CN107200749B - Dna-pk抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及可用作DNA‑PK的抑制剂的化合物。本发明还提供包含所述化合物的药学上可接受的组合物以及在多种疾病、病症或障碍的治疗中使用所述组合物的方法。

Description

DNA-PK抑制剂
本申请是申请号为201480025199.1、申请日为2014年3月12日、发明名称为“DNA-PK抑制剂”的专利申请的分案申请。
本申请主张2013年3月12日提交的美国临时申请No.61/777,816的利益，通过参考将该临时申请的全部内容引入本申请。
技术领域
本发明涉及可用作依赖DNA的蛋白激酶(DNA-PK)的抑制剂的化合物。本发明还提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物以及在癌症治疗中使用所述组合物的方法。
背景技术
电离辐射(IR)诱导多种DNA损伤，其中双链断裂(DSB)是最具细胞毒性的。这些DSB如果没有快速和完全修复，可经由凋亡和/或有丝分裂灾变而导致细胞死亡。除了IR以外，某些化学治疗剂(包括拓扑异构酶II抑制剂、博来霉素和多柔比星)也会引起DSB。这些DNA损害通过DNA损伤响应网络触发一系列复杂的信号，该信号发挥作用而修复受损的DNA并维持细胞活力和基因组稳定性。在哺乳动物细胞中，DSB的主要修复途径是非同源末端连接途径(NHEJ)。无论处于细胞周期的哪个阶段该途径均发挥作用，并且不需要模板来重新连接断裂的DNA末端。NHEJ需要许多蛋白质和信号传导途径的协作。核心NHEJ机制由Ku70/80异二聚体和依赖DNA的蛋白激酶的催化亚基(DNA-PKc)组成，这二者一起构成活性的DNA-PK酶复合物。DNA-PKc是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的磷脂酰肌醇3-激酶相关激酶(PIKK)家族的成员，该家族还包括共济失调毛细血管扩张突变激酶(ATM)、共济失调毛细血管扩张和Rad3相关激酶(ATR)、mTOR和四种PI3K同种型。然而，虽然DNA-PKc属于与ATM和ATR相同的蛋白激酶家族，但后两种激酶通过同源重组(HR)途径发挥作用来修复DNA损伤并且局限于细胞周期的S期和G2期。虽然ATM也被募集到DSB的位点，但ATR被募集到单链DNA断裂的位点。
NHEJ被认为通过三个关键的步骤行进：识别DSB；进行DNA加工以移除端点处的不可连接末端或其它损伤形式；以及最后连接DNA末端。识别DSB通过如下步骤进行：Ku异二聚体结合至有缺陷的DNA末端，然后募集两分子的DNA-PKc至DSB的相邻侧；这用于保护断裂端点直至募集额外的加工酶。最近的数据支持如下假说：DNA-PKc使加工酶Artemis以及其自身磷酸化以使DNA末端准备进行另外的加工。在某些情况下，在连接步骤之前可能需要DNA聚合酶来合成新的末端。DNA-PKc的自磷酸化作用据信可诱导构象改变，该构象改变使中心的DNA结合空穴打开，从DNA释放DNA-PKc，并有利于DNA末端的最终重新连接。
一段时间以来已经知道，DNA-PK+/-小鼠对IR的效应高度敏感并且DNA-PKc的一些非选择性小分子抑制剂可使一大组遗传背景的多种肿瘤细胞类型放射致敏。虽然预计抑制DNA-PK将会使正常细胞在一定程度上放射致敏，但已经观察到这种致敏的程度比对肿瘤细胞的致敏程度低，可能是由于如下事实：肿瘤细胞具有较高基础水平的内源复制压力和DNA损伤(癌基因诱导的复制压力)并且在肿瘤细胞中DNA修复机制效率较低。最重要的是，DNA-PK抑制剂与精确递送聚焦IR方面的最新进展(包括图像引导的RT(IGRT)和强度调节RT(IMRT))相组合将会改善治疗窗，更好地免除对正常组织的影响。
DNA-PK活性的抑制在周期和非周期细胞二者中引起效应。这是极其重要的，因为在任何给定的时刻实体瘤中的大部分细胞是不活跃复制的，这限制了许多靶向细胞周期的药剂的效力。同样令人感兴趣的是最近的报道，该报道表明NHEJ途径的抑制与杀死传统上抗放射性的癌症干细胞(CSC)的能力之间存在强的联系。已在一些肿瘤细胞中显示，休眠CSC中的DSB主要通过NHEJ途径激活DNA修复；据信CSC通常处于细胞周期的静止期。这可解释为什么尽管进行了治疗但一半的癌症患者可能会经历局部或远处的肿瘤复发，因为目前的策略不能够有效地靶向CSC。DNA-PK抑制剂可具有增加这些潜在的转移性祖细胞对IR效应的敏感性以及选择DSB诱导性化学治疗剂的能力。
鉴于DNA-PK涉及DNA修复过程，特异性DNA-PK抑制性药物的应用将会充当可增强癌症化学疗法和放射疗法二者的效力的药剂。因此，开发可用作DNA-PK的抑制剂的化合物将是符合需要的。
发明内容
已经发现，本发明的化合物及其药学上可接受的组合物可有效作为DNA-PK的抑制剂。因此，本发明的特征在于具有如下通式的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1、R2、X、环A、环B和环C各自如本申请中其他部分所定义。
本发明还提供包含式I化合物以及药学上可接受的载体、辅剂或介质的药物组合物。这些化合物和药物组合物可用于治疗癌症或减轻癌症的严重性。
由本发明提供的化合物和组合物也可用于研究生物学和病理学现象中的DNA-PK；研究由这类激酶介导的胞内信号转导途径；以及对新激酶抑制剂的对比评价。
具体实施方式
定义和一般术语
除非另外指明，否则应当适用如本申请中所用的如下定义。就本发明目的而言，化学元素是根据元素周期表(Periodic Table of the Elements),CAS版和化学和物理学手册(Handbook of Chemistry and Physics)，第75版，1994年鉴别的。另外，有机化学的一般原理描述于如下文献中：“有机化学(Organic Chemistry)”，Thomas Sorrell,索萨里托大学科学书籍出版社(University Science Books,Sausalito):1999；“马奇高等有机化学(March’s Advanced Organic Chemistry)”，第5版，Smith,M.B.和March,J.编辑，纽约约翰·威利父子出版公司(John Wiley&Sons,NewYork):2001，由此通过参考将上述文献的全部内容并入。
如本申请中所述，本发明化合物可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基诸如上文一般性说明的取代基或如以本发明的具体类别、亚类和种类所示例的取代基。应当理解，短语“任选取代的”可与短语“取代的或未取代的”互换使用。通常，术语“取代的”无论前面是否有术语“任选”，均是指给定结构中的一个或多个氢基被指定的取代基所替代。除非另外指明，否则任选取代的基团可在该基团的每个可取代位置有取代基。当给定结构中不止一个位置可被不止一个选自指定组的取代基取代时，在每个位置取代基可相同或不同。
如本申请中所用，当术语“任选取代的”处于一清单之前时，所述术语是指该清单中所有后续可取代的基团。例如，如果X是卤素；任选取代的C1-3烷基或苯基，则X可以是任选取代的烷基或任选取代的苯基。同样，如果术语“任选取代的”在一个清单之后，则除非另外指明，否则所述术语也指前面列表中的全部可取代基团。例如：如果X是卤素、C1-3烷基或苯基，其中X任选被JX取代，则C1-3烷基和苯基二者均可任选被JX取代。如对本领域普通技术人员显而易见的，诸如H、卤素、NO2、CN、NH2、OH或OCF3这类的基团将不包括在内，因为它们不是可取代的基团。同样对技术人员显而易见的是，含有NH基团的杂芳基或杂环基环可任选通过用所述取代基替代氢原子而被取代。如果取代基基团或结构未确定或未定义为“任选取代的”，则该取代基基团或结构是未经取代的。
本发明所预想的取代基组合优选是能够形成稳定的或化学上可行的化合物的那些取代基组合。本申请中所用的术语“稳定”是指化合物在经受为了一种或多种本申请公开的目的而允许其产生、检测以及优选是其回收、纯化和使用的条件时，不会实质上被改变。在一些实施方案中，稳定化合物或化学上可行的化合物是在不存在水分或其它化学反应性条件的情况下，在40℃或更低温度下保持至少一周时不会实质上发生改变的化合物。
本申请中所用的术语“烷基”或“烷基基团”意指直链(即无支链)或支链的、取代或未取代的完全饱和的烃链。除非另外指明，否则烷基含有1-8个碳原子。在一些实施方案中，烷基含有1-6个碳原子，并且在其它实施方案中，烷基含有1-4个碳原子(表示为“C1-4烷基”)。在其它实施方案中，烷基表征为“C0-4烷基”，其代表共价键或C1-4烷基链。烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基和叔丁基。本申请中所用的术语“亚烷基”代表饱和的二价直链或支链烃基并且以亚甲基、亚乙基、亚异丙基等为示例。本申请中所用的术语“烷叉基”代表二价直链烷基连接基。本申请中所用的术语“烯基”代表含有一个或多个碳-碳双键的单价直链或支链烃基。本申请中所用的术语“炔基”代表含有一个或多个碳-碳三键的单价直链或支链烃基。
术语“环烷基”(或“碳环”)是指单环C3-C8烃或双环C8-C12烃，该烃是完全饱和的并且具有连接至分子其余部分的单个连接点，并且其中所述双环环系中的任何单独的环具有3-7个成员。适合的环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
本申请中所用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂环烷基”或“杂环的”是指其中环系中的至少一个环含有一个或多个相同或不同的杂原子的单环、双环或三环环系，并且是完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元，但是其不是芳族的，并且具有连接至分子的其余部分的单个连接点。在一些实施方案中，“杂环”、“杂环基”、“杂环烷基”或“杂环的”基团具有三至十四个环成员，其中一个或多个环成员是独立选自氧、硫、氮或磷的杂原子，并且环系中的每个环含有3至8个环成员。
杂环的例子包括但不限于如下单环：2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吗啉代、3-吗啉代、4-吗啉代、2-硫代吗啉代、3-硫代吗啉代、4-硫代吗啉代、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-四氢哌嗪基、2-四氢哌嗪基、3-四氢哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑烷基、3-噻唑烷基、4-噻唑烷基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、5-咪唑烷基；以及如下双环：3-1H-苯并咪唑-2-酮、3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮、二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并硫杂环戊烷、苯并二噻烷和1,3-二氢-咪唑-2-酮。
术语“杂原子”意指氧、硫、氮或磷中的一者或多者，包括氮、硫或磷的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；或者杂环的可取代氮，例如N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中)。
本申请中所用的术语“不饱和的”意指部分具有一个或多个不饱和单元。
本申请中所用的术语“烷氧基”或“硫代烷基”是指通过氧(“烷氧基”)或硫(“硫代烷基”)原子连接至主碳链的如先前所定义的烷基。
术语“卤代烷基”、“卤代烯基”和“卤代烷氧基”意指视情况而被一个或多个卤素原子取代的烷基、烯基或烷氧基。术语“卤素”意指F、Cl、Br或I。
单独使用的或作为较大部分(如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中)的一部分使用的术语“芳基”是指总共具有六至十四个环成员的单环、双环或三环碳环环系，其中所述环系具有连接至分子的其余部分的单个连接点，该环系中的至少一个环是芳族的并且其中该环系中的每个环含有4至7个环成员。术语“芳基”可与术语“芳基环”互换使用。芳基环的例子包括苯基、萘基和蒽。
单独使用的或作为较大部分(如在“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”中)的一部分使用的术语“杂芳基”是指总共具有五至十四个环成员的单环、双环和三环环系，其中所述环系具有连接至分子的其余部分的单个连接点，该环系中的至少一个环是芳族的，该环系中的至少一个环含有独立选自氮、氧、硫或磷的一个或多个杂原子，并且其中该环系中的每个环含有4至7个环成员。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”或术语“杂芳族”互换使用。
杂芳基环的另外的例子包括如下单环：2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异唑基、4-异唑基、5-异唑基、2-唑基、4-唑基、5-唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(如5-四唑基)、三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(如2-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-二唑基、1,2,5-二唑基、1,2,4-二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基，以及如下双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)和异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)。
如本申请中所述，从取代基画向多环环系内的一个环的中心的键(如下面所示)代表该取代基在该多环环系内的环任一者中的任何可取代位置处取代。例如，结构a代表结构b中所示位置任一者中的可能的取代。
这也适用于稠合至任选的环系(其将由虚线表示)的多环环系。例如，在结构c中，X是环A和环B二者的任选的取代基。
然而，如果多环环系中的两个环各具有从各环的中心画出的不同取代基，则除非另外指明，否则每个取代基仅代表其所连接的环上的取代基。例如，在结构d中，Y仅是环A的任选的取代基，X仅是环B的任选的取代基。
本申请中所用的术语“保护基团”代表旨在在合成程序过程中保护官能团(例如醇、胺、羧基、羰基等)免于不期望的反应的那些基团。通常使用的保护基团在如下文献中公开：Greene和Wuts,有机合成中的保护基团(Protective Groups In Organic Synthesis)，第3版(纽约约翰·威利父子出版公司，1999)，将该文献以引用的方式并入本申请。氮保护基团的例子包括：酰基、芳酰基或氨甲酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基、特戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻苯二甲酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基以及手性助剂如受保护的或不受保护的D,L或D,L-氨基酸如丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸等；磺酰基如苯磺酰基、对甲苯磺酰基等；氨基甲酸酯基团如苯甲氧羰基、对氯苯甲氧羰基、对甲氧基苯甲氧羰基、对硝基苯甲氧羰基、2-硝基苯甲氧羰基、对溴苯甲氧羰基、3,4-二甲氧基苯甲氧羰基、3,5-二甲氧基苯甲氧羰基、2,4-二甲氧基苯甲氧羰基、4-甲氧基苯甲氧羰基、2-硝基-4,5-二甲氧基苯甲氧羰基、3,4,5-三甲氧基苯甲氧羰基、1-(对联苯基)-1-甲基乙氧羰基、α,α-二甲基-3,5-二甲氧基苯甲氧羰基、二苯甲氧羰基、叔丁氧羰基、二异丙基甲氧羰基、异丙氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基、烯丙氧羰基、2,2,2,-三氯乙氧羰基、苯氧羰基、4-硝基苯氧羰基、芴基-9-甲氧羰基、环戊氧羰基、金刚烷氧羰基、环己氧羰基、噻吩基羰基等，芳烷基如苄基、三苯基甲基、苯甲氧基甲基等以及甲硅烷基如三甲基甲硅烷基等。优选的N-保护基团是甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、特戊酰基、叔丁基乙酰基、丙氨酰基、苯基磺酰基、苄基、叔丁氧羰基(Boc)和苯甲氧羰基(Cbz)。羟基保护基基团的例子包括醚类，例如四氢吡喃基、叔丁基、苄基、烯丙基等；甲硅烷基醚类，例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等；酯类，例如乙酰基、三氟乙酰基等；和碳酸酯类。羟基保护基基团还包括适合于保护酚类的那些基团。
除非另外描绘或者说明，否则本申请列举的结构意在包括该结构的所有同分异构(如对映体、非对映体和几何(或构象))形式；例如，每个非对称中心的R和S构型、(Z)和(E)双键异构体以及(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单种立体化学异构体以及对映体、非对映体和几何(或构象)混合物均在本发明范围之内。已画有立体化学中心(通常通过使用阴影键()或加粗键()定义)的化合物在立体化学上是纯的，但绝对立体化学仍未限定。这种化合物可具有R或S构型。在已确定绝对构型的那些情形中，在绘图中手性中心标记有(R)或(S)。
除非另外说明，否则本发明化合物的所有互变异构形式均在本发明范围之内。另外，除非另外说明，否则本申请描绘的结构也旨在包括仅在一个或多个富含同位素的原子的存在方面不同的化合物。例如，具有本发明结构，不同的是用氘或氚替换氢或用富含13C-或14C的碳替换碳的化合物在本发明范围之内。这类化合物可例如用作分析工具、生物测定法中的探针或用作具有改善的治疗特性的DNA-PK抑制剂。
本发明化合物的描述
在一方面，本发明的特征在于具有下式的化合物：
其中
环A是选自如下的环系：
环B是选自如下的环系：
其中环B任选地被至多4个氟原子、至多两个OH或至多两个C1-4烷基取代，所述C1-4烷基任选地被至多3个氟原子、至多两个OH或至多两个OC1-2烷基基团取代；
环C是环己烷或环丁烷环；
X是–NH-、-O-或-OC1-4烷基-；
R1和R2各自独立地是氢、-C(O)NHR4、-C(O)OR4、-NHC(O)R4、-NHC(O)OR4、-NHC(O)NHR4、-NHS(O)2R4、-C0-4烷基-NHR4或-OR4，其中R1和R2不能同时为氢，且其中R1和R2和居间的碳原子可以形成二烷或二氧杂环戊烷环；
R3是氢、-C1-4烷基、氟、氯、-OC1-2烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)OC1-2烷基、-CN、-C(O)NHC1-2烷基或-C(O)NH2，其中所述R3烷基各自任选地被至多3个氟原子、至多两个OH或至多两个OC1-2烷基基团取代；
R4是氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-5环烷基、苯基、选自吡咯、咪唑、吡唑、三唑、噻唑、异噻唑、唑、吡啶、嘧啶、嘧啶酮、吡嗪、哒嗪或喹啉的5-10元单环或双环杂芳基环或4-10元单环或选自氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、二氢异唑、嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、二氢呋喃并嘧啶、二氢吡喃并嘧啶、二氢吡咯并嘧啶、四氢蝶啶或四氢吡啶并嘧啶的双环杂环基环，其中所述R4基团各自任选地被如下基团取代：至多四个Br、Cl、F或C1-4烷基；至多三个CN、NO2、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C0-4烷基-C3-5环烷基、C0-4烷基-O-C1-4烷基、C0-4烷基-O-C0-4烷基-C3-5环烷基、C(O)OC1-4烷基、C(O)OC0-4烷基-C3-5环烷基、C0-4烷基-C(O)NH2、C(O)NHC1-4烷基、C(O)N(C1-4烷基)2、C(O)NH(C0-4烷基-C3-5环烷基)、CH2OR5、C0-4烷基-C(O)R5、C0-4烷基-C(O)N(R5)2、C0-4烷基-C(O)OR5、C0-4烷基-NHC(O)R5、C0-4烷基-N(R5)2、选自氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、吗啉、哌啶、吡咯烷或哌嗪的杂环环系、选自呋喃、唑、二唑、吡咯、吡唑、三唑、二唑或四唑的杂芳基环系；或至多两个OR5，其中所述任选的R4取代基各自任选地被至多四个氟原子、至多两个C1-4烷基基团、至多两个OH基团、至多两个OC1-4烷基基团、至多两个SC1-4烷基基团、C(O)C1-4烷基、C(O)OC1-4烷基或C(O)OC0-4烷基-C3-5环烷基取代；且
R5各自独立地是氢、C1-4烷基、选自咪唑、三唑、噻唑、吡啶或嘧啶的5-6元杂芳基、选自氧杂环丁烷、四氢呋喃或四氢吡喃的4-6元杂环基，且R5基团各自任选地被氯、至多三个氟原子、至多两个C1-2烷基、CH2OH、CN、至多两个OH、至多两个OC1-2烷基、螺氧杂环丁烷、吡咯烷或三唑取代，或两个R5基团与居间的氮原子一起形成吗啉环、氮杂环丁烷环、吡咯烷环、哌啶环或哌嗪环。
在一个实施方案中，环C是环丁烷。
在另一方面，本发明的特征在于具有下式的化合物：
其中R1和R2如对式I的化合物所定义。
在另一方面，本发明的特征在于具有下式的化合物：
其中R2如对式I的化合物所定义。
在另一方面，本发明的特征在于具有下式的化合物：
其中R2如对式I的化合物所定义。
在另一方面，本发明的特征在于具有下式的化合物：
其中R1如对式I的化合物所定义。
在另一方面，本发明的特征在于具有下式的化合物：
其中R1如对式I的化合物所定义。
在一个实施方案中，R1是-C0-4烷基-NHR4。
在另一个实施方案中，X是–O-或-OC1-4烷基-。
在一个实施方案中，环C是环己烷。
在另一方面，本发明的特征在于具有下式的化合物：
其中R1如对式I的化合物所定义。
在一个实施方案中，X是–NH-。
在另一方面，本发明的特征在于具有下式的化合物：
其中R2如对式I的化合物所定义。
在另一方面，本发明的特征在于具有下式的化合物：
其中R2如对式I的化合物所定义。
在一个实施方案中，R2是-C0-4烷基-NHR4或-OR4。
在另一个实施方案中，R2是-NHR4或-OR4。
在另一方面，本发明的特征在于具有下式的化合物：
其中R1如对式I的化合物所定义。
在另一方面，本发明的特征在于具有下式的化合物：
其中R1如对式I的化合物所定义。
在一个实施方案中，R1是-C0-4烷基-NHR4或-OR4。
在另一个实施方案中，R1是-NHR4或-OR4。
在另一个实施方案中，X是–O-。
在另一方面，本发明的特征在于具有下式的化合物：
其中R2如对式I的化合物所定义。
在另一方面，本发明的特征在于具有下式的化合物：
其中R2如对式I的化合物所定义。
在另一方面，本发明的特征在于具有下式的化合物：
其中R1如对式I的化合物所定义。
在另一方面，本发明的特征在于具有下式的化合物：
其中R1如对式I的化合物所定义。
在一个实施方案中，R1是-C0-4烷基-NHR4或-OR4。
在另一个实施方案中，R1是-NHR4或-OR4。
在另一方面，本发明的特征在于具有下式的化合物：
其中Y是–O-或–NH-。
在具有式I、II、II-A、II-A-1、II-B、II-B-1、III、III-A、III-A-1、III-A-2、III-B、III-B-1、III-B-2、III-C、III-C-1、III-C-2、III-D、III-D-1、III-D-2或III-D-3的化合物的一个实施方案中，
是
在另一个实施方案中，
是
在另一个实施方案中，R3是氢。
在另一个实施方案中，R4是氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-5环烷基、苯基，其中所述R4基团各自任选地被如下基团取代：至多四个Br、Cl、F或C1-4烷基；至多三个CN、NO2、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C0-4烷基-C3-5环烷基、C0-4烷基-O-C1-4烷基、C0-4烷基-O-C0-4烷基-C3-5环烷基、C(O)OC1-4烷基、C(O)OC0-4烷基-C3-5环烷基、C0-4烷基-C(O)NH2、C(O)NHC1-4烷基、C(O)N(C1-4烷基)2、C(O)NH(C0-4烷基-C3-5环烷基)、CH2OR5、C0-4烷基-C(O)R5、C0-4烷基-C(O)N(R5)2、C0-4烷基-C(O)OR5、C0-4烷基-NHC(O)R5、C0-4烷基-N(R5)2、选自氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、吗啉、哌啶、吡咯烷或哌嗪的杂环环系、选自呋喃、唑、二唑、吡咯、吡唑、三唑、二唑或四唑的杂芳基环系；或至多两个OR5，其中所述任选的R4取代基各自任选地被至多四个氟原子、至多两个C1-4烷基基团、至多两个OH基团、至多两个OC1-4烷基基团、至多两个SC1-4烷基基团、C(O)C1-4烷基、C(O)OC1-4烷基或C(O)OC0-4烷基-C3-5环烷基取代；且
R5各自独立地是氢、C1-4烷基、选自咪唑、三唑、噻唑、吡啶或嘧啶的5-6元杂芳基、选自氧杂环丁烷、四氢呋喃或四氢吡喃的4-6元杂环基，且R5基团各自任选地被氯、至多三个氟原子、至多两个C1-2烷基、CH2OH、CN、至多两个OH、至多两个OC1-2烷基、螺氧杂环丁烷、吡咯烷或三唑取代，或两个R5基团与居间的氮原子一起形成吗啉环、氮杂环丁烷环、吡咯烷环、哌啶环或哌嗪环。
在另一个实施方案中，R4是选自吡咯、咪唑、吡唑、三唑、噻唑、异噻唑、唑、吡啶、嘧啶、嘧啶酮、吡嗪、哒嗪或喹啉的5-10元单环或双环杂芳基环，其中所述R4基团各自任选地被如下基团取代：至多四个Br、Cl、F或C1-4烷基；至多三个CN、NO2、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C0-4烷基-C3-5环烷基、C0-4烷基-O-C1-4烷基、C0-4烷基-O-C0-4烷基-C3-5环烷基、C(O)OC1-4烷基、C(O)OC0-4烷基-C3-5环烷基、C0-4烷基-C(O)NH2、C(O)NHC1-4烷基、C(O)N(C1-4烷基)2、C(O)NH(C0-4烷基-C3-5环烷基)、CH2OR5、C0-4烷基-C(O)R5、C0-4烷基-C(O)N(R5)2、C0-4烷基-C(O)OR5、C0-4烷基-NHC(O)R5、C0-4烷基-N(R5)2、选自氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、吗啉、哌啶、吡咯烷或哌嗪的杂环环系、选自呋喃、唑、二唑、吡咯、吡唑、三唑、二唑或四唑的杂芳基环系；或至多两个OR5，其中所述任选的R4取代基各自任选地被至多四个氟原子、至多两个C1-4烷基基团、至多两个OH基团、至多两个OC1-4烷基基团、至多两个SC1-4烷基基团、C(O)C1-4烷基、C(O)OC1-4烷基或C(O)OC0-4烷基-C3-5环烷基取代；且
R5各自独立地是氢、C1-4烷基、选自咪唑、三唑、噻唑、吡啶或嘧啶的5-6元杂芳基、选自氧杂环丁烷、四氢呋喃或四氢吡喃的4-6元杂环基，且R5基团各自任选地被氯、至多三个氟原子、至多两个C1-2烷基、CH2OH、CN、至多两个OH、至多两个OC1-2烷基、螺氧杂环丁烷、吡咯烷或三唑取代，或两个R5基团与居间的氮原子一起形成吗啉环、氮杂环丁烷环、吡咯烷环、哌啶环或哌嗪环。
在另一个实施方案中，R4是吡啶或嘧啶，其任选地被如下基团取代：至多四个Br、Cl、F或C1-4烷基；至多三个CN、NO2、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C0-4烷基-C3-5环烷基、C0-4烷基-O-C1-4烷基、C0-4烷基-O-C0-4烷基-C3-5环烷基、C(O)OC1-4烷基、C(O)OC0-4烷基-C3-5环烷基、C0-4烷基-C(O)NH2、C(O)NHC1-4烷基、C(O)N(C1-4烷基)2、C(O)NH(C0-4烷基-C3-5环烷基)、CH2OR5、C0-4烷基-C(O)R5、C0-4烷基-C(O)N(R5)2、C0-4烷基-C(O)OR5、C0-4烷基-NHC(O)R5、C0-4烷基-N(R5)2、选自氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、吗啉、哌啶、吡咯烷或哌嗪的杂环环系、选自呋喃、唑、二唑、吡咯、吡唑、三唑、二唑或四唑的杂芳基环系；或至多两个OR5，其中所述任选的R4取代基各自任选地被至多四个氟原子、至多两个C1-4烷基基团、至多两个OH基团、至多两个OC1-4烷基基团、至多两个SC1-4烷基基团、C(O)C1-4烷基、C(O)OC1-4烷基或C(O)OC0-4烷基-C3-5环烷基取代；且
R5各自独立地是氢、C1-4烷基、选自咪唑、三唑、噻唑、吡啶或嘧啶的5-6元杂芳基、选自氧杂环丁烷、四氢呋喃或四氢吡喃的4-6元杂环基，且R5基团各自任选地被氯、至多三个氟原子、至多两个C1-2烷基、CH2OH、CN、至多两个OH、至多两个OC1-2烷基、螺氧杂环丁烷、吡咯烷或三唑取代，或两个R5基团与居间的氮原子一起形成吗啉环、氮杂环丁烷环、吡咯烷环、哌啶环或哌嗪环。
在另一个实施方案中，R4是选自氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、二氢异唑、嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、二氢呋喃并嘧啶、二氢吡喃并嘧啶、二氢吡咯并嘧啶、四氢蝶啶或四氢吡啶并嘧啶的4-10元单环或双环杂环基环，其中所述R4基团各自任选地被如下基团取代：至多四个Br、Cl、F或C1-4烷基；至多三个CN、NO2、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C0-4烷基-C3-5环烷基、C0-4烷基-O-C1-4烷基、C0-4烷基-O-C0-4烷基-C3-5环烷基、C(O)OC1-4烷基、C(O)OC0-4烷基-C3-5环烷基、C0-4烷基-C(O)NH2、C(O)NHC1-4烷基、C(O)N(C1-4烷基)2、C(O)NH(C0-4烷基-C3-5环烷基)、CH2OR5、C0-4烷基-C(O)R5、C0-4烷基-C(O)N(R5)2、C0-4烷基-C(O)OR5、C0-4烷基-NHC(O)R5、C0-4烷基-N(R5)2、选自氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、吗啉、哌啶、吡咯烷或哌嗪的杂环环系、选自呋喃、唑、二唑、吡咯、吡唑、三唑、二唑或四唑的杂芳基环系；或至多两个OR5，其中所述任选的R4取代基各自任选地被至多四个氟原子、至多两个C1-4烷基基团、至多两个OH基团、至多两个OC1-4烷基基团、至多两个SC1-4烷基基团、C(O)C1-4烷基、C(O)OC1-4烷基或C(O)OC0-4烷基-C3-5环烷基取代；且
R5各自独立地是氢、C1-4烷基、选自咪唑、三唑、噻唑、吡啶或嘧啶的5-6元杂芳基、选自氧杂环丁烷、四氢呋喃或四氢吡喃的4-6元杂环基，且R5基团各自任选地被氯、至多三个氟原子、至多两个C1-2烷基、CH2OH、CN、至多两个OH、至多两个OC1-2烷基、螺氧杂环丁烷、吡咯烷或三唑取代，或两个R5基团与居间的氮原子一起形成吗啉环、氮杂环丁烷环、吡咯烷环、哌啶环或哌嗪环。
在另一方面，本发明的特征在于具有下式的化合物：
其中
R3是氢、C1-4烷基、氟、氯、-OC1-2烷基或-C(O)NH2、-C(O)H或-CN，其中所述R3烷基各自任选地被OH或至多3个氟原子取代；
R4是
X1是N、CH、CF、CCl或任选地被至多3个氟原子取代的CC1-2烷基；
X2是N或CR4c；其中X1和X2不能同时为N，
R4a、R4b和R4c各自独立地是氢、F、Cl、Br、CN、NO2、C1-4烷基、C0-4烷基-C3-5环烷基、C0-4烷基-O-C1-4烷基、C0-4烷基-O-C0-4烷基-C3-5环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C(O)OC1-4烷基、C(O)OC0-4烷基-C3-5环烷基、C(O)NH2、C(O)NHC1-4烷基、C(O)N(C1-4烷基)2、C(O)NH(C0-4烷基-C3-5环烷基)、选自氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、吗啉、哌啶或哌嗪的杂环环系或选自呋喃、唑、二唑、吡咯、吡唑、三唑或四唑的杂芳基环系，或R4c、R4a和居间的原子一起形成二氢呋喃、二氢吡喃或四氢哌啶杂环环系；
其中所述R4a、R4b或R4c杂环或杂芳基环系各自任选地被至多四个氟原子、至多两个C1-4烷基、至多两个OH基团、C(O)C1-4烷基、C(O)OC1-4烷基或C(O)OC0-4烷基-C3-5环烷基取代；且
其中所述R4a、R4b或R4c烷基或环烷基各自任选地被至多2个非偕OH基团或至多3个氟原子取代。
在一个实施方案中，R3是氢。
在另一个实施方案中，X1和X2各自独立地是CH或N。
在另一个实施方案中，R4a和R4b各自独立地是选自氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、吗啉、哌啶或哌嗪的杂环环系，其中所述R4a或R4b杂环或杂芳基环系各自任选地被至多四个氟原子、至多两个C1-4烷基、至多两个OH基团、C(O)C1-4烷基、C(O)OC1-4烷基或C(O)OC0-4烷基-C3-5环烷基取代；且其中所述R4a或R4b烷基或环烷基各自任选地被至多2个非偕OH基团或至多3个氟原子取代。
在另一个实施方案中，R4a和R4b各自独立地是选自呋喃、唑、二唑、吡咯、吡唑、三唑或四唑的杂芳基环系，其中所述R4a或R4b杂环或杂芳基环系各自任选地被至多四个氟原子、至多两个C1-4烷基、至多两个OH基团、C(O)C1-4烷基、C(O)OC1-4烷基或C(O)OC0-4烷基-C3-5环烷基取代；且其中所述R4a或R4b烷基或环烷基各自任选地被至多2个非偕OH基团或至多3个氟原子取代。
在另一个实施方案中，R4a和R4b各自独立地是氢、F、Cl、Br、CN、NO2、C1-4烷基、C0-4烷基-C3-5环烷基、C0-4烷基-O-C1-4烷基、C0-4烷基-O-C0-4烷基-C3-5环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C(O)OC1-4烷基、C(O)OC0-4烷基-C3-5环烷基、C(O)NH2、C(O)NHC1-4烷基、C(O)N(C1-4烷基)2或C(O)NH(C0-4烷基-C3-5环烷基)，其中所述R4a或R4b杂环或杂芳基环系各自任选地被至多四个氟原子、至多两个C1-4烷基、至多两个OH基团、C(O)C1-4烷基、C(O)OC1-4烷基或C(O)OC0-4烷基-C3-5环烷基取代；且其中所述R4a或R4b烷基或环烷基各自任选地被至多2个非偕OH基团或至多3个氟原子取代。
在另一个实施方案中，本发明的特征在于选自表1中所列的化合物组的化合物。
在另一个实施方案中，本发明的特征在于选自表2中所列的化合物组的化合物。
本发明化合物的组合物、制剂和施用
在另一个实施方案中，本发明提供了包含本申请中所述任一式的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在另一个实施方案中，本发明提供了包含表1的化合物的药物组合物。在另一个实施方案中，该组合物另外包含额外的治疗剂。
根据另一个实施方案，本发明提供了包含本发明的化合物或其药学上可接受的衍生物以及药学上可接受的载体、辅剂或介质的组合物。在一个实施方案中，本发明组合物中的化合物的量是使得能有效以可测定的程度抑制生物样品中或患者中的DNA-PK的量。在另一个实施方案中，本发明组合物中的化合物的量是使得能有效以可测定的程度抑制DNA-PK的量。在一个实施方案中，本发明的组合物经配制以供施用给需要这种组合物的患者。在另一个实施方案中，本发明的组合物经配制以供经口施用给患者。
本申请中所用的术语“患者”意指动物，优选哺乳动物，最优选人。
还将理解，某些本发明的化合物可以游离形式存在以供治疗，或者在恰当时，作为其药学上可接受的衍生物存在。根据本发明，药学上可接受的衍生物包括但不限于药学上可接受的前药、盐、酯、这类酯的盐或在施用给有需要的患者时能够直接或间接提供本申请另外描述的化合物的任何其它加合物或衍生物，或者其代谢物或残余物。如本申请中所用，术语“其抑制性活性代谢物或残余物”意指其代谢物或残余物也是DNA-PK的抑制剂。
如本申请中所用，术语“药学上可接受的盐”是指处于合理的医学判断范围内的适合用于与人和低等动物的组织接触而无不当的毒性、刺激性、变应性应答等的那些盐。
药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，S.M.Berge等人在《药物科学杂志》(J.Pharmaceutical Sciences)，66:1-19,1977中详细描述了药学上可接受的盐，将该文献以引用的方式并入本申请。本发明化合物的药学上可接受的盐包括那些衍生自适合的无机和有机酸和碱的盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的例子为与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或与有机酸如醋酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸或通过使用本领域中所使用的其它方法例如离子交换而形成氨基的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。衍生自合适碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。本发明还设想到本申请所公开的化合物的任何含碱性氮的基团的季铵化。可通过这种季铵化获得水或油溶性或分散性的产物。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。适当时，另外的药学上可接受的盐包括使用抗衡离子如卤根、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、C1-8磺酸根和芳基磺酸根形成的无毒性铵、季铵和胺阳离子。
如上所述，本发明的药学上可接受的组合物另外包含药学上可接受的载体、辅剂或介质，如本申请中所用，所述载体、辅剂或介质包括任何和全部溶剂、稀释剂或其它液体溶媒、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等，只要对所需的具体剂型是适合的。在如下文献中公开了用于配制药学上可接受的组合物的各种载体以及用于其制备的已知技术：雷明顿：《药剂学科学与实践》Remington:(TheScience and Practice of Pharmacy)，第21版，2005，D.B.Troy、Lippincott Williams和Wilkins编辑，费城(Philadelphia)，以及《制药技术百科全书》(Encyclopedia ofPharmaceutical Technology)，J.Swarbrick和J.C.Boylan编辑，1988-1999，MarcelDekker出版公司，纽约，将这些文献每一者的内容以引用方式并入本申请。除非任何常规的载体介质例如由于会产生任何不合乎需要的生物学效应或以别的方式与药学上可接受的组合物的一种或多种任何其它组分以有害的方式相互作用而与本发明化合物不相容，否则任何常规载体介质的使用也被认为处于本发明的范围内。
可以充当药学上可接受的载体的物质的一些例子包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白如人血清白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物、羊毛脂；糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉末状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，如可可脂和栓剂用蜡；油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，如丙二醇或聚乙二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇，和磷酸盐缓冲溶液，以及其它无毒的相容性润滑剂，如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，而且根据配制人员的判断，着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、调味剂以及芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中。
也可以经口、肠胃外的方式、通过吸入喷剂、以局部、直肠、鼻、颊面、阴道的方式或经由植入的贮器施用本发明组合物。本申请中所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、眼内、肝内、病灶内、硬膜外、脊柱内和颅内注射或输注技术。优选地，以经口、腹膜内或静脉内的方式施用组合物。本发明组合物的无菌可注射形式可为水性或油性混悬剂。这些混悬剂可根据本领域已知的技术使用适合的分散或润湿剂和助悬剂配制。无菌注射剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射用溶液剂或混悬剂，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的介质和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，常规上将无菌不挥发性油用作溶剂或助悬介质。
为此目的，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单脂或甘油二酯。脂肪酸如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射剂，同样可用于制备注射剂的是天然的药学上可接受的油，如橄榄油或蓖麻油，尤其是以它们的聚氧乙烯化形式。这些油溶液剂或混悬剂也可含有长链醇稀释剂或分散剂，如羧甲基纤维素或在配制药学上可接受的剂型(包括乳剂和混悬剂)中常用的类似分散剂。其它常用的表面活性剂，如吐温、司盘和在制造药学上可接受的固体、液体或其它剂型中常用的其它乳化剂或生物利用度增强剂也可用于配制目的。
可以任何口服可接受的剂型(包括但不限于胶囊剂、片剂、水性混悬剂或溶液剂)来经口施用本发明的药学上可接受的组合物。就供口服的片剂而言，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还加入润滑剂，如硬脂酸镁。对于以胶囊剂形式口服，可用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当需要水混悬剂进行口服时，将活性成分与乳化剂和助悬剂组合。如果需要，还可加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。
或者，可以供直肠施用的栓剂形式施用本发明的药学上可接受的组合物。可通过将该药剂与适合的非刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物，所述赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此将在直肠内融化而释放药物。这种材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇类。
本发明的药学上可接受的组合物还可局部施用，尤其是当治疗目标包括局部施加易于接近的区域或器官(包括眼部、皮肤或下肠道疾病)时。容易制备用于这些区域或器官中的每一者的合适局部用制剂。
对下肠道的局部施加可以直肠栓剂制剂(见上文)或以适合的灌肠制剂来实现。也可使用局部透皮贴片剂。
对于局部施加而言，可将药学上可接受的组合物配制为含有悬浮或溶于一种或多种载体中的活性组分的合适软膏剂。用于局部施用本发明化合物的载体包括但不限于矿物油、液体石蜡、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，可将药学上可接受的组合物配制为含有悬浮或溶于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分的合适洗剂或霜剂。适合的载体包括但不限于矿物油、一硬脂酸脱水山梨醇酯、聚山梨酯60、十六醇酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二醇、苄醇和水。
对于眼科使用，可将药学上可接受的组合物配制为例如等渗、pH调节的无菌盐水或其它水溶液中的微粉化混悬剂，或优选配制为在等渗、pH调节的无菌盐水或其它水溶液中的溶液剂，使用或不使用诸如苯扎氯铵这类的防腐剂。或者，对于眼科使用，可将药学上可接受的组合物配制于软膏如凡士林中。本发明的药学上可接受的组合物还可以通过鼻用气雾剂或吸入施用。这种组合物根据药物配制领域中众所周知的技术制备，并且可采用苄醇或其它适合的防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂制备成在盐水中的溶液剂。
最优选地，将本发明的药学上可接受的组合物配制成供口服施用。
供口服施用的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型还可含有本领域常用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，以及它们的混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可包括辅剂，如湿润剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
可根据已知技术使用适合的分散剂或润湿剂和助悬剂配制注射剂，例如无菌注射用水性或油性混悬剂。无菌注射剂也可能是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射用溶液、混悬液或乳液，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的介质和溶剂有水、美国药典(U.S.P.)林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，常规上将无菌不挥发性油用作溶剂或助悬介质。为此目的，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单脂或甘油二酯。另外，将脂肪酸如油酸用于制备注射剂。
可对注射制剂进行灭菌，例如通过滤过截留细菌的过滤器进行灭菌，或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂进行灭菌，在使用之前可将该灭菌剂溶于或分散于无菌水或其它无菌注射用介质中。
为延长本发明化合物的效果，常常希望减缓化合物从皮下或肌肉注射的吸收。这可通过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体混悬剂来实现。化合物的吸收速率于是取决于其溶解速率，而溶解速率又可取决于晶体大小和晶体形式。或者，将化合物溶解或悬浮于油介质来实现肠胃外施用的化合物形式的延迟吸收。通过在可生物降解的聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成化合物的微胶囊基质来制成可注射的储库形式。根据化合物与聚合物之比以及所采用的特定聚合物的性质，可控制化合物释放速率。其它可生物降解的聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。也可通过将化合物截留在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备储库型注射制剂。
供直肠或阴道施用的组合物优选为栓剂，其可通过将本发明化合物与适合的非刺激性赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，所述赋形剂或载体在环境温度下为固体但在体温下为液体并因而在直肠或阴道腔内融化并释放活性化合物。
供口服施用的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这种固体剂型中，活性化合物混有至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填料或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶，c)保湿剂，如甘油，d)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂，如石蜡，f)吸收加速剂，如季铵化合物，g)润湿剂，如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，以及它们的混合物。就胶囊剂、片剂和丸剂而言，剂型也可包含缓冲剂。
也可采用类似类型的固体组合物作为软和硬填充明胶胶囊中的填料，所述胶囊使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等这类的赋形剂。片剂、糖锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可制备有包衣和外壳，如肠溶衣和药物配制领域众所周知的其它包衣。它们可任选含有遮光剂并且还可具有这样的组成，该组成使得它们仅仅或优先地在肠道的某一部分中释放活性成分，任选地以延迟的方式释放。可使用的包埋组合物的例子包括聚合物和蜡。也可采用类似类型的固体组合物作为软和硬填充明胶胶囊中的填料，所述胶囊使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等这类的赋形剂。
活性化合物也可为具有一种或多种上述赋形剂的微囊化形式。片剂、糖锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可制备有包衣和外壳，如肠溶衣、控释包衣以及药物配制领域众所周知的其它包衣。在这种固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。如一般的做法，这种剂型还可包含非惰性稀释剂的另外的物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂如硬脂酸镁和微晶纤维素。就胶囊剂、片剂和丸剂而言，剂型也可包含缓冲剂。它们可任选含有遮光剂并且还可具有这样的组成，该组成使得它们仅仅或优先地在肠道的某一部分中释放活性成分，任选地以延迟的方式释放。可使用的包埋组合物的例子包括聚合物和蜡。
本发明化合物的局部或经皮施用剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、散剂、溶液剂、喷剂、吸入剂或贴片剂。将活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂或可能需要的缓冲剂相混合。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也被设想到本发明的范围之内。另外，本发明设想使用透皮贴片剂，其具有使化合物控制递送至身体的附加优点。可通过将化合物溶解或分配于恰当的介质中来制备这种剂型。吸收促进剂也可用于提高化合物穿过皮肤的通量。可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制速率。
优选将本发明化合物配制成单位剂型以易于施用和保持剂量均匀。本申请中所用的表达“单位剂型”是指适合于待治疗的患者的药剂的物理离散单元。然而，应当理解，本发明的化合物和组合物的总每日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。用于任何特定患者或生物体的具体有效剂量水平将取决于包括如下各项在内的多种因素：所治疗的病症和该病症的严重性；所使用的具体化合物的活性；所使用的具体组合物；患者的年龄、体重、总体健康情况、性别和饮食；所使用的具体化合物的施用时间、施用途径以及排泄速率；治疗持续时间；与所使用的具体化合物联合或同时使用的药物，以及医学领域熟知的类似因素。
可与载体材料合并以产生单一剂型的组合物的本发明化合物的量将根据所治疗的宿主、具体的施用模式而变化。优选地，组合物应经过配制以使得可以给接受这些组合物的患者每天每千克体重施用0.01-100毫克之间的剂量的抑制剂。
根据要治疗的具体增殖性病症或癌症，通常施用来治疗或预防该病症的另外的治疗剂也可存在于本发明的组合物中。如本申请中所用，通常施用来治疗或预防具体增殖性病症或癌症的另外的治疗剂被认为“适合于待治疗的疾病或病症”。下文提供了另外的治疗剂的例子。
存在于本发明组合物中的另外的治疗剂的量将不超过在包含该治疗剂作为唯一活性剂的组合物中通常施用的量。优选地，在本发明所公开的组合物中的另外的治疗剂的量将在包含该药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中通常存在的量的约50％至100％的范围内。
本发明的化合物和组合物的用途
在一个实施方案中，本发明提供了使细胞对诱导DNA损伤的治疗剂或疾病状态的敏感的方法，该方法包括使该细胞与一种或多种式I、II或III或其子式(例如式I-A、I-A-1、I-A-2、I-B、I-B-1、I-B-2、I-C、I-C-1、I-C-2、I-C-3、I-C-4、I-D、I-D-1、I-D-2、I-D-3、I-D-4或I-D-5)的DNA-PK抑制剂接触的步骤。
本发明还提供增强治疗癌症的治疗方案的方法，该方法包括对有此需要的个体施用有效量的式I、II或III或其子式的DNA-PK抑制剂的步骤。在一方面，治疗癌症的治疗方案包括放射治疗。
本发明的化合物可用于其中放射疗法被指明用于提高这种治疗的治疗有益效果的情况中。另外，在癌症治疗中放射疗法常常被指明为外科手术的辅助治疗。在辅助治疗的背景中，放射疗法的目标是在原发性肿瘤已被控制时减少复发的风险以及增加无疾病存活率。辅助性的放射疗法被指明用于几种疾，包括如下文所述的结肠癌、直肠癌、肺癌、胃-食道癌和乳腺癌。
本发明还可通过将另一抗癌化学治疗剂与本发明的化合物包括在治疗癌症的治疗方案中，使用或不使用放射疗法来实践。本发明的DNA-PK抑制剂化合物与这种其它药剂的组合可增强化学疗法方案。例如，本发明的抑制剂化合物可与依托泊苷或博来霉素(已知会引起DNA链断裂的药剂)一起施用。
本发明还涉及利用式I、II或III的化合物或子式的化合物使肿瘤细胞放射致敏。优选的化合物是针对本发明药物组合物所述的那些。将如本申请中所用的可使细胞“放射致敏”的化合物定义为以治疗有效量施用给动物来增加细胞对电磁辐射的敏感性和/或促进对可用电磁辐射(如X-射线)治疗的疾病的治疗的分子，优选低分子量分子。可用电磁放射治疗的疾病包括肿瘤性疾病、良性和恶性肿瘤以及癌性细胞。
本发明还提供治疗动物中的癌症的方法，该方法包括给该动物施用有效量的DNA-PK抑制剂例如本发明的化合物。本发明还涉及抑制生物系统中的癌细胞生长(包括细胞增殖、浸润和转移的过程)的方法。方法包括将本发明化合物用作癌细胞生长的抑制剂。优选地，采用该方法来抑制或减少活动物如哺乳动物中的癌细胞生长、浸润、转移或肿瘤发病率。本发明的化合物可以单独使用或与应用IR或一种或多种化疗剂联合用于治疗癌症或抑制癌细胞生长。本发明的方法还可容易适用于测定法系统，如测定癌细胞生长及其性质以及鉴定影响癌细胞生长的化合物。
肿瘤或赘生物包括其中细胞的倍增是不受控制和进行性的组织细胞生长。一些这种生长是良性的，但其它被称为“恶性的”并且可导致生物体死亡。恶性赘生物或“癌症”与良性生长的区别在于，除了展现出侵袭性的细胞增殖外，它们还可侵润周围的组织并转移。此外，恶性赘生物表征为它们显示出更大程度丧失分化(更高的“去分化”)及其相对于彼此和它们周围组织的组织化。这种性质也称为“间变”。
可通过本发明治疗的赘生物还包括实体瘤，即癌和肉瘤。癌包括浸润(侵润)周围组织并产生转移的源自上皮细胞的那些恶性赘生物。腺癌是源自腺组织或源自形成可识别的腺结构的组织的癌。另一广泛类别的癌症包括肉瘤，其为细胞包埋在纤维状或均质物质如胚性结缔组织中的肿瘤。本发明还使得能治疗骨髓或淋巴系统的癌症，包括白血病、淋巴瘤和通常不作为肿瘤块存在而是分布在血管或淋巴网状系统中的其它癌症。
DNA-PK活性可与例如成人和小儿肿瘤学中的各种癌症形式以及如下癌症/肿瘤的生长相关：实体瘤/恶性肿瘤、粘液样和圆形细胞癌、局部晚期肿瘤、转移性癌症、人软组织肉瘤(包括尤因氏肉瘤)、癌转移物(包括淋巴转移物)、鳞状上皮细胞癌(尤其是头颈鳞状上皮细胞癌、食管鳞状上皮细胞癌)、口腔癌、血细胞恶性肿瘤(包括多发性骨髓瘤)、白血病(包括急性淋巴细胞性白血病、急性非淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病和毛细胞白血病)、渗出性淋巴瘤(基于体腔的淋巴瘤)、胸腺淋巴瘤、肺癌(包括小细胞癌)、皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、肾上腺皮质的癌症、产生ACTH的肿瘤、非小细胞癌症、乳腺癌(包括小细胞癌和导管癌)、胃肠癌(包括胃癌、结肠癌、结肠直肠癌)、与结肠直肠瘤形成相关的息肉、胰腺癌、肝癌、泌尿系统癌症(包括膀胱癌，包括原发性浅表膀胱肿瘤、膀胱的浸润性移行细胞癌和肌肉浸润性膀胱癌)、前列腺癌、雌性生殖道的恶性肿瘤(包括卵巢癌、原发性腹膜上皮细胞肿瘤、宫颈癌、子宫内膜癌、阴道癌、外阴癌、子宫癌和卵泡实体癌)、雄性生殖道的恶性肿瘤(包括睾丸癌和阴茎癌)、肾癌(包括肾细胞癌)、脑癌(包括内源性脑肿瘤、成神经细胞瘤、星形细胞脑肿瘤、神经胶质瘤、中枢神经系统中的转移肿瘤细胞浸润)、骨癌(包括骨瘤和骨肉瘤)、皮肤癌(包括恶性黑素瘤、人皮肤角质细胞的进行性肿瘤、鳞状细胞癌)、甲状腺癌、成视网膜细胞瘤、成神经细胞瘤、腹膜渗漏、恶性胸膜渗漏、间皮瘤、维尔姆斯肿瘤、胆囊癌、滋养层瘤、血管外皮细胞瘤和卡波西肉瘤。本发明涵盖增强对这些及其它形式癌症的治疗的方法。
本发明提供了抑制生物样品中的DNA-PK活性的方法，该方法包括使所述生物样品与本发明的化合物或组合物接触。本申请中所用的术语“生物样品”意指活生物的体外的样品并且包括但不限于细胞培养物或其提取物；从哺乳动物获得的活组织检查材料或其提取物；以及血液、唾液、尿、粪便、精液、泪液或其它体液或它们的提取物。对生物样品中的激酶活性，尤其是DNA-PK活性的抑制可用于本领域技术人员已知的多种目的。例子包括但不限于生物样本储存和生物测定法。在一个实施方案中，抑制生物样品中的DNA-PK活性的方法局限于非治疗方法。
本发明化合物的制备
本申请中所用的所有缩写、符号和约定均与当代科学文献中使用那些一致。参见，例如，Janet S.Dodd编辑，《ACS格式指南：作者和编辑手册》(The ACS Style Guide:AManual for Authors and Editors)，第2版，华盛顿特区：美国化学学会(AmericanChemical Society)，1997。如下定义描述了本申请中所用的术语和缩写：
BPin 硼酸频哪醇酯
Brine 饱和NaCl水溶液
DCM 二氯甲烷
DIAD 二异丙基偶氮二甲酸酯
DIEA 二异丙基乙胺
DMA 二甲基乙酰胺
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
DTT 二硫苏糖醇
ESMS 电喷雾质谱法
Et2O 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
HEPES 4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸
HPLC 高效液相色谱法
IPA 异丙醇
LAH 氢化铝锂
LC-MS 液相色谱法-质谱法
LDA 二异丙基乙基氨基锂
Me 甲基
MeOH 甲醇
MsCl 甲磺酰氯
MTBE 甲基叔丁基醚
NMP N-甲基基吡咯烷
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Pd(dppf)Cl2 1,1'双(二苯基膦基)-二茂铁二氯-钯
PG 保护基
Ph 苯基
(rac)-BINAP 外消旋2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘
RockPhos 二-叔丁基(2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)膦
RT或rt 室温
SFC 超临界流体色谱法
SPhos 2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯
TBAI 碘化四丁基铵
tBu 叔丁基
THF 四氢呋喃
TEA 三乙胺
TMEDA 四甲基乙二胺
VPhos [3-(2-二环己基磷杂环戊烷基苯基)-2,4-二甲氧基-苯基]磺酰基氧基钠
通用合成方法
通常，本发明的化合物可通过本申请中描述的方法或通过本领域技术人员已知的其它方法制备。
实施例1.式G的化合物的一般制备
方案1
可以如下文方案1中所概括的制备式I的化合物，其中X1是NH(即，式I-A的化合物)。因此，如方案1的步骤1-i中所示，可以通过在极性非质子性溶剂中加热混合物使式A的杂芳基化合物与吗啉或吗啉类似物反应，得到式B的化合物。使用钯催化的膦配体辅助的Buchwald/Hartwig型偶合，如方案1的步骤1-ii中所示，可以使式B的化合物与式C的氨基环己烷反应，得到式D的化合物，其中R1和R2如本申请其它部分所定义。在一个实例中，当制备式E的单被保护的内消旋环己烷-1,4-二胺类时，除去保护基，形成式F的化合物，如方案1的步骤1-iii中所示。然后可以使得到的游离胺与具有针对胺类反应的基团的不同部分(例如，R1a-L，其中L是离去基，例如氯、溴、碘、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯；或其中L是包含反应性羰基的部分，例如活性酯或异氰酸根合基团)反应，得到式G的化合物，如方案1的步骤1-iv中所示。
实施例2.式M、N、R和S的化合物的一般制备
方案2a
可以如下文2a和2b方案中概括的制备式I的化合物，其中X1是O。因此，如方案2a步骤2-i中所示，可以保护式H的杂芳基化合物的羟基，得到式J的化合物，然后可以通过在极性非质子性溶剂中加热混合物使其与吗啉或吗啉类似物反应，除去保护基后得到式K的化合物，如方案2a步骤2-ii和2-iii中所示。随后，如方案2a步骤2-iv中所示，可以使式K的化合物与式L的化合物在足以影响其离去基的SN2置换的条件下反应(例如其中L是离去基，例如氯、溴、碘、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯)，得到式M或式M的化合物，视R1或R2是氢而定。在那些情况中，当R1或R2是被保护的氮或氧部分时，可以通过除去保护基且随后合成操作得到的游离胺/醇生产本发明的化合物。
或者，如方案2b中所示，可以使式O的化合物的羟基与式L的化合物反应，得到式P的稠合的双环杂芳基溴，随后可以使式P的稠合的双环杂芳基溴与吗啉或吗啉类似物反应，得到式M或式N的化合物。
方案2b
或者，如方案2c中所示，可以通过使式Q的化合物与(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)硼酸二烷基酯类反应制备本发明的化合物，其中环B是二氢吡喃环，得到式R的化合物。然后可以将式R的化合物还原成式S的化合物。
方案2c
实施例3.(4-((7-吗啉代喹喔啉-5-基)氨基)环己基)氨基甲酸乙酯(化合物6)和N1-(7-吗啉代喹喔啉-5-基)-N4-(嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(化合物18)的制备
方案3
如方案3步骤3-i中所示，向3-溴-5-氟-苯-1,2-二胺(化合物1001，1.11g，5.41mmol)在甲醇(11mL)中的溶液中加入草醛(1.57mL的40％w/v，10.8mmol)。将该反应混合物在室温在氮气气氛中搅拌。2小时后，黄色固体沉淀。用水(20mL)稀释该反应混合物，再搅拌5分钟，过滤，高度真空干燥采集的固体，得到5-溴-7-氟喹喔啉(化合物1002，868mg，70.6％收率)：1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.06(s，2H)，8.36(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)，8.00(dd，J＝9.2，2.7Hz，1H)；ESMS(M+H+)＝227.14。
如方案3步骤3-ii中所示，向5-溴-7-氟喹喔啉(4.5g，19.8mmol)在NMP(67.5mL)中的溶液中加入吗啉(3.1mL，35.6mmol)。将该反应混合物加热至140℃，搅拌15小时。冷却后，将该混合物倾入水(200mL)，用乙酸乙酯(2x100mL)萃取，用硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发，通过中压硅胶色谱法纯化(10－80％EtOAc/己烷梯度)，得到4-(8-溴喹喔啉-6-基)吗啉(化合物1003，3.86g，66％收率)，为黄色固体：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.82(d，J＝1.6Hz，1H)，8.73(d，J＝1.6Hz，1H)，8.12(d，J＝2.5Hz，1H)，7.27(d，J＝2.4Hz，1H)，3.87-3.69(m，4H)，3.44-3.34(m，4H)；ESMS(M+H+)＝227.14。
如方案3步骤3-iii中所示，将4-(8-溴喹喔啉-6-基)吗啉(1.57g，5.34mmol)、叔丁基-N-(4-氨基环己基)氨基甲酸酯(1.37g，6.40mmol)、(rac)-BINAP(664mg，1.07mmol)、碳酸铯(5.22g，16.0mmol)和Pd2(dba)3(489mg，0.534mmol)在甲苯(50mL)中的混合物在100℃加热12小时。冷却后，用乙酸乙酯(150mL)和水(25mL)稀释该混合物，然后通过硅藻土过滤，随后用乙酸乙酯洗涤。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩，通过中压硅胶色谱法纯化(0－60％EtOAc/己烷梯度)，得到(-4-((7-吗啉代喹喔啉-5-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(化合物1004，1.83g，83.2％收率)：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.65(d，J＝2.0Hz，1H)，8.35(d，J＝2.0Hz，1H)，6.60(d，J＝2.4Hz，1H)，6.34(d，J＝2.4Hz，1H)，6.11(d，J＝7.8Hz，1H)，4.60(s，1H)，3.97-3.86(m，4H)，3.67(s，2H)，3.41-3.25(m，4H)，1.85(d，J＝3.0Hz，5H)，1.74-1.57(m，3H)，1.45(s，9H)。
如方案3步骤3-iv中所示，向(-4-((7-吗啉代喹喔啉-5-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(900mg，2.00mmol)在二氯甲烷(16mL)中的溶液中加入三氟乙酸(3mL，38.9mmol)。将得到的黑色反应混合物在氮气气氛中在室温下搅拌2小时。缓慢地加入饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)，直到颜色从黑色变成橙色。用二氯甲烷(2x100mL)萃取该混合物，用盐水(50mL)洗涤合并的有机物，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到-N1-(7-吗啉代喹喔啉-5-基)环己烷-1,4-二胺三氟乙酸盐(化合物1005)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.64(d，J＝1.9Hz，1H)，8.36(d，J＝1.9Hz，1H)，6.59(d，J＝2.3Hz，1H)，6.34(d，J＝2.3Hz，1H)，6.20(d，J＝7.9Hz，1H)，3.95-3.84(m，4H)，3.69(s，1H)，3.41-3.25(m，4H)，2.93(d，J＝8.9Hz，1H)，2.09-1.87(m，2H)，1.90-1.68(m，6H)，1.58(dd，J＝11.2，8.7Hz，2H)；ESMS(M+H+)＝328.34。该化合物未经进一步纯化而原样使用。
如方案3步骤3-v中所示，向N1-(7-吗啉代喹喔啉-5-基)环己烷-1,4-二胺(25mg，0.07mmol)和二异丙基乙胺(18.0mg，24.3μL，0.14mmol)在二氯甲烷(750μL)中的溶液中加入氯甲酸乙酯(11.4mg，10.0μL，0.105mmol)。将该反应混合物搅拌12小时，用二氯甲烷(10mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩。通过HPLC制备型色谱法、使用10-90％乙腈/水(0.1％TFA)梯度作为洗脱剂纯化得到的残余物，得到(4-((7-吗啉代喹喔啉-5-基)氨基)环己基)氨基甲酸乙酯(化合物6，14mg，50％收率)：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.65(d，J＝2.0Hz，1H)，8.36(d，J＝2.0Hz，1H)，6.61(d，J＝2.4Hz，1H)，6.35(d，J＝2.4Hz，1H)，6.10(d，J＝7.6Hz，1H)，4.72(s，1H)，4.12(q，J＝7.0Hz，2H)，3.96-3.82(m，4H)，3.68(s，2H)，3.42-3.23(m，4H)，1.93-1.78(m，6H)，1.69(dd，J＝15.0，6.3Hz，2H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)；ESMS(M+H+)＝400.17。
如方案3步骤3-vi中所示，将N1-(7-吗啉代喹喔啉-5-基)环己烷-1,4-二胺(185mg，0.56mmol)、2-溴嘧啶(93mg，0.58mmol)和三乙胺(143mg，197μL，1.41mmol)在1-甲基吡咯烷-2-酮(3mL)中的混合物加热至130℃，搅拌15小时。冷却至室温后，用乙酸乙酯(70mL)和甲基叔丁基醚(20mL)稀释该混合物，用水(3x20mL)洗涤，用盐水(15mL)洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩，通过中压硅胶色谱法纯化(10－100％EtOAc/己烷梯度)，得到N1-(7-吗啉代喹喔啉-5-基)-N4-(嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(化合物18，102mg，45％收率)：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.65(d，J＝2.0Hz，1H)，8.37(d，J＝2.0Hz，1H)，8.27(d，J＝4.8Hz，2H)，6.60(d，J＝2.4Hz，1H)，6.51(t，J＝4.8Hz，1H)，6.36(d，J＝2.4Hz，1H)，6.15(d，J＝7.8Hz，1H)，5.20(d，J＝7.7Hz，1H)，4.04(d，J＝7.9Hz，1H)，3.96-3.82(m，4H)，3.70(s，1H)，3.39-3.24(m，4H)，1.94(dd，J＝13.7，4.4Hz，6H)，1.78(dt，J＝28.8，16.1Hz，2H)；ESMS(M+H+)＝328.34。
实施例4. 1-(4-((7-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)喹喔啉-5-基)氨基)环己基)-3-乙基脲(化合物22)的制备
方案4
如方案4步骤4-i中所示，在RT向5-溴-7-氟喹喔啉(化合物1002，150mg，0.66mmol)在NMP(2.3mL)中的溶液中加入8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(178mg，1.2mmol)。将该反应混合物密封在微波小瓶中，在180℃加热20分钟。冷却至RT和倾入水后，用EtOAc(3x)萃取水相。用mgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤，减压浓缩，通过中压硅胶色谱法纯化(0－100％EtOAc/己烷梯度)，得到3-(8-溴喹喔啉-6-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(化合物1006，87mg，41％收率)，为深橙色油状物：ESMS(M+H+)＝320.07。
如方案4步骤4-ii中所示，将脱气的3-(8-溴喹喔啉-6-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(261mg，0.815mmol)、N-(4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(210mg，0.98mmol)、rac-BINAP(102mg，0.163mmol)、Cs2CO3(797mg，2.45mmol)和Pd2(dba)3(75mg，0.0815mmol)在甲苯(10.5mL)中的溶液在100℃(油浴温度)在密封微波试管中加热15小时。冷却后，将该混合物直接上色谱柱，通过中压硅胶色谱法纯化(0－100％EtOAc/己烷梯度)，得到(4-((7-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)喹喔啉-5-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(化合物1007，141mg，36％收率)，为白色固体：1H-NMR(400MHz，CDCl3)d8.49(s，1H)，8.23(d，J＝1.5Hz，1H)，6.48(s，1H)，6.18(d，J＝1.9Hz，1H)，6.06(s，1H)，4.52(s，1H)，4.47(s，2H)，3.60(s，2H)，3.45(d，J＝11.6Hz，2H)，3.14-3.12(m，2H)，1.96-1.84(m，4H)，1.79(s，5H)，1.54(s，3H)和1.38(s，9H)ppm；ESMS(M+H+)＝453.96。
如方案4步骤4-iii中所示，在RT向化合物1007(141mg，0.295mmol)在CH2Cl2(2.5mL)中的溶液中加入TFA(656mg，443μL，5.75mmol)。将得到的黑色溶液搅拌2小时，然后通过添加饱和NaHCO3使反应停止，直到黑色逐步变成橙色。用CH2Cl2(3x)萃取该反应混合物，用Na2SO4干燥合并的有机萃取物，蒸发至干，得到N1-(7-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)喹喔啉-5-基)环己烷-1,4-二胺三氟乙酸盐(化合物1008)：ESMS(M+H+)＝354.20。将该物质不经任何进一步纯化用于随后的反应。
如方案4步骤4-iv中所示，在RT向化合物1008(45mg，0.071mmol)和DIEA(36.5mg，49.0μL，0.28mmol)在CH2Cl2(1.4mL)中的溶液中加入异氰酸乙酯(20mg，0.28mmol)。将该溶液在该温度下搅拌15小时，然后直接上色谱柱，通过中压硅胶色谱法纯化(0－100％EtOAc/己烷梯度)，得到1-(4-((7-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)喹喔啉-5-基)氨基)环己基)-3-乙基脲(化合物22，8mg，27％收率)，为白色固体：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.54(s，1H)，8.22(s，1H)，6.43(s，1H)，6.19(s，1H)，6.02(s，1H)，4.47(s，2H)，4.38(d，J＝5.2Hz，1H)，4.28(s，1H)，3.74(s，1H)，3.60(s，1H)，3.42(s，4H)，3.14-3.09(m，4H)，2.05-1.87(m，3H)，1.79(s，3H)，1.55(d，J＝7.1Hz，2H)和1.21-1.05(m，5H)ppm；ESMS(M+H+)＝425.35。
实施例5.N1-(6-吗啉代苯并[c][1,2,5]二唑-4-基)-N4-(嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(化合物23)的制备
方案5
如方案5步骤5-i中所示，将((顺式)-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(化合物1009，490mg，2.3mmol)、2-氯嘧啶(262mg，2.3mmol)和TEA(463mg，637μL，4.6mmol)在DMF(10mL)中的混合物在150℃进行微波照射20分钟。用EtOAc稀释该反应混合物，用H2O洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩，通过中压硅胶色谱法纯化(0－50％EtOAc/己烷梯度)，得到((顺式)-4-(嘧啶-2-基氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(化合物1010)，为白色固体：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.28(d，J＝4.8Hz，2H)，6.53(t，J＝4.8Hz，1H)，5.12(s，1H)，4.56(s，1H)，3.99(dq，J＝7.0，3.5Hz，1H)，3.65(s，1H)，1.83(tq，J＝10.2，3.6Hz，5H)，1.66(s，8H)，8.13–7.91(m，3H)，1.47(s，9H)。
如方案5步骤5-ii中所示，将HCl(3mL，4M在THF中，12mmol)加入到化合物1010中。将该混合物搅拌30min，减压浓缩，得到(顺式)-N1-(嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺盐酸盐(化合物1011)。将该物质不经进一步纯化用于随后的反应。
如方案5步骤5-iii中所示，向4-溴-6-吗啉代苯并[c][1,2,5]二唑(化合物1012，147mg，0.5mmol)、(顺式)-N1-(嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺盐酸盐(120mg，0.6mmol)、(rac)-BINAP(32mg，0.05mmol)、Pd2(dba)3(24mg，0.026mmol)和碳酸铯(506mg，1.55mmol)在甲苯(5mL)中的混合物通氮气，在90℃在氮气气氛中搅拌过夜。通过硅藻土层过滤该混合物，减压浓缩，通过中压硅胶色谱法纯化(0－80％EtOAc/己烷梯度)，得到(顺式)-N1-(6-吗啉代苯并[c][1,2,5]二唑-4-基)-N4-(嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(化合物23)，为橙色固体：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.20(d，J＝4.9Hz，2H)，6.46(t，J＝4.8Hz，1H)，6.05(d，J＝1.6Hz，1H)，5.82(s，1H)，5.24(s，1H)，4.82(d，J＝7.0Hz，1H)，3.98(s，1H)，3.85-3.72(m，4H)，3.60(s，1H)，3.23-3.06(m，4H)，1.95-1.62(m，8H)。
实施例6. 5-甲氧基-N-((顺式)-4-((7-吗啉代喹喔啉-5-基)氧基)环己基)嘧啶-2-胺(化合物134)的制备
方案6
如方案6步骤6-i中所示，向5-溴-2-氟-嘧啶(1g，5.651mmol)在iPrOH(10mL)中的混合物中加入TEA(1.143g，1.574mL，11.30mmol)和反式-4-氨基环己-1-醇(650.8mg，5.651mmol)。将该混合物在150℃微波处理20min，减压浓缩，用EtOAc稀释，用水洗涤，用Na2SO4干燥。减压除去挥发性物质后，通过中压硅胶色谱法纯化残余物(0-80％EtOAc/己烷梯度)，得到(反式)-4-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)环己醇(化合物1013，1.2g)：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.28(s，2H)，5.03(d，J＝8.1Hz，1H)，3.91-3.49(m，2H)，2.31-1.90(m，4H)，1.56-1.19(m，4H)。
如方案6步骤6-ii中所示，向在DCM(20mL)中的化合物1013(1.2g，4.41mmol)中加入TEA(1.134g，1.84mL，13.2mmol)和MsCl(505mg，341μL，4.41mmol)。将该反应混合物搅拌1小时，减压浓缩，通过中压硅胶色谱法纯化(0－80％EtOAc/己烷梯度)，得到反式-甲磺酸4-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)环己酯(化合物1014)：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.29(s，2H)，5.03(d，J＝7.8Hz，1H)，4.70(tt，J＝10.6，3.9Hz，1H)，3.80(dtt，J＝11.2，7.6，3.7Hz，1H)，3.04(s，3H)，2.30-2.12(m，4H)，1.93-1.69(m，2H)，1.51-1.33(m，2H)。
如方案6步骤6-iii中所示，向2-氨基-3-硝基苯酚(5.00g，32.4mmol)在二烷(50mL)中的溶液中加入溴(6.22g，2.01mL，38.9mmol)。将该混合物搅拌2小时，形成沉淀，采集，用二烷和乙醚洗涤。用饱和NaHCO3溶液处理得到的黄色固体，用EtOAc(3x)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩，得到2-氨基-5-溴-3-硝基苯酚(化合物1015)，为棕色固体。将该物质不经进一步纯化用于随后的反应。
如方案6步骤6-iv中所示，向2-氨基-5-溴-3-硝基苯酚(7.5g，31.8mmol)在乙酸乙酯(60mL)中的溶液中加入RaneynickelTM(1.90g，214μL，32.4mmol)，将该反应混合物在H2气氛中在30p.s.i振摇2小时。过滤和用Na2SO4干燥后，减压浓缩该混合物，得到2,3-二氨基-5-溴苯酚(化合物1016)，将其不经进一步纯化用于随后的反应。
如方案6步骤6-v中所示，将2,3-二氨基-5-溴苯酚(6.0g，29.5mmol)溶于甲醇，向该溶液中加入乙二醛(3.77g，2.98mL，64.9mmol)，搅拌过夜。减压浓缩该反应混合物至小体积，通过过滤采集得到的黄褐色固体，高度真空干燥，得到7-溴喹喔啉-5-醇(化合物1017)，将其不经进一步纯化用于随后的反应。
如方案6步骤6-vi中所示，向7-溴喹喔啉-5-醇(2.0g，8.89mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入咪唑(1.82g，26.7mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.34g，1.65mL，8.89mmol)。将该反应混合物在RT搅拌过夜，减压浓缩，通过中压硅胶色谱法纯化(0－20％EtOAc/己烷梯度)，得到7-溴-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)喹喔啉(化合物1018)，为无色油状物：1H-NMR(300MHz，CDCL3)δ8.69(q，J＝1.8Hz，2H)，7.80(d，J＝2.1Hz，1H)，7.22(d，J＝2.1Hz，1H)，0.96(s，9H)，0.81(s，7H)。
如方案6步骤6-vii中所示，给7-溴-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)喹喔啉(700mg，2.06mmol)、吗啉(270mg，270μL，3.09mmol)、Pd2(dba)3(94.50mg，0.1032mmol)、(rac)-BINAP(129mg，0.206mmol)、碳酸铯(2.02g，6.19mmol)在甲苯(7mL)中的混合物中通氮气10分钟。然后将该混合物在100℃加热过夜。冷却后，用EtOAc稀释该反应混合物，通过硅藻土层过滤，减压浓缩，通过中压硅胶色谱法纯化(0－30％EtOAc/己烷梯度)，得到7-吗啉代喹喔啉-5-醇。将该化合物(450mg，1.3mmol)溶于THF(20mL)，加入氟化四丁基铵(539mg，2.06mmol)。将该反应混合物搅拌0.5小时，减压浓缩，通过中压硅胶色谱法纯化(0－100％EtOAc/己烷梯度)，得到7-吗啉代喹喔啉-5-醇(化合物1019)，为黄色固体：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.75(d，J＝2.0Hz，1H)，8.46(d，J＝2.0Hz，1H)，7.70(d，J＝41.8Hz，1H)，7.01(d，J＝2.6Hz，1H)，6.89(d，J＝2.5Hz，1H)，4.12-3.78(m，4H)，3.51-3.24(m，4H)。
如方案6步骤6-viii中所示，将7-吗啉代喹喔啉-5-醇(100mg，0.432mmol)、(反式)-甲磺酸4-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)环己酯(化合物1014，303mg，0.865mmol)和CsCO3(282mg，0.865mmol)在二烷(1.0mL中的溶液在105℃搅拌16小时。冷却后，用EtOAc稀释该反应混合物，通过硅藻土过滤，减压浓缩，通过中压硅胶色谱法纯化(0－5％MeOH/DCM梯度)，得到5-溴-N-((顺式)-4-((7-吗啉代喹喔啉-5-基)氧基)环己基)嘧啶-2-胺(化合物1020，110mg)，为黄色泡沫体：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.70(d，J＝2.0Hz，1H)，8.64(d，J＝1.9Hz，1H)，8.29(s，2H)，6.98(d，J＝2.5Hz，1H)，6.92(d，J＝2.5Hz，1H)，5.29(d，J＝8.3Hz，1H)，4.81(s，1H)，4.04-3.84(m，4H)，3.42-3.31(m，4H)，2.22(s，2H)，1.92(d，J＝4.9Hz，6H)。
如方案6步骤6-ix中所示，向5-溴-N-((顺式)-4-((7-吗啉代喹喔啉-5-基)氧基)环己基)嘧啶-2-胺(75mg，0.155mmol)、碳酸铯(101mg，0.309mmol)、氯化烯丙基钯(II)二聚体(0.28mg，0.0015mmol)、RockPhos(2.17mg，0.0046mmol)和MeOH(9.9mg，12.5μL，0.31mmol)在甲苯(2mL)中的混合物通氮气，加热至100℃18小时。用EtOAc稀释该反应混合物，通过硅藻土层过滤，减压浓缩。通过中压硅胶色谱法纯化(0-8％MeOH/DCM梯度)，得到5-甲氧基-N-((顺式)-4-((7-吗啉代喹喔啉-5-基)氧基)环己基)嘧啶-2-胺(化合物134，43mg)：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.70(d，J＝1.9Hz，1H)，8.63(d，J＝1.9Hz，1H)，8.07(s，2H)，6.96(d，J＝2.5Hz，1H)，6.92(d，J＝2.5Hz，1H)，5.01(d，J＝8.1Hz，1H)，4.80(q，J＝5.6，4.2Hz，1H)，4.03-3.87(m，5H)，3.80(s，3H)，3.42-3.27(m，4H)，2.29-2.10(m，2H)，1.99-1.82(m，6H)。
实施例7. 4-(8-(((反式)-4-(嘧啶-2-基氧基)环己基)氧基)喹喔啉-6-基)吗啉(化合物34)和4-(8-(((顺式)-4-(嘧啶-2-基氧基)环己基)氧基)-喹喔啉-6-基)吗啉(化合物42)的制备
方案7
如方案7步骤7-i中所示，向1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(化合物1021，1.0g，6.32mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入NaH(370mg，9.25mmol)。将该反应混合物搅拌20分钟，然后添加2-氯嘧啶(869mg，7.59mmol)。将该混合物在RT搅拌30分钟，然后加热至100℃9小时。冷却后，用EtOAc稀释该混合物，用H2O洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩，通过中压硅胶色谱法纯化(0-40％EtOAc/己烷)，得到2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氧基)嘧啶(化合物1022)，为无色油状物：1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.52(d，J＝4.8Hz，2H)，6.92(t，J＝4.8Hz，1H)，5.15(ddd，J＝10.7，6.5，4.2Hz，1H)，4.05-3.87(m，4H)，2.14-1.85(m，6H)，1.79-1.65(m，2H)；ESMS(M+H+)＝237.12。
如方案7步骤7-ii中所示，向2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氧基)嘧啶(620mg，2.624mmol)中加入HCl(4.0mL6M，8.86mmol)，将该反应混合物搅拌2小时。用饱和NaHCO3(水)中和该混合物的pH，减压浓缩该混合物，为甲醇共沸混合物。向残余物中加入DCM(30mL)，得到沉淀，随后再搅拌20分钟。过滤出固体，减压浓缩母液。将得到的残余物溶于甲醇，加入作为固体的硼氢化钠(151mg，3.99mmol)。将该混合物搅拌1小时，用HCl(6M，0.70mL)使反应停止。持续搅拌至气体放出停止为止。用1N氢氧化钠将该混合物的pH调整至约8，用EtOAc(20mL)萃取。用硫酸钠干燥有机层，减压浓缩，得到4-(嘧啶-2-基氧基)环己醇(化合物1023，248mg，64％收率)，为(顺式)-和(反式)-异构体的混合物。通过HPLC制备型反相色谱法(包含0.1％TFA的10-90％CH3CN/水梯度)纯化样品的12mg等分试样，以分离异构体：(反式)-4-嘧啶-2-基氧基环己醇-1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.54(d，J＝4.8Hz，2H)，6.95(t，J＝4.8Hz，1H)，5.05(tt，J＝9.4，4.0Hz，1H)，3.91-3.75(m，1H)，2.26-1.99(m，4H)，1.76-1.41(m，4H)；ESMS(M+H+)＝195.07，(顺式)-4-嘧啶-2-基氧基环己醇-1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.62(d，J＝4.9Hz，2H)，7.04(t，J＝4.9Hz，1H)，5.21(tt，J＝5.3，2.6Hz，1H)，4.56(s，1H)，3.85(p，J＝5.9Hz，1H)，2.17-2.02(m，2H)，1.88-1.67(m，6H)；ESMS(M+H+)＝195.07。将剩余的物质作为顺式/反式混合物用于随后的反应。
如方案7步骤7-iii中所示，向顺式/反式4-嘧啶-2-基氧基环己醇(244mg，1.256mmol)和三乙胺(350μL，2.51mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物中加入甲磺酰氯(145μL，1.87mmol)。将该反应混合物搅拌2小时，减压浓缩，通过中压硅胶色谱法纯化(0-20％EtOAc/二氯甲烷梯度)，得到甲磺酸4-嘧啶-2-基氧基环己基)酯(化合物1024，239mg，70％收率)，为顺式/反式异构体的混合物：1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.51(d，J＝4.8Hz，2H)，6.93(t，J＝4.8Hz，1H)，5.13(dq，J＝9.9，3.0Hz，1H)，4.87(p，J＝3.8Hz，1H)，3.04(d，J＝2.4Hz，3H)，2.28-1.99(m，4H)，1.99-1.74(m，4H)；ESMS(M+H+)＝273.52。
如方案7步骤7-iv中所示，将(4-嘧啶-2-基氧基环己基)甲磺酸酯(105mg，0.386mmol)、7-吗啉代喹喔啉-5-醇(178.3mg，0.7712mmol)和Cs2CO3(125.6mg，0.3856mmol)在二烷(1.5mL)中的混合物密封在5mL微波试管中，使用油浴加热至110℃14小时。将该反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，通过硅藻土过滤，随后用乙酸乙酯洗涤。减压浓缩滤液，通过制备型反相HPLC(包含0.1％TFA的10-90％CH3CN/水梯度)纯化残余物。通过SFC、使用手性OJ柱进一步纯化包含顺式和反式异构体混合物的级分，用40％在CO2中的MeOH洗脱，得到21mg4-(8-(((反式)-4-(嘧啶-2-基氧基)环己基)氧基)喹喔啉-6-基)吗啉(化合物34)：1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.69(dd，J＝3.4，1.9Hz，1H)，8.62(dd，J＝3.6，1.9Hz，1H)，8.51(dd，J＝4.8，2.2Hz，2H)，7.01-6.83(m，3H)，5.18(tt，J＝7.0，3.4Hz，1H)，4.79(tt，J＝6.9，3.1Hz，1H)，4.00-3.85(m，4H)，3.34(dq，J＝4.8，2.6Hz，4H)，2.44-2.16(m，4H)，1.92(tdd，J＝16.4，7.7，2.8Hz，4H)；ESMS(M+H+)＝408.56和22mg4-(8-(((顺式)-4-(嘧啶-2-基氧基)环己基)氧基)-喹喔啉-6-基)吗啉(化合物42)：1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.70(d，J＝1.9Hz，1H)，8.63(d，J＝1.9Hz，1H)，8.52(d，J＝4.8Hz，2H)，7.01-6.87(m，3H)，5.17(ddt，J＝8.7，6.7，3.4Hz，1H)，4.76-4.58(m，1H)，4.00-3.87(m，4H)，3.40-3.27(m，4H)，2.43-2.22(m，4H)，2.05-1.87(m，2H)，1.86-1.71(m，2H)；ESMS(M+H+)＝408.56。
实施例8.N-[(顺式)-4-[7-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)喹喔啉-5-基]氧基环己基]嘧啶-2-胺(化合物36)
方案8
如方案8步骤8-i中所示，向7-溴喹喔啉-5-醇(化合物1018，200mg，0.89mmol)和碳酸铯(579mg，1.78mmol)在NMP(4.0mL)中的混合物中加入(反式)-甲磺酸4-(嘧啶-2-基氨基)环己酯(化合物1014，241.1mg，0.8887mmol)。将该混合物在90℃搅拌18小时，此时再加入0.5eq化合物1014(241mg，0.89mmol)。在90℃再搅拌6小时后，用EtOAc稀释该反应混合物，用H2O洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，通过中压硅胶色谱法纯化(0-5％MeOH/DCM)，得到N-((顺式)-4-((7-溴喹喔啉-5-基)氧基)环己基)嘧啶-2-胺(化合物1025)：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.01-8.77(m，2H)，8.29(d，J＝4.8Hz，2H)，7.89(d，J＝1.9Hz，1H)，7.25(d，J＝2.0Hz，1H)，6.53(t，J＝4.8Hz，1H)，5.43-5.22(m，1H)，4.79(td，J＝5.2，2.5Hz，1H)，4.18-3.95(m，1H)，3.51(s，1H)，2.22(td，J＝10.2，9.6，5.4Hz，2H)，2.09-1.86(m，6H)。
如方案8步骤8-ii中所示，给N-((顺式)-4-((7-溴喹喔啉-5-基)氧基)环己基)嘧啶-2-胺(化合物1025，52mg，0.1299mmol)、Pd(dppf)Cl2(10.61mg，0.01299mmol)、2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(化合物1026，27.3mg，0.13mmol)、Na2CO3(195μL 2M(水)溶液，0.39mmol)在DMF(1mL)中的混合物通氮气10分钟。将该混合物在150℃进行微波照射20min。冷却后，用EtOAc稀释该混合物，用H2O洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩，通过中压硅胶色谱法纯化(0-5％MeOH/DCM)，得到N-[(顺式)-4-[7-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)喹喔啉-5-基]氧基环己基]嘧啶-2-胺(化合物36)，为黄白色固体：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.94-8.76(m，2H)，8.29(d，J＝4.8Hz，2H)，7.67(d，J＝1.7Hz，1H)，6.53(t，J＝4.8Hz，1H)，6.37(tt，J＝3.1，1.5Hz，1H)，5.30(d，J＝7.9Hz，1H)，4.87(dt，J＝7.5，3.6Hz，1H)，4.43(q，J＝2.8Hz，2H)，4.02(t，J＝5.5Hz，3H)，2.68(dqd，J＝6.0，3.4，3.0，1.8Hz，2H)，2.35-2.11(m，2H)，2.07-1.84(m，6H)；ESMS(M+H+)＝404.2。
实施例9.N-((顺式)-4-((7-吗啉代喹喔啉-5-基)氧基)环己基)嘧啶-2-胺(化合物28)
方案9
如方案9步骤9-i中所示，将7-溴喹喔啉-5-醇(化合物1017，5.4g，24.0mmol)、2-((反式)-4-羟基环己基)异二氢吲哚-1,3-二酮(5.607g，22.86mmol)和三苯膦(8.994g，7.945mL，34.29mmol)溶于无水THF，用冰浴冷却烧瓶。滴加DIAD(6.93g，6.64mL，34.3mmol)，将该反应体系在0℃搅拌5分钟，然后温热至室温，搅拌18小时。减压浓缩该反应混合物，用Et2O处理残余物，在RT搅拌0.5小时，过滤出沉淀，减压浓缩，通过中压硅胶色谱法纯化残余物(0-50％EtOAc/己烷梯度)，得到2-[(顺式)-4-(7-溴喹喔啉-5-基)氧基环己基]异二氢吲哚-1,3-二酮(化合物1028，6.2g，60％收率)：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.95(d，J＝1.8Hz，1H)，8.86(d，J＝1.8Hz，1H)，7.91(d，J＝2.0Hz，1H)，7.88-7.80(m，2H)，7.77-7.68(m，2H)，7.31(d，J＝2.0Hz，1H)，4.96(t，J＝2.9Hz，1H)，4.29(tt，J＝12.5，3.8Hz，1H)，2.88(qd，J＝12.9，3.6Hz，2H)，2.54-2.32(m，2H)，1.94-1.61(m，4H)。
如方案9步骤9-ii中所示，在安装了冷凝器的圆底烧瓶中，用rac-BINAP(768.4mg，1.234mmol)和Pd2(dba)3(565mg，0.617mmol)处理2-[4-(7-溴喹喔啉-5-基)氧基环己基]异二氢吲哚-1,3-二酮(6.2g，12.34mmol)、吗啉(1.61g，1.62mL，18.5mmol)和Cs2CO3(12.06g，37.0mmol)在无水甲苯(73mL)中的混合物。将该反应混合物在110℃加热18小时。冷却至室温后，通过硅藻土过滤该混合物，减压浓缩。将残余物与Et2O一起研磨，通过过滤采集固体，用Et2O洗涤，得到2-((顺式)-4-((7-吗啉代喹喔啉-5-基)氧基)环己基)异二氢吲哚-1,3-二酮(化合物1029，4.2g)，为黄色固体。减压浓缩滤液，通过中压硅胶色谱法纯化(0-100％EtOAc/己烷梯度)，又得到300mg化合物1029：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.76-8.63(m，2H)，7.85(dd，J＝5.4，3.1Hz，2H)，7.79-7.60(m，2H)，7.09(d，J＝2.6Hz，1H)，6.99(d，J＝2.5Hz，1H)，5.06(t，J＝2.8Hz，1H)，4.27(tt，J＝12.3，3.8Hz，1H)，4.02-3.85(m，4H)，3.49-3.27(m，4H)，3.03-2.75(m，2H)，2.37(d，J＝14.0Hz，2H)，1.83-1.56(m，4H)。
如方案9步骤9-iii中所示，向2-[(顺式)-4-(7-吗啉代喹喔啉-5-基)氧基环己基]异二氢吲哚-1,3-二酮(2.3g，5.02mmol)在MeOH(25mL)中的混悬液中加入肼(321mg，315μL，10.0mmol)，将该反应混合物在RT搅拌18小时，在此过程中最初的混悬液变均匀，随后出现沉淀。加入Et2O(30mL)，将该反应混合物再搅拌30分钟。过滤出沉淀，减压浓缩滤液。用DCM(30mL)处理残余物，通过过滤除去任何遗留的固体。减压浓缩滤液，得到(顺式)-4-((7-吗啉代喹喔啉-5-基)氧基)环己胺(化合物1030)，将其用作下一步反应中：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.69(d，J＝1.9Hz，1H)，8.62(d，J＝1.9Hz，1H)，6.95(d，J＝2.5Hz，1H)，6.90(d，J＝2.5Hz，1H)，5.00-4.67(m，3H)，4.03-3.81(m，4H)，3.49(s，1H)，3.43-3.25(m，4H)，2.88(q，J＝6.2Hz，2H)，2.36-1.96(m，6H)。
如方案9步骤9-iv中所示，向(顺式)4-(7-吗啉代喹喔啉-5-基)氧基环己胺(415mg，1.264mmol)和2-甲基磺酰基嘧啶(400mg，2.53mmol)的溶液中加入DIEA(490mg，661μL，3.79mmol)，将该反应混合物密封在容器中，加热至100℃16小时。此后，在氮气流中除去挥发性物质，将粗残余物溶于少量DCM。通过中压硅胶色谱法纯化(0-10％MeOH/DCM，1％Et3N)，得到包含三乙胺盐酸盐作为杂质的N-((顺式)-4-((7-吗啉代喹喔啉-5-基)氧基)环己基)嘧啶-2-胺。将产物溶于DCM，与硅胶支持的胺(Silabond40-63μm)一起搅拌。过滤清除剂混合物，减压浓缩，高度真空干燥，得到N-((顺式)-4-((7-吗啉代喹喔啉-5-基)氧基)环己基)嘧啶-2-胺(化合物28，435mg)：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.68(d，J＝1.9Hz，1H)，8.61(d，J＝1.9Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.26(s，1H)，6.94(d，J＝2.4Hz，1H)，6.90(d，J＝2.4Hz，1H)，6.50(t，J＝4.8Hz，1H)，4.78(s，1H)，4.08-3.97(m，1H)，3.94-3.86(m，4H)，3.37-3.28(m，4H)，2.20(d，J＝9.1Hz，2H)，1.95-1.85(m，6H)。
实施例10.N-[4-[7-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)喹喔啉-5-基]氧基环己基]嘧啶-2-胺(化合物291)的制备
方案10a
在21℃在40分钟内向7-溴喹喔啉-5-醇(47.53g，211.2mmol)、2-(4-羟基环己基)异二氢吲哚-1,3-二酮(52.41g，213.7mmol)和PPh3(87.31g，332.9mmol)在THF(740mL)中的混合物中分次加入(NZ)-N-叔丁氧羰基亚氨基氨基甲酸叔丁酯(DTBAD)(79.51g，328.0mmol)，以维持温度低于30℃，将得到的反应混合物在室温再搅拌20h。
真空蒸发该反应体系。将残留的浅红棕色粘性油状物溶于CH2Cl2，通过玻璃柱中的硅胶垫、使用施加的气压过滤(用1L混悬于CH2Cl2中的干燥硅胶制成垫)。用CH2Cl2洗脱垫，合并级分，真空蒸发，得到红棕色粘性油状物/泡沫体，然后将其溶于700mL MeOH，然后沉淀。将该混合物在室温搅拌1h，过滤，用冷MeOH(500mL)和Et2O(100mL)洗涤，然后真空干燥，得到黄褐色固体，将其混悬于300mL MeOH，使其达到回流10min。将该混悬液冷却至室温，过滤，再用MeOH和Et2O(4:1)洗涤，真空干燥，得到2-[4-(7-溴喹喔啉-5-基)氧基环己基]异二氢吲哚-1,3-二酮(58.43g，126.6mmol，59.94％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.96(d，J＝1.8Hz，1H)，8.86(d，J＝1.8Hz，1H)，7.91(d，J＝1.9Hz，1H)，7.89-7.82(m，2H)，7.78-7.67(m，2H)，7.30(d，J＝1.9Hz，1H)，4.95(s，1H)，4.29(tt，J＝12.5，3.7Hz，1H)，2.87(qd，J＝13.1，3.5Hz，2H)，2.44(d，J＝15.2Hz，2H)，1.80(t，J＝14.1Hz，2H)，1.67(d，2H)。ESI-MSm/z计算值51.05316，测定值452.19(M+1)+；保留时间：0.92分钟。
方案10b
将2-[4-(7-溴喹喔啉-5-基)氧基环己基]异二氢吲哚-1,3-二酮(1g，2.211mmol)、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷HCl(180mg，1.328mmol)、碳酸铯(2.161g，6.633mmol)、Pd2(dba)3(202.5mg，0.2211mmol)和rac-BINAP(275.3mg，0.4422mmol)在二烷(5mL)中的混合物在70℃搅拌过夜，然后在微波反应器中在150℃加热15min。然后用二氯甲烷稀释该反应体系，通过C盐过滤，浓缩。进行硅胶急骤柱色谱法(0-5％MeOH/DCM)，得到2-[4-[7-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)喹喔啉-5-基]氧基环己基]异二氢吲哚-1,3-二酮(750mg，72.1％)，为黄色固体，使其进行进一步反应。
方案10c
向2-[4-[7-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)喹喔啉-5-基]氧基环己基]异二氢吲哚-1,3-二酮(800mg，1.700mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中加入一水合肼(85.10mg，83.35μL，1.700mmol)，将该反应体系回流搅拌过夜，然后浓缩，用DCM稀释，过滤。浓缩滤液，用40g硅胶筒与0-50％(20％NH3/MeOH)纯化，得到4-[7-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)喹喔啉-5-基]氧基环己胺(450mg，77.8％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.65(d，J＝1.9Hz，1H)，8.53(d，J＝1.9Hz，1H)，6.83(q，J＝2.6Hz，2H)，4.83(t，J＝6.0Hz，4H)，3.87-3.60(m，5H)，3.34(dt，J＝8.7，6.6Hz，1H)，3.01-2.83(m，1H)，2.23(dq，J＝11.3，5.8，4.8Hz，2H)，2.07(d，J＝8.7Hz，1H)，1.92-1.62(m，6H)。
方案10d
将4-[7-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)喹喔啉-5-基]氧基环己胺(190mg，0.5581mmol)、2-氟嘧啶(60mg，0.6118mmol)和DIEA(200μL，1.148mmol)在2-丙醇(2mL)中的混合物在微波反应器中在150℃加热20min。浓缩该反应混合物，然后从12g硅胶筒上使用0-6％MeOH/DCM纯化，得到N-[4-[7-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)喹喔啉-5-基]氧基环己基]嘧啶-2-胺(120.2mg，48.9％)，为黄色固体。质量+1：419.23；保留时间：0.72；NMR注解：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.42(d，J＝1.9Hz，1H)，8.30(d，J＝1.9Hz，1H)，8.04(d，J＝4.8Hz，2H)，6.65-6.56(m，2H)，6.28(t，J＝4.8Hz，1H)，4.99(d，J＝8.1Hz，1H)，4.60(d，J＝6.5Hz，3H)，3.79(dd，J＝8.2，4.0Hz，0H)，3.62-3.38(m，4H)，3.17-3.03(m，1H)，2.07-1.90(m，2H)，1.89-1.59(m，7H)。
实施例11. 6-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-((1s,4s)-4-((7-吗啉代喹喔林-5-基)氧基)环己基)嘧啶-4-胺(化合物537)的制备
方案11
通过使N2通过混合物起泡10分钟给4-(7-吗啉代喹喔林-5-基)氧基环己胺(500mg，1.52mmol)、4-氯-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶(324mg，1.52mmol)和NaOt-Bu(440mg，4.58mmol)在t-BuOH(10.1mL)中的混悬液脱气。加入t-BuXPhos钯环(53mg，0.077mmol)，密封封闭该反应混合物，在油浴中加热至100℃2小时。真空除去溶剂，通过硅胶色谱法纯化粗残余物(40g Isco金柱，线性梯度0％→10％MeOH/CH2Cl2[+0.1％Et3N])，得到6-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-((1s,4s)-4-((7-吗啉代喹喔林-5-基)氧基)环己基)嘧啶-4-胺，为黄色固体(654.7mg，83.5％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.69(d，J＝1.8Hz，1H)，8.61(d，J＝1.8Hz，1H)，8.19(s，1H)，6.95(d，J＝2.4Hz，1H)，6.90(d，J＝2.3Hz，1H)，5.42(s，1H)，4.78(s，1H)，4.70(d，J＝8.0Hz，1H)，3.97-3.87(m，4H)，3.83(s，1H)，3.64-3.50(m，4H)，3.40-3.27(m，4H)，2.53-2.42(m，4H)，2.34(s，3H)，2.19(d，J＝9.2Hz，2H)，1.97-1.77(m，6H)。ESI-MSm/z计算值504.2961，测定值505.44(M+l)+；保留时间：0.5分钟。
实施例12. 2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-((1s,4s)-4-((7-吗啉代喹喔林-5-基)氧基)环己基)嘧啶-4-胺(化合物535)的制备
方案12
向4-(7-吗啉代喹喔林-5-基)氧基环己胺(500mg，1.522mmol)和Et3N(212μL，1.522mmol)在EtOH(7.25mL)中的溶液中加入2,4-二氯嘧啶(216.0mg，1.450mmol)。将得到的反应溶液加热至回流5h，然后冷却至室温。真空除去溶剂，通过硅胶柱色谱法纯化粗残余物(40g Isco金柱，线性梯度0％→10％MeOH/CH2Cl2[+0.1％Et3N])，得到2-氯-N-[4-(7-吗啉代喹喔林-5-基)氧基环己基]嘧啶-4-胺，为黄色固体(485mg，75％收率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.70(d，J＝2.0Hz，1H)，8.60(d，J＝2.0Hz，1H)，8.00(d，J＝4.8Hz，1H)，6.96(d，J＝2.5Hz，1H)，6.89(d，J＝2.5Hz，1H)，6.23(d，J＝5.9Hz，1H)，5.18(d，J＝5.7Hz，1H)，4.80(s，1H)，3.99-3.84(m，4H)，3.42-3.21(m，4H)，2.32-2.08(m，2H)，2.05-1.73(m，6H)。ESI-MSm/z计算值440.17276，测定值441.25(M+l)+；保留时间：0.69分钟。
将2-氯-N-[4-(7-吗啉代喹喔林-5-基)氧基环己基]嘧啶-4-胺(236mg，0.5352mmol)、1-甲基哌嗪(190μL，1.711mmol)和Hunig碱(315μL，1.808mmol)在i-PrOH(3.6mL)中的溶液在微波中加热至170℃1h。真空除去溶剂。通过硅胶色谱法纯化粗残余物(40g Isco金柱，线性梯度0％→10％MeOH/CH2Cl2[+0.1％Et3N])，得到2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-((1s,4s)-4-((7-吗啉代喹喔林-5-基)氧基)环己基)嘧啶-4-胺，为黄色固体(219mg，79％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.69(d，J＝1.9Hz，1H)，8.61(d，J＝1.9Hz，1H)，7.88(d，J＝5.7Hz，1H)，6.95(d，J＝2.4Hz，1H)，6.89(d，J＝2.4Hz，1H)，5.67(d，J＝5.8Hz，1H)，4.84-4.63(m，2H)，3.99-3.83(m，5H)，3.82-3.73(m，4H)，3.37-3.27(m，4H)，2.49-2.40(m，4H)，2.33(s，3H)，2.23-2.11(m，2H)，1.96-1.82(m，6H)。ESI-MSm/z计算值504.2961，测定值505.35(M+l)+；保留时间：0.51分钟。
实施例13.N-甲基-6-(((1s,4s)-4-((7-吗啉代喹喔林-5-基)氧基)环己基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物359)的制备
方案13a
在20分钟内通过滴液漏斗将草酰氯(186.2g，256.0mmol)和DMF(1.7mL，21.96mmol)的溶液滴加到6-氯嘧啶-4-甲酸(9.1g，57.40mmol)在二氯甲烷(300mL)中的混悬液中。搅拌2hr，减压浓缩酰氯。将酰氯溶于二氯甲烷(250mL)，向其中滴加甲胺(30.71mL的40％w/v，395.5mmol)在水和NaHCO3(188.3mL的1.2M，226.0mmol)中的溶液。将该反应混合物搅拌过夜。分离各层，用二氯甲烷(200mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩。用120g硅胶进行色谱法，使用0-50％EtOAc/庚烷作为洗脱剂。得到4.356g(44.94％收率)6-氯-N-甲基嘧啶-4-甲酰胺，为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.99(d，J＝1.1Hz，1H)，8.16(d，J＝1.1Hz，1H)，7.90(s，1H)，3.06(d，J＝5.2Hz，3H)。
方案13b
将4-(7-吗啉代喹喔林-5-基)氧基环己胺(7.593g，23.12mmol)、6-氯-N-甲基-嘧啶-4-甲酰胺(4.35g，25.35mmol)和t-BuXPhos钯环(1.519g，2.333mmol)在tBuOH(100mL)中的溶液添加叔丁醇钠(25.5mL的2M，51.00mmol)中。在室温在N2气氛中搅拌过夜。用二氯甲烷(100mL)稀释该反应体系，通过C盐过滤，用二氯甲烷洗涤。减压浓缩滤液，用330g硅胶进行色谱法，使用0—>14％甲醇/DCM作为洗脱剂。将得到的产物溶于少量乙醇(15mL)，在1h内产物沉淀。用冷乙醇洗涤过滤，得到黄色固体，在50℃真空干燥该固体48h，得到N-甲基-6-(((1s,4s)-4-((7-吗啉代喹喔林-5-基)氧基)环己基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(2.58g)，为黄色固体。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.70(d，J＝1.9Hz，1H)，8.61(d，J＝1.9Hz，1H)，8.53-8.44(m，1H)，8.00(d，J＝5.6Hz，1H)，7.20(d，J＝1.2Hz，1H)，6.96(d，J＝2.5Hz，1H)，6.90(d，J＝2.5Hz，1H)，5.50(s，1H)，4.83(dt，J＝4.8，2.5Hz，1H)，3.97-3.87(m，4H)，3.39-3.29(m，4H)，3.01(d，J＝5.1Hz，3H)，2.31-2.19(m，2H)，2.06-1.70(m，6H)。ESI-MSm/z计算值463.2332，测定值464.25(M+l)+；保留时间：0.59分钟。
实施例14.N-甲基-2-(((1s,4s)-4-((7-吗啉代喹喔林-5-基)氧基)环己基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物350)的制备
方案14a
在室温将2-氯嘧啶-4-甲酸(4.425g，27.91mmol)在DMF(35.40mL)中的溶液添加1–羟基苯并三唑(水(1))(2.982g，19.47mmol)和EDCI(盐酸(1))(6.372g，33.24mmol)中。搅拌10min后，向该混合物中加入四氢呋喃中的甲胺(20.93mL2M，41.86mmol)，搅拌2h。用乙酸乙酯稀释该反应体系，用水洗涤，用硫酸钠干燥，然后浓缩。从硅胶柱上使用0-30％乙酸乙酯/己烷纯化得到的残余物，得到2-氯-N-甲基嘧啶-4-甲酰胺，为白色固体。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.85(d，J＝4.9Hz，1H)，8.07(d，J＝4.9Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.27(s，OH)，3.06(d，J＝5.2Hz，3H)。
方案14b
将4-(7-吗啉代喹喔林-5-基)氧基环己胺(6.013g，18.31mmol)、2-氯-N-甲基-嘧啶-4-甲酰胺(3.41g，19.87mmol)和t-BuXPhos钯环(1.220g，1.873mmol)在tBuOH(100mL)中的溶液添加叔丁醇钠(20.52mL的2M，41.04mmol)。在rt在N2气氛在搅拌过夜。用二氯甲烷(100mL)稀释，通过C盐过滤，减压浓缩滤液。用220g硅胶、使用0—>14％甲醇/二氯甲烷对得到的残余物进行色谱法。在70℃将产物与乙醇(40mL)一起研磨2h，过滤，在50℃真空干燥过夜，得到N-甲基-2-(((1s,4s)-4-((7-吗啉代喹喔林-5-基)氧基)环己基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(5.03g，62％收率)，为精细黄色粉末。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.69(d，J＝1.9Hz，1H)，8.62(d，J＝1.9Hz，1H)，8.48(d，J＝4.9Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.32(d，J＝4.9Hz，1H)，6.96(d，J＝2.5Hz，1H)，6.91(d，J＝2.5Hz，1H)，5.30(d，J＝7.9Hz，1H)，4.85-4.73(m，1H)，4.07(dd，J＝8.5，4.7Hz，1H)，3.99-3.82(m，4H)，3.41-3.20(m，4H)，3.01(d，J＝5.1Hz，3H)，2.20(q，J＝6.0Hz，2H)，2.06-1.82(m，6H)。ESI-MSm/z计算值463.2332，测定值464.31(M+l)+；保留时间：0.71分钟。
表1和2提供了式I的某些化合物的分析表征数据(空白单元格表示未进行测试)。
表1.
表2.
本发明化合物的生物测定法
DNA-PK抑制测定法
使用标准的放射测定法对化合物抑制DNA-PK激酶的能力进行了筛选。简而言之，在该激酶测定法中，考察了33P-ATP中的末端33P-磷酸向肽底物的转移。该测定法在384孔板中进行，最终体积为每孔50μL，含有大约6nM DNA-PK、50mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、0.01％BSA、1mM DTT、10μg/mL剪切双链DNA(可购自西格玛公司(Sigma))、0.8mg/mL DNA-PK肽(Glu-Pro-Pro-Leu-Ser-Gln-Glu-Ala-Phe-Ala-Asp-Leu-Trp-Lys-Lys-Lys，可购自美国肽公司(American Peptide))和100μM ATP。相应地，将本发明的化合物溶解于DMSO中以制备10mM初始母液。然后在DMSO中进行系列稀释以获得最终溶液供测定。将DMSO或DMSO中的抑制剂的0.75μL等份试样添加至每孔，然后添加含有33P-ATP(可购自珀金埃尔默公司(Perkin Elmer))的ATP底物溶液。通过添加DNA-PK、肽和双链DNA来开始反应。45分钟后，用25μL的5％磷酸淬灭该反应。将反应混合物转移至MultiScreen HTS 384孔PH板(可购自密理博公司(Millipore))，让其结合一小时，并用1％磷酸洗涤三次。添加50μL的Ultima GoldTM高效闪烁剂(可购自珀金埃尔默公司)后，将样品在Packard TopCount NXT型微板闪烁发光计数器(Packard TopCount NXT Microplate Scintillation andLuminescence Counter)(Packard BioScience公司)中计数。使用Microsoft ExcelSolver宏将数据拟合成竞争性紧密结合抑制的动力学模型来计算Ki值。
对于对DNA-PK的抑制，化合物1-291、295-331、333-367、369-523、525-640、642-644、646和648-659各自具有小于1.0微摩尔浓度的Ki。对于对DNA-PK的抑制，化合物3、6-14、16-18、23-34、36-37、39-41、43-46、49-72、74-76、78、84-101，103-123、127-200、202-291、295-299、305、307-331、333-341、343、347-366、369-374、376-391、393-519、521-523、526-554、556-610、612-640、642-644、646、648-655和657-659各自具有小于0.10微摩尔浓度的Ki。
尽管为了理解清楚的目的已通过举例说明和实施例在一定程度上详细地描述了上述发明，但根据本发明的教导对本领域普通技术人员将容易显而易见的是，可对本发明进行某些改变和修改而不脱离所附权利要求书的精神或范围。

Claims (8)

1.具有下式的化合物：
其中
环A是
环B是 其中环B任选地被至多4个氟原子、至多两个OH或至多两个C1-4烷基取代，所述C1-4烷基任选地被至多3个氟原子、至多两个OH或至多两个OC1-2烷基基团取代；
环C是环己烷；
X是–NH或-O-；
R1和R2各自独立地是氢、-C(O)NHR4、-C(O)OR4、-NHC(O)R4、-NHC(O)OR4、-NHC(O)NHR4、-NHS(O)2R4、-C0-4烷基-NHR4或-OR4，其中R1和R2不能同时为氢，且其中R1和R2和居间的碳原子可以形成二烷或二氧杂环戊烷环；
R3是氢、-C1-4烷基、氟、氯、-OC1-2烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)OC1-2烷基、-CN、-C(O)NHC1-2烷基或-C(O)NH2，其中所述R3烷基各自任选地被至多3个氟原子、至多两个OH或至多两个OC1-2烷基基团取代；
R4是氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-5环烷基、苯基、选自吡咯、咪唑、吡唑、三唑、噻唑、异噻唑、唑、吡啶、嘧啶、嘧啶酮、吡嗪、哒嗪和喹啉的5-10元单环或双环杂芳基环或选自氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、二氢异唑、嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、二氢呋喃并嘧啶、二氢吡喃并嘧啶、二氢吡咯并嘧啶、四氢蝶啶和四氢吡啶并嘧啶的4-10元单环或双环杂环基环，其中所述R4基团各自任选地被如下基团取代：至多四个Br、Cl、F或C1-4烷基；至多三个CN、NO2、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C0-4烷基-C3-5环烷基、C0-4烷基-O-C1-4烷基、C0-4烷基-O-C0-4烷基-C3-5环烷基、C(O)OC1-4烷基、C(O)OC0-4烷基-C3-5环烷基、C0-4烷基-C(O)NH2、C(O)NHC1-4烷基、C(O)N(C1-4烷基)2、C(O)NH(C0-4烷基-C3-5环烷基)、CH2OR5、C0-4烷基-C(O)R5、C0-4烷基-C(O)N(R5)2、C0-4烷基-C(O)OR5、C0-4烷基-NHC(O)R5、C0-4烷基-N(R5)2、选自氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、吗啉、哌啶、吡咯烷和哌嗪的杂环环系、选自呋喃、唑、二唑、吡咯、吡唑、三唑、二唑和四唑的杂芳基环系；或至多两个OR5；其中所述任选的R4取代基各自任选地被至多四个氟原子、至多两个C1-4烷基基团、至多两个OH基团、至多两个OC1-4烷基基团、至多两个SC1-4烷基基团、C(O)C1-4烷基、C(O)OC1-4烷基或C(O)OC0-4烷基-C3-5环烷基取代；且
R5各自独立地是氢、C1-4烷基、选自咪唑、三唑、噻唑、吡啶和嘧啶的5-6元杂芳基、选自氧杂环丁烷、四氢呋喃和四氢吡喃的4-6元杂环基，且R5基团各自任选地被氯、至多三个氟原子、至多两个C1-2烷基、CH2OH、CN、至多两个OH、至多两个OC1-2烷基、螺氧杂环丁烷、吡咯烷或三唑取代，或两个R5基团与居间的氮原子一起形成吗啉环、氮杂环丁烷环、吡咯烷环、哌啶环或哌嗪环。
2.一种药物组合物，该药物组合物包含权利要求1所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于使细胞对诱导DNA损伤的治疗药剂或疾病状态敏感的药物中的用途。
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于增强用于治疗患者中癌症的治疗方案的药物中的用途。
5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患者中的癌症或抑制其中癌细胞生长的药物中的用途，其单独施用或与一种或多种另外的治疗剂组合施用。
6.权利要求2的药物组合物在制备用于使细胞对诱导DNA损伤的治疗药剂或疾病状态敏感的药物中的用途。
7.权利要求2的药物组合物在制备用于增强用于治疗患者中癌症的治疗方案的药物中的用途。
8.权利要求2的药物组合物在制备用于治疗患者中的癌症或抑制其中癌细胞生长的药物中的用途，其单独施用或与一种或多种另外的治疗剂组合施用。
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