는 것으로 입증되었다.
상술한 발명이 명확한 이해를 위해 실례 및 예로서 좀 더 자세히 설명되었지만, 특정한 변경 및 변형이 첨부된 특허청구범위의 사상 또는 범주에서 벗어나지 않고서 이뤄질 수 있음을 본 발명의 교시에 비추어 당업자에게 용이하게 자명할 것이다.

Claims (57)

  1. 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112019099302906-pct00390

    상기 식에서,
    Q는 CH이고;
    R1은 수소, CH3, 또는 CH2CH3이거나, R1과 R1이 결합되어 있는 탄소는 C=CH2 기를 형성하며;
    환 A는
    Figure 112019099302906-pct00391

    Figure 112019099302906-pct00455

    로부터 선택되는 환계(ring system)이고;
    RA1은 수소, 할로겐, C1-4알킬, C0-4알킬-C3-6사이클로알킬, C0-4알킬-ORA1a, C0-4알킬-SRA1a, C0-4알킬-C(O)N(RA1a)2, C0-4알킬-CN, C0-4알킬-S(O)-C1-4알킬, C0-4알킬-S(O)2-C1-4알킬, C0-4알킬-C(O)ORA1b, C0-4알킬-C(O)C1-4알킬, C0-4알킬-N(RA1b)C(O)RA1a, C0-4알킬-N(RA1b)S(O)2RA1a, C0-4알킬-N(RA1a)2, C0-4알킬-N(RA1b)(3원 내지 6원 사이클로알킬), C0-4알킬-N(RA1b)(4원 내지 6원 헤테로사이클릴), N(RA1b)C2-4알킬-N(RA1a)2, N(RA1b)C2-4알킬-ORA1a, N(RA1b)C1-4알킬-(5원 내지 10원 헤테로아릴), N(RA1b)C1-4알킬-(4원 내지 6원 헤테로사이클릴), N(RA1b)C2-4알킬-N(RA1b)C(O)RA1a, C0-4알킬-N(RA1b)C(O)C1-4알킬, C0-4알킬-N(RA1b)C(O)OC1-4알킬, C0-4알킬-(페닐), C0-4알킬-(3원 내지 10원 헤테로사이클릴), C0-4알킬-C(O)-(4원 내지 6원 헤테로사이클릴), C0-4알킬-O-C0-4알킬-(4원 내지 6원 헤테로사이클릴), C0-4알킬-(5원 내지 6원 헤테로아릴), C0-4알킬-C(O)-(5원 내지 6원 헤테로아릴), C0-4알킬-O-C0-4알킬-(5원 내지 6원 헤테로아릴), C0-4알킬-N(RA1a)(4원 내지 6원 헤테로사이클릴), 또는 C0-4알킬-N(RA1b)(5원 내지 6원 헤테로아릴)이며, 상기 RA1 헤테로사이클릴은 각각 아지리디닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 다이옥사닐, 다이옥솔라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 피롤리딘다이오닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피페라지노닐, 테트라하이드로티오펜다이옥시딜, 1,1-다이옥소티에타닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥타닐, 및 아이소인돌리노닐로부터 선택되는 환계이고, 상기 RA1 헤테로아릴은 각각 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 벤조이미다졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 티아다이아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트라이아졸릴, 및 테트라졸릴로부터 선택되는 환계이며, 상기 RA1 알킬기, 사이클로알킬기, 페닐기, 헤테로사이클릴기, 및 헤테로아릴기 각각은 3개 이하의 F 원자, 2개 이하의 C1-2알킬기, C3-6사이클로알킬기, 페닐기, 벤질기, 알케닐-C0-2알킬기, 알키닐-C0-2알킬기, 2개 이하의 C0-2알킬-ORA1b 기, C0-2알킬-N(RA1b)2 기, SC1-4알킬기, S(O)2C1-4알킬기, C(O)RA1b 기, C(O)ORA1b 기, C(O)N(RA1b)2 기, -CN 기, 또는 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 및 모르폴리닐로부터 선택되는 C4-6헤테로사이클릭 환계로 임의로 치환되고;
    RA1a는 각각 독립적으로, 수소, C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 및 피페리디닐로부터 선택되는 C4-6헤테로사이클릴; 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 및 피라지닐로부터 선택되는 C5-6헤테로아릴이거나, 2개의 RA1a와 개재 (intervening) 질소 원자는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 피페리디닐, 피페리디노닐, 테트라하이드로피리디닐, 피페라지닐, 및 모르폴리닐로부터 선택되는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 상기 RA1a 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클릴기, 및 헤테로아릴기 각각은 3개 이하의 F 원자, 3개 이하의 2H 원자, 2개 이하의 C1-2알킬기, C3-6사이클로알킬기, 2개 이하의 C0-2알킬-ORA1b 기, C0-2알킬-N(RA1b)2 기, SC1-4알킬기, C(O)RA1b 기, C(O)ORA1b 기, C(O)N(RA1b)2 기, 또는 -CN 기로 임의로 치환되고;
    RA1b는 각각 독립적으로, 수소, C1-2알킬, 또는 C3-4사이클로알킬이며;
    RA2는 수소, C1-4알킬, C0-4알킬-C3-6사이클로알킬, C0-2알킬-(4원 내지 6원)헤테로사이클릴, C2-4알킬-ORA2a, C0-2알킬-C(O)N(RA2a)2, C0-2알킬-S(O)2-C1-4알킬, C0-2알킬-C(O)OC1-4알킬, C0-2알킬-C(O)-(4원 내지 6원)헤테로사이클릴이고, 상기 헤테로사이클릴은 각각 옥세타닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 다이옥사닐, 다이옥솔라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 피롤리딘다이오닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피페라지노닐, 및 1,1-다이옥소티에타닐로부터 선택되며, 수소를 제외한 상기 RA2 기는 각각 3개 이하의 F 원자, 2개 이하의 C1-2알킬기, C3-6사이클로알킬기, 알케닐-C0-2알킬기, 알키닐-C0-2알킬기, 2개 이하의 ORA2b 기, C0-2알킬-N(RA2b)2 기, SC1-4알킬기, S(O)2C1-4알킬기, C(O)RA2b 기, C(O)ORA2b 기, C(O)N(RA2b)2 기, 또는 -CN 기로 임의로 치환되고;
    RA2a는 각각 독립적으로, 수소, C1-4알킬; 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 및 피라지닐로부터 선택되는 C5-6헤테로아릴이거나, 2개의 RA2a와 개재 질소 원자는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 피페리디닐, 피페리디노닐, 테트라하이드로피리디닐, 피페라지닐, 및 모르폴리닐로부터 선택되는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하며;
    RA2b는 각각 독립적으로, 수소, C1-4알킬, 또는 C3-4사이클로알킬이고;
    RA3는 수소 또는 C1-2알킬이며;
    RA4는 각각 독립적으로, 중수소, 할로겐, CN, C1-4알킬, 또는 OC1-4알킬이고, RA4 알킬은 각각 3개 이하의 F 원자, 2개의 비제미날 (non-geminal) OH 기, 또는 1개의 OC1-2알킬로 임의로 치환되거나, 2개의 RA4는 개재 포화 탄소 원자와 함께, 스피로-연결된(spiro-linked) 사이클로프로필 또는 사이클로부틸 환을 형성하며;
    n은 0 내지 3이고;
    환 B는
    Figure 112019099302906-pct00456

    Figure 112019099302906-pct00457

    로부터 선택되는 환계이며;
    RB1은 수소, C1-4알킬, (CH2)0-1C3-6사이클로알킬, C(O)C1-2알킬, (CH2)0-1-(4원 내지 6원)헤테로사이클릴 환(여기서, 상기 헤테로사이클릭 환은 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 다이옥사닐, 다이옥솔라닐, 및 피롤리디노닐로부터 선택된다), 페닐, 벤질, 또는 (CH2)1-2(5원 내지 6원)헤테로아릴 환(여기서, 상기 헤테로아릴 환은 피리디닐, 이미다졸릴, 및 피라졸릴로부터 선택된다)이고, 상기 RB1 알킬기, 사이클로알킬기, 페닐기, 벤질기, 헤테로사이클릴기 및 헤테로아릴기 각각은 3개 이하의 F 원자, 2개 이하의 C1-2알킬기, 2개의 비제미날 OH 기, 또는 1개의 OC1-2알킬로 임의로 치환되며;
    RB2는 수소, C1-4알킬, 또는 OC1-4알킬이고;
    RB3는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, CN, C(O)H, C(O)C1-4알킬, C(O)OC1-4알킬, C(O)C1-4알킬, C(O)NH2, C(O)NHC1-4알킬, C(O)NH(CH2)0-1C3-6사이클로알킬, C(O)NHCH2옥세타닐, C(O)NHCH2테트라하이드로푸라닐, C(O)NHCH2테트라하이드로피라닐, C(O)NH페닐, C(O)NH벤질, C(O)NHOH, C(O)NHOC1-4알킬, C(O)NHO(CH2)0-1C3-6사이클로알킬, C(O)NHO(CH2)0-1옥세타닐, C(O)NHO(CH2)0-1테트라하이드로푸라닐, C(O)NHO(CH2)0-1테트라하이드로피라닐, C(O)NHO페닐, C(O)NHO벤질, NH2, NHC(O)C1-4알킬, OC1-4알킬, SC1-4알킬, S(O)C1-4알킬; 또는 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 피롤, 피라졸릴, 및 옥사다이아졸릴로부터 선택되는 5원 헤테로아릴 환계이며, 수소 또는 할로겐을 제외한 RB3 기는 각각 Cl, 3개 이하의 F 원자, 2개 이하의 비제미날 OH 기, 2개 이하의 OC1-2알킬, 1개의 NH2, 1개의 NHC1-2알킬, 1개의 NHC(O)C1-2알킬, 또는 1개의 N(C1-2알킬)2로 임의로 치환되고;
    RB4는 각각 독립적으로, 수소, 중수소, 할로겐, C1-4알킬, OC1-4알킬, SC1-4알킬, NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, NHC(O)C1-4알킬, C(O)OH, C(O)OC1-4알킬, C(O)NH2, C(O)NHC1-4알킬, C(O)N(C1-4알킬)2, CN, 모르폴리닐 환, 또는 이미다졸릴 환이며, RB4 알킬은 각각 3개 이하의 F 원자, 2개의 비제미날 OH 기, 또는 1개의 OC1-2알킬로 임의로 치환되고;
    RB5는 수소, C1-4알킬, C(O)C1-4알킬, C(O)OC1-4알킬, C(O)NH2, C(O)NHC1-4알킬, 또는 C(O)N(C1-4알킬)2이며, 상기 RB5 알킬은 3개 이하의 F 원자, 2개의 비제미날 OH 기, 또는 1개의 OC1-2알킬로 임의로 치환되고;
    RB6는 F 또는 C1-2알킬이거나, 2개의 RB6와 개재 탄소 원자는 스피로-연결된 사이클로프로필 또는 사이클로부틸 환을 형성한다.
  2. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112018040346482-pct00395
  3. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112018040346482-pct00396

    상기 식에서, RA1은 C1-4알킬, OC1-4알킬, 또는 N(RA1a)2이고, RA1a는 각각 독립적으로, 수소 또는 C1-4알킬이거나, 2개의 RA1a와 개재 질소 원자는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 피페리디닐, 피페리디노닐, 테트라하이드로피리디닐, 피페라지닐, 및 모르폴리닐로부터 선택되는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 상기 RA1 알킬기 및 헤테로사이클릴기 각각은 3개 이하의 F 원자, 3개 이하의 2H 원자, 2개 이하의 C1-2알킬기, C3-6사이클로알킬기, 2개 이하의 C0-2알킬-ORA1b 기, C0-2알킬-N(RA1b)2 기, SC1-4알킬기, C(O)RA1b 기, C(O)ORA1b 기, C(O)N(RA1b)2 기, 또는 -CN 기로 임의로 치환되고, RA1b는 각각 독립적으로, 수소, C1-2알킬, 또는 C3-4사이클로알킬이다.
  4. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112018040346482-pct00458

    Figure 112018040346482-pct00459

    Figure 112018040346482-pct00399

    Figure 112018040346482-pct00460

    Figure 112018040346482-pct00461

    Figure 112018040346482-pct00402

    Figure 112018040346482-pct00462

    Figure 112018040346482-pct00463

    Figure 112018040346482-pct00464


    Figure 112018040346482-pct00465

    Figure 112018040346482-pct00407

    Figure 112018040346482-pct00408

    Figure 112018040346482-pct00466

    Figure 112018040346482-pct00410

    Figure 112018040346482-pct00467

    Figure 112018040346482-pct00412
  5. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112018040346482-pct00468

    Figure 112018040346482-pct00469

    Figure 112018040346482-pct00470

    Figure 112018040346482-pct00471

    Figure 112018040346482-pct00472

    Figure 112018040346482-pct00473

    Figure 112018040346482-pct00474

    Figure 112018040346482-pct00475

    Figure 112018040346482-pct00476

    Figure 112018040346482-pct00477

    Figure 112018040346482-pct00478

    Figure 112018040346482-pct00479

    Figure 112018040346482-pct00480

    Figure 112018040346482-pct00481

    Figure 112018040346482-pct00482

    Figure 112018040346482-pct00483

    Figure 112018040346482-pct00484

    Figure 112018040346482-pct00430
    Figure 112018040346482-pct00431
  6. 제 1 항에 있어서,
    환 B가
    Figure 112019099302906-pct00434
    인 경우,
    Figure 112019099302906-pct00435
    가
    Figure 112019099302906-pct00436
    이고, R1이 CH3인 것을 제외하고는,
    Figure 112019099302906-pct00437
    는
    Figure 112019099302906-pct00438
    이고, R1은 CH3인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  7. 삭제
  8. 제 1 항에 있어서, 환 A는
    Figure 112018040346482-pct00439

    Figure 112018040346482-pct00440
    및
    Figure 112018040346482-pct00441
    로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    상기 식에서, RA2는 수소, C1-4알킬, C0-2알킬-C3-6사이클로알킬, C0-2알킬-(4원 내지 6원)헤테로사이클릴, C2-4알킬-ORA2a, C0-2알킬-C(O)N(RA2a)2, C0-2알킬-S(O)2-C1-4알킬, 또는 C0-2알킬-C(O)OC1-4알킬이고, 상기 헤테로사이클릴은 각각 옥세탄-2-일, 아제티딘-2-일, 피페리딘-4-일, 및 1,1-다이옥소티에탄-2-일로부터 선택되며, 상기 RA2 기 각각은 3개 이하의 F 원자, 2개 이하의 C1-2알킬기, 2개 이하의 ORA2b 기, C0-2알킬-N(RA2b)2 기, C(O)RA2b 기, C(O)ORA2b 기, C(O)N(RA2b)2 기, 또는 -CN 기로 임의로 치환되고;
    RA2a는 각각 독립적으로, H, C1-4알킬이거나, 2개의 RA2a와 개재 질소 원자는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 피페리디닐, 피페리디노닐, 테트라하이드로피리디닐, 피페라지닐, 및 모르폴리닐로부터 선택되는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하며;
    RA2b는 각각 독립적으로, H 또는 C1-4알킬이고;
    n은 0이다.
  9. 제 1 항에 있어서, 환 A는
    Figure 112018040346482-pct00485
    로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    상기 식에서, RA2는 수소, C1-4알킬, C0-2알킬-C3-6사이클로알킬, C0-2알킬-(4원 내지 6원)헤테로사이클릴, C2-4알킬-ORA2a, C0-2알킬-C(O)N(RA2a)2, C0-2알킬-S(O)2-C1-4알킬, 또는 C0-2알킬-C(O)OC1-4알킬이고, 상기 헤테로사이클릴은 각각 옥세탄-2-일, 아제티딘-2-일, 피페리딘-4-일, 및 1,1-다이옥소티에탄-2-일로부터 선택되며, 상기 RA2 기는 각각 3개 이하의 F 원자, 2개 이하의 C1-2알킬기, 2개 이하의 ORA2b 기, C0-2알킬-N(RA2b)2 기, C(O)RA2b 기, C(O)ORA2b 기, C(O)N(RA2b)2 기, 또는 -CN 기로 임의로 치환되고;
    RA2a는 각각 독립적으로, H, C1-4알킬이거나, 2개의 RA2a와 개재 질소 원자는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 피페리디닐, 피페리디노닐, 테트라하이드로피리디닐, 피페라지닐, 및 모르폴리닐로부터 선택되는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하며;
    RA2b는 각각 독립적으로, H 또는 C1-4알킬이고;
    n은 0이다.
  10. 제 8 항에 있어서, 환 A는
    Figure 112018040346482-pct00444
    인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    상기 식에서, RA1은 C1-4알킬, C0-4알킬-C3-6사이클로알킬, C0-4알킬-ORA1a, C0-4알킬-N(RA1a)2, 또는 N(RA1b)C2-4알킬-N(RA1a)2이고, 상기 RA1 알킬 및 사이클로알킬 각각은 3개 이하의 F 원자, 3개 이하의 2H 원자, 또는 2개 이하의 C0-2알킬-ORA1b 기로 임의로 치환되며;
    RA1a는 각각 독립적으로, 수소 또는 C1-4알킬이거나, 2개의 RA1a와 개재 질소 원자는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 피페리디닐, 피페리디노닐, 테트라하이드로피리디닐, 피페라지닐, 및 모르폴리닐로부터 선택되는 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 상기 RA1a의 알킬기 및 헤테로사이클릴기 각각은 3개 이하의 F 원자, 2개 이하의 C1-2알킬기, 2개 이하의 ORA1b 기, 또는 -CN 기로 임의로 치환되며;
    RA1b는 각각 독립적으로, 수소 또는 C1-2알킬이고;
    RA4는 각각 독립적으로, 할로겐, 2H, C1-4알킬, 또는 OC1-4알킬이며, RA4 알킬은 각각 3개 이하의 F 원자, 2개의 비제미날 OH 기, 또는 OC1-2알킬로 임의로 치환되며;
    n은 0 내지 3이다.
  11. 제 1 항에 있어서, 환 A는
    Figure 112019099302906-pct00445

    Figure 112019099302906-pct00486
    로부터 선택되며,
    RA4는 각각 독립적으로, 할로겐, C1-4알킬, 또는 OC1-4알킬이고, RA4 알킬은 각각 3개 이하의 F 원자, 2개의 비제미날 OH 기, 또는 OC1-2알킬로 임의로 치환되며, n은 0 내지 2인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  12. 제 1 항에 있어서, 환 B는
    Figure 112018040346482-pct00487

    Figure 112018040346482-pct00448
    로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    상기 식에서, RB3 및 RB4 각각은 독립적으로, 수소, 할로겐, 또는 C1-4알킬이며, 상기 RB3 및 RB4 알킬 각각은 3개 이하의 F 원자, 2개의 비제미날 OH 기, 또는 1개의 OC1-2알킬로 임의로 치환되고;
    RB5는 수소, C1-4알킬, C(O)C1-4알킬, C(O)OC1-4알킬, C(O)NH2, C(O)NHC1-4알킬, 또는 C(O)N(C1-4알킬)2이며, 상기 RB5 알킬은 3개 이하의 F 원자, 2개의 비제미날 OH 기, 또는 OC1-2알킬로 임의로 치환되고;
    RB6는 F 또는 C1-2알킬이거나, 2개의 RB6와 개재 탄소 원자는 스피로사이클로프로필 또는 스피로사이클로부틸 환을 형성한다.
  13. 제 1 항에 있어서, 환 B는
    Figure 112018040346482-pct00488
    로부터 선택되고,
    RB3는 C(O)NHC1-4 알킬이며, 상기 알킬은 3개 이하의 F 원자, 2개 이하의 비제미날 OH 기, 또는 2개 이하의 OC1-2알킬로 임의로 치환되고;
    RB4는 각각 독립적으로, 수소, 중수소, 할로겐, C1-4알킬, 또는 OC1-4알킬이며, RB4 알킬은 각각 3개 이하의 F 원자, 2개의 비제미날 OH 기, 또는 OC1-2알킬로 임의로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  14. 제 13 항에 있어서, 환 A는
    Figure 112019099302906-pct00451
    이고,
    RA1은 F, C1-4알킬, OC1-4알킬, NH2, NHC1-4알킬, 또는 C0-4알킬-(3원 내지 10원)-헤테로사이클릴이며, 상기 헤테로사이클릭 환계는 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 및 모르폴리닐로부터 선택되고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴 각각은 3개 이하의 F 원자, 3개 이하의 2H 원자 또는 2개 이하의 OC1-2알킬로 임의로 치환되며;
    RA4는 각각 독립적으로, F, 2H 또는 OC1-4알킬이고;
    n은 0 내지 2인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  15. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112018040346482-pct00452

    상기 식에서,
    X는 N 또는 CRA5이고;
    RA1은 F, C1-4알킬, C3-5사이클로알킬, OC1-4알킬, OC1-4알킬-C3-5사이클로알킬, NH2, NHC1-4알킬, NHC1-4알킬-C3-5사이클로알킬, 또는 C0-4알킬-헤테로사이클릴이며, 상기 헤테로사이클릭 환계는 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 및 모르폴리닐로부터 선택되고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴 각각은 3개 이하의 F 원자, 3개 이하의 2H 원자, 2개 이하의 비제미날 OH 기, 또는 2개 이하의 OC1-2알킬로 임의로 치환되며;
    RA4는 각각 독립적으로, H 또는 2H이고;
    RA5는 수소, F, C1-4알킬, 또는 OC1-4알킬이며, 상기 알킬은 각각 3개 이하의 F 원자 또는 3개 이하의 2H 원자로 임의로 치환되고;
    RB3는 C(O)NHC1-4 알킬이며, 상기 알킬은 3개 이하의 F 원자, 3개 이하의 2H 원자, 2개 이하의 비제미날 OH 기, 또는 2개 이하의 OC1-2알킬로 임의로 치환되고;
    RB4는 각각 독립적으로, 수소, 중수소, F, 또는 C1-4알킬이다.
  16. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112018040346482-pct00453

    상기 식에서,
    X는 N 또는 CRA5이고;
    RA1은 F, C1-4알킬, C3-5사이클로알킬, OC1-4알킬, OC1-4알킬-C3-5사이클로알킬, NH2, NHC1-4알킬, NHC0-4알킬-C3-5사이클로알킬, 또는 C0-4알킬-헤테로사이클릴이며, 상기 헤테로사이클릭 환계는 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 및 모르폴리닐로부터 선택되고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴 각각은 3개 이하의 F 원자, 3개 이하의 2H 원자, 2개 이하의 비제미날 OH 기, 또는 2개 이하의 OC1-2알킬로 임의로 치환되며;
    RA4는 각각 독립적으로, H 또는 2H이고;
    RA5는 수소, F, C1-4알킬, 또는 OC1-4알킬이며, 상기 알킬은 각각 3개 이하의 F 원자 또는 3개 이하의 2H 원자로 임의로 치환되고;
    RB3는 C(O)NHC1-4 알킬이며, 상기 알킬은 3개 이하의 F 원자, 3개 이하의 2H 원자, 2개 이하의 비제미날 OH 기, 또는 2개 이하의 OC1-2알킬로 임의로 치환되고;
    RB4는 각각 독립적으로, 수소, 중수소, F, 또는 C1-4알킬이다.
  17. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112019099302906-pct00665

    Figure 112019099302906-pct00666

    Figure 112019099302906-pct00491

    Figure 112019099302906-pct00492

    Figure 112019099302906-pct00493

    Figure 112019099302906-pct00494

    Figure 112019099302906-pct00495

    Figure 112019099302906-pct00496

    Figure 112019099302906-pct00497

    Figure 112019099302906-pct00498

    Figure 112019099302906-pct00499

    Figure 112019099302906-pct00500

    Figure 112019099302906-pct00501

    Figure 112019099302906-pct00502

    Figure 112019099302906-pct00503

    Figure 112019099302906-pct00504

    Figure 112019099302906-pct00505

    Figure 112019099302906-pct00506

    Figure 112019099302906-pct00507

    Figure 112019099302906-pct00508

    Figure 112019099302906-pct00509

    Figure 112019099302906-pct00510

    Figure 112019099302906-pct00511

    Figure 112019099302906-pct00512

    Figure 112019099302906-pct00513

    Figure 112019099302906-pct00514

    Figure 112019099302906-pct00515

    Figure 112019099302906-pct00516

    Figure 112019099302906-pct00517

    Figure 112019099302906-pct00518

    Figure 112019099302906-pct00519

    Figure 112019099302906-pct00520

    Figure 112019099302906-pct00521

    Figure 112019099302906-pct00522

    Figure 112019099302906-pct00523

    Figure 112019099302906-pct00524

    Figure 112019099302906-pct00525

    Figure 112019099302906-pct00526

    Figure 112019099302906-pct00527

    Figure 112019099302906-pct00528

    Figure 112019099302906-pct00529

    Figure 112019099302906-pct00530

    Figure 112019099302906-pct00531

    Figure 112019099302906-pct00532

    Figure 112019099302906-pct00533

    Figure 112019099302906-pct00534

    Figure 112019099302906-pct00535

    Figure 112019099302906-pct00536

    Figure 112019099302906-pct00537

    Figure 112019099302906-pct00538

    Figure 112019099302906-pct00539

    Figure 112019099302906-pct00540

    Figure 112019099302906-pct00541

    Figure 112019099302906-pct00542

    Figure 112019099302906-pct00543

    Figure 112019099302906-pct00544

    Figure 112019099302906-pct00545

    Figure 112019099302906-pct00546

    Figure 112019099302906-pct00547

    Figure 112019099302906-pct00548

    Figure 112019099302906-pct00549

    Figure 112019099302906-pct00550

    Figure 112019099302906-pct00551

    Figure 112019099302906-pct00552

    Figure 112019099302906-pct00553

    Figure 112019099302906-pct00554

    Figure 112019099302906-pct00555

    Figure 112019099302906-pct00556

    Figure 112019099302906-pct00557

    Figure 112019099302906-pct00558

    Figure 112019099302906-pct00559

    Figure 112019099302906-pct00560

    Figure 112019099302906-pct00561

    Figure 112019099302906-pct00562

    Figure 112019099302906-pct00563

    Figure 112019099302906-pct00564

    Figure 112019099302906-pct00565

    Figure 112019099302906-pct00566

    Figure 112019099302906-pct00567

    Figure 112019099302906-pct00568

    Figure 112019099302906-pct00569

    Figure 112019099302906-pct00570

    Figure 112019099302906-pct00571

    Figure 112019099302906-pct00572

    Figure 112019099302906-pct00573

    Figure 112019099302906-pct00574

    Figure 112019099302906-pct00575

    Figure 112019099302906-pct00576

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    Figure 112019099302906-pct00659

    Figure 112019099302906-pct00660
  18. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112019099302906-pct00661
    .
  19. 제 18 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
    Figure 112019099302906-pct00662
    .
  20. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112019099302906-pct00663
    .
  21. 제 20 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물:
    Figure 112019099302906-pct00664
    .
  22. 삭제
  23. 제 1 항 내지 제 6 항 및 제 8 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 암을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  24. 제 1 항 내지 제 6 항 및 제 8 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 암 치료를 위한 방사선감작제 또는 화학감작제로서 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  25. 제 1 항 내지 제 6 항 및 제 8 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 암 치료용 치료 요법 (therapeutic regimen)을 증강시키기 위한, 약제학적 조성물.
  26. 삭제
  27. 제 25 항에 있어서, 상기 치료 요법이 방사선 치료 요법 또는 항암 화학 요법제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  28. 제 23 항에 있어서, 상기 암이 유방암, 결장직장암, 위식도암, 섬유 육종, 교아세포종, 간세포암, 두경부암, 흑색종, 폐암, 췌장암 또는 전립선암인, 약제학적 조성물.
  29. 제 24 항에 있어서, 상기 암이 유방암, 결장직장암, 위식도암, 섬유 육종, 교아세포종, 간세포암, 두경부암, 흑색종, 폐암, 췌장암 또는 전립선암인, 약제학적 조성물.
  30. 제 25 항에 있어서, 상기 암이 유방암, 결장직장암, 위식도암, 섬유 육종, 교아세포종, 간세포암, 두경부암, 흑색종, 폐암, 췌장암 또는 전립선암인, 약제학적 조성물.
  31. 제 23 항에 있어서, 상기 암이 고형 종양/악성 종양, 점액성 및 원형 세포암, 국소 진행성 종양, 전이성 암, 사람 연부 조직 육종, 유잉 육종, 암 전이, 림프성 전이, 편평상피세포암종, 두경부 편평 상피 세포 암종, 식도 편평 상피 세포 암종, 구강암, 혈액 세포 악성 종양, 다발성 골수종, 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 비림프성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 모발 세포 백혈병, 삼출성 림프종, 흉선 림프종 폐암, 소세포암, 피부 T 세포성 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 부신피질암, ACTH 생성 종양, 비소세포암, 유방암, 유관암, 소화기암, 위암, 결장암, 결장직장암, 결장 직장 신생물과 관련된 폴립, 췌장암, 간암, 비뇨기암, 방광암, 원발성 표재성 방광 종양, 방광의 침윤성 이행 상피 세포암, 근육 침윤성 방광암, 전립선암, 여성 생식기의 악성 종양, 난소암, 원발성 복막 상피성 신생물, 자궁경부암, 자궁내막암, 질암, 외음부암, 자궁암, 난포의 고형 종양, 남성 생식기의 악성 종양, 고환암, 음경암, 신장암, 신세포암, 뇌종양, 내인성 뇌종양, 신경아세포종, 성상 뇌종양, 신경교종, 중추신경계의 전이성 종양 세포 침윤, 골암, 골종, 골육종, 피부암, 흑색종, 사람 피부 케라티노사이트의 종양 진행, 편평상피세포암, 갑상선암, 망막모세포종, 복막 삼출, 악성 흉막 삼출, 중피종, 빌름스 종양, 담낭암, 영양막 신생물, 혈관주위세포종 또는 카포시 육종인, 약제학적 조성물.
  32. 제 24 항에 있어서, 상기 암이 고형 종양/악성 종양, 점액성 및 원형 세포암, 국소 진행성 종양, 전이성 암, 사람 연부 조직 육종, 유잉 육종, 암 전이, 림프성 전이, 편평상피세포암종, 두경부 편평 상피 세포 암종, 식도 편평 상피 세포 암종, 구강암, 혈액 세포 악성 종양, 다발성 골수종, 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 비림프성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 모발 세포 백혈병, 삼출성 림프종, 흉선 림프종 폐암, 소세포암, 피부 T 세포성 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 부신피질암, ACTH 생성 종양, 비소세포암, 유방암, 유관암, 소화기암, 위암, 결장암, 결장직장암, 결장 직장 신생물과 관련된 폴립, 췌장암, 간암, 비뇨기암, 방광암, 원발성 표재성 방광 종양, 방광의 침윤성 이행 상피 세포암, 근육 침윤성 방광암, 전립선암, 여성 생식기의 악성 종양, 난소암, 원발성 복막 상피성 신생물, 자궁경부암, 자궁내막암, 질암, 외음부암, 자궁암, 난포의 고형 종양, 남성 생식기의 악성 종양, 고환암, 음경암, 신장암, 신세포암, 뇌종양, 내인성 뇌종양, 신경아세포종, 성상 뇌종양, 신경교종, 중추신경계의 전이성 종양 세포 침윤, 골암, 골종, 골육종, 피부암, 흑색종, 사람 피부 케라티노사이트의 종양 진행, 편평상피세포암, 갑상선암, 망막모세포종, 복막 삼출, 악성 흉막 삼출, 중피종, 빌름스 종양, 담낭암, 영양막 신생물, 혈관주위세포종 또는 카포시 육종인, 약제학적 조성물.
  33. 제 25 항에 있어서, 상기 암이 고형 종양/악성 종양, 점액성 및 원형 세포암, 국소 진행성 종양, 전이성 암, 사람 연부 조직 육종, 유잉 육종, 암 전이, 림프성 전이, 편평상피세포암종, 두경부 편평 상피 세포 암종, 식도 편평 상피 세포 암종, 구강암, 혈액 세포 악성 종양, 다발성 골수종, 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 비림프성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 모발 세포 백혈병, 삼출성 림프종, 흉선 림프종 폐암, 소세포암, 피부 T 세포성 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 부신피질암, ACTH 생성 종양, 비소세포암, 유방암, 유관암, 소화기암, 위암, 결장암, 결장직장암, 결장 직장 신생물과 관련된 폴립, 췌장암, 간암, 비뇨기암, 방광암, 원발성 표재성 방광 종양, 방광의 침윤성 이행 상피 세포암, 근육 침윤성 방광암, 전립선암, 여성 생식기의 악성 종양, 난소암, 원발성 복막 상피성 신생물, 자궁경부암, 자궁내막암, 질암, 외음부암, 자궁암, 난포의 고형 종양, 남성 생식기의 악성 종양, 고환암, 음경암, 신장암, 신세포암, 뇌종양, 내인성 뇌종양, 신경아세포종, 성상 뇌종양, 신경교종, 중추신경계의 전이성 종양 세포 침윤, 골암, 골종, 골육종, 피부암, 흑색종, 사람 피부 케라티노사이트의 종양 진행, 편평상피세포암, 갑상선암, 망막모세포종, 복막 삼출, 악성 흉막 삼출, 중피종, 빌름스 종양, 담낭암, 영양막 신생물, 혈관주위세포종 또는 카포시 육종인, 약제학적 조성물.
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