JPWO2009107391A1 - ６員芳香環含有化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、本発明の化合物は、GPR52アゴニスト活性を有する、統合失調症等の予防または治療剤の提供を目的とする。［解決手段］下記式（Ｉ）中、Ａは、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲａ−（ｎは０〜３の整数）、または−ＮＲａ−ＣＯ−を、Ｂは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、またはヒドロキシ基などを、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、同一または異なって、−ＣＲｘ＝、または−Ｎ＝を、Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−ＮＲｙ−を、Ｚは、結合手、メチレン、またはエチレンを、Ａｒ１は、ハロゲン原子、およびハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基などから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい５〜１０員芳香環（チアゾールを除く）を、Ａｒ２は、ハロゲン原子、およびハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基などから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ置換されていてもよい５〜６員環と縮合していてもよい５〜６員芳香環を、およびＲａ、Ｒｂ、Ｒｘ、およびＲｙは、同一または異なって、水素原子、またはハロゲン原子などを表す。］で表される化合物またはその塩。式（Ｉ）

Description

本発明は、新規６員芳香環含有化合物、特に、ピリジン誘導体、その製造法およびそれを含有する医薬組成物に関する。さらに詳しくは、ＧＰＲ５２に対するアゴニスト作用を有し、統合失調症などの精神疾患等の予防・治療用の医薬として有効な化合物に関する。
統合失調症は思春期から成人期にかけて発病し、特徴的な思考障害、自我障害、およびそれに伴う行動異常を示す疾患である。発病率は全人口の１％程と言われているが、多くは慢性的に経過し、自発性や対人接触などが低下し、社会生活に著しく困難をきたす。統合失調症の中核症状は（１）妄想、幻覚などの陽性症状、（２）感覚鈍麻、ひきこもり、意欲・集中力の低下などの陰性症状、および（３）認知機能障害の３つに大別されることが多い。これらの中核症状においては、陽性症状の発現には中脳辺縁系におけるドパミン神経系の過剰亢進が、陰性症状の発現や認知機能の低下には前頭葉皮質におけるグルタミン酸神経系などの神経系の機能低下が深く関わっているとされている。
陽性症状に対しては、クロルプロマジンなどのドパミンＤ２受容体アンタゴニスト作用を有する定型抗精神病薬が改善効果を示している。一方で、陰性症状や認知機能の障害に対しては、クロザピンおよびオランザピンなどの多受容体作用型の薬剤が一定の効果を示しているが、多くの患者に反応しにくいことが知られている。また、副作用の面においても定型抗精神病薬はアカシジア、ジストニア、およびパーキンソン様運動障害などの錐体外路系症状の発現や、高プロラクチン血症が問題となっている。また、クロザピンは重篤な副作用として顆粒球減少症があり、オランザピンなどの非定型抗精神病薬においても体重増加、脂質代謝異常、過鎮静作用、および心臓ＱＴ間隔延長などの副作用が問題となっている。
ヒトＧＰＲ５２（Ｓａｗｚｄａｒｇｏら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ６４巻、１９３−１９８頁、１９９９年）はＧＰＣＲの一つである。近年、ＧＰＲ５２に対するアゴニストおよびリガンドなどは、ＧＰＲ５２などを発現している神経細胞の細胞内ｃＡＭＰ濃度を上昇させるので、統合失調症の陽性症状の原因の一つとされている中脳辺縁系ドパミン経路の過活動を抑制して、統合失調症の陽性症状を改善できると考えられている。また、統合失調症の陰性症状や認知障害の原因の一つとされている大脳皮質のＮＭＤＡ型受容体の機能低下を改善し、統合失調症の陰性症状や認知障害を改善させることができることがわかってきた（ＷＯ２００６／０９８５２０）。
したがって、ＧＰＲ５２に対するアゴニスト作用を有し、統合失調症などの精神疾患等の予防・治療用の医薬として有用な化合物の開発が望まれている。
国際公開第ＷＯ２００５／０６６１３９号パンフレットには、６員芳香環含有化合物を包含する、一般式
Figure 2009107391
で示される化合物が開示されている。
国際公開ＷＯ２００４／０９６７９７号パンフレットには、６員芳香環含有化合物を包含する、一般式
Figure 2009107391
で示される化合物が開示されている。
下記非特許文献１には、1-{2-[(3-クロロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-4-イル}-2-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミドが記載されている。
下記非特許文献２には、{5-[6-(3-クロロフェノキシ)ピラジン-2-イル]ピリジン-3-イル}カルバミン酸 tert-ブチルが記載されている。
国際公開ＷＯ２００４／０９６７９７号パンフレットには、６員芳香環含有化合物を包含する、一般式
Figure 2009107391
で示される化合物が開示されている。
国際公開ＷＯ２００６／０９８５２０号パンフレット 国際公開ＷＯ２００５／０６６１３９号パンフレット 国際公開ＷＯ２００４／０９６７９７号パンフレット Ｓａｗｚｄａｒｇｏら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、６４巻、ｐ．１９３−１９８、１９９９年 Ｋｕｏ，Ｇｅｅ−Ｈｏｎｇら、Jｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４８（１５）、ｐ．４８９２−４９０９、２００５年
本発明は、ＧＰＲ５２に対するアゴニスト作用を有し、統合失調症などの精神疾患等の予防・治療用の医薬として有用な化合物を提供することを目的とする。
本発明者らは、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩（本明細書中、化合物（Ｉ）と称する場合がある）が、ＧＰＲ５２に対するアゴニスト作用を有することを見出し、さらなる研究により、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は
［１］ 式（Ｉ）
Figure 2009107391
［式中、
Ａは、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲａ−（ｎは０〜３の整数）、または−ＮＲａ−ＣＯ−を、
Ｂは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、置換されていてもよい炭素数１〜１４の炭化水素基、置換されていてもよい５〜１０員複素環基、置換されていてもよいアミノ基、またはアシル基を、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、同一または異なって、−ＣＲｘ＝、または−Ｎ＝を、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−ＮＲｙ−を、
Ｚは、結合手、メチレン、またはエチレンを、
Ａｒ１は、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、およびハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい５〜１０員芳香環（チアゾールを除く）を、
Ａｒ２は、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、およびハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ置換されていてもよい５〜６員環と縮合していてもよい５〜６員芳香環を、および
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｘ、およびＲｙは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を表す。］で表される化合物（ただし、1-{2-[(3-クロロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-4-イル}-2-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド、
{5-[6-(3-クロロフェノキシ)ピラジン-2-イル]ピリジン-3-イル}カルバミン酸 tert-ブチル、
5-{6-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピリジン-2-イル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド、および
N-ヒドロキシ-5-{6-[メチル(2-フェニルエチル)アミノ]ピリジン-2-イル}チオフェン-2-カルボキサミドを除く。）またはその塩；
［２］
Ａが、−ＣＯ−ＮＨ−、または−ＮＨ−ＣＯ−である前記［１］記載の化合物；
［３］
Ｂが、
（１）水素原子、
（２）
(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)シアノ基、
(d)ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、およびカルバモイル基から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(e)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、およびアミノ基から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、
(f)Ｃ１−６アルキルスルファニル基、
(g)Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、
(h)Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
(i)Ｃ１−６アルコキシ基、
(j)Ｃ６−１０アリールオキシ基、
(k)Ｃ７−１３アラルキルオキシ基、
(l)Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、およびオキソ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい５〜１０員複素環基、および
(m)カルバモイル
から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（３）５〜６員複素環基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、
（４）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
（５）
(a)ヒドロキシ基、
(b)シアノ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、
(d)モノもしくはジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、および
(e)Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、
（６）
(a)モノもしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(b)ハロゲン原子、およびオキソ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい５〜１０員複素環基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、または
（７）
(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基およびモノもしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、
(d)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(f)カルバモイル基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい５〜１０員複素環基である前記［１］記載の化合物；
［４］
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４の１〜２個が、−Ｎ＝である前記［１］記載の化合物；
［５］
Ｙが、−Ｏ−である前記［１］記載の化合物；
［６］
Ａｒ１が、ハロゲン原子、およびハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいベンゼン環、またはインドール環である前記［１］記載の化合物；
［７］
Ｒｘが、水素原子またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基である前記［１］記載の化合物；
［８］
Ａが、−ＣＯ−ＮＨ−、または−ＮＨ−ＣＯ−であり；
Ｂが、
（１）水素原子、
（２）
(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)シアノ基、
(d)ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、およびカルバモイル基から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(e)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、およびアミノ基から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、
(f)Ｃ１−６アルキルスルファニル基、
(g)Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、
(h)Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
(i)Ｃ１−６アルコキシ基、
(j)Ｃ６−１０アリールオキシ基、
(k)Ｃ７−１３アラルキルオキシ基、
(l)Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、およびオキソ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい５〜１０員複素環基、および
(m)カルバモイルから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（３）５〜６員複素環基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、
（４）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
（５）
(a)ヒドロキシ基、
(b)シアノ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、
(d)モノもしくはジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、および
(e)Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、
（６）
(a)モノもしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(b)ハロゲン原子、およびオキソ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい５〜１０員複素環基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、または
（７）
(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基およびモノもしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、
(d)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(f)カルバモイル基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい５〜１０員複素環基であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、同一または異なって、−ＣＲｘ＝、または−Ｎ＝であり、かつＸ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４の１〜２個が、−Ｎ＝であり；
Ｙが、−Ｏ−であり；
Ａｒ１が、ハロゲン原子、およびハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいベンゼン環、またはインドール環であり；
Ａｒ２は、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、およびハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ置換されていてもよい５〜６員環と縮合していてもよい５〜６員芳香環であり；
Ｒｘが、水素原子またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基である前記［１］記載の化合物；
［９］
４−アミノ−Ｎ−（３−（２−（（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）ブタンアミド塩酸塩、
Ｎ−（３−（２−（（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−β−アラニンアミド塩酸塩、
３−（６−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エトキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（６−（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（６−（２−（３−メトキシフェニル）エトキシ）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
３−（６−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−アミノエチル）−３−（６−（２−（３−メトキシフェニル）エトキシ）ピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩、
３−（６−（２，４−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンズアミド、
３−（６−（（２，４−ジクロロフェニル）チオ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３−［２−（｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−｛６−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エトキシ］ピリジン−２−イル｝ベンズアミド、
Ｎ−（３−（６−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エトキシ）ピリジン−２−イル）フェニル）アセトアミド、
３−（６−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エトキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド、
３−（６−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（メチルスルフィニル）エチル）ベンズアミド、および
３−（６−（（２，４−ジクロロフェニル）アミノ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド
から選択される前記［１］記載の化合物；
［１０］
前記［１］記載の化合物のプロドラッグ；
［１１］
前記［１］記載の化合物または前記［１０］記載のプロドラッグからなる医薬；
［１２］
式（Ｉ）
Figure 2009107391
［式中、
Ａは、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲａ−（ｎは０〜３の整数）、または−ＮＲａ−ＣＯ−を、
Ｂは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、置換されていてもよい炭素数１〜１４の炭化水素基、置換されていてもよい５〜１０員複素環基、置換されていてもよいアミノ基、またはアシル基を、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、同一または異なって、−ＣＲｘ＝、または−Ｎ＝を、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−ＮＲｙ−を、
Ｚは、結合手、メチレン、またはエチレンを、
Ａｒ１は、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、およびハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい５〜１０員芳香環（チアゾールを除く）を、
Ａｒ２は、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、およびハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ置換されていてもよい５〜６員環と縮合していてもよい５〜６員芳香環を、および
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｘ、およびＲｙは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を表す。］
で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを含有するＧＰＲ５２活性化剤；
［１３］
統合失調症の予防または治療剤である前記［１２］記載のＧＰＲ５２活性化剤；
［１４］
式（Ｉ）
Figure 2009107391
［式中、
Ａは、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲａ−（ｎは０〜３の整数）、または−ＮＲａ−ＣＯ−を、
Ｂは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、置換されていてもよい炭素数１〜１４の炭化水素基、置換されていてもよい５〜１０員複素環基、置換されていてもよいアミノ基、またはアシル基を、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、同一または異なって、−ＣＲｘ＝、または−Ｎ＝を、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−ＮＲｙ−を、
Ｚは、結合手、メチレン、またはエチレンを、
Ａｒ１は、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、およびハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい５〜１０員芳香環（チアゾールを除く）を、
Ａｒ２は、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、およびハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ置換されていてもよい５〜６員環と縮合していてもよい５〜６員芳香環を、およびＲａ、Ｒｂ、Ｒｘ、およびＲｙは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を表す。］で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物におけるＧＰＲ５２活性が関与する疾患の予防または治療方法；
［１５］
ＧＰＲ５２活性が関与する疾患が統合失調症である前記［１４］記載の方法；
［１６］
ＧＰＲ５２活性化剤の製造のための、
式（Ｉ）
Figure 2009107391
［式中、
Ａは、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲａ−（ｎは０〜３の整数）、または−ＮＲａ−ＣＯ−を、
Ｂは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、置換されていてもよい炭素数１〜１４の炭化水素基、置換されていてもよい５〜１０員複素環基、置換されていてもよいアミノ基、またはアシル基を、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、同一または異なって、−ＣＲｘ＝、または−Ｎ＝を、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−ＮＲｙ−を、
Ｚは、結合手、メチレン、またはエチレンを、
Ａｒ１は、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、およびハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい５〜１０員芳香環（チアゾールを除く）を、
Ａｒ２は、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、およびハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ置換されていてもよい５〜６員環と縮合していてもよい５〜６員芳香環を、およびＲａ、Ｒｂ、Ｒｘ、およびＲｙは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を表す。］で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用；ならびに
［１７］
ＧＰＲ５２活性化剤が統合失調症の予防または治療剤である［１６］記載の使用
等を提供するものである。
本発明の化合物は、ＧＰＲ５２に対するアゴニスト作用を有し、統合失調症などの精神疾患等の予防・治療用の医薬として有用である。
 発明を実施するための形態
以下に、本発明について詳細に説明する。
本明細書中、特に限定しない限り、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子が挙げられる。
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ１−６アルキル基」および置換基中の「Ｃ１−６アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、およびヘキシルが挙げられる。なかでも、「Ｃ１−４アルキル（基）」が好ましい。本明細書中、特に限定しない限り、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。
本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ１−６アルコキシ基」および置換基中の「Ｃ１−６アルコキシ」としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、およびヘキシルオキシが挙げられる。なかでも、「Ｃ１−４アルコキシ（基）」が好ましい。「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子でそれぞれ置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基が挙げられる。
本明細書中、特に限定しない限り、「置換されていてもよい炭素数１〜１４の炭化水素基」における「炭素数１〜１４の炭化水素基」としては、例えば、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基が挙げられる。
ここで、Ｃ１−１０アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。
本明細書中、特に限定しない限り、Ｃ２−１０アルケニル基としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル等が挙げられる。本明細書中、特に限定しない限り、Ｃ２−６アルケニル基としては、このうち、炭素数２〜６ものが挙げられる。
本明細書中、特に限定しない限り、Ｃ２−１０アルキニル基および置換基中の「Ｃ２−１０アルキニル」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニル等が挙げられる。
本明細書中、特に限定しない限り、Ｃ３−１０シクロアルキル基および置換基中の「Ｃ３−１０シクロアルキル」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
本明細書中、特に限定しない限り、Ｃ３−１０シクロアルケニル基としては、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル等が挙げられる。
本明細書中、特に限定しない限り、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基としては、例えば、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等が挙げられる。
前記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基は、それぞれベンゼン環と縮合していてもよく、このような縮合環基としては、例えば、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。また、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシル、アダマンチル、ノルボルナニル等の橋かけ式炭化水素基等も前記炭化水素基として挙げられる。
本明細書中、特に限定しない限り、Ｃ６−１４アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、およびビフェニリル等が挙げられる。本明細書中、Ｃ６−１０アリール基、および置換基中の「Ｃ６−１０アリール」としては、このうち、炭素数６〜１０もの（例、フェニル、ナフチル）が挙げられる。
本明細書中、特に限定しない限り、Ｃ７−２０アラルキル基および置換基中の「Ｃ７−２０アラルキル」としては、例えば、１〜３個のＣ６−１０アリール基で置換されたＣ１−６アルキル基が挙げられ、より具体的には、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ビフェニリルメチル、トリチル等が挙げられる。本明細書中、Ｃ７−１３アラルキル基、および置換基中の「Ｃ７−１３アラルキル」としては、このうち、炭素数７〜１２ものが挙げられる。
Ｃ７−１３アラルキルオキシ基としては、例えば、１〜３個のＣ６−１０アリール基で置換されたＣ１−６アルコキシ基が挙げられる。
Ｃ８−１３アリールアルケニル基としては、例えば、スチリル等が挙げられる。
Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基としては、例えば、シクロヘキシルメチル等が挙げられる。
前記「炭素数１〜１４の炭化水素基」として例示した、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基およびＣ２−１０アルキニル基は、置換可能な位置に１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、
（1）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）；
（2）(a) １個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、および
(e)アミノ基から選ばれる１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）；
（3）(a) １個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子、
から選ばれる１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、キノリル、インドリル、ベンゾイソオキサゾリル）；
（4）(a) １個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、
(d)オキソ基、
(e)ハロゲン原子、および
(f)Ｃ７−２０アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、トリチルチオ）、
から選ばれる１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリニル）；
（5）(a)ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、ヒドロキシメチル））、
(b)Ｃ６−１０アリール基（例、フェニル）、
(c)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
(e)Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）、
(f)Ｃ７−１３アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル）、
(g)Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１４アリール基およびＣ７−１３アラルキル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基（例、カルバモイル、メチルカルバモイル、ベンジルカルバモイル、ジメチルカルバモイル）、
(h)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）、
(i)Ｃ６−１４アリールスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、１−ナフタレンスルホニル、２−ナフタレンスルホニル）、および
(j)Ｃ７−１３アラルキルスルホニル基（例、ベンジルスルホニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
（6）アミジノ基；
（7）１個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基；
（8）１個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基；
（9）１個以上（好ましくは、１〜３個）のアミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基および芳香族複素環−スルホニル基（例、チエニルスルホニル）から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよい）で置換されていてもよい芳香族複素環−カルボニル基（例、チエニルカルボニル、インドリルカルボニル）；
（10）非芳香族複素環−カルボニル基（例、モルホリニルカルボニル）
（11）１個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）；
（12）(a) １個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(c)Ｃ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）、および
(d)芳香族複素環−Ｃ１−６アルキル基（例、フルフリル）、
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（13）１個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基；
（14）１個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
（15）カルボキシ基；
（16）ヒドロキシ基；
（17）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
から選ばれる１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）；
（18）１個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基（例、エテニルオキシ）；
（19）Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）；
（20）１個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；
（21）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）；
（22）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）；
（23）メルカプト基；
（24）ハロゲン原子およびＣ６−１４アリール基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）；
（25）Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）；
（26）１個以上（好ましくは、１〜３個）のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環チオ基（例、テトラゾリルチオ）；
（27）スルホ基；
（28）シアノ基；
（29）アジド基；
（30）ニトロ基；
（31）ニトロソ基；
（32）ハロゲン原子；
（33）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル）；
（34）オキソ基；
（35）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルオキシ基（例、シクロプロピルメチルオキシ）；
（36）Ｃ１−３アルキレンジオキシ基；
（37）１個以上（好ましくは、１〜３個）のアミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基および芳香族複素環−スルホニル基（例、チエニルスルホニル）から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよい）で置換されていてもよい芳香族複素環−カルボニルチオ基（例、インドリルカルボニルチオ）；
（38）ホルミル基；
等が挙げられる。
また、前記「炭化水素基」として例示した、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基およびＣ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基は、置換可能な位置に１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、
（1）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）；
（2）(a) １個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）；
（3）(a) １個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、キノリル、インドリル）；
（4）(a) １個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、
(d) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
(e) Ｃ１−６アルキル−スルホニル基、
(f) オキソ基、および
(g) ハロゲン原子
から選ばれる１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ジオキソリル、ジオキソラニル、１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラニル、チアゾリジニル、チアゾリニル）；
（5）(a)Ｃ１−６アルキル基、
(b)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(d)Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）、
(e)Ｃ７−１３アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル）、
(f)Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１４アリール基およびＣ７−１３アラルキル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基（例、カルバモイル、メチルカルバモイル、ベンジルカルバモイル、ジメチルカルバモイル）、
(g)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）、
(h)Ｃ６−１４アリールスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、１−ナフタレンスルホニル、２−ナフタレンスルホニル）、および
(i)Ｃ７−１３アラルキルスルホニル基（例、ベンジルスルホニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
（6）アミジノ基；
（7）１個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基；
（8）１個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基；
（9）１個以上（好ましくは、１〜３個）のアミノ基［該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基および芳香族複素環−スルホニル基（例、チエニルスルホニル）から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよい］で置換されていてもよい芳香族複素環−カルボニル基（例、チエニルカルボニル、インドリルカルボニル）；
（10）非芳香族複素環−カルボニル基（例、モルホリニルカルボニル、ピロリジノカルボニル）；
（11）１個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル）；
（12）(a) １個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(c) Ｃ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）、および
(d) 芳香族複素環−Ｃ１−６アルキル基（例、フルフリル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（13）１個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基；
（14）１個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
（15）カルボキシ基；
（16）ヒドロキシ基；
（17）(a) ハロゲン原子、
(b) カルボキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（18）１個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基（例、エテニルオキシ）；
（19）Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）；
（20）１個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；
（21）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）；
（22）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）；
（23）メルカプト基；
（24）(a) ハロゲン原子、および
(b) Ｃ６−１４アリール基
から選ばれる１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）；
（25）Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）；
（26）１個以上（好ましくは、１〜３個）のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環チオ基（例、テトラゾリルチオ）；
（27）スルホ基；
（28）シアノ基；
（29）アジド基；
（30）ニトロ基；
（31）ニトロソ基；
（32）ハロゲン原子；
（33）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル）；
（34）オキソ基；
（35）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルオキシ基（例、シクロプロピルメチルオキシ）；
（36）Ｃ１−３アルキレンジオキシ基；
（37）１個以上（好ましくは、１〜３個）のアミノ基［該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基および芳香族複素環−スルホニル基（例、チエニルスルホニル）から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよい］で置換されていてもよい芳香族複素環−カルボニルチオ基（例、インドリルカルボニルチオ）；
（38）ホルミル基；
（39）芳香族複素環−オキシ基（例、ピリミジルオキシ、ピラジニルオキシ）；
（40）(a) ハロゲン原子、
(b) カルボキシ基、
(c) ヒドロキシ基、
(d) カルボキシ基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(e) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(f) Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）、
(g) Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびアミノ基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(h) １個以上（好ましくは、１〜３個）のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、チエニル、テトラゾリル、イミダゾリル）、
(i) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリニル、ジヒドロオキサジアゾリル、ヘキサヒドロピラジノオキサジニル(例、ヘキサヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジニル)）、
(j) Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、非芳香族複素環基（例、モルホリニル）、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ１−６アルキルスルホニル基から選ばれる１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよい）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(k) １個以上（好ましくは、１〜３個）のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
(l) カルボキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、ヒドロキシ基およびカルバモイル基から選ばれる１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、
(m) Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいホスホノ基、
(n) 非芳香族複素環−カルボニル基（例、モルホリニルカルボニル）、
(o) シアノ基、および
(p) カルボキシ基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基
から選ばれる１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（41）(a) ハロゲン原子、
(b) カルボキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(d) カルバモイル基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例、エテニル、１−プロペニル）；
（42）(a) １個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ヒドロキシ基、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d) ハロゲン原子
から選ばれる１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）；
等が挙げられる。
本明細書中、特に限定しない限り、「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」（および置換基中の「複素環−」）としては、例えば、環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子及び窒素原子等（好ましくは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子等）から選ばれる１個以上（好ましくは１〜４個、さらに好ましくは１または２個）のヘテロ原子を有する５〜１２員（好ましくは、５〜８員）の、芳香族複素環基（ヘテロアリール基）または飽和もしくは不飽和の非芳香族複素環基(脂肪族複素環基)が挙げられる。
本明細書中、特に限定しない限り、「５〜１０員複素環基」または置換基中の「５〜１０員複素環−」としては、当該「複素環基」のうち、５〜１０員のものが挙げられる。
本明細書中、特に限定しない限り、「５〜６員複素環」または置換基中の「５〜６員複素環−」としては、当該「複素環基」のうち、５〜６員のものが挙げられる。
本明細書中、特に限定しない限り、「芳香族複素環基」（および置換基中の「芳香族複素環−」）は、好ましくは、５〜１２員（より好ましくは、５〜８員）であり、環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子及び窒素原子等（好ましくは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子等）から選ばれる１個以上（好ましくは１〜４個、さらに好ましくは１または２個）のヘテロ原子を有する。その例としては、芳香族単環式複素環基（例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどの５または６員の芳香族単環式複素環基）および芳香族縮合複素環基（例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズインダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジニルなどの８〜１２員の芳香族縮合複素環基）などが挙げられる。当該芳香族縮合複素環基としては、前記した５または６員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環あるいは前記した５または６員の芳香族単環式複素環基の同一または異なった複素環２個が縮合した複素環が好ましい。
本明細書中、特に限定しない限り、「非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）」（および置換基中の「非芳香族複素環−」）は、好ましくは、５〜１２員（より好ましくは、５〜８員）であり、環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子及び窒素原子等（好ましくは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子等）から選ばれる１個以上（好ましくは１〜４個、さらに好ましくは１または２個）のヘテロ原子を有する。その例としては、例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリル等の３〜８員（好ましくは５または６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）などが挙げられる。
当該「複素環基」および「５〜６員複素環基」は、置換可能な位置に、１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、前述の「Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基およびＣ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基」の置換基として例示したものが挙げられる。
本明細書中、特に限定しない限り、「置換されていてもよいアミノ基」の「置換基」としては、例えば、前述の「Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基およびＣ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基」の置換基として例示したものが挙げられる。当該「アミノ基」は、このような置換基を、置換可能な位置に、１または２個有していてもよい（すなわち、モノまたはジ置換されていてもよい）。
本明細書中、特に限定しない限り、「アシル基」としては、例えば、置換されていてもよい炭化水素−カルボニル基、置換されていてもよい複素環−カルボニル基、置換されていてもよい炭化水素−スルホニル基、置換されていてもよい複素環−スルホニル基等が挙げられる。
「置換されていてもよい炭化水素−カルボニル基」および「置換されていてもよい炭化水素−スルホニル基」における「置換されていてもよい炭化水素（基）」としては、それぞれ、前記「置換されていてもよい炭素数１〜１４の炭化水素基」として例示した基が挙げられる。
前記式（Ｉ）における各記号を説明する。
式（Ｉ）中、Ａは、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲａ−（ｎは０〜３の整数）、または−ＮＲａ−ＣＯ−を表す。
ここで、Ｒａは、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を表す。
Ａは、好ましくは、−ＣＯ−ＮＨ−、または−ＮＨ−ＣＯ−である。
式（Ｉ）中、Ｂは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、置換されていてもよい炭素数１〜１４の炭化水素基、置換されていてもよい５〜１０員複素環基（好ましくは、置換されていてもよい５〜６員複素環基）、置換されていてもよいアミノ基、またはアシル基を表す。
ここで、Ｒｂは、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を表す。
Ｂは、好ましくは、
（１）水素原子、
（２）
(a)ハロゲン原子（例、臭素原子、フッ素原子）、
(b)ヒドロキシ基、
(c)シアノ基、
(d)ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、ヒドロキシメチル）、Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、およびカルバモイル基から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(e)ハロゲン原子（例、塩素原子）、ヒドロキシ基、およびアミノ基から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基（例、フェニル）、
(f)Ｃ１−６アルキルスルファニル基（例、メチルスルファニル）、
(g)Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル）、
(h)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(i)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、
(j)Ｃ６−１０アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(k)Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
(l)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、およびオキソ基から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよい５〜１０員複素環基（例、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、ピペリジル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、モルホリニル、ピラジニル、テトラヒドロキノリニル、ベンゾイソオキサゾリル）、および
(m)カルバモイル基
から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル）、
（３）５〜６員複素環基（例、イミダゾリル、フリル、ピリジル）で置換されていてもよいＣ2−６アルケニル基（例、ビニル）
（４）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
（５）
(a)ヒドロキシ基、
(b)シアノ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(d)モノもしくはジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ（例、ジメチルアミノ）、および
(e)Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ）から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基（例、フェニル）、
（６）
(a)モノもしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、ジメチルアミノエチル）、および
(b)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、およびオキソ基から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよい５〜１０員複素環基（例、ピロリジニル、チアゾール、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、ピリジル、モルホリニル、キノリニル）から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、または
（７）
(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)ヒドロキシ基およびモノもしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(d)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(e)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、および
(f)カルバモイルから選択される１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよい５〜１０員複素環基（例、ピラゾリル、ピペリジル、イミダゾリル、フリル、テトラフドロフリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ピペリジル、ピリジル、テトラヒドロピラニル、ピリダジニル、テトラヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロベンゾイソオキサゾリル）である。
Ｂは、また好ましくは、
（１）水素原子、
（２）
(a)ハロゲン原子（例、臭素原子、フッ素原子）、
(b)ヒドロキシ基、
(c)シアノ基、
(d)ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、ヒドロキシエチル）、Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル）、およびカルバモイル基から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(e)ハロゲン原子（例、塩素原子）、ヒドロキシ基、およびモノもしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基（例、フェニル）、
(f)Ｃ１−６アルキルスルファニル基（例、メチルスルファニル）、
(g)Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル）、
(h)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、
(i)Ｃ６−１０アリールオキシ（例、フェノキシ）、
(j)Ｃ７−１３アラルキルオキシ（例、ベンジルオキシ）、
(k)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、およびオキソ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい５〜１０員（好ましくは５〜６員）複素環基（例、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、モルホリニル、ピラジニル、テトラヒドロキノリニル、ベンゾイソオキサゾリル）、および
(l)カルバモイル
から選択される１以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル）、
（３）５〜６員複素環基（例、イミダゾリル、フリル、ピリジル）で置換されていてもよいＣ2−６アルケニル基（例、ビニル）
（４）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
（５）
(a)ヒドロキシ基、
(b)シアノ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(d)モノもしくはジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ（例、ジメチルアミノ）、および
(e)Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ）から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基（例、フェニル）、
（６）
(a)モノもしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、ジメチルアミノエチル）、および
(b)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、およびオキソ基から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよい５〜１０員複素環基（例、ピロリジニル、チアゾール、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、ピリジル、モルホリニル、キノリニル）
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、または
（７）
(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)ヒドロキシ基およびモノもしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(d)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(e)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、および
(f)カルバモイル
(g) ５〜６員複素環基（例、モルホリニル）
(h)オキソ
から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよい５〜１０員複素環基（例、ピラゾリル、ピペリジル、イミダゾリル、フリル、テトラフドロフリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ピペリジル、ピリジル、テトラヒドロピラニル、ピリダジニル、テトラヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロベンゾイソオキサゾリル）である。
式（Ｉ）中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、同一または異なって、−ＣＲｘ＝、または−Ｎ＝を示す。
ここで、Ｒｘは、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を表す。
好ましくは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４の１〜２個が、−Ｎ＝である。
特に好ましくは、式（Ｉ）中の
Figure 2009107391
で表される部分は、
Figure 2009107391
である。
式（Ｉ）中、Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−ＮＲｙ−を表す。
ここで、Ｒｙは、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を表す。Ｒｙは、好ましくは水素原子である。
Ｙは、好ましくは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲｙ−（Ｒｙは、水素原子、またはＣ１−６アルキル基）、より好ましくは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−、特に好ましくは、−Ｏ−である。
式（Ｉ）中、Ｚは、結合手、メチレン、またはエチレン（ジメチレン）を表す。
好ましくは、−Ｙ−Ｚ−は−ＮＲｙ−（ＣＨ２）２−ではない。
式（Ｉ）中、Ａｒ１は、同一または異なって、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、およびハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよい５〜１０員芳香環（チアゾールを除く）を表す。
当該「５〜１０員芳香環」としては、例えば、
（１）Ｃ６−１０芳香族炭素環（例、ベンゼン、ナフタレン等）、
（２）５〜６員単環式芳香族複素環（例、チオフェン、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール等の、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜４個有する５員環；または、ピリジン、ピリミジン、トリアジン、ピリダジン、ピラジン等の炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜４個有する６員環）、および
（３）７〜１０員の二環式芳香族複素環（例、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、インダゾール、キノリン、およびイソキノリン等の、前記５〜６員単環式芳香族複素環がベンゼン環と縮合した複素環；または、インドリジン、およびナフチリジン等の、前記５〜６員の窒素含有芳香族単環式複素環の同一または異なった２個の複素環が縮合した複素環）が挙げられる。
当該「５〜１０員芳香環」は、好ましくは、例えば、ベンゼンである。
当該「５〜１０員芳香環」は、好ましくは、無置換であるか、または前記の置換基を１〜３個（更に好ましくは１個）有する。当該置換基として、好ましくは、例えば、フッ素原子などのハロゲン原子である。
式（Ｉ）中、Ａｒ２は、同一または異なって、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、およびハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ置換されていてもよい５〜６員環と縮合していてもよい５〜６員芳香環を表す。
当該置換基としての「ハロゲン原子」としては、例えば、塩素原子およびフッ素原子が好ましい。
当該置換基としての「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、例えば、トリフルオロメチルが好ましい。
当該置換基としての「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ」としては、例えば、メトキシが好ましい。
当該「５〜６員芳香環」としては、例えば、
（１）ベンゼン、および
（２）５〜６員単環式芳香族複素環（例、チオフェン、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール等の、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜４個有する５員環；または、ピリジン、ピリミジン、トリアジン、ピリダジン、ピラジン等の炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜４個有する６員環）
が挙げられる。
当該「５〜６員芳香環」は、好ましくは、例えば、フラン、チオフェン、ベンゼン、およびピリジンである。
当該「５〜６員芳香環」は、好ましくは、無置換であるか、または前記の置換基を１〜３個（更に好ましくは１〜２個）有する。
当該「５〜６員芳香環」が、縮合していてもよい、「置換されていてもよい５〜６員環」としては、例えば、５〜６員の、飽和または不飽和の、炭素環または複素環（例、シクロペンテン、ピロール）が挙げられる。当該「５〜６員環」は１〜３個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、「置換されていてもよい５〜６員複素環基」の置換基と同様のものが挙げられる。
化合物（Ｉ）として、好ましくは、
Ａが、−ＣＯ−ＮＨ−、または−ＮＨ−ＣＯ−であり；
Ｂが、
（１）水素原子、
（２）
(a)ハロゲン原子（例、臭素原子、フッ素原子）、
(b)ヒドロキシ基、
(c)シアノ基、
(d)ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、ヒドロキシメチル）、Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル）、およびカルバモイル基から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(e)ハロゲン原子（例、塩素原子）、ヒドロキシ基、およびアミノ基から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基（例、フェニル）、
(f)Ｃ１−６アルキルスルファニル基（例、メチルスルファニル）、
(g)Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル）、
(h)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、
(i)Ｃ６−１０アリールオキシ（例、フェノキシ）、
(j)Ｃ７−１３アラルキルオキシ（例、ベンジルオキシ）、
(k)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、およびオキソ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい５〜１０員（好ましくは５〜６員）複素環基（例、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、モルホリニル、ピラジニル、テトラヒドロキノリニル、ベンゾイソオキサゾリル）、および
(l)カルバモイル
から選択される１以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル）、
（３）５〜６員複素環基（例、イミダゾリル、フリル、ピリジル）で置換されていてもよいＣ2−６アルケニル基（例、ビニル）
（４）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
（５）
(a)ヒドロキシ基、
(b)シアノ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(d)モノもしくはジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ（例、ジメチルアミノ）、および
(e)Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ）
から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基（例、フェニル）、
（６）
(a)モノもしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、ジメチルアミノエチル）、および
(b)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、およびオキソ基から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよい５〜１０員複素環基（例、ピロリジニル、チアゾール、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、ピリジル、モルホリニル、キノリニル）
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、または
（７）
(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)ヒドロキシ基およびモノもしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(d)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(e)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、および
(f)カルバモイル
から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよい５〜１０員複素環基（例、ピラゾリル、ピペリジル、イミダゾリル、フリル、テトラフドロフリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ピペリジル、ピリジル、テトラヒドロピラニル、ピリダジニル、テトラヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロベンゾイソオキサゾリル）であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、同一または異なって、−ＣＲｘ＝、または−Ｎ＝であり、かつＸ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４の１〜２個が、−Ｎ＝であり；
Ｙが、−Ｏ−であり；
Ａｒ１が、ハロゲン原子、およびハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよいベンゼン環、またはインドール環であり；
Ａｒ２が、同一または異なって、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、およびハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよく、かつ５〜６員環（例、シクロペンテン、およびピロール）と縮合していてもよい５〜６員芳香環（例、フラン、チオフェン、ベンゼン、およびピリジン）であり；
Ｒｘが、水素原子またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）である
化合物である。
化合物（Ｉ）として、また、好ましくは、
Ａが、−ＣＯ−ＮＨ−、または−ＮＨ−ＣＯ−であり；
Ｂが、好ましくは、
（１）水素原子、
（２）
(a)ハロゲン原子（例、臭素原子、フッ素原子）、
(b)ヒドロキシ基、
(c)シアノ基、
(d)ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、ヒドロキシエチル）、Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル）、およびカルバモイル基から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(e)ハロゲン原子（例、塩素原子）、ヒドロキシ基、およびモノもしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基（例、フェニル）、
(f)Ｃ１−６アルキルスルファニル基（例、メチルスルファニル）、
(g)Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル）、
(h)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）、
(i)Ｃ６−１０アリールオキシ（例、フェノキシ）、
(j)Ｃ７−１３アラルキルオキシ（例、ベンジルオキシ）、
(k)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、およびオキソ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい５〜１０員（好ましくは５〜６員）複素環基（例、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、モルホリニル、ピラジニル、テトラヒドロキノリニル、ベンゾイソオキサゾリル）、および
(l)カルバモイル
から選択される１以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル）、
（３）５〜６員複素環基（例、イミダゾリル、フリル、ピリジル）で置換されていてもよいＣ2−６アルケニル基（例、ビニル）
（４）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
（５）
(a)ヒドロキシ基、
(b)シアノ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(d)モノもしくはジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ（例、ジメチルアミノ）、および
(e)Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ）から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基（例、フェニル）、
（６）
(a)モノもしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、ジメチルアミノエチル）、および
(b)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、およびオキソ基から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよい５〜１０員複素環基（例、ピロリジニル、チアゾール、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、ピリジル、モルホリニル、キノリニル）
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、または
（７）
(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)ヒドロキシ基およびモノもしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(d)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(e)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、および
(f)カルバモイル
(g)５〜６員複素環基（例、モルホリニル）
(h)オキソ
から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよい５〜１０員複素環基（例、ピラゾリル、ピペリジル、イミダゾリル、フリル、テトラフドロフリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ピペリジル、ピリジル、テトラヒドロピラニル、ピリダジニル、テトラヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロベンゾイソオキサゾリル）であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、同一または異なって、−ＣＲｘ＝、または−Ｎ＝であり、かつＸ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４の１〜２個が、−Ｎ＝であり；
Ｙが、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり；
Ａｒ１が、ハロゲン原子、およびハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよいベンゼン環、またはインドール環であり；
Ａｒ２が、同一または異なって、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、およびハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよく、かつ５〜６員環（例、シクロペンテン、およびピロール）と縮合していてもよい５〜６員芳香環（例、フラン、チオフェン、ベンゼン、およびピリジン）であり；
Ｒｘが、水素原子またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）である
化合物である。
化合物（Ｉ）として特に好ましくは、
４−アミノ−Ｎ−（３−（２−（（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）ブタンアミド塩酸塩 （実施例３３）、
Ｎ−（３−（２−（（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−β−アラニンアミド塩酸塩 （実施例３０）、
３−（６−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エトキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンズアミド （実施例３９）、
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（６−（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）ピリジン−２−イル）ベンズアミド （実施例６５）、
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（６−（２−（３−メトキシフェニル）エトキシ）ピリジン−２−イル）ベンズアミド （実施例６９）、
３−（６−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド （実施例８７）、
Ｎ−（２−アミノエチル）−３−（６−（２−（３−メトキシフェニル）エトキシ）ピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩 （実施例８１）、
３−（６−（２，４−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンズアミド （実施例８５）、
３−（６−（（２，４−ジクロロフェニル）チオ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド （実施例１０１）、
Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３−［２−（｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンズアミド （実施例１４６）、
Ｎ−シクロプロピル−３−｛６−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エトキシ］ピリジン−２−イル｝ベンズアミド （実施例１６８）、
Ｎ−（３−（６−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エトキシ）ピリジン−２−イル）フェニル）アセトアミド （実施例２３４）、
３−（６−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エトキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド （実施例１９５）、
３−（６−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（メチルスルフィニル）エチル）ベンズアミド （実施例９６）、および
３−（６−（（２，４−ジクロロフェニル）アミノ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド （実施例１０４）
である。
化合物（Ｉ）が塩である場合、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物である。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ−ブチル化された化合物）；化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化またはアミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、3Ｈ、14Ｃ、35Ｓ、125Ｉ等）等で標識されていてもよい。
さらに、化合物（Ｉ）は、無水物であっても、水和物もしくは溶媒和物であってもよい。
化合物（Ｉ）の製造方法を説明する。化合物（Ｉ）は、下記の反応式１〜１０またはそれに準じた方法により製造することができる。なお、反応式中の化合物は、塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、化合物(I)の塩と同様のものが挙げられる。
［反応式１］
Figure 2009107391
（式中、Ｌ１は脱離基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。）
化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩａ）と化合物（ＩＩＩ）とを、所望により塩基または酸の存在下で反応させることにより製造することができる。
化合物（ＩＩＩ）は、市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
Ｌ1で示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ基、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−５アルキルスルホニルオキシ基（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ基、置換されていてもよいフェニルオキシ基、置換されていてもよいベンゾチアゾール−２−イルチオ基等が挙げられる。
「置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ基」としては、例えば、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ（例、フェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ等）等が挙げられ、具体例としては、フェニルスルホニルオキシ、ｍ−ニトロフェニルスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換されていてもよいフェニルオキシ基」としては、例えば、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいフェニルオキシ基等が挙げられ、具体例としては、フェニルオキシ、４−ニトロフェノキシ等が挙げられる。
置換されていてもよいベンゾチアゾール−２−イルチオ基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいベンゾチアゾール−２−イルチオ基等が挙げられ、具体例としては、ベンゾチアゾール−２−イルチオ等が挙げられる。
化合物（ＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＩＩａ）１モルに対し、約１〜１０モル、好ましくは約１〜２モルである。
「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類；ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類；トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類；水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類；ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
「塩基」の使用量は、化合物（ＩＩａ）に対し、通常約０．１〜１０当量、好ましくは０．８〜２当量である。
「酸」としては、例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等が挙げられる。
「酸」の使用量は、化合物（ＩＩａ）に対し、通常約０．１〜１０当量、好ましくは０．８〜３当量である。
本反応は、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、水；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；ピリジン、ルチジン、キノリン等の含窒素芳香族炭化水素類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常約−４０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃である。
反応時間は、通常５分〜２４時間、好ましくは１０分〜５時間である。
Ｌ1＝ＯＨのとき別法として、化合物（ＩＩａ）と化合物（ＩＩＩ）とを、適当な縮合剤の存在下で反応させても良い。
化合物（ＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＩＩａ）１モルに対し、通常約０．８〜約１０モル、好ましくは約０．８〜約２モルである。
「縮合剤」としては、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）等のＮ，Ｎ’−カルボジイミド類；Ｎ，Ｎ’−カルボニルイミダゾール等のアゾライト類；２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド、２−フルオロ−１−メチルピリジニウムヨージド等の２−ハロゲノピリジニウム塩；その他、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、シアノリン酸ジエチル、オキシ塩化リン、無水酢酸等が挙げられる。
「縮合剤」の使用量は、化合物（ＩＩａ）１モルに対し、通常約０．８〜約５モル、好ましくは約１〜約３モルである。
所望により、塩基を共存させて反応させてもよい。「塩基」としては、例えば、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類；トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類等が挙げられる。また、所望により、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）一水和物等の縮合促進剤を共存させてもよい。
「塩基」の使用量は、化合物（ＩＩａ）１モルに対し、通常約０．５〜約５モル、好ましくは約２〜約３モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類；ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、１−メチルピロリジン−２−オン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；無水酢酸等の酸無水物類等；の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は、通常約１０分〜約４８時間、好ましくは約３０分〜約２４時間である。
反応温度は、通常約−２０〜約１５０℃、好ましくは約０〜約１００℃である。
本反応は、マイクロウェーブ反応装置等を用いることにより反応時間の短縮を図ることができる。
こうして得られる化合物（Ｉ）は、常法に従って反応混合物から単離でき、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
［反応式２］
Figure 2009107391
（式中、Ｌ２は脱離基を示し、Ｂ’はＢが置換されていてもよいアミノ基のときＢからアミノ基を除いたものを示し、その他の記号は前記と同意義を示す。）
化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩｂ）を、化合物（ＩＶａ）、化合物（ＩＶｂ）または化合物（Ｖ）と、所望により塩基または酸の存在下で反応させることにより製造することができる。
化合物（ＩＶａ）、化合物（ＩＶｂ）または化合物（Ｖ）は、市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
Ｌ2で示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ基、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−５アルキルスルホニルオキシ基（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ基、置換されていてもよいフェニルオキシ基、置換されていてもよいベンゾチアゾール−２−イルチオ基等が挙げられる。
「置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ基」としては、例えば、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ（例、フェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ等）等が挙げられ、具体例としては、フェニルスルホニルオキシ、ｍ−ニトロフェニルスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換されていてもよいフェニルオキシ基」としては、例えば、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいフェニルオキシ基等が挙げられ、具体例としては、フェニルオキシ、４−ニトロフェノキシ等が挙げられる。
置換されていてもよいベンゾチアゾール−２−イルチオ基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいベンゾチアゾール−２−イルチオ基等が挙げられ、具体例としては、ベンゾチアゾール−２−イルチオ等が挙げられる。
化合物（ＩＶａ）、化合物（ＩＶｂ）または化合物（Ｖ）の使用量は、化合物（ＩＩｂ）１モルに対し、約１〜１０モル、好ましくは約１〜２モルである。
「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類；ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類；トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類；水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類；ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
「塩基」の使用量は、化合物（ＩＩb）に対し、通常約０．１〜１０当量、好ましくは０．８〜２当量である。
「酸」としては、例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等が挙げられる。
「酸」の使用量は、化合物（ＩＩb）に対し、通常約０．１〜１０当量、好ましくは０．８〜３当量である。
本反応は、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、水；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；ピリジン、ルチジン、キノリン等の含窒素芳香族炭化水素類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常約−４０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃である。
反応時間は、通常５分〜２４時間、好ましくは１０分〜５時間である。
別法として、化合物（ＩＩ）とＢＣＯＯＨとを、適当な縮合剤の存在下で反応させても良い。
ＢＣＯＯＨの使用量は、化合物（ＩＩｂ）１モルに対し、通常約０．８〜約１０モル、好ましくは約０．８〜約２モルである。
「縮合剤」としては、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）等のＮ，Ｎ’−カルボジイミド類；Ｎ，Ｎ’−カルボニルイミダゾール等のアゾライト類；２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド、２−フルオロ−１−メチルピリジニウムヨージド等の２−ハロゲノピリジニウム塩；その他、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、シアノリン酸ジエチル、オキシ塩化リン、無水酢酸等が挙げられる。
「縮合剤」の使用量は、化合物（ＩＩｂ）１モルに対し、通常約０．８〜約５モル、好ましくは約１〜約３モルである。
所望により、塩基を共存させて反応させてもよい。「塩基」としては、例えば、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類；トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類等が挙げられる。また、所望により、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）一水和物等の縮合促進剤を共存させてもよい。
「塩基」の使用量は、化合物（ＩＩｂ）１モルに対し、通常約０．５〜約５モル、好ましくは約２〜約３モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類；ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、１−メチルピロリジン−２−オン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；無水酢酸等の酸無水物類等；の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は、通常約１０分〜約４８時間、好ましくは約３０分〜約２４時間である。
反応温度は、通常約−２０〜約１５０℃、好ましくは約０〜約１００℃である。
本反応は、マイクロウェーブ反応装置等を用いることにより反応時間の短縮を図ることができる。
こうして得られる化合物（Ｉ）は、常法に従って反応混合物から単離でき、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
［反応式３］
Ｂが−ＮＨＢ’である化合物（Ｉ）は、次の反応式に記載の方法によって製造することもできる。すなわち、化合物（ＩＩｂ）をクロロギ酸２，２，２−トリクロロエチルで２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル化を行い、化合物（Ｉ’）を合成し、次いで、化合物（ＶＩ）と反応させることにより、化合物（Ｉ）を製造することができる。
Figure 2009107391
（式中、各記号は前記と同意義である。）
化合物（Ｉ’）は、反応式２に記載の化合物（ＩＩｂ）から化合物（Ｉ）の製造と同様の方法により、化合物（ＩＩｂ）から製造することができる。
化合物（Ｉ）は、化合物（Ｉ’）と、化合物（ＶＩ）とを、反応に影響を及ぼさない溶媒中、塩基性条件下で反応させることにより製造することができる。
化合物（ＶＩ）は、市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
化合物（ＶＩ）の使用量は、化合物（Ｉ’）１モルに対し、通常約２〜１０モル、好ましくは約２〜５モルである。
「塩基」としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等が挙げられる。
「塩基」の使用量は、化合物（Ｉ’）１モルに対し、通常約２〜１０モル、好ましくは約２〜５モルである。
反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル類；クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常約−５０℃〜２００℃である。
反応時間は、通常、約０．５〜約３６時間である。
こうして得られる化合物（Ｉ）は、常法に従って反応混合物から単離でき、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
［反応式４］
化合物（Ｉ）は、次の反応式に記載の方法、すなわち鈴木カップリングによって製造することができる。
Figure 2009107391
（式中、Ｌ3は脱離基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。）
化合物（ＩＩｃ）と置換ボロン酸および置換ボロン酸エステル等のボロン酸類（ＶＩＩ）とを、溶媒中、塩基性条件下において遷移金属触媒の存在下で反応させる。
化合物（ＶＩＩ）は、市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
Ｌ3で示される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素、ヨウ素）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−５アルキルスルホニルオキシ基（例、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等）等が挙げられる。
「ボロン酸類」の使用量は、化合物（ＩＩｃ）１モルに対し約０．５〜約１０モル、好ましくは約０．９〜約３モルである。
「塩基」としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム第三ブトキシド、カリウム第三ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
「遷移金属触媒」としては、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等のパラジウム触媒などが用いられる。遷移金属触媒の使用量は、化合物（ＩＩｃ）１モルに対し約０．００１〜約３モル、好ましくは約０．０２〜約０．２モルである。
溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、二硫化炭素、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、水またはこれらの混合溶媒等が用いられる。
反応温度は通常０ない２５０℃、好ましくは５０〜１５０℃である。反応時間は通常約５分〜約４８時間、好ましくは約３０分〜約２４時間である。
本反応は、マイクロウェーブ反応装置などを用いることにより反応時間の短縮を図ることができる。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
［反応式５］
Figure 2009107391
（式中、記号は前記と同意義である。）
化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩｄ）と化合物（ＶＩＩＩ）とを、所望により塩基の存在下で反応させることにより製造することができる。また、必要に応じて、例えば、銅、銅塩等の銅触媒を用いても良い。あるいは、Ｂｕｃｈｗａｌｄのクロスカップリング反応により、製造することもできる。
化合物（ＶＩＩＩ）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法またはそれに準じる方法に従って製造することもできる。
化合物（ＶＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＩＩｄ）１モルに対し、通常約０．８〜約１０モル、好ましくは約１〜約５モルである。
「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類；ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類；トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類；水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類；ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム第三ブトキシド、カリウム第三ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
「塩基」の使用量は、化合物（ＩＩｄ）１モルに対し、通常約０．８〜約１０モル、好ましくは約１〜約５モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒が好ましい。
「銅触媒」としては、銅、ハロゲン化銅（ＣｕＩ、ＣｕＢｒ、ＣｕＣｌ等）、酸化銅（ＣｕＯ）等が挙げられる。
「銅触媒」の使用量は、化合物（ＩＩｄ）１モルに対し、通常約０．１〜約１０モル、好ましくは約０．５〜約２モルである。
Ｂｕｃｈｗａｌｄ反応によって化合物（Ｉ）を合成する場合、パラジウム触媒としては、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等が挙げられ、また、「配位子」としてはホスフィンが好ましく、トリアルキルホスフィン、トリアリールホスフィン、トリアルコキシホスフィン等が挙げられる。
パラジウム触媒の使用量は、化合物（ＩＩｄ）１モルに対し、通常約０．００１〜約５モル、好ましくは約０．０１〜約０．５モルである。「ホスフィン」の使用量は、化合物（ＩＩｄ）１モルに対し、通常約０．００１〜約１０モル、好ましくは約０．０１〜約１モルである。
反応時間は、通常約３０分〜約７２時間、好ましくは約１時間〜約４８時間である。
反応温度は、通常約−２０〜約２００℃、好ましくは約０〜約１５０℃である。
本反応は、マイクロウェーブ反応装置等を用いることにより反応時間の短縮を図ることができる。
生成物は、反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
［反応式６］
Figure 2009107391
化合物（I）は、化合物（IIe）と化合物（IX）とを所望により塩基の存在下で反応させることにより製造される。
Ｌ4で示される「脱離基」としては、例えばヒドロキシ、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−５アルキルスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシなど）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシなどが挙げられる。「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えばＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびニトロから選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ（例、フェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシなど）などが挙げられ、具体例としては、フェニルスルホニルオキシ、ｍ−ニトロフェニルスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなどが挙げられる。
化合物（IX）の使用量は、化合物（IIe）１モルに対し約１．０〜５．０モル、好ましくは約１．０〜２．０モルである。
該「塩基」としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムなどの塩基性塩類、ピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシドなどの金属アルコキシド類などが挙げられる。塩基の使用量は、化合物（IIe）１モルに対し約１.０〜５.０モル、好ましくは約１.０〜２.０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒またはこれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間は通常３０分〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間である。反応温度は通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。
前記反応に代え、光延反応（シンセシス（Synthesis）、1981年、第1〜27頁）を用いることもできる。
該反応は、化合物（IIe）と化合物（IX）中、Ｌ4がＯＨである化合物とを、アゾジカルボキシレート類（例、ジエチルアゾジカルボキシレートなど）およびホスフィン類（例、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなど）の存在下反応させる。
化合物（IX）中、Ｌ4がＯＨである化合物の使用量は、化合物（IIe）１モルに対し、約１.０〜５.０モル、好ましくは約１.０〜２.０モルである。
該「アゾジカルボキシレート類」および「ホスフィン類」の使用量は、それぞれ化合物（IIe）１モルに対し、約１.０〜５.０モル、好ましくは約１.０〜２.０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間は通常５分〜４８時間、好ましくは３０分〜２４時間である。反応温度は通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。
［反応式７］
Figure 2009107391
化合物（ＩＩｃ）は化合物（Ｘ）から、反応式６に記載の化合物（ＩＩe）から化合物（Ｉ）の製造と同様の方法により、あるいは化合物（ＸＩ）から、反応式５に記載の化合物（ＩＩｄ）から化合物（Ｉ）の製造と同様の方法により、製造することができる。
化合物（ＸＩＩＩa）は化合物（ＸＩ）から、反応式４に記載の化合物（ＩＩｃ）から化合物（Ｉ）の製造と同様の方法により、製造することができる。
化合物（ＸＩＩＩｂ）は化合物（Ｘ）から、反応式４に記載の化合物（ＩＩｃ）から化合物（Ｉ）の製造と同様の方法により、製造することができる。
化合物（ＩＩa）は化合物（ＩＩｃ）から、反応式４に記載の化合物（ＩＩｃ）から化合物（Ｉ）の製造と同様の方法により、あるいは化合物（ＸＩＩＩa）から、反応式５に記載の化合物（ＩＩｄ）から化合物（Ｉ）の製造と同様の方法により、あるいは化合物（ＸＩＩＩb）から、反応式６に記載の化合物（ＩＩe）から化合物（Ｉ）の製造と同様の方法により、製造することができる。
こうして得られる化合物（ＩＩa）あるいは化合物（ＩＩｃ）は、常法に従って反応混合物から単離でき、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
［反応式８］
Figure 2009107391
化合物（ＸＶ）は化合物（ＸＩ）から、反応式４に記載の化合物（ＩＩｃ）から化合物（Ｉ）の製造と同様の方法により製造することができる。
化合物（ＩＩｂ）は化合物（ＩＩｃ）から、反応式４に記載の化合物（ＩＩｃ）から化合物（Ｉ）の製造と同様の方法により、あるいは化合物（ＸＶ）から、反応式５に記載の化合物（ＩＩｄ）から化合物（Ｉ）の製造と同様の方法により、製造することができる。
こうして得られる化合物（ＩＩｂ）は、常法に従って反応混合物から単離でき、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
［反応式９］
Figure 2009107391
化合物（ＩＩe）は化合物（Ｘ）から、反応式４に記載の化合物（ＩＩｃ）から化合物（Ｉ）の製造と同様の方法により、製造することができる。
こうして得られる化合物（ＩＩe）は、常法に従って反応混合物から単離でき、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
［反応式１０］
Figure 2009107391
化合物（ＩＩｄ）は化合物（ＸＩ）から、反応式４に記載の化合物（ＩＩｃ）から化合物（Ｉ）の製造と同様の方法により、製造することができる。
こうして得られる化合物（ＩＩｄ）は、常法に従って反応混合物から単離でき、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
化合物（Ｉ）の配置異性体（Ｅ，Ｚ体）については異性化が生じた時点で、例えば、抽出、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の分離手段により単離、精製することができ、純粋な化合物を製造することができる。また、新実験化学講座14（日本化学会編）、第251〜253頁、第4版実験化学講座19（日本化学会編）、第273〜274頁記載の方法及びそれに準じる方法に従って、加熱、酸触媒、遷移金属錯体、金属触媒、ラジカル種触媒、光照射あるいは強塩基触媒等により二重結合の異性化を進行させ、対応する純粋な異性体を得ることもできる。
なお、化合物（Ｉ）は置換基の種類如何によっては立体異性体が生ずるが、この異性体が単独の場合も、それらの混合物の場合も本発明に含まれる。
化合物（Ｉ）は水和物であっても非水和物であってもよい。
いずれの場合にも、更に所望により、脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応を各々、単独あるいはその二つ以上を組み合わせて行うことにより化合物（Ｉ）を合成することができる。
上記反応によって、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体又は他の塩に変換することもできる。かくして得られる化合物（Ｉ）は、公知の手段例えば転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等により反応溶液から単離、精製することができる。
なお、化合物（Ｉ）が、コンフィギュレーショナル アイソマー（配置異性体）、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、前記分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物（Ｉ）がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりｄ体、ｌ体に分離することができる。
化合物（Ｉ）は、優れたＧＰＲ５２アゴニスト活性を有し、哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット等、特にヒト）に対し、各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。また、本発明の化合物は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、心毒性、癌原性、遺伝毒性）が低く、副作用も少ない。
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（以下、単に本発明の化合物と略記することがある）は、統合失調症の予防または治療薬として用いることができる。
本発明の化合物は、優れたＧＰＲ５２アゴニスト活性を有し、例えば、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル）の
精神疾患（例、統合失調症、うつ病、不安症、双極性障害またはＰＴＳＤ、不安神経症、強迫性神経症等）、
神経変性疾患（例、アルツハイマー病、軽度認知障害（ＭＣＩ）、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、脊髄小脳変性症、多発性硬化症（ＭＳ），Pick病等）等
の疾患の予防または治療に有用である。本発明の化合物は、なかでも、統合失調症の（１）妄想および幻覚などの陽性症状；（２）感覚鈍麻、ひきこもり、意欲・集中力の低下などの陰性症状、ならびに（３）認知機能障害の改善に特に有用である。
本発明の化合物は、毒性（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性等）が低いので、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体等と混合して本発明の医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル）に対して、安全に投与することができる。例えば、
の疾患の予防または治療剤として用いることができる。
ここにおいて、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油等が挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖等が挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）等が挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビア等が挙げられる。
前記医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム）等の経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例、経皮製剤、軟膏剤）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤等が挙げられる。これらは、それぞれ経口的あるいは非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与できる。
また、これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。
本発明の医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳述する。
なお、本発明の医薬組成物中の本発明の化合物の含量は、剤形、本発明の化合物の投与量等により異なるが、例えば、約０．０１〜１００重量％である。
本発明の化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えば、成人の統合失調症患者に経口投与する場合、通常１回量として約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．２〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは約０．５〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜数回投与するのが望ましい。
本発明の化合物は、他の活性成分と組み合わせて用いてもよい。このような活性成分としては、
非定型抗精神病薬（例、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾール、イロペリドン、アセナピン、ジプラシドン、クエチアピン、ゾテピン等）、
定型抗精神病薬（例、ハロペリドール、クロルプロマジン等）、
選択的セロトニン再取り込み阻害薬（例 パロキセチン、セルトラリン、フルボキサミン、フルオキセチン等）、選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（例、ミルナシプラン、ベンラファキシン等）、
選択的ノルアドレナリン・ドパミン再取り込み阻害薬（例、bupropion等）、
四環系抗うつ薬（例、アモキサピン、クロミプラミン等）、
三環系抗うつ薬（例、イミプラミン、アミトリプチリン等）、
その他抗うつ薬（例、NS-2359、Lu AA21004、DOV21947等）、
α7-ニコチン受容体部分調節薬（例、SSR-180711、PNU-120596等）、
NK2拮抗薬、
NK3拮抗薬、
グリシントランスポーター1阻害薬（例、ALX5407、SSR504734等）、
代謝性グルタミン酸受容体調節薬（例、CDPPB、MPEP等）、
抗不安薬［ベンゾジアゼピン系（例、ジアゼパム、エチゾラム等）、セロトニン5-HT1A作動薬（例、タンドスピロン等）］、
睡眠導入剤［ベンゾジアゼピン系（例、エスタゾラム、トリアゾラム等）、
非ベンゾジアゼピン系（例、ゾルピデム等）、
メラトニン受容体作動薬（例、ラメルテオン等）］、
βアミロイドワクチン、
βアミロイド分解酵素等、
脳機能賦活薬（例、アニラセタム、ニセルゴリン等）、
パーキンソン病治療薬[例、ドーパミン受容体作動薬（Ｌ−ドーパ、ブロモクリプテン、パーゴライド、タリペキソール、プラシペキソール、カベルゴリン、アダマンタジン等）、モノアミン酸化酵素（MAO）阻害薬(デプレニル、セルジリン（セレギリン）、レマセミド（remacemide），リルゾール（riluzole）等)、抗コリン剤（例、トリヘキシフェニジル、ビペリデン 等）、COMT阻害剤（例、エンタカポン 等）]、
筋萎縮性側索硬化症治療薬（例、リルゾール等、神経栄養因子等）、
コレステロール低下薬等の高脂血症治療薬[スタチン系（例、プラバスタチンナトリウム、アトロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン等）、フィブラート（例、クロフィブラート等）、スクワレン合成酵素阻害剤]、
痴呆の進行に伴う異常行動・徘徊等の治療薬（例、鎮静剤、抗不安剤等）、
アポトーシス阻害薬（例、CPI−1189、IDN−6556、CEP−1347等）、
神経分化・再生促進剤（例、レテプリニム（Leteprinim）、キサリプローデン（Xaliproden；SR−57746−A）、 SB−216763等）、
降圧剤、
糖尿病治療薬、
非ステロイド性抗炎症薬（例、メロキシカム、テオキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、インドメタシン等）、
疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）、
抗サイトカイン薬（ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰキナーゼ阻害薬など）、
ステロイド薬（例、デキサメサゾン、ヘキセストロール、酢酸コルチゾン等）、性ホルモンまたはその誘導体（例、プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール等）、
副甲状腺ホルモン（PTH）、
カルシウム受容体拮抗薬等（以下、併用薬剤と略記する場合がある）が挙げられる。
本発明の化合物は、特に、各種中枢神経系作用薬、及び統合失調症と併発し易い疾患の治療薬（糖尿病治療薬等）と組み合わせて、好ましく用いる事ができる。
本発明の化合物は、特に、GPR52に対して作用しない種々の活性成分と組み合わせて、好ましく用いる事ができる。
本発明の化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明の化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
上記併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明の化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
本発明の化合物が併用薬剤と組み合せて使用される場合には、お互いの剤の量は、それらの剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減できる。
本発明は、以下の参考例、実施例、製剤例および実験例によって詳しく説明されるが、これらの例は単なる実施であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約１０℃〜約３５℃を示す。％は、収率についてはｍｏｌ／ｍｏｌ％を、クロマトグラフィーで用いられる溶媒については体積％を、その他については重量％を示す。プロトンＮＭＲスペクトルで、ＯＨやＮＨプロトン等ブロードで確認できないものについてはデータに記載していない。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
ｓ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｄｄ：ダブレット オブ ダブレッツ（ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｄｏｕｂｌｅｔｓ）
ｄｔ：ダブレット オブ トリプレッツ（ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｔｒｉｐｌｅｔｓ）
ｔ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｔｔ：トリプレット オブ トリプレッツ（ｔｒｉｐｌｅｔ ｏｆ ｔｒｉｐｌｅｔｓ）
ｔｄ：トリプレット オブ ダブレッツ（ｔｒｉｐｌｅｔ ｏｆｄｏｕｂｌｅｔｓ）
ｑ：カルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｓｅｐｔｅｔ：セプテット
ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒ：ブロード（ｂｒｏａｄ）
J：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
１Ｈ−ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＷＳＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＡＴＵ：ヘキサフルオロりん酸2-(7-アザ-1Ｈ-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム
ＤＭＴＭＭ：4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリドn水和物
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]−７−ウンデセン
ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量分析スペクトル
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化法
参考例１
2-クロロ-4-(3-ニトロフェニル)ピリミジン
2,4-ジクロロピリミジン(2.0 g、13.4 mmol)のジメトキシエタン(100 ml)溶液に3-ニトロフェニルボロン酸(2.2 g、13.2 mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0.77 g、0.67 mmol)、2規定炭酸ナトリウム水溶液(8 ml)を加え、アルゴン雰囲気下で13時間加熱還流した。反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(THF)で精製した後、酢酸エチルから再結晶し標題化合物1.2 g (収率 ３９％)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.72−7.77 (2H, m), 8.39−8.43 (1H, m), 8.47−8.51 (1H, m), 8.77 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.93 (1H, t, J = 2.1 Hz).
参考例２
(4-(3-ニトロフェニル)ピリミジン-2-イル)-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル)アミン
参考例１で合成した2-クロロ-4-(3-ニトロフェニル)ピリミジン (1.1 g、4.7 mmol)のn-ブタノール (15 ml)溶液に2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチルアミン(1.3 g、7.2 mmol)、エチルジイソプロピルアミン(1.7 ml、9.5 mmol)を加え、マイクロ波照射下130℃で30分間加熱した。反応液を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して標題化合物1.5 g (収率 ８４％)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.93 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.75−3.82 (2H, m), 3.87 (3H, s), 3.88 (3H, s), 5.30 (1H, br t, J = 5.7 Hz), 6.78 (1H, s), 6.84 (2H, d, J = 0.6 Hz), 7.03 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.65 (1H, t, J = 8.1 Hz), 8.30−8.37 (2H, m), 8.41 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.92 (1H, br s).
参考例３
4-(3-アミノフェニル)-N-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル)ピリミジン-2-アミン
参考例２で合成した(4-(3-ニトロフェニル)ピリミジン-2-イル)-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル)アミン(1.3 g、3.4 mmol)のTHF-エタノール (1:1 40 ml)溶液に10% パラジウム炭素(0.13 g)を加え、常圧水素雰囲気下室温で1日間撹拌した。反応液をろ過し、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル 10:0→0:10)で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して標題化合物1.2 g(定量的)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.91 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.72−3.82 (4H, m), 3.87 (6H, s), 5.21 (1H, br t, J = 5.7 Hz), 6.78-6.84 (4H, m), 6.93 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.22- 7.27 (1H, m), 7.36- 7.39 (2H, m), 8.31 (1H, d, J = 5.1 Hz).
参考例４
3-(2-クロロピリミジン-4-イル)安息香酸エチル
参考例１と同様の方法を用いて、2,4-ジクロロピリミジンと3-エトキシカルボニルフェニルボロン酸から標題化合物を得た。 収率５８％。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.44 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.45 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.62 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.74 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.20-8.24 (1H, m), 8.33−8.37 (1H, m), 8.69−8.70 (2H, m).
参考例５
3-(2-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチルアミノ)ピリミジン-4-イル)安息香酸エチル
参考例２と同様の方法を用いて、参考例４で合成した3-(2-クロロピリミジン-4-イル)安息香酸エチルと2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチルアミンから標題化合物を得た。 収率７８％。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.92 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.78 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.87 (6H, s), 4.42 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.26 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.78−6.83 (3H, m), 7.03 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.55 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.13−8.16 (1H, m), 8.26 (1H, brd, J = 7.5 Hz), 8.37 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.67 (1H, s).
参考例６
3-(2-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチルアミノ)ピリミジン-4-イル)安息香酸
参考例５で合成した3-(2-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチルアミノ)ピリミジン-4-イル)安息香酸エチル(1.9 g、4.7 mmol)のTHF-エタノール-水 (1:1:1, 60 ml)溶液に水酸化リチウム一水和物( 296 mg、7.1 mmol)を加え、室温で20時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、希塩酸を加え酸性とした後、アンモニア水、飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮し、残留物を酢酸エチル−−ジイソプロピルエーテルから再結晶して標題化合物1.5 g (収率 ８４％)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 2.96 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.83−3.86 (8H, m), 6.79−6.88 (4H, m), 7.06 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.22−8.33 (3H, m), 8.78 (1H, s).
参考例７
2-クロロ-6-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エトキシ)ピリジン
6-クロロピリジン-2-オール (1.0 g, 7.72 mmol)、2-(3,4-ジメトキシフェニル)エタノール (1.55 g, 8.44 mmol)、トリフェニルホスフィン (2.23 g, 8.44 mmol) およびジエチルアゾジカルボキシラート (1.61 g, 8.44 mmol) の テトラヒドロフラン (30 mL) 溶液を、室温で 1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン−酢酸エチル 80:20) に供し標題化合物 1.76ｇ (収率 ７８％) を得た。 油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.01 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.86 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.49 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.60−6.89 (5H, m), 7.45- 7.92 (1H, m).
参考例８
4-(2-(3-ブロモフェノキシ)エチル)-1,2-ジメトキシベンゼン
参考例７と同様にして、3-ブロモフェノールを用いて標題化合物を得た。収率 ５６％。 油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.03 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.86 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.12 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.78−6.85 (4H, m), 7.02−7.16 (3H, m).
参考例９
2-クロロ-6-(2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)ピリジン
参考例７と同様にして、2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)エタノールを用いて標題化合物を得た。収率 ８３％。 油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.13 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.52 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.62 (1H, t, J = 8.4 Hz), 6.88 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.38−7.53 (5H, m).
参考例１０
2-クロロ-6-(2-(3-フルオロフェニル)エトキシ)ピリジン
参考例７と同様にして、2-(3-フルオロフェニル)エタノールを用いて標題化合物を得た。収率 ７８％。 油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.06 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.50 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.62 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.84−7.06 (4H, m), 7.20−7.29 (1H, m), 7.48 (1H, dd, J = 8.4, 7.5 Hz).
参考例１１
2-クロロ-6-(2-(3-メチルフェニル)エトキシ)ピリジン
参考例７と同様にして、2-(3-メチルフェニル)エタノールを用いて標題化合物を得た。収率 ９７％。 油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.33 (3H, s), 3.03 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.49 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.62 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.86 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.00-7.20 (4H, m), 7.47 (1H, t, J = 8.1 Hz).
参考例１２
2-クロロ-6-(2-(2,4-ジクロロフェニル)エトキシ)ピリジン
参考例７と同様にして、2-(2,4-ジクロロフェニル)エタノールを用いて標題化合物を得た。収率 ６７％。 油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.18 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.50 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.88 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.22 (1H, s), 7.37 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.49 (1H, t, J = 7.8 Hz).
参考例１３
2-クロロ-6-(2-(3-メトキシフェニル)エトキシ)ピリジン
参考例７と同様にして、2-(3-メトキシフェニル)エタノールを用いて標題化合物を得た。収率 ６７％。 油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.05 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.80 (3H, s), 4.50 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.62 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.74−6.89 (4H, m), 7.21 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.47 (1H, t, J = 7.5 Hz).
参考例１４
2-クロロ-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)ピリジン
参考例７と同様にして、(2,4-ジクロロフェニル)メタノールを用いて標題化合物を得た。収率 ５１％。 油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ : 5.42 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.93 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.22−7.28 (1H, m), 7.41 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.54 (1H, t, J = 7.8 Hz).
参考例１５
3-クロロ-5-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エトキシ)ピリジン
参考例７と同様にして、5-クロロピリジン-3-オールを用いて標題化合物を得た。収率 ７８％。 融点 １０１−１０２℃。（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.06 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.87 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.19 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.77−6.82 (3H, m), 7.16- 7.20 (1H, m), 8.15-8.20 (2H, m).
参考例１６
2-クロロ-4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エトキシ)ピリジン
水素化ナトリウム (６０％流動パラフィン分散物， 504 mg, 12.6 mmol)のＤＭＦ (30 mL)懸濁液に2-クロロ-4-ニトロピリジン (1.10 g, 6.31 mmol)と2-(3,4-ジメトキシフェニル)エタノール (1.23 g, 6.75 mmol)のＤＭＦ (10 mL)溶液を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル １：１)により精製し標題化合物1.87ｇ（収率 定量的）を得た。 融点 １１６−１１７℃。（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.05 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.87 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.19 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.70−6.83 (5H, m), 8.17 (1H, d, J = 5.7 Hz).
参考例１７
2-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エトキシ)-4-ヨードピリジン
2-フルオロ-4-ヨードピリジン (1.0 g, 4.48 mmol)と2-(3,4-ジメトキシフェニル)エタノール (0.9 g, 5.0 mmol)のＤＭＦ (3 mL)溶液に水素化ナトリウム (６０％流動パラフィン分散物， 358 mg, 8.96 mmol)を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル １：１)により精製し標題化合物0.88ｇ（収率 ５１％）を得た。 油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.00 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.86 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.46 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.77−6.80 (3H, m), 7.13−7.21 (2H, m), 7.79 (1H, d, J = 5.4 Hz).
参考例１８
2-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エトキシ)-6-(3-ニトロフェニル)ピリジン
参考例２と同様にして、参考例７で得た2-クロロ-6-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エトキシ)ピリジンを用いて標題化合物を得た。 収率 ９２％。
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.10 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.86 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.64 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.83−6.91 (3H, m), 7.39 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.67 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.19−8.24 (1H, m), 8.30−8.36 (1H, m), 8.88 (1H, s).
参考例１９
3-(6-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エトキシ)ピリジン-2-イル)アニリン
参考例３と同様にして、参考例１８で得た2-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エトキシ)-6-(3-ニトロフェニル)ピリジンを用いて標題化合物を得た。 収率８０％。 融点 １０３−１０４℃。
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.08 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.74 (2H, br s), 3.86 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.61(2H, t, J = 7.2 Hz), 6.67 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.67-6.72 (1H, m), 6.79−6.87 (3H, m), 7.17−7.29 (2H, m), 7.35−7.58 (2H, m), 7.51 (1H, t, J = 7.5 Hz).
参考例２０
3-(2-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エトキシ)ピリミジン-4-イル)安息香酸エチルと3-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)安息香酸エチル
2,4-ジクロロピリミジン (1.0 g, 6.71 mmol)と2-(3,4-ジメトキシフェニル)エタノール (1.35 g, 7.38 mmol)の DMF (50 mL) 溶液に水素化ナトリウム(６０％流動パラフィン分散物，324 mg, 8.12 mmol) を０℃で加え、６０℃で３時間撹拌した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。エーテルの混合物（1.06 g）を得た。この混合物、(3-(エトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸（837 mg, 4.32 mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（125 mg, 0.11 mmol）の２規定炭酸ナトリウム水溶液（20 mL）−1,2−ジメトキシエタン（20 mL）混合液を窒素雰囲気下、９０℃で１６時間反応させた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン １：１）より精製し、3-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)安息香酸エチル840 mｇ (収率 ３１％) と3-(2-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エトキシ)ピリミジン-4-イル)安息香酸エチル240 mｇ (収率 ９％) を得た。
3-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)安息香酸エチル 融点 １０１−１０２℃。（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.10 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.86(3H, s), 3.88 (3H, s), 4.42 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.71 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.64 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.79−6.90 (3H, m), 7.54 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.15 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.52 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.60 (1H, d, J = 8.1 Hz), 9.07 (1H, s).
3-(2-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エトキシ)ピリミジン-4-イル)安息香酸エチル 融点 ９４−９５℃。（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.14 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.86(3H, s), 3.88 (3H, s), 4.42 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.66 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.79−6.90 (3H, m), 7.41 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.56 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.17 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.32 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.57 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.69 (1H, s).
参考例２１
3-(2-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エトキシ)ピリミジン-4-イル)安息香酸
参考例２０で得た3-(2-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エトキシ)ピリミジン-4-イル)安息香酸エチル（240 mg, 0.588 mmol）のエタノール (30 mL)溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液 (5 mL, 5 mmol) を室温下加え、６０℃で２時間撹拌後、減圧下濃縮した。反応液に、水および塩酸を加え水層を酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さを酢酸エチル−ヘキサンより結晶化させて標題化合物200 mg（収率 ８９％）を得た。 融点 １７１−１７２℃。（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.15 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.85(3H, s), 3.89 (3H, s), 4.68 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.80−6.92 (3H, m), 7.43 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.62 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.25 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.38 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.62 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.79 (1H, s), 1H 未確認.
参考例２２
3-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)安息香酸
参考例２１と同様にして、参考例２０で得た3-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)安息香酸エチルを用いて標題化合物を得た。 収率 ８４％。 融点 １９３−１９４℃。（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.12 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.87(3H, s), 3.89 (3H, s), 4.74 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.69 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.82−6.90 (3H, m), 7.59 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.23 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.63 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.66 (1H, d, J = 8.1 Hz), 9.26 (1H, s), 1H 未確認.
参考例２３
3-(6-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エトキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸
参考例７で得た2-クロロ-6-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エトキシ)ピリジン（1.76 g, 5.99 mmol）、(3-(エトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸（1.28 g, 6.59 mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（207 mg, 0.18 mmol）の２規定炭酸ナトリウム水溶液（20 mL）−1,2−ジメトキシエタン（20 mL）混合液を窒素雰囲気下、９０℃で１６時間反応させた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン ２：３）より精製し、3-(6-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エトキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸エチル1.36ｇを得た。この化合物のエタノール (50 mL)溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液 (10 mL, 10 mmol) を室温下加え、６０℃で２時間撹拌後、減圧下濃縮した。反応液に、水および塩酸を加え水層を酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さを酢酸エチル−ヘキサンより結晶化させて標題化合物820 mg（収率 ３６％）を得た。 融点 １４７−１４８℃。
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.11 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.86 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.66 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.82−6.91 (3H, m), 7.41 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.66 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.14 (1H, dd, J = 7.5, 1.2 Hz).8.30 (1H, d, J = 6.6 Hz), 8.76 (1H, s), 1H 未確認.
参考例２４
3'-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エトキシ)ビフェニル-3-カルボン酸
参考例２３と同様にして、参考例８で得た4-(2-(3-ブロモフェノキシ)エチル)-1,2-ジメトキシベンゼンを用いて標題化合物を得た。収率 ６２％。 融点 １００−１０２℃。（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.08 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.86 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.23 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.79−7.00 (4H, m), 7.05−7.25 (2H, m), 7.37 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.53 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 7.5, 1.2 Hz), 8.06−8.12 (1H, m), 8.53 (1H, m).
参考例２５
3-(6-(2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸
参考例２３と同様にして、参考例９で得た2-クロロ-6-(2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)ピリジンを用いて標題化合物を得た。収率 ４５％。 融点 １３５−１３６℃。（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.21 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.69 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.71 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.40−7.72 (7H, m), 8.14 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.75 (1H, s), 1H 未確認.
参考例２６
3-(6-(2-(3-フルオロフェニル)エトキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸
参考例２３と同様にして、参考例１０で得た2-クロロ-6-(2-(3-フルオロフェニル)エトキシ)ピリジンを用いて標題化合物を得た。収率 ４６％。 融点 １４２−１４３℃。（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.16 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.67 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.72 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.88−6.96 (1H, m), 7.05 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.23−7.32 (1H, m), 7.41 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.66 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.14 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.76 (1H, s), 1H 未確認.
参考例２７
3-(6-(2-(3-メチルフェニル)エトキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸
参考例２３と同様にして、参考例１１で得た2-クロロ-6-(2-(3-メチルフェニル)エトキシ)ピリジンを用いて標題化合物を得た。収率 ２７％。 融点 １２５−１２６℃。（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.35 (3H, s), 3.13 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.66 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.05 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.14−7.25 (3H, m), 7.40 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.57 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.66 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.14 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.32 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.76 (1H, s), 1H 未確認.
参考例２８
3-(6-(2-(2,4-ジクロロフェニル)エトキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸
参考例２３と同様にして、参考例１２で得た2-クロロ-6-(2-(2,4-ジクロロフェニル)エトキシ)ピリジンを用いて標題化合物を得た。収率 ４０％。 融点 １９９−２００℃。（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.27 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.68 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.18−7.26 (1H, m), 7.30- 7.43 (3H, m), 7.57 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.66 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.15 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.29 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.77 (1H, s), 1H 未確認.
参考例２９
3-(6-(2-(3-メトキシフェニル)エトキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸
参考例２３と同様にして、参考例１３で得た2-クロロ-6-(2-(3-メトキシフェニル)エトキシ)ピリジンを用いて標題化合物を得た。収率 ４０％。 融点 １５６−１５７℃。（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.14 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.80 (3H, s), 4.67 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.72 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.75−6.90 (1H, m), 6.87−6.90 (1H, m), 6.94 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.25 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.65 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.10−8.16 (1H, m), 8.28−8.33 (1H, m), 8.75 (1H, t, J = 1.5 Hz), 1H 未確認.
参考例３０
3-(6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸
参考例２３と同様にして、参考例１４で得た2-クロロ-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)ピリジンを用いて標題化合物を得た。収率 ４９％。 融点 １８６−１８７℃。（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 5.60 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.22−7.27 (1H, m), 7.42−7.61 (4H, m), 7.71 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.14 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.1 Hz).8.71 (1H, t, J = 1.8 Hz), 1H 未確認.
参考例３１
3-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エトキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸
参考例２３と同様にして、参考例１６で得た2-クロロ-4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エトキシ)ピリジンを用いて標題化合物を得た。収率 ６７％。 融点 １９４−１９５℃。（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.11 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.87(3H, s), 3.90 (3H, s), 4.31 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.70 -6.90 (4H, m), 7.29 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.56 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.04 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.19 (1H, d, J = 7.5 Hz).8.81 (1H, d, J = 6.0 Hz), 9.01 (1H, s), 1H 未確認.
参考例３２
3-(5-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸
参考例２３と同様にして、参考例１５で得た3-クロロ-5-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エトキシ)ピリジンを用いて標題化合物を得た。収率 ４７％。 融点 １８１−１８２℃。（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.11 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.86(3H, s), 3.89 (3H, s), 4.31 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.81−6.85 (3H, m), 7.47 (1H, s), 7.58 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.79 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.16 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.37 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.57 (1H, s), 1H 未確認.
参考例３３
3-(2-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エトキシ)ピリジン-4-イル)安息香酸
参考例２３と同様にして、参考例１７で得た2-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エトキシ)-4-ヨードピリジンを用いて標題化合物を得た。収率 ５８％。 融点 １４８−１４９℃。（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.08 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.86(3H, s), 3.88 (3H, s), 4.57 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.80−6.87 (3H, m), 6.99 (1H, s), 7.14 (1H, dd, J = 5.4, 1.8 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 5.4, 1.8 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.24 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.36 (1H, s), 1H 未確認.
参考例３４
3-(6-(2,4-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸メチル
2,4-ジクロロフェノール（5.0 g, 30.7 mmol）と2,6-ジクロロピリジン（4.1 g, 27.9 mmol）と炭酸カリウム（4.2 g, 30.7 mmol）のDMF（138 mL）混合物を室温にて加え、１３０℃で１６時間撹拌後、冷水（300 mL）に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン ３：７）にて精製し2-クロロ-6-(2,4-ジクロロフェノキシ)ピリジンの粗生成物を得た。この化合物（3.9 g）、(3-(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸（2.8 g, 15.6 mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（492 mg, 0.43 mmol）の２規定炭酸ナトリウム水溶液（20 mL）−1,2−ジメトキシエタン（20 mL）混合液を窒素雰囲気下、９０℃で１６時間反応させた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン ２：３）より精製し、標題化合物2.4 g（収率 ２３％）を得た。 融点 １１２−１１３℃。（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.93 (3H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.21−7.33 (2H, m), 7.45 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.55 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.80 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.01 (2H, dt, J = 7.5, 1.5 Hz), 8.48 (1H, t, J = 1.5 Hz).
参考例３５
3-(6-(3,5-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸メチル
参考例３４と同様にして、3,5-ジクロロフェノールを用いて標題化合物を得た。収率 ３８％。 融点 １２５−１２６℃。（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.94 (3H, s), 6.90 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.18 (2H, d, J = 1.8 Hz), 7.22 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.50 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.60 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.82 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.03-8.12 (2H, m), 8.55 (1H, s).
参考例３６
3-(6-(2,3-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸メチル
参考例３４と同様にして、2,3-ジクロロフェノールを用いて標題化合物を得た。収率２８％。 融点 １０５−１０６℃。（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.93 (3H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.23- 7.30 (2H, m), 7.38 (1H, dd, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.44 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.80 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.97-8.03 (2H, m), 8.55 (1H, t, J = 1.5 Hz).
参考例３７
3-(6-(3,4-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸メチル
参考例３４と同様にして、3,4-ジクロロフェノールを用いて標題化合物を得た。収率 １６％。 融点 １３３−１３４℃。（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.94 (3H, s), 6.89 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.7, 3.0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.45- 7.53 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.80 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.01−8.10 (2H, m), 8.53 (1H, s).
参考例３８
3-(6-(2,4-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸
参考例２１と同様にして、参考例３２で得た3-(6-(2,4-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸メチルを用いて標題化合物を得た。収率 ７８％。 融点 ２４４−２４５℃。（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 7.11 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.42- 7.59 (3H, m), 7.72- 7.82 (2H, m), 7.91−8.07 (3H, m), 8.38 (1H, s), 1H 未確認.
参考例３９
3-(6-(3,5-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸
参考例２１と同様にして、参考例３３で得た3-(6-(3,5-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸メチルを用いて標題化合物を得た。収率 ７７％。 融点 ２３４−２３５℃。（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 7.10 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.41 (2H, d, J = 1.8 Hz), 7.49 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.85 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.01 (1H, t, J = 8.1 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.46 (1H, s), 13.0 (1H, br s).
参考例４０
3-(6-(2,3-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸
参考例２１と同様にして、参考例３４で得た3-(6-(2,3-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸メチルを用いて標題化合物を得た。収率 ９０％。 融点 ２１６−２１７℃。（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 6.94 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.20−7.31 (2H, m), 7.39 (1H, dd, J = 7.5, 1.2 Hz), 7.48 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.82 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.07 (2H, t, J = 7.8 Hz), 8.55 (1H, s), 1H 未確認.
参考例４１
3-(6-(3,4-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸
参考例２１と同様にして、参考例３５で得た3-(6-(3,4-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸メチルを用いて標題化合物を得た。収率 ９１％。 融点 ２３０−２３１℃。（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 7.09 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.70 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.83 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.93-8.04 (2H, m), 8.13 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.46 (1H, s), 1H 未確認.
参考例４２
3-ブロモ-N-(2-シアノエチル)ベンズアミド
3-ブロモ安息香酸 (5.00 g, 24.9 mmol)と3-アミノプロパンニトリル (2.21 mL, 29.9 mmol)とのＤＭＦ (25 mL)溶液にＷＳＣ (5.73 g, 29.9 mmol)、ＨＯＢｔ (4.04 g, 29.9 mmol)を加えて室温で１５時間攪拌した。反応液に飽和重層水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残さにジエチルエーテルを加え、結晶をろ取して標題化合物5.66 g (収率 ９０％)を得た。 融点 １００−１０１℃（酢酸エチル）。
1H-NMR (CDCl3):δ 2.76 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.71 (2H, q, J = 6.2 Hz), 6.82 (1H, br s), 7.32 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.58- 7.74 (2H, m), 7.94 (1H, t, J = 1.8 Hz).
参考例４３
N-(2-シアノエチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド
実施例４２で得た3-ブロモ-N-(2-シアノエチル)ベンズアミド (2.00 g, 7.90 mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(2.41 g, 9.48 mmol)、酢酸カリウム (930 mg, 9.48 mmol)、ＤＭＳＯ (45 mL)の混合物に（１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ），ジクロロメタン付加体 (327 mg, 0.40 mmol)を加えて、９０℃で１５時間加熱攪拌した。反応液を酢酸エチルに注ぎ、１Ｍ硫酸マグネシウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残さをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物１．６０ｇ (収率 ６７％)を油状物として得た。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 1.36 (12H, s), 2.72-2.80 (2H, m), 3.71 (2H, q, J = 6.4 Hz), 6.85 (1H, br s), 7.46 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.96 (2H, dd, J = 7.6, 1.9 Hz), 8.12 (1H, s).
参考例４４
2-クロロ-6-(2,4-ジメチルフェノキシ）ピリジン
２，６−ジクロロピリジン (400 mg, 2.70 mmol)、炭酸カリウム (373 mg, 2.70 mmol)、ＤＭＦ (6 mL)の混合物に２，４−ジメチルフェノール (0.326 mL, 2.70 mmol)を加えて１３０℃で６時間加熱攪拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残さをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物５１０ｍｇ (収率 ８１％)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 2.14 (3H, s), 2.33 (3H, s), 6.59 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.90−6.95 (1H, m), 6.98 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.00−7.04 (1H, m), 7.07 (1H, s), 7.56 (1H, t, J = 7.8 Hz).
参考例４５
2-クロロ-6-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピリジン
参考例４４と同様にして、２，４−ジフルオロフェノールを用い、標題化合物を合成した。収率 ９３％。
1H-NMR (CDCl3):δ 6.84−6.99 (3H, m), 7.04 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.14-7.24 (1H, m), 7.61−7.68 (1H, m)
参考例４６
２−クロロ−６−（４−クロロフェノキシ）ピリジン
参考例４４と同様にして、４−クロロフェノールを用い、標題化合物を合成した。収率 ９６％。
1H-NMR (CDCl3):δ 6.79 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.07- 7.13 (2H, m), 7.32- 7.40 (2H, m), 7.63 (1H, t, J = 7.8 Hz).
参考例４７
２−クロロ−６−（３−クロロフェノキシ）ピリジン
参考例４４と同様にして、３−クロロフェノールを用い、標題化合物を合成した。収率 ９０％。
1H-NMR (CDCl3):δ 6.80 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.01−7.11 (2H, m), 7.14-7.24 (2H, m), 7.32 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.65 (1H, t, J = 7.8 Hz).
参考例４８
2-クロロ-6-(2-クロロフェノキシ)ピリジン
参考例４４と同様にして、２−クロロフェノールを用い、標題化合物を合成した。収率 ９７％。
1H-NMR (CDCl3):δ 6.80 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.03 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.15−7.24 (2H, m), 7.27−7.35 (1H, m), 7.46 (1H, dd, J = 7.8, 1.3 Hz), 7.63 (1H, t, J = 8.0 Hz)
参考例４９
2-クロロ-6-(3-メトキシフェノキシ)ピリジン
参考例４４と同様にして、２−クロロフェノールを用い、標題化合物を合成した。収率 ７５％。
1H-NMR (CDCl3):δ 3.80 (3H, s), 6.67−6.80 (4H, m), 7.03 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.25−7.33 (1H, m), 7.61 (1H, t, J = 8.0 Hz).
参考例５０
2-クロロ-6-(シクロヘキシルオキシ)ピリジン
６−クロロピリジン−２−オール (500 mg, 3.86 mmol)、シクロヘキサノール (0.449 mL, 4.25 mmol)、トリフェニルホスフィン (1.11g,4.25 mmol)のＴＨＦ (10 mL)溶液に、アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液 (2.2 mol/l, 2.10 mL, 4.63 mmol)を０℃で滴下し、完了後室温で１５時間攪拌した。溶媒を減圧留去して残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物２２５ｍｇ (収率 ２８％)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.20−1.66 (6H, m), 1.71−1.85 (2H, m), 1.93−2.05 (2H, m), 4.95−5.08 (1H, m), 6.59 (1H, dd, J = 8.2, 0.7 Hz), 6.83 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.42- 7.52 (1H, m).
参考例５１
5-((6-クロロピリジン-2-イル)オキシ)-1H-インドール
参考例４４と同様にして、１Ｈ−インドール−５−オールを用い、標題化合物を合成した。収率 ２６％。融点 １１７−１１８℃（酢酸エチル）
1H-NMR (CDCl3):δ 6.53 (1H, t, J = 2.7 Hz), 6.64 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.93- 7.02 (2H, m), 7.22- 7.28 (1H, m), 7.37 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.39 (1H, s), 7.54 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.31 (1H, br s).
参考例５２
2-クロロ-6-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)ピリジン
参考例４４と同様にして、インダン−５−オールを用い、標題化合物を合成した。収率 ８３％。
1H-NMR (CDCl3):δ 2.03-2.17 (2H, m), 2.84-2.97 (4H, m), 6.69 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 8.0, 2.3 Hz), 6.94- 7.04 (2H, m), 7.21 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.53- 7.65 (1H, m).
参考例５３
1-(3-((6-クロロピリジン-2-イル)オキシ)フェニル)エタノン
参考例４４と同様にして、１−（３−ヒドロキシフェニル）エタノンを用い、標題化合物を合成した。収率 ８０％。融点 ８２−８３℃（酢酸エチル）
1H-NMR (CDCl3):δ 2.61 (3H, s), 6.83 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.33- 7.40 (1H, m), 7.50 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.66 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.71−7.74 (1H, m), 7.78- 7.84 (1H, m).
参考例５４
３−（（６−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
参考例４２と同様にして、３−（ジメチルアミノ）フェノールを用い、標題化合物を合成した。収率 ４３％。融点 ７１−７２℃（酢酸エチル）
1H-NMR (CDCl3):δ 2.95 (6H, s), 6.43-6.50 (2H, m), 6.54-6.60 (1H, m), 6.68 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.01 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.19- 7.27 (1H, m), 7.53- 7.60 (1H, m).
参考例５５
２−クロロ−６−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）ピリジン
参考例４４と同様にして、5-クロロピリジン-3-オールを用い、標題化合物を合成した。収率 ６７％。融点 ４６−４７℃（酢酸エチル）
1H-NMR (CDCl3):δ 6.92 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.58 (1H, t, J = 2.3 Hz), 7.70 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.41 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.44 (1H, d, J = 2.1 Hz).
参考例５６
2-クロロ-6-(2,5-ジクロロフェノキシ)ピリジン
参考例４４と同様にして、２，５−ジクロロフェノールを用い、標題化合物を合成した。収率 ８１％。融点 ８２−８４℃（酢酸エチル）
1H-NMR (CDCl3):δ 6.87 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.14- 7.20 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.63- 7.70 (1H, m).
参考例５７
2-クロロ-6-(2,4-ジクロロフェノキシ)ピリジン
2,6-ジクロロピリジン(3.00 g, 20.3 mmol), 2,4-ジクロロフェノール(3.47 g, 21.3 mmol), 炭酸カリウム(3.08 g, 22.3 mmol)のＤＭＦ(45 ml)溶液を120℃で終夜攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン= 1：9）で精製し、標題化合物5.10 g (収率 ９２％)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.86 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.5 Hz ), 7.12−7.18 (1H, m), 7.23−7.31 (1H, m), 7.47 (1H, d, J = 2.4 Hz ), 7.61−7.68 (1H, m).
参考例５８
2-クロロ-6-((2,4-ジクロロフェニル)チオ)ピリジン
2,4-ジクロロピリジン(2.00 g, 13.5 mmol), 2,4-ジクロロチオフェノール(1.76 ml, 14.2 mmol), 炭酸カリウム(2.05 g, 14.9 mmol)のＤＭＦ(30 ml)溶液を120℃で5時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン= 1：9）で精製し、標題化合物1.68 g (収率 ４３％)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.73−6.80 (1H, m), 7.03−7.10 (1H, m), 7.28−7.34 (1H, m), 7.40−7.49 (1H, m), 7.54−7.66 (2H, m).
参考例５９
2-クロロ-6-(2,4-ジクロロフェノキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン
参考例１と同様にして、2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジンを用いて標題化合物を油状物として得た。収率 82%
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.07−7.20 (2H, m), 7.22−7.36 (2H, m), 7.50 (1H, d, J = 2.4 Hz).
参考例６０
(6-フルオロピリジン-3-イル)カルバミン酸 2,2,2-トリクロロエチル
６−フルオロピリジン−３−アミン (300 mg, 2.68 mmol)とトリエチルアミン (0.213 mL, 2.95 mmol)のＴＨＦ (10 ml)溶液にクロロ炭酸 ２，２，２−トリクロロエチル (0.406 mL, 2.95 mmol)を０℃で滴下し、０℃のまま１時間攪拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた結晶にヘキサンを加え、ろ取して標題化合物７１０ｍｇ (収率 ９２％)を得た。融点 １１４−１１５℃（酢酸エチル）。
1H-NMR (CDCl3):δ 4.84 (2H, s), 6.96 (1H, dd, J = 8.9, 3.2 Hz), 7.05 (1H, br s), 8.08 (1H, br s), 8.19 (1H, s).
参考例６１
3-ブロモ-5-フルオロ安息香酸エチル
3-ブロモ-5-フルオロ安息香酸(2.00 g, 9.13 mmol), 濃硫酸(2.0 ml)のエタノール(40 ml)溶液を終夜加熱還流させた。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物1.89 g（収率 ８４％)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.40−7.47 (1H, m), 7.64−7.70 (1H, m), 7.96−8.00 (1H, m).
参考例６２
3-ブロモ-4-フルオロ安息香酸エチル
参考例６１と同様にして、3-ブロモ-4-フルオロ安息香酸を用いて標題化合物を油状物として得た。収率 ８８％。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.13−7.21 (1H, m), 7.94−8.04 (1H, m), 8.26 (1H, dd, J = 7.2, 2.1 Hz).
参考例６３
3-ブロモ-2-フルオロ安息香酸エチル
参考例６１と同様にして、3-ブロモ-2-フルオロ安息香酸を用いて標題化合物を油状物として得た。収率 ９１％。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36−1.44 (3H, m), 4.36−4.46 (2H, m), 7.05−7.14 (1H, m), 7.69−7.77 (1H, m), 7.83−7.91 (1H, m).
参考例６４
5-ブロモ-2-フルオロ安息香酸エチル
参考例６１と同様にして、5-ブロモ-2-フルオロ安息香酸を用いて標題化合物を油状物として得た。収率 92%
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 10.2, 8.9 Hz), 7.56−7.64 (1H, m), 8.05 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz).
参考例６５
4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸メチル
参考例４３と同様にして、3-ブロモ-4-メチル安息香酸メチルを用いて標題化合物を固体として得た。 収率 ６５％。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35 (12H, s), 2.58 (3H, s), 3.90 (3H, s), 7.23 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 7.9, 2.0 Hz ), 8.40 (1H, d, J = 2.0 Hz).
参考例６６
3-(6-((2,4-ジクロロフェニル)チオ)ピリジン-2-イル)安息香酸エチル
参考例５８で得た2-クロロ-6-((2,4-ジクロロフェニル)チオ)ピリジン(1.68 g, 5.78 mmol), (3-(エトキシカルボニル)-フェニル)ボロン酸 (1.35 g, 6.94 mmol), 2規定炭酸ナトリウム水溶液(11.6 ml) の1,2-ジメトキシエタン(35 ml)溶液に、窒素雰囲気下、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (802 mg, 0.694 mmol)を室温で加え、100℃で終夜攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン= 1：9）で精製し、標題化合物1.13 g（収率 ４８％)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36−1.46 (3H, m), 4.42 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.91−6.99 (1H, m), 7.28−7.36 (2H, m), 7.44−7.76 (4H, m), 8.01−8.14 (2H, m), 8.50−8.56 (1H, m).
参考例６７
3-(6-(2,4-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)-4-メチル安息香酸メチル
参考例６６と同様にして、参考例９で得た2-クロロ-6-(2,4-ジクロロフェノキシ)ピリジンと 参考例６５で得た4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸メチルを用いて標題化合物を固体として得た。収率 ８２％。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.24 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.97 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.13−7.27 (4H, m), 7.45 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.81 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 7.9, 1.7 Hz), 8.02 (1H, d, J = 1.7 Hz).
参考例６８
3-(6-(2,4-ジクロロフェノキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)安息香酸エチル
参考例６６と同様にして、参考例５９で得た2-クロロ-6-(2,4-ジクロロフェノキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリジンを用いて標題化合物を油状物として得た。収率 ７５％。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.17−7.27 (2H, m), 7.31−7.37 (1H, m), 7.44−7.55 (2H, m), 7.72 (1H, s), 7.95−8.01 (1H, m), 8.05−8.11 (1H, m), 8.46−8.48 (1H, m).
参考例６９
3-(6-(2,4-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)-5-フルオロ安息香酸エチル
参考例６１で得た3-ブロモ-5-フルオロ安息香酸エチル(1.89 g, 7.65 mmol), ビスピナコラートジボロン(2.33 g, 9.18 mmol), 1,1-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-フェロセンパラジウムジクロリド(312 mg, 0.382 mmol), 酢酸カリウム(2.25 g, 22.9 mmol)のＤＭＦ(25 ml)溶液を窒素雰囲気下、80℃で終夜攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、少量のシリカゲルに通して減圧濃縮して3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸エチルを粗生成物として得た。この化合物(1.93 g), 参考例９で得た2-クロロ-6-(2,4-ジクロロフェノキシ)ピリジン(1.20 g, 4.37 mmol), 2規定炭酸ナトリウム水溶液(8.7 ml) の1,2-ジメトキシエタン(24 ml)溶液に、窒素雰囲気下、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (606 mg, 0.525 mmol)を室温で加え、100℃で終夜攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン= 1：19）で精製し、標題化合物 1.28 g（収率 ７２％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37−1.44 (3H, m), 4.35−4.44 (2H, m), 6.98 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.20−7.28 (1H, m), 7.29−7.36 (1H, m), 7.49−7.57 (2H, m), 7.65−7.73 (2H, m), 7.82 (1H, t, J = 8.1 Hz), 8.25−8.31 (1H, m).
参考例７０
3-(6-(2,4-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)-4-フルオロ安息香酸エチル
参考例６９と同様にして、参考例６２で得た3-ブロモ-4-フルオロ安息香酸エチルと参考例９で得た2-クロロ-6-(2,4-ジクロロフェノキシ)ピリジンを用いて標題化合物を油状物として得た。収率 １４％。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.36 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.95−7.02 (1H, m), 7.11−7.19 (1H, m), 7.22−7.34 (2H, m), 7.51 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.58−7.64 (1H, m), 7.81 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.98−8.05 (1H, m), 8.44 (1H, dd, J = 7.7, 2.3 Hz).
参考例７１
3-(6-(2,4-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)-2-フルオロ安息香酸エチル
参考例６９と同様にして、参考例６３で得た3-ブロモ-2-フルオロ安息香酸エチルと参考例９で得た2-クロロ-6-(2,4-ジクロロフェノキシ)ピリジンを用いて標題化合物を油状物として得た。収率 １６％。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.15−7.25 (2H, m), 7.26−7.31 (1H, m), 7.50 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 7.6, 2.3 Hz), 7.80 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.84−7.93 (2H, m).
参考例７２
5-(6-(2,4-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)-2-フルオロ安息香酸エチル
参考例６９と同様にして、参考例６４で得た5-ブロモ-2-フルオロ安息香酸エチルと参考例９で得た2-クロロ-6-(2,4-ジクロロフェノキシ)ピリジンを用いて標題化合物を油状物として得た。収率 ２８％。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37−1.45 (3H, m), 4.34−4.47 (2H, m), 6.93 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.07−7.37 (3H, m), 7.45−7.54 (2H, m), 7.80 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.91−8.00 (1H, m), 8.34−8.41 (1H, m).
参考例７３
6-(2,4-ジクロロフェノキシ)-2,3'-ビピリジン-5'-カルボン酸エチル
参考例６９と同様にして、5-ブロモニコチン酸エチルと参考例９で得た2-クロロ-6-(2,4-ジクロロフェノキシ)ピリジンを用いて標題化合物を油状物として得た。収率 ４２％。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38−1.47 (3H, m), 4.43 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.19−7.37 (2H, m), 7.43−7.61 (2H, m), 7.81−7.89 (1H, m), 8.65 (1H, t, J = 2.2 Hz), 9.18 (2H, d, J = 2.2 Hz).
参考例７４
1-(2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸メチル
1H-インドール-5-カルボン酸メチル(647 mg, 3.69 mmol)のＤＭＦ(5 ml)溶液に、窒素雰囲気下、水素化ナトリウム(148 mg, 3.69 mmol)を加え、室温で15分間攪拌した後、2,4-ジクロロピリミジン(500 mg, 3.36 mmol)のＤＭＦ(5 ml)溶液を滴下し、室温で1時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン= 1：9）で精製し、1-(2-クロロピリミジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸メチルの粗生成物を得た。この化合物(240 mg), 3,4-ジメトキシフェネチルアミン(0.283 ml, 1.67 mmol), N-エチルジイソプロピルアミン(0.292 ml, 1.67 mmol)のn-ブタノール(2.8 ml)溶液を130℃で3時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン= 1：1）で精製し、標題化合物 157 mg（収率 １１％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.94 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.79 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.86 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.95 (3H, s), 5.31 (1H, br s), 6.69 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.75−6.84 (4H, m), 7.75 (1H, d, J = 3.6 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 8.9, 1.5 Hz), 8.29−8.39 (2H, m), 8.51 (1H, d, J = 8.8 Hz).
参考例７５
3-(6-((2,4-ジクロロフェニル)アミノ)ピリジン-2-イル)安息香酸エチル
2,4-ジクロロピリジン(1.00 g, 6.71 mmol), 2,4-ジクロロアニリン(1.20 g, 7.38 mmol), ナトリウム-tert-ブトキシド(968 mg, 10.1 mmol), 4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(233 mg, 0.403 mmol), トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (123 mg, 0.134 mmol)のトルエン(20 ml)溶液を100℃で終夜攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン= 1：19）で精製し、6-クロロ-N-(2,4-ジクロロフェニル)ピリジン-2-アミンの粗生成物を得た。この化合物(1.71 g), (3-(エトキシカルボニル)-フェニル)ボロン酸 (1.33 g, 6.84 mmol), 2規定炭酸ナトリウム水溶液(12.4 ml) の1,2-ジメトキシエタン(35 ml)溶液に、窒素雰囲気下、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (862 mg, 0.746 mmol)を室温で加え、100℃で終夜攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン= 1：9）で精製し、標題化合物 1.41 g（収率 ５４％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.43 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.92 (1H, s), 7.24−7.31 (1H, m), 7.34−7.43 (2H, m), 7.51−7.58 (1H, m), 7.66 (1H, t, J = 8.1 Hz), 8.05−8.12 (1H, m), 8.18−8.24 (1H, m), 8.39 (1H, t, J = 8.1 Hz), 8.67 (1H, t, J = 1.7 Hz).
参考例７６
3-(6-(2,4-ジクロロフェノキシ)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)安息香酸エチル
2,6-ジクロロ-3-(トリフルオロメチル)ピリジン (1.00 g, 4.63 mmol), 2,4-ジクロロフェノール(792 mg, 4.86 mmol), 炭酸カリウム(704 mg, 5.09 mmol)のＤＭＦ(15 ml)溶液を120℃で3時間拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン= 1：99）で精製し、2-クロロ-6-(2,4-ジクロロフェノキシ)-3-(トリフルオロメチル)ピリジンを粗生成物として得た。この化合物(1.17 g), (3-(エトキシカルボニル)-フェニル)ボロン酸 (729 mg, 3.76 mmol), 2規定炭酸ナトリウム水溶液(6.8 ml) の1,2-ジメトキシエタン(20 ml)溶液に、窒素雰囲気下、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (474 mg, 0.410 mmol)を室温で加え、100℃で終夜攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン= 1：19）で精製し、標題化合物788 mg（収率 ５１％）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.14−7.20 (1H, m), 7.22−7.29 (1H, m), 7.41−7.50 (2H, m), 7.56−7.64 (1H, m), 8.04−8.14 (3H, m).
参考例７７
3-(6-((2,4-ジクロロフェニル)チオ)ピリジン-2-イル)安息香酸
参考例６６で得た3-(6-((2,4-ジクロロフェニル)チオ)ピリジン-2-イル)安息香酸エチル(1.13 g, 2.79 mmol)のテトラヒドロフラン(14 ml)-メタノール(7 ml)溶液に、1規定 水酸化ナトリウム水溶液(5.6 ml)を室温で加え、終夜攪拌した。反応液に水を注ぎ、1規定 塩酸水溶液を加えてpH=2〜3とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にジエチルエーテルを加えて標題化合物708 mg（収率 ６７％)を固体としてろ取した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.12 (1H, dd, J = 6.6, 1.9 Hz), 7.51−7.62 (2H, m), 7.76−7.90 (3H, m), 7.95−8.10 (2H, m), 8.16 (1H, d, J = 7.7 Hz ), 8.47−8.52 (1H, m).
参考例７８
1-(2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸
参考例７７と同様にして、参考例７４で得た1-(2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸メチルを用いて標題化合物を固体として得た。収率 ９０％。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.85−2.98 (2H, m), 3.63−3.82 (8H, m), 6.77−7.09 (4H, m), 7.30 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 8.9, 1.5 Hz), 8.26−8.33 (2H, m), 8.36−8.49 (1H, m), 8.55−8.76 (1H, m), 8.81−9.04 (1H, m).
参考例７９
3-(6-((2,4-ジクロロフェニル)アミノ)ピリジン-2-イル)安息香酸
参考例７７と同様にして参考例７５で得た3-(6-((2,4-ジクロロフェニル)アミノ)ピリジン-2-イル)安息香酸エチルを用いて標題化合物を固体として得た。収率 ９０％。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.04 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.9, 2.4 Hz), 7.47 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.55−7.65 (2H, m), 7.73 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.92−7.99 (1H, m), 8.23 (1H, d, J = 8.9 Hz ), 8.60 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.67 (1H, s).
参考例８０
3-(6-(2,4-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)-4-メチル安息香酸
参考例７７と同様にして、参考例６７で得た3-(6-(2,4-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)-4-メチル安息香酸メチルを用いて標題化合物を固体として得た。収率 ７６％。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.17 (3H, s), 7.18 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.32−7.43 (3H, m), 7.44−7.51 (1H, m), 7.76 (1H, t, J = 2.4 Hz), 7.79−7.89 (2H, m), 7.97−8.05 (1H, m).
参考例８１
3-(6-(2,4-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)-5-フルオロ安息香酸
参考例７７と同様にして、参考例６９で得た3-(6-(2,4-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)-5-フルオロ安息香酸エチルを用いて標題化合物を固体として得た。収率 ８５％。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.17 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.43−7.58 (2H, m), 7.62−7.71 (1H, m), 7.83 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.85−7.91 (2H, m), 8.03 (1H, t, J = 8.1 Hz), 8.21−8.28 (1H, m).
参考例８２
3-(6-(2,4-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)-4-フルオロ安息香酸
参考例７７と同様にして、参考例７０で得た3-(6-(2,4-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)-4-フルオロ安息香酸エチルを用いて標題化合物を固体として得た。収率 ８２％。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.18 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.37−7.53 (3H, m), 7.63 (1H, dd, J = 7.3, 1.9 Hz), 7.78 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.94−8.07 (2H, m), 8.24 (1H, dd, J = 7.3, 1.9 Hz).
参考例８３
3-(6-(2,4-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)-2-フルオロ安息香酸
参考例７７と同様にして、参考例７１で得た3-(6-(2,4-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)-2-フルオロ安息香酸エチルを用いて標題化合物を固体として得た。収率 ８５％。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.19 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.34 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.42−7.53 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J = 7.7, 2.2 Hz), 7.68−7.76 (1H, m), 7.80 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.82−7.90 (1H, m), 8.03 (1H, t, J = 7.7 Hz).
参考例８４
5-(6-(2,4-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)-2-フルオロ安息香酸
参考例７７と同様にして、参考例７２で得た5-(6-(2,4-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)-2-フルオロ安息香酸エチルを用いて標題化合物を固体として得た。収率 ８３％。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.11 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.34−7.48 (2H, m), 7.49−7.55 (1H, m), 7.75−7.82 (2H, m), 7.96−8.11 (2H, m), 8.31 (1H, dd, J = 7.2, 2.4 Hz).
参考例８５
3-(6-(2,4-ジクロロフェノキシ)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)安息香酸
参考例７７と同様にして、参考例７６で得た3-(6-(2,4-ジクロロフェノキシ)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)安息香酸エチルを用いて標題化合物を固体として得た。収率 ９３％。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.35−7.42 (1H, m), 7.45−7.53 (2H, m), 7.54−7.62 (2H, m), 7.78 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.93 (1H, s), 7.97−8.04 (1H, m), 8.40 (1H, d, J = 8.7 Hz).
参考例８６
6-(2,4-ジクロロフェノキシ)-2,3'-ビピリジン-5'-カルボン酸
参考例７７と同様にして、参考例７３で得た6-(2,4-ジクロロフェノキシ)-2,3'-ビピリジン-5'-カルボン酸エチルを用いて標題化合物を固体として得た。収率 ３４％。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.20 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.41−7.58 (2H, m), 7.80−7.97 (2H, m), 8.05 (1H, t J = 7.7 Hz), 8.59 (1H, t, J = 2.1 Hz), 9.05 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.20 (1H, d, J = 1.9 Hz).
参考例８７
3-(6-(2,4-ジクロロフェノキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)安息香酸
参考例７７と同様にして、参考例６８で得た3-(6-(2,4-ジクロロフェノキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)安息香酸エチルを用いて標題化合物を固体として得た。収率 ５５％。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.50−7.63 (4H, m), 7.85 (1H, dd, J = 2.0, 0.8 Hz), 7.96−8.02 (1H, m), 8.13−8.20 (2H, m), 8.43 (1H, t, J = 1.5 Hz).
参考例８８
6-ブロモ-N-(2,4-ジクロロベンジル)ピリジン-2-アミン
2,6-ジブロモピリジン (2.37 g, 10.0 mmol）、トリフェニルホスフィン（524 mg , 2.00 mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(ＩＩ)ジクロリド（140 mg, 0.20 mmol）、炭酸カリウム (3.04 g, 22.0 mmol)のDMF (15 ml)溶液を窒素雰囲気下、室温で10分間撹拌した後に、2,4-ジクロロベンジルアミン (1.76 g, 10.0 mmol)を加え、110℃で23時間反応させた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧濃縮し、残さをNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル10:0→9:1）で精製し、ヘキサン−酢酸エチルより結晶化させて精製し、標題化合物903 mg（収率 27%）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ : 4.55 (2H, d, J = 6.3 Hz), 5.12 (1H, br.s.), 6.23 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.76 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.14 7.28 (2H, m), 7.33 7.42 (2H, m)
参考例８９
6-ブロモ-N-{2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピリジン-2-アミン
参考例８８と同様の方法を用いて、2,6-ジブロモピリジンと2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エタンアミンを用いて標題化合物を得た。1H-NMR (CDCl3) δ : 2.98 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.52 3.63 (2H, m), 4.61 (1H, br.s.), 6.28 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.74 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.20 7.30 (1H, m), 7.38 7.54 (4H, m)
参考例９０
3-{6-[(2,4-ジクロロベンジル)アミノ]ピリジン-2-イル}安息香酸エチル
参考例６６と同様の方法を用いて、参考例８８で得た6-ブロモ-N-(2,4-ジクロロベンジル)ピリジン-2-アミンと(3-(エトキシカルボニル)-フェニル)ボロン酸を用いて標題化合物を得た。1H-NMR (CDCl3) δ : 1.42 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.68 (2H, d, J = 6.3 Hz), 5.09 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.34 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.2, 1.9 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.43−7.55 (3H, m), 8.05 (1H, dt, J = 7.7, 1.5 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz), 8.63 (1H, t, J = 1.5 Hz)
参考例９１
3-[6-({2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アミノ)ピリジン-2-イル] 安息香酸エチル
参考例６６と同様の方法を用いて、参考例８９で得た6-ブロモ-N-{2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピリジン-2-アミンと(3-(エトキシカルボニル)-フェニル)ボロン酸を用いて標題化合物を得た。1H-NMR (CDCl3) δ : 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.05 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.63 3.78 (2H, m), 4.41 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.64 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.36 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.37−7.55 (6H, m), 8.05 (1H, dt, J = 8.2, 1.1 Hz), 8.21 (1H, ddd, J = 7.8, 1.6, 1.5 Hz), 8.64 (1H, t, J = 1.8 Hz)
参考例９２
3-{6-[(2,4-ジクロロベンジル)アミノ]ピリジン-2-イル}安息香酸
参考例７７と同様の方法を用いて、参考例９０で得た3-{6-[(2,4-ジクロロベンジル)アミノ]ピリジン-2-イル}安息香酸エチルを用いて標題化合物を固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ : 4.60 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.54 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.35 (2H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.41 7.55 (3H, m), 7.57 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 7.7, 1.1 Hz), 8.11 (1H, d, J = 6.6 Hz), 8.49 (1H, d, J = 1.4 Hz), 12.95 (1H, br.s.)
参考例９３
3-[6-({2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アミノ)ピリジン-2-イル]安息香酸
参考例６６と同様の方法を用いて、参考例９１で得た3-[6-({2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アミノ)ピリジン-2-イル] 安息香酸エチルを用いて標題化合物を固体として得た。1H-NMR (CDCl3) δ : 3.15 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.66 (2H, t, J = 7.4 Hz), 6.47 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.03 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.36 7.66 (6H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.21 (1H, d, J = 7.7 Hz), 9.12 (1H, s)
実施例１
N-(3-(2-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチルアミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)アセトアミド
参考例３で合成した(4-(3-アミノフェニル)ピリミジン-2-イル)-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル)アミン (0.15 g、0.43 mmol)のピリジン (3 ml)溶液に無水酢酸 (45μl、0.48 mmol)を加え、室温で90分間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル 10:0→0:10)で精製し、酢酸エチル-ヘキサンから再結晶し標題化合物0.11 g(収率 ６５％)を結晶として得た。
融点 １４６−１４８℃。
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.21 (3H, s), 2.91 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.73-3.79 (2H, m), 3.86 (6H, s), 5.20 (1H, br t, J = 6.0 Hz), 6.78-6.81 (3H, m), 6.96 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.37 (1H, br s), 7.42 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.72- 7.75 (2H, m), 8.08 (1H, br s), 8.58 (1H, d, J = 5.1 Hz).
実施例２
N-(3-(2-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチルアミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)-2-メトキシアセトアミド
参考例３で合成した(4-(3-アミノフェニル)ピリミジン-2-イル)-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル)アミン (0.15 g、0.43 mmol)のDMF (3 ml)溶液にメトキシ酢酸（46 mg、0.51 mmol）、WSC(99 mg、0.52 mmol)、HOBt（70 mg、0.52 mmol）を加え、室温で16時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル 10:0→0:10)で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し標題化合物 0.14 g(収率 ７７％)を結晶として得た。 融点 １４０−１４１℃。
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.92 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.53 (3H, s), 3.74-3.80 (2H, m), 3.87 (6H, s), 4.05 (2H,s), 5.22 (1H, br t, J = 5.7 Hz), 6.78 (1H, s), 6.82 (2H, s), 6.98 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.76- 7.80 (2H, m), 8.19 (1H, br s), 8.33-8.36 (2H, m).
実施例３
N-(3-(2-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチルアミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)ベンズアミド
実施例２と同様の方法を用いて、参考例３で合成した(4-(3-アミノフェニル)ピリミジン-2-イル)-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル)アミンと安息香酸から標題化合物を得た。 収率 ６４％。 融点 １６８−１７０℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.92 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.74-3.81 (2H, m), 3.85 (6H, s), 5.21 (1H, br t), 6.79-6.81 (3H, m), 7.01 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.46- 7.61 (4H, m), 7.79- 7.92 (5H, m), 8.26 (1H, s), 8.35 (1H, d, J = 5.1 Hz).
実施例４
((3-(2-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチルアミノ)ピリミジン-4-イル)フェニルカルバモイル)メチル)カルバミン酸 tert-ブチルエステル
実施例２と同様の方法を用いて、参考例３で合成した(4-(3-アミノフェニル)ピリミジン-2-イル)-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル)アミンとN-Boc-グリシンから標題化合物を得た。収率 ７６％。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.49 (9H, s), 2.91 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.73-3.78 (2H, m), 3.68 (6H, s), 3.96 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.21−5.23 (2H, m), 6.78-6.82 (3H, m), 6.96 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.42 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.77 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.12 (1H, s), 8.19 (1H, br s), 8.33 (1H, d, J = 5.1 Hz).
実施例５
N-(3-(2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)-2-メチルプロパンアミド
実施例１と同様の方法を用いて、参考例３で合成した(4-(3-アミノフェニル)ピリミジン-2-イル)-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル)アミンとイソ酪酸無水物から標題化合物を得た。 収率 ８１％。 融点 １４６−１４７℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.28 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.54 (1H, m), 2.91 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.76 (2H, td, J = 5.4, 6.9 Hz), 3.86 (6H, s), 5.21 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.78-6.82 (3H, m), 6.97 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.32 (1H, br s), 7.41 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.72- 7.74 (2H, m), 8.15 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 5.1 Hz).
実施例６
2-アミノ-N-(3-(2-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチルアミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)アセトアミド塩酸塩
実施例４で合成した ((3-(2-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチルアミノ)ピリミジン-4-イル)フェニルカルバモイル)メチル)カルバミン酸 tert-ブチルエステル(200 mg、0.39 mmol)の酢酸エチル(5 ml)溶液に4N塩化水素-酢酸エチル溶液 (2 ml)を加え、室温で16時間撹拌した。析出した結晶をろ過し、酢酸エチルで洗浄することで標題化合物188 mg(収率 定量的)を得た。 融点 ２２４−２２６℃。
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 2.87 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.69 (6H, s), 3.73 (2H, s), 3.82-3.86 (2H, m), 6.79-6.91 (3H, m), 7.28 (1H, br s), 7.54 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.88 (2H, br s), 8.31 (4H, br), 8.45 (2H, d, J = 5.7 Hz), 11.07 (1H, s).
実施例７
N-(3-(2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)テトラヒドロフラン-3-カルボキサミド
実施例２と同様の方法を用いて、参考例３で合成した(4-(3-アミノフェニル)ピリミジン-2-イル)-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル)アミンとテトラヒドロフラン-3-カルボン酸から標題化合物を得た。収率 ７６％。 融点 １４６−１４７℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.29 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.91 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.06 (1H, m), 3.73-4.15 (6H, m), 3.86 (6H, s), 5.24 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.78-6.84 (3H, m), 6.97 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.42 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.63 (1H, br s), 7.71−7.77 (2H, m), 8.12 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 5.4 Hz).
実施例８
(4-((3-(2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)アミノ)-4-オキソブチル)カルバミン酸 tert-ブチル
実施例２と同様の方法を用いて、参考例３で合成した(4-(3-アミノフェニル)ピリミジン-2-イル)-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル)アミンと4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)酪酸から標題化合物を得た。収率 ７９％。 融点 １５４−１５７℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.47 (9H, s), 1.86-1.94 (2H, m), 2.42 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.91 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.25-3.31 (2H, m), 3.77 (2H, q, J = 6.3 Hz), 3.87 (6H, s), 4.75 (1H, br t), 5.20 (1H, br), 6.78-6.81 (3H, m), 6.98 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.42 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.76- 7.78 (2H, m), 8.28-8.30 (2H, m), 8.91 (1H, br s).
実施例９
N-(3-(2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)ペンタンアミド
実施例１と同様の方法を用いて、参考例３で合成した(4-(3-アミノフェニル)ピリミジン-2-イル)-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル)アミンと吉草酸無水物から標題化合物を得た。収率 ７３％。 融点 １３６−１３７℃（エタノール−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.96 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.39-1.47 (2H, m), 1.69-1.79 (2H, m), 2.40 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.91 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.73-3.80 (2H, m), 3.87 (6H, s), 5.17 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.78-6.82 (3H, m), 6.98 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.24- 7.26 (1H, m), 7.42 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.73 (2H, br s), 8.12 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 5.1 Hz).
実施例１０
N-(3-(2-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチルアミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)-3-フェニルプロピオンアミド
実施例２と同様の方法を用いて、参考例３で合成した(4-(3-アミノフェニル)ピリミジン-2-イル)-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル)アミンと3-フェニルプロピオン酸から標題化合物を得た。収率 ７７％。 融点 １５５−１５６℃（エタノール−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.69 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.90 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.08 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.72-3.79 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.86 (3H, s), 5.19 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.78-6.81 (3H, m), 6.95 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.18- 7.33 (6H, m), 7.40 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.74 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.03 (1H, s), 8.32 (1H, d, J = 2.1 Hz).
実施例１１
2-アセチルアミノ-N-(3-(2-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチルアミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)アセトアミド
実施例２と同様の方法を用いて、参考例３で合成した(4-(3-アミノフェニル)ピリミジン-2-イル)-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル)アミンとN-アセチルグリシンから標題化合物を得た。収率 ４５％。 融点 １７７−１７８℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.87 (3H, s), 2.82 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.55-3.58 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.89 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.85-6.88 (2H, m), 7.02 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.23 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.44 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.70−7.76 (2H, m), 8.23 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.33-8.36 (2H, m), 10.12 (1H, s).
実施例１２
N-(3-(2-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチルアミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)-3-メトキシベンズアミド
実施例２と同様の方法を用いて、参考例３で合成した(4-(3-アミノフェニル)ピリミジン-2-イル)-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル)アミンと3-メトキシ安息香酸から標題化合物を得た。収率 ８０％。 融点 １４２−１４３℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.92 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.74-3.81 (2H, m), 3.85 (6H, s), 3.88 (3H, s), 5.30 (1H, br t), 6.78-6.81 (3H, m), 7.01 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.08-7.12 (1H, m), 7.37-7.50 (4H, m), 7.78-7.87 (2H, m), 8.97 (1H, s), 8.26 (1H, s), 8.34 (1H, d, J = 5.4 Hz).
実施例１３
N-(3-(2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)-3-フルアミド
実施例２と同様の方法を用いて、参考例３で合成した(4-(3-アミノフェニル)ピリミジン-2-イル)-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル)アミンと3-フランカルボン酸から標題化合物を得た。収率 ７９％。 融点 １５1-１５２℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.91 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.75-3.77 (2H, m), 3.84 (6H, s), 5.39 (1H, br s), 6.77-6.80 (4H, m), 6.95 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.41−7.50 (2H, m), 7.75- 7.85 (3H, m), 8.09 (1H, s), 8.15 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.32 (1H, d, J = 5.4 Hz).
実施例１４
(3-((3-(2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)アミノ)-3-オキソプロピル)カルバミン酸 tert-ブチル
実施例２と同様の方法を用いて、参考例３で合成した(4-(3-アミノフェニル)ピリミジン-2-イル)-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル)アミンとN-Boc-β-アラニンから標題化合物を得た。収率 ８５％。 融点 １３８−１４１℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.44 (9H, s), 2.64 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.91 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.52 (2H, q, J = 6.3 Hz), 3.77 (2H, q, J = 6.6 Hz), 3.86 (6H, s), 5.19-5.23 (2H, m), 6.78-6.82 (3H, m), 6.96 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.42 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.70−7.78 (3H, m), 8.15 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 5.1 Hz).
実施例１５
N-(3-(2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)- β-アラニンアミド塩酸塩
実施例６と同様の方法を用いて、実施例１４で合成した(3-((3-(2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)アミノ)-3-オキソプロピル)カルバミン酸 tert-ブチルから標題化合物を得た。収率 ９８％。 融点 １３６−１３８℃（メタノール−酢酸エチル）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 2.73-2.88 (4H, m), 3.07-3.13 (2H, m), 3.64-3.73 (8H, m), 6.79-6.89 (3H, m), 7.22 (1H, br s), 7.50 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.82 (2H, br s), 7.97 (4H, br s), 8.42-8.46 (2H, m), 10.53 (1H, s).
実施例１６
N-(3-(2-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチルアミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)-4-ジメチルアミノブチルアミド
実施例２と同様の方法を用いて、参考例３で合成した(4-(3-アミノフェニル)ピリミジン-2-イル)-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル)アミンとN,N-ジメチル-4-アミノ酪酸から標題化合物を得た。収率 ７２％。 融点 １２1-１２３℃（酢酸エチル-ジイソプロピルエーテル）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.86-1.92 (2H, m), 2.32 (6H, s), 2.43-2.55 (4H, m), 2.90 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.72-3.79 (2H, m), 3.86 (6H, s), 5.23 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.77-6.81 (3H, m), 6.97 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.40 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.72 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.17 (1H, s), 8.32 (1H, d, J = 5.1 Hz), 10.14 (1H, s).
実施例１７
(5-((3-(2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)アミノ)-5-オキソペンチル)カルバミン酸 tert-ブチル
実施例２と同様の方法を用いて、参考例３で合成した(4-(3-アミノフェニル)ピリミジン-2-イル)-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル)アミンと5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)吉草酸から標題化合物を得た。収率 ７３％。 融点 １４３−１４４℃（酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.43 (9H, s), 1.53-1.60 (2H, m), 1.73-1.83 (2H, m), 2.43 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.91 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.16-3.20 (2H, brq), 3.76 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.89 (6H, s), 4.67 (1H, br s), 5.29 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.78-6.82 (3H, m), 6.97 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.41 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.71−7.76 (3H, m), 7.16 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 5.4 Hz).
実施例１８
4-ブロモ-N-(3-(2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)ブタンアミド
実施例２と同様の方法を用いて、参考例３で合成した(4-(3-アミノフェニル)ピリミジン-2-イル)-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル)アミンと4-ブロモ酪酸から標題化合物を得た。収率 １７％。 融点 １９1-１９３℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.18-2.26 (2H, m), 2.60 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.90 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.68 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.73-3.79 (2H, m), 3.86 (6H, s), 5.28 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.78-6.81 (3H, m), 6.96 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.39-7.48 (2H, m), 7.71−7.76 (2H, s), 8.12 (1H, s), 8.32 (1H, d, J = 5.1 Hz).
実施例１９
N-(3-(2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)-4-ピロリジン-1-イルブタンアミド
実施例１８で合成した4-ブロモ-N-(3-(2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)ブタンアミド(200 mg、0.4 mmol)のＮ−メチルピロリドン(10 ml)溶液にピロリジン(1 ml)を加え、80℃で16時間加熱した。反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル→酢酸エチル-メタノール95:5)で精製し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶して標題化合物118 mg(収率 ６０％)を得た。 融点 １２1-１２２℃。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.84-1.96 (6H, m), 2.52-2.65 (8H, m), 2.90 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.72-3.78 (2H, m), 3.86 (6H, s), 5.20 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.77-6.83 (3H, m), 6.96 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.40 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.70−7.75 (2H, m), 8.10 (1H, s), 8.32 (1H, d, J = 5.1 Hz), 10.03 (1H, s).
実施例２０
4-(((3-(2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)アミノ)カルボニル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
実施例２と同様の方法を用いて、参考例３で合成した(4-(3-アミノフェニル)ピリミジン-2-イル)-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル)アミンと1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸から標題化合物を得た。収率 ６６％。 融点 １１７−１１８℃（酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.47 (9H, s), 1.70−1.92 (4H, m), 2.36-2.44 (1H, m), 2.78 (2H, br t, J = 11.4 Hz), 2.90 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.75 (2H, q, J = 6.6 Hz), 3.86 (6H, s), 4.16-4.20 (2H, br), 5.23 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.78-6.81 (3H, m), 6.96 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.39- 7.47 (2H, m), 7.72- 7.76 (2H, m), 8.13 (1H, s), 8.32 (1H, d, J = 5.1 Hz).
実施例２１
5-アミノ-N-(3-(2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)ペンタンアミド塩酸塩
実施例６と同様の方法を用いて、実施例１７で合成した(5-((3-(2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)アミノ)-5-オキソペンチル)カルバミン酸 tert-ブチルから標題化合物を得た。収率 ６５％。 融点 １１５−１１７℃（メタノール−酢酸エチル）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.18-1.12 (4H, br s), 2.38-2.41 (2H, m), 2.80−2.89 (4H, m), 3.45-3.73 (8H, m), 6.82-6.91 (3H, m), 7.26 (1H, br s), 7.42- 7.56 (1H, m), 7.82- 7.93 (5H, m), 8.20 (1H, br s), 8.42-8.50 (2H, m), 10.36 (1H, s).
実施例２２
N-(3-(2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-カルボキサミド塩酸塩
実施例６と同様の方法を用いて、実施例２０で合成した4-(((3-(2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)アミノ)カルボニル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルから標題化合物を得た。収率 定量的。 融点 １７８−１７９℃（メタノール−酢酸エチル）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.81−2.02 (4H, m), 2.69-2.76 (1H, m), 2.84-2.97 (4H, m), 3.31−3.43 (2H, m), 3.69-3.73 (8H, m), 6.80−6.91 (3H, m), 7.28 (1H, br s), 7.50 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.83 (2H, br s), 8.31 ( 1H, br), 8,43 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.53 (1H, s), 8.81−8.83 (1H, brd), 9.11 (1H, br s), 10.49 (1H, s).
実施例２３
N-(3-(2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)-4-モルホリン-4-イルブタンアミド
実施例１９と同様の方法を用いて、実施例１８で合成した4-ブロモ-N-(3-(2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)ブタンアミドとモルホリンから標題化合物を得た。収率 ４９％。 融点 １０９−１１０℃（酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.89-1.97 (2H, m), 2.45-2.50 (8H, m), 2.90 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.72-3.78 (6H, m), 3.86 (6H, s), 5.29 (1H, br t), 6.69-6.81 (3H, m), 6.97 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.41 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.71−7.79 (2H, m), 8.16 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.60 (1H, s).
実施例２４
(3-((3-(2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-3-オキソプロピル)カルバミン酸 tert-ブチル
実施例２と同様の方法を用いて、参考例３で合成した(4-(3-アミノフェニル)ピリミジン-2-イル)-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル)アミンと3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸から標題化合物を得た。収率 ７３％。 融点：１３８−１４０℃（酢酸エチル-ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.38 (6H, s), 2.53 (2H, dd, J = 6.0, 4.2 Hz), 2.68 (2H, dd, J = 6.0, 5.1 Hz), 1.31 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.62 (1H, d, J = 5.7 Hz), 2.91 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.76 (1H, m), 3.86 (6H, s), 4.10 (1H, m), 5.06 (1H, br d, J = 6.9 Hz), 5.21 (1H, m), 6.78 (1H, s), 6.81 (2H, s), 7.40 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.67- 7.80 (2H, m), 8.18 (br s), 8.32 (1H, d, J = 5.4 Hz).
実施例２５
N-(3-(2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)-2-ピロリジン-2-イルアセトアミド塩酸塩
参考例３で合成した(4-(3-アミノフェニル)ピリミジン-2-イル)-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル)アミン (305 mg, 0.87 mmol)及び Boc-L-β-ホモプロリン(200 mg, 0.87 mmol)のDMF (6.0 ml)溶液に、氷冷下でWSC (200 mg, 1.1 mmol)及びHOBt (142 mg, 1.1 mmol) を加えた。さらに室温で12時間攪拌した後、減圧下に溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、2-(2-((3-(2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)アミノ)-2-オキソエチル)ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルを415 mg (収率85%) 得た。この化合物 (400 mg, 0.71 mmol)をクロロホルム(5.0 ml)に溶かし、4N塩化水素-酢酸エチル溶液(1.5 ml)を室温で加えた。さらに室温で5時間攪拌した後、減圧下に溶媒を留去、残留物にジエチルエーテルを加え、析出する固体をろ取し、標題化合物345 mg(収率９７％)を得た。非晶状粉末。
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.55-1.73 (1H, m), 1.78-2.00 (3H, m), 2.05 −2.21 (1H, m), 2.80−2.99 (4H, m), 3.11−3.35 (2H, m), 3.60−3.90 (8H, m), 6.78-6.89 (2H, m), 6.90 (1H, s), 7.24 (1H, br s), 7.51 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.85 (2H, br s), 8.15 (1H, br s), 8.43 (1H, s), 8.45 (1H, s), 9.08 (1H, br s), 9.24 (1H, br s), 10.63 (1H, s ).
実施例２６
N-(3-(2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)-3-(ジメチルアミノ)ブタンアミド塩酸塩
実施例２５で合成した3-アミノ-N-(3-(2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)ブタンアミド塩酸塩 (300 mg, 0,64 mmol), 37% ホルマリン水溶液 (155 mg, 1.9 mmol), トリエチルアミン (115 ul, 0,83 mmol), 酢酸 (0.3 ml) 及びメタノール (6.0 ml)の混合溶液に、ナトリウムシアノボロヒドリド (160 mg, 2.5 mmol)を室温で加え、さらに室温で4時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去した後、残留物に飽和重曹水を加えクロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル)で精製した。得られた油状物を塩化メチレン(3.0 ml)に溶かし、4規定塩化水素-酢酸エチル溶液(1.0 ml)を加えた。室温で10分間攪拌後、減圧下に溶媒を留去した。残留物に酢酸エチル(3.0 ml)を加え、析出する固体をろ取し、標題化合物130 mg(収率４１％)を得た。非晶状粉末。
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.31 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.65-2.79 (7H, m), 2.80−2.91 (2H, m), 3.10 (1H, dd, J = 15.0, 3.6 Hz), 3.50−3.90 (9H, m), 6.75-6.88 (2H, m), 6.91 (1H, s), 7.29 (1H, br s), 7.52 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.85 (2H, br s), 8.30 (1H, br s), 8.44 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.51 (1H, br s).
実施例２７
3-アミノ-N-(3-(2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)ブタンアミド塩酸塩
実施例２４で合成した (3-((3-(2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-3-オキソプロピル)カルバミン酸 tert-ブチル(1.0 g, 1.86 mmol)のクロロホルム (10 ml)溶液に氷冷下で4N塩化水素-酢酸エチル溶液(3 ml)を加え、室温で5時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去した後、残留物をジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物790 mg(収率 ７３％)を得た。非晶状粉末。
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.27 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.65-2.91 (4H, m), 3.55-3.69 (3H, m), 3.70 (3H, s), 3.73 (3H, s), 6.75-6.88 (2H. m), 6.91 (1H, br s), 7.27 (1H, br s), 7.51 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.85 (2H, br s), 8.05-8.30 (4H, m), 8.45 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.50 (1H, br s), 10.65 (1H, br s).
実施例２８
N-(3-(2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)-2-(1-メチルピロリジン-2-イル)アセトアミド塩酸塩
実施例２７で合成したN-(3-(2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)-2-ピロリジン-2-イルアセトアミド塩酸塩(100 mg, 0.20 mmol), 37% ホルマリン水溶液 (49 mg, 0.60 mmol), トリエチルアミン (36 ul, 0.26 mmol), 酢酸 (0.1 ml) 及びメタノール (2.0 ml)の混合溶液に、ナトリウムシアノボロヒドリド (50 mg, 0.80 mmol)を室温で加え、さらに室温で4時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去した後、残留物に飽和重曹水を加えクロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル)で精製した。得られた油状物を塩化メチレン(3.0 mL)に溶かし、4N塩化水素-酢酸エチル溶液(1.0 ml)を加えた。室温で10分間攪拌後、減圧下に溶媒を留去した。残留物に酢酸エチル(3.0 ml)を加え、析出する固体をろ取し、標題化合物40 mg(収率 ３９％)を得た。非晶状粉末。
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.68−1.81 (1H, m), 1.85−2.10 (3H, m), 2.20−2.40 (1H, m), 2.79−2.95 (5H, m), 2.98−3.22 (2H, m), 3.45−3.80 (8H, m), 6.75-6.95 (3H, m), 7.23 (1H, br s), 7.50 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.73−7.94 (2H, br s), 8.08 (1H, br s), 8.48−8.55 (2H, m).
実施例２９
N-(3-(2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)-N3,N3-ジメチル-β-アラニンアミド
参考例３で合成した4-(3-アミノフェニル)-N-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル)ピリミジン-2-アミン(500mg, 1.43 mmol)及びN,N-ジメチル-β-アラニン(263 mg, 1.71 mmol)のDMF (8 mL)溶液に、氷冷下でWSC (356 mg, 1.85 mmol), HOBt (250 mg, 1.85 mmol) を順次加えた後、室温で13時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮した後、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン=1:1→酢酸エチル)で精製し、標題化合物(400mg、収率６２％)を得た。 融点：１０７−１０８℃ (酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.38 (6H, s), 2.53 (2H, dd, J = 6.0, 4.2 Hz), 2.68 (2H, dd, J = 6.0, 5.1 Hz), 2.92 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.76 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.86 (6H, s), 5.20 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.77−6.85 (3H, m), 6.98 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.40 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 7.2, 1.2 Hz), 7.74 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.16 (1H, br s), 8.33 (1H, d, J = 5.1 Hz), 11.06 (1H, br s).
実施例３０
N-(3-(2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)-N3,N3-ジメチル-β-アラニンアミド塩酸塩
実施例２９で合成したN-(3-(2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)-N3,N3-ジメチル-β-アラニンアミド(350 mg, 0.78 mmol)の塩化メチレン(4 ml)溶液に4N塩化水素-酢酸エチル溶液(194 ul, 7.78 mmol)を室温で加えた。さらに室温で10分間攪拌した後、減圧下に溶媒を留去し、標題化合物 290 mg(収率 ７７％) を得た。非晶状粉末。
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.41 (6H, s), 2.91 (4H, t, J = 6.6 Hz), 3.10−3.19 (2H, m), 3.70−3.80 (2H, m), 3.86 (6H, s), 5.70−5.82 (1H, m), 6.75-6.87 (3H, m), 6.97 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.35−7.48 (1H, m), 7.68- 7.81 (2H, m), 8.26 (1H, br s), 8.31 (1H, d, J = 5.1 Hz), 10.28 (1H, br s).
実施例３１
N-(3-(2-(2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)エチルアミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)-4-(ピペリジン-1-イル)ブタンアミド
実施例１９と同様の方法を用いて、4-ブロモ-N-(3-(2-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチルアミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)ブタンアミドとピペリジンから標題化合物を結晶として得た。収率 ５９％。 融点 １１1-１１２℃（酢酸エチル-ジイソプロピルエーテル）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.46−1.49 (2H, m), 1.60−1.67 (4H, m), 1.87−1.95 (2H, m), 2.42−2.50 (8H, m), 2.91 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.73−3.79 (2H, m), 3.87 (6H, s), 5.17 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.78 -6.81 (3H, m), 6.98 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.41 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.72−7.75 (2H, m), 8.14 (1H, s), 8.32 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.48 (1H, s).
実施例３２
N-(3-(2-(2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)エチルアミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)-4-(ピペリジン-1-イル)ブタンアミド塩酸塩
実施例３１で合成したN-(3-(2-(2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)エチルアミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)-4-(ピペリジン-1-イル)ブタンアミド(72 mg、0.14 mmol)を酢酸エチル-メタノール(10:1, 22ml)に溶解し、4N塩化水素-酢酸エチル溶液(36μl、0.14 mmol)を加え濃縮し、標題化合物を得た。収率 ８４％。非晶状粉末。
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.30−1.45 (1H, m), 1.67−1.77 (5H, m), 1.99−2.05 (2H, m), 2.47 (2H, t, J = 7.0Hz), 2.81−2.85 (4H, m), 3.00−3.08 (2H, m), 3.37−3.47 (2H, m), 3.53−3.65 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.73 (3H, s), 6.77-6.88 (3H, m), 7.01 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.22 (1H, br s), 7.43 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.75 (2H, brd, J = 7.9Hz), 8.37 (2H, br s), 10.12 (1H, br s), 10.32 (1H, s).
実施例３３
4-アミノ-N-(3-(2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)ブタンアミド塩酸塩
実施例６と同様の方法を用いて、実施例８で合成した(4-((3-(2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)アミノ)-4-オキソブチル)カルバミン酸 tert-ブチルから標題化合物を得た。収率 定量的 融点 １４1-１４３℃（メタノール−酢酸エチル）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.86−1.93 (2H, m), 2.48−2.51 (2H, m), 2.82−2.89 (4H, m), 3.69−3.73 (8H, m), 6.80−6.91 (3H, m), 7.28 (1H, br s), 7.50 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.83 (2H, br s), 8.04 (3H, br s), 8.31 (1H, br s), 8.44 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.50 (1H, br s), 10.47 (1H, s).
実施例３４
3-(2-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチルアミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(3-ジメチルアミノプロピル)ベンズアミド
実施例２と同様の方法を用いて、参考例６で合成した3-(2-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチルアミノ)ピリミジン-4-イル)安息香酸とN,N-ジメチル-1,3-プロパンジアミンから標題化合物を得た。収率 ５８％。 融点 １１０−１１１℃（酢酸エチル-ジイソプロピルエーテル）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.74-1.82 (2H, m), 2.29 (6H, s), 2.51 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.91 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.60 (2H, q, J = 5.7 Hz), 3.77 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.87 (6H, s), 5.20 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.78−6.82 (3H, m), 7.01 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.85 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.16 (1H, brd, J = 7.8 Hz), 8.36 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.42 (1H, s), 8.65 (1H, s).
実施例３５
(3-((3-(2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゾイル)アミノ)プロピル)カルバミン酸 tert-ブチル
実施例２と同様の方法を用いて、参考例６で合成した3-(2-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチルアミノ)ピリミジン-4-イル)安息香酸とN-(tert-ブトキシカルボニル)-1,3-ジアミノプロパンから標題化合物を得た。収率 ８５％。 融点 １５２−１５３℃（酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.46 (9H, s), 1.62−1.78 (2H, m), 2.92 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.28 (2H, q, J = 6.3 Hz), 3.54 (2H, q, J = 6.0 Hz), 3.77 (2H, q, J = 6.3 Hz), 3.87 (6H, s), 4.88 (1H, br t), 5.21 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.78-6.82 (3H, m), 7.11 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.49 (1H, br s), 7.55 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.97 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.23 (1H, brd, J = 7.8 Hz), 8.35 (1H, t, J = 5.1 Hz), 8.53 (1H, s).
実施例３６
N-(3-アミノプロピル)-3-(2-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド二塩酸塩
実施例６と同様の方法を用いて、実施例３５で合成した(3-((3-(2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゾイル)アミノ)プロピル)カルバミン酸 tert-ブチルから標題化合物を得た。収率 定量的 融点 １６７−１６８℃（メタノール−酢酸エチル）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.83-1.87 (2H, m), 2.83-2.88 (4H, m), 3.35-3.41 (2H, m), 3.66-3.73 (8H, m), 6.79-6.89 (4H, m), 7.43 (1H, br s), 7.66 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.94 (4H, br s), 8.07 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.31−8.33 (1H, m), 8.46 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.65 (1H, s), 8.96 (1H, br s).
実施例３７
3-(2-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチルアミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-メチルベンズアミド塩酸塩
実施例２と同様の方法を用いて、3-(2-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチルアミノ)ピリミジン-4-イル)安息香酸とN,N,N’-トリメチル-1,3-プロパンジアミンから標題化合物を得た。収率 ８１％。 融点 １２1-１２３℃（エタノール−酢酸エチル）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.99-2.03 (2H, br s), 2.51−3.27 (13H, m), 3.55-3.37 (10H, m), 6.78−6.90 (3H, m), 7.46 (1H, br s), 7.64−7.66 (2H, m), 8.22−8.25 (3H, m), 8.47 (1H, d, J = 5.7 Hz), 10.51 (1H, br s).
実施例３８
3-(2-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチルアミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(3-ピロリジン-1-イルプロピル)ベンズアミド
実施例２と同様の方法を用いて、3-(2-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチルアミノ)ピリミジン-4-イル)安息香酸と1-(3-アミノプロピル)ピロリジンから標題化合物を得た。収率 ５２％。 融点 １０９−１１０℃（酢酸エチル-ジイソプロピルエーテル）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.71−1.84 (6H, m), 2.55 (4H, br t), 2.71 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.91 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.61 (2H, q, J = 5.7 Hz), 3.77 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.87 (6H, s), 5.23 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.78−6.82 (3H, m), 7.02 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.50 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.15 (1H, brd, J = 7.5 Hz), 8.36 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.44 (1H, s), 8.85 (1H, br s).
実施例３９
3-(6-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エトキシ)ピリジン-2-イル)-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ベンズアミド
実施例２と同様にして、参考例２３で得た3-(6-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エトキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸と2-ピロリジン-1-イルエタンアミンを用いて、標題化合物を得た。 収率 ４５％ 融点 １２６−１２７℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.73−1.82 (4H, m), 2.47−2.61 (4H, m), 2.70 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.09 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.57 (2H, q, J = 6.0 Hz), 3.86 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.63 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.81−6.88 (4H, m), 7.38 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.50 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.64 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.42 (1H, t, J = 1.5 Hz).
実施例４０
3'-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エトキシ)-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ビフェニル-3-カルボキサミド
実施例２と同様にして、参考例２４で得た3'-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エトキシ)ビフェニル-3-カルボン酸と2-ピロリジン-1-イルエタンアミンを用いて標題化合物を得た。収率 ３０％。 融点 １０1-１０２℃。（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.75−1.82 (4H, m), 2.52−2.61 (4H, m), 2.72 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.08 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.58 (2H, q, J = 6.0 Hz), 3.87 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.22 (2H, t, J = 6.9 Hz), 5.22 (1H, brs), 6.86 -6.94 (5H, m), 7.12−7.15 (1H, m), 7.20 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.36 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.48 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.70 (1H, dt, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.01 (1H, d, J = 1.2 Hz).
実施例４１
3-(6-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エトキシ)ピリジン-2-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンズアミド
実施例２と同様にして、参考例２３で得た3-(6-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エトキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸とテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンを用いて標題化合物を得た。収率 ６８％。 融点 １７２−１７３℃。（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.50−1.64 (2H, m), 1.95-2.07 (2H, m), 3.09 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.49−3.59 (2H, m), 3.86 (6H, s), 3.97−4.04 (2H, m), 4.18−4.32 (1H, m), 4.62 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.03 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.71 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.79−6.85 (3H, m), 7.38 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.50 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.65 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.38 (1H, s).
実施例４２
3-(2-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エトキシ)ピリジン-4-イル)-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ベンズアミド
実施例２と同様にして、参考例３３で得た3-(2-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エトキシ)ピリジン-4-イル)安息香酸と2-ピロリジン-1-イルエタンアミンを用いて標題化合物を得た。収率 ５０％。 融点 １１６−１１７℃。（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.70−1.82 (4H, m), 2.50−2.64 (4H, m), 2.72 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.06 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.58 (2H, q, J = 6.0 Hz), 3.86 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.55 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.77−6.98 (5H, m), 7.12 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.50 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.71 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.79 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.06 (1H, s), 8.20 (1H, d, J = 6.0 Hz).
実施例４３
3-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エトキシ)ピリジン-2-イル)-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ベンズアミド
実施例２と同様にして、参考例３１で得た3-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エトキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸と2-ピロリジン-1-イルエタンアミンを用いて標題化合物を得た。収率 ７７％。 融点 １１４−１１５℃。（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.70−1.82 (4H, m), 2.52−2.62 (4H, m), 2.71 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.09 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.58 (2H, q, J = 6.0 Hz), 3.87(3H, s), 3.89 (3H, s), 4.27 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.75−6.90 (5H, m), 7.27 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.52 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.34 (1H, t, J = 1.5 Hz), 8.49 (1H, d, J = 6.0 Hz).
実施例４４
3-(5-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エトキシ)ピリジン-3-イル)-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ベンズアミド
実施例２と同様にして、参考例３２で得た3-(5-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エトキシ)ピリジン-3-イル)安息香酸と2-ピロリジン-1-イルエタンアミンを用いて標題化合物を得た。収率 ７７％。 融点 １１２−１１３℃。（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.72−1.8 (4H, m), 2.50−2.62 (4H, m), 2.72 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.09 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.57 (2H, q, J = 6.0 Hz), 3.87(3H, s), 3.89 (3H, s), 4.27 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.80−6.91 (4H, m), 7.23−7.39 (1H, m), 7.52 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 6.6, 1.5 Hz), 7.74 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.00−8.02 (1H, m), 8.31 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.45 (1H, d, J = 1.5 Hz).
実施例４５
3-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ベンズアミド
実施例２と同様にして、参考例２２で得た3-(4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エトキシ)ピリミジン-2-イル)安息香酸と2-ピロリジン-1-イルエタンアミンを用いて標題化合物を得た。収率 ４７％。 融点 １４７−１４８℃。（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.73−1.82 (4H, m), 2.50−2.61 (4H, m), 2.71 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.09 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.58 (2H, q, J = 6.0 Hz), 3.86 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.70 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.63 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.80−6.91 (4H, m), 7.53 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.91 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.47−8.55 (2H, m), 8.78 (1H, s).
実施例４６
3-(2-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エトキシ)ピリミジン-4-イル)-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ベンズアミド
実施例２と同様にして、参考例２１で得た3-(2-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エトキシ)ピリミジン-4-イル)安息香酸と2-ピロリジン-1-イルエタンアミンを用いて標題化合物を得た。収率 ２４％。 融点 ８６−８７℃。（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.75−1.83 (4H, m), 2.50−2.63 (4H, m), 2.72 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.13 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.58 (2H, q, J = 6.0 Hz), 3.85 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.65 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.78−6.89 (4H, m), 7.40 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.55 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.88 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.22 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.48 (1H, s), 8.56 (1H, d, J = 5.4 Hz).
実施例４７
3-(6-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エトキシ)ピリジン-2-イル)-N-エチルベンズアミド
実施例２と同様にして、参考例２３で得た3-(6-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エトキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸とエチルアミンを用いて標題化合物を得た。収率 ７２％。 融点 １３７−１３８℃。（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.26 (3H, t, J = 8.1 Hz), 3.09 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.45-3.57 (2H, m), 3.86(3H, s), 3.87 (3H, s), 4.63 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.16 (1H, br s), 6.70 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.81−6.89 (3H, m), 7.37 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.49 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.64 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.74 (1H, dt, J = 7.5, 1.5 Hz), 8.15 (1H, dt, J = 7.5, 1.5 Hz), 8.38 (1H, t, J = 1.8 Hz).
実施例４８
N-シクロプロピル-3-(6-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エトキシ)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
実施例２と同様にして、参考例２３で得た3-(6-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エトキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸とシクロプロパンアミンを用いて標題化合物を得た。収率 ７６％。 融点 １６３−１６４℃。（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.59−0.66 (2H, m), 0.84−0.91 (2H, m), 2.82−3.00 (1H, m), 3.09 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.86 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.62 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.27 (1H, br s), 6.70 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.82−6.88 (3H, m), 7.37 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.48 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.64 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 6.3, 0.9 Hz), 8.35 (1H, s).
実施例４９
3-(6-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エトキシ)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
参考例７で得た2-クロロ-6-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エトキシ)ピリジン（300 mg, 1.02 mmol）、(3-カルバモイルフェニル)ボロン酸（203 mg, 1.23 mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（59 mg, 0.051 mmol）の２規定炭酸ナトリウム水溶液（10 mL）−1,2−ジメトキシエタン（10 mL）混合液を窒素雰囲気下、９０℃で１６時間反応させた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン １：１）より精製し、標題化合物240 mg（収率 ６２％）を得た。 融点 １４1-１４２℃。
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.09 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.86 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.63 (2H, t, J = 7.2 Hz), 5.80 (1H, br s), 6.20 (1H, br s), 6.71 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.79−6.89 (3H, m), 7.38 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.64 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.19 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.45 (1H, s).
実施例５０
3−(6−(2−(3,4−ジメトキシフェニル)エトキシ)ピリジン−2−イル)−N−プロパ−2−イン−1-イルベンズアミド
参考例２３で得た3-(6-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エトキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸 (200 mg, 0.53 mmol)と プロパ−2−イン−1-アミン(0.0439 mL, 0.64 mmol)とのＤＭＦ (3 mL)溶液にＷＳＣ (123 mg, 0.64 mmol)、ＨＯＢｔ (86.5 mg, 0.64 mmol)を加えて室温で１６時間攪拌した。反応液に飽和重層水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル−ヘキサンを用いて再結晶して標題化合物１９５ g (収率 ８８％)を得た。融点 １４２−１４３℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 3.03 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.15 (1H, t, J = 2.5 Hz), 3.72 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.10 (2H, dd, J = 5.5, 2.5 Hz), 4.57 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.83−6.91 (2H, m), 6.95 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.59 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.63 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.79−7.86 (1H, m), 7.90 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.53 (1H, s), 9.07 (1H, t, J = 5.7 Hz).
実施例５１
3−(6−(2−(3,4−ジメトキシフェニル)エトキシ)ピリジン−2−イル)フェニル)カルバミン酸 2,2,2−トリクロロエチル
参考例６０と同様にして、参考例１９で得た3-(6-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エトキシ)ピリジン-2-イル)アニリンを用いて標題化合物を合成した。収率 ９３％。融点 ９1-９２℃（酢酸エチル）。
1H-NMR (CDCl3):δ 3.09 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.87 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.63 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.85 (2H, s), 6.69 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.81−6.90 (3H, m), 6.98 (1H, br s), 7.33 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.42 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.59- 7.66 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.03 (1H, s).
実施例５２
1-3−(6−(2−(3,4−ジメトキシフェニル)エトキシ)ピリジン−２−イル)フェニル)−3−(6−フルオロピリジン−3−イル)尿素
参考例１９で得た3-(6-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エトキシ)ピリジン-2-イル)アニリン (200 mg, 0.57 mmol)、参考例６０で得た(6−フルオロピリジン−3−イル）カルバミン酸 2,2,2−トリクロロエチル (196 mg, 0.68 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン (0.118 mL, 0.68 mmol)のＤＭＳＯ (3 mL)溶液を７０℃で１４時間加熱攪拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル−ヘキサンを用いて再結晶して標題化合物１６０ｍg (収率 ５７％)を得た。融点 ９７−９８℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 3.03 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.70 (3H, s), 3.73 (3H, s), 4.56 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.86 (2H, s), 6.94 (1H, s), 7.13 (1H, dd, J = 8.9, 3.2 Hz), 7.39 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.48 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.54 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.74−7.83 (1H, m), 8.03−8.11 (1H, m), 8.17 (1H, s), 8.29 (1H, s), 8.95 (2H, d, J = 5.7 Hz).
実施例５３
1-3−(6−(2−(3,4−ジメトキシフェニル)エトキシ)ピリジン−2−イル)フェニル)−3−(2−(ジメチルアミノ)エチル)尿素
実施例５２と同様にして、実施例５１で得た3−(6−(2−(3,4−ジメトキシフェニル)エトキシ)ピリジン−2−イル)フェニル)カルバミン酸 2,2,2−トリクロロエチルとＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミンを用い、標題化合物を合成した。収率 ６７％。融点 ９３−１２２℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.17 (6H, s), 2.33 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.19 (2H, q, J = 5.9 Hz), 3.72 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.55 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.11 (1H, t, J = 5.1 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.87 (2H, d, J = 2.3 Hz), 6.94 (1H, s), 7.31 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.43 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.56 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.77 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.05 (1H, s), 8.77 (1H, s).
実施例５４
３−3−(6−(2−(3,4−ジメトキシフェニル)エトキシ)ピリジン−２−イル)フェニル)−1-(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1-メチル尿素
実施例５２と同様にして、実施例５１で得た3−(6−(2−(3,4−ジメトキシフェニル)エトキシ)ピリジン−2−イル)フェニル)カルバミン酸 2,2,2−トリクロロエチルとN,N,N'−トリメチルエタン−1,2−ジアミンを用い、標題化合物を合成した。収率 ７０％。融点 １１９−１２０℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.19 (6H, s), 2.43 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.93 (3H, s), 3.01 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.38 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.72 (3H, s), 3.73 (3H, s), 4.54 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.81−6.90 (2H, m), 6.94 (1H, s), 7.32 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.44 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.60 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.77 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.02 (1H, s), 9.38 (1H, br s).
実施例５５
3-(6-(2-(2,4-ジクロロフェニル)エトキシ)ピリジン-2-イル)-N-ピリジン-2-イルベンズアミド
参考例２８で得た3-(6-(2-(2,4-ジクロロフェニル)エトキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸 (0.30 g、0.77 mmol)のDMF (3 ml)溶液に2-アミノピリジン（80 mg、0.85 mmol）、HATU (323 mg、0.85 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン（0.148 mL、0.85 mmol）を加え、８０℃で16時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル 80:20→30:70)で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し標題化合物 61 mg(収率 １７％)を結晶として得た。 融点 １１３−１１５℃。
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.25 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.68 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.05−7.19 (2H, m), 7.21−7.42 (3H, m), 7.61 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.68 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.78 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.92 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.19−8.32 (2H, m), 8.41 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.55 (1H, s), 8.65 (1H, br s).
実施例５６
3-(6-(2-(2,4-ジクロロフェニル)エトキシ)ピリジン-2-イル)-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ベンズアミド
実施例２と同様にして、参考例２８で得た3-(6-(2-(2,4-ジクロロフェニル)エトキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸を用いて標題化合物を得た。収率 ５５％。 融点 １１５−１１６℃。（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.72-1.85 (4H, m), 2.50−2.62 (4H, m), 2.72 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.24 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.59 (2H, q, J = 6.0 Hz), 4.66 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.68 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.89 (1H, br s), 7.17 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.25−7.29 (1H, m), 7.33−7.38 (2H, m), 7.51 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.64 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.14 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.42 (1H, s).
実施例５７
3-(6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)ピリジン-2-イル)-N-ピリジン-2-イルベンズアミド
実施例５５と同様にして、参考例３０で得た3-(6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸と2-アミノピリジンを用いて標題化合物を得た。収率 １２％。 融点 １３３−１３４℃。（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 5.60 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.00−7.10 (1H, m), 7.20−7.30 (1H, m), 7.28−7.80 (6H, m), 7.90−7.96 (1H, m), 8.17−8.22 (1H, m), 8.29−8.33 (1H, m), 8.46 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.54 (1H, t, J = 2.1 Hz), 8.69 (1H, br s).
実施例５８
3-(6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)ピリジン-2-イル)-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ベンズアミド
実施例２と同様にして、参考例３０で得た3-(6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸と2-ピロリジン-1-イルエタンアミンを用いて標題化合物を得た。収率 ４２％。 融点 ９６−９７℃。（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.70−1.82 (4H, m), 2.48-2.62 (4H, m), 2.73 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.59 (2H, q, J = 6.0 Hz), 5.58 (2H, s), 6.76−6.90 (2H, m), 7.20−7.30 (1H, m), 7.41−7.58 (4H, m), 7.64−7.79 (2H, m), 8.13 (1H, dt, J = 8.4, 1.8 Hz), 8.41 (1H, t, J = 1.8 Hz).
実施例５９
N-(2-ヒドロキシエチル)-3-(6-(2-(3-メチルフェニル)エトキシ)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
実施例２と同様にして、参考例２７で得た3-(6-(2-(3-メチルフェニル)エトキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸と2-アミノエタノールを用いて標題化合物を得た。収率 ６８％。 融点 ９７−９８℃。（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.35 (3H, s), 2.42−2.62 (1H, m), 3.11 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.64 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.77−3.85 (2H, m), 4.62 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.67-6.80 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.09−7.14 (2H, m), 7.17- 7.24 (1H, m), 7.36 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.50 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.63 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.16 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.40 (1H, s).
実施例６０
3-(6-(2-(3-メチルフェニル)エトキシ)ピリジン-2-イル)-N-(2-メチルピリジン-4-イル)ベンズアミド
実施例５５と同様にして、参考例２７で得た3-(6-(2-(3-メチルフェニル)エトキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸と2-メチルピリジン-4-アミンを用いて標題化合物を得た。収率 ３６％。 融点 １３４−１３５℃。（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.31 (3H, s), 2.51 (3H, s), 3.10 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.61 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.71 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.02 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.10−7.25 (3H, m), 7.30−7.34 (2H, m), 7.49−7.55 (2H, m), 7.62 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.82 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.18 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.31 (1H, s), 8.38 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.45 (1H, s).
実施例６１
3-(6-(2-(3-フルオロフェニル)エトキシ)ピリジン-2-イル)-N-1,3-チアゾール-2-イルベンズアミド
実施例５５と同様にして、参考例２６で得た3-(6-(2-(3-フルオロフェニル)エトキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸と1,3-チアゾール-2-アミンを用いて標題化合物を得た。収率 ６２％。 融点 １１５−１１６℃。（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.09 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.56 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.81−6.90 (2H, m), 6.94−7.02 (2H, m), 7.06 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.16−7.26 (1H, m), 7.32 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.56−7.65 (2H, m), 8.01 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.30 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.64 (1H, s), 12.9 (1H, s).
実施例６２
3-(6-(2-(3-フルオロフェニル)エトキシ)ピリジン-2-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアミド
実施例２と同様にして、参考例２６で得た3-(6-(2-(3-フルオロフェニル)エトキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸と2-アミノエタノールを用いて標題化合物を得た。収率 ３２％。 融点 ８５−８６℃。（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.60 (1H, br s), 3.14 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.65 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.84 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.64 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.67−6.81 (2H, m), 6.88−6.96 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.21−7.30 (1H, m), 7.36 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.49 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.63 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.14 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.41 (1H, s).
実施例６３
N−(2−シアノエチル)−3−(6−(2−(3−フルオロフェニル)エトキシ)ピリジン−2−イル）ベンズアミド
実施例２と同様にして、参考例２６で得た3-(6-(2-(3-フルオロフェニル)エトキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸と３−アミノプロパンニトリルを用い、標題化合物を合成した。収率 ７３％。融点 １４２−１４３℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.81 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.13 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.54 (2H, q, J = 6.4 Hz), 4.63 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.80 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.01−7.12 (1H, m), 7.15−7.25 (2H, m), 7.28−7.41 (1H, m), 7.56−7.68 (2H, m), 7.83 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.26 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.54 (1H, s), 8.99 (1H, t, J = 5.6 Hz).
実施例６４
N-(2-シアノエチル)-3-(6-(2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
実施例２と同様にして、参考例２５で得た3-(6-(2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸と３−アミノプロパンニトリルを用いて標題化合物を得た。収率 ７５％。 融点 １０４−１０５℃。（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.77 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.20 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.75 (2H, q, J = 6.0 Hz), 4.67 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.60−6.72 (2H, m), 7.34−7.59 (6H, m), 7.65 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.76 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.17 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.42 (1H, s).
実施例６５
N-(2-ヒドロキシエチル)-3-(6-(2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
実施例２と同様にして、参考例２５で得た3-(6-(2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸と2-アミノエタノールを用いて標題化合物を得た。収率 ２１％。 融点 １０６−１０７℃。（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.55 (1H, br s), 3.20 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.66 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.78−3.90 (2H, m), 4.66 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.64−6.79 (2H, m), 7.35−7.67 (7H, m), 7.76 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.15 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.41 (1H, s).
実施例６６
N-(2-メトキシエチル)-3-(6-(2-(3-メトキシフェニル)エトキシ)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
実施例２と同様にして、参考例２９で得た3-(6-(2-(3-メトキシフェニル)エトキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸と2-メトキシエタンアミンを用いて標題化合物を得た。収率 ３４％。 融点 ７０−７１℃。（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.12 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.37 (3H, s), 3.58 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.68 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.79 (3H, s), 4.65 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.50−6.97 (5H, m), 7.23 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.37 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.50 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.63 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.77 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.39 (1H, s).
実施例６７
3-(6-(2-(3-メトキシフェニル)エトキシ)ピリジン-2-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンズアミド
実施例２と同様にして、参考例２９で得た3-(6-(2-(3-メトキシフェニル)エトキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸とテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンを用いて標題化合物を得た。収率 ７６％。 融点 １３６−１３７℃。（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.50−1.64 (2H, m), 1.97−2.07 (2H, m), 3.13 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.54 (2H, t, J = 11.7 Hz), 3.79 (3H, s), 3.95-4.05 (2H, m), 4.15-4.30 (1H, m), 4.65 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.05 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.71 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.74−6.80 (1H, m), 6.86 (1H, s), 6.90 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.20−7.25 (1H, m), 7.37 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.51 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.61−7.68 (1H, m), 7.71−7.77 (1H, m), 8.13-8.18 (1H, m), 8.27 (1H, s).
実施例６８
3-(6-(2-(3-メトキシフェニル)エトキシ)ピリジン-2-イル)-N-メチルベンズアミド
実施例２と同様にして、参考例２９で得た3-(6-(2-(3-メトキシフェニル)エトキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸とメチルアミンを用いて標題化合物を得た。収率 １９％。 融点 ９０−９１℃。（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.04 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.13 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.80 (3H, s), 4.65 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.18 (1H, br s), 6.70 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.78 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.87 (1H, s), 6.91 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.50 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.64 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.15 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.37 (1H, s).
実施例６９
N-(2-ヒドロキシエチル)-3-(6-(2-(3-メトキシフェニル)エトキシ)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
実施例２と同様にして、参考例２９で得た3-(6-(2-(3-メトキシフェニル)エトキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸と2-アミノエタノールを用いて標題化合物を得た。収率 １８％。 融点 ９５−９６℃。（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.65 (1H, br s), 3.12 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.64 (2H, q, J = 6.0 Hz), 3.72-3.85 (5H, m), 4.64 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.67-6.94 (5H, m), 7.24 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.49 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.63 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.79 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.14 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.41 (1H, s).
実施例７０
3-(6-(2-(3-メトキシフェニル)エトキシ)ピリジン-2-イル)-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ベンズアミド
実施例２と同様にして、参考例２９で得た3-(6-(2-(3-メトキシフェニル)エトキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸と2-ピロリジン-1-イルエタンアミンを用いて標題化合物を得た。収率 ４９％。 融点 ９５−９６℃。（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.70−1.89 (4H, m), 2.43−2.62 (4H, m), 2.71 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.12 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.58 (2H, q, J = 6.0 Hz), 3.80 (3H, s), 4.65 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.85-6.93 (3H, m), 7.22 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.50 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.64 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.77 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.16 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.41 (1H, s).
実施例７１
N−(2−シアノエチル)−3−(6−(2−(3−メトキシフェニル)エトキシ)ピリジン−2−イル）ベンズアミド
実施例２と同様にして、参考例２９で得た3−(6−(2−(3−メトキシフェニル)エトキシ)ピリジン−2−イル)安息香酸と３−アミノプロパンニトリルを用い、標題化合物を合成した。収率 ９０％。融点 １０７−１０８℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.81 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.07 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.53 (2H, q, J = 6.4 Hz), 3.74 (3H, s), 4.60 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.77-6.83 (2H, m), 6.89−6.96 (2H, m), 7.23 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.56−7.65 (2H, m), 7.79−7.86 (1H, m), 7.89 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.53 (1H, t, J = 1.5 Hz), 8.98 (1H, t, J = 5.7 Hz)。
実施例７２
（2−((3−(6−(2−(3−メトキシフェニル)エトキシ)ピリジン−2−イル)ベンゾイル)アミノ)エチル）カルバミン酸 tert−ブチル
参考例２９で得た3-(6-(2-(3-メトキシフェニル)エトキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸 (200 mg, 0.57 mmol)と(2-アミノエチル)カルバミン酸 tert-ブチル (0.108 mL, 0.68 mmol)とのＤＭＦ (2 mL)溶液にＷＳＣ (130 mg, 0.68 mmol)、ＨＯＢｔ (91.8 mg, 0.68 mmol)を加えて室温で３時間攪拌した。反応液に飽和重層水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物２３０ g (収率 ８２％)を得た。融点 １２８−１２９℃（酢酸エチル）。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.41 (9H, s), 3.13 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.42 (2H, q, J = 5.6 Hz), 3.55-3.63 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.67 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.99 (1H, br s), 6.70 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 8.0, 2.3 Hz), 6.86-6.90 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.31 (1H, br s), 7.43 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.51 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.59−7.68 (1H, m), 7.83 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.45 (1H, s)。
実施例７３
3-(6-(2-(3-メトキシフェニル)エトキシ)ピリジン-2-イル)-N-(2-メチルピリジン-4-イル)ベンズアミド
実施例５５と同様にして、参考例２９で得た3-(6-(2-(3-メトキシフェニル)エトキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸と2-メチルピリジン-4-アミンを用いて標題化合物を得た。収率 ４４％。 融点 １２５−１２６℃。（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.56 (3H, s), 3.13 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.76 (3H, s), 4.66 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.70−6.78 (2H, m), 6.87−6.92 (2H, m), 7.20 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 6.0, 1.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.53 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.66 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.86 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.04 (1H, br s), 8.20 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.42 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.48 (1H, s).
実施例７４
3-(6-(2-(3-メトキシフェニル)エトキシ)ピリジン-2-イル)-N-1,3-チアゾール-2-イルベンズアミド
実施例５５と同様にして、参考例２９で得た3-(6-(2-(3-メトキシフェニル)エトキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸と1,3-チアゾール-2-アミンを用いて標題化合物を得た。収率 ６９％。 融点 １２３−１２５℃。（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H−NMR (CDCl3) δ : 3.09 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.76 (3H, s), 4.59 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.69−6.79 (2H, m), 6.86 (2H, d, J = 2.4 Hz), 6.90 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.05 (1H, br s), 7.19 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.56−7.66 (2H, m), 7.98 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.31 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.61 (1H, s), 1H 未確認.
実施例７５
N-(6-フルオロピリジン-3-イル)-3-(6-(2-(3-メトキシフェニル)エトキシ)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
実施例５５と同様にして、参考例２９で得た3-(6-(2-(3-メトキシフェニル)エトキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸と6-フルオロピリジン-3-アミンを用いて標題化合物を得た。収率 ６８％。 融点 １２７−１２８℃。（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.13 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.77 (3H, s), 4.66 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.70−6.78 (2H, m), 6.86−6.93 (2H, m), 6.97 (1H, dd, J = 8.7, 2.2 Hz), 7.21 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.66 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.88 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.00 (1H, br s), 8.16−8.22 (1H, m), 8.30−8.35 (2H, m), 8.49 (1H, t, J = 1.5 Hz).
実施例７６
3-(6-(2-(3-メトキシフェニル)エトキシ)ピリジン-2-イル)-N-ピリジン-2-イルベンズアミド
実施例５５と同様にして、参考例２９で得た3-(6-(2-(3-メトキシフェニル)エトキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸と2-アミノピリジンを用いて標題化合物を得た。収率 ７１％。 油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.13 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.79 (3H, s), 4.67 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.69−6.79 (2H, m), 6.87 (1H, s), 6.92 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.05-7.12 (1H, m), 7.21 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.65 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.78 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.92 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.25 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.30 (1H, d, J = 4.2 Hz), 8.42 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.55 (1H, s), 8.77 (1H, s).
実施例７７
3-(6-(2-(3-メトキシフェニル)エトキシ)ピリジン-2-イル)-N-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)ベンズアミド
実施例５５と同様にして、参考例２９で得た3-(6-(2-(3-メトキシフェニル)エトキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸と3-メチルイソチアゾール-5-アミンを用いて標題化合物を得た。収率 ２５％ 融点 ４６−４７ ℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.37 (3H, s), 3.08 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.73 (3H, s), 4.62 (2H, t, J = 7.1 Hz ), 6.75−6.87 (2H, m), 6.89−6.98 (3H, m), 7.16−7.26 (1H, m), 7.65−7.76 (2H, m), 7.86 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.08 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.35 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.71 (1H, s), 12.37 (1H, s).
実施例７８
3-(6-(2-(3-メトキシフェニル)エトキシ)ピリジン-2-イル)-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンズアミド
実施例５５と同様にして、参考例２９で得た3-(6-(2-(3-メトキシフェニル)エトキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸と1,3,4-チアジアゾール-2-アミンを用いて標題化合物を得た。収率 ６５％ 融点 １４１−１４２ ℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.08 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.73 (3H, s), 4.62 (2H, t, J = 6.9 Hz ), 6.75−6.87 (2H, m), 6.88−6.98 (2H, m), 7.22 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.64−7.77 (2H, m), 7.86 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.16 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.82 (1H, s), 9.26 (1H, s), 13.23 (1H, br s).
実施例７９
3-(6-(2-(3-メトキシフェニル)エトキシ)ピリジン-2-イル)-N-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ベンズアミド
実施例５５と同様にして、参考例２９で得た3-(6-(2-(3-メトキシフェニル)エトキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸と3-メチル-1H-ピラゾール-5-アミンを用いて標題化合物を得た。収率 36% 融点 112−113 ℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.25 (3H, s), 3.08 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.73 (3H, s), 4.61 (2H, t, J = 7.0 Hz ), 6.44 (1H, br s), 6.73−6.84 (2H, m), 6.86−6.97 (2H, m), 7.22 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.67−7.76 (1H, m), 7.83 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.66 (1H, s), 10.86 (1H, s), 12.13 (1H, br s).
実施例８０
N-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(6-(2-(3-メトキシフェニル)エトキシ)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
実施例５５と同様にして、参考例２９で得た3-(6-(2-(3-メトキシフェニル)エトキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸と1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-アミンを用いて標題化合物を得た。収率 68% 融点 141−142 ℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.14 (3H, s), 3.08 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.61 (3H, s), 3.73 (3H, s), 4.61 (2H, t, J = 7.0 Hz ), 6.06 (1H, s), 6.74−6.85 (2H, m), 6.87−6.96 (2H, m), 7.16−7.26 (1H, m), 7.60−7.71 (2H, m), 7.84 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.00 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.32 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.64 (1H, s), 10.39 (1H, s).
実施例８１
N−(2−アミノエチル)−3−(6−(2−(3−メトキシフェニル)エトキシ)ピリジン−2−イル)ベンズアミド塩酸塩
実施例７２で得た（2−((3−(6−(2−(3−メトキシフェニル)エトキシ)ピリジン−2−イル)ベンゾイル)アミノ)エチル）カルバミン酸 tert−ブチル (220 mg, 0.45 mmol)の酢酸エチル (10 mL)溶液に４規定塩化水素／酢酸エチルを加え、３０℃で５時間攪拌した。反応液を濃縮し、メタノール−ジエチルエーテルで再結晶して標題化合物１００ｍｇ (収率 ５２％)を得た。融点 １６1-１６２℃（メタノール−ジエチルエーテル）。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.95−3.13 (4H, m), 3.57 (2H, q, J = 5.8 Hz), 3.74 (3H, s), 4.60 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.89−6.97 (2H, m), 7.23 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.82 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.06 (3H, br s), 8.26 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.59 (1H, s), 8.92 (1H, t, J = 5.1 Hz)。
実施例８２
3-(6-(3,4-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ベンズアミド
実施例２と同様にして、参考例４１で得た3-(6-(3,4-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸と2-ピロリジン-1-イルエタンアミンを用いて標題化合物を得た。収率 ６４％。 融点 １１４−１１５℃。（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.70−1.90 (4H, m), 2.46-2.62 (4H, m), 2.71 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.57 (2H, q, J = 6.0 Hz), 6.78 (1H, br s), 6.88 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 9.0, 3.0 Hz), 7.37−7.51 (3H, m), 7.58 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.73−7.80 (2H, m), 7.98−8.03 (1H, m), 8.29 (1H, s).
実施例８３
3-(6-(2,3-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ベンズアミド
実施例２と同様にして、参考例４０で得た3-(6-(2,3-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸と2-ピロリジン-1-イルエタンアミンを用いて標題化合物を得た。収率 ６４％。 融点 １１８−１１９℃。（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.70−1.89 (4H, m), 2.42−2.62 (4H, m), 2.71 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.56 (2H, q, J = 6.0 Hz), 6.73 (1H, br s), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.18-7.31 (2H, m), 7.37 (1H, dd, J = 7.8, 2.1 Hz), 7.44 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.55 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.80 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.23 (1H, s).
実施例８４
3-(6-(3,5-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ベンズアミド
実施例２と同様にして、参考例３９で得た3-(6-(3,5-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸と2-ピロリジン-1-イルエタンアミンを用いて標題化合物を得た。収率 ５６％。 融点 １１1-１１２℃。（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.70−1.90 (4H, m), 2.47−2.61 (4H, m), 2.71 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.57 (2H, q, J = 6.0 Hz), 6.77 (1H, br s), 6.89 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.15-7.22 (3H, m), 7.48 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.60 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.76−7.85 (2H, m), 8.02 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.29 (1H, s).
実施例８５
3-(6-(2,4-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ベンズアミド
実施例２と同様にして、参考例３８で得た3-(6-(2,4-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸と2-ピロリジン-1-イルエタンアミンを用いて標題化合物を得た。収率 ３３％。 融点 １２５−１２６℃。（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.74−1.83 (4H, m), 2.51−2.61 (4H, m), 2.71 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.57 (2H, q, J = 6.3 Hz), 6.76 (1H, br s), 6.90 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.23-7.32 (2H, m), 7.40−7.56 (3H, m), 7.71−7.82 (2H, m), 7.93 (1H, dd, J = 6.6, 1.5 Hz), 8.24 (1H, t, J = 1.5 Hz).
実施例８６
3-(6-(2,4-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンズアミド
実施例２と同様にして、参考例３８で得た3-(6-(2,4-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸とテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンを用いて標題化合物を得た。収率 ７４％。 融点 １９３−１９４℃。（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.47−1.65 (2H, m), 1.96−2.07 (2H, m), 3.50−3.59 (2H, m), 3.96−4.05 (2H, m), 4.09−4.27 (1H, m), 5.96 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.21−7.33 (2H, m), 7.42−7.56 (3H, m), 7.76−7.83 (2H, m), 7.94 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.15 (1H, s).
実施例８７
3-(6-(3,5-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアミド
実施例２と同様にして、参考例３９で得た3-(6-(3,5-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸と2-アミノエタノールを用いて標題化合物を得た。収率 １５％。 融点 １６３−１６４℃。（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.60−2.70 (1H, m), 3.65 (2H, q, J = 5.4 Hz), 3.85 (2H, q, J = 5.4 Hz), 6.60−6.70 (1H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.17−7.26 (3H, m), 7.50 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.77−7.86 (2H, m), 8.02 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.27 (1H, s).
実施例８８
3-(6-(3,5-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)ベンズアミド
参考例３９で得た3-(6-(3,5-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸 (0.355 g、0.97 mmol)のメタノール (5 ml)溶液に3-アミノプロパン-1-オール（90 mg、1.2 mmol）、DMTMM（324 mg、1.1 mmol）を加え、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残さに酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル 80:20→0:100)で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し標題化合物 0.27 g(収率 ８１％)を得た。 融点 １０1-１０２℃。（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.81 (2H, quint, J = 5.7 Hz), 3.20 (1H, br s), 3.65 (2H, q, J = 5.7 Hz), 3.71 (2H, q, J = 5.4 Hz), 6.65 (1H, br s), 6.90 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.18−7.24 (3H, m), 7.50 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.78−7.87 (2H, m), 8.02 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.27 (1H, t, J = 1.8 Hz).
実施例８９
3-(6-(3,5-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ベンズアミド
実施例８８と同様にして、参考例３９で得た3-(6-(3,5-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸と3-アミノプロパン-1,2-ジオールを用いて標題化合物を得た。収率 ６０％。 融点 １２４−１２６℃。（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.89 (2H, br s), 3.58−3.71 (4H, m), 3.81−3.92 (1H, m), 6.73 (1H, br s), 6.90 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.17−7.24 (3H, m), 7.51 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.78−7.86 (2H, m), 8.03 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.28 (1H, t, J = 1.5 Hz).
実施例９０
3-(6-(3,5-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)-N-(6-フルオロピリジン-3-イル)ベンズアミド
実施例５５と同様にして、参考例３９で得た3-(6-(3,5-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸と6-フルオロピリジン-3-アミンを用いて標題化合物を得た。収率 ５０％。 融点 １７９−１８０℃。（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.18 (2H, d, J = 1.8 Hz), 7.20 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.53−7.63 (2H, m), 7.84 (1H, dt, J = 7.8, 0.9 Hz), 7.94 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.01 (1H, br s), 8.07 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.26−8.40 (3H, m).
実施例９１
3-(6-(3,5-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)ベンズアミド
実施例８８と同様にして、参考例３９で得た3-(6-(3,5-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸と2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オールを用いて標題化合物を得た。収率 ３９％。 融点 １５５−１５６℃。（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.42 (6H, s), 3.71 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.72 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.17 (1H, br s), 6.91 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.16 (2H, d, J = 1.5 Hz), 7.21 (1H, t, J = 1.5 Hz), 7.49 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.74−7.85 (2H, m), 8.01 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.19 (1H, t, J = 1.8 Hz).
実施例９２
3-(6-(3,5-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)-N-(2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル)ベンズアミド
実施例８８と同様にして、参考例３９で得た3-(6-(3,5-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸と2-アミノプロパン-1,3-ジオールを用いて標題化合物を得た。収率 ６１％。 融点 １５０−１５１℃。（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.53 (4H, t, J = 5.7 Hz), 3.90−4.07 (1H, m), 4.67 (2H, t, J = 5.7 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.40 (2H, d, J = 2.1 Hz), 7.47−7.56 (2H, m), 7.85−7.91 (2H, m), 7.96−8.11 (3H, m), 8.38 (1H, s).
実施例９３
N−((1S)−2−シアノ−1-メチルエチル)−3−(6−(3,5−ジクロロフェノキシ)ピリジン−2−イル)ベンズアミド
実施例２と同様にして、参考例３９で得た3−(6−(3,5−ジクロロフェノキシ)ピリジン−2−イル)安息香酸と(3S)−3−アミノブタンニトリルを用い、標題化合物を合成した。収率 ６５％。融点 １６０−１６１℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.49 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.63−2.73 (1H, m), 2.93 (1H, dd, J = 16.8, 5.9 Hz), 4.38−4.53 (1H, m), 6.19 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.18 (2H, d, J = 1.9 Hz), 7.23 (1H, t, J = 1.9 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.60 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.78−7.87 (2H, m), 8.05 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.24 (1H, s).
実施例９４
N−((1R)−2−シアノ−1-メチルエチル)−3−(6−(3,5−ジクロロフェノキシ)ピリジン−2−イル)ベンズアミド
実施例２と同様にして、参考例３９で得た3−(6−(3,5−ジクロロフェノキシ)ピリジン−2−イル)安息香酸と(3R)−3−アミノブタンニトリルを用い、標題化合物を合成した。収率 ７９％。融点 １４９−１５０℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.49 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.68 ( H, dd, J = 16.7, 4.2 Hz), 2.93 (1H, dd, J = 16.7, 6.1 Hz), 4.40−4.53 (1H, m), 6.19 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.18 (2H, d, J = 1.9 Hz), 7.23 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.60 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.78−7.87 (2H, m), 8.05 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.24 (1H, s).
実施例９５
3-(6-(3,5-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)-N-(2-(メチルチオ)エチル)ベンズアミド
実施例２と同様にして、参考例３９で得た3-(6-(3,5-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸を用いて標題化合物を得た。収率 ８６％。 融点 １２３−１２４℃。（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.15 (3H, s), 2.77 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.69 (2H, q, J = 6.3 Hz), 6.60 (1H, br s), 6.90 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.18 (2H, d, J = 1.8 Hz), 7.22 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.50 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 7.8, 0.6 Hz), 7.78−7.86 (2H, m), 7.99−8.05 (1H, m), 8.27 (1H, t, J = 1.8 Hz).
実施例９６
3-(6-(3,5-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)-N-(2-(メチルスルフィニル)エチル)ベンズアミド
実施例９５で得た3-(6-(3,5-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)-N-(2-(メチルチオ)エチル)ベンズアミド(200 mg, 0.462 mmol)およびの塩化メチレン(5mL)溶液に、メタクロロ過安息香酸(70% 114 mg, 0.462 mmol)を０℃で加えて同温で１時間攪拌した。反応液に飽和重層水を加えて、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通し、減圧留去した。得られた残さを酢酸エチル−ヘキサンで結晶化し、標題化合物120mg（収率５８%）を結晶として得た。 融点 １５８−１５９℃。
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.67 (3H, s), 2.83−2.97 (1H, m), 3.13- 3.23 (1H, m), 4.02 (2H, q, J = 5.7 Hz), 6.89 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.15−7.18 (2H, m), 7.22 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.39 (1H, br s), 7.48 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.77−7.84 (2H, m), 8.04 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.29 (1H, t, J = 2.1 Hz).
実施例９７
3-(6-(2,4-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)-N-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)ベンズアミド
実施例２と同様にして、参考例３８で得た3-(6-(2,4-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸と4-アミノ-2-メチルブタン-2-オールを用いて標題化合物を得た。収率 ５５％。 融点 １３９−140 ℃（酢酸エチル−ヘキサン）
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.15 (6H, s), 1.60−1.70 (2H, m), 3.28−3.41 (2H, m), 4.35 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.41−7.57 (3H, m), 7.75−7.84 (3H, m), 7.89 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.02 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.29 (1H, s), 8.46 (1H, t, J = 5.3 Hz).
実施例９８
N-(シアノメチル)-3-(6-(2,4-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
実施例２と同様にして、参考例３８で得た3-(6-(2,4-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸とアミノアセトニトリルを用いて標題化合物を得た。収率 ８１％。 融点 １６５−１６６ ℃（テトラヒドロフラン−ヘキサン）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.35 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.42− 7.60 (3H, m), 7.78−7.91 (3H, m), 7.93−8.07 (2H, m), 8.37 (1H, s), 9.30 (1H, t, J = 5.7 Hz).
実施例９９
3-(6-(2,4-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)-N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ベンズアミド
実施例２と同様にして、参考例３８で得た3-(6-(2,4-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸と3,3,3-トリフルオロプロパン-1-アミンを用いて標題化合物を得た。収率 ５０％ 融点 １６９−１７０ ℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.50−2.66 ( 2H, m), 3.46−3.56 (2H, m), 7.11 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.41− 7.58 (3H, m), 7.76−7.86 (3H, m), 7.93 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.02 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.30 (1H, s), 8.76 (1H, t, J = 5.5 Hz).
実施例１００
N-(2-シアノエチル)-3-(6-((2,4-ジクロロフェニル)チオ)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
実施例２と同様にして、参考例７７で得た3-(6-((2,4-ジクロロフェニル)チオ)ピリジン-2-イル)安息香酸と3-アミノプロパンニトリルを用いて標題化合物を得た。収率 ５６％。 融点 １６1−１６２ ℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.81 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.54 (2H, q, J = 6.5 Hz), 7.03−7.11 (1H, m), 7.52−7.61(2H, m), 7.76−7.93 (5H, m), 8.02−8.10 (1H, m), 8.41 (1H, br s), 8.91−9.00 (1H, m).
実施例１０１
3-(6-((2,4-ジクロロフェニル)チオ)ピリジン-2-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアミド
実施例２と同様にして、参考例７７で得た3-(6-((2,4-ジクロロフェニル)チオ)ピリジン-2-イル)安息香酸と2-アミノエタノールを用いて標題化合物を得た。収率 ６２％。 融点 １１７−１１８ ℃（テトラヒドロフラン−ヘキサン）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.32−3.41 ( 2H, m), 3.54 (2H, q, J = 5.9 Hz), 4.75 (1H, t, J = 5.9 Hz ), 7.07 (1H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 7.49− 7.61 (2H, m), 7.75−7.93 (5H, m), 7.99−8.07 (1H, m), 8.41 (1H, br s), 8.51−8.61 (1H, m).
実施例１０２
1-(2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド
実施例２と同様にして、参考例７８で得た1-(2-((2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-1H-インドール-5-カルボン酸とN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミンを用いて標題化合物を得た。収率 ５０％。 融点 １４０−１４１ ℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.19 (6H, s), 2.42 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.81−2.91 (2H, m), 3.34−3.43 (2H, m), 3.54−3.66 (2H, m), 3.71 (6H, s), 6.74−6.91 (4H, m), 6.98 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.55 (1H, br s), 7.76 (1H, dd, J = 8.9, 1.7 Hz), 8.11−8.18 (2H, m), 8.29−8.40 (2H, m), 8.60−8.92 (1H, m).
実施例１０３
N-(2-シアノエチル)-3-(6-((2,4-ジクロロフェニル)アミノ)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
実施例２と同様にして、参考例７９で得た3-(6-((2,4-ジクロロフェニル)アミノ)ピリジン-2-イル)安息香酸と3-アミノプロパンニトリルを用いて標題化合物を得た。収率 ８８％。 融点 １３７−１３８ ℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.81 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.54 (2H, q, J = 6.4 Hz), 7.02−7.08 (1H, m), 7.37−7.51(2H, m), 7.54−7.65 (2H, m), 7.70−7.79 (1H, m), 7.87 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.16 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.46 (1H, s), 8.64 (1H, s), 8.95 (1H, t, J = 5.7 Hz).
実施例１０４
3-(6-((2,4-ジクロロフェニル)アミノ)ピリジン-2-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアミド
実施例２と同様にして、参考例７９で得た3-(6-((2,4-ジクロロフェニル)アミノ)ピリジン-2-イル)安息香酸と2-アミノエタノールを用いて標題化合物を得た。収率 ７１％。 融点 １３1-１３２ ℃（テトラヒドロフラン−ヘキサン）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.33−3.41 ( 2H, m), 3.54 (2H, q, J = 5.9 Hz), 4.75 (1H, t, J = 5.9 Hz ), 7.04 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.47− 7.58 (2H, m), 7.63 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.75 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.86 (1H, d, J = 7.9 Hz ), 8.13 (1H, d, J = 7.9 Hz ), 8.23−8.30 (1H, m), 8.45 (1H, s), 8.54 (1H, t, J = 5.6 Hz), 8.63 (1H, s).
実施例１０５
N-(2-シアノエチル)-3-(6-(2,4-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)-4-メチルベンズアミド
実施例２と同様にして、参考例８０で得た3-(6-(2,4-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)-4-メチル安息香酸と3-アミノプロパンニトリルを用いて標題化合物を得た。収率 ５８％。 融点 １３９−１４０ ℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.13 (3H, s), 2.76 (2H, t, J = 6.5 Hz ), 3.48 (2H, q, J = 6.5 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.1 Hz ), 7.32 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.36−7.42 (2H, m), 7.44−7.50 (1H, m), 7.72−7.79 (2H, m), 7.83 (1H, d, J = 1.7 Hz ), 8.03 (1H, t, J = 7.9 Hz ), 8.83 (1H, t, J = 5.6 Hz).
実施例１０６
3-(6-(2,4-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチルベンズアミド
実施例２と同様にして、参考例８０で得た3-(6-(2,4-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)-4-メチル安息香酸と2-アミノエタノールを用いて標題化合物を得た。収率 ５８％。 融点 １５９−１６０ ℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.11 (3H, s), 3.26−3.35 (2H, m), 3.49 (2H, q, J = 6.0 Hz ), 4.70 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.1 Hz ), 7.29 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.36−7.42 (2H, m), 7.44−7.50 (1H, m), 7.72−7.78 (2H, m), 7.83 (1H, d, J = 1.7 Hz ), 8.03 (1H, t, J = 7.8 Hz ), 8.43 (1H, t, J = 5.6 Hz).
実施例１０７
N-(2-シアノエチル)-3-(6-(2,4-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)-5-フルオロベンズアミド
実施例２と同様にして、参考例８１で得た3-(6-(2,4-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)-5-フルオロ安息香酸と3-アミノプロパンニトリルを用いて標題化合物を得た。収率 ３２％。 融点 １７３−１７４ ℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.79 (2H, t, J = 6.4 Hz ), 3.52 (2H, q, J = 6.4 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.0 Hz ), 7.44−7.57 (2H, m), 7.62−7.74 (2H, m), 7.80−7.89 (2H, m), 8.05 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.23 (1H, s), 9.02 (1H, t, J = 5.5 Hz).
実施例１０８
3-(6-(2,4-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアミド
実施例２と同様にして、参考例８１で得た3-(6-(2,4-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)-5-フルオロ安息香酸と2-アミノエタノールを用いて標題化合物を得た。収率 ６９％。 融点 １６６−１６７ ℃（テトラヒドロフラン−ヘキサン）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.30−3.39 (2H, m), 3.53 (2H, q, J = 5.9 Hz), 4.75 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.0 Hz ), 7.45−7.57 (2H, m), 7.66 (2H, d, J = 10.2 Hz), 7.81−7.91 (2H, m), 8.05 (1H, t, J = 8.0 Hz ), 8.24 (1H, s), 8.63 (1H, t, J = 5.7 Hz).
実施例１０９
N-(2-シアノエチル)-3-(6-(2,4-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)-4-フルオロベンズアミド
実施例２と同様にして、参考例８２で得た3-(6-(2,4-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)-4-フルオロ安息香酸と3-アミノプロパンニトリルを用いて標題化合物を得た。収率 ８２％。 融点 １９２−１９３ ℃（テトラヒドロフラン−ヘキサン）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.77 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.44−3.54 (2H, m), 7.16 (1H, d, J = 8.0 Hz ), 7.38−7.52 (3H, m), 7.60 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz), 7.78 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.86−7.94 (1H, m), 8.04 (1H, t, J = 7.6 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 7.6, 2.2 Hz), 8.88 (1H, t, J = 5.5 Hz).
実施例１１０
3-(6-(2,4-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアミド
実施例２と同様にして、参考例８２で得た3-(6-(2,4-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)-4-フルオロ安息香酸と2-アミノエタノールを用いて標題化合物を得た。収率 ６２％。 融点 １７６−１７７ ℃（テトラヒドロフラン−ヘキサン）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.26−3.37 (2H, m), 3.51 (2H, q, J = 6.2 Hz), 4.72 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.3 Hz ), 7.34−7.52 (3H, m), 7.60 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz), 7.78 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.86−7.95 (1H, m), 8.03 (1H, t, J = 7.6 Hz ), 8.13 (1H, dd, J = 7.6, 2.2 Hz), 8.46 (1H, t, J = 5.3Hz).
実施例１１１
N-(2-シアノエチル)-3-(6-(2,4-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)-2-フルオロベンズアミド
実施例２と同様にして、参考例８３で得た3-(6-(2,4-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)-2-フルオロ安息香酸と3-アミノプロパンニトリルを用いて標題化合物を得た。収率 ７６％。 融点 １５1-１５２ ℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.77 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.50 (2H, q, J = 6.6 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.0 Hz ), 7.33 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.42−7.53 (2H, m), 7.55−7.67 (3H, m), 7.80 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.03 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.77 (1H, t, J = 5.7 Hz).
実施例１１２
3-(6-(2,4-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)-2-フルオロ-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアミド
実施例２と同様にして、参考例８３で得た3-(6-(2,4-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)-2-フルオロ安息香酸と2-アミノエタノールを用いて標題化合物を得た。収率 ６２％ 融点 １６２−１６３ ℃（テトラヒドロフラン−ヘキサン）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.27−3.37 (2H, m), 3.50 (2H, q, J = 5.8 Hz), 4.72 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.3 Hz ), 7.26−7.33 (1H, m), 7.41−7.53 (2H, m), 7.54−7.64 (3H, m), 7.80 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.03 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.33 (1H, t, J = 5.3Hz).
実施例１１３
N-(2-シアノエチル)-5-(6-(2,4-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)-2-フルオロベンズアミド
実施例２と同様にして、参考例８４で得た5-(6-(2,4-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)-2-フルオロ安息香酸と3-アミノプロパンニトリルを用いて標題化合物を得た。収率 ７２％。 融点 １６５−１６６ ℃（テトラヒドロフラン−ヘキサン）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.77 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.50 (2H, q, J = 6.6 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.0 Hz ), 7.33−7.56 (3H, m), 7.72−7.83 (2H, m), 7.90−8.03 (2H, m), 8.07 (1H, dd, J = 6.8, 2.3 Hz), 8.73 (1H, br s).
実施例１１４
5-(6-(2,4-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)-2-フルオロ-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアミド
実施例２と同様にして、参考例８４で得た5-(6-(2,4-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)-2-フルオロ安息香酸と2-アミノエタノールを用いて標題化合物を得た。収率 ６１％。 融点 １４２−１４３ ℃（テトラヒドロフラン−ヘキサン）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.28−3.37 (2H, m), 3.51 (2H, q, J = 5.8 Hz), 4.73 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.3 Hz ), 7.29−7.39 (1H, m), 7.41−7.56 (2H, m), 7.74−7.83 (2H, m), 7.87−7.94 (1H, m), 7.99 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 6.8, 2.3 Hz), 8.29 (1H, br s).
実施例１１５
N-(2-シアノエチル)-3-(6-(2,4-ジクロロフェノキシ)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
実施例２と同様にして、参考例８５で得た3-(6-(2,4-ジクロロフェノキシ)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)安息香酸と3-アミノプロパンニトリルを用いて標題化合物を得た。収率 ６１％。 融点 １５５−１５６ ℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.77 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.49 (2H, q, J = 6.5 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.7 Hz ), 7.46−7.60 (4H, m), 7.78 (1H, t, J = 1.4 Hz), 7.85 (1H, s), 7.89−7.96 (1H, m), 8.40 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.90 (1H, t, J = 5.6 Hz).
実施例１１６
3-(6-(2,4-ジクロロフェノキシ)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアミド
実施例２と同様にして、参考例８５で得た3-(6-(2,4-ジクロロフェノキシ)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)安息香酸と2-アミノエタノールを用いて標題化合物を得た。収率 ４７％。 融点 １３０−１３１ ℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.27−3.37 (2H, m), 3.50 (2H, q, J = 6.0 Hz), 4.71 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.7 Hz ), 7.43−7.57 (4H, m), 7.78 (1H, s), 7.84 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.48 (1H, t, J = 5.5Hz).
実施例１１７
N-(2-シアノエチル)-6-(2,4-ジクロロフェノキシ)-2,3'-ビピリジン-5'-カルボキサミド
実施例２と同様にして、参考例８６で得た6-(2,4-ジクロロフェノキシ)-2,3'-ビピリジン-5'-カルボン酸と3-アミノプロパンニトリルを用いて標題化合物を得た。収率 ４３％。 融点 １５２−１５３ ℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.80 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.54 (2H, q, J = 6.4 Hz), 7.19 (1H, d, J = 7.9 Hz ), 7.45−7.58 (2H, m), 7.83 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.90 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.03−8.11 (1H, m), 8.60 (1H, t, J = 2.2 Hz), 9.00 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.08 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.13 (1H, t, J = 5.5 Hz).
実施例１１８
6-(2,4-ジクロロフェノキシ)-N-(2-ヒドロキシエチル)-2,3'-ビピリジン-5'-カルボキサミド
実施例２と同様にして、参考例８６で得た6-(2,4-ジクロロフェノキシ)-2,3'-ビピリジン-5'-カルボン酸と2-アミノエタノールを用いて標題化合物を得た。収率 ４３％。 融点 １８０−１８１ ℃（テトラヒドロフラン−ヘキサン）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.32−3.40 (2H, m), 3.54 (2H, q, J = 5.8 Hz), 4.77 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.1 Hz ), 7.45−7.58 (2H, m), 7.83 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.90 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.07 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.61 (1H, t, J = 2.3 Hz), 8.74 (1H, t, J = 5.4Hz), 8.97−9.06 (2H, m).
実施例１１９
N-(2-シアノエチル)-3-(6-(2,4-ジクロロフェノキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
実施例２と同様にして、参考例８７で得た3-(6-(2,4-ジクロロフェノキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)安息香酸と3-アミノプロパンニトリルを用いて標題化合物を得た。収率 ７８％。 融点 ２３1-２３２ ℃（テトラヒドロフラン−ヘキサン）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.80 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.53 (2H, q, J = 6.5 Hz), 7.53−7.63 (4H, m), 7.86 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.91 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.14 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.95 (1H, t, J = 5.6 Hz).
実施例１２０
3-(6-(2,4-ジクロロフェノキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアミド
実施例２と同様にして、参考例８７で得た3-(6-(2,4-ジクロロフェノキシ)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)安息香酸と2-アミノエタノールを用いて標題化合物を得た。収率 ８４％。 融点 １９７−１９８ ℃（テトラヒドロフラン−ヘキサン）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.32−3.41 (2H, m), 3.54 (2H, q, J = 5.8 Hz), 4.77 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.48−7.62 (4H, m), 7.86 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.88−7.96 (2H, m), 8.16 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.57 (1H, t, J = 5.6Hz).
実施例１２１
N−(2−シアノエチル)−3−(6−(3,5−ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
実施例２と同様にして、参考例３９で得た3-(6-(3,5-ジクロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)安息香酸と3-アミノプロパンニトリルを用い、標題化合物を合成した。収率 ６０％。融点 １７1-１７２℃（ＴＨＦ−ジエチルエーテル）。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.98-2.10 (2H, m), 2.81 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.46 (2H, br s), 3.61 (3H, s), 5.68 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.24 (1H, dd, J = 8.3 Hz and 2.7 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.24−7.26 (2H, m), 7.49 (1H, s).
実施例１２２
N-(2-シアノエチル)-3-(6-(2,4-ジメチルフェノキシ)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
参考例４４で得た2-クロロ-6-(2,4-ジメチルフェノキシ)ピリジン (300 mg, 1.28 mmol)、参考例４３で得たN-(2-シアノエチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド (462 mg, 1.54 mmol)、２規定炭酸ナトリウム水溶液 (2.56 mL)とＤＭＥ (7 mL)の混合液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０） (58.9 mg, 0.051 mmol)を加えて、窒素雰囲気下９０℃で１８時間加熱撹拌した。反応液に飽和食塩水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物１２６ｍｇ（収率 ２７％）を得た。融点 １１４−１１５℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3):δ 2.19 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.77 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.73 (2H, q, J = 6.2 Hz), 6.66 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.71 (1H, br s), 6.98- 7.16 (3H, m), 7.46−7.55 (2H, m), 7.68−7.76 (1H, m), 7.85 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.34 (1H, s).
実施例１２３
N-(2-シアノエチル)-3-(6-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
実施例１２２と同様にして、参考例４５で得た2-クロロ-6-(2,4-ジフルオロフェノキシ）ピリジンを用いて標題化合物を合成した。収率 ４５％。融点 １３３−１３４℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3):δ 2.76 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.72 (2H, q, J = 6.2 Hz), 6.57 (1H, br s), 6.90−7.08 (2H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.22−7.32 (1H, m), 7.47 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.74−7.84 (2H, m), 7.98 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.21 (1H, s).
実施例１２４
3-(6-(4-クロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)-N-(2-シアノエチル)ベンズアミド
実施例１２２と同様にして、参考例４６で得た2-クロロ-6-(4-クロロフェノキシ)ピリジンを用いて標題化合物を合成した。収率 ４４％。融点 １４３−１４４℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3):δ 2.77 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.74 (2H, q, J = 6.2 Hz), 6.62 (1H, br s), 6.86 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.47−7.60 (2H, m), 7.75−7.87 (2H, m), 8.02−8.08 (1H, m), 8.28 (1H, s).
実施例１２５
3-(6-(3-クロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)-N-(2-シアノエチル)ベンズアミド
実施例１２２と同様にして、参考例４７で得た2-クロロ-6-(3-クロロフェノキシ)ピリジンを用いて標題化合物を合成した。収率 ４１％。融点 １３９−１４０℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3):δ 2.77 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.74 (2H, q, J = 6.4 Hz), 6.66 (1H, br s), 6.88 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 8.7 Hz and 1.9 Hz), 7.20−7.25 (1H, m), 7.31 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.37 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.51 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.56 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.77−7.88 (2H, m), 8.06 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.29 (1H, s).
実施例１２６
3-(6-(2-クロロフェノキシ)ピリジン-2-イル)-N-(2-シアノエチル)ベンズアミド
実施例１２２と同様にして、参考例４８で得た2-クロロ-6-(2-クロロフェノキシ)ピリジンを用いて標題化合物を合成した。収率 ５１％。融点 ８２−８３℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3):δ 2.75 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.71 (2H, q, J = 6.4 Hz), 6.64 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.20−7.27 (1H, m), 7.27−7.40 (2H, m), 7.46 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.79 (2H, t, J = 8.0 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.24 (1H, s).
実施例１２７
N-(2-シアノエチル)-3-(6-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
実施例１２２と同様にして、2-クロロ-6-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリジンを用いて標題化合物を合成した。収率 ３３％。融点 １３６−１３７℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3):δ 2.76 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.72 (2H, q, J = 6.1 Hz), 6.56 (1H, br s), 6.93 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.45−7.62 (5H, m), 7.83 (2H, t, J = 7.8 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.23 (1H, s).
実施例１２８
N-(2-シアノエチル)-3-(6-(3-メトキシフェノキシ)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
実施例１２２と同様にして、参考例４９で得た2-クロロ-6-(3-メトキシフェノキシ)ピリジンを用いて標題化合物を合成した。収率 １７％。融点 ８５−８６℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3):δ 2.77 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.73 (2H, q, J = 6.4 Hz), 3.82 (3H, s), 6.68 (1H, br s), 6.77−6.84 (4H, m), 7.29−7.37 (1H, m), 7.47-7.57 (2H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.34 (1H, s).
実施例１２９
N-(2-シアノエチル)-3-(6-(シクロヘキシルオキシ)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
実施例１２２と同様にして、参考例５０で得た2-クロロ-6-(シクロヘキシルオキシ)ピリジンを用いて標題化合物を合成した。収率 ７２％。融点 １３1-１３２℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.24−1.69 (6H, m), 1.77−1.90 (2H, m), 2.05−2.16 (2H, m), 2.78 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.76 (2H, q, J = 6.1 Hz), 5.12−5.25 (1H, m), 6.65−6.77 (2H, m), 7.35 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.54 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.59−7.68 (1H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.41 (1H, s).
実施例１３０
N-(2-シアノエチル)-3-(6-(1H-インドール-5-イルオキシ)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
実施例１２２と同様にして、参考例５１で得た５−（（６−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−インドールを用いて標題化合物を合成した。収率 ７７％。融点 １５０−１５１℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3):δ 2.69 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.63 (2H, q, J = 6.2 Hz), 6.54 (1H, br s.), 6.58 (1H, br s), 6.76 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 8.8 Hz and 2.0 Hz), 7.30 (1H, t, J = 2.6 Hz), 7.41−7.54 (4H, m), 7.71 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.86 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.08 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.31 (1H, s), 8.37 (1H, br s).
実施例１３１
N-(2-シアノエチル)-3-(6-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
実施例１２２と同様にして、参考例５２で得た２−クロロ−６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルオキシ）ピリジンを用いて標題化合物を合成した。収率 ５５％。融点 １２２−１２３℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3):δ 2.05-2.24 (2H, m), 2.77 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.93 (4H, t, J = 7.4 Hz), 3.73 (2H, q, J = 6.3 Hz), 6.74 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.06 (1H, s), 7.22−7.29 (1H, m), 7.47−7.57 (2H, m), 7.73 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.84 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.37 (1 H, s).
実施例１３２
3-(6-(3-アセチルフェノキシ)ピリジン-2-イル)-N-(2-シアノエチル)ベンズアミド
実施例１２２と同様にして、参考例５３で得た1-（３−（（６−クロロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）エタノンを用いて標題化合物を合成した。収率 ５０％。融点 １４０−１４１℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3):δ 2.68 (3H, s), 2.78 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.76 (2H, q, J = 6.4 Hz), 6.94 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.18 (1H, br s), 7.38−7.46 (1H, m), 7.47−7.58 (3H, m), 7.76−7.86 (2H, m), 7.91−8.03 (2H, m), 8.20−8.25 (1H, m), 8.32 (1H, t, J = 1.6 Hz).
実施例１３３
N-(2-シアノエチル)-3-(6-(3-(ジメチルアミノ)フェノキシ)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
実施例１２２と同様にして、参考例５４で得た3-((6-クロロピリジン-2-イル)オキシ)-N,N-ジメチルアニリンを用いて標題化合物を合成した。収率 ６８％。融点 ９５−９６℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3):δ 2.77 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.98 (6H, s), 3.74 (2H, q, J = 6.4 Hz), 6.58 (3H, br s), 6.78 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.23−7.34 (1H, m), 7.52 (2H, t, J = 7.1 Hz), 7.74 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.87 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.11 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.38 (1H, t, J = 1.7 Hz).
実施例１３４
3-(6-((5-クロロピリジン-3-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-N-(2-シアノエチル)ベンズアミド
実施例１２２と同様にして、参考例５５で得た２−クロロ−６−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）ピリジンを用いて標題化合物を合成した。収率 ４５％。融点 １４３−１４４℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3):δ 2.78 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.75 (2H, q, J = 6.4 Hz), 6.64 (1H, br s), 6.98 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.51 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.70 (1H, t, J = 2.3 Hz), 7.78−7.90 (2H, m), 8.02 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.26 (1H, s), 8.46 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.3 Hz).
実施例１３５
Ｎ−（２−シアノエチル）−３−（６−（２，５−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
実施例１２２と同様にして、参考例５６で得た２−クロロ−６−（２，５−ジクロロフェノキシ）ピリジンを用いて標題化合物を合成した。収率 ２７％。融点 １４９−１５０℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
1H-NMR (CDCl3):δ 2.77 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.73 (2H, q, J = 6.2 Hz), 6.61 (1H, br s), 6.94 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.6 Hz and 2.4 Hz), 7.37 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.42−7.52 (2H, m), 7.56 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.78−7.87 (2H, m), 7.99 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.23 (1H, s).
実施例１３６〜１６６
参考例５、参考例６、実施例２と同様にして、参考例４で得た３−（２−クロロピリミジン−４−イル）安息香酸エチルと各種アミン、２−ピロリジン−１−イルエタンアミンとの反応を行い、実施例１３６〜１６６の化合物を合成した。
実施例１６７〜２３３
実施例２と同様にして、参考例２３で得た３−（６−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エトキシ）ピリジン−２−イル）安息香酸と各種アミンとの反応を行い、実施例１６７〜２３４の化合物を合成した。
実施例２３４〜３２４
実施例２と同様にして、参考例１９で得た３−（６−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エトキシ）ピリジン−２−イル）アニリンと各種カルボン酸との反応を行い、実施例２３４〜３２４の化合物を合成した。
実施例３２５
３−（６−（（２，４−ジクロロベンジル）アミノ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド
実施例２と同様にして、参考例９３で得た３−（６−（（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）ピリジン−２−イル）安息香酸と２−アミノエタノールを用いて標題化合物を得た。融点 173−174℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 3.52 (2H, q, J = 5.9 Hz), 4.63 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.71 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.54 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.27 (1H, t, J = 5.2 Hz), 7.32−7.40 (1H, m), 7.41−7.55 (3H, m), 7.58 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.04 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.38 (1H, s), 8.48 (1H, t, J = 5.2 Hz) 2H未確認
実施例３２６
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（６−（（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
実施例２と同様にして、参考例９２で得た３−（６−（（２，４−ジクロロベンジル）アミノ）ピリジン−２−イル)安息香酸と２−アミノエタノールを用いて標題化合物を得た。
融点 112−113℃
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.05 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.60−3.75 (4H, m), 3.85 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.69 (1H, br. s.), 6.38 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.71 (1H, br. s.), 7.11 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.40−7.56 (6H, m), 7.72−7.83 (1H, m), 8.12 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.39 (1H, t, J = 1.8 Hz)
実施例３２７
３−｛６−［（２，４−ジクロロベンジル）（エチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド
実施例３２５で得た３−｛６−［（２，４−ジクロロベンジル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド (150 mg, 0.36 mmol)とアセトアルデヒド (0.65 ml)、酢酸 (108 mg, 1.8 mmol)のエタノール (4 ml)溶液を50℃で15分間反応させた後に、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム (28.3 mg, 0.45 mmol)を加え、さらに１時間反応させた。反応を完結させるために、アセトアルデヒド (0.65 ml)とシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム (28.3 mg, 0.45 mmol)を加え、一時間反応させた後、減圧下濃縮した。得られた残留物に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル1:1→1:9）により精製し、酢酸エチルヘキサンから再結晶し表題化合物 35.2 mg (収率 22%)を結晶として得た。 融点 118−119℃。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.56 (1H, t, J = 5.1 Hz), 3.60−3.76 (4H, m), 3.86 (2H, q, J = 4.8 Hz), 4.84 (2H, s), 6.44 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.54 (1H, br.s.), 7.08 7.16 (3H, m), 7.42 (1H, s), 7.44 7.57 (2H, m), 7.79 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.08 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.29 (1H, s).
実施例１〜３２７で合成した化合物の化学構造式を表１に示す。
なお、表２に実施例１３６〜３２４で合成した化合物のＬＣＭＳの測定値を示す。
［表１］
Figure 2009107391
［表１(つづき)］
Figure 2009107391
［表１(つづき)］
Figure 2009107391
［表１(つづき)］
Figure 2009107391
［表１(つづき)］
Figure 2009107391
［表１(つづき)］
Figure 2009107391
［表１(つづき)］
Figure 2009107391
［表１(つづき)］
Figure 2009107391
［表１(つづき)］
Figure 2009107391
［表１(つづき)］
Figure 2009107391
［表１(つづき)］
Figure 2009107391
［表１(つづき)］
Figure 2009107391
［表１(つづき)］
Figure 2009107391
［表１(つづき)］
Figure 2009107391
［表１(つづき)］
Figure 2009107391
［表１(つづき)］
Figure 2009107391
［表１(つづき)］
Figure 2009107391
［表１(つづき)］
Figure 2009107391
［表１(つづき)］
Figure 2009107391
［表２］
Figure 2009107391
［表２（つづき）］
Figure 2009107391
［表２（つづき）］
Figure 2009107391
［表２（つづき）］
Figure 2009107391
［表２（つづき）］
Figure 2009107391
［表２（つづき）］
Figure 2009107391
［表２（つづき）］
Figure 2009107391
［表２（つづき）］
Figure 2009107391
 製剤例１
製材例１
(1)実施例１の化合物 １０.０g
(2)乳糖 ７０.０g
(3)コーンスターチ ５０.０g
(4)可溶性デンプン ７.０g
(5)ステアリン酸マグネシウム ３.０g
実施例１の化合物（１０.０ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（３.０ｇ）を可溶性デンプンの水溶液７０ｍｌ（可溶性デンプンとして７.０ｇ）で顆粒化し、乾燥して、乳糖（７０.０ｇ）およびコーンスターチ（５０.０ｇ）と混合した（乳糖、コーンスターチ、可溶性デンプンおよびステアリン酸マグネシウムはいずれも第十四改正日本薬局方適合品）。混合物を圧縮して錠剤を得る。
試験例１
ヒトＧＰＲ５２発現ＣＨＯ細胞での細胞内ｃＡＭＰ濃度上昇
ＯｐｔｉＰｌａｔｅ−３８４（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）を用い、アッセイバッファー（ＨＢＳＳ（Ｃａ２＋，Ｍｇ２＋含有）、０．５％ ＢＳＡ、１００μＭ ＩＢＭＸ、１００μＭ Ｒｏ２０−１７２４、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５５））３０μＬ中で、１×１０４個のヒトＧＰＲ５２発現ＣＨＯ（ｄｈｆｒ−）細胞を１μＭの被検化合物と３７℃で３０分間インキュベーションした。その後、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ ｃＡＭＰ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）のプロトコールに従い、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）にて細胞内ｃＡＭＰ濃度を測定した。１μＭ 実施例３９で得た３−（６−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エトキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ピロリジン−1-イルエチル）ベンズアミド存在下での細胞内ｃＡＭＰ濃度を１００％、被検化合物の代わりにＤＭＳＯを添加した場合の細胞内ｃＡＭＰ濃度を０％として、ＧＰＲ５２アゴニスト活性を算出した。
結果を表３に示す。
［表３］
Figure 2009107391
［表３（つづき）］
Figure 2009107391
本発明の化合物は、GPR52アゴニスト活性を有し、統合失調症等の予防または治療剤として有用である。

Claims (17)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2009107391
    ［式中、
    Ａは、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲａ−（ｎは０〜３の整数）、または−ＮＲａ−ＣＯ−を、
    Ｂは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、置換されていてもよい炭素数１〜１４の炭化水素基、置換されていてもよい５〜１０員複素環基、置換されていてもよいアミノ基、またはアシル基を、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、同一または異なって、−ＣＲｘ＝、または−Ｎ＝を、
    Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−ＮＲｙ−を、
    Ｚは、結合手、メチレン、またはエチレンを、
    Ａｒ１は、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、およびハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい５〜１０員芳香環（チアゾールを除く）を、
    Ａｒ２は、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、およびハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ置換されていてもよい５〜６員環と縮合していてもよい５〜６員芳香環を、および
    Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｘ、およびＲｙは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を表す。］で表される化合物（ただし、1-{2-[(3-クロロベンジル)オキシ]-6-メチルピリジン-4-イル}-2-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド、
    {5-[6-(3-クロロフェノキシ)ピラジン-2-イル]ピリジン-3-イル}カルバミン酸 tert-ブチル、
    5-{6-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ピリジン-2-イル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド、および
    N-ヒドロキシ-5-{6-[メチル(2-フェニルエチル)アミノ]ピリジン-2-イル}チオフェン-2-カルボキサミドを除く。）またはその塩。
  2. Ａが、−ＣＯ−ＮＨ−、または−ＮＨ−ＣＯ−である請求項１記載の化合物。
  3. Ｂが、
    （１）水素原子、
    （２）
    (a)ハロゲン原子、
    (b)ヒドロキシ基、
    (c)シアノ基、
    (d)ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、およびカルバモイル基から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
    (e)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、およびアミノ基から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、
    (f)Ｃ１−６アルキルスルファニル基、
    (g)Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、
    (h)Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
    (i)Ｃ１−６アルコキシ基、
    (j)Ｃ６−１０アリールオキシ基、
    (k)Ｃ７−１３アラルキルオキシ基、
    (l)Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、およびオキソ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい５〜１０員複素環基、および
    (m)カルバモイル
    から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
    （３）５〜６員複素環基で置換されていてもよいＣ2−６アルケニル基、
    （４）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
    （５）
    (a)ヒドロキシ基、
    (b)シアノ基、
    (c)Ｃ１−６アルコキシ基、
    (d)モノもしくはジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、および
    (e)Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、
    （６）
    (a)モノもしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
    (b)ハロゲン原子、およびオキソ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい５〜１０員複素環基
    から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、または
    （７）
    (a)ハロゲン原子、
    (b)ヒドロキシ基およびモノもしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
    (c)Ｃ１−６アルコキシ基、
    (d)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
    (e)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
    (f)カルバモイル基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい５〜１０員複素環基である請求項１記載の化合物。
  4. Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４の１〜２個が、−Ｎ＝である請求項１記載の化合物。
  5. Ｙが、−Ｏ−である請求項１記載の化合物。
  6. Ａｒ１が、ハロゲン原子、およびハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいベンゼン環、またはインドール環である請求項１記載の化合物。
  7. Ｒｘが、水素原子またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基である請求項１記載の化合物。
  8. Ａが、−ＣＯ−ＮＨ−、または−ＮＨ−ＣＯ−であり；
    Ｂが、
    （１）水素原子、
    （２）
    (a)ハロゲン原子、
    (b)ヒドロキシ基、
    (c)シアノ基、
    (d)ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、およびカルバモイル基から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
    (e)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、およびアミノ基から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、
    (f)Ｃ１−６アルキルスルファニル基、
    (g)Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、
    (h)Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
    (i)Ｃ１−６アルコキシ基、
    (j)Ｃ６−１０アリールオキシ基、
    (k)Ｃ７−１３アラルキルオキシ基、
    (l)Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、およびオキソ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい５〜１０員複素環基、および
    (m)カルバモイルから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
    （３）５〜６員複素環基で置換されていてもよいＣ2−６アルケニル基、
    （４）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
    （５）
    (a)ヒドロキシ基、
    (b)シアノ基、
    (c)Ｃ１−６アルコキシ基、
    (d)モノもしくはジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、および
    (e)Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、
    （６）
    (a)モノもしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
    (b)ハロゲン原子、およびオキソ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい５〜１０員複素環基
    から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、または
    （７）
    (a)ハロゲン原子、
    (b)ヒドロキシ基およびモノもしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
    (c)Ｃ１−６アルコキシ基、
    (d)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
    (e)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
    (f)カルバモイル基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい５〜１０員複素環基であり；
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、同一または異なって、−ＣＲｘ＝、または−Ｎ＝であり、かつＸ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４の１〜２個が、−Ｎ＝であり；
    Ｙが、−Ｏ−であり；
    Ａｒ１が、ハロゲン原子、およびハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいベンゼン環、またはインドール環であり；
    Ａｒ２は、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、およびハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ置換されていてもよい５〜６員環と縮合していてもよい５〜６員芳香環であり；
    Ｒｘが、水素原子またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基である請求項１記載の化合物。
  9. ４−アミノ−Ｎ−（３−（２−（（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）ブタンアミド塩酸塩、
    Ｎ−（３−（２−（（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−β−アラニンアミド塩酸塩、
    ３−（６−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エトキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンズアミド、
    Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（６−（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（６−（２−（３−メトキシフェニル）エトキシ）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
    ３−（６−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド、
    Ｎ−（２−アミノエチル）−３−（６−（２−（３−メトキシフェニル）エトキシ）ピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩、
    ３−（６−（２，４−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンズアミド、
    ３−（６−（（２，４−ジクロロフェニル）チオ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド、
    Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３−［２−（｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］ベンズアミド、
    Ｎ−シクロプロピル−３−｛６−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エトキシ］ピリジン−２−イル｝ベンズアミド、
    Ｎ−（３−（６−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エトキシ）ピリジン−２−イル）フェニル）アセトアミド、
    ３−（６−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エトキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド、
    ３−（６−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（メチルスルフィニル）エチル）ベンズアミド、および
    ３−（６−（（２，４−ジクロロフェニル）アミノ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド
    から選択される請求項１記載の化合物。
  10. 請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
  11. 請求項１記載の化合物または請求項１０記載のプロドラッグからなる医薬。
  12. 式（Ｉ）
    Figure 2009107391
    ［式中、
    Ａは、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲａ−（ｎは０〜３の整数）、または−ＮＲａ−ＣＯ−を、
    Ｂは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、置換されていてもよい炭素数１〜１４の炭化水素基、置換されていてもよい５〜１０員複素環基、置換されていてもよいアミノ基、またはアシル基を、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、同一または異なって、−ＣＲｘ＝、または−Ｎ＝を、
    Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−ＮＲｙ−を、
    Ｚは、結合手、メチレン、またはエチレンを、
    Ａｒ１は、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、およびハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい５〜１０員芳香環（チアゾールを除く）を、
    Ａｒ２は、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、およびハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ置換されていてもよい５〜６員環と縮合していてもよい５〜６員芳香環を、および
    Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｘ、およびＲｙは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を表す。
    ］で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを含有するＧＰＲ５２活性化剤。
  13. 統合失調症の予防または治療剤である請求項１２記載のＧＰＲ５２活性化剤。
  14. 式（Ｉ）
    Figure 2009107391

    ［式中、
    Ａは、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲａ−（ｎは０〜３の整数）、または−ＮＲａ−ＣＯ−を、
    Ｂは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、置換されていてもよい炭素数１〜１４の炭化水素基、置換されていてもよい５〜１０員複素環基、置換されていてもよいアミノ基、またはアシル基を、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、同一または異なって、−ＣＲｘ＝、または−Ｎ＝を、
    Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−ＮＲｙ−を、
    Ｚは、結合手、メチレン、またはエチレンを、
    Ａｒ１は、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、およびハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい５〜１０員芳香環（チアゾールを除く）を、
    Ａｒ２は、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、およびハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ置換されていてもよい５〜６員環と縮合していてもよい５〜６員芳香環を、およびＲａ、Ｒｂ、Ｒｘ、およびＲｙは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を表す。］で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物におけるＧＰＲ５２活性が関与する疾患の予防または治療方法。
  15. ＧＰＲ５２活性が関与する疾患が統合失調症である請求項１４記載の方法。
  16. ＧＰＲ５２活性化剤の製造のための、
    式（Ｉ）
    Figure 2009107391
    ［式中、
    Ａは、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲａ−（ｎは０〜３の整数）、または−ＮＲａ−ＣＯ−を、
    Ｂは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、置換されていてもよい炭素数１〜１４の炭化水素基、置換されていてもよい５〜１０員複素環基、置換されていてもよいアミノ基、またはアシル基を、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、同一または異なって、−ＣＲｘ＝、または−Ｎ＝を、
    Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−ＮＲｙ−を、
    Ｚは、結合手、メチレン、またはエチレンを、
    Ａｒ１は、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、およびハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい５〜１０員芳香環（チアゾールを除く）を、
    Ａｒ２は、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、およびハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ置換されていてもよい５〜６員環と縮合していてもよい５〜６員芳香環を、およびＲａ、Ｒｂ、Ｒｘ、およびＲｙは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を表す。］で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用。
  17. ＧＰＲ５２活性化剤が統合失調症の予防または治療剤である請求項１６記載の使用。
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