KR20070057955A - 단백질 키나제 억제제로서 유용한 디아미노트리아졸 화합물 - Google Patents

단백질 키나제 억제제로서 유용한 디아미노트리아졸 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 단백질 키나제의 억제제, 특히 JAK2 및 JAK3의 억제제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 이의 제조방법 및 각종 질환의 치료에서 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.

Description

단백질 키나제 억제제로서 유용한 디아미노트리아졸 화합물{DIAMINOTRIAZOLE COMPOUNDS USEFUL AS PROTEIN KINASE INHIBITORS}
본 발명은 야누스 키나제(JAK)의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 오로라-2 키나제, Flt3 키나제, GSK-3 키나제 및 KDR의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물 및 각종 질환의 치료에서 조성물의 사용 방법을 제공한다.
야누스 키나제(JAK)는 JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2로 이루어진 티로신 키나제 일원이다. JAK는 시토킨 시그날링에서 중요한 역할을 한다. 키나제의 JAK 일원의 다운-스트림 기질은 신호 변화체와 전사 활성화제[signal transducer and activator of transcription (STAT)] 단백질을 포함한다. JAK/STAT 시그날링은 다수의 비정상 면역 반응, 예를 들면, 알러지, 천식, 자가면역 질환, 예를 들면, 이식 거부, 류마티스성 관절염, 근위축성 측삭 경화증 및 다발성 경화증 뿐만 아니라 고형 암 및 혈액 암, 예를 들면, 백혈병 및 림프종의 조정에 관련되어 있다. JAK2는 또한 진성적혈구증가증, 본태성 고혈소판증, 만성 특발 골수섬유증, 골수섬유증을 갖는 골수 화생, 만성 골수 백혈병, 만성 단핵구백혈병, 만성 호산성 백혈병, 호산구증가 증후군 및 전신 비만 세포(systematic mast cell) 질환을 포함하는 골수 증식성 질환에 관련되어 있다.
국제 공개공보 제WO 2004/046120호에는 단백질 키나제의 Flt3, FMS, c-Kit, PDGFR, JAK, AGC 서브 일원, CDK, GSK, Src, ROCK 및/또는 Syk를 포함하는 단백질 키나제의 억제제로서 유용한 디아미노트리아졸이 기술되어 있다. 그러나, 단백질 키나제의 보다 선택적 억제제, 예를 들면, 오로라-2, Flt3, KDR, JAK2 및 JAK3을 억제하는 화합물의 개발이 필요하다. 특히, JAK 일원 키나제의 억제제로서 유용한 화합물의 개발이 바람직하다.
발명의 요약
본 발명에 이르러, 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 조성물이 단백질 키나제의 억제제로서 효과적임이 밝혀졌다. 특정 양태에서, 이들 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 조성물은 GSK-3, JAK-2, JAK-3, Flt3, KDR 또는 오로라-2 단백질 키나제의 억제제로서 효과적이다. 바람직한 양태에서, 이들 화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물은 JAK-2 또는 JAK-3의 억제제이다. 이들 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 약제학작으로 허용되는 이의 유도체이다.
위의 화학식 I에서,
A, Q, RX, RX2, RY, RY2, m 및 n은 본 명세서에서 정의한 바와 같다.
이들 화합물 및 이의 약제학적 조성물은 알러지, 천식, 자가면역 질환, 예를 들면, 이식 거부, 류마티스성 관절염, 근위축성 측삭 경화증 및 다발성 경화증 뿐만 아니라 고형 암 및 혈액 암, 예를 들면, 백혈병 및 림프종을 포함하나, 이로 한정되지 않는 각종 질환의 치료 또는 예방에 유용하다. 또한, 본 화합물 및 이의 약제학적 조성물은 진성적혈구증가증, 본태성 고혈소판증, 만성 특발 골수섬유증, 골수섬유증을 갖는 골수 화생, 만성 골수 백혈병, 만성 단핵구백혈병, 만성 호산성 백혈병, 호산구증가 증후군 및 전신 비만 세포 질환을 포함하나, 이로 한정되지 않는 골수 증식성 질환의 치료 또는 예방에 유용하다.
정의 및 일반 용어
달리 지시하지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 다음 정의가 적용된다. 본 발명에서, 화학 원소는 원소 주기율표[참조: CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.]에 따른다. 또한, 유기 화학의 일반 원리는 이의 전체 내용이 본원에 참고로 인용된 문헌[참조: "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999; "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.; Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001; "Encyclopedia of Organic Transformations"; Ed.: Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York: 1999; "Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis" Ed.: Leo A. Paquette, John Wiley & Sons, New York: 1995; T.W. Greene & P.G.M Wutz, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1999)(and earlier editions)]에 기재되어 있다.
본원에 기재된 본 발명의 화합물은 위에서 일반적으로 예시하거나 본 발명의 특정 부류, 아부류 및 종에 의해 예시된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. "임의로 치환된"은 "치환되거나 치환되지 않은"과 상호교환적으로 사용된다. 일반적으로, "임의로"가 선행되든 선행되지 않든 "치환된"은 주어진 구조에서 수소 라디칼이 특정 치환체 라디칼로 대체됨을 의미한다. 별도의 언급이 없는 한, 임의로 치환된 그룹은 그룹의 각각의 치환 가능한 위치에 하나의 치환체를 가질 수 있고, 주어진 구조의 하나 이상의 위치가 특정 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 경우, 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명에 포함된 치환체들의 조합은 바람직하게는 안정하거나 화학적으로 적합한 화합물을 형성시키는 것들이다. 본원에서 사용되는 용어 "안정한"은 화합물이 제조, 검출, 바람직하게는 회수, 정제 및 본원에 기재된 하나 이상의 목적을 위해 사용되는 경우에 적용된 조건하에 실질적으로 변하지 않는 것을 의미한다. 몇몇 양태에서, 안정한 화합물 또는 화학적으로 적합한 화합물은 40℃ 이하의 온도에서 수분 또는 기타 화학 반응성 조건의 부재하에 1주일 이상 유지하는 경우에 실질적으로 변하지 않는 화합물이다.
본원에서 사용되는 용어 "지방족" 또는 "지방족 그룹"은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄(즉, 비측쇄) 또는 측쇄의 치환되거나 치환되지 않은 탄화수소 쇄이거나, 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 나머지 분자에 대한 단일 결합점을 갖는 방향족(이는 "카보사이클", "지환족" 또는 "사이클로알킬"이라고도 한다)은 아닌 모노사이클릭 탄화수소 또는 바이사이클릭 탄화수소이다. 별도의 언급이 없는 한, 지방족 그룹은 지방족 탄소수가 1 내지 20이다. 몇몇 양태에서, 지방족 그룹은 지방족 탄소수가 1 내지 10이다. 또 다른 양태에서, 지방족 그룹은 지방족 탄소수가 1 내지 8이다. 또 다른 양태에서, 지방족 그룹은 지방족 탄소수가 1 내지 6이고, 또 다른 양태에서, 지방족 그룹은 지방족 탄소수가 1 내지 4이다. 몇몇 양태에서, "지환족"(또는 "카보사이클" 또는 "사이클로알킬")은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 나머지 분자에 대한 단일 결합점을 갖는 방향족은 아닌 모노사이클릭 C3-C8 탄화수소 또는 바이사이클릭 C8-C12 탄화수소(여기서, 바이사이클릭 환 시스템의 개별 환은 3원 내지 7원 환이다)이다. 적합한 지방족 그룹은 직쇄 또는 측쇄의 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐 그룹 및 이들의 하이브리드, 예를 들면, (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로지방족"은 1 또는 2개의 탄소 원자가 독립적으로 산소, 황, 질소, 인 및 규소 중의 하나 이상으로 대체된 지방족 그룹을 의미한다. 헤테로지방족 그룹은 치환되거나 치환되지 않은 측쇄 또는 비측쇄 사이클릭 또는 아사이클릭(acyclic) 그룹일 수 있고 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로지환족" 또는 "헤테로사이클릭" 그룹을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로지환족" 또는 "헤테로사이클릭"은 하나 이상의 환 구성원이 독립적으로 선택된 헤테로원자인 비방향족, 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템을 의미한다. 몇몇 양태에서, "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로지환족" 또는 "헤테로사이클릭" 그룹은 하나 이상의 환 구성원이 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 3 내지 14환 구성원을 갖고, 당해 시스템의 각각의 환은 3 내지 7개의 환 구성원을 함유한다.
헤테로사이클릭 환의 예는 벤즈이미다졸론(예: 3-1H-벤즈이미다졸-2-온, 3-(1-알킬)-벤즈이미다졸-2-온), 테트라하이드로푸라닐(예: 2-테트라하이드로푸라닐, 3-테트라하이드로푸라닐), 테트라하이드로티오페닐(예: 2-테트라하이드로티오페닐, 3-테트라하이드로티오페닐), 모르폴리노(예: 2-모르폴리노, 3-모르폴리노, 4-모르폴리노), 티오모르폴리노(예: 2-티오모르폴리노, 3-티오모르폴리노, 4-티오모르폴리노), 피롤리디닐(예: 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐), 테트라하이드로피페라지닐(예: 1-테트라하이드로피페라지닐, 2-테트라하이드로피페라지닐, 3-테트라하이드로피페라지닐), 피페리디닐(예: 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐), 피라졸리닐(예: 1-피라졸리닐, 3-피라졸리닐, 4-피라졸리닐, 5-피라졸리닐), 티아졸리디닐(예: 2-티아졸리디닐, 3-티아졸리디닐, 4-티아졸리디닐), 이미다졸리디닐(예: 1-이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 4-이미다졸리디닐, 5-이미다졸리디닐), 인돌리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 벤조티올란, 벤조디티안 및 디하이드로-이미다졸-2-온(1,3-디하이드로-이미다졸-2-온)을 포함한다.
용어 "헤테로원자"는 하나 이상의 산소, 황, 질소, 인 또는 규소(산화된 형태의 질소, 황, 인 또는 규소; 4급화된 형태의 염기성 질소; 또는 헤테로사이클릭 환의 치환 가능한 질소, 예를 들면, 3,4-디하이드로-2H-피롤릴의 N, 피롤리디닐의 NH 또는 N-치환된 피롤리디닐의 NR+를 포함)를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "불포화된"은 잔기가 하나 이상의 불포화 단위를 가짐을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시" 또는 "티오알킬"은 이미 정의한 바와 같이 주요 탄소쇄에 산소("알콕시") 또는 황("티오알킬") 원자를 통해 부착된 알킬 그룹을 의미한다.
용어 "할로알킬", "할로알케닐" 및 "할로알콕시"는 경우에 따라 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐 또는 알콕시를 의미한다. 용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
단독으로 사용되거나 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 큰 잔기의 일부분으로서 사용된 용어 "아릴"은 환 구성원이 총 5 내지 14개인 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 환 시스템을 의미하고, 당해 시스템의 하나 이상의 환은 방향족이고 당해 시스템의 각각의 환은 환 구성원이 3 내지 7개이다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 환"과 상호교환적으로 사용될 수 있다. 용어 "아릴"은 또한 다음에 정의되는 헤테로아릴 환 시스템을 나타낸다.
단독으로 사용되거나 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"에서와 같이 큰 잔기의 일부분으로서 사용되는 용어 헤테로아릴"은 환 구성원이 총 5 내지 14개인 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 환 시스템을 의미하고, 당해 시스템에서 하나 이상의 환은 방향족이고, 당해 시스템에서 하나 이상의 환은 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고 당해 시스템에서 각각의 환은 환 구성원이 3 내지 7개이다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 환" 또는 용어 "헤테로방향족"과 상호교환적으로 사용될 수 있다.
헤테로아릴 환의 예는 푸라닐(예: 2-푸라닐, 3-푸라닐), 이미다졸릴(예: N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴), 벤즈이미다졸릴, 이속사졸릴(예: 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴), 옥사졸릴(예: 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴), 피롤릴(예: N-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴), 피리딜 (예: 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피리미디닐(예: 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐), 피리다지닐(예: 3-피리다지닐), 티아졸릴(예: 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴), 테트라졸릴(예: 5-테트라졸릴), 트리아졸릴(예: 2-트리아졸릴 및 5-트리아졸릴), 티에닐(예: 2-티에닐, 3-티에닐), 벤조푸릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 인돌릴(예: 2-인돌릴), 피라졸릴(예: 2-피라졸릴), 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴(예: 1,2,3-옥사디아졸릴), 옥사디아졸릴(예: 1,2,5-옥사디아졸릴), 옥사디아졸릴(예: 1,2,4-옥사디아졸릴), 트리아졸릴(예: 1,2,3-트리아졸릴), 티아디아졸릴(예: 1,2,3-티아디아졸릴), 티아디아졸릴(예: 1,3,4-티아디아졸릴), 티아디아졸릴(예: 1,2,5-티아디아졸릴), 푸리닐, 피라지닐, 트리아지닐(예: 1,3,5-트리아지닐), 퀴놀리닐(예: 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐) 및 이소퀴놀리닐(예: 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐 또는 4-이소퀴놀리닐)을 포함한다.
아릴(아르알킬, 아르알콕시, 아릴옥시알킬 등 포함) 또는 헤테로아릴(헤테로아르알킬 및 헤테로아릴알콕시 등 포함) 그룹은 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 불포화 탄소 원자 상의 적합한 치환체는 할로겐; -R0; -OR0; -SR0; 1,2-메틸렌디옥시; 1,2-에틸렌디옥시; R0로 임의로 치환된 페닐(Ph); R0로 임의로 치환된 -O(Ph); R0로 임의로 치환된 -(CH2)1-2(Ph); R0로 임의로 치환된 -CH=CH(Ph); -NO2; -CN; -N(R0)2; -NR0C(O)R0; -NR0C(S)R0; -NR0C(O)N(R0)2; -NR0C(S)N(R0)2; -NR0CO2R0; -NR0NR0C(O)R0; -NR0NR0C(O)N(R0)2; -NR0NR0CO2R0; -C(O)C(O)R0; -C(O)CH2C(O)R0; -CO2R0; -C(O)R0; -C(S)R0; -C(O)N(R0)2; -C(S)N(R0)2; -C(=NH)-N(R0)2; -OC(O)N(R0)2; -OC(O)R0; -C(O)N(OR0)R0; -C(NOR0)R0; -S(O)2R0; -S(O)3R0; -SO2N(R0)2; -S(O)R0; -NR0SO2N(R0)2; -NR0SO2R0; -N(OR0)R0; -C(=NH)-N(R0)2 및 -(CH2)0-2NHC(O)R0로부터 선택되고, 여기서, R0는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족, 치환되지 않은 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환, 페닐, -O(Ph) 및 -CH2(Ph)로부터 선택되거나, 위의 정의에도 불구하고 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상의 2개의 R0는 각각의 R0 그룹이 결합된 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 5원 내지 8원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환 또는 3원 내지 8원 사이클로알킬 환을 형성한다. R0의 지방족 그룹 상의 임의 치환체는 NH2, NH(C1-4 지방족), N(C1-4 지방족)2, 할로겐, C1-4 지방족, OH, O(C1-4 지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4 지방족), O(할로 C1-4 지방족) 및 할로(C1-4 지방족)으로부터 선택되고, 여기서 R0의 각각의 C1-4 지방족 그룹은 치환되지 않는다.
지방족 또는 헤테로지방족 그룹 또는 비방향족 헤테로사이클릭 환은 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있다. 지방족 또는 헤테로지방족 그룹 또는 비방향족 헤테로사이클릭 환의 포화 탄소 상의 적합한 치환체는 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 불포화 탄소에 대해 위에서 열거한 치환체들로부터 선택되고 추가로 =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =NNHC(O)R*, =NNHCO2(알킬), =NNHSO2(알킬) 또는 =NR*을 포함하고, 여기서, R*는 각각 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1 -6 지방족으로부터 선택된다. R*의 지방족 그룹 상의 임의 치환체는 NH2, NH(C1 -4 지방족), N(C1 -4 지방족)2, 할로겐, C1-4 지방족, OH, O(C1-4 지방족), NO2, CH, CO2H, CO2(C1-4 지방족), O(할로 C1-4 지방족) 및 할로(C1-4 지방족)으로부터 선택되고, 여기서, R*의 상기 C1-4 지방족은 각각 치환되지 않는다.
비방향족 헤테로사이클릭 환의 질소 상의 임의 치환체는 -R+, -N(R+)2, -C(O)R+, -CO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -SO2R+, -SO2N(R+)2, -C(=S)N(R+)2, -C(=NH)-N(R+)2 및 -NR+SO2R+(여기서, R+는 수소, 임의로 치환된 C1 -6 지방족, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 -O(Ph), 임의로 치환된 -CH2(Ph), 임의로 치환된 -(CH2)1-2(Ph), 임의로 치환된 -CH=CH(Ph), 및 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 치환되지 않은 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 5원 내지 6원 환이다)로부터 선택되거나, 위의 정의에도 불구하고 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상의 2개의 R+는 각각의 R+ 그룹이 결합된 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 5원 내지 8원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환, 또는 3원 내지 8원 사이클로알킬 환을 형성한다. R+의 지방족 그룹 또는 페닐 환 상의 임의 치환체는 -NH2, -NH(C1-4 지방족), -N(C1-4 지방족)2, 할로겐, C1-4 지방족, OH, O(C1-4 지방족), NO2, -CN, -CO2H, -CO2(C1-4 지방족), -O(할로 C1-4 지방족) 및 할로(C1-4 지방족)으로부터 선택되고, 여기서 R+의 각각의 C1-4 지방족 그룹은 치환되지 않는다.
용어 "알킬리덴 쇄"는 완전 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 가질 수 있고 나머지 분자에 대한 2개의 결합점을 갖는 직쇄 또는 측쇄의 탄소 쇄를 의미한다.
위에서 상술한 바와 같이, 몇몇 양태에서, 2개의 R0(또는 R+, 또는 기타 유사하게 정의된 라디칼)는 이들이 결합된 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 5원 내지 8원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환, 또는 3원 내지 8원 사이클로알킬 환을 형성한다. 2개의 R0(또는 R+, 또는 기타 유사하게 정의된 라디칼)가 이들이 결합된 원자와 함께 형성하는 대표적인 환으로는, a) 2개의 R0(또는 R+, 또는 기타 유사하게 정의된 라디칼)가 동일한 원자에 결합되는 경우, 결합된 원자와 함께 형성하는 환, 예를 들면, N(R0)2(여기서, 2개의 R0는 질소 원자와 함께 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일 또는 모르폴린-4-일 그룹을 형성한다) 및 b) 2개의 R0(또는 R+, 또는 기타 유사하게 정의된 라디칼)가 상이한 원자에 결합되는 경우, 결합된 원자와 함께 형성하는 환, 예를 들면, 페닐 그룹이 2개의 ORO 로 치환되는 경우, 2개의 R0는 이들이 결합된 산소 원자와 함께 형성되는 의 융합된 산소 함유 6원 환이 있지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 2개의 R0(또는 R+, 또는 기타 유사하게 정의된 라디칼)가 이들이 결합된 원자와 함께 기타의 각종 환을 형성할 수 있으며, 위에서 상술한 예로 본 발명을 한정하려는 것이 아니다.
별도의 언급이 없는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 모든 이성체(예를 들면, 에난티오머, 부분입체이성체 및 기하(또는 구조) 이성체), 예를 들면, 각각의 비대칭 중심에 대해서 R 및 S 배위, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성체 및 (Z) 및 (E) 구조 이성체를 포함한다. 따라서, 본 발명의 혼합물의 에난티오머, 부분입체이성체 및 기하(또는 구조) 이성체 혼합물 뿐만 아니라 단일 입체화학 이성체도 본 발명의 범위에 속한다. 별도의 언급이 없는 한, 본 발명의 화합물의 모든 토토머 형태도 본 발명의 범위에 속한다. 또한, 별도의 언급이 없는 한, 본원에 도시된 구조는 하나 이상의 동위원소적으로 풍부한 원자의 존재하에서만 상이한 화합물들을 포함한다. 예를 들면, 수소를 중수소 또는 삼중수소로 대체하는 것 또는 탄소를 13C 또는 14C 풍부한 탄소로 대체하는 것을 제외한 본 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위에 속한다. 이러한 화합물은, 예를 들면, 생물학적 검정시 분석 기구 또는 프로브(probe)로서 유용하다.
본 발명의 화합물의 기술
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 유도체 또는 프로드럭을 제공한다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
A는 N 또는 CR1이고, 여기서, R1은 H, 할로겐 또는 C1-6 알킬이고,
RX는 , , , , , , , , 및 로부터 선택되고,
RY는 , , , , , , , , , 및 로부터 선택되고, 여기서, R은 각각 독립적으로 수소, 및 J 또는 J'에 의해 임의로 치환된 C1 -6 지방족 그룹으로부터 선택되고,
R'는 독립적으로 수소, 및 3개 이하의 J 또는 J'에 의해 임의로 치환된 C1-8 지방족, 3개 이하의 J에 의해 임의로 치환된 C6 -10 아릴, 3개 이하의 J에 의해 임의로 치환된 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로아릴 환 및 3개 이하의 J 또는 J'에 의해 임의로 치환된 3 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택되거나, R 및 R'는 함께 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 8원 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고, 여기서, 환은 각각 독립적으로 3개 이하의 J에 의해 임의로 치환되고,
R"는 각각 독립적으로 수소 및 3개 이하의 J 또는 J'에 의해 임의로 치환된 C1-8 지방족, 3개 이하의 J에 의해 임의로 치환된 C6 -10 아릴, 3개 이하의 J에 의해 임의로 치환된 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로아릴 환 및 3개 이하의 J 또는 J'에 의해 임의로 치환된 3 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택되거나, R 및 R'는 함께 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 8원 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고, 여기서, 환은 각각 독립적으로 임의로 3개 이하의 J에 의해 임의로 치환되고,
J는 각각 독립적으로 할로겐; -R0; -OR0; -SR0; 1,2-메틸렌디옥시; 1,2-에틸렌디옥시; R0에 의해 임의로 치환된 페닐(Ph); R0에 의해 임의로 치환된 -O(Ph); R0에 의해 임의로 치환된 -(CH2)1-2(Ph); R0에 의해 임의로 치환된 -CH=CH(Ph); -NO2; -CN; -N(R0)2; -NR0C(O)R0; - NR0C(S)R0; -NR0C(O)N(R0)2; -NR0C(S)N(R0)2; -NR0CO2R0; -NR0NR0C(O)R0; -NR0NROC(O)N(R0)2; -NR0NR0CO2R0; -C(O)C(O)R0; -C(O)C(O)OR0, -C(O)C(O)N(R0)2, -C(O)CH2C(O)R0; -CO2R0; -C(O)R0; -C(S)R0; -C(S)OR0, -C(0)N(R0)2; -C(S)N(R0)2; -C(=NH)-N(R0)2, -OC(O)N(R0)2; -OC(O)R0; -C(O)N(OR0)R0; -C(NOR0)R0; -S(O)2R0; -S(O)3R0; -SO2N(R0)2; -S(O)R0; -NROSO2N(RO)2; -NR0SO2R0; -N(0R0)R0; -C(=NH)-N(R0)2; C(=N0R0)R0; (CH2)0-2NHC(O)R0; -P(O)2R0; -PO(R0)2; -OPO(R0)2 및 -P(O)(H)(OR0)로부터 선택되고,
R0는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족, 임의로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환, 임의로 치환된 페닐(Ph); 임의로 치환된 -O(Ph); 임의로 치환된 -(CH2)1-2(Ph) 및 임의로 치환된 -CH=CH(Ph)로부터 선택되거나, 동일하거나 상이한 치환체에서 2개의 독립적인 R0는 R0 그룹이 각각 결합된 원자(들)와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 5원 내지 8원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환 또는 3원 내지 8원 사이클로알킬 환을 형성하고,
R0의 지방족 그룹의 치환체는 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릭, NH2, NH(C1-6 지방족), N(C1-6 지방족)2, 할로겐, C1-6 지방족, OH, O(C1-6 지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-6 지방족), O(할로 C1-6 지방족) 또는 할로(C1-6 지방족)이고, 여기서, R0의 C1-6 지방족 그룹은 각각 치환되지 않고,
R0의 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹의 치환체는 C1-6 지방족, NH2, NH(C1-4 지방족), N(C1-6 지방족)2, 할로겐, C1-6 지방족, OH, O(C1-6 지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-6 지방족), O(할로 C1-6 지방족) 또는 할로(C1-6 지방족)이고, 여기서, R0의 C1-6 지방족 그룹은 각각 치환되지 않고,
J'는 각각 독립적으로 =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =NNHC(O)R*, =NNHCO2(알킬), =NNHSO2(알킬) 및 =NR*로부터 선택되고, 여기서, R*는 각각 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-6 지방족으로부터 선택되고, R*의 지방족 그룹은 NH2, NH(C1-4 지방족), N(C1-4 지방족)2, 할로겐, C1-4 지방족, OH, O(C1-4 지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4 지방족), O(할로 C1-4 지방족) 또는 할로(C1-4 지방족)에 의해 임의로 치환되고, R*의 C1-4 지방족 그룹은 치환되지 않는다.
특정 양태에서, Rx는 , , , , 및 로부터 선택된다.
본 발명의 특정 양태에서, RY는 , , , 및 로부터 선택된다.
특정 양태에서, A는 N이다.
다른 양태에서, A는 CR2이다. 추가의 양태에서, A는 CH이다.
몇몇 양태에서, RX는 , 및 로부터 선택된다. 추가의 양태에서, R'는 C1 -6 지방족, 페닐 또는 5원 내지 8원 헤테로아릴 그룹이고, 여기서, R'는 1개 이하의 J에 의해 임의로 치환된다. 추가의 양태에서, R'는 C1-6 지방족 그룹 또는 페닐이고, 여기서, R'는 1개 이하의 J에 의해 임의로 치환되고, J는 -COOR0, -OR0, R0 또는 -CF3이고, R0는 C1-3 지방족 그룹이다. 추가의 양태에서, R'는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -CH2-이소프로필, 부틸, 3급-부틸, -CH2-3급-부틸 또는 사이클로헥실이고, 여기서, R'는 -COOR0, -OR0 또는 R0에 의해 임의로 치환된다. 특정 양태에서, R은 수소 또는 메틸이다.
몇몇 양태에서, RX는 , 및 로부터 선택된다. 추가의 양태에서, R"는 독립적으로 C1 -6 지방족 그룹, 페닐 및 5원 내지 8원 헤테로사이클 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R"는 1개 이하의 J에 의해 임의로 치환된다. 추가의 양태에서, R"는 독립적으로 C1-6 지방족 그룹 및 페닐로부터 선택되고, 여기서, R"는 1개 이하의 J에 의해 임의로 치환되고, J는 할로겐, -CF3, -CN, -COOR0, -COR0 및 -OR0로부터 선택되고, R0는 C1-3 지방족 그룹이다. 추가의 양태에서, R"는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -CH2-이소프로필, 부틸, 3급-부틸 또는 -CH2-3급-부틸이고, 여기서, R"는 -CN, -COOR0 또는 -OR0에 의해 임의로 치환된다. 특정 양태에서, R은 수소 또는 메틸이다.
RX의 구체적인 양태는 표 1의 화합물에 나타내었다.
몇몇 양태에서, RY는 , , 및 로부터 선택된다. 추가의 양태에서, R"는 독립적으로 C1 -6 지방족 그룹, 페닐 및 5원 내지 8원 헤테로사이클 그룹으로부터 선택되고, R"는 1개 이하의 J에 의해 임의로 치환된다. 추가의 양태에서, R"는 독립적으로 C1-6 지방족 그룹 및 페닐로부터 선택되고, 여기서, R"는 1개 이하의 J에 의해 임의로 치환되고, J는 할로겐, -CF3, -CN, -COOR0, -COR0 및 -OR0로부터 선택되고, R0는 C1-3 지방족 그룹이다. 추가의 양태에서, R"는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -CH2-이소프로필, 부틸, 3급-부틸 또는 -CH2-3급-부틸이고, 여기서, R"는 -CN, -COOR0 또는 -OR0에 의해 임의로 치환된다. 특정 양태에서, R은 수소 또는 메틸이다.
RY의 구체적인 양태는 표 1의 화합물에 나타내었다.
화학식 I의 화합물의 대표적인 예는 표 1에 나타내었다.
일반적인 합성 방법
본 발명의 화합물은 일반적으로 유사한 화합물에 대하여 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법, 다음 일반적인 반응식으로 나타낸 방법 및 다음 제조 실시예에 의해 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하는 방법은 반응식 및 실시예에 기술된 바와 같다. 반응식에서, 라디칼들은 본 명세서의 화합물(예: 화학식 I의 화합물)에서 정의한 바와 같거나 이들 화합물을 참조하여 쉽게 알 수 있다.
반응식 7은 Ar1 및 Ar2가 치환된 특정 예시 화합물의 합성을 도시한다.
일반적인 조건: 용매, 염기, 적절한 커플링제, 예를 들면,
A: DMF, DIEA, RCOCl;
B: DMF, IEA, 이소시아네이트;
C: DMF, DIEA, 클로로포르메이트;
D: DMF, DIEA, 1SO2R;
E: iPrOH, 알킬 할라이드, 가열.
반응식 7은 Ar1이 아민 유도체로 치환된, 특히 R2가 (T)nAr1이고, Ar1이 아민 유도체로 치환된 본 발명의 화합물에 대한 경로를 도시한다. 반응식 7에서, 아민 그룹은 표준 커플링 조건하에 반응하여 아민 유도체를 제공한다. 지시된 합성을 변형시켜 다른 아민 유도체를 제공할 수 있다. 또한, 지시된 조건 이외의 커플링 조건을 사용할 수 있다. 이러한 방법은 숙련가에게 널리 공지되어 있다(참조: Greene or Greene & Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis; WO 01/81330). 조건은 통상적으로 잔류 치환체(예: -NR1R2)와 혼화성(즉, 비반응성)이도록 선택되어야 한다.
방법 A: DMF, DIEA, 실온, 카복실레이트 클로라이드
방법 B: DMF, DIEA, 실온, 이소시아네이트
방법 C: DMF, DIEA, 실온, 클로로포르메이트
(a) N-시아노-N'-아릴-O-페닐이소우레아, NMP, DIEA, MW, 160-220℃, 6-15 분;
(b) HNR1R2, NMP, MW, 220-250℃, 6-15분;
(c) 6N HCl, 95℃;
방법 A: ClCO2R(클로로포르메이트), DIEA, DMF;
방법 B: OCN-R(이소시아네이트), DIEA, DMF;
방법 C: RCO2H(카복실산), DCC, DCM 또는 RCOCl(산 클로라이드), DIEA 또는 피리딘, DMF
본 발명의 화합물에 대한 또 다른 일반적인 경로는 반응식 3에 나타내었다. 특정 시약이 반응식 3에 지시되어 있으나, 숙련가는 다른 단계 및 시약을 사용하여 지시된 합성을 수행할 수 있다는 것을 알고 있다. 반응식 4 및 5는 이러한 일반적인 반응식을 보다 구체적으로 나타낸다.
특정 예시 양태들을 나타내고 기재하였지만, 본 발명의 화합물은 당해 분야의 숙련가 일반적으로 이용할 수 있는 방법에 의해 적합한 출발 물질을 사용하여 상기 일반적으로 기술된 방법에 따라서 제조될 수 있다.
용도, 제형 및 투여
약제학적으로 허용되는 조성물
위에서 논의된 바와 같이, 본 발명은 단백질 키나제의 억제제인 화합물을 제공하고, 따라서 당해 화합물은 알러지 질환, 증식성 질환, 자가면역 질환, 기관 이식과 관련된 상태, 염증 질환, 면역적으로 매개된 질환, 바이러스 질환 또는 파괴성 골 질환(예: 골 흡수 질환)을 포함하나 이로 한정되지 않는 질환, 장애 및 상태의 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명의 다른 측면에서, 본 명세서에서 기술된 화합물을 포함하고, 임의로 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물이 제공된다. 특정 양태에서, 이들 조성물은 임의로 하나 이상의 추가 치료제를 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물의 일부는 치료를 위해 유리된 형태로 존재하거나, 적합한 경우, 약제학적으로 허용되는 이의 유도체로서 존재할 수 있다. 본 발명에 따라서, 약제학적으로 허용되는 유도체는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 에스테르의 염 또는 필요한 환자에게 투여시 직접 또는 간접적으로 본원에서 기재된 화합물 또는 이의 대사산물 또는 잔사를 제공할 수 있는 기타 부가물 또는 유도체를 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 정상적인 의학적 판단 범위 내에서 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉시켜 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 없이 사용하기에 적합하고 적당한 이익/위험 비에 맞는 염들을 의미한다. "약제학적으로 허용되는 염"은 수용체에 투여시 관심 키나제, 예를 들면, 오로라-2, Flt3, KDR, JAK2 및 JAK3을 억제하는 본 발명의 화합물 또는 이의 대사산물 또는 잔사를 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 비독성 염 또는 본 발명의 화합물의 에스테르의 염을 의미한다. 특정 양태에서, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 JAK2 또는 JAK3을 억제한다.
약제학적으로 허용되는 염은 당해 기술분야에 잘 알려져 있다. 예를 들면, 본원에서 참조문헌으로 혼입되는 문헌[참조: S.M. Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에 약제학적으로 허용되는 염에 대해서 상세히 기재하고 있다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 염을 포함한다. 약제학적으로 하용되는 비독성 산 부가 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기 산 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산과 같은 유기 산을 사용하여 형성되거나 이온교환과 같은 당해 기술분야에서 사용되는 다른 방법을 사용하여 형성된 아미노 그룹의 염이다.
다른 약제학적으로 허용되는 염으로는 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레이트 염 등이 있다. 적합한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4 알킬)4 염을 포함한다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 화합물의 염기성 질소 함유 그룹의 4급화를 고려한다. 수용성 또는 오일 가용성 또는 분산성 생성물은 4급화를 통해 수득할 수 있다. 대표적인 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염으로는 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등이 있다. 약제학적으로 허용되는 염은, 적합한 경우, 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 카운터이온(counterion)을 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
위에서 기재한 바와 같이, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 본 명세서에서 사용된 목적하는 특정 투여 형태에 적합한 용매, 희석제 또는 기타 액체 비히클, 분산 또는 현탁 조제, 계면 활성제, 등장제(isotonic agent), 점증제 또는 유화제, 방부제, 고형 결합제, 윤활제 등을 포함하는 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 추가로 포함한다. 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980]에는 약제학적으로 허용되는 조성물의 제형에 사용되는 각종 담체 및 이의 제조 기술이 기재되어 있다. 바람직하지 않은 생물학적 효과를 일으키거나 약제학적으로 허용되는 조성물의 다른 성분(들)과 유해한 방식으로 상호작용하는 것과 같이 통상적인 담체 매질이 본 발명의 화합물과 비상용성인 경우를 제외하고는 이의 사용이 본 발명에서 고려된다.
약제학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 몇몇 예로는 이로 한정되지 않는 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질(예: 사람의 혈청 알부민), 완충 물질(예: 포스페이트, 글리신, 소르브산 또는 칼륨 소르베이트), 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질(예: 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨), 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 울 지방(wool fat), 당(예: 락토즈, 글루코즈 및 수크로즈), 전분(예: 옥수수 전분 및 감자 전분), 셀룰로즈 및 이의 유도체(예: 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈 및 셀룰로즈 아세테이트), 분말화된 트라가칸트, 맥아, 젤라틴, 탈크, 부형제(예: 코코아 버터 및 좌제 왁스), 오일(예: 땅콩 오일, 목화씨 오일, 홍화 오일, 참기름, 올리브유, 옥수수 오일 및 대두유), 글리콜(예: 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜), 에스테르(예: 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트), 한천, 완충제(예: 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄), 알긴산, 발열물질 비함유 수, 등장성 염수, 링거액, 에틸 알코올 및 포스페이트 완충액이 있고, 비독성 상용성 윤활제(예: 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트), 착색제, 방출제, 피복제, 감미제, 향료 및 방향제, 방부제 및 항산화제가 또한 제형자의 판단에 따라 본 발명의 조성물에 존재할 수 있다.
화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물의 용도
또 다른 양태에서, 유효량의 화합물 또는 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여함을 포함하는, 알러지 질환, 증식성 질환, 자가면역 질환, 기관 이식과 관련된 상태, 염증 질환, 면역적으로 매개된 질환, 바이러스 질환 또는 파괴성 골 질환(예: 골 흡수 질환)의 중증도를 치료하거나 경감시키는 방법이 제공된다. 본 발명의 특정 양태에서, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 조성물의 "유효량"은 관심 질환, 장애 또는 상태의 중증도를 치료하거나 경감시키는 데 유효한 양이다. 본 발명의 방법에 따라서, 화합물 및 조성물은 관심 질환, 장애 또는 상태의 중증도를 치료하거나 경감시키는 데 유효한 양으로 상기 질환, 장애 또는 상태의 중증도를 치료하거나 경감시키는데 효과적인 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 정확한 요구량은 투여 대상의 종, 연령 및 일반적인 상태, 감염 중증도, 특정 제제, 투여 방식 등에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 투여 용이성 및 용량 균일성 면에서 단위 용량 형태로 제형된다. 본원에서 사용되는 용어 "단위 용량 형태"는 치료 환자에게 적합한 제제의 물리적으로 분리된 단위를 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 1일 총 사용량은 정상적인 의학적 판단 범위 내에서 담당의에 의해 결정된다. 특정 환자 또는 기관에 대한 특정 유효 용량 수준은 치료 대상 질환 및 질환의 중증도, 사용되는 특정 화합물의 활성도, 사용되는 특정 조성물, 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 사용되는 특정 화합물의 분비 속도, 치료 기간, 사용되는 특정 화합물과 함께 또는 동시 사용되는 약물 등 의학 분야에서 잘 알려진 각종 인자에 좌우된다. 본원에서 사용되는 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유 동물, 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 사람 또는 다른 동물에게 치료될 감염의 중증도에 따라 경구, 직장, 비경구, 수조내, 질내, 복막내, 국소(산제, 연고 또는 점적제를 통해), 볼(구강 또는 비내 분무) 등으로 투여될 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 목적하는 치료 효과를 얻기 위해서 1일당 체중 kg당 약 0.01 내지 약 50mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 25mg의 투여량으로 경구적으로 또는 비경구적으로 1회 이상 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태로는 약제학적으로 허용되는 유액, 미세유액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서제가 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 액체 투여 형태는 활성 화합물 이외에 당해 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 옥수수 오일, 싹 오일, 올리브유, 카스터유 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 경구 투여용 조성물은 불활성 희석제 이외에 습윤제, 유화 및 현탁제, 감미제, 향료 및 방향제와 같은 보조제를 또한 포함할 수 있다.
주입 가능한 제제, 예를 들면, 멸균 주입 가능한 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산 또는 습윤제 및 현택제를 사용하여 공지된 기술에 따라서 제형될 수 있다. 멸균 주입 가능한 제제는 또한 비독성 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 속의 멸균 주입 가능한 용액, 현탁액 또는 유액, 예를 들면, 1,3-부탄디올 속의 용액일 수 있다. 허용되는 비히클 및 용매로는 물, 링거액(U.S.P.) 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적으로, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 블랜드 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주입 가능한 제제의 제조시 사용된다.
주입 가능한 제형은, 예를 들면, 박테리아 보유 필터를 통한 여과 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주입 가능한 매질에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균 고형 조성물 형태의 멸균제를 혼입함으로써 멸균시킬 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 지속시키기 위해서, 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 지연시키는 것이 바람직하다. 이는 수용성이 불량한 결정 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용하여 이룰 수 있다. 화합물의 흡수 속도는 용해 속도에 좌우되는데, 이는 결정 크기 및 결정 형태에 또한 좌우될 수 있다. 또는, 비경구적으로 투여된 화합물 형태의 지연 흡수는 화합물을 오일 비히클에 용해 또는 현탁시킴으로써 이룰 수 있다. 주입 가능한 데포(depot) 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생체분해성 중합체에 화합물의 미세캡슐 매트릭스를 형성함으로써 제조될 수 있다. 중합체에 대한 화합물의 비율 및 사용된 특정 중합체의 특성에 따라, 화합물의 방출 속도는 조절될 수 있다. 다른 생체분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이다. 주입 가능한 데포 제형은 또한 화합물을 생체 조직에 적합한 미세유액 또는 리포좀에 포획시킴으로써 제조될 수 있다.
직장 또는 질내 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체로 되어 직장 또는 질내에서 용융되어 활성 화합물을 방출시키는 적합한 비자극성 부형제 또는 담체, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 혼합하여 제조할 수 있는 좌제이다.
경구 투여용 고형 투여 형태로는 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제가 있이다. 이러한 고형 투여 형태에서, 활성 화합물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 불활성 부형제 또는 담체, 예를 들면, 나트륨 시트레이트 또는 인산이칼슘 및/또는 (a) 전분, 락토즈, 수크로즈, 글루코즈, 만니톨 및 규산과 같은 충전제 또는 쇄연장제, (b) 카복시메틸셀룰로즈, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로즈 및 아카시아와 같은 결합제, (c)글리세롤과 같은 보습제, (d) 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨과 같은 붕괴제, (e) 파라핀과 같은 용액 지연제, (f) 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제, (g) 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제, (h) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡수제 및 (i) 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고형 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 완충제를 포함할 수도 있다.
유사한 형태의 고형 조성물이 또한 락토즈 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하는 연질 및 경질의 충전된 젤라틴 캡슐제에서 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고형 투여 형태는 약제 제형 기술분야에서 잘 알려진 장용 피복재 또는 기타 피복재와 같은 피복재 및 쉘제를 사용하여 제조할 수 있다. 이들은 불투명화제를 임의로 함유할 수 있고, 장관의 특정 부분에서 활성 화합물(들)만 또는 활성 화합물을 우선적으로 지연 방식으로 방출시킬 수 있는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스이다. 유사한 형태의 고형 조성물이 또한 락토즈 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하는 연질 및 경질의 충전된 젤라틴 캡슐제에서 충전제로서 사용될 수 있다.
활성 화합물은 또한 위에서 언급한 하나 이상의 부형제와 함께 미세캡슐화될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고형 투여 형태는 약제 제형 기술분야에서 잘 알려진 장용 피복재, 방출 조절 피복재 또는 기타 피복재와 같은 피복재 및 쉘제를 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 고형 투여 형태에서, 활성 화합물은 수크로즈, 락토즈 또는 전분과 같은 하나 이상의 불활성 희석제와 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는 또한 불활성 희석제 이외의 추가 물질, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정 셀룰로즈와 같은 정제 윤활제 및 기타 정제 조제를 포함할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 불투명화제를 임의로 함유할 수 있고, 장관의 특정 부분에서 활성 화합물(들)만 또는 활성 화합물을 우선적으로 지연 방식으로 방출시킬 수 있는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스이다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 투여 형태는 연고, 페이스트제, 크림제, 로션제, 겔제, 산제, 용액제, 스프레이, 흡입제 또는 패취(patch)를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건하에 약제학적으로 허용되는 담체 및 필요한 방부제 또는 완충제와 혼합된다. 안과용 제형, 귀 점적제 및 눈 점적제 또한 본 발명의 범위에 속한다. 또한, 본 발명은 화합물의 몸으로의 전달이 조절되는 이점을 갖는 경피용 패취의 사용을 포함한다. 이러한 투여 형태는 화합물을 적합한 매질에 용해시키거나 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 피부를 통한 화합물의 유입을 증가시키기 위해 흡수 향상제가 또한 사용될 수 있다. 속도는 속도 조절 막을 제공하거나 중합체 매질 또는 겔 속에 화합물을 분산시킴으로써 조절할 수 있다.
위에서 일반적으로 설명한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 단백질 키나제 억제제로서 유용하다. 하나의 양태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 하나 이상의 오로라-2, Flt3, KDR, JAK2 및 JAK3의 억제제이다. 특정의 바람직한 양태에서, 이들 화합물은 JAK2 및 JAK3의 억제제로서 효과적이다. 따라서, 특정 이론에 얽매이지 않으면서 화합물 및 조성물은 오로라-2, Flt3, KDR, JAK2 및 JAK3 키나제를 포함하는 하나 이상의 단백질 키나제의 활성화가 질환, 장애 또는 상태와 관련된 질환, 장애 또는 상태의 중증도를 치료하거나 경감시키는 데 특히 유용하다. 오로라-2, Flt3, KDR, JAK2 및 JAK3 키나제의 활성화가 특정 질환, 장애 또는 상태와 관련되는 경우, 당해 질환, 장애 또는 상태는 "오로라-2, Flt3, KDR, JAK2 및 JAK3 매개된 질환" 또는 질환 증후군이라고도 한다. 따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 오로라-2, Flt3, KDR, JAK2 및 JAK3 키나제를 포함하는 하나 이상의 단백질 키나제의 활성화가 질환 상태와 관련되는 경우 질환, 장애 또는 상태의 중증도를 치료 또는 경감시키는 방법을 제공한다.
본 발명에서 단백질 키나제의 억제제로서 사용되는 화합물의 활성을 시험관내, 생체내 또는 세포주에서 검정할 수 있다. 시험관내 검정은 활성화된 오로라-2, Flt3, KDR, JAK2 및 JAK3의 포스포릴화 활성 또는 ATPase 활성의 억제를 측정하는 검정법을 포함한다. 또 다른 시험관내 검정은 단백질 키나제에 결합하는 억제제의 능력을 정량화한다. 억제제 결합은 결합시키기 전에 억제제를 방사선표지하고, 억제제/효소 착체를 분리하고 방사선 표지 결합양을 측정함으로써 측정할 수 있다. 또는, 억제제 결합은 새로운 억제제를, 예를 들면, 공지된 방사선리간드에 결합된 오로라-2, Flt3, KDR, JAK2 및 JAK3를 사용하여 항온처리한 경쟁 실험을 수행함으로써 측정될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "측정가능하게 억제한다"는 조성물과 키나제를 포함하는 샘플과 조성물 없이 키나제를 포함하는 동등한 샘플간의 키나제 활성에서의 측정 가능한 변화를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "FLT-3 매개된 질환"은 FLT-3 일원 키나제가 작용하는 것으로 알려져 있는 질환 또는 기타 유해한 상태를 의미한다. 이러한 상태로는 비제한적으로 조혈 질환, 특히 급성 골수 백혈병(AML), 급성 전골수구백혈병(APL) 및 급성 림프모구백혈병(ALL)을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "JAK 매개된 질환"은 JAK 일원 키나제, 특히 JAK3이 작용하는 것으로 알려져 있는 질환 또는 기타 유해한 상태를 의미한다. 이러한 상태로는 비제한적으로 알러지 또는 타입 I 과민 반응과 같은 면역 반응, 천식, 이식 거부와 같은 자가면역 질환, 그라프트 대 숙주 질환, 류마티스 관절염, 근위축성 측삭 경화증 및 다발성 경화증, 가족 근위축성 측삭 경화증(FALS)과 같은 신경퇴행성 질환, 및 백혈병과 림프종과 같은 고형 암 및 혈액 암이 있다. JAK2가 관여하는 상태는 진성적혈구증가증, 본태성 고혈소판증, 만성 특발 골수섬유증, 골수섬유증을 갖는 골수 화생, 만성 골수 백혈병, 만성 단핵구백혈병, 만성 호산성 백혈병, 호산구증가 증후군 및 전신 비만 세포 질환을 포함하는 골수 증식성 질환을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "AUR 매개된 질환" 또는 "AUR 매개된 상태"는 AUR 단백질 키나제가 작용하는 것으로 알려져 있는 질환 또는 기타 유해한 상태를 의미한다. 이러한 상태로는 알러지 반응, 특히 천식을 포함하나, 이로 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물은 병용 치료에 사용될 수 있는데, 즉 화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 다른 바람직한 치료 또는 의료 과정과 동시에, 그 전에 또는 그 이후에 투여될 수 있다. 병용 치료에 사용하는 특정 요법(치료법 또는 과정) 조합은 목적하는 치료법 및/또는 과정과 목적하는 치료 효과의 적합성을 고려한다. 또한, 사용되는 요법은 동일한 질환에 대해 목적하는 효과를 달성(예: 본 발명의 화합물은 동일한 질환을 치료하는 데 사용되는 또 다른 제제와 동시에 투여될 수 있다)할 수 있거나 상이한 효과를 달성(예를 들면, 부작용 억제)할 수 있다. 본원에서 사용되는 특정 질환 또는 이상을 치료하거나 예방하기 위해 통상 투여되는 추가의 치료제는 "치료되는 질환 또는 이상에 적합한" 것으로 알려져 있다.
예를 들면, 화학요법제 또는 기타 항증식제는 증식성 질환 및 암을 치료하기 위해서 본 발명의 화합물과 혼합될 수 있다. 공지된 화학요법제가 사용될 수 있지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 항암제와 함께 사용될 수 있는 기타 치료 또는 항암제로는 수술, 방사선치료(예: γ-방사선, 중성자 빔 방사선 치료, 전자 빔 방사선 치료, 양자 치료, 근접치료 및 전신 방사성 동위원소), 내분비 치료, 생체 반응 조절물질(인터페론, 인터루킨 및 종양 괴사 인자(TNF)), 온열요법 및 냉동 요법, 부작용 경감제(예: 진토제) 및 기타 승인된 화학요법제, 예를 들면, 알킬화 약물(메클로레타민, 클로람부실, 사이클로포스파미드, 멜팔란, 이포스파미드), 대사길항물질(메토트렉세이트), 푸린 길항제 및 피리미딘 길항제(6-머캅토푸린, 5-플루오로우라실, 시타라빌, 겜시타빈), 방추체 독(빈플라스틴, 빈크리스틴, 빈오렐빈, 파클리탁셀), 포도필로톡신(에토포사이드, 이리노테칸, 토포테칸), 항생제(독소루비신, 블레오마이신, 미토마이신), 니트로소우레아(카무스틴, 로무스틴), 무기 이온(시스플라틴, 카보플라틴), 효소(아스파라기나제) 및 호르몬(타목시펜, 류프롤리드, 플루타미드 및 메케스트롤), 글리벡(Gleevec™), 아드리아마이신, 덱사메타손 및 사이클로포스파미드가 있지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 최신 암 치료법에 대한 보다 포괄적인 논의는 http://www.nci.nih.gov/를 참고하고, FDA 승인된 종양 약물의 리스트는 http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm 및 문헌[참조: The Merck Manual, Seventeenth Ed. 1999]을 참고하고, 이들 내용 모두가 본 명세서 내에서 참조로 인용된다.
본 발명의 억제제와 배합될 수 있는 제제의 기타 예로는 또한 아리셉트(Aricept) 및 엑셀론(Excelon)과 같은 알쯔하이머병 치료제; L-DOPA/카비도파, 엔타카폰, 로핀롤, 프라미펙솔, 브로모크립틴, 퍼골라이드, 트리헥세펜딜 및 아만타딘와 같은 파킨슨병 치료제; 베타 인터페론(예: Avonex 및 Rebif), 코팍손(Copaxone) 및 미톡산트론과 같은 다발성 경화증(MS) 치료제; 알부테롤 및 신귤레어(Singulair)와 같은 천식 치료제; 지프렉사, 리스페르달, 세로쿠엘 및 할로페리돌과 같은 정신분열증 치료제; 코르티코스테로이드, TNF 차단제, IL-1 RA, 아자티오프린, 사이클로포스파미드 및 설파살라진과 같은 항염증제; 사이클로스포린, 타크롤리무스, 라파마이신, 마이코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 사이클로포스파미드, 아자티오프린 및 설파살라진과 같은 면역조절제 및 면역억제제; 아세틸콜린스테라제 억제제, MAO 억제제, 인터페론, 항경련제, 이온 채널 차단제, 릴루졸 및 항파킨슨제와 같은 신경영양성 인자; 베타-차단제, ACE 억제제, 이뇨제, 니트레이트, 칼슘 채널 차단제 및 스타틴과 같은 심장혈관 질환 치료제; 코르티코스테로이드, 콜레스티라민, 인터페론 및 항바이러스제와 같은 간 질환 치료제; 코르티코스테로이드, 백혈병 치료제 및 성장 인자와 같은 혈액 질환 치료제; 및 감마 글로불린과 같은 면역결핍 질환 치료제가 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물 속에 존재하는 추가 치료제의 양은 당해 치료제를 유일한 활성제로서 포함하는 조성물로 통상 투여되는 양 정도이다. 바람직하게는, 추가 치료제의 양의 범위는 당해 치료제를 유일한 치료 활성제로서 포함하는 조성물에 통상적으로 존재하는 양의 약 50 내지 100%이다.
본 발명의 조성물 또는 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한 보형물, 인공 밸브, 혈관 이식물, 스텐트 및 카테터와 같은 삽입형 의료 장치 피복용 조성물에 혼입될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또 다른 양태로서 상기 기술한 본 발명의 화합물 및 삽입형 장치 피복용으로 적합한 담체를 포함하는 삽입형 장치 피복용 조성물을 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 기술한 본 발명의 화합물과 삽입형 장치 피복용으로 적합한 담체를 포함하는 조성물로 피복된 삽입형 장치를 포함한다.
혈관 스텐트는, 예를 들면, 재협착(손상 후 혈관 벽의 재협착)을 극복하는 데 사용되어 왔다. 그러나, 스텐트 또는 다른 삽입형 장치를 사용하는 환자들은 응혈 형성 또는 혈소판 활성화의 위험에 처한다. 이들 원치않은 효과는 키나제 억제제를 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물로 장치를 예비피복함으로써 방지되거나 완화된다. 적합한 피복재 및 피복된 삽입형 장치의 일반적인 제조방법은 미국 특허 제6,099,562호, 제5,886,026호 및 제5,304,121호에 기재되어 있다. 피복재는 통상적으로 하이드로겔 중합체, 폴리메틸디실록산, 폴리카프로락톤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락트산, 에틸렌 비닐 아세테이트 및 이들의 혼합물과 같은 생체적합성 중합체성 재료이다. 당해 피막은 조성물에 조절 방출 특성을 부여하기 위해서 플루오로실리콘, 다당류, 폴리에틸렌 글리콜, 인지질 또는 이들의 혼합물의 적합한 상도(topcoat)로 추가로 도포될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 생물 샘플 또는 환자에게서 단백질 키나제(예: 오로라-2) 활성을 억제하는 방법으로서, 화학식 I의 화합물 또는 당해 화합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하거나 생물 샘플에 접촉시킴을 포함하는 방법에 관한 것이다. 본원에 사용되는 용어 "생물 샘플"은 비제한적으로 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유 동물로부터 수득된 생검 물질 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 눈물 또는 기타 체액 또는 이들의 추출물을 포함한다.
생물 샘플에서의 오로라-2, Flt3, KDR, JAK2 및 JAK3 키나제 활성을 포함하는 키나제 활성의 억제는 당해 기술분야이 숙련인에게 공지된 각종 목적에 유용하다. 이러한 목적의 예로는 수혈, 기관 이식, 생물학적 시험편 저장 및 생물학적 검정이 있지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
화학식 I의 화합물은 본 명세서에서 반응식 및 실시예에서 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 1. 4-클로로-6-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)피리미딘(1)의 제조
무수 아세토니트릴 150ml 중의 4,6-디클로로피리미딘(14.9g, 100.0mmol)의 용액에 (2S,6R)-2,6-디메틸피페라진(22.8g, 200.0mmol)을 10분 동안에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온에서 수욕을 사용하여 유지시키고, 20분 동안 교반하였다. 반응 동안 용액으로부터 고체가 침전된다. 고체를 여과 제거하였다. 여액을 오일 물질로 농축하였다. 물질을 EtOAc(300ml)에 용해시키고, 유기 층을 물(100ml x 3)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하여 오일 생성물을 목적하는 생성물로서 수득하고, LC/MS (MS+1 = 227.1)에 의해 확인한다. 이러한 물질의 중량은 22.1g(수율 97.6%)이다.
실시예 2. 1-((2S,6R)-4-(6-클로로피리미딘-4-일)-2,6-디메틸피페라진-1-일)에탄온(2)의 제조
DCM 100ml 중의 4-클로로-6-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)피리미딘(1, 10.29g, 45.4mmol) 및 DIEA(8.80g, 68.1mmol, 1.50당량)의 용액에 실온에서 10분 동안에 걸쳐 아세틸 클로라이드(4.03ml, 56.7mmol, 1.25당량)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 수성 NaHCO3을 반응물에 첨가하고, 유기 층을 NaHCO3(100ml x 2)로 세척한 다음, 포화 NaCl 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하여 황색 오일을 잔류시켰다. 오일 물질을 디에틸 에테르에서 연마하여 백색 고체를 수득하였다. 고체를 여과 수집하고, 디에틸 에테르로 다시 세척하였다. 고체를 진공하에 건조시켜 11.95g을 수득하였다. 수율은 98.2%이다. LC/MS (M+1 = 269.1).
실시예 3. 화합물(3)의 제조
무수 THF 75ml 중의 1-((2S,6R)-4-(6-클로로피리미딘-4-일)-2,6-디메틸피페라진-1-일)에탄온(2, 9.61g, 35.7mmol)의 용액에 하이드라진(5.72g, 5.60ml, 178.8mmol, 5.0당량)을 첨가하였다. 고체를 반응 동안 용액으로부터 침전시켰다. 반응물을 교반하고, 밤새 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각하였다. 고체를 여과 수집하고, 냉 메탄올(25ml x 3)로 세척하여 과량의 하이드라진 및 이의 HCl 염을 제거하였다. 고체를 진공하에 건조하여 8.95g을 수득하였다(83.3% 수율). LC/MS (M+1 = 265.2).
실시예 4. 3급-부틸 4-((Z)-1-시아노-2-페닐이소우레이도)페닐카바메이트(4)의 제조
이소프로판올 130ml 중의 디페닐 시아노카본이미데이트(11.04g, 46.4mmol)의 현탁액에 3급-부틸 4-아미노페닐카바메이트(9.20g, 44.2mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 고체를 여과 수집하였다. 고체를 진공하에 건조하여 10.85g(69.7% 수율)을 수득하였다. LC/MS (M+1 = 353.2).
실시예 5. 화합물(5)의 제조
NMP 6ml 중의 화합물(3)(3.17g, 12.0mmol) 및 3급-부틸 4-((Z)-1-시아노-2-페닐이소우레이도)페닐카바메이트(4, 3.52g, 10.0mmol)의 용액에 DIEA 1ml를 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반응 튜브에서 밀봉하고, 180℃의 마이크로웨이브 반응기에서 6분에 걸쳐 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 물로 2회 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하여 황색 고체를 잔류시켰다. 고체를 DCM으로 세척하여 백색 고체를 수득하였다. NMR: DMSO-d6: 8.98 (bs, 1H); 8.94 (s, 1H); 8.38 (s, 1H); 7.72 (bs, 2H); 7.45 (d, 2H); 7.25 (d, 2H); 6.73 (s, 1H); 4.60-4.10 (m, 4H); 3.20 (m, 2H); 2.02 (s, 3H); 1.40 (s, 9H); 1.15 (m, 6H). LC/MS (M+1 = 523.3).
실시예 6. 1-((2S,6R)-4-(6-(3-(4-아미노페닐아미노)-5-아미노-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리미딘-4-일)-2,6-디메틸피페라진-1-일)에탄온(6)의 제조
DCM 15ml 중의 화합물(6)(2.0g, 3.83mmol)의 용액에 TFA 5ml을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안에 걸쳐 교반하였다. HPLC는 반응이 완료되었음을 나타낸다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 오일 물질을 DCM 및 수성 NaHCO3사이에 분배하였다. 유기 층을 수성 NaHCO3로 수회 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하여 목적 생성물 1.56g을 수득하였다(수율 96.9%).
실시예 7. 카바메이트의 일반적인 형성 방법
다음은 카바메이트의 전형적인 형성 실시예이다.
화합물(I-76)의 제조
DMF 2ml 중의 1-((2S,6R)-4-(6-(3-(4-아미노페닐아미노)-5-아미노-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리미딘-4-일)-2,6-디메틸피페라진-1-일)에탄온(21mg, 0.05mmol)의 용액에 에틸 클로로포르메이트(6.5mg, 0.06mmol, 1.2당량)을 첨가하였다. DIEA 한방울을 반응물에 또한 첨가하였다. 반응물을 실온에서 20분 동안에 걸쳐 교반하였다. 조 반응물을 P-HPLC에 주입하고, 목적 생성물 18mg을 TFA 염으로서 수득하였다.
실시예 8. 우레아의 일반적인 형성 방법
다음은 우레아의 전형적인 형성 실시예이다.
DMF 2ml 중의 1-((2S,6R)-4-(6-(3-(4-아미노페닐아미노)-5-아미노-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리미딘-4-일)-2,6-디메틸피페라진-1-일)에탄온(21mg, 0.05mmol)의 용액에 이소시아네이토에탄(4.2mg, 0.06mmol, 1.2당량)을 첨가하였다. DIEA 한 방울을 또한 반응물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 20분 동안에 걸쳐 교반하였다. 조 반응물을 P-HPLC에 주입하고, 목적 생성물 17mg을 TFA 염으로서 수득하였다.
실시예 9. 화합물(9)의 제조
NMP 6ml 중의 화합물(3)(1.58g, 12.0mmol) 및 3급-부틸 4-(4-((Z)-1-시아노-2-페닐이소우레이도)페닐)피페라진-1-카복실레이트(2.1Og, 5.0mmol)의 용액에 DIEA 1ml를 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반응 튜브에서 밀봉하고, 180℃의 마이크로웨이브 반응기에서 6분 동안에 걸쳐 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 물로 2회 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하여 황색 고체를 잔류시켰다. 고체를 DCM으로 세척하여 백색 고체를 수득하였다. NMR: DMSO-d6: 8.86 (s, 1H); 8.38 (s, 1H); 7.70 (bs, 2H); 7.48 (d, 2H); 6.90 (d, 2H); 6.70 (s, 1H); 4.65-4.15 (m, 4H); 3.45 (m, 4H); 3.18 (m, 2H); 2.98 (m, 4H); 2.20 (s, 3H); 1.38 (s, 9H); 1.22 (m, 6H); LC/MS (M+1 = 592.3).
실시예 10. 1-((2S,6R)-4-(6-(3-(4-(피페라진-1-일)페닐아미노)-5-아미노-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리미딘-4-일)-2,6-디메틸피페라진-1-일)에탄온(10)의 제조
DCM 15ml 중의 화합물(9)(1.0g, 1.70mmol)의 용액에 TFA 5ml을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안에 걸쳐 교반하였다. HPLC는 반응이 완료되었음을 나타낸다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 오일 물질을 DCM 및 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 층을 수성 NaHCO3로 수회 세척하고 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하여 목적 생성물 805mg을 수득하였다(수율 96.9%).
실시예 11. 화합물(I-113)의 제조
상기 기술한 카바메이트의 일반적인 형성 방법을 이용하여 화합물(I-113)을 제조하였다.
실시예 12. 화합물(I-60)의 제조
상기 기술한 우레아의 일반적인 형성 방법을 이용하여 화합물(I-60)을 제조하였다.
(a) N-시아노-N'-(4-아세트아미도페닐)-O-페닐이소우레아, NMP, DIEA, MW, 220℃;
(b) i: 시스-2,6-디메틸피페라진, NMP, MW, 250℃, ii: Ac2O, 염기;
(c) 6N HCl, 95℃;
방법 A: 이소프로필 클로로포르메이트, DIEA, DMF;
방법 B: 이소프로필 이소시아네이트, DIEA, DMF;
방법 C: 이소발레르산, DCC, DCM.
(a) 1-(2-클로로피리딘-4-일)-하이드라진, NMP, MW, 220℃;
(b) 시스-2,6-디메틸피페라진, NMP, MW, 250℃.
실시예 13.
N-{4-[5-아미노-1-(2-클로로-피리딘-4-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일아미노]-페닐}-아세트아미드
마이크로웨이브 반응 용기에 (2-클로로-피리딘-4-일)-하이드라진 1.34g(7.48mmol, 1.1당량) 및 N-시아노-N'-(4-아세트아미도페닐)-O-페닐이소우레아 2.00g(6.80mmol, 1당량)을 가하였다. 고체를 NMP 40mL 및 DIEA 8mL에 용해시켰다. 밀봉 용기를 6분 동안 마이크로웨이브 조사를 통해 220℃로 가온하였다. 냉각시킴에 따라, 생성된 용액을 포화 중탄산나트륨 200mL에 부었다. 침전물을 수거하고, 물 3 x 100mL로 세척하였다. 공비 건조(아세토니트릴 3 x 50mL)후, 어두운 황색 고체(2.0g, 5.80mmol, 85% 수율)을 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (1H, s), 9.00 (1H, s), 8.40 (1H, d), 7.67 (2H, m), 7.50 (2H, d), 7.40 (2H, d), 6.95 (2H, s), 2.0 (3H, s) ppm. LCMS: 2.16분/343.95 (M+H).
실시예 14. 화합물(I-35)의 제조
N-(4-{1-[2-(4-아세틸-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-5-아미노-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일아미노}-페닐)-아세트아미드
NMP 5mL 중의 N-{4-[5-아미노-1-(2-클로로-피리딘-4-일)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일아미노]-페닐}-아세트아미드 100mg(0.291mmol, 1당량)의 용액에 시스-2,6-디메틸피페라진 100mg(0.877mmol, 3.0당량)을 첨가하였다. 교반 용액을 15분 동안 마이크로웨이브 조사를 통해 250℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 CH2Cl2 5mL 및 DMF 5mL에 붓고 재용해시켜 농축하였다. 교반 용액에 연속적으로 Hunig's 염기 1mL 및 아세트산 무수물 100㎕를 첨가하였다. 25℃에서 3시간 후, 반응 혼합물을 암색 오일로 농축시키고, 섬광 크로마토그래피(EtOAc) 정제하여 N-(4-{1-[2-(4-아세틸-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-5-아미노-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일아미노}-페닐)-아세트아미드 15mg(0.0323mmol, 11% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 15. 화합물(I-41)의 제조
화합물(A): 화합물(I-7) 223.4mg(0.48mmol)을 6N HCl 2.0ml에 용해시켰다. 반응 혼합물을 95℃로 가열하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 모든 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 마지막 미량의 물을 톨루엔으로 공증류시켜 공비 제거하였다. 잔류물을 밤새 고진공(hi-vac)으로 펌핑하였다. 수율: 대략 100%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, br, 1H), 8.11 (s, br, 1H), 7.25 (s, br, 2H), 6.90 (d, br, 2H), 6.53 (d, br, 4H), 4.59-3.98 (m, 6H), 3.04 (s, br, 2H), 2.03 (m, 3H), 1.20 (s, br, 6H). LC/MS: 1.51min/422.2 (M+H).
실시예 16. 화합물(I-103)의 제조
방법 A: 화합물(I-103): 화합물(I-7) 46.0mg(0.10mmol), DIEA 80㎕(0.46mmol) 및 1.0M 이소프로필 클로로프로메이트 용액 120㎕(0.12mmol)을 DMF 1.0ml에 용해시켰다. 반응 혼합물 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 2.0ml로 희석하고, 0.45㎛ 디스크를 통해 여과하였다. 생성된 용액을 분취 HPLC 시스템(2개의 배취로)에 주입하고, 5-95% 아세토니트릴/물로 용출하였다. 수율: 8.8mg, 대략 14%.
실시예 17. 화합물(I-107)의 제조
방법 B: 화합물(I-107): 화합물(I-7) 55.0mg(0.12mmol), DIEA 100㎕(0.56mmol) 및 이소프로필 이소시아네이트 12.3mg(0.14mmol)을 DMF 1.0ml에 용해시켰다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 2.0ml로 희석하고, 0.45㎛ 디스크를 통해 여과하였다. 생성된 용액을 분취 HPLC 시스템(2개의 배취로)에 주입하고, 5-95% 아세토니트릴/물로 용출하였다. 수율: 35.3mg, 대략 47%.
실시예 18. 화합물(I-111)의 제조
방법 C: 화합물(I-111): 이소발레르산 31.2mg(0.30mmol)을 CH2C12 850㎕에 용해시켰다. CH2C12 중의 1.0M DCC 용액 150㎕(0.15mmol)을 첨가하였다. 15분 동안 실온에서 교반한 후, 용액을 화합물(I-7) 55.6mg(0.121mmol) 상에 여과하였다. 여과 물질을 DMF 2.0ml로 세척하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 2.0ml로 희석하고, 0.45㎛ 디스크를 통해 여과하였다. 생성된 용액을 분취 HPLC 시스템(2개의 배취로)에 주입하고, 10-90% 아세토니트릴/물로 용출하였다. 수율: 23.6mg, 대략 40%.
실시예 19. 화합물(I-111)의 제조
화합물(8): 화합물(7) 5.25g(13.3mmol), (2-클로로-피리딘-4-일)-하이드라진 3.78g(17.5mmol) 및 DIEA 13.3ml(74.7mmol)을 NMP 26.6ml에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 캡핑하고, 마이크로웨이브 조사를 통해 220℃로 가열하였다. 6분 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액에 부었다. 수성 상을 EtOAc로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조하였다. 조 물질을 실리카 겔 6inches 상에서 크로마토그래피하고, 5-9% MeOH/CH2C12로 용출하였다. 여전히 약간 조악한 물질을 EtOAc/헥산으로부터 재결정화하였다. 수율: 1.38g, 대략 23%.
실시예 20. 화합물(I-113)의 제조
화합물(I-55): 화합물(9) 603.6mg(1.36mmol) 및 2,6-디메틸피페라진 622.5mg(5.5mmol)을 NMP에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사를 통해 250℃로 가온하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 피리딘 130㎕(1.6mmol)에 이어 아세트산 무수물 1.3ml(13.8mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 용액에 서서히 첨가하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 6inches 상에서 크로마토그래피하고, 5-9% MeOH/CH2Cl2로 용출하였다. 수율: 108mg, 대략 14%.
실시예 21. 화합물의 NMR 및 질량 분석
본 발명의 특정 화합물의 분석 데이타를 다음과 같이 수집하고 기록하였다. 양자 NMR을 Bruker AMX 500 기기 및 적절한 용매를 사용하여 수집하였다. LC/MS 방법은 적절한 구매로 1.0ml/min의 유량으로 Hypersil BDS C18 5㎛ 2.1 x 50mm 컬럼을 사용한다. 질량 분석기 샘플은 전기 이온화와 함께 단일 MS 모드로 작동하는 Quattro II 질량 분석기 또는 MicroMass ZQ 상에서 분석하였다. 샘플을 유동 주입(FIA) 또는 크로마토그래피를 사용하여 질량 분석기로 도입하였다. 모든 질량 분석기 분석에 대한 이동상은 아세토니트릴-물 혼합물로 이루어진다. 몇몇 예에서는 TFA가 사용된다. 표 2에는 본 발명의 화합물의 특정 화합물에 대한 예시적인 LC 질량 스펙트럼 데이타(LC/MS), 체류 시간(RT) 및 1H-NMR 데이타가 기재되어 있으며, 표 2에서 화합물 번호는 표 1에 도시된 화합물에 상응한다(빈 셀은 시험이 수행되지 않았음을 나타낸다).
실시예 22. FLT-3의 억제:
방사성 필터 결합 측정방법을 사용하여, 화합물의 FLT-3 활성을 억제하는 능력을 스크리닝하였다. 당해 측정방법은 기질 폴리(Glu, Tyr) 4:1 (pE4Y)로의 33P 도입을 모니터링한다. 반응을 100mM HEPES(pH 7.5), 10mM MgCl2, 25mM NaCl, 1mM DTT, 0.01% BSA 및 2.5% DMSO를 포함하는 용액에서 실행하였다. 측정방법에서 최종 기질 농도는 90μM ATP 및 0.5mg/㎖ pE4Y이다(제조원: Sigma Chemicals, St Louis, MO). 화합물의 최종 농도는 일반적으로 0.01 내지 5μM이었다. 일반적으로, 시험 화합물의 10mM DMSO 원액으로부터 연속적으로 희석액을 제조하여, 12-포인트 점적을 수행하였다. 반응을 실온에서 수행하였다. 용액 1은 100mM HEPES(pH7.5), 10Mm MgCl2, 25mM NaCl, 1mg/㎖ pE4Y 및 180μM ATP(각각의 반응시 0.3μCi의 [γ-33P]ATP 포함)를 포함한다. 용액 2는 100mM HEPES(pH7.5), 10mM MgCl2, 25mM NaCl, 2mM DTT, 0.02% BSA 및 3nM FLT-3를 포함한다. 용액 1 각각의 50㎕ 및 시험 화합물 2.5mL를 혼합하여 측정방법을 96 웰 플레이트에서 수행하였다. 반응을 용액 2로 개시하였다. 실온에서 20분 동안 항온처리한 후, 반응을 0.4mM ATP를 포함하는 20% TCA 50㎕로 중지시켰다. 이 후, 반응 용적 모두를 필터 플레이트로 이동시키고, 하버스터 9600(제조원: TOMTEC, Hamden, CT)에 의해 5% TCA로 세척하였다. pE4y로의 33P 도입량을 팩커드 탑카운트 마이크로플레이트 신틸레이션 카운터(제조원: Meriden, CT)에 의해 분석하였다. 프리즘 소프트웨어를 사용하여 데이타를 조정하여, IC50 또는 Ki를 수득하였다.
표 1에서의 화합물을 포함하는 본 발명의 대부분의 화합물은 FLT-3를 억제한다.
실시예 23: AUR-2의 억제:
표준 커플링 효소 분석을 사용하여 오로라-2를 억제하는 화합물의 능력을 다음 방법으로 스크리닝한다(참조: Fox et al (1998) Protein Sci 7, 2249). 0.1M HEPES 7.5, 10mM MgCl2, 1mM DTT, 25mM NaCl, 2.5mM 포스포에놀피루베이트, 300mM NADH, 30mg/ml 피루베이트 키나제, 10mg/ml 락테이트 데하이드로게나제, 40mM ATP 및 800μM 펩타이드를 함유하는 분석 스톡 완충액(제조원: LRRASLG, American Peptide, Sunnyvale, CA)에 본 발명의 화합물의 DMSO 용액을 30μM의 최종 농도로 첨가한다. 생성된 혼합물을 30℃에서 10분 동안 항온처리한다. 반응을 분석에서 70nM의 최종 농도를 수득하도록 오로라-2 스톡 용액을 10㎕을 첨가하여 개시하였다. 반응 속도를 340nm에서 5분의 판독 시간에 걸쳐 30℃에서 바이오라드 울트라마크 플레이트 판도기(제조원: Hercules, CA)를 사용하여 모니터링하여 수득한다. Ki 값을 억제제 농도의 함수로서 속도 데이타로부터 측정한다.
표 1에서의 화합물을 포함하는 본 발명의 대부분의 화합물은 Ki가 50nM 미만으로 오로라-2를 억제한다.
실시예 24: KDR의 억제
표준 커플링 효소 분석을 사용하여 KDR을 억제하는 화합물의 능력을 스크리닝하였다(참조: Fox et al., Protein Sci., (1998) 7, 2249). 분석은 200mM HEPES 7.5, 10mM MgC12, 25mM NaCl, 1mM DTT 및 1.5% DMSO의 혼합물에서 수행하였다. 분석에서 최종 기질 농도는 300μM ATP(제조원: Sigma Chemicals) 및 10μM 폴리 E4Y(제조원: Sigma)이었다. 분석을 37℃ 및 30nM KDR에서 수행하였다. 커플링 효소 시스템의 성분의 최종 농도는 2.5mM 포스포에놀피루베이트, 200μM NADH, 30㎍/ml 피루베이트 키나제 및 10㎍/ml 락테이트 데하이드로게나제이었다. ATP 및 관심 시험 화합물을 제외하고는 상기 지시된 모든 시약을 함유하는 분석 스톡 완충액을 제조하였다. 스톡 용액 177㎕을 96 웰 플레이트에 넣고, 시험 화합물(최종 화합물 농도 30μM)을 함유하는 2mM DMSO 스톡 3㎕을 첨가하였다. 플레이트를 약 10분 동안 37℃에서 예비항온처리하고, ATP(최종 농도 300μM) 20㎕을 첨가하여 반응을 개시하였다. 반응 속도를 5분의 판독 시간에 걸쳐 37℃에서 분자 장치 플레이트 판독기(Sunnyvale, CA)를 사용하여 수득하였다. 시험 화합물 부재하에 분석 혼합물 및 DMSO를 함유하는 표준 웰에 대하여 50%를 초과하는 억제를 보이는 화합물을 적정하여 측정된 IC50 값을 측정하였다.
표 1에서의 화합물을 포함하는 본 발명의 몇몇 화합물은 Ki가 50nM 미만으로 KDR을 억제한다.
실시예 25. JAK3 억제 분석
하기 나타낸 분석을 사용하여 JAK를 억제하는 화합물의 능력을 스크리닝하였다. 반응은 100mM HEPES(pH 7.4), 1mM DTT, 10mM MgCl2, 25mM NaCl 및 0.01% BSA를 함유하는 키나제 완충액에서 실행하였다.
측정방법에서 최종 기질 농도는 5μM ATP(200μCi/μmol ATP) 및 1μM 폴리(Glu)4Tyr이었다. 반응을 25℃에서 1nM JAK3에서 수행하였다.
96 웰 폴리카보네이트 플레이트의 각각의 웰에 칸디데이트 JAK3 억제제 1.5㎕을 2μM 폴리(Glu)4Tyr 및 10μM ATP를 함유하는 키나제 완충액 50㎕와 함께 첨가하였다. 이를 혼합하고, 2nM JAK3 효소를 함유하는 키나제 완충액 50㎕을 첨가하여 반응을 시작하였다. 실온(25℃)에서 20분 후, 0.4mM APT를 또한 함유하는 20% 트리클로로아세트산(TCA) 50㎕으로 반응을 중단시켰다. 각각의 웰의 전체 내용물을 톰텍 셀 수거기를 사용하여 96 웰 유리 섬유 필터 플레이트로 옮겼다. 세척 후, 섬광 유체 60㎕을 첨가하고, 33P 혼입을 퍼킨 엘머 탑카운트로 측정하였다.
실시예 26. JAK2 억제 분석
JAK-2 효소가 사용되고 최종 폴리(Glu)4Tyr 농도가 15μ]M이고 최종 ATP 농도가 12μM인 것만 제외하고는 본 분석은 실시예 25에서 기술한 바와 같다.
표 3은 예시적인 화합물의 JAK2 및 JAK3 억제 데이타(Ki)를 나타낸다. 표 3에서 화합물 번호는 표 1에 나타낸 화합물에 상응한다. 표 3에서, "A"는 지시된 효소에 대하여 Ki가 0.05μM 미만이고, "B"는 Ki가 0.05 내지 0.5μM이다.
다수의 본 발명의 양태가 기술되었으며, 기본 실시예를 바꾸어 본 발명의 화합물 및 방법을 이용하는 다른 양태를 제공할 수 있다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기 일례로 나타낸 특정 양태 보다는 첨부된 특허청구범위에 의해 한정된다.

Claims (20)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    A는 N 또는 CR1이고, 여기서, R1은 H, 할로겐 또는 C1-6 알킬이고,
    RX는 , , , , , , , , 및 로부터 선택되고,
    RY는 , , , , , , , , , 및 로부터 선택되고, 여기서, R은 각각 독립적으로 수소, 및 J 또는 J'에 의해 임의로 치환된 C1 -6 지방족 그룹으로부터 선택되고,
    R'는 독립적으로 수소, 및 3개 이하의 J 또는 J'에 의해 임의로 치환된 C1-8 지방족, 3개 이하의 J에 의해 임의로 치환된 C6-10 아릴, 3개 이하의 J에 의해 임의로 치환된 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로아릴 환 및 3개 이하의 J 또는 J'에 의해 임의로 치환된 3 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택된 그룹으로부터 선택되거나, R 및 R'는 함께 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 8원 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고, 여기서, 환은 각각 독립적으로 3개 이하의 J에 의해 임의로 치환되고,
    R"는 각각 독립적으로 수소, 및 3개 이하의 J 또는 J'에 의해 임의로 치환된 C1-8 지방족, 3개 이하의 J에 의해 임의로 치환된 C6-10 아릴, 3개 이하의 J에 의해 임의로 치환된 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로아릴 환 및 3개 이하의 J 또는 J'에 의해 임의로 치환된 3 내지 10개의 환 원자를 갖는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택된 그룹으로부터 선택되거나, R 및 R'는 함께 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 8원 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고, 여기서, 환은 각각 독립적으로 3개 이하의 J에 의해 임의로 치환되고,
    J는 각각 독립적으로 할로겐; -R0; -OR0; -SR0; 1,2-메틸렌디옥시; 1,2-에틸렌디옥시; R0에 의해 임의로 치환된 페닐(Ph); R0에 의해 임의로 치환된 -O(Ph); R0에 의해 임의로 치환된 -(CH2)1-2(Ph); R0에 의해 임의로 치환된 -CH=CH(Ph); -NO2; -CN; -N(R0)2; -NR0C(O)R0; - NR0C(S)R0; -NR0C(O)N(R0)2; -NR0C(S)N(R0)2; -NR0CO2R0; -NR0NR0C(O)R0; -NR0NROC(O)N(R0)2; -NR0NR0CO2R0; -C(O)C(O)R0; -C(O)C(O)OR0, -C(O)C(O)N(R0)2, -C(O)CH2C(O)R0; -CO2R0; -C(O)R0; -C(S)R0; -C(S)OR0, -C(0)N(R0)2; -C(S)N(R0)2; -C(=NH)-N(R0)2, -OC(O)N(R0)2; -OC(O)R0; -C(O)N(OR0)R0; -C(NOR0)R0; -S(O)2R0; -S(O)3R0; -SO2N(R0)2; -S(O)R0; -NROSO2N(RO)2; -NR0SO2R0; -N(0R0)R0; -C(=NH)-N(R0)2; C(=N0R0)R0; (CH2)0-2NHC(O)R0; -P(O)2R0; -PO(R0)2; -OPO(R0)2 및 -P(O)(H)(OR0)로부터 선택되고,
    R0는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족, 임의로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환, 임의로 치환된 페닐(Ph); 임의로 치환된 -O(Ph); 임의로 치환된 -(CH2)1-2(Ph) 및 임의로 치환된 -CH=CH(Ph)로부터 선택되거나, 동일하거나 상이한 치환체에서 2개의 독립적인 R0는 R0 그룹이 각각 결합된 원자(들)와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 5원 내지 8원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환 또는 3원 내지 8원 사이클로알킬 환을 형성하고,
    R0의 지방족 그룹의 치환체는 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릭, NH2, NH(C1-6 지방족), N(C1-6 지방족)2, 할로겐, C1-6 지방족, OH, O(C1-6 지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-6 지방족), O(할로 C1-6 지방족) 또는 할로(C1-6 지방족)이고, 여기서, R0의 C1-6 지방족 그룹은 각각 치환되지 않고,
    R0의 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹의 치환체는 C1-6 지방족, NH2, NH(C1-4 지방족), N(C1-6 지방족)2, 할로겐, C1-6 지방족, OH, O(C1-6 지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-6 지방족), O(할로 C1-6 지방족) 또는 할로(C1-6 지방족)이고, 여기서, R0의 C1-6 지방족 그룹은 각각 치환되지 않고,
    J'는 각각 독립적으로 =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =NNHC(O)R*, =NNHCO2(알킬), =NNHSO2(알킬) 및 =NR*로부터 선택되고, 여기서, R*는 각각 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-6 지방족으로부터 선택되고, R*의 지방족 그룹은 NH2, NH(C1-4 지방족), N(C1-4 지방족)2, 할로겐, C1-4 지방족, OH, O(C1-4 지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4 지방족), O(할로 C1-4 지방족) 또는 할로(C1-4 지방족)에 의해 임의로 치환되고, R*의 C1-4 지방족 그룹은 각각 치환되지 않는다.
  2. 제1항에 있어서, Rx가 , , , , 및 로부터 선택되는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, RY가 , , , 및 로부터 선택되는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, A가 N인 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, A가 CH인 화합물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, R'가 C1-6 지방족, 페닐 또는 5원 내지 8원 헤테로아릴 그룹이고, 여기서, R'가 1개 이하의 J에 의해 임의로 치환되는 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R'가 C1-6 지방족 그룹 또는 페닐이고, 여기서, R'가 1개 이하의 J에 의해 임의로 치환되고, J가 -COOR0, -OR0, R0 또는 -CF3이고, R0가 C1-3 지방족 그룹인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R'가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -CH2-이소프로필, 부틸, 3급-부틸, -CH2-3급-부틸 또는 사이클로헥실이고, 여기서, R'가 -COOR0, -OR0 또는 R0에 의해 임의로 치환되는 화합물.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, R이 수소 또는 메틸인 화합물.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, R"가 각각 독립적으로 C1-6 지방족 그룹, 페닐 및 5원 내지 8원 헤테로사이클 그룹으로부터 선택되고, 여기서, R"가 각각 독립적으로 1개 이하의 J에 의해 임의로 치환되는 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R"가 각각 독립적으로 C1-6 지방족 그룹 및 페닐로부터 선택되고, 여기서, R"가 각각 1개 이하의 J에 의해 임의로 치환되고, J가 각각 독립적으로 할로겐, -CF3, -CN, -COOR0, -COR0 및 -OR0로부터 선택되고, R0가 각각 C1-3 지방족 그룹인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R"가 각각 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -CH2-이소프로필, 부틸, 3급-부틸 또는 -CH2-3급-부틸이고, 여기서, R"가 각각 -CN, -COOR0 또는 -OR0에 의해 임의로 치환되는 화합물.
  13. 표 1에 기재한 화합물 중의 하나로부터 선택되는 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 따르는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 화학치료제 또는 항증식제, 소염제, 면역조절제 또는 면역억제제, 신경영양성 인자, 심혈관질환 치료제, 당뇨병 치료제 및 면역결핍 장애 치료제로부터 선택된 추가의 치료제를 추가로 포함하는 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 치료제가 면역조절제 또는 면역억제제인 조성물.
  17. 제1항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 따르는 화합물을 샘물학적 샘플과 접촉시킴을 포함하는, 생물학적 샘플에서 JAK2 또는 JAK3 키나제 활성 억제방법.
  18. 제1항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 따르는 화합물 또는 이의 조성물을 환자에게 투여함을 포함하여, 알러지, 천식, 자가면역 질환, 이식 거부, [급성 골수 백혈병(AML), 루게릭병(Lou Gehrig's disease)], 다발성 경화증(MS), 고형 암, 혈액 암 및 골수 증식성 질환으로부터 선택된 질환 상태의 중증도를 치료 또는 경감시키는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 화학치료제 또는 항증식제, 소염제, 면역조절제 또는 면역억제제 및 신경영양성 인자로부터 선택된 추가의 치료제를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서, 추가의 치료제가 치료될 질환에 적합한 방법.
  20. 제18항에 있어서, 질환 또는 장애가 알러지 또는 타입 I 과민 반응, 천식, 근위축성 측삭 경화증 [급성 골수 백혈병(AML), 루게릭병], 다발성 경화증(MS), 이식 거부, 그라프트 대 숙주 질환, 류마티스성 관절염, 백혈병, 림프종, 진성적혈구증가증, 본태성 고혈소판증, 만성 특발 골수섬유증, 골수섬유증을 갖는 골수 화생, 만성 골수 백혈병, 만성 단핵구백혈병, 만성 호산성 백혈병, 호산구증가 증후군 또는 전신 비만 세포(systematic mast cell) 질환인 방법.
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