WO2011145735A1 - チアゾール誘導体 - Google Patents

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WO2011145735A1
WO2011145735A1 PCT/JP2011/061690 JP2011061690W WO2011145735A1 WO 2011145735 A1 WO2011145735 A1 WO 2011145735A1 JP 2011061690 W JP2011061690 W JP 2011061690W WO 2011145735 A1 WO2011145735 A1 WO 2011145735A1
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methyl
substituent
ring
compound
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和之 徳丸
泉 野村
吉輝 伊藤
麻生　和義
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武田薬品工業株式会社
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    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel amide compound, a process for producing the same, and a medicine containing the same. More specifically, the present invention relates to a compound having an agonist activity for GPR52 and effective as a medicament for the prevention / treatment of mental disorders such as schizophrenia.
  • Schizophrenia is a disease that develops from adolescence to adulthood and exhibits characteristic thought disorders, ego disorders, and behavioral abnormalities associated therewith. The incidence is said to be about 1% of the total population, but many are chronically progressed, and spontaneity and interpersonal contact are reduced, making social life extremely difficult.
  • the core symptoms of schizophrenia are (1) positive symptoms such as delusions and hallucinations, (2) dull sensation, withdrawal, negative symptoms such as decreased motivation and concentration, and (3) cognitive dysfunction. Often separated.
  • hypersensitivity of the dopamine nervous system in the mesencephalic system is associated with positive symptoms, and neurological functions such as glutamate nervous system in the frontal cortex for negative symptoms and cognitive decline. The decline is said to be deeply involved.
  • typical antipsychotics having dopamine D2 receptor antagonist activity such as chlorpromazine have shown an improving effect.
  • multireceptor-acting drugs such as clozapine and olanzapine have a certain effect on negative symptoms and cognitive impairment, but are known to be less responsive to many patients .
  • typical antipsychotics have problems of extrapyramidal symptoms such as akathisia, dystonia, and Parkinsonian movement disorder, and hyperprolactinemia.
  • clozapine has granulocytopenia as a serious side effect, and side effects such as weight gain, abnormal lipid metabolism, hypersedation, and prolonged cardiac QT interval are also problems in atypical antipsychotics such as olanzapine.
  • Human GPR52 G Protein-Coupled Receptor 52
  • GPCR G Protein-Coupled Receptor
  • agonists and ligands for GPR52 increase the intracellular cAMP concentration of nerve cells expressing GPR52 and the like, and the mesencephalic dopamine pathway, which is one of the causes of positive symptoms of schizophrenia It is thought that the positive symptoms of schizophrenia can be improved by suppressing overactivity.
  • NMDA receptor functional decline it is possible to improve cerebral cortex NMDA receptor functional decline, one of the causes of schizophrenia negative symptoms and cognitive dysfunction, and to improve schizophrenia negative symptoms and cognitive dysfunction (Patent document 1).
  • the above-mentioned action to increase intracellular cAMP concentration in nerve cells is not only a dopamine system, but also regulation of functions of various neurotransmitters such as norepinephrine, serotonin, histamine, and acetylcholine, nerve survival, differentiation, and , May be involved in plastic changes. Therefore, agonists and ligands for GPR52 can be expected to exert useful effects on various systemic diseases caused by mental disorders, neurodegenerative diseases, or modulation of the nervous system.
  • GPR52 agonists are schizophrenia as GPR52 agonists (GPR52 agonists; GPR52 receptor agonists, GPR52 receptor agonists, GPR52 activators, sometimes referred to as GPR52 receptor activators) It is useful for the prevention and treatment of various diseases including mental disorders such as illness.
  • Patent Document 2 discloses compounds represented by the following general formulas (the meanings of the symbols in the general formulas of Patent Documents 2 to 4 are the same as in each patent document). See the description).
  • Patent Document 3 discloses a compound represented by the following general formula.
  • Patent Document 4 discloses a compound represented by the following general formula.
  • Non-Patent Document 2 discloses the following thiazole compounds.
  • Patent Document 5 discloses the following thiazole compounds.
  • Patent Document 6 discloses the following thiazole compounds.
  • Patent Document 7 discloses the following thiazole compounds.
  • Patent Document 8 discloses the following thiazole compounds.
  • Patent Document 9 discloses the following thiazole compounds.
  • Patent Document 10 discloses the following thiazole compounds as COX-2 inhibitors useful for the treatment of Alzheimer's disease.
  • An object of the present invention is to provide a compound having an agonist activity for GPR52 and useful as a medicament for the prevention / treatment of mental disorders such as schizophrenia.
  • Ring A is a 6 to 10-membered aromatic hydrocarbon ring which may have a substituent, a 5 to 10-membered aromatic heterocyclic ring which may have a substituent, or a substituent.
  • Ring B is (1) a 6- to 10-membered aromatic hydrocarbon ring which may further have a substituent, (2) A 5- or 6-membered heterocyclic ring which may further have a substituent, or (3)
  • a bicyclic condensation in which a benzene ring and a 5- or 6-membered ring optionally further substituted may be condensed Indicates a ring;
  • R 1 may be a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, a C 2-6 alkenyl group which may have a
  • a good C 2-6 alkynyl group, an optionally substituted C 3-6 cycloalkyl group, an optionally substituted amino group, a cyano group, an acyl group, or —S (O) m Ra (Wherein m represents 0, 1 or 2; Ra represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group); R 2 represents a hydrogen atom, a hydroxy group, an amino group which may have a substituent, a C 1-6 alkoxy group which may have a substituent, or a C 1 1 which may have a substituent.
  • L 6 represents an alkyl group, an optionally substituted C 3-6 cycloalkyl group, or an oxetanyl group
  • L 1 represents —O—, —CO—, an optionally substituted C 1-6 alkylene, or an optionally substituted C 3-6 cycloalkylene
  • L 2 represents —CO—, —COY—, —NHCO—, —YCO— or —CONH— (wherein Y represents an optionally substituted C 1-3 alkylene).
  • R x represents a phenyl group substituted with 2 to 5 fluorine atoms
  • L 1 is —O—
  • R 1 is a hydrogen atom
  • the ring A may have 1 to 5 substituents selected from the following substituent group A, each having a 6 to 10 membered aromatic hydrocarbon ring and a 5 to 10 membered aromatic heterocycle
  • substituent group A each having a 6 to 10 membered aromatic hydrocarbon ring and a 5 to 10 membered aromatic heterocycle
  • the compound or a salt thereof according to the above [1] which is a bicyclic condensed ring in which a benzene ring or a 5- or 6-membered aromatic heterocycle and a 5- or 6-membered non-aromatic heterocycle are condensed.
  • Substituent group A (1) (a) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, (b) a hydroxy group, (c) a C 1-6 alkoxy group, and (d) a C 3-10 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom; (2) (a) a C 1-6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms, (b) a hydroxy group, (c) a C 1-6 alkoxy group, (d) a halogen atom, and (e) a C 6-14 aryl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from an amino group optionally mono- or di-substituted with a C 1-6 alkyl group Group; (3) (a) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, (b) a hydroxy group, (c) a C 3-10
  • the atom may be oxidized) and a 4- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atoms, and the 4- to 7-membered monocyclic aromatic 1 or 2 condensed heterocyclic group and 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring containing 1 or 2 nitrogen atoms, 5-membered aromatic heterocyclic ring containing 1 sulfur atom, or benzene ring
  • An aromatic heterocyclic group selected from a five-membered aromatic heterocyclic ring or a condensed aromatic heterocyclic group in which one or two benzene rings are condensed, (j) a 4- to 7-membered single atom containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms, sulfur atoms (the sulfur atoms may be oxidized) and nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring constituent atoms
  • a non-aromatic heterocyclic group selected from a 5-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic ring containing one sulfur atom, or a condensed non-aromatic heterocyclic group fused with one or two benzene rings, (k) cyano, and (l
  • Ring A represents a 6 to 10-membered aromatic hydrocarbon ring which may have a substituent, or a 5 to 10-membered aromatic heterocycle which may have a substituent
  • Ring B is (1) a 6- to 10-membered aromatic hydrocarbon ring which may further have a substituent
  • a 5- or 6-membered heterocyclic ring which may further have a substituent
  • a bicyclic condensed ring in which a benzene ring and a 5- or 6-membered ring which may have a substituent are condensed.
  • R 1 may be a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, a C 2-6 alkenyl group which may have a substituent, or a substituent.
  • a good C 2-6 alkynyl group, an optionally substituted C 3-6 cycloalkyl group, an optionally substituted amino group, a cyano group, an acyl group, or —S (O) m Ra wherein m represents 0, 1 or 2; Ra represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group); R 2 represents a hydrogen atom, a hydroxy group, an amino group which may have a substituent, a C 1-6 alkoxy group which may have a substituent, or a C 1 1 which may have a substituent.
  • L 1 represents —O—, —CO—, an optionally substituted C 1-6 alkylene, or an optionally substituted C 3-6 cycloalkylene
  • L 2 represents —CO—, —COY—, —NHCO—, —YCO— or —CONH— (wherein Y represents an optionally substituted C 1-3 alkylene).
  • R x represents a phenyl group substituted with 2 to 5 fluorine atoms
  • L 1 is —O—
  • R 1 is a hydrogen atom
  • the compound of the present invention has agonist activity against GPR52 and is useful as a prophylactic or therapeutic agent for psychiatric disorders such as schizophrenia.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • C 1-6 alkyl group examples include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec- butyl , tert- butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, 1,1-dimethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2- And ethyl butyl.
  • “C 1-4 alkyl (group)” is preferable.
  • C 1-6 alkoxy group and the “C 1-6 alkoxy” in the substituent include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, Examples thereof include tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like. Of these, “C 1-4 alkoxy (group)” is preferable.
  • examples of the “C 2-6 alkenyl group” include ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3 -Butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl, 5-hexenyl, etc. . Of these, C 2-4 alkenyl (group) is preferable.
  • examples of the “C 2-6 alkenyloxy group” include ethenyloxy, 1-propenyloxy, 2-propenyloxy, 2-methyl-1-propenyloxy, 1-butenyloxy, -Butenyloxy, 3-butenyloxy, 3-methyl-2-butenyloxy, 1-pentenyloxy, 2-pentenyloxy, 3-pentenyloxy, 4-pentenyloxy, 4-methyl-3-pentenyloxy, 1-hexenyloxy, 3 -Hexenyloxy, 5-hexenyloxy and the like.
  • examples of the “C 2-6 alkynyl group” include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, -Pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl and the like. Of these, C 2-4 alkynyl (group) is preferable.
  • examples of the “C 3-10 cycloalkyl group” include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, bicyclo [3.2.1] octyl, bicyclo [3.2.2] nonyl, bicyclo [3.3.1] nonyl, bicyclo [4.2.1] nonyl, bicyclo [4.3.1] Decyl, adamantyl and the like.
  • examples of the “C 3-6 cycloalkyl group” and the “C 3-6 cycloalkyl” in the substituent include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
  • examples of the “C 3-10 cycloalkyloxy group” include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy, cyclooctyloxy, bicyclo [2 2.1] heptyloxy, bicyclo [2.2.2] octyloxy, bicyclo [3.2.1] octyloxy, bicyclo [3.2.2] nonyloxy, bicyclo [3.3.1] nonyloxy, Bicyclo [4.2.1] nonyloxy, bicyclo [4.3.1] decyloxy, adamantyloxy and the like can be mentioned.
  • examples of the “C 6-14 aryl group” and the “C 6-14 aryl” in the substituent include phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, acenaphthylenyl, biphenylyl and the like.
  • examples of the “C 6-10 aryl group” and the “C 6-10 aryl” in the substituent include phenyl, naphthyl (1-naphthyl, 2-naphthyl) and the like.
  • examples of the “C 6-10 aryloxy group” include phenyloxy, naphthyloxy (1-naphthyloxy, 2-naphthyloxy) and the like.
  • the "C 7-13 aralkyloxy group”, benzyloxy, phenethyloxy, naphthylmethyl oxy (1-naphthyl methyloxy, 2-naphthyl methyloxy) include biphenylylmethyl oxy like.
  • examples of the “C 1-6 alkoxy-carbonyl group” include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, Examples thereof include tert-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl and the like.
  • examples of the “C 1-6 alkyl-carbonyl group” include acetyl, propanoyl, butanoyl, 2-methylpropanoyl, pentanoyl, 3-methylbutanoyl, 2-methylbutanoyl. 2,2-dimethylpropanoyl, hexanoyl, heptanoyl and the like.
  • examples of the “C 1-6 alkyl-carbonyloxy group” include acetyloxy, propanoyloxy, butanoyloxy, 2-methylpropanoyloxy, pentanoyloxy, 3- Examples thereof include methylbutanoyloxy, 2-methylbutanoyloxy, 2,2-dimethylpropanoyloxy, hexanoyloxy, heptanoyloxy and the like.
  • examples of the “6- to 10-membered aromatic hydrocarbon ring” include benzene and naphthalene.
  • the “aromatic heterocyclic group” and the “aromatic heterocyclic ring” in the substituent include, for example, an oxygen atom, a sulfur atom (the sulfur atom other than a carbon atom) as a ring-constituting atom.
  • the atom may be oxidized) and a 4-7 membered (preferably 5 or 6 membered) monocyclic aromatic heterocyclic group and condensed aromatic containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atoms
  • a heterocyclic group is mentioned.
  • condensed aromatic heterocyclic group examples include these 4 to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic groups and 5- or 6-membered aromatic heterocyclic rings containing 1 or 2 nitrogen atoms (eg, pyrrole). Imidazole, pyrazole, pyrazine, pyridine, pyrimidine), a 5-membered aromatic heterocyclic ring containing one sulfur atom (eg, thiophene), or a group in which one or two benzene rings are condensed.
  • Furyl eg, 2-furyl, 3-furyl
  • thienyl eg, 2-thienyl, 3-thienyl
  • pyridyl eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl
  • pyrimidinyl eg, 2-pyrimidinyl
  • 5-pyrimidinyl pyridazinyl
  • pyridazinyl eg, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl
  • pyrazinyl eg, 2-pyrazinyl
  • pyrrolyl eg, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl
  • imidazolyl eg, 1 -Imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl
  • pyrazolyl eg, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl
  • thiazolyl eg, 2-thiazolyl, 4-thi
  • non-aromatic heterocyclic group examples include, for example, an oxygen atom, a sulfur atom ( The sulfur atom may be oxidized) and a 4- to 7-membered (preferably 5- or 6-membered) monocyclic non-aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atoms and A condensed non-aromatic heterocyclic group is mentioned.
  • condensed non-aromatic heterocyclic group examples include, for example, these 4- to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic groups and 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic groups containing 1 or 2 nitrogen atoms.
  • Heterocycle eg, pyrrole, imidazole, pyrazole, pyrazine, pyridine, pyrimidine
  • a 5-membered aromatic or non-aromatic heterocycle containing one sulfur atom eg, thiophene
  • a benzene ring examples include a group having two condensed groups.
  • Pyrrolidinyl eg, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl
  • piperidinyl eg, piperidino, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-piperidinyl
  • homopiperidinyl eg, homopiperidino, 2-homopiperidinyl, 3-homopiperidinyl, 4-homopiperidinyl
  • tetrahydropyridyl eg, 1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl
  • dihydropyridyl eg, 2,3-dihydropyridin-4-yl
  • morpholinyl eg, morpholino, 2- Morpholinyl
  • thiomorpholinyl eg, thiomorpholino
  • 1,1-dioxidethiomorpholinyl eg, 1,1-dioxidethiomorpholinyl
  • examples of the “5- to 10-membered aromatic heterocyclic ring” include those exemplified as the above “aromatic heterocyclic group” and “aromatic heterocyclic ring” in the substituent. Examples thereof include a ring constituting a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group.
  • aromatic heterocyclic rings include furan, thiophene, pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrazine, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole (eg, 1, 2,5-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole), thiadiazole (eg, 1,2,3-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazole), triazole (eg, 1,2,4- Monocyclic aromatic heterocycles such as triazole, 1,2,3-triazole), tetrazole, triazine (eg, 1,2,4-triazine); Quinoline, isoquinoline, quinazoline, quinoxaline, benzofuran, benzothiophene, benzoxazole, benzisoxazole, benzothiazole, benzimidazole, benzotriazine
  • examples of the “5- or 6-membered heterocycle” include a 5- or 6-membered aromatic heterocycle and a 5- or 6-membered non-aromatic heterocycle.
  • the 5- or 6-membered aromatic heterocycle includes, for example, 5- or 6-membered aromatic heterocycle among those exemplified as the above “aromatic heterocycle” and “aromatic heterocycle” in the substituent.
  • the ring which comprises a cyclic group is mentioned.
  • aromatic heterocycle examples include furan, thiophene, pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrazine, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole (eg, 1, 2,5-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole), thiadiazole (eg, 1,2,3-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazole), triazole (eg, 1,2,4- Triazole, 1,2,3-triazole), tetrazole, triazine (eg, 1,2,4-triazine) and the like.
  • oxadiazole eg, 1, 2,5-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole
  • thiadiazole eg, 1,2,3-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazole
  • triazole eg, 1,2,4
  • examples of the 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic ring include 5- or 6-membered members among those exemplified above as the “non-aromatic heterocyclic group” and “non-aromatic heterocyclic ring” in the substituent.
  • the ring which comprises a non-aromatic heterocyclic group is mentioned.
  • non-aromatic heterocycles include pyrrolidine, piperidine, homopiperidine, tetrahydropyridine (eg, 1,2,3,6-tetrahydropyridine), dihydropyridine (eg, 1,2-dihydropyridine, 2 , 3-dihydropyridine), morpholine, thiomorpholine, 1,1-dioxidethiomorpholine, piperazine, hexamethyleneimine, oxazolidine, thiazolidine, imidazolidine, 2-oxoimidazolidine, oxazoline, thiazoline, imidazoline, dioxol (eg, 1 , 3-dioxole), dioxolane (eg, 1,3-dioxolane), dihydrooxadiazole (eg, 4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazole), pyran, tetrahydropyran, thiopyran, te
  • examples of the “5- or 6-membered ring” include benzene, the above-mentioned “5- or 6-membered aromatic heterocycle” and “5- or 6-membered non-aromatic heterocycle”.
  • examples of the “5- or 6-membered non-aromatic hydrocarbon rings” includes cyclopentane, cyclohexane, cyclopentene, cyclohexene, 1,3-cyclopentadiene, 1,3-cyclohexadiene, 1,4-cyclohexadiene. , Cyclopentine, cyclohexyne and the like.
  • C 1-6 alkylene examples include methylene, ethylene, propylene, —CH (CH 3 ) —CH 2 —, —CH 2 —CH (CH 3 ) —, —C (CH 3 ) 2 —, — (CH 2 ) 4 —, —CH (CH 3 ) — (CH 2 ) 2 —, —CH 2 —CH (CH 3 ) —CH 2 —, — (CH 2 ) 2 -CH (CH 3) -, - C (CH 3) 2 -CH 2 -, - CH 2 - (CH 3) 2 -, - CH (CH 3) -CH (CH 3) -, - C (C 2 H 5 ) (CH 3 ) —, — (CH 2 ) 5 —, —CH (CH 3 ) — (CH 2 ) 3 —, —CH 2 —CH (CH 3 ) — (CH 2 ) 2 —, —CH 2 —CH (CH
  • C 1-4 alkylene is preferable.
  • examples of “C 1-3 alkylene” include methylene, ethylene, propylene, —CH (CH 3 ) —CH 2 —, —CH 2 —CH (CH 3 ) —, -C (CH 3 ) 2- and the like.
  • C 3-6 cycloalkylene examples include cyclopropylene, cyclobutylene, cyclopentylene, cyclohexylene and the like.
  • Ring A is a 6 to 10-membered aromatic hydrocarbon ring which may have a substituent, a 5 to 10-membered aromatic heterocyclic ring which may have a substituent, or a substituent. Or a bicyclic fused ring in which a 5- or 6-membered aromatic heterocycle and a 5- or 6-membered non-aromatic heterocycle are condensed.
  • Examples of the “6- to 10-membered aromatic hydrocarbon ring” of the “optionally substituted 6- to 10-membered aromatic hydrocarbon ring” represented by ring A include benzene and naphthalene, preferably benzene It is.
  • the “6- to 10-membered aromatic hydrocarbon ring” may have 1 to 5 (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2) substituents at substitutable positions.
  • substituents for example, (1) (a) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, (b) a hydroxy group, (c) a C 1-6 alkoxy group, and (d) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom; (2) (a) a C 1-6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms, (b) a hydroxy group, (c) a C 1-6 alkoxy group, (d) a halogen atom, and (e) a C 6-14 aryl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from an amino group optionally mono- or di-substituted with a C 1-6 alkyl group A group (eg, phenyl); (3) (a) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atom
  • the atom may be oxidized) and a 4- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atoms, and the 4- to 7-membered monocyclic aromatic 1 or 2 condensed heterocyclic group and 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring containing 1 or 2 nitrogen atoms, 5-membered aromatic heterocyclic ring containing 1 sulfur atom, or benzene ring
  • An aromatic heterocyclic group selected from a five-membered aromatic heterocyclic ring or a condensed aromatic heterocyclic group in which one or two benzene rings are condensed, (j) a 4- to 7-membered single atom containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms, sulfur atoms (the sulfur atoms may be oxidized) and nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring constituent atoms
  • a non-aromatic heterocyclic group selected from a 5-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic ring containing one sulfur atom, or a condensed non-aromatic heterocyclic group fused with one or two benzene rings, (k) a cyano group,
  • the “5- to 10-membered aromatic heterocycle” of the “optionally substituted 5- to 10-membered aromatic heterocycle” represented by ring A is preferably pyridine, pyrimidine, pyrazole, isoxazole, quinoline. Benzofuran, benzothiophene, benzimidazole, indole, indazole and the like.
  • the “5- to 10-membered aromatic heterocycle” of the “optionally substituted 5- to 10-membered aromatic heterocycle” represented by ring A is 1 to 5 (preferably 1 Up to 3, more preferably 1 or 2) substituents.
  • substituent group A examples include groups (1) to (37) exemplified as groups (hereinafter referred to as substituent group A). When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
  • a benzene ring or a bicyclic condensed ring in which a 5- or 6-membered aromatic heterocycle and a 5- or 6-membered non-aromatic heterocycle are condensed each represented by ring A
  • the benzene ring or a bicyclic fused ring obtained by condensing a 5- or 6-membered aromatic heterocycle and a 5- or 6-membered non-aromatic heterocycle is preferably 2,3-dihydrobenzofuran, 3,4-dihydropyrido [3 , 2-b] [1,4] oxazine and the like.
  • a benzene ring or a bicyclic condensed ring in which a 5- or 6-membered aromatic heterocycle and a 5- or 6-membered non-aromatic heterocycle are condensed each represented by ring A
  • the benzene ring or a bicyclic fused ring in which a 5- or 6-membered aromatic heterocycle and a 5- or 6-membered non-aromatic heterocycle are condensed has 1 to 5 (preferably 1 to 3, preferably 1 to 3, More preferably, it may have 1 or 2 substituents. Examples of such a substituent include substituent group A and the like. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
  • Ring A preferably has 1 to 5 (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2) substituents selected from substituent group A, and may have 6 to 10 members.
  • Aromatic hydrocarbon ring preferably benzene, naphthalene
  • 5- to 10-membered aromatic heterocycle preferably pyridine, pyrimidine, pyrazole, isoxazole, quinoline, benzofuran, benzothiophene, benzimidazole, indole, indazole
  • a benzene ring or a bicyclic condensed ring obtained by condensing a 5- or 6-membered aromatic heterocycle with a 5- or 6-membered non-aromatic heterocycle (preferably 2,3-dihydrobenzofuran, 3,4-dihydropyrido [3 , 2-b] [1,4] oxazine), more preferably (1) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl); (2) A 4- to 7-membered single atom
  • Sulfamoyl group which may be mono- or di-substituted (eg, dimethylsulfamoyl, benzylsulfamoyl) 6 to 10-membered aromatic hydrocarbon ring (preferably benzene, preferably 1 to 5 (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2) substituents each selected from Naphthalene), 5- to 10-membered aromatic heterocycle (preferably pyridine, pyrimidine, pyrazole, isoxazole, quinoline, benzofuran, benzothiophene, benzimidazole, indole, indazole), or benzene ring or 5- or 6-membered aromatic Bicyclic condensed ring in which a heterocycle and a 5- or 6-membered non-aromatic heterocycle are condensed (preferably 2,3-dihydrobenzofuran, 3,4-dihydropyrido [3,2-b] [1,4] oxazine ).
  • ring A is preferably a 6- to 10-membered aromatic hydrocarbon ring that may have a substituent, and more preferably benzene that may have a substituent. More preferably, (i) a halogen atom (preferably a fluorine atom, a chlorine atom), and (ii) a C 1-6 alkyl group (preferably methyl) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (preferably a fluorine atom) Benzene which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from
  • Ring B is (1) a 6- to 10-membered aromatic hydrocarbon ring which may further have a substituent, (2) A 5- or 6-membered heterocyclic ring which may further have a substituent, or (3) A bicyclic condensation in which a benzene ring and a 5- or 6-membered ring which may further have a substituent are condensed. Indicates a ring.
  • Examples of the “6- to 10-membered aromatic hydrocarbon ring” of the “6- to 10-membered aromatic hydrocarbon ring optionally having substituents” represented by ring B include benzene and naphthalene, preferably Benzene.
  • the “6- to 10-membered aromatic hydrocarbon ring” is a group other than the group represented by —L 2 —R 2 (wherein each symbol is as defined above), It may have 5 (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2) substituents. Examples of such a substituent include substituent group A and the like. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
  • the “5- or 6-membered heterocycle” of the “optionally substituted 5- or 6-membered heterocycle” represented by ring B is a 5- or 6-membered aromatic heterocycle (preferably pyridine, thiazole And 5- or 6-membered non-aromatic heterocycle (preferably piperidine, tetrahydropyridine).
  • the “5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring” is 1 to 5 at substitutable positions other than the group represented by —L 2 —R 2 (wherein each symbol is as defined above). May be substituted (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2). Examples of such a substituent include substituent group A and the like. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
  • the “5- or 6-membered non-aromatic heterocycle” is a group other than a group represented by —L 2 —R 2 (wherein each symbol is as defined above), It may have 5 (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2) substituents.
  • substituents include: (1) Substituent group A, and (2) An oxo group and the like can be mentioned. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
  • the “5- or 6-membered heterocyclic ring optionally having substituent (s)” represented by ring B is an optionally substituted 5- or 6-membered heterocyclic ring (excluding thiatriazine). preferable.
  • a benzene ring and a bicyclic condensed ring in which a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring is condensed a benzene ring and a bicyclic condensed ring in which a 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic ring is condensed, a benzene ring and And bicyclic condensed rings in which a 5- or 6-membered non-aromatic hydrocarbon ring is condensed.
  • the “bicyclic condensed ring in which a benzene ring and a 5- or 6-membered aromatic heterocycle are condensed” includes indole, idindole, benzofuran, benzothiophene, quinoline, isoquinoline, indazole, quinazoline, cinnoline, quinoxaline, phthalazine Benzofuran is preferable.
  • dihydroindole dihydroidindole, dihydrobenzofuran, dihydrobenzothiophene, chromene, dihydrochromene, dihydroquinoline, Tetrahydroquinoline, dihydroisoquinoline, tetrahydroidquinoline, dihydroindazole, dihydroquinazoline, tetrahydroquinazoline, dihydrocinnoline, tetrahydrocinnoline, dihydroquinoxaline, tetrahydroquinoxaline, dihydrophthalazine, tetrahydrophthalazine, etc., preferably dihydrobenzofuran ( 2,3-dihydrobenzofuran).
  • the “bicyclic fused ring in which a benzene ring and a 5- or 6-membered aromatic heterocycle are condensed” is a group represented by —L 2 —R 2 (wherein each symbol is as defined above). In addition, it may have 1 to 5 (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2) substituents at substitutable positions. Examples of such a substituent include substituent group A and the like. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
  • the “bicyclic condensed ring in which a benzene ring and a 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic ring are condensed” and the “bicyclic condensed ring in which a benzene ring and a 5- or 6-membered non-aromatic hydrocarbon ring are condensed” are:
  • 1 to 5 preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2 substituents may be present.
  • substituents include: (1) Substituent group A, and (2) An oxo group and the like can be mentioned. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
  • Ring B is preferably (1) A 6 to 10-membered aromatic hydrocarbon ring which may further have 1 to 5 (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2) substituents selected from substituent group A (Preferably benzene), (2) a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring (preferably other than thiatriazine) which may further have 1 to 3 (preferably 1 or 2) substituents selected from substituent group A A 5- or 6-membered aromatic heterocycle, more preferably pyridine, thiazole), (3) 5- or 6-membered non-aromatic which may further have 1 to 5 (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2) substituents selected from Substituent Group A and an oxo group Group heterocycle (preferably piperidine, tetrahydropyridine), (4) A benzene ring and a 5- or 6-membered ring which may further have 1 to 5 (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2) substituents selected from substituent group A Is a condensed bicyclic ring (preferably be
  • ring B is preferably (1) a 6 to 10-membered aromatic hydrocarbon ring (preferably benzene) which may further have a substituent, (2) a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring (preferably pyridine, thiazole) which may further have a substituent, (3) a 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic ring (preferably piperidine, tetrahydropyridine) which may further have a substituent, (4) A bicyclic condensed ring (preferably benzofuran) in which a benzene ring and a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring may be further condensed, or (5) a substituent further A bicyclic condensed ring (preferably 2,3-dihydrobenzofuran) in which a benzene ring and a 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic ring are condensed, more preferably, (1) a C 3-10 cycloalkyl group (preferably cyclo
  • R 1 may be a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, a C 2-6 alkenyl group which may have a substituent, or a substituent.
  • R 1 of the "optionally substituted C 1-6 alkyl group” as the “C 1-6 alkyl group” include methyl, ethyl is preferred.
  • the “C 1-6 alkyl group” may have 1 to 5 (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2) substituents at substitutable positions.
  • substituents for example, (1) (a) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, (b) a hydroxy group, (c) a C 1-6 alkoxy group, and (d) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom; (2) (a) a C 1-6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms, (b) a hydroxy group, (c) a C 1-6 alkoxy group, (d) a halogen atom, and (e) a C 6-14 aryl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from an amino group optionally mono- or di-substituted with a C 1-6 alkyl group A group (eg, phenyl); (3) (a) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atom
  • the atom may be oxidized) and a 4- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atoms, and the 4- to 7-membered monocyclic aromatic 1 or 2 condensed heterocyclic group and 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring containing 1 or 2 nitrogen atoms, 5-membered aromatic heterocyclic ring containing 1 sulfur atom, or benzene ring
  • R 1 Represented by R 1 in the "optionally substituted C 2-6 alkenyl group", “C 2-6 alkenyl group", 1 to 5 at substitutable positions (preferably 1 to 3, More preferably, it may have 1 or 2 substituents.
  • groups exemplified as the "C 1-6 alkyl group” optionally has substituent of the "optionally substituted C 1-6 alkyl group” described above ( 1) to (33) (hereinafter referred to as substituent group B).
  • substituent group B substituent of the "optionally substituted C 1-6 alkyl group” described above ( 1) to (33)
  • the “C 2-6 alkynyl group” of the “ optionally substituted C 2-6 alkynyl group” represented by R 1 has 1 to 5 (preferably 1 to 3, preferably 1 to 3) More preferably, it may have 1 or 2 substituents. Examples of such substituent include substituent group B and the like. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
  • the “C 3-6 cycloalkyl group” of the “C 3-6 cycloalkyl group optionally having substituent (s)” represented by R 1 has 1 to 5 (preferably 1 to 3) at substitutable positions. Or more preferably 1 or 2) substituents. Examples of such a substituent include (1) Substituent group A, and (2) an oxo group. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
  • the “amino group” of the “amino group optionally having substituent (s)” represented by R 1 may have 1 or 2 substituents. Examples of such a substituent include substituent group A and the like. When there are two substituents, each substituent may be the same or different.
  • acyl group represented by R 1 , for example, (1) formyl group, (2) a C 1-6 alkyl-carbonyl group, (3) a C 2-6 alkenyl-carbonyl group, (4) a C 2-6 alkynyl-carbonyl group, (5) a C 3-6 cycloalkyl-carbonyl group, (6) a C 3-6 cycloalkenyl-carbonyl group, (7) a C 6-10 aryl-carbonyl group, (8) Heterocycle-carbonyl group, (9) carboxyl group, (10) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, (11) C 2-6 alkenyloxy-carbonyl group, (12) C 2-6 alkynyloxy-carbonyl group, (13) a C 3-6 cycloalkyloxy-carbonyl group, (14) a C 3-6 cycloalkenyloxy-carbonyl group, (15) a C 6-10 aryloxy-carbonyl group, (16) He
  • the “C 2-6 alkenyl-carbonyl group” includes, for example, ethenylcarbonyl, 1-propenylcarbonyl, 2-propenylcarbonyl, 2-methyl-1-propenylcarbonyl, 1-butenylcarbonyl, 2-butenylcarbonyl, Tenenylcarbonyl, 3-butenylcarbonyl, 3-methyl-2-butenylcarbonyl, 1-pentenylcarbonyl, 2-pentenylcarbonyl, 3-pentenylcarbonyl, 4-pentenylcarbonyl, 4-methyl-3-pentenylcarbonyl, 1- Hexenylcarbonyl, 2-hexenylcarbonyl, 3-hexenylcarbonyl, 4-hexenylcarbonyl, 5-hexenylcarbonyl and the like can be mentioned.
  • C 2-6 alkynyl-carbonyl group examples include ethynylcarbonyl, 1-propynylcarbonyl, 2-propynylcarbonyl, 1-butynylcarbonyl, 2-butynylcarbonyl, 3-butynylcarbonyl and 1-pentynyl.
  • Examples of the “C 3-6 cycloalkyl-carbonyl group” include cyclopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl and the like.
  • Examples of the “C 3-6 cycloalkenyl-carbonyl group” include 2-cyclopropen-1-ylcarbonyl, 2-cyclobuten-1-ylcarbonyl, 2-cyclopenten-1-ylcarbonyl, 3-cyclopentene-1- And ylcarbonyl, 2-cyclohexen-1-ylcarbonyl, 3-cyclohexen-1-ylcarbonyl and the like.
  • C 6-10 aryl-carbonyl group examples include benzoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl and the like.
  • Heterocycle-carbonyl group means, for example, (1) a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocycle (eg, furan, thiophene, pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyridine, Pyrazole, etc.)-Carbonyl, (2) 8- to 12-membered condensed aromatic heterocycle (eg, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, isobenzothiophene, indole, isoindole, 1H-indazole, benzimidazole, benzoxazole, etc.) -Carbonyl, (3) 3-6 membered non-aromatic heterocycle (eg, oxirane, azet
  • C 2-6 alkenyloxy-carbonyl group examples include ethenyloxycarbonyl, 1-propenyloxycarbonyl, 2-propenyloxycarbonyl, 1-butenyloxycarbonyl, 2-butenyloxycarbonyl, 3-butenyloxycarbonyl, Tenenyloxycarbonyl, 3-methyl-2-butenyloxycarbonyl, 1-pentenyloxycarbonyl, 2-pentenyloxycarbonyl, 3-pentenyloxycarbonyl, 4-pentenyloxycarbonyl, 1-hexenyloxycarbonyl, 2-hexenyloxycarbonyl , 3-hexenyloxycarbonyl, 4-hexenyloxycarbonyl, 5-hexenyloxycarbonyl and the like.
  • C 2-6 alkynyloxy-carbonyl group examples include, for example, ethynyloxycarbonyl, 1-propynyloxycarbonyl, 2-propynyloxycarbonyl, 1-butynyloxycarbonyl, 2-butynyloxycarbonyl, 3-butynyl Oxycarbonyl, 1-pentynyloxycarbonyl, 2-pentynyloxycarbonyl, 3-pentynyloxycarbonyl, 4-pentynyloxycarbonyl, 1-hexynyloxycarbonyl, 2-hexynyloxycarbonyl, 3-hexynyloxy Examples include carbonyl, 4-hexynyloxycarbonyl, 5-hexynyloxycarbonyl and the like.
  • Examples of the “C 3-6 cycloalkyloxy-carbonyl group” include cyclopropyloxycarbonyl, cyclobutyloxycarbonyl, cyclopentyloxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl and the like.
  • Examples of the “C 3-6 cycloalkenyloxy-carbonyl group” include 2-cyclopropen-1-yloxycarbonyl, 2-cyclobuten-1-yloxycarbonyl, 2-cyclopenten-1-yloxycarbonyl, 3- Examples include cyclopenten-1-yloxycarbonyl, 2-cyclohexen-1-yloxycarbonyl, 3-cyclohexen-1-yloxycarbonyl, and the like.
  • Examples of the “C 6-10 aryloxy-carbonyl group” include phenoxycarbonyl, 1-naphthyloxycarbonyl, 2-naphthyloxycarbonyl and the like.
  • Examples of the “heterocycle-oxycarbonyl group” include (1) 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocycle (eg, furan, thiophene, pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyridine) , Pyrazole, etc.)-Oxycarbonyl, (2) 8- to 12-membered condensed aromatic heterocycle (eg, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, isobenzothiophene, indole, isoindole, 1H-indazole, benzimidazole, benzoxazole) Etc.)-Oxycarbonyl, (3) 3-6 membered non-aro
  • the “acyl group” represented by R 1 is preferably a formyl group or a carboxyl group.
  • R 1 is preferably a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, an amino group which may have a substituent, or an acyl group, and more preferably a substituent.
  • An amino group, a formyl group, and a carboxyl group particularly preferably (i) (1) an amino group (preferably dimethylamino) optionally mono- or disubstituted with a C 1-6 alkyl group (preferably methyl), (2) a hydroxy group, and (3) a C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy) A C 1-6 alkyl group (preferably methyl, ethyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from: (ii) (1) C 1-6 alkoxy-carbonyl group (preferably tert-butoxycarbonyl), and (2) C 1-6 alkyl group (preferably methyl) An amino group optionally substituted by 1 or 2 substituents selected from: (iii) formyl group; (iv) A carboxyl group.
  • R 1 is preferably an optionally substituted C 1-6 alkyl group, more preferably (1) an amino group (preferably dimethylamino) optionally mono- or disubstituted with a C 1-6 alkyl group (preferably methyl), (2) a hydroxy group, and (3) a C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy)
  • a C 1-6 alkyl group preferably methyl, ethyl which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from
  • R 2 represents a hydrogen atom, a hydroxy group, an amino group which may have a substituent, a C 1-6 alkoxy group which may have a substituent, or a C 1 1 which may have a substituent.
  • 6 represents an alkyl group, an optionally substituted C 3-6 cycloalkyl group, or an oxetanyl group.
  • the “C 1-6 alkoxy group” of the “optionally substituted C 1-6 alkoxy group” represented by R 2 has 1 to 5 (preferably 1 to 3, preferably 1 to 3, More preferably, it may have 1 or 2 substituents. Examples of such substituent include substituent group B and the like. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom, a hydroxy group, an amino group which may have a substituent, a C 1-6 alkoxy group which may have a substituent, or a substituent.
  • L 1 represents —O—, —CO—, C 1-6 alkylene which may have a substituent, or C 3-6 cycloalkylene which may have a substituent.
  • C 1-6 alkylene Represented by L 1 in the "optionally substituted C 1-6 alkylene" as the "C 1-6 alkylene", methylene is preferable.
  • the “C 1-6 alkylene” may have 1 to 5 (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2) substituents at substitutable positions. Examples of such substituent include substituent group B and the like. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
  • L 1 is preferably —O—, —CO—, or optionally substituted C 1-6 alkylene (preferably methylene), more preferably —O—, —CO—.
  • C 1-6 alkylene (preferably methylene) optionally having 1 to 5 (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2) substituents selected from substituent group B And more preferably —O—, —CO—, or C 1-6 alkylene (preferably methylene) optionally substituted with a hydroxy group.
  • L 2 represents —CO—, —COY—, —NHCO—, —YCO— or —CONH— (wherein Y represents an optionally substituted C 1-3 alkylene).
  • the “C 1-6 alkylene” in the “ optionally substituted C 1-6 alkylene” for Y is preferably methylene or —C (CH 3 ) 2 —.
  • the “C 1-6 alkylene” may have 1 to 5 (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2) substituents at substitutable positions. Examples of such substituent include substituent group B and the like. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
  • L 2 is preferably —CO—, —COY—, —NHCO—, —YCO—, —CONH— (wherein Y is C 1-3 alkylene (preferably methylene, —C (CH 3 2 )-), and more preferably —CO—, —COY—, —NHCO—, —CONH— (wherein Y is C 1-3 alkylene (preferably methylene, —C (CH 3 ) 2 —).), More preferably —CO—, —CO—CH 2 —, —CO—C (CH 3 ) 2 —, —NHCO—, —CONH—.
  • Ring A may have 1 to 5 (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2) substituents selected from Substituent Group A, each having 6 to 10 membered aromatic carbonization Hydrogen ring (preferably benzene, naphthalene), 5- to 10-membered aromatic heterocycle (preferably pyridine, pyrimidine, pyrazole, isoxazole, quinoline, benzofuran, benzothiophene, benzimidazole, indole, indazole) or benzene A bicyclic condensed ring in which a 5- or 6-membered aromatic heterocycle and a 5- or 6-membered non-aromatic heterocycle are condensed (preferably 2,3-dihydrobenzofuran, 3,4-dihydropyrido [3,2- b] [1,4] oxazine); Ring B is (1) A 6 to 10-membered aromatic hydrocarbon ring which may further have 1 to 5 (preferably 1 to 3, more
  • L 2 represents —CO—, —COY—, —NHCO—, —YCO—, or —CONH— (wherein Y represents C 1-3 alkylene (preferably methylene, —C (CH 3 ) 2 — Is a compound).
  • Ring A is (1) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl); (2) A 4- to 7-membered single atom containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms, sulfur atoms (the sulfur atoms may be oxidized) and nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring constituent atoms A cyclic non-aromatic heterocyclic group, and the 4- to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group and a 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic ring containing 1 or 2 nitrogen atoms, A non-aromatic heterocyclic group selected from a 5-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic ring containing one sulfur atom, or a condensed non-aromatic heterocyclic group fused with one or two benzene rings (eg, pyrrolidinyl) (Eg, 1-pyrrolidinyl)); (3) (a) a C 1-6 alkyl group
  • Sulfamoyl group which may be mono- or di-substituted (eg, dimethylsulfamoyl, benzylsulfamoyl) 6 to 10-membered aromatic hydrocarbon ring (preferably benzene, preferably 1 to 5 (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2) substituents each selected from Naphthalene), 5- to 10-membered aromatic heterocycle (preferably pyridine, pyrimidine, pyrazole, isoxazole, quinoline, benzofuran, benzothiophene, benzimidazole, indole, indazole), or benzene ring or 5- or 6-membered aromatic Bicyclic condensed ring in which a heterocycle and a 5- or 6-membered non-aromatic heterocycle are condensed (preferably 2,3-dihydrobenzofuran, 3,4-dihydropyrido [3,2-b] [1,4] oxazine ); Ring B is (1) (1) C 3
  • the compound represented by formula (I) is preferably: Ring A is an optionally substituted 6 to 10 membered aromatic hydrocarbon ring; Ring B is (1) a 6 to 10-membered aromatic hydrocarbon ring (preferably benzene) which may further have a substituent, (2) a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring (preferably pyridine, thiazole) which may further have a substituent, (3) a 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic ring (preferably piperidine, tetrahydropyridine) which may further have a substituent, (4) A bicyclic condensed ring (preferably benzofuran) in which a benzene ring and a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring may be further condensed, or (5) a substituent further A bicyclic fused ring (preferably 2,3-dihydrobenzofuran) fused with a benzene ring and a 5- or 6-membered non-aromatic heterocycle;
  • a -6 alkyl group L 1 is —CO— or an optionally substituted C 1-6 alkylene (preferably methylene); L 2 is a compound in which —CO—, —COY—, —NHCO—, —YCO—, or —CONH— (wherein Y represents C 1-3 alkylene), More preferably, Ring A is an optionally substituted benzene; Ring B is (1) a C 3-10 cycloalkyl group (preferably cyclopropyl), (2) C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy, isopropoxy), (3) a halogen atom (preferably a fluorine atom, a chlorine atom), and (4) (a) a halogen atom (preferably a fluorine atom), (b) a hydroxy group, (c) a cyano group, and (d) a tri (C 1-6 alkyl) silyloxy group (preferably tert-butyldimethylsilyloxy) A C 1-6 alkyl group
  • a fused ring (preferably 2,3-dihydrobenzofuran);
  • R 1 is an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted amino group, a formyl group, or a carboxyl group;
  • R 2 is a hydrogen atom, a hydroxy group, an optionally substituted amino group, a C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy, ethoxy), or an optionally substituted C 1- 6 alkyl groups (preferably methyl, ethyl);
  • L 1 is —CO— or C 1-6 alkylene (preferably methylene) optionally substituted with a hydroxy group;
  • a compound in which L 2 is —CO—, —COY—, —NHCO—, or —CONH— (wherein Y represents C 1-3 alkylene); More preferably, Ring A is (i) a halogen atom (preferably a fluorine atom, a chlorine atom), and (ii) a C 1-6 alkyl group
  • R 1 is (i) (1) an amino group (preferably dimethylamino) optionally mono- or disubstituted with a C 1-6 alkyl group (preferably methyl), (2) a hydroxy group, and (3) a C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy)
  • a C 1-6 alkyl group preferably methyl, ethyl
  • substituents selected from: (ii) (1) C 1-6 alkoxy-carbonyl group (preferably tert-butoxycarbonyl), and (2) C 1-6 alkyl group (preferably methyl)
  • R 2 is (i) a hydrogen atom, (ii) a hydroxy group, (iii) an amino group optionally mono- or disubstituted with a C 1-6 alkyl group, (i
  • salts include metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids.
  • metal salts include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like.
  • Preferable examples of the salt with an organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzylethylenediamine. And the like.
  • Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • salt with organic acid examples include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, and benzenesulfone. And salts with acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
  • salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like
  • salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid and glutamic acid, for example. It is done. Of these, pharmaceutically acceptable salts are preferred.
  • an inorganic salt such as an alkali metal salt (eg, sodium salt, potassium salt), an alkaline earth metal salt (eg, calcium salt, magnesium salt, barium salt)
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or acetic acid, phthalic acid, fumaric acid
  • organic acids such as acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
  • compound (I) has an isomer such as a tautomer, an optical isomer, a stereoisomer, a positional isomer, a rotational isomer, etc., either one of the isomers or a mixture is included in the compound of the present invention. Is included. Furthermore, when compound (I) has an optical isomer, an optical isomer resolved from a racemate is also encompassed in compound (I).
  • Compound (I) may be a crystal, and it is included in compound (I) regardless of whether the crystal form is a single crystal form or a mixture of crystal forms.
  • Compound (I) may be a pharmaceutically acceptable cocrystal or cocrystal salt.
  • co-crystals or co-crystal salts are two or more unique at room temperature, each having different physical properties (eg structure, melting point, heat of fusion, hygroscopicity, solubility and stability). Means a crystalline substance composed of a solid.
  • the cocrystal or cocrystal salt can be produced according to a cocrystallization method known per se.
  • Compound (I) may be a solvate (such as a hydrate) or a non-solvate, and both are encompassed in compound (I).
  • a compound labeled or substituted with an isotope eg, 2 H, 3 H, 11 C, 14 C, 18 F, 35 S, 125 I, etc.
  • the prodrug of the compound (I) is a compound that is converted into the compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo, that is, the compound (I) that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. ), A compound that undergoes hydrolysis or the like due to gastric acid or the like and changes to compound (I).
  • Compound (I) prodrugs include compounds in which the amino group of compound (I) is acylated, alkylated, and phosphorylated (for example, the amino group of compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated).
  • the compound of the present invention has excellent GPR52 agonist activity and is useful as a prophylactic / therapeutic agent for the diseases and symptoms described in (1) to (10) below.
  • Psychiatric disorders eg, depression, major depression, bipolar depression, mood disorders, affective disorders (such as seasonal affective disorders), recurrent depression, postpartum depression, stress disorder, depressive symptoms, Gonorrhea, anxiety, generalized anxiety disorder, anxiety syndrome, panic disorder, phobia, social phobia, social anxiety disorder, obsessive compulsive disorder, post-traumatic stress syndrome, post-traumatic stress disorder, taurette syndrome, autism , Adaptation disorder, bipolar disorder, neurosis, schizophrenia (schizophrenia), neurosis, chronic fatigue syndrome, anxiety, obsessive-compulsive disorder, phobic disorder, epilepsy, anxiety symptoms, uncomfortable mental state, emotional abnormalities , Emotional temperament, nervousness, fainting, weakness, decreased libido, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), psychotic major depression, re
  • the compounds of the present invention are particularly useful for mental disorders (eg, schizophrenia, depression, anxiety, bipolar disorder or PTSD, anxiety, obsessive compulsive disorder etc.), neurodegenerative diseases (eg, Alzheimer's disease, mild Useful as a preventive or therapeutic drug for diseases such as cognitive impairment (MCI), Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), Huntington's disease, spinocerebellar degeneration, multiple sclerosis (MS), Pick's disease) Among them, (1) positive symptoms such as delusions and hallucinations in schizophrenia, (2) negative symptoms such as sensory dullness, withdrawal, decreased motivation and concentration, and (3) preventive and therapeutic agents for cognitive dysfunction Useful.
  • MCI cognitive impairment
  • Parkinson's disease amyotrophic lateral sclerosis
  • MS spinocerebellar degeneration
  • MS multiple sclerosis
  • Pick's disease Among them, (1) positive symptoms such as delusions and hallucinations in schizophrenia, (2) negative symptoms such as sensory dullness, withdrawal, decreased motivation and concentration,
  • the compound of the present invention is excellent in metabolic stability, it can be expected to have an excellent therapeutic effect at a low dose against the above diseases.
  • the compound of the present invention has low toxicity (for example, it is excellent as a pharmaceutical from the viewpoint of acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, drug interaction, carcinogenicity, etc.), and as it is as a pharmaceutical.
  • a medicine mixed with a pharmaceutically acceptable carrier or the like to a mammal eg, human, monkey, cow, horse, pig, mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, sheep, goat, etc.
  • a mammal eg, human, monkey, cow, horse, pig, mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, sheep, goat, etc.
  • a mammal eg, human, monkey, cow, horse, pig, mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, sheep, goat, etc.
  • it can be safely administered orally or parenterally.
  • the medicament containing the compound of the present invention is a pharmacologically acceptable compound of the present compound alone or with the compound of the present invention according to a method known per se as a method for producing a pharmaceutical preparation (eg, a method described in the Japanese Pharmacopoeia). It can be used as a pharmaceutical composition mixed with a carrier to be prepared.
  • a method for producing a pharmaceutical preparation eg, a method described in the Japanese Pharmacopoeia
  • It can be used as a pharmaceutical composition mixed with a carrier to be prepared.
  • examples of the medicament containing the compound of the present invention include tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, orally disintegrating tablets, buccal tablets, etc.), pills, powders, granules, capsules (soft capsules, microcapsules).
  • the pharmacologically acceptable carrier various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials are used, and excipients, lubricants, binders, disintegrants in solid preparations; solvents in liquid preparations , Solubilizing agents, suspending agents, isotonic agents, buffers, soothing agents and the like. If necessary, preparation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like can also be used.
  • the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, D-sorbitol, starch, pregelatinized starch, dextrin, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, gum arabic, pullulan, light Anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, magnesium magnesium metasilicate, etc. are mentioned.
  • the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
  • Preferred examples of the binder include pregelatinized starch, sucrose, gelatin, gum arabic, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, trehalose, dextrin, pullulan, hydroxypropyl cellulose, hydroxy Examples thereof include propylmethylcellulose and polyvinylpyrrolidone.
  • disintegrant examples include lactose, sucrose, starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, light anhydrous silicic acid, low substituted hydroxypropyl cellulose and the like.
  • the solvent include water for injection, physiological saline, Ringer's solution, alcohol, propylene glycol, polyethylene glycol, sesame oil, corn oil, olive oil, cottonseed oil and the like.
  • solubilizer examples include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, trehalose, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate, sodium salicylate, sodium acetate. Etc.
  • suspending agent examples include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glyceryl monostearate; polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone And hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose; polysorbates, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, and the like.
  • surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glyceryl monostearate
  • polyvinyl alcohol polyvinylpyrrolidone
  • hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethyl
  • Preferable examples of the isotonizing agent include sodium chloride, glycerin, D-mannitol, D-sorbitol, glucose and the like.
  • Preferable examples of the buffer include buffer solutions such as phosphate, acetate, carbonate, citrate and the like.
  • Preferable examples of the soothing agent include benzyl alcohol.
  • Preferable examples of the preservative include p-hydroxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • Preferable examples of the antioxidant include sulfite and ascorbate.
  • the colorant examples include water-soluble edible tar dyes (eg, edible dyes such as edible red Nos. 2 and 3, edible yellows Nos. 4 and 5, edible blue Nos. 1 and 2, etc.), water-insoluble lake dyes (E.g., aluminum salts of the above water-soluble edible tar dyes), natural dyes (e.g., ⁇ -carotene, chlorophyll, bengara) and the like.
  • water-soluble edible tar dyes eg, edible dyes such as edible red Nos. 2 and 3, edible yellows Nos. 4 and 5, edible blue Nos. 1 and 2, etc.
  • water-insoluble lake dyes E.g., aluminum salts of the above water-soluble edible tar dyes
  • natural dyes e.g., ⁇ -carotene, chlorophyll, bengara
  • the sweetening agent include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame, stevia and the like.
  • the content of the compound of the present invention in the pharmaceutical composition varies depending on the dosage form, the dose of the compound of the present invention, etc., for example, about 0.01 to 100% by weight, preferably about the total amount of the composition 0.1 to 95% by weight.
  • the dose of the compound of the present invention varies depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, etc.
  • it is usually a single dose.
  • the compounds of the present invention may be used in combination with other active ingredients.
  • an active ingredient (1) Atypical antipsychotic drugs (eg, clozapine, olanzapine, risperidone, aripiprazole, iloperidone, asenapine, ziprasidone, quetiapine, zotepine, etc.), (2) Typical antipsychotic drugs (eg, haloperidol, chlorpromazine, etc.) (3) selective serotonin reuptake inhibitors (eg, paroxetine, sertraline, fluvoxamine, fluoxetine, etc.), selective serotonin / noradrenaline reuptake inhibitors (eg, milnacipran, venlafaxine, etc.), (4) selective noradrenaline / dopamine reuptake inhibitors (eg, bupropion, etc.), (5) tetracyclic antidepressants (eg, amoxapine, clomipramine, etc
  • Brain function activator eg, aniracetam, nicergoline, etc.
  • Drugs for treating Parkinson's disease eg, dopamine receptor agonists (L-dopa, bromocriptene, pergolide, taripexole, pripepexol, cabergoline, adamantazine, etc.), monoamine oxidase (MAO) inhibitors (deprenyl, sergiline ( Selegiline), remacemide, riluzole, etc.), anticholinergic agents (eg, trihexyphenidyl, biperidene, etc.), COMT inhibitors (eg, entacapone, etc.)], (21) Amyotrophic lateral sclerosis therapeutic agent (eg, riluzole, etc., neurotrophic factor, etc.), (22) Antihyperlipidemic drugs such as cholesterol lowering drugs [statins (eg, pravastatin sodium, atorvastatin
  • the compound of the present invention can be used in combination with various central nervous system agonists, or therapeutic agents (such as diabetes therapeutic agents) for diseases that are likely to accompany schizophrenia.
  • therapeutic agents such as diabetes therapeutic agents
  • the compounds of the present invention can be used in particular in combination with various active ingredients that do not act on GPR52.
  • the administration mode of the compound of the present invention and the concomitant drug is not particularly limited, as long as the compound of the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration.
  • dosage forms include: (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, (2) Simultaneous administration by the same route of administration of two types of preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, (3) Administration of two types of preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and a concomitant drug with a time difference in the same administration route, (4) Simultaneous administration of two types of preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug by different administration routes, (5) Administration of two types of preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug at different time intervals in different administration routes (for example, administration in the order of the compound of the present invention ⁇ the concomitant drug
  • the concomitant drug and the compound of the present invention may be administered at the same time, but after administering the concomitant drug, the compound of the present invention may be administered.
  • a concomitant drug may be administered after administration of the compound of the invention.
  • the time difference varies depending on the active ingredient to be administered, the dosage form, and the administration method.
  • the concomitant drug when administered first, within 1 minute to 3 days after administration of the concomitant drug, preferably Examples include a method of administering the compound of the present invention within 10 minutes to 1 day, more preferably within 15 minutes to 1 hour.
  • the concomitant drug is administered within 1 minute to 1 day, preferably within 10 minutes to 6 hours, more preferably within 15 minutes to 1 hour after the administration of the compound of the present invention. The method of doing is mentioned.
  • the daily dose as a concomitant drug varies depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, etc. For example, when administered orally to a schizophrenic patient (adult, body weight about 60 kg), it is usually a single dose. About 0.1 to about 20 mg / kg body weight, preferably about 0.2 to about 10 mg / kg body weight, more preferably about 0.5 to about 10 mg / kg body weight. It is desirable to administer once (eg, 3 times). When the compound of the present invention is used in combination with a concomitant drug, the amount of each agent can be reduced within a safe range in consideration of the opposite effect of those agents.
  • the concomitant drug of the present invention has low toxicity.
  • the compound of the present invention or (and) the above concomitant drug is mixed with a pharmacologically acceptable carrier according to a known method, for example, tablet (sugar-coated tablet, film coating) Tablets, sublingual tablets, orally disintegrating tablets, buckle tablets, etc.), pills, powders, granules, capsules (including soft capsules and microcapsules), troches, syrups, solutions, emulsions, suspensions Suspensions, controlled-release preparations (eg, immediate-release preparations, sustained-release preparations, sustained-release microcapsules), aerosols, films (eg, orally disintegrating films, oral mucosal film), injections (eg , Subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection), instillation, transdermal preparation, ointment, lotion, patch, suppository (eg, anal suppository, vaginal seat) Agent), pellet,
  • the same carriers as those used for the pharmaceutical composition of the present invention described above can be used.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like. Two or more of the above concomitant drugs may be used in combination at an appropriate ratio.
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected on the basis of the clinically used dose.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like.
  • the concomitant drug may be used in an amount of 0.01 to 100 parts by weight per 1 part by weight of the compound of the present invention.
  • the content of the compound of the present invention in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually in the range of about 0.01 to 99.9% by weight, preferably about 0, based on the whole preparation.
  • the range is from 1 to 50% by weight, more preferably from about 0.5 to 20% by weight.
  • the content of the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually in the range of about 0.01 to 99.9% by weight with respect to the whole preparation, preferably about 0.1 to about It is in the range of 50% by weight, more preferably in the range of about 0.5 to about 20% by weight.
  • the content of an additive such as a carrier in the combination agent of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually in the range of about 1 to 99.99% by weight, preferably about 10 to about 90% relative to the whole preparation. It is in the range of wt%.
  • the same content may be used when the compound of the present invention and the concomitant drug are formulated separately.
  • an amount smaller than the above dosage may be sufficient, and it may be necessary to administer beyond the range.
  • the compound obtained in each step can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and a means known per se, for example, It can be easily purified by separation means such as extraction, concentration, neutralization, filtration, distillation, recrystallization and chromatography. Or when the compound in a formula is marketed, a commercial item can also be used as it is.
  • Compound (I) can be produced by the method described in Reaction Scheme 1 below. Reaction formula 1
  • X 1 represents a halogen atom (eg, chlorine atom, bromine atom, iodine atom); each R a independently represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, or two R a May combine to form a C 2-6 alkylene chain; other symbols are as defined above.
  • the C 2-6 alkylene chain in which two R a is formed for example, -CH 2 -CH 2 -, - C (CH 3) 2 -C (CH 3) 2 -, - CH 2 -CH 2 -CH 2 -, And -CH 2 -C (CH 3 ) 2 -CH 2- and the like.
  • Compound (I) is produced by performing Suzuki coupling between compound (II) and compound (III).
  • Compound (III) can be obtained as a commercial product, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
  • compound (II) and compound (III) are carried out in a solvent used for organic synthesis in the presence of a base and a transition metal catalyst.
  • the amount of compound (III) to be used is about 0.5 to about 10 mol, preferably about 0.9 to about 3 mol, per 1 mol of compound (II).
  • basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium hydrogen carbonate
  • aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine
  • 4-dimethyl Tertiary amines such as aminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, etc.
  • metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, etc.
  • the amount of the base to be used is about 0.5 to about 10 mol, preferably about 0.9 to about 3 mol, per 1 mol of compound (II).
  • the “transition metal catalyst” palladium acetate, palladium chloride, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, 1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocenedichloropalladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II),
  • a palladium catalyst such as tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) is used.
  • the amount of the transition metal catalyst to be used is about 0.001 to about 3 mol, preferably about 0.02 to about 0.2 mol, per 1 mol of compound (II).
  • the “solvent used in organic synthesis” include alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tert-butanol, etc.), ethers (eg, dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, Diisopropyl ether, 1,2-dimethoxyethane, etc.), esters (eg, ethyl formate, ethyl acetate, n-butyl acetate, etc.), carboxylic acids (eg, formic acid, acetic acid, propionic acid, etc.), halogenated hydrocarbons ( Eg, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, t
  • a ligand such as dicyclohexyl [2 ′, 4 ′, 6′-tris (1-methylethyl) biphenyl-2-yl] phosphane may be used.
  • the reaction temperature is usually 0 to 250 ° C., preferably 50 to 150 ° C.
  • the reaction time is usually about 5 minutes to about 48 hours, preferably about 30 minutes to about 24 hours. In this reaction, the reaction time can be shortened by using a microwave reaction apparatus or the like.
  • the product can be used in the next reaction as the reaction solution or as a crude product, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, It can be isolated and purified by recrystallization, phase transfer, chromatography or the like.
  • Compound (II) can be produced by the method described in Reaction Scheme 2 below. Reaction formula 2
  • X 2 and X 3 each independently represent a leaving group; other symbols have the same meanings as described above.
  • a halogen atom for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom
  • C 1-6 which may be halogenated Alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.), optionally halogenated C 1-5 alkylsulfonyloxy groups (eg, methanesulfonyl) Oxy, ethanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, etc.), an optionally substituted C 6-10 arylsulfonyloxy group (eg, 4-tolu), a halogen atom, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a
  • C 6-10 arylsulfonyloxy group for example, a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, Pentyl, hexyl, etc.), a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.) and a substituent selected from 1 to A C 6-10 arylsulfonyloxy group (eg, phenylsulfonyloxy, naphthylsulfonyloxy, etc.) and the like which may have three, and the like.
  • a C 1-6 alkyl group eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, iso
  • benzenesulfonyloxy examples include benzenesulfonyloxy, m-nitrobenzenesulfonyloxy, p- And toluenesulfonyloxy.
  • a C 1-6 alkyl group eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.
  • C 1-6 alkoxy groups eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.
  • substituents selected from a nitro group Specific examples thereof include phenyloxy groups and the like, and specific examples include phenyloxy, 4-nitrophenoxy and the like.
  • benzothiazol-2-ylthio group for example, a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl) 1 to 3 substituents selected from a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.) and a nitro group
  • a benzothiazol-2-ylthio group and the like which may be present, and specific examples thereof include benzothiazol-2-ylthio and the like.
  • Compound (V) is commercially available, and can also be produced by cyanation of compound (IV).
  • Compound (IV) can be obtained as a commercial product, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto. Cyanation can be performed, for example, by using sodium cyanide or potassium cyanide in the presence of a phase transfer catalyst (eg, benzyltributylammonium chloride), using trimethylsilyl cyanide and tetrabutylammonium fluoride (Journal of Organic Chemistry ( J. Org. Chem.), 64, 3171-3177, (1999)).
  • a phase transfer catalyst eg, benzyltributylammonium chloride
  • the “solvent used in organic synthesis” shown in Reaction Scheme 1 is used for cyanation.
  • the reaction temperature is usually 0 to 250 ° C., preferably 50 to 150 ° C.
  • the reaction time is usually about 5 minutes to about 48 hours, preferably about 30 minutes to about 24 hours.
  • the product can be used in the next reaction as the reaction solution or as a crude product, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, It can be isolated and purified by recrystallization, phase transfer, chromatography or the like.
  • Compound (VI) can be produced by thioamidation of compound (V).
  • thioamidation include a method using hydrogen sulfide and sodium hydrosulfide in ethanol, a method using O, O-dialkyl dithiophosphate (eg, O, O-diethyl dithiophosphate), and the like. Among these, a method using O, O-diethyl dithiophosphate is preferable.
  • the amount of dithiophosphoric acid O, O-diethyl to be used is about 0.5 to about 10 mol, preferably about 0.9 to about 3 mol, per 1 mol of compound (V).
  • the “solvent used in organic synthesis” shown in Reaction Scheme 1 or a hydrogen chloride-ethyl acetate solution is used. Of these, a hydrogen chloride-ethyl acetate solution is preferred.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 50 to 150 ° C., preferably 0 to 50 ° C.
  • the reaction time is usually about 5 minutes to about 48 hours, preferably about 30 minutes to about 24 hours.
  • Step 3 Compound (VIII) is obtained by combining compound (VI) and compound (VII) with a base (eg, sodium bicarbonate, pyridine, N, N-diisopropylethylamine, etc.) or an acid (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, Acetic acid, 4-toluenesulfonic acid and the like).
  • a base eg, sodium bicarbonate, pyridine, N, N-diisopropylethylamine, etc.
  • an acid eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, Acetic acid, 4-toluenesulfonic acid and the like.
  • Compound (VII) can be obtained as a commercial product, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto. The reaction can be performed according to the method described in, for example, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (Bioorg. Med. Chem. Lett.), 15, 5211-5217,
  • the “solvent used for organic synthesis” shown in Reaction Scheme 1 is used.
  • the amount of compound (VII) to be used is preferably 1 to 1.5 molar equivalents relative to compound (VI).
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 140 hours, preferably about 1 to about 72 hours.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 100 ° C. to about 250 ° C., preferably about 0 ° C. to about 150 ° C.
  • the product can be used in the next reaction as the reaction solution or as a crude product, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, It can be isolated and purified by recrystallization, phase transfer, chromatography or the like.
  • Compound (II) can be produced by halogenation of compound (VIII).
  • the halogenation can be performed, for example, by a method using fluorine, chlorine, bromine, iodine or the like, or a method using N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-iodosuccinimide. Of these, methods using N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-iodosuccinimide and the like are preferable.
  • the amount of N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-iodosuccinimide and the like to be used is about 0.5 to about 10 mol, preferably about 0.9 to about 3 mol, per 1 mol of compound (VIII).
  • the “solvent used for organic synthesis” shown in Reaction Scheme 1 is used for the halogenation. Of these, acetonitrile is preferred.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 100 ° C. to 150 ° C., preferably ⁇ 30 to 50 ° C.
  • the reaction time is usually about 5 minutes to about 48 hours, preferably about 30 minutes to about 24 hours.
  • R 3 represents an optionally substituted C 1-6 alkyl group; each R 4 independently represents a hydrogen atom or a substituent; other symbols have the same meanings as defined above. Show.
  • R 4 for example, an optionally substituted C 1-6 alkyl group and the like can be mentioned.
  • a C 1-6 alkyl group is mono- or di-substituted. 1 to 3 substituents selected from an optionally substituted amino group (eg, dimethylamino), (2) a carbamoyl group, (3) a hydroxy group, and (4) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group. Examples thereof include an optionally substituted C 1-6 alkyl group.
  • Step 1 Compound (Ia) is produced from compound (II) and compound (IIIa) by a method similar to the production of compound (I) from compound (II) and compound (III) described in Reaction Scheme 1.
  • Compound (IIIa) is commercially available, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
  • Compound (Ib) can be produced by hydrolysis of compound (Ia).
  • the hydrolysis can be performed by selecting from alkaline conditions and acidic conditions. Alkaline conditions are performed in the presence of a base in a solvent that does not affect the reaction.
  • Examples of the “base” include sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide and the like.
  • the amount of the base to be used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to compound (Ia).
  • the “solvent that does not affect the reaction” is selected from, for example, “solvents used in organic synthesis” shown in Reaction Formula 1, and for example, alcohols such as ethanol, ethers such as tetrahydrofuran, water, and the like. These are preferable, and these can be used alone or as a mixed solvent.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 100 ° C. to about 250 ° C., preferably about 0 ° C. to about 150 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.1 to about 48 hours. Acidic conditions are performed in the presence of an acid in a solvent that does not affect the reaction.
  • the “acid” mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, perchloric acid and nitric acid are preferable.
  • the amount of the acid to be used is preferably about 0.5 to about 10 molar equivalents relative to compound (Ia).
  • the “solvent that does not affect the reaction” is selected from, for example, the “solvent used for organic synthesis” shown in Step 1, but alcohols such as ethanol or water is preferable.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 100 ° C. to about 250 ° C., preferably about 0 ° C. to about 150 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.1 to about 48 hours.
  • Compound (Ib) can also be produced from a compound in which the ester group (—COOR 3 )) of compound (IIIa) is another substituent that can be converted to a carboxyl group.
  • the “other substituent that can be converted into a carboxyl group” include, for example, a cyano group, a carbamoyl group, an oxazol-2-yl group, 4,4-dimethyl-4,5-dihydro-1,3-oxazole-2- Yl group and the like.
  • Compound (Ic) can be produced by reacting compound (Ib) with compound (IX) in the presence of a suitable condensing agent.
  • the amount of compound (Ib) to be used is generally about 0.8 to about 10 mol, preferably about 0.8 to about 2 mol, per 1 mol of compound (IX).
  • Examples of the “condensing agent” include N, N-carbodiimides such as N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSC); Azolites such as imidazole; 2-halogenopyridinium salts such as 2-chloro-1-methylpyridinium iodide and 2-fluoro-1-methylpyridinium iodide; other N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2- Dihydroquinoline, 2- (7-aza-1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium (HATU), 1H-benzotriazol-1-yloxytris hexafluorophosphate (Dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP), butomotripy Loridinophosphonium hexafluoro
  • the amount of the condensing agent to be used is generally about 0.8 to about 5 mol, preferably about 1 to about 3 mol, per 1 mol of compound (Ib).
  • the reaction may be carried out in the presence of a base if desired.
  • bases include basic salts such as potassium acetate and sodium acetate; triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N-methylpiperidine, And tertiary amines such as N-methylpyrrolidine and N-methylmorpholine.
  • a condensation accelerator such as 1-hydroxy-1H-benzotriazole (HOBt) monohydrate may be present together.
  • the amount of the base to be used is generally about 0.5 to about 5 mol, preferably about 2 to about 3 mol, per 1 mol of compound (Ib). This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction.
  • solvents examples include alcohols such as methanol, ethanol, and propanol; hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene, toluene, and xylene; diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1, Ethers such as 2-dimethoxyethane; amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide, 1-methylpyrrolidin-2-one; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane; nitriles such as acetonitrile and propionitrile; acid anhydrides such as acetic anhydride; or a solvent mixture thereof.
  • alcohols such as methanol,
  • the reaction time is usually about 10 minutes to about 48 hours, preferably about 30 minutes to about 24 hours.
  • the reaction temperature is generally about ⁇ 20 to about 150 ° C., preferably about 0 to about 100 ° C.
  • L 1 is a methylene group (—CH 2 —)
  • compound (Ic) in which L 1 is oxidized to a carbonyl group (—CO—) in this reaction can also be produced.
  • it can also be produced by combining this reaction with a known or equivalent oxidation reaction, for example, a reaction using oxygen molecules, hydrogen peroxide solution, manganese dioxide as an oxidizing agent.
  • Compound (Ic) in which L 1 is a carbonyl group (—CO—) can be converted into a hydroxymethylene group (—CH (OH) —) or a methylene group by known conversion or a reduction reaction according thereto.
  • M represents MgX 1 or Li; other symbols have the same meaning as described above.
  • Step 1 Compound (X) is produced from compound (II) and compound (IIIb) by a method similar to the production of compound (I) from compound (II) and compound (III) described in Reaction Scheme 1.
  • Compound (IIIb) is commercially available, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
  • Step 2 Compound (Ica) is produced by hydrolysis of compound (X).
  • the hydrolysis is performed by a method using an oxidizing agent such as hydrogen peroxide in a solvent such as dimethyl sulfoxide in the presence of a base such as potassium carbonate.
  • an oxidative method using hydrogen peroxide in dimethyl sulfoxide in the presence of potassium carbonate is preferable.
  • the amount of the base to be used is about 0.01 to about 10 mol, preferably about 0.2 to about 3 mol, per 1 mol of compound (X).
  • the amount of hydrogen peroxide to be used is about 0.9 to about 30 mol, preferably about 0.9 to about 20 mol, per 1 mol of compound (X).
  • the reaction temperature is usually ⁇ 20 ° C. to 150 ° C., preferably 0 to 50 ° C.
  • the reaction time is usually about 5 minutes to about 48 hours, preferably about 30 minutes to about 24 hours.
  • L 1 is a methylene group (—CH 2 —)
  • a compound (Ica) in which L 1 is oxidized to a carbonyl group (—CO—) in this reaction can also be produced.
  • reaction (Ica) in which L 1 is a carbonyl group (—CO—) can be converted into a hydroxymethylene group (—CH (OH) —) or a methylene group by a known conversion or a reduction reaction according thereto.
  • Step 2 ' Compound (Id) is produced by reacting compound (X) with a Grignard reagent or an organolithium reagent (XI).
  • the Grignard reagent or organolithium reagent (XI) can be obtained as a commercial product, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
  • the amount of Grignard reagent or organolithium reagent (XI) to be used is about 0.8 to about 30 mol, preferably about 1.0 to about 20 mol, relative to compound (X). This reaction is advantageously carried out without solvent or using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • alcohols such as methanol, ethanol and propanol
  • hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene, toluene and xylene, diethyl ether, diisopropyl ether and tetrahydrofuran
  • Ethers such as dioxane, 1,2-dimethoxyethane, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide hexamethylphosphoric triamide
  • sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, dichloromethane, chloroform
  • Solvents such as carbon chlorides and halogenated carbons such as 1,2-dichloroethane or a mixed solvent thereof are used.
  • the reaction time is usually about 10 minutes to about 24 hours, preferably about 30 minutes to about 12 hours.
  • the reaction temperature is generally about ⁇ 100 to about 120 ° C., preferably about ⁇ 80 to about 60 ° C.
  • X 4 is a halogen atom, an optionally halogenated C 1-5 alkylsulfonyloxy group (eg, methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, etc.), or optionally substituted.
  • C 6-10 arylsulfonyloxy group eg, 4-toluenesulfonyloxy etc.
  • Compound (XIII) can be produced by dealkylation of compound (XII).
  • dealkylation include a method using “acid” shown in Step 2 of Reaction Scheme 3 and a method using a Lewis acid such as boron tribromide. Among these, a method using hydrobromic acid and a method using boron tribromide are preferable.
  • the amount of the acid or Lewis acid to be used is about 0.5 to about 50 mol, preferably about 0.9 to about 10 mol, per 1 mol of compound (XII).
  • the “solvent used for organic synthesis” shown in Reaction Scheme 1 is used.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 100 ° C. to 150 ° C., preferably ⁇ 30 to 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 5 minutes to about 48 hours, preferably about 30 minutes to about 24 hours.
  • Compound (XIV) can be produced by halogenation or sulfonylation of compound (XIII).
  • the halogenation can be performed using, for example, thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide and the like.
  • the amount of thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide and the like to be used is about 0.5 to about 50 mol, preferably about 0.9 to about 1 mol of compound (XIII). About 30 moles.
  • the “solvent used for organic synthesis” shown in Reaction Scheme 1 is used for the halogenation.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 30 ° C. to 250 ° C., preferably ⁇ 30 to 150 ° C.
  • the reaction time is usually about 5 minutes to about 48 hours, preferably about 30 minutes to about 24 hours.
  • the sulfonylation can be carried out, for example, using methanesulfonyl chloride, trifluoromethanesulfonic anhydride, N-phenylbis (trifluoromethanesulfonimide) and the like, if desired, in the presence of a base.
  • the amount of methanesulfonyl chloride, trifluoromethanesulfonic anhydride, N-phenylbis (trifluoromethanesulfonimide) and the like to be used is about 0.5 to about 10 mol, preferably about 0.9, relative to 1 mol of compound (XIII). To about 3 moles.
  • base examples include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4 -Tertiary amines such as dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium tertiary butoxide, potassium tertiary Examples thereof include metal alkoxides such as butoxide.
  • the amount of the base to be used is about 0.5 to about 30 mol, preferably about 0.9 to about 10 mol, per 1 mol of compound (XIII).
  • the “solvent used for organic synthesis” shown in Reaction Scheme 1 is used. Of these, pyridine and DMF are preferable.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 100 ° C. to 250 ° C., preferably ⁇ 78 to 150 ° C.
  • the reaction time is usually about 5 minutes to about 48 hours, preferably about 30 minutes to about 24 hours.
  • a method using phosphorus oxychloride and a method using trifluoromethanesulfonic anhydride are preferable.
  • Step 3 Compound (X) can be produced by cyanation of compound (XIV). Cyanation can be carried out by a method using zinc cyanide in the presence of a transition metal catalyst such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), in addition to the method described in step 1 of Reaction Scheme 2. .
  • a transition metal catalyst such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0)
  • the transition metal catalyst palladium acetate, palladium chloride, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, 1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocenedichloropalladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II),
  • a palladium catalyst such as tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), a copper catalyst such as copper (I) bromide (II), or copper acetate is used.
  • the amount of the transition metal catalyst to be used is about 0.001 to about 10 mol, preferably about 0.1 to about 3 mol, per 1 mol of compound (XIV).
  • the amount of zinc cyanide and the like to be used is about 0.5 to about 30 mol, preferably about 0.9 to about 10 mol, per 1 mol of compound (XIV).
  • the “solvent used for organic synthesis” shown in Reaction Scheme 1 is used. Of these, DMF and N-methylpyrrolidone are preferable.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C to 300 ° C, preferably 0 to 150 ° C.
  • the reaction time is usually about 5 minutes to about 48 hours, preferably about 30 minutes to about 24 hours.
  • a method using zinc cyanide in the presence of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) is preferable.
  • Compound (XII) is produced from compound (II) and compound (IIIc) by a method similar to the production of compound (I) from compound (II) and compound (III) described in Reaction Scheme 1.
  • Compound (IIIc) can be obtained as a commercial product, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
  • Compound (XVI) can be produced by C-acylation of compound (XV).
  • C-acylation includes, for example, a method in which N, N-dimethylacetamide is reacted after lithiation with n-butyllithium.
  • the amount of n-butyllithium to be used is about 0.5 to about 10 mol, preferably about 0.9 to about 3 mol, per 1 mol of compound (XV).
  • the amount of N, N-dimethylacetamide and the like to be used is about 0.5 to about 30 mol, preferably about 0.9 to about 10 mol, per 1 mol of compound (XV).
  • the “solvent used in organic synthesis” shown in Reaction Scheme 1 is used.
  • reaction temperature is usually ⁇ 100 ° C. to 100 ° C., preferably ⁇ 80 to 50 ° C.
  • the reaction time is usually about 5 minutes to about 48 hours, preferably about 30 minutes to about 24 hours.
  • Compound (XV) is commercially available, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
  • Step 2 Compound (XVII) can be produced by halogenation of compound (XVI).
  • the halogenation can be carried out in the same manner as in the method described in Step 4 of Reaction Scheme 2.
  • R 5 represents an optionally substituted C 1-6 alkyl group; other symbols have the same meanings as described above.
  • R 5 represents an optionally substituted C 1-6 alkyl group; other symbols have the same meanings as described above.
  • Step 1 Compound (XVIII) is produced from compound (II) and compound (IIId) by a method similar to the production of compound (I) from compound (II) and compound (III) described in Reaction Scheme 1.
  • Compound (IIId) is commercially available, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
  • Step 2 Compound (Ie) is produced by reacting compound (XVIII) with compound (XIX) or compound (XIX ′) in a solvent that does not affect the reaction, optionally in the presence of an acid, a base, or a condensing agent. .
  • Compound (XIX) or compound (XIX ′) is commercially available, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
  • the amount of compound (XIX) or compound (XIX ′) to be used is generally 0.5-30 mol, preferably 0.9-10 mol, per 1 mol of compound (XVIII).
  • Examples of the “acid” include the “acid” described in Step 2 of Reaction Scheme 3.
  • the amount of the acid to be used is generally 0.5-30 mol, preferably 0.9-10 mol, per 1 mol of compound (XVIII).
  • Examples of the “base” include the “base” described in Step 3 of Reaction Scheme 3. Of these, triethylamine and pyridine are preferable.
  • the amount of the base to be used is generally 0.5-30 mol, preferably 0.9-10 mol, per 1 mol of compound (XVIII).
  • Examples of the “condensation agent” include the “condensation agent” described in Step 3 of Reaction Scheme 3.
  • the amount of the condensing agent to be used is generally 0.5-30 mol, preferably 0.9-10 mol, per 1 mol of compound (XVIII).
  • the “solvent that does not affect the reaction” examples include tetrahydrofuran, DMF and the like.
  • the reaction temperature is usually -50 ° C to 100 ° C, preferably 0 to 50 ° C.
  • the reaction time is usually about 5 minutes to about 48 hours, preferably about 30 minutes to about 24 hours.
  • Step 2 ′ Compound (Ie ′) is produced by reacting compound (XVIII) with compound (XX) in a solvent that does not affect the reaction, optionally in the presence of a base.
  • Compound (XX) can be obtained as a commercial product, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
  • the amount of compound (XX) to be used is generally 0.5 to 10 mol, preferably 0.9 to 3 mol, per 1 mol of compound (XVIII).
  • Examples of the “base” include the “base” described in Step 3 of Reaction Scheme 3. Of these, triethylamine and pyridine are preferable.
  • the amount of the base to be used is generally 0.5-30 mol, preferably 0.9-10 mol, per 1 mol of compound (XVIII).
  • Examples of the “solvent that does not affect the reaction” include tetrahydrofuran, DMF and the like.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 50 ° C. to 100 ° C., preferably 0 to 50 ° C.
  • the reaction time is usually about 5 minutes to about 48 hours, preferably about 30 minutes to about 24 hours.
  • Compound (XXI) can be produced by reduction of compound (Ia).
  • the reduction can be carried out in a solvent using a reducing agent in an amount of 0.1 molar equivalent to large excess (preferably 0.3 to 10 molar equivalents) relative to compound (Ia).
  • the “reducing agent” include lithium aluminum hydride, sodium borohydride, lithium borohydride, diisobutylaluminum hydride, calcium borohydride, borane complex (borane-THF complex, etc.), and the like. Of these, diisobutylaluminum hydride is preferable.
  • the “solvent” for example, the “solvent used in organic synthesis” shown in Reaction Scheme 1 is used, and among them, an ether solvent such as tetrahydrofuran and an alcohol solvent such as methanol and ethanol are preferable.
  • the reaction time is usually about 0.1 to about 72 hours, preferably about 0.3 to about 24 hours.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 80 ° C. to about 150 ° C., preferably about ⁇ 30 ° C. to about 100 ° C.
  • Compound (XXII) can be produced by cyanation of compound (XXI).
  • cyanation include a method in which acetone cyanohydrin is reacted in the presence of diethyl azodicarboxylate or diisopropyl azodicarboxylate and triphenylphosphine.
  • the amount of acetone cyanohydrin to be used is about 0.5 to about 10 mol, preferably about 0.9 to about 3 mol, per 1 mol of compound (XXI).
  • the amount of diethyl azodicarboxylate or diisopropyl azodicarboxylate to be used is about 0.5 to about 30 mol, preferably about 0.9 to about 10 mol, per 1 mol of compound (XXI).
  • the amount of triphenylphosphine to be used is about 0.5 to about 30 mol, preferably about 0.9 to about 10 mol, per 1 mol of compound (XXI).
  • the “solvent used in organic synthesis” shown in Reaction Scheme 1 is used for cyanation. Of these, THF is preferable.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 100 ° C. to 150 ° C., preferably 0 to 50 ° C.
  • the reaction time is usually about 5 minutes to about 48 hours, preferably about 30 minutes to about 24 hours.
  • Step 3 Compound (If) is produced from compound (XXII) by a method similar to step 2 in reaction scheme 4.
  • Step 1 Compound (XXIII) is produced from compound (II) and compound (IIIe) by a method similar to the production of compound (I) from compound (II) and compound (III) described in Reaction Scheme 1.
  • Compound (IIIe) can be obtained as a commercial product, and can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
  • Compound (XXIV) can be produced by reduction of compound (XXIII).
  • Examples of the reduction include a method of hydrogenation in the presence of a catalyst such as platinum oxide (Tetrahedron, 51, 10241-10252, (1995)), a method using lithium triethylborohydride, and the like.
  • the amount of lithium triethylborohydride to be used is about 0.5 to about 10 mol, preferably about 0.9 to about 3 mol, per 1 mol of compound (XXIII).
  • the “solvent used for organic synthesis” shown in Reaction Scheme 1 is used for the reduction. Of these, THF is preferable.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 100 ° C. to 150 ° C., preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 5 minutes to about 48 hours, preferably about 30 minutes to about 24 hours.
  • Step 3 ' Compound (Ig ′) is produced from compound (XXIV) and compound (XX) or compound (XX ′) by the same method as in Step 2 ′ of Reaction Scheme 8.
  • Step 2 Compound (XXVI) is produced from compound (XXV) by a method similar to step 2 in reaction scheme 2.
  • Step 4 Compound (XXVIII) is produced from compound (XXVII) by a method similar to that in Step 4 of Reaction Scheme 2.
  • Step 5 Compound (XXIX) is produced from compound (XXVIII) by a method similar to step 3 in reaction scheme 5.
  • Step 6 Compound (Ih) is produced from compound (XXIX) by a method similar to step 2 in reaction scheme 4.
  • a protective group generally used in peptide chemistry or the like may be introduced into these groups.
  • the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
  • amino-protecting group examples include, for example, formyl, C 1-6 alkylcarbonyl (eg, acetyl, ethylcarbonyl, etc.), phenylcarbonyl, C 1-6 alkoxy-carbonyl (which may each have a substituent) For example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.), phenyloxycarbonyl, C 7-10 aralkyl-carbonyl (eg, benzylcarbonyl, etc.), trityl, phthaloyl, N, N-dimethylaminomethylene, etc. .
  • substituent of the “amino-protecting group” examples include a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom), C 1-6 alkyl-carbonyl (eg, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, butylcarbonyl). Etc.), the number of substituents is 1 to several (eg, 3).
  • Examples of the protecting group for the carboxyl group include a C 1-6 alkyl group, a C 7-11 aralkyl group (eg, benzyl), a phenyl group, a trityl group, a substituted silyl group (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiethylsilyl), C 2-6 alkenyl groups (eg, 1-allyl) and the like. These groups may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, C 1-6 alkoxy groups, nitro groups and the like.
  • Examples of the protecting group for the hydroxy group include a C 1-6 alkyl group, a phenyl group, a trityl group, a C 7-10 aralkyl group (eg, benzyl), a formyl group, a C 1-6 alkyl-carbonyl group, a benzoyl group, C 7-10 aralkyl-carbonyl group (eg, benzylcarbonyl), 2-tetrahydropyranyl group, 2-tetrahydrofuryl group, substituted silyl group (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert -Butyldiethylsilyl), C 2-6 alkenyl group (eg, 1-allyl) and the like.
  • a C 1-6 alkyl group eg, phenyl group, a trityl group, a C 7-10 a
  • These groups may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a nitro group and the like.
  • the protecting group for the carbonyl group include cyclic acetals (eg, 1,3-dioxane), acyclic acetals (eg, di-C 1-6 alkylacetal) and the like.
  • the above-described method for removing the protecting group can be carried out according to a known method such as the method described in Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (1980).
  • the compound or salt thereof obtained in each of the above reactions can be isolated and purified by a known means such as solvent extraction, liquid conversion, phase transfer, concentration, crystallization, recrystallization, chromatography and the like.
  • the starting compound of each reaction or a salt thereof can be isolated and purified by the same known means as described above, but without being isolated, it is directly used as a starting material for the next step as a reaction mixture. Also good.
  • a known deprotection reaction, acylation reaction, alkylation reaction, hydrogenation reaction, oxidation reaction, reduction reaction, carbon chain extension reaction or substituent exchange reaction may be carried out singly or in combination, as desired.
  • room temperature usually indicates about 10 ° C. to about 35 ° C.
  • the ratio shown in the mixed solvent is a volume ratio unless otherwise specified. Unless otherwise indicated, “%” indicates “% by weight”.
  • silica gel column chromatography when described as NH, aminopropylsilane-bonded silica gel was used.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • octadecyl-bonded silica gel was used.
  • the ratio of elution solvent indicates a volume ratio unless otherwise specified. In the examples, the following abbreviations are used.
  • THF tetrahydrofuran s: singlet d: Doublet t: triplet q: quartet m: multiplet brs: Broad singlet dd: double doublet dt: double triplet td: triple doublet J: coupling constant 1 H NMR (proton nuclear magnetic resonance spectrum) was measured by Fourier transform NMR. For analysis, ACD / SpecManager (trade name) and the like were used. Peaks with very gentle protons such as hydroxyl groups and amino groups are not described. MS (mass spectrum) was measured by LC / MS (liquid chromatograph mass spectrometer).
  • an ionization method an ESI (ElectroSpray Ionization) method or an APCI (Atomospheric Pressure Cheimcal Ionization) method was used. The data described the actual measurement (found). Usually, a molecular ion peak is observed, but in the case of a compound having a tert-butoxycarbonyl group (Boc), a peak from which a tert-butoxycarbonyl group or a tert-butyl group is eliminated may be observed as a fragment ion. is there. In the case of a compound having a hydroxyl group (OH), a peak from which H 2 O is eliminated may be observed as a fragment ion. In the case of a salt, a free molecular ion peak or a fragment ion peak is usually observed.
  • ESI ElectroSpray Ionization
  • APCI Anatomospheric Pressure Cheimcal Ionization
  • Example 3 4- ⁇ 4-Methyl-2- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1,3-thiazol-5-yl ⁇ benzamide
  • Example 4 4- (4-Methyl-2- ⁇ [3- (trifluoromethyl) phenyl] carbonyl ⁇ -1,3-thiazol-5-yl) benzamide
  • Example 22 2-Methyl-4- ⁇ 4-methyl-2- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1,3-thiazol-5-yl ⁇ benzamide
  • Example 23 2-Methyl-4- (4-methyl-2- ⁇ [3- (trifluoromethyl) phenyl] carbonyl ⁇ -1,3-thiazol-5-yl) benzamide
  • Example 28 4- ⁇ 2- [3-Fluoro-5- (trifluoromethyl) benzyl] -4-methyl-1,3-thiazol-5-yl ⁇ -2-methylbenzamide
  • Example 29 4- (2- ⁇ [3-Fluoro-5- (trifluoromethyl) phenyl] carbonyl ⁇ -4-methyl-1,3-thiazol-5-yl) -2-methylbenzamide
  • reaction mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hour, diluted with ethyl acetate, and washed with water and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 55 2-Chloro-4- ⁇ 4-methyl-2- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1,3-thiazol-5-yl ⁇ benzamide
  • Example 56 2-Chloro-4- (4-methyl-2- ⁇ [3- (trifluoromethyl) phenyl] carbonyl ⁇ -1,3-thiazol-5-yl) benzamide
  • Example 57 2- (1-Methylethoxy) -4- ⁇ 4-methyl-2- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1,3-thiazol-5-yl ⁇ benzamide
  • Example 58 2- (1-Methylethoxy) -4- (4-methyl-2- ⁇ [3- (trifluoromethyl) phenyl] carbonyl ⁇ -1,3-thiazol-5-yl) benzamide
  • Example 59 2-Cyclopropyl-4- ⁇ 4-methyl-2- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1,3-thiazol-5-yl ⁇ benzamide
  • Example 60 2-Cyclopropyl-4- (4-methyl-2- ⁇ [3- (trifluoromethyl) phenyl] carbonyl ⁇ -1,3-thiazol-5-yl) benzamide
  • Example 66 2-Chloro-4- ⁇ 2- [3-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzyl] -4-methyl-1,3-thiazol-5-yl ⁇ benzamide
  • Example 67 2-Chloro-4- (2- ⁇ [3-fluoro-5- (trifluoromethyl) phenyl] carbonyl ⁇ -4-methyl-1,3-thiazol-5-yl) benzamide
  • Example 74 2- (1-Methylethyl) -4- ⁇ 4-methyl-2- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1,3-thiazol-5-yl ⁇ benzamide
  • Example 75 2- (1-Methylethyl) -4- (4-methyl-2- ⁇ [3- (trifluoromethyl) phenyl] carbonyl ⁇ -1,3-thiazol-5-yl) benzamide
  • Example 76 2-Ethyl-4- ⁇ 4-methyl-2- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1,3-thiazol-5-yl ⁇ benzamide
  • Example 77 2-Ethyl-4- (4-methyl-2- ⁇ [3- (trifluoromethyl) phenyl] carbonyl ⁇ -1,3-thiazol-5-yl) benzamide
  • Example 80 4- ⁇ 2- [3-Fluoro-5- (trifluoromethyl) benzyl] -4-methyl-1,3-thiazol-5-yl ⁇ -2- (trifluoromethyl) benzamide
  • Example 90 Ethyl 4- ⁇ 4- (dimethylamino) -2- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1,3-thiazol-5-yl ⁇ -2-methylbenzoate
  • Example 91 Ethyl 2-methyl-4- ⁇ 4- (methylamino) -2- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1,3-thiazol-5-yl ⁇ benzoate
  • Example 97 N-ethyl-4- ⁇ 4-methyl-2- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1,3-thiazol-5-yl ⁇ piperidine-1-carboxamide
  • Example 98 N-ethyl-4- ⁇ 4-methyl-2- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1,3-thiazol-5-yl ⁇ -3,6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxamide
  • reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was separated by HPLC (C18, mobile phase: water / acetonitrile (containing 0.1% TFA)), a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the obtained fraction, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 109 2-Cyclopropyl-4- ⁇ 2- [3-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzyl] -4-methyl-1,3-thiazol-5-yl ⁇ benzamide
  • Example 110 2-Cyclopropyl-4- (2- ⁇ [3-fluoro-5- (trifluoromethyl) phenyl] carbonyl ⁇ -4-methyl-1,3-thiazol-5-yl) benzamide
  • Example 112 Ethyl 4- ⁇ 2- [3-Fluoro-5- (trifluoromethyl) benzyl] -4-methyl-1,3-thiazol-5-yl ⁇ -2- ⁇ [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy ⁇ benzo Art
  • Example 122 4- ⁇ 2- [3-Fluoro-5- (trifluoromethyl) benzyl] -4-methyl-1,3-thiazol-5-yl ⁇ -2-methyl-N- [2- (methylamino) -2 -Oxoethyl] benzamide
  • Example 128 4- ⁇ 2- [3-Fluoro-5- (trifluoromethyl) benzyl] -4-methyl-1,3-thiazol-5-yl ⁇ -2-methyl-N- [2- (methylsulfinyl) ethyl] Benzamide

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Abstract

　ＧＰＲ５２に対するアゴニスト活性を有し、統合失調症などの精神疾患等の予防又は治療薬として有用な化合物の提供。　式（Ｉ）：［式中の各記号は、明細書に記載の通りである。］ で表される化合物またはその塩。

Description

チアゾール誘導体
　本発明は、新規アミド化合物、その製造法およびそれを含有する医薬に関する。さらに詳しくは、ＧＰＲ５２に対するアゴニスト活性を有し、統合失調症などの精神疾患等の予防・治療用の医薬として有効な化合物に関する。
発明の背景
　統合失調症は、思春期から成人期にかけて発病し、特徴的な思考障害、自我障害、およびそれに伴う行動異常を示す疾患である。発病率は全人口の１％程と言われているが、多くは慢性的に経過し、自発性や対人接触などが低下し、社会生活に著しく困難をきたす。統合失調症の中核症状は、（１）妄想、幻覚などの陽性症状、（２）感覚鈍麻、ひきこもり、意欲・集中力の低下などの陰性症状、および（３）認知機能障害の３つに大別されることが多い。これらの中核症状においては、陽性症状の発現には中脳辺縁系におけるドパミン神経系の過剰亢進が、陰性症状の発現や認知機能の低下には前頭葉皮質におけるグルタミン酸神経系などの神経系の機能低下が深く関わっているとされている。
　陽性症状に対しては、クロルプロマジンなどのドパミンＤ２受容体アンタゴニスト活性を有する定型抗精神病薬が改善効果を示している。一方で、陰性症状や認知機能の障害に対しては、クロザピンおよびオランザピンなどの多受容体作用型の薬剤が一定の効果を示しているが、多くの患者に反応しにくいことが知られている。また、副作用の面においても定型抗精神病薬はアカシジア、ジストニア、およびパーキンソン様運動障害などの錐体外路系症状の発現や、高プロラクチン血症が問題となっている。また、クロザピンは重篤な副作用として顆粒球減少症があり、オランザピンなどの非定型抗精神病薬においても体重増加、脂質代謝異常、過鎮静作用、および心臓ＱＴ間隔延長などの副作用が問題となっている。
　ヒトＧＰＲ５２（G Protein-Coupled Receptor 52）はＧＰＣＲ（G Protein-Coupled Receptor）の一つである（非特許文献１）。近年、ＧＰＲ５２に対するアゴニストおよびリガンドなどは、ＧＰＲ５２などを発現している神経細胞の細胞内ｃＡＭＰ濃度を上昇させるので、統合失調症の陽性症状の原因の一つとされている中脳辺縁系ドパミン経路の過活動を抑制して、統合失調症の陽性症状を改善できると考えられている。また、統合失調症の陰性症状や認知機能障害の原因の一つとされている大脳皮質のＮＭＤＡ型受容体の機能低下を改善し、統合失調症の陰性症状や認知機能障害を改善させることができることがわかってきた（特許文献１）。
　さらに、上述の神経細胞内の細胞内ｃＡＭＰ濃度を上昇させる作用は、ドパミン系のみならず、ノルエピネフリン、セロトニン、ヒスタミン、アセチルコリン等の種々の神経伝達物質の機能の調節、神経の生存、分化、および、可塑的変化に関与する可能性がある。このため、ＧＰＲ５２に対するアゴニストおよびリガンドなどは、精神疾患、神経変性疾患、あるいは神経系の変調に起因する種々の全身的な疾患に対して有用な作用を発揮することが期待できる。
　ＧＰＲ５２に対するアゴニスト活性を有する化合物は、ＧＰＲ５２作動薬（ＧＰＲ５２アゴニスト；ＧＰＲ５２受容体作動薬、ＧＰＲ５２受容体アゴニスト、ＧＰＲ５２活性化薬、ＧＰＲ５２受容体活性化薬と称される場合がある）として、統合失調症などの精神疾患をはじめとする種々の疾患の予防・治療のために有用である。
　ＧＰＲ５２に対するアゴニスト活性を有する化合物として、例えば、特許文献２には、以下の一般式で表される化合物が開示されている(特許文献２～４の一般式における記号の意味は、各特許文献の明細書を参照のこと)。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　また、特許文献３には、以下の一般式で表される化合物が開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　また、特許文献４には、以下の一般式で表される化合物が開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　非特許文献２には、以下のチアゾール化合物が開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　特許文献５には、以下のチアゾール化合物が開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　特許文献６には、以下のチアゾール化合物が開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　特許文献７には、以下のチアゾール化合物が開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　特許文献８には、以下のチアゾール化合物が開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　特許文献９には、以下のチアゾール化合物が開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　特許文献１０には、アルツハイマー病の治療のために有用なCOX-2阻害剤として、以下のチアゾール化合物が開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　ケミカルアブストラクトには、以下（１）～（３）のチアゾール化合物が開示されている。
（１）ＣＡＳ登録番号 RN 1052690-69-3
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（２）ＣＡＳ登録番号 RN 1027509-83-6
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（３）ＣＡＳ登録番号 RN 1025876-57-6
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
国際公開第２００６／０９８５２０号パンフレット 国際公開第２００９／１０７３９１号パンフレット 国際公開第２００９／１５７１９６号パンフレット 国際公開第２０１０／１８８７４号パンフレット 国際公開第２０００／０７６５１１号パンフレット 国際公開第９１／０８７４４号パンフレット 国際公開第２００７／０９５６０３号パンフレット 国際公開第９８／０８８４５号パンフレット 国際公開第２０００／０５９５０２号パンフレット 国際公開第２００４／０１４３６７号パンフレット
Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ、６４巻、ｐ．１９３－１９８、１９９９年 Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、７９巻、ｐ．３０３-３０９、２００９年
　本発明は、ＧＰＲ５２に対するアゴニスト活性を有し、統合失調症などの精神疾患等の予防・治療用の医薬として有用な化合物を提供することを目的とする。
　本発明者らは、以下の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩が、ＧＰＲ５２に対するアゴニスト活性を有することを見出し、さらなる研究により、本発明を完成するに至った。
　即ち本発明は、
［１］式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
〔式中、
環Ａは、置換基を有していてもよい６～１０員芳香族炭化水素環、置換基を有していてもよい５～１０員芳香族複素環、あるいはそれぞれ置換基を有していてもよい、ベンゼン環または５もしくは６員芳香族複素環と５もしくは６員非芳香族複素環とが縮合した二環性縮合環を示し；
環Ｂは、
（１）さらに置換基を有していてもよい６～１０員芳香族炭化水素環、
（２）さらに置換基を有していてもよい５または６員複素環、または
（３）さらに置換基を有していてもよい、ベンゼン環及び５または６員環が縮合した二環性縮合環を示し；
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２－６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアミノ基、シアノ基、アシル基または－Ｓ（Ｏ）ｍＲａ（式中、ｍは、０、１または２を示し；Ｒａは、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示す。）を示し；
Ｒ２は、水素原子、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル基、またはオキセタニル基を示し；
Ｌ１は、－Ｏ－、－ＣＯ－、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキレン、または置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキレンを示し；
Ｌ２は、－ＣＯ－、－ＣＯＹ－、－ＮＨＣＯ－、－ＹＣＯ－または－ＣＯＮＨ－（式中、Ｙは、置換基を有していてもよいＣ１－３アルキレンを示す。）を示す。〕
で表される化合物
（但し、
　　　（１）式（Ｉ）の部分構造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　　　が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（式中、Ｒｘは２～５個のフッ素原子で置換されたフェニル基を示す。）で表される基であり；
Ｌ１が、－Ｏ－であり；
Ｒ１が水素原子であり；
環Ａが、メチル基およびフッ素原子から選択される２～５個の置換基で置換されたベンゼン環である化合物、並びに
（２）以下の化合物:
4-{2-[ヒドロキシル(ジフェニル)メチル]-1,3-チアゾール-5-イル}安息香酸エチル、
4-(2-ベンジルチアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル、
4-[2-(ピリジン-2-イルメチル)チアゾール-5-イル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル、
4-{2-[(1H-ピラゾール-3-イル)メチル]-4-メチルチアゾール-5-イル}安息香酸、
N-{5-[2-(4-イソプロポキシフェノキシ)チアゾール-5-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル}アセトアミド、
1-{5-[2-(4-フェノキシフェノキシ)チアゾール-5-イル]チオフェン-2-イル}エタノン、
1-{5-[2-(4-イソプロポキシフェノキシ)チアゾール-5-イル]チオフェン-2-イル}エタノン、
4-{4-メチル-2-[(5-メチルチアゾール-2-イル)メチル]チアゾール-5-イル}安息香酸、
4-[4-メチル-2-(ピラジン-2-イルメチル)チアゾール-5-イル]安息香酸、および
4-(2-ベンゾイルチアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
を除く。）またはその塩（本明細書中、化合物（Ｉ）と称する場合がある）；
［２］環Ａが、下記の置換基群Ａから選ばれる１～５個の置換基をそれぞれ有していてもよい、６～１０員芳香族炭化水素環、５～１０員芳香族複素環、あるいは、ベンゼン環または５もしくは６員芳香族複素環と５もしくは６員非芳香族複素環とが縮合した二環性縮合環である、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［置換基群Ａ］
（1）(a) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　 (b) ヒドロキシ基、
　　 (c) Ｃ１－６アルコキシ基、および
　　 (d) ハロゲン原子
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基；
（2）(a) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　 (b) ヒドロキシ基、
　　 (c) Ｃ１－６アルコキシ基、
　　 (d) ハロゲン原子、および
　　 (e) Ｃ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基；
（3）(a) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　 (b) ヒドロキシ基、
　　 (c) Ｃ１－６アルコキシ基、および
　　 (d) ハロゲン原子
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は、酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含有する４～７員の単環式芳香族複素環基、および該４～７員の単環式芳香族複素環基と、１または２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環、あるいはベンゼン環とが１または２個縮合した縮合芳香族複素環基から選ばれる芳香族複素環基；
（4）(a) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　 (b) ヒドロキシ基、
　　 (c) Ｃ１－６アルコキシ基、
　　 (d) ハロゲン原子、および
　　 (e) オキソ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は、酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含有する４～７員の単環式非芳香族複素環基、および該４～７員の単環式非芳香族複素環基と、１または２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族または非芳香族複素環、あるいはベンゼン環とが１または２個縮合した縮合非芳香族複素環基から選ばれる非芳香族複素環基；
（5）(a) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　 (b) ヒドロキシ基、
　　 (c) Ｃ１－６アルコキシ基、
　　 (d) ハロゲン原子、
　　 (e) Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、および
　　 (f) Ｃ６－１４アリール－カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
（6）(a) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　 (b) ヒドロキシ基、および
　　 (c) Ｃ１－６アルコキシ基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（7）ヒドロキシ基；
（8）(a) ヒドロキシ基、
　　 (b) Ｃ１－６アルコキシ基、および
　　 (c) ハロゲン原子
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基；
（9）(a) ヒドロキシ基、
　　 (b) Ｃ１－６アルコキシ基、および
　　 (c) ハロゲン原子
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ２－６アルケニルオキシ基；
（10）Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基；
（11）Ｃ７－１３アラルキルオキシ基；
（12）１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基；
（13）Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基；
（14）スルファニル基；
（15）１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルファニル基；
（16）Ｃ７－１３アラルキルスルファニル基；
（17）Ｃ６－１４アリールスルファニル基；
（18）スルホン酸基；
（19）シアノ基；
（20）アジド基；
（21）ニトロ基；
（22）ニトロソ基；
（23）ハロゲン原子；
（24）Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキルオキシ基；
（25）Ｃ１－３アルキレンジオキシ基；
（26）モノまたはジＣ１－６アルキルホスホリル基；
（27）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基；
（28）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基；
（29）(a) ハロゲン原子、
　　　(b) カルボキシル基、
　　　(c) ヒドロキシ基、
　　　(d) Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルキルスルホニル基から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
　　　(e) Ｃ６－１０アリールオキシ基、
　　　(f) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
　　　(g) Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基、
　　　(h) カルバモイル基、
　　　(i) 環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は、酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含有する４～７員の単環式芳香族複素環基、および該４～７員の単環式芳香族複素環基と、１または２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環、あるいはベンゼン環とが１または２個縮合した縮合芳香族複素環基から選ばれる芳香族複素環基、
　　　(j) 環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は、酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含有する４～７員の単環式非芳香族複素環基、および該４～７員の単環式非芳香族複素環基と、１または２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族または非芳香族複素環、あるいはベンゼン環とが１または２個縮合した縮合非芳香族複素環基から選ばれる非芳香族複素環基、
　　　(k) シアノ基、および
　　　(l) トリ（Ｃ１－６アルキル）シリルオキシ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基；
（30）(a) ハロゲン原子、
　　　(b) カルボキシル基、
　　　(c) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、および
　　　(d) カルバモイル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基；
（31）(a) ハロゲン原子、
　　　(b) カルボキシル基、
　　　(c) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、および
　　　(d) カルバモイル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基；
（32）(a) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　(b) ヒドロキシ基、
　　　(c) Ｃ１－６アルコキシ基、および
　　　(d) ハロゲン原子
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ７－１３アラルキル基；
（33）Ｃ１－６アルキルスルホニル基；
（34）Ｃ１－６アルキルスルフィニル基；
（35）Ｃ１－６アルキル基およびＣ７－１３アラルキル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
（36）カルボキシル基；および
（37）１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基； 
［３］環Ｂが、
（１）置換基群Ａから選ばれる１～５個の置換基をさらに有していてもよい６～１０員芳香族炭化水素環、
（２）置換基群Ａから選ばれる１～３個の置換基をさらに有していてもよい５または６員芳香族複素環、
（３）置換基群Ａおよびオキソ基から選ばれる１～５個の置換基をさらに有していてもよい５または６員非芳香族複素環、または
（４）置換基群Ａから選ばれる１～５個の置換基をさらに有していてもよい、ベンゼン環及び５または６員環が縮合した二環性縮合環である、上記［１］記載の化合物またはその塩；
［４］Ｒ１が置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基である、上記［１］記載の化合物またはその塩；
［５］Ｒ２が、
(i) 水素原子；
(ii) ヒドロキシ基；
(iii) Ｃ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
(iv) Ｃ１－６アルコキシ基；
(v)（1）Ｃ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
   （2）Ｃ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
   （3）ヒドロキシ基、
   （4）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
   （5）Ｃ１－６アルキルスルファニル、および
   （6）Ｃ１－６アルキルスルフィニル
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基；または
(vi) オキセタニル基である、上記［１］記載の化合物またはその塩；
［６］Ｌ１が、－Ｏ－、－ＣＯ－、またはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキレンである、上記［１］記載の化合物またはその塩；
［７］Ｌ２が、－ＣＯ－、－ＣＯＹ－、－ＮＨＣＯ－、－ＹＣＯ－または－ＣＯＮＨ－（式中、Ｙは、Ｃ１－３アルキレンを示す。）である、上記［１］記載の化合物またはその塩；
［８］2-メチル-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンズアミド、またはその塩；
［９］4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチルベンズアミド、またはその塩；
［１０］N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}-2-メチルベンズアミド、またはその塩；
［１１］4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}-2-メチルベンズアミド、またはその塩；
［１２］2-シクロプロピル-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}ベンズアミド、またはその塩；
［１３］上記［１］記載の化合物またはもしくはその塩、またはそのプロドラッグを含有する医薬；
［１４］上記［１］記載の化合物またはもしくはその塩、またはそのプロドラッグを含有するＧＰＲ５２作動薬；
［１５］上記［１］記載の化合物またはもしくはその塩、またはそのプロドラッグを含有する、統合失調症の予防又は治療薬；
［１６］上記［１］記載の化合物またはもしくはその塩、またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、統合失調症の予防又は治療方法；
［１７］統合失調症の予防又は治療剤を製造するための、上記［１］記載の化合物またはもしくはその塩、またはそのプロドラッグの使用；
［１８］統合失調症の予防又は治療に使用するための、上記［１］記載の化合物またはその塩；
［１’］式（Ｉ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
〔式中、
環Ａは、置換基を有していてもよい６～１０員芳香族炭化水素環、または置換基を有していてもよい５～１０員芳香族複素環を示し；
環Ｂは、
（１）さらに置換基を有していてもよい６～１０員芳香族炭化水素環、
（２）さらに置換基を有していてもよい５もしくは６員複素環、または
（３）置換基を有していてもよい、ベンゼン環及び５もしくは６員環が縮合した二環性縮合環を示し；
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２－６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアミノ基、シアノ基、アシル基または－Ｓ（Ｏ）ｍＲａ（式中、ｍは、０、１または２を示し；Ｒａは、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示す。）を示し；
Ｒ２は、水素原子、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、または置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル基を示し；
Ｌ１は、－Ｏ－、－ＣＯ－、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキレン、または置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキレンを示し；
Ｌ２は、－ＣＯ－、－ＣＯＹ－、－ＮＨＣＯ－、－ＹＣＯ－または－ＣＯＮＨ－（式中、Ｙは、置換基を有していてもよいＣ１－３アルキレンを示す。）を示す。〕
で表される化合物
（但し、
　　　（１）式（Ｉ’）の部分構造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　　　が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
（式中、Ｒｘは２～５個のフッ素原子で置換されたフェニル基を示す。）で表される基であり；Ｌ１が、－Ｏ－であり；Ｒ１が水素原子であり；環Ａが、メチル基およびフッ素原子から選択される２～５個の置換基で置換されたベンゼン環である化合物、並びに
（２）以下の化合物：
4-{2-[ヒドロキシル(ジフェニル)メチル]-1,3-チアゾール-5-イル}安息香酸エチル、
4-(2-ベンジルチアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル、
4-[2-(ピリジン-2-イルメチル)チアゾール-5-イル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル、
4-{2-[(1H-ピラゾール-3-イル)メチル]-4-メチルチアゾール-5-イル}安息香酸、
N-{5-[2-(4-イソプロポキシフェノキシ)チアゾール-5-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル}アセトアミド、
1-{5-[2-(4-フェノキシフェノキシ)チアゾール-5-イル]チオフェン-2-イル}エタノン、
1-{5-[2-(4-イソプロポキシフェノキシ)チアゾール-5-イル]チオフェン-2-イル}エタノン、
4-{4-メチル-2-[(5-メチルチアゾール-2-イル)メチル]チアゾール-5-イル}安息香酸、
4-[4-メチル-2-(ピラジン-2-イルメチル)チアゾール-5-イル]安息香酸、および
4-(2-ベンゾイルチアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
を除く。）またはその塩；
等に関する。
　なお、上記式（Ｉ’）で表される化合物は、化合物（Ｉ）の一態様を示す。
　本発明の化合物は、ＧＰＲ５２に対するアゴニスト活性を有し、統合失調症などの精神疾患等の予防又は治療薬として有用である。
発明の詳細な説明
　以下に、本発明について詳細に説明する。
　本明細書中、特に限定しない限り、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子が挙げられる。
　本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ１－６アルキル基」および置換基中の「Ｃ１－６アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、１，１－ジメチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル等が挙げられる。なかでも、「Ｃ１－４アルキル（基）」が好ましい。
　本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ１－６アルコキシ基」および置換基中の「Ｃ１－６アルコキシ」としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。なかでも、「Ｃ１－４アルコキシ（基）」が好ましい。
　本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ２－６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、３－メチル－２－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、４－メチル－３－ペンテニル、１－ヘキセニル、３－ヘキセニル、５－ヘキセニル等が挙げられる。なかでも、Ｃ２－４アルケニル（基）が好ましい。
　本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ２－６アルケニルオキシ基」としては、例えば、エテニルオキシ、１－プロペニルオキシ、２－プロペニルオキシ、２－メチル－１－プロペニルオキシ、１－ブテニルオキシ、２－ブテニルオキシ、３－ブテニルオキシ、３－メチル－２－ブテニルオキシ、１－ペンテニルオキシ、２－ペンテニルオキシ、３－ペンテニルオキシ、４－ペンテニルオキシ、４－メチル－３－ペンテニルオキシ、１－ヘキセニルオキシ、３－ヘキセニルオキシ、５－ヘキセニルオキシ等が挙げられる。
　本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ２－６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、４－ヘキシニル、５－ヘキシニル等が挙げられる。なかでも、Ｃ２－４アルキニル（基）が好ましい。
　本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ３－１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシル、アダマンチル等が挙げられる。
　本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ３－６シクロアルキル基」および置換基中の「Ｃ３－６シクロアルキル」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
　本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルオキシ、ビシクロ［２．２．２］オクチルオキシ、ビシクロ［３．２．１］オクチルオキシ、ビシクロ［３．２．２］ノニルオキシ、ビシクロ［３．３．１］ノニルオキシ、ビシクロ［４．２．１］ノニルオキシ、ビシクロ［４．３．１］デシルオキシ、アダマンチルオキシ等が挙げられる。
　本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ６－１４アリール基」および置換基中の「Ｃ６－１４アリール」としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル等が挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ６－１０アリール基」および置換基中の「Ｃ６－１０アリール」としては、フェニル、ナフチル（１－ナフチル、２－ナフチル）等が挙げられる。
　本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ６－１０アリールオキシ基」としては、例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ（１－ナフチルオキシ、２－ナフチルオキシ）等が挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ７－１３アラルキル基」および置換基中の「Ｃ７－１３アラルキル」としては、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル（１－ナフチルメチル、２－ナフチルメチル）、ビフェニリルメチル等が挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ７－１３アラルキルオキシ基」としては、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ナフチルメチルオキシ（１－ナフチルメチルオキシ、２－ナフチルメチルオキシ）、ビフェニリルメチルオキシ等が挙げられる。
　本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。
　本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ１－６アルキル－カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２－メチルプロパノイル、ペンタノイル、３－メチルブタノイル、２－メチルブタノイル、２，２－ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル等が挙げられる。
　本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基」としては、例えば、アセチルオキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、２－メチルプロパノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、３－メチルブタノイルオキシ、２－メチルブタノイルオキシ、２，２－ジメチルプロパノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオキシ等が挙げられる。
　本明細書中、特に限定しない限り、「６～１０員芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレン等が挙げられる。
　本明細書中、特に限定しない限り、「芳香族複素環基」および置換基中の「芳香族複素環－」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は、酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含有する４～７員（好ましくは５または６員）の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら４～７員の単環式芳香族複素環基と、１または２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環（例、チオフェン）、あるいはベンゼン環等とが１または２個縮合した基等が挙げられる。
　芳香族複素環基の好適な例としては、
フリル（例、２－フリル、３－フリル）、チエニル（例、２－チエニル、３－チエニル）、ピリジル（例、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル）、ピリミジニル（例、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３－ピリダジニル、４－ピリダジニル）、ピラジニル（例、２－ピラジニル）、ピロリル（例、２－ピロリル、３－ピロリル）、イミダゾリル（例、１－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１－ピラゾリル、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル）、チアゾリル（例、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３－イソチアゾリル、４－イソチアゾリル、５－イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、５－オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリル、５－イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，５－オキサジアゾール－３－イル、１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）、チアジアゾリル（例、１，２，３－チアジアゾール－４－イル、１，３，４－チアジアゾール－２－イル）、トリアゾリル（例、１，２，４－トリアゾール－１－イル、１，２，４－トリアゾール－３－イル、１，２，３－トリアゾール－１－イル、１，２，３－トリアゾール－２－イル、１，２，３－トリアゾール－４－イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール－１－イル、テトラゾール－５－イル）、トリアジニル（例、１，２，４－トリアジン－３－イル、１，２，４－トリアジン－５－イル、１，２，４－トリアジン－６－イル）等の単環式芳香族複素環基；
キノリル（例、２－キノリル、３－キノリル、４－キノリル、６－キノリル）、イソキノリル（例、３－イソキノリル）、キナゾリル（例、２－キナゾリル、４－キナゾリル）、キノキサリル（例、２－キノキサリル、６－キノキサリル）、ベンゾフラニル（例、２－ベンゾフラニル、３－ベンゾフラニル、４－ベンゾフラニル、５－ベンゾフラニル、６－ベンゾフラニル、７－ベンゾフラニル）、ベンゾチエニル（例、２－ベンゾチエニル、３－ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル（例、２－ベンズオキサゾリル）、ベンズイソオキサゾリル（例、７－ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２－ベンゾチアゾリル、６－ベンゾチアゾリル）、ベンゾイミダゾリル（例、ベンゾイミダゾール－１－イル、ベンゾイミダゾール－２－イル、ベンゾイミダゾール－５－イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾール－１－イル、１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾール－５－イル）、インドリル（例、インドール－１－イル、インドール－２－イル、インドール－３－イル、インドール－５－イル）、インダゾリル（例、２Ｈ－インダゾール－３－イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－６－イル）、イミダゾピリジニル（例、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル、２Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－イル）、ピラゾロピリジニル（例、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）、チエノピラゾリル（例、１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－５－イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－３－イル）、トリアゾロピリミジニル（例、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）、フタラジニル等の縮合芳香族複素環基；
等が挙げられる。
　本明細書中、特に限定しない限り、「非芳香族複素環基」および置換基中の「非芳香族複素環－」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は、酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含有する４～７員（好ましくは５または６員）の単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基が挙げられる。該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、これら４～７員の単環式非芳香族複素環基と、１または２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族または非芳香族複素環（例、チオフェン）、あるいはベンゼン環等とが１または２個縮合した基等が挙げられる。
　非芳香族複素環基の好適な例としては、
ピロリジニル（例、１－ピロリジニル、２－ピロリジニル、３－ピロリジニル）、ピペリジニル（例、ピペリジノ、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、４－ピペリジニル）、ホモピペリジニル（例、ホモピペリジノ、２－ホモピペリジニル、３－ホモピペリジニル、４－ホモピペリジニル）、テトラヒドロピリジル（例、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－イル）、ジヒドロピリジル（例、２，３－ジヒドロピリジン－４－イル）、モルホリニル（例、モルホリノ、２－モルホリニル）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、１，１－ジオキシドチオモルホリニル（例、１，１－ジオキシドチオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１－ピペラジニル、２－ピペラジニル）、ヘキサメチレンイミニル（例、１－ヘキサメチレンイミニル）、オキサゾリジニル（例、２－オキサゾリジニル）、チアゾリジニル（例、３－チアゾリジニル、２－チアゾリジニル）、イミダゾリジニル（例、２－イミダゾリジニル、３－イミダゾリジニル）、オキサゾリニル（例、２－オキサゾリニル）、チアゾリニル（例、２－チアゾリニル）、イミダゾリニル（例、２－イミダゾリニル、３－イミダゾリニル）、ジオキソリル（例、１，３－ジオキソール－４－イル）、ジオキソラニル（例、１，３－ジオキソラン－４－イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）、ピラニル（例、２－ピラニル、４－ピラニル）、テトラヒドロピラニル（例、２－テトラヒドロピラニル、３－テトラヒドロピラニル、４－テトラヒドロピラニル）、チオピラニル（例、４－チオピラニル）、テトラヒドロチオピラニル（例、２－テトラヒドロチオピラニル、３－テトラヒドロチオピラニル、４－テトラヒドロチオピラニル）、１－オキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１－オキシドテトラヒドロチオピラン－４－イル）、１，１－ジオキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１，１－ジオキシドテトラヒドロチオピラン－４－イル）、テトラヒドロフリル（例、テトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロフラン－２－イル）、ピラゾリジニル（例、１－ピラゾリジニル、３－ピラゾリジニル）、ピラゾリニル（例、１－ピラゾリニル）、テトラヒドロピリミジニル（例、１－テトラヒドロピリミジニル）、ジヒドロトリアゾリル（例、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）、テトラヒドロトリアゾリル（例、２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）、チアジニル（例、１，４－チアジン－２－イル）、１，１－ジオキシドチアジナニル（例、１，１－ジオキシド－１，２－チアジナン－２－イル）、ジヒドロピリダジニル（例、１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）、テトラヒドロピリダジニル（例、１，４，５，６－テトラヒドロピリダジン－３－イル）、ジヒドロチオキサジニル（例、２，３－ジヒドロ－１，４－チオキサジン－３－イル）、ジヒドロチアジニル（例、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－チアジン－５－イル）等の単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロインドリル（例、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）、ジヒドロイソインドリル（例、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例、２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル）、ジヒドロベンゾジオキシニル（例、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシニル）、ジヒドロベンゾジオキセピニル（例、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾジオキセピン－７－イル）、テトラヒドロベンゾフラニル（例、４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル）、クロメニル（例、４Ｈ－クロメン－２－イル、２Ｈ－クロメン－３－イル、２Ｈ－クロメン－７－イル）、ジヒドロキノリニル（例、１，２－ジヒドロキノリン－４－イル、３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）、テトラヒドロキノリニル（例、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－４－イル）、ジヒドロイソキノリニル（例、１，２－ジヒドロイソキノリン－４－イル）、テトラヒドロイソキノリニル（例、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－イル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－イル）、ジヒドロフタラジニル（例、３，４－ジヒドロフタラジン－１－イル、１，４－ジヒドロフタラジン－４－イル）、テトラヒドロベンゾアゼピニル（例、２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－１－イル）、ベンゾジオキソリル（例、１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）、ベンゾチアジン（例、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾチアジン－２－イル）等の縮合非芳香族複素環基；
等が挙げられる。
　本明細書中、特に限定しない限り、「５～１０員芳香族複素環」としては、例えば、上記「芳香族複素環基」および置換基中の「芳香族複素環－」として例示したもののうち５～１０員の芳香族複素環基を構成する環が挙げられる。
　このような芳香族複素環の好適な例としては、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール（例、１，２，５－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール）、チアジアゾール（例、１，２，３－チアジアゾール、１，３，４－チアジアゾール）、トリアゾール（例、１，２，４－トリアゾール、１，２，３－トリアゾール）、テトラゾール、トリアジン（例、１，２，４－トリアジン）等の単環式芳香族複素環；
キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール（例、１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾール）、インドール、インダゾール、ピロロピラジン（例、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン、イミダゾピリジン（例、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン、２Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン）、イミダゾピラジン（例、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン）、ピラゾロピリジン（例、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン）、チエノピラゾール（例、１Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール）、ピラゾロトリアジン（例、ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン）、トリアゾロピリミジン（例、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン）、フタラジン等の縮合芳香族複素環；
等が挙げられる。
　本明細書中、特に限定しない限り、「５または６員複素環」としては、例えば、５または６員の芳香族複素環、および５または６員の非芳香族複素環が挙げられる。
　ここで、５または６員の芳香族複素環としては、例えば、上記「芳香族複素環基」および置換基中の「芳香族複素環－」として例示したもののうち５または６員の芳香族複素環基を構成する環が挙げられる。
　このような芳香族複素環の好適な例としては、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール（例、１，２，５－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール）、チアジアゾール（例、１，２，３－チアジアゾール、１，３，４－チアジアゾール）、トリアゾール（例、１，２，４－トリアゾール、１，２，３－トリアゾール）、テトラゾール、トリアジン（例、１，２，４－トリアジン）等が挙げられる。
　ここで、５または６員の非芳香族複素環としては、例えば、上記「非芳香族複素環基」および置換基中の「非芳香族複素環－」として例示したもののうち５または６員の非芳香族複素環基を構成する環が挙げられる。
　このような非芳香族複素環の好適な例としては、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、テトラヒドロピリジン（例、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン）、ジヒドロピリジン（例、１，２－ジヒドロピリジン、２，３－ジヒドロピリジン）、モルホリン、チオモルホリン、１，１－ジオキシドチオモルホリン、ピペラジン、ヘキサメチレンイミン、オキサゾリジン、チアゾリジン、イミダゾリジン、２－オキソイミダゾリジン、オキサゾリン、チアゾリン、イミダゾリン、ジオキソール（例、１，３－ジオキソール）、ジオキソラン（例、１，３－ジオキソラン）、ジヒドロオキサジアゾール（例、４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール）、ピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロフラン、ピラゾリジン、ピラゾリン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロトリアゾール（例、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール）、テトラヒドロトリアゾール（例、２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール）、ジヒドロオキサジアゾール（例、４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール）、チアジン（例、１，４－チアジン）、ジヒドロピリダジン（例、１，６－ジヒドロピリダジン）、テトラヒドロピリダジン（例、１，４，５，６－テトラヒドロピリダジン）、ジヒドロチオキサジン（例、２，３－ジヒドロ－１，４－チオキサジン）、ジヒドロチアジン（例、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－チアジン）等が挙げられる。
　本明細書中、特に限定しない限り、「５または６員環」としては、例えば、ベンゼン、上記の「５または６員の芳香族複素環」および「５または６員の非芳香族複素環」、並びに「５または６員の非芳香族炭化水素環」が挙げられる。
　ここで、「５または６員の非芳香族炭化水素環」としては、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロへキセン、１，３－シクロペンタジエン、１，３－シクロヘキサジエン、１，４－シクロヘキサジエン、シクロペンチン、シクロへキシン等が挙げられる。
　本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ１－６アルキレン」としては、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、－（ＣＨ２）４－、－ＣＨ（ＣＨ３）－（ＣＨ２）２－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）２－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－（ＣＨ３）２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（Ｃ２Ｈ５）（ＣＨ３）－、－（ＣＨ２）５－、－ＣＨ（ＣＨ３）－（ＣＨ２）３－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）２－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）３－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ（ＣＨ３）－（ＣＨ２）３－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）２－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）３－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－（ＣＨ２）２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ（ＣＨ３）－、－（ＣＨ２）２－Ｃ（ＣＨ３）２－、－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｃ（ＣＨ３）２－、－Ｃ（Ｃ２Ｈ５）（ＣＨ３）－ＣＨ２－、－ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）－、－ＣＨ２－Ｃ（Ｃ２Ｈ５）（ＣＨ３）－、－ＣＨ（Ｃ３Ｈ７）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ（Ｃ３Ｈ７）－、－ＣＨ（Ｃ４Ｈ９）－、－（ＣＨ２）６－等が挙げられる。なかでも、「Ｃ１－４アルキレン」が好ましい。
　本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ１－３アルキレン」としては、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－等が挙げられる。
　本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ３－６シクロアルキレン」としては、例えば、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロへキシレン等が挙げられる。
　以下、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
　環Ａは、置換基を有していてもよい６～１０員芳香族炭化水素環、置換基を有していてもよい５～１０員芳香族複素環、あるいはそれぞれ置換基を有していてもよい、ベンゼン環または５もしくは６員芳香族複素環と５もしくは６員非芳香族複素環とが縮合した二環性縮合環を示す。
　環Ａで示される「置換基を有していてもよい６～１０員芳香族炭化水素環」の「６～１０員芳香族炭化水素環」としては、ベンゼン、ナフタレンが挙げられ、好ましくはベンゼンである。
　該「６～１０員芳香族炭化水素環」は、置換可能な位置に１～５個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい。
　このような置換基としては、例えば、
（1）(a) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　 (b) ヒドロキシ基、
　　 (c) Ｃ１－６アルコキシ基、および
　　 (d) ハロゲン原子
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）；
（2）(a) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　 (b) ヒドロキシ基、
　　 (c) Ｃ１－６アルコキシ基、
　　 (d) ハロゲン原子、および
　　 (e) Ｃ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）；
（3）(a) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　 (b) ヒドロキシ基、
　　 (c) Ｃ１－６アルコキシ基、および
　　 (d) ハロゲン原子
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は、酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含有する４～７員の単環式芳香族複素環基、および該４～７員の単環式芳香族複素環基と、１または２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環、あるいはベンゼン環とが１または２個縮合した縮合芳香族複素環基から選ばれる芳香族複素環基；
（4）(a) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　 (b) ヒドロキシ基、
　　 (c) Ｃ１－６アルコキシ基、
　　 (d) ハロゲン原子、および
　　 (e) オキソ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は、酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含有する４～７員の単環式非芳香族複素環基、および該４～７員の単環式非芳香族複素環基と、１または２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族または非芳香族複素環、あるいはベンゼン環とが１または２個縮合した縮合非芳香族複素環基から選ばれる非芳香族複素環基（例、ピロリジニル（例、１－ピロリジニル））；
（5）(a) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、
　　 (b) ヒドロキシ基、
　　 (c) Ｃ１－６アルコキシ基、
　　 (d) ハロゲン原子、
　　 (e) Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル、２－メチルプロパノイル）、および
　　 (f) Ｃ６－１４アリール－カルボニル基（例、ベンゾイル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基（例、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、２－メチルプロパノイルアミノ、ベンゾイルアミノ）；
（6）(a) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　 (b) ヒドロキシ基、および
　　 (c) Ｃ１－６アルコキシ基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（7）ヒドロキシ基；
（8）(a) ヒドロキシ基、
　　 (b) Ｃ１－６アルコキシ基、および
　　 (c) ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ）；
（9）(a) ヒドロキシ基、
　　 (b) Ｃ１－６アルコキシ基、および
　　 (c) ハロゲン原子
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ２－６アルケニルオキシ基；
（10）Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）；
（11）Ｃ７－１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；
（12）１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）；
（13）Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニルオキシ）；
（14）スルファニル基；
（15）１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルファニル基（例、メチルスルファニル、エチルスルファニル）；
（16）Ｃ７－１３アラルキルスルファニル基（例、ベンジルスルファニル）；
（17）Ｃ６－１４アリールスルファニル基（例、フェニルスルファニル、ナフチルスルファニル）；
（18）スルホン酸基；
（19）シアノ基；
（20）アジド基；
（21）ニトロ基；
（22）ニトロソ基；
（23）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）；
（24）Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキルオキシ基（例、シクロプロピルメチルオキシ）；
（25）Ｃ１－３アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ）；
（26）モノまたはジＣ１－６アルキルホスホリル基（例、ジエチルホスホリル）；
（27）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）；
（28）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）；
（29）(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　　　(b) カルボキシル基、
　　　(c) ヒドロキシ基、
　　　(d) Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ）、
　　　(e) Ｃ６－１０アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
　　　(f) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
　　　(g) Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基、
　　　(h) カルバモイル基、
　　　(i) 環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は、酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含有する４～７員の単環式芳香族複素環基、および該４～７員の単環式芳香族複素環基と、１または２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環、あるいはベンゼン環とが１または２個縮合した縮合芳香族複素環基から選ばれる芳香族複素環基、
　　　(j) 環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は、酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含有する４～７員の単環式非芳香族複素環基、および該４～７員の単環式非芳香族複素環基と、１または２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族または非芳香族複素環、あるいはベンゼン環とが１または２個縮合した縮合非芳香族複素環基から選ばれる非芳香族複素環基、
　　　(k) シアノ基、および
　　　(l) トリ（Ｃ１－６アルキル）シリルオキシ基（例、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル）；
（30）(a) ハロゲン原子、
　　　(b) カルボキシル基、
　　　(c) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、および
　　　(d) カルバモイル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基；
（31）(a) ハロゲン原子、
　　　(b) カルボキシル基、
　　　(c) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、および
　　　(d) カルバモイル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基；
（32）(a) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　(b) ヒドロキシ基、
　　　(c) Ｃ１－６アルコキシ基、および
　　　(d) ハロゲン原子
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ７－１３アラルキル基（例、ベンジル）；
（33）Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）；
（34）Ｃ１－６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル）；
（35）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）およびＣ７－１３アラルキル基（例、ベンジル）から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基（例、ジメチルスルファモイル、ベンジルスルファモイル）；
（36）カルボキシル基；
（37）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基（例、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）；
等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
　環Ａで示される「置換基を有していてもよい５～１０員芳香族複素環」の「５～１０員芳香族複素環」は、好ましくは、ピリジン、ピリミジン、ピラゾール、イソオキサゾール、キノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール等である。
　環Ａで示される「置換基を有していてもよい５～１０員芳香族複素環」の「５～１０員芳香族複素環」は、置換可能な位置に１～５個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい。
　このような置換基としては、前記した「置換基を有していてもよい６～１０員芳香族炭化水素環」の「６～１０員芳香族炭化水素環」が有していてもよい置換基として例示した基(1)～(37)（以下、置換基群Ａと称する）等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
　環Ａで示される「それぞれ置換基を有していてもよい、ベンゼン環または５もしくは６員芳香族複素環と５もしくは６員非芳香族複素環とが縮合した二環性縮合環」の「ベンゼン環または５もしくは６員芳香族複素環と５もしくは６員非芳香族複素環とが縮合した二環性縮合環」は、好ましくは、２，３－ジヒドロベンゾフラン、３，４－ジヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン等である。
　環Ａで示される「それぞれ置換基を有していてもよい、ベンゼン環または５もしくは６員芳香族複素環と５もしくは６員非芳香族複素環とが縮合した二環性縮合環」の「ベンゼン環または５もしくは６員芳香族複素環と５もしくは６員非芳香族複素環とが縮合した二環性縮合環」は、置換可能な位置に１～５個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい。
　このような置換基としては、置換基群Ａ等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
　環Ａは、好ましくは、置換基群Ａから選ばれる１～５個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基をそれぞれ有していてもよい、６～１０員芳香族炭化水素環（好ましくは、ベンゼン、ナフタレン）、５～１０員芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、ピリミジン、ピラゾール、イソオキサゾール、キノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール）、あるいは、ベンゼン環または５もしくは６員芳香族複素環と５もしくは６員非芳香族複素環とが縮合した二環性縮合環（好ましくは、２，３－ジヒドロベンゾフラン、３，４－ジヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン）であり、より好ましくは、
（1）Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）；
（2）環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は、酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含有する４～７員の単環式非芳香族複素環基、および該４～７員の単環式非芳香族複素環基と、１または２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族または非芳香族複素環、あるいはベンゼン環とが１または２個縮合した縮合非芳香族複素環基から選ばれる非芳香族複素環基（例、ピロリジニル（例、１－ピロリジニル））；
（3）(a) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、
　　 (b) Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル、２－メチルプロパノイル）、および
　　 (c) Ｃ６－１４アリール－カルボニル基（例、ベンゾイル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基（例、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、２－メチルプロパノイルアミノ、ベンゾイルアミノ）；
（4）ヒドロキシ基；
（5）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、イソブトキシ）；
（6）Ｃ７－１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；
（7）Ｃ６－１０アリールオキシ基（例、フェノキシ）；
（8）Ｃ１－６アルキルスルファニル基（例、メチルスルファニル）；
（9）シアノ基；
（10）ニトロ基；
（11）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）；
（12）Ｃ１－３アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ）；
（13）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）；
（14）(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　　　(b) ヒドロキシ基、
　　　(c) Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ）、および
　　　(d) シアノ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル）；
（15）Ｃ７－１３アラルキル基（例、ベンジル）；
（16）Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）；および
（17）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）およびＣ７－１３アラルキル基（例、ベンジル）から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基（例、ジメチルスルファモイル、ベンジルスルファモイル）
から選ばれる１～５個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基をそれぞれ有していてもよい、６～１０員芳香族炭化水素環（好ましくは、ベンゼン、ナフタレン）、５～１０員芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、ピリミジン、ピラゾール、イソオキサゾール、キノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール）、あるいは、ベンゼン環または５もしくは６員芳香族複素環と５もしくは６員非芳香族複素環とが縮合した二環性縮合環（好ましくは、２，３－ジヒドロベンゾフラン、３，４－ジヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン）である。
　別の態様において、環Ａとしては、好ましくは、置換基を有していてもよい６～１０員芳香族炭化水素環であり、より好ましくは、置換基を有していてもよいベンゼンであり、さらに好ましくは、
(i) ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子）、および
(ii) １～３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいベンゼンである。
　環Ｂは、
（１）さらに置換基を有していてもよい６～１０員芳香族炭化水素環、
（２）さらに置換基を有していてもよい５または６員複素環、または
（３）さらに置換基を有していてもよい、ベンゼン環及び５または６員環が縮合した二環性縮合環を示す。
　環Ｂで示される「さらに置換基を有していてもよい６～１０員芳香族炭化水素環」の「６～１０員芳香族炭化水素環」としては、ベンゼン、ナフタレンが挙げられ、好ましくはベンゼンである。
　該「６～１０員芳香族炭化水素環」は、－Ｌ２－Ｒ２（式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表される基以外に、置換可能な位置に１～５個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい。
　このような置換基としては、置換基群Ａ等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
　環Ｂで示される「さらに置換基を有していてもよい５または６員複素環」の「５または６員複素環」としては、５または６員芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、チアゾール）および５または６員非芳香族複素環（好ましくは、ピペリジン、テトラヒドロピリジン）が挙げられる。
　該「５または６員芳香族複素環」は、－Ｌ２－Ｒ２（式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表される基以外に、置換可能な位置に１～５個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい。
　このような置換基としては、置換基群Ａ等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
　該「５または６員非芳香族複素環」は、－Ｌ２－Ｒ２（式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表される基以外に、置換可能な位置に１～５個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい。
　このような置換基としては、
(1) 置換基群Ａ、および
(2) オキソ基等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
　環Ｂで示される「さらに置換基を有していてもよい５または６員複素環」は、さらに置換基を有していてもよい５または６員複素環（ただし、チアトリアジンを除く）が好ましい。
　環Ｂで示される「さらに置換基を有していてもよい、ベンゼン環及び５または６員環が縮合した二環性縮合環」の「ベンゼン環及び５または６員環が縮合した二環性縮合環」としては、ベンゼン環及び５または６員芳香族複素環が縮合した二環性縮合環、ベンゼン環及び５または６員非芳香族複素環が縮合した二環性縮合環、ベンゼン環および５または６員非芳香族炭化水素環が縮合した二環性縮合環等挙げられる。
　ここで、「ベンゼン環及び５または６員芳香族複素環が縮合した二環性縮合環」としては、インドール、イドインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、キノリン、イソキノリン、インダゾール、キナゾリン、シンノリン、キノキサリン、フタラジン等が挙げられ、好ましくはベンゾフランである。
　ここで、「ベンゼン環及び５または６員非芳香族複素環が縮合した二環性縮合環」としては、ジヒドロインドール、ジヒドロイドインドール、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、クロメン、ジヒドロクロメン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイドキノリン、ジヒドロインダゾール、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン等が挙げられ、好ましくはジヒドロベンゾフラン（２，３－ジヒドロベンゾフラン）である。
　ここで、「ベンゼン環及び５または６員非芳香族炭化水素環が縮合した二環性縮合環」としては、インデン、インダン、１，２－ジヒドロナフタレン、１，４－ジヒドロナフタレン、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン等が挙げられる。
　該「ベンゼン環及び５または６員芳香族複素環が縮合した二環性縮合環」は、－Ｌ２－Ｒ２（式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表される基以外に、置換可能な位置に１～５個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい。
　このような置換基としては、置換基群Ａ等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
　該「ベンゼン環及び５または６員非芳香族複素環が縮合した二環性縮合環」および「ベンゼン環及び５または６員非芳香族炭化水素環が縮合した二環性縮合環」は、－Ｌ２－Ｒ２（式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表される基以外に、置換可能な位置に１～５個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい。
　このような置換基としては、
(1) 置換基群Ａ、および
(2) オキソ基等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
　環Ｂは、好ましくは、
（１）置換基群Ａから選ばれる１～５個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基をさらに有していてもよい６～１０員芳香族炭化水素環（好ましくは、ベンゼン）、
（２）置換基群Ａから選ばれる１～３個（好ましくは、１または２個）の置換基をさらに有していてもよい５または６員芳香族複素環（好ましくは、チアトリアジン以外の５または６員芳香族複素環であり、より好ましくは、ピリジン、チアゾール）、
（３）置換基群Ａおよびオキソ基から選ばれる１～５個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基をさらに有していてもよい５または６員非芳香族複素環（好ましくは、ピペリジン、テトラヒドロピリジン）、
（４）置換基群Ａから選ばれる１～５個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基をさらに有していてもよい、ベンゼン環及び５または６員環が縮合した二環性縮合環（好ましくは、ベンゾフラン、２，３－ジヒドロベンゾフラン）であり、より好ましくは、
（１）（1）Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）；
　　　（2）ヒドロキシ基；
　　　（3）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、イソプロポキシ）；
　　　（4）シアノ基；
　　　（5）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）；
　　　（6）(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　　　　　 (b) ヒドロキシ基、
　　　　　 (c) シアノ基、および
　　　　　 (d) トリ（Ｃ１－６アルキル）シリルオキシ基（例、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）；および
　　　（7）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基（例、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）
から選ばれる１～５個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基をさらに有していてもよい６～１０員芳香族炭化水素環（好ましくは、ベンゼン）、
（２）１～３個（好ましくは、１または２個）のＣ１－６アルキル基（例、メチル）をさらに有していてもよい５または６員芳香族複素環（好ましくは、チアトリアジン以外の５または６員芳香族複素環であり、より好ましくは、ピリジン、チアゾール）、
（３）５または６員非芳香族複素環（好ましくは、ピペリジン、テトラヒドロピリジン）、
（４）ベンゼン環及び５または６員環が縮合した二環性縮合環（好ましくは、ベンゾフラン、２，３－ジヒドロベンゾフラン）である。
　別の態様において、環Ｂとしては、好ましくは、
（１）さらに置換基を有していてもよい６～１０員芳香族炭化水素環（好ましくは、ベンゼン）、
（２）さらに置換基を有していてもよい５もしくは６員芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、チアゾール）、
（３）さらに置換基を有していてもよい５もしくは６員非芳香族複素環（好ましくは、ピペリジン、テトラヒドロピリジン）、
（４）さらに置換基を有していてもよい、ベンゼン環及び５もしくは６員芳香族複素環が縮合した二環性縮合環（好ましくは、ベンゾフラン）、または
（５）さらに置換基を有していてもよい、ベンゼン環及び５もしくは６員非芳香族複素環が縮合した二環性縮合環（好ましくは、２，３－ジヒドロベンゾフラン）であり、より好ましくは、
（1）Ｃ３－１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）；
（2）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、イソプロポキシ）；
（3）ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子）；および
（4）(a) ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）、
　　 (b) ヒドロキシ基、
　　 (c) シアノ基、および
　　 (d) トリ（Ｃ１－６アルキル）シリルオキシ基（好ましくは、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル）
から選ばれる１～３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、
（１）ベンゼン、
（２）５もしくは６員芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、チアゾール）、
（３）５もしくは６員非芳香族複素環（好ましくは、ピペリジン、テトラヒドロピリジン）、
（４）ベンゼン環及び５もしくは６員芳香族複素環が縮合した二環性縮合環（好ましくは、ベンゾフラン）、または
（５）ベンゼン環及び５もしくは６員非芳香族複素環が縮合した二環性縮合環（好ましくは、２，３－ジヒドロベンゾフラン）である。
　Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２－６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアミノ基、シアノ基、アシル基または－Ｓ（Ｏ）ｍＲａ（式中、ｍは、０、１または２を示し；Ｒａは、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示す。）を示す。
　Ｒ１で示される「置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基」の「Ｃ１－６アルキル基」としては、メチル、エチルが好ましい。
　該「Ｃ１－６アルキル基」は、置換可能な位置に１～５個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい。
　このような置換基としては、例えば、
（1）(a) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　 (b) ヒドロキシ基、
　　 (c) Ｃ１－６アルコキシ基、および
　　 (d) ハロゲン原子
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）；
（2）(a) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　 (b) ヒドロキシ基、
　　 (c) Ｃ１－６アルコキシ基、
　　 (d) ハロゲン原子、および
　　 (e) Ｃ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）；
（3）(a) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　 (b) ヒドロキシ基、
　　 (c) Ｃ１－６アルコキシ基、および
　　 (d) ハロゲン原子
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は、酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含有する４～７員の単環式芳香族複素環基、および該４～７員の単環式芳香族複素環基と、１または２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環、あるいはベンゼン環とが１または２個縮合した縮合芳香族複素環基から選ばれる芳香族複素環基；
（4）(a) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　 (b) ヒドロキシ基、
　　 (c) Ｃ１－６アルコキシ基、
　　 (d) ハロゲン原子、および
　　 (e) オキソ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は、酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含有する４～７員の単環式非芳香族複素環基、および該４～７員の単環式非芳香族複素環基と、１または２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族または非芳香族複素環、あるいはベンゼン環とが１または２個縮合した縮合非芳香族複素環基から選ばれる非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）；
（5）(a) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、
　　 (b) ヒドロキシ基、
　　 (c) Ｃ１－６アルコキシ基、
　　 (d) ハロゲン原子
　　 (e) Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル、２－メチルプロパノイル）、および
　　 (f) Ｃ６－１４アリール－カルボニル基（例、ベンゾイル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基（例、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、２－メチルプロパノイルアミノ、ベンゾイルアミノ）；
（6）(a) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、
　　 (b) ヒドロキシ基、
　　 (c) Ｃ１－６アルコキシ基、および
　　 (d) ハロゲン原子
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（7）ヒドロキシ基；
（8）(a) ヒドロキシ基、
　　 (b) Ｃ１－６アルコキシ基、および
　　 (c) ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ）；
（9）(a) ヒドロキシ基、
　　 (b) Ｃ１－６アルコキシ基、および
　　 (c) ハロゲン原子
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ２－６アルケニルオキシ基；
（10）Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）；
（11）Ｃ７－１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；
（12）１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）；
（13）Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニルオキシ）；
（14）スルファニル基；
（15）１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルファニル基（例、メチルスルファニル、エチルスルファニル）；
（16）Ｃ７－１３アラルキルスルファニル基（例、ベンジルスルファニル）；
（17）Ｃ６－１４アリールスルファニル基（例、フェニルスルファニル、ナフチルスルファニル）；
（18）スルホン酸基；
（19）シアノ基；
（20）アジド基；
（21）ニトロ基；
（22）ニトロソ基；
（23）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）；
（24）Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキルオキシ基（例、シクロプロピルメチルオキシ）；
（25）Ｃ１－３アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ）；
（26）モノまたはジＣ１－６アルキルホスホリル基（例、ジエチルホスホリル）；
（27）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）；
（28）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）；
（29）Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）；
（30）Ｃ１－６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル）； 
（31）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）およびＣ７－１３アラルキル基（例、ベンジル）から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基（例、ジメチルスルファモイル、ベンジルスルファモイル）；
（32）カルボキシル基；
（33）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基（例、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）；等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
　Ｒ１で示される「置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル基」の「Ｃ２－６アルケニル基」は、置換可能な位置に１～５個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい。
　このような置換基としては、前記した「置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基」の「Ｃ１－６アルキル基」が有していてもよい置換基として例示した基(1)～(33)（以下、置換基群Ｂと称する）等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
　Ｒ１で示される「置換基を有していてもよいＣ２－６アルキニル基」の「Ｃ２－６アルキニル基」は、置換可能な位置に１～５個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい。
　このような置換基としては、置換基群Ｂ等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
　Ｒ１で示される「置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル基」の「Ｃ３－６シクロアルキル基」は、置換可能な位置に１～５個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい。
　このような置換基としては、(1) 置換基群Ａ、および(2) オキソ基等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
　Ｒ１で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」の「アミノ基」は、１または２個の置換基を有していてもよい。
　このような置換基としては、置換基群Ａ等が挙げられる。置換基が２個である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
　Ｒ１で示される「アシル基」としては、例えば、
（１）ホルミル基、
（２）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、
（３）Ｃ２－６アルケニル－カルボニル基、
（４）Ｃ２－６アルキニル－カルボニル基、
（５）Ｃ３－６シクロアルキル－カルボニル基、
（６）Ｃ３－６シクロアルケニル－カルボニル基、
（７）Ｃ６－１０アリール－カルボニル基、
（８）複素環－カルボニル基、
（９）カルボキシル基、
（１０）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
（１１）Ｃ２－６アルケニルオキシ－カルボニル基、
（１２）Ｃ２－６アルキニルオキシ－カルボニル基、
（１３）Ｃ３－６シクロアルキルオキシ－カルボニル基、
（１４）Ｃ３－６シクロアルケニルオキシ－カルボニル基、
（１５）Ｃ６－１０アリールオキシ－カルボニル基、
（１６）複素環－オキシカルボニル基
等が挙げられる。
　ここで、「Ｃ２－６アルケニル－カルボニル基」としては、例えば、エテニルカルボニル、１－プロペニルカルボニル、２－プロペニルカルボニル、２－メチル－１－プロペニルカルボニル、１－ブテニルカルボニル、２－ブテニルカルボニル、３－ブテニルカルボニル、３－メチル－２－ブテニルカルボニル、１－ペンテニルカルボニル、２－ペンテニルカルボニル、３－ペンテニルカルボニル、４－ペンテニルカルボニル、４－メチル－３－ペンテニルカルボニル、１－ヘキセニルカルボニル、２－ヘキセニルカルボニル、３－ヘキセニルカルボニル、４－ヘキセニルカルボニル、５－ヘキセニルカルボニル等が挙げられる。
　「Ｃ２－６アルキニル－カルボニル基」としては、例えば、エチニルカルボニル、１－プロピニルカルボニル、２－プロピニルカルボニル、１－ブチニルカルボニル、２－ブチニルカルボニル、３－ブチニルカルボニル、１－ペンチニルカルボニル、２－ペンチニルカルボニル、３－ペンチニルカルボニル、４－ペンチニルカルボニル、１－ヘキシニルカルボニル、２－ヘキシニルカルボニル、３－ヘキシニルカルボニル、４－ヘキシニルカルボニル、５－ヘキシニルカルボニル等が挙げられる。
　「Ｃ３－６シクロアルキル－カルボニル基」としては、例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等が挙げられる。
　「Ｃ３－６シクロアルケニル－カルボニル基」としては、例えば、２－シクロプロペン－１－イルカルボニル、２－シクロブテン－１－イルカルボニル、２－シクロペンテン－１－イルカルボニル、３－シクロペンテン－１－イルカルボニル、２－シクロヘキセン－１－イルカルボニル、３－シクロヘキセン－１－イルカルボニル等が挙げられる。
　「Ｃ６－１０アリール－カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、１－ナフトイル、２－ナフトイル等が挙げられる。
　「複素環－カルボニル基」とは、例えば、(1)５または６員の単環式芳香族複素環（例、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピリジン、ピラゾール等）－カルボニル、(2)８～１２員の縮合芳香族複素環（例、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インドール、イソインドール、１Ｈ－インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンズオキサゾール等）－カルボニル、(3)３～６員の非芳香族複素環（例、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、ピペリジン等）－カルボニル等が挙げられる。
　「Ｃ２－６アルケニルオキシ－カルボニル基」としては、例えば、エテニルオキシカルボニル、１－プロペニルオキシカルボニル、２－プロペニルオキシカルボニル、１－ブテニルオキシカルボニル、２－ブテニルオキシカルボニル、３－ブテニルオキシカルボニル、３－メチル－２－ブテニルオキシカルボニル、１－ペンテニルオキシカルボニル、２－ペンテニルオキシカルボニル、３－ペンテニルオキシカルボニル、４－ペンテニルオキシカルボニル、１－ヘキセニルオキシカルボニル、２－ヘキセニルオキシカルボニル、３－ヘキセニルオキシカルボニル、４－ヘキセニルオキシカルボニル、５－ヘキセニルオキシカルボニル等が挙げられる。
　「Ｃ２－６アルキニルオキシ－カルボニル基」としては、例えば、エチニルオキシカルボニル、１－プロピニルオキシカルボニル、２－プロピニルオキシカルボニル、１－ブチニルオキシカルボニル、２－ブチニルオキシカルボニル、３－ブチニルオキシカルボニル、１－ペンチニルオキシカルボニル、２－ペンチニルオキシカルボニル、３－ペンチニルオキシカルボニル、４－ペンチニルオキシカルボニル、１－ヘキシニルオキシカルボニル、２－ヘキシニルオキシカルボニル、３－ヘキシニルオキシカルボニル、４－ヘキシニルオキシカルボニル、５－ヘキシニルオキシカルボニル等が挙げられる。
　「Ｃ３－６シクロアルキルオキシ－カルボニル基」としては、例えば、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。
　「Ｃ３－６シクロアルケニルオキシ－カルボニル基」としては、例えば、２－シクロプロペン－１－イルオキシカルボニル、２－シクロブテン－１－イルオキシカルボニル、２－シクロペンテン－１－イルオキシカルボニル、３－シクロペンテン－１－イルオキシカルボニル、２－シクロヘキセン－１－イルオキシカルボニル、３－シクロヘキセン－１－イルオキシカルボニル等が挙げられる。
　「Ｃ６－１０アリールオキシ－カルボニル基」としては、例えば、フェノキシカルボニル、１－ナフチルオキシカルボニル、２－ナフチルオキシカルボニル等が挙げられる。
　「複素環－オキシカルボニル基」としては、例えば、(1)５または６員の単環式芳香族複素環（例、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピリジン、ピラゾール等）－オキシカルボニル、(2)８～１２員の縮合芳香族複素環（例、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インドール、イソインドール、１Ｈ－インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンズオキサゾール等）－オキシカルボニル、(3)３～６員の非芳香族複素環（例、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、ピペリジン等）－オキシカルボニル等が挙げられる。
　Ｒ１で示される「アシル基」としては、好ましくは、ホルミル基、カルボキシル基である。
　Ｒ１としては、好ましくは、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基であり、より好ましくは、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいアミノ基、ホルミル基、カルボキシル基であり、さらに好ましくは、置換基群Ｂから選ばれる１～５個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基群Ａから選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいアミノ基、ホルミル基、カルボキシル基であり、特に好ましくは、
(i)（1）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基（好ましくは、ジメチルアミノ）、
   （2）ヒドロキシ基、および
   （3）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル）； 
(ii)（1）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、および
    （2）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基；
(iii) ホルミル基；
(iv) カルボキシル基である。
　別の態様において、Ｒ１は、好ましくは、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基であり、より好ましくは、
（1）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基（好ましくは、ジメチルアミノ）、
（2）ヒドロキシ基、および
（3）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル）である。
　Ｒ２は、水素原子、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル基、またはオキセタニル基を示す。
　Ｒ２で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」、「置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基」および「置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル基」としては、前記したＲ１で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」、「置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基」および「置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル基」と同様のものが挙げられる。
　Ｒ２で示される「置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基」の「Ｃ１－６アルコキシ基」は、置換可能な位置に１～５個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい。
　このような置換基としては、置換基群Ｂ等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
　Ｒ２としては、好ましくは、水素原子、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、オキセタニル基であり、より好ましくは、水素原子、ヒドロキシ基、置換基群Ａから選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいアミノ基、置換基群Ｂから選ばれる１～５個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換基群Ｂから選ばれる１～５個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、オキセタニル基であり、さらに好ましくは、水素原子、ヒドロキシ基、置換基群Ａから選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいアミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ）、置換基群Ｂから選ばれる１～５個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル）、オキセタニル基であり、特に好ましくは、
(i) 水素原子；
(ii) ヒドロキシ基；
(iii) Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
(iv) Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ）；
(v)（1）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基（好ましくは、ジメチルアミノ）、
   （2）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
   （3）ヒドロキシ基、
   （4）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）、
   （5）Ｃ１－６アルキルスルファニル（好ましくは、メチルスルファニル）、および
   （6）Ｃ１－６アルキルスルフィニル（好ましくは、メチルスルフィニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル）；
(vi) オキセタニル基である。
　Ｌ１は、－Ｏ－、－ＣＯ－、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキレン、または置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキレンを示す。
　Ｌ１で示される「置換基を有していてもよいＣ１－６アルキレン」の「Ｃ１－６アルキレン」としては、メチレンが好ましい。
　該「Ｃ１－６アルキレン」は、置換可能な位置に１～５個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい。
　このような置換基としては、置換基群Ｂ等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
　Ｌ１としては、好ましくは、－Ｏ－、－ＣＯ－、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキレン（好ましくは、メチレン）であり、より好ましくは、－Ｏ－、－ＣＯ－、置換基群Ｂから選ばれる１～５個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキレン（好ましくは、メチレン）であり、さらに好ましくは、－Ｏ－、－ＣＯ－、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキレン（好ましくは、メチレン）である。
　Ｌ２は、－ＣＯ－、－ＣＯＹ－、－ＮＨＣＯ－、－ＹＣＯ－または－ＣＯＮＨ－（式中、Ｙは、置換基を有していてもよいＣ１－３アルキレンを示す。）を示す。
　Ｙで示される「置換基を有していてもよいＣ１－６アルキレン」の「Ｃ１－６アルキレン」としては、メチレン、－Ｃ（ＣＨ３）２－が好ましい。
　該「Ｃ１－６アルキレン」は、置換可能な位置に１～５個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい。
　このような置換基としては、置換基群Ｂ等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
　Ｌ２としては、好ましくは、－ＣＯ－、－ＣＯＹ－、－ＮＨＣＯ－、－ＹＣＯ－、－ＣＯＮＨ－（式中、Ｙは、Ｃ１－３アルキレン（好ましくは、メチレン、－Ｃ（ＣＨ３）２－）を示す。）であり、より好ましくは、－ＣＯ－、－ＣＯＹ－、－ＮＨＣＯ－、－ＣＯＮＨ－（式中、Ｙは、Ｃ１－３アルキレン（好ましくは、メチレン、－Ｃ（ＣＨ３）２－）を示す。）であり、さらに好ましくは、－ＣＯ－、－ＣＯ－ＣＨ２－、－ＣＯ－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＮＨＣＯ－、－ＣＯＮＨ－である。
　式（Ｉ）で表される化合物としては、好ましくは、
環Ａが、置換基群Ａから選ばれる１～５個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基をそれぞれ有していてもよい、６～１０員芳香族炭化水素環（好ましくは、ベンゼン、ナフタレン）、５～１０員芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、ピリミジン、ピラゾール、イソオキサゾール、キノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール）、あるいは、ベンゼン環または５もしくは６員芳香族複素環と５もしくは６員非芳香族複素環とが縮合した二環性縮合環（好ましくは、２，３－ジヒドロベンゾフラン、３，４－ジヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン）であり；
環Ｂが、
（１）置換基群Ａから選ばれる１～５個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基をさらに有していてもよい６～１０員芳香族炭化水素環（好ましくは、ベンゼン）、
（２）置換基群Ａから選ばれる１～３個（好ましくは、１または２個）の置換基をさらに有していてもよい５または６員芳香族複素環（好ましくは、チアトリアジン以外の５または６員芳香族複素環であり、より好ましくは、ピリジン、チアゾール）、
（３）置換基群Ａおよびオキソ基から選ばれる１～５個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基をさらに有していてもよい５または６員非芳香族複素環（好ましくは、ピペリジン、テトラヒドロピリジン）、または
（４）置換基群Ａから選ばれる１～５個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基をさらに有していてもよい、ベンゼン環及び５または６員環が縮合した二環性縮合環（好ましくは、ベンゾフラン、２，３－ジヒドロベンゾフラン）であり；
Ｒ１が、置換基群Ｂから選ばれる１～５個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基群Ａから選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいアミノ基、ホルミル基、またはカルボキシル基であり；
Ｒ２が、水素原子、ヒドロキシ基、置換基群Ａから選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいアミノ基、置換基群Ｂから選ばれる１～５個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換基群Ｂから選ばれる１～５個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、またはオキセタニル基であり；
Ｌ１が、－Ｏ－、－ＣＯ－、または置換基群Ｂから選ばれる１～５個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキレン（好ましくは、メチレン）であり；
Ｌ２が、－ＣＯ－、－ＣＯＹ－、－ＮＨＣＯ－、－ＹＣＯ－、または－ＣＯＮＨ－（式中、Ｙは、Ｃ１－３アルキレン（好ましくは、メチレン、－Ｃ（ＣＨ３）２－）を示す。）である化合物であり、
より好ましくは、
環Ａが、
（1）Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）；
（2）環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は、酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含有する４～７員の単環式非芳香族複素環基、および該４～７員の単環式非芳香族複素環基と、１または２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族または非芳香族複素環、あるいはベンゼン環とが１または２個縮合した縮合非芳香族複素環基から選ばれる非芳香族複素環基（例、ピロリジニル（例、１－ピロリジニル））；
（3）(a) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、
　　 (b) Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル、２－メチルプロパノイル）、および
　　 (c) Ｃ６－１４アリール－カルボニル基（例、ベンゾイル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基（例、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、２－メチルプロパノイルアミノ、ベンゾイルアミノ）；
（4）ヒドロキシ基；
（5）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、イソブトキシ）；
（6）Ｃ７－１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；
（7）Ｃ６－１０アリールオキシ基（例、フェノキシ）；
（8）Ｃ１－６アルキルスルファニル基（例、メチルスルファニル）；
（9）シアノ基；
（10）ニトロ基；
（11）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）；
（12）Ｃ１－３アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ）；
（13）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）；
（14）(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　　　(b) ヒドロキシ基、
　　　(c) Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ）、および
　　　(d) シアノ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル）；
（15）Ｃ７－１３アラルキル基（例、ベンジル）；
（16）Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）；および
（17）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）およびＣ７－１３アラルキル基（例、ベンジル）から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基（例、ジメチルスルファモイル、ベンジルスルファモイル）
から選ばれる１～５個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基をそれぞれ有していてもよい、６～１０員芳香族炭化水素環（好ましくは、ベンゼン、ナフタレン）、５～１０員芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、ピリミジン、ピラゾール、イソオキサゾール、キノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール）、あるいは、ベンゼン環または５もしくは６員芳香族複素環と５もしくは６員非芳香族複素環とが縮合した二環性縮合環（好ましくは、２，３－ジヒドロベンゾフラン、３，４－ジヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン）であり；
環Ｂが、
（１）（1）Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）；
　　　（2）ヒドロキシ基；
　　　（3）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、イソプロポキシ）；
　　　（4）シアノ基；
　　　（5）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）；
　　　（6）(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　　　　　 (b) ヒドロキシ基、
　　　　　 (c) シアノ基、および
　　　　　 (d) トリ（Ｃ１－６アルキル）シリルオキシ基（例、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）；および
　　　（7）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基（例、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）
から選ばれる１～５個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基をさらに有していてもよい６～１０員芳香族炭化水素環（好ましくは、ベンゼン）、
（２）１～３個（好ましくは、１または２個）のＣ１－６アルキル基（例、メチル）をさらに有していてもよい５または６員芳香族複素環（好ましくは、チアトリアジン以外の５または６員芳香族複素環であり、より好ましくは、ピリジン、チアゾール）、
（３）５または６員非芳香族複素環（好ましくは、ピペリジン、テトラヒドロピリジン）、または
（４）ベンゼン環及び５または６員環が縮合した二環性縮合環（好ましくは、ベンゾフラン、２，３－ジヒドロベンゾフラン）であり；
Ｒ１が、
(i)（1）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基（好ましくは、ジメチルアミノ）、
   （2）ヒドロキシ基、および
   （3）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル）； 
(ii)（1）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、および
    （2）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基；
(iii) ホルミル基；または
(iv) カルボキシル基であり；
Ｒ２が、
(i) 水素原子；
(ii) ヒドロキシ基；
(iii) Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
(iv) Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ）；
(v)（1）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基（好ましくは、ジメチルアミノ）、
   （2）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
   （3）ヒドロキシ基、
   （4）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）、
   （5）Ｃ１－６アルキルスルファニル（好ましくは、メチルスルファニル）、および
   （6）Ｃ１－６アルキルスルフィニル（好ましくは、メチルスルフィニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル）；または
(vi) オキセタニル基であり；
Ｌ１が、－Ｏ－、－ＣＯ－、またはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキレン（好ましくは、メチレン）であり；
Ｌ２が、－ＣＯ－、－ＣＯＹ－、－ＮＨＣＯ－、または－ＣＯＮＨ－（式中、Ｙは、Ｃ１－３アルキレン（好ましくは、メチレン、－Ｃ（ＣＨ３）２－）を示す。）である化合物である。
　別の態様において、式（Ｉ）で表される化合物としては、好ましくは、
環Ａが、置換基を有していてもよい６～１０員芳香族炭化水素環であり；
環Ｂが、
（１）さらに置換基を有していてもよい６～１０員芳香族炭化水素環（好ましくは、ベンゼン）、
（２）さらに置換基を有していてもよい５もしくは６員芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、チアゾール）、
（３）さらに置換基を有していてもよい５もしくは６員非芳香族複素環（好ましくは、ピペリジン、テトラヒドロピリジン）、
（４）さらに置換基を有していてもよい、ベンゼン環及び５もしくは６員芳香族複素環が縮合した二環性縮合環（好ましくは、ベンゾフラン）、または
（５）さらに置換基を有していてもよい、ベンゼン環及び５もしくは６員非芳香族複素環が縮合した二環性縮合環（好ましくは、２，３－ジヒドロベンゾフラン）であり；
Ｒ１が、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいアミノ基、またはアシル基であり； 
Ｒ２が、水素原子、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、または置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基であり； 
Ｌ１が、－ＣＯ－、または置換基を有していてもよいＣ１－６アルキレン（好ましくは、メチレン）であり；
Ｌ２が、－ＣＯ－、－ＣＯＹ－、－ＮＨＣＯ－、－ＹＣＯ－、または－ＣＯＮＨ－（式中、Ｙは、Ｃ１－３アルキレンを示す。）である化合物であり、
より好ましくは、
環Ａが、置換基を有していてもよいベンゼンであり；
環Ｂが、
（1）Ｃ３－１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）、
（2）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、イソプロポキシ）、
（3）ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子）、および
（4） (a) ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）、
　　　(b) ヒドロキシ基、
　　　(c) シアノ基、および
　　　(d) トリ（Ｃ１－６アルキル）シリルオキシ基（好ましくは、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル）
から選ばれる１～３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、
（１）ベンゼン、
（２）５もしくは６員芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、チアゾール）、
（３）５もしくは６員非芳香族複素環（好ましい、ピペリジン、テトラヒドロピリジン）、
（４）ベンゼン環及び５もしくは６員芳香族複素環が縮合した二環性縮合環（好ましくは、ベンゾフラン）、または
（５）ベンゼン環及び５もしくは６員非芳香族複素環が縮合した二環性縮合環（好ましくは、２，３－ジヒドロベンゾフラン）であり；
Ｒ１が、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいアミノ基、ホルミル基、またはカルボキシル基であり；
Ｒ２が、水素原子、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ）、または置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル）であり； 
Ｌ１が、－ＣＯ－、またはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキレン（好ましくは、メチレン）であり；
Ｌ２が、－ＣＯ－、－ＣＯＹ－、－ＮＨＣＯ－、または－ＣＯＮＨ－（式中、Ｙは、Ｃ１－３アルキレンを示す。）である化合物であり；
さらに好ましくは、
環Ａが、
(i) ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子）、および
(ii) １～３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいベンゼンであり；
環Ｂが、
（1）Ｃ３－１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）；
（2）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、イソプロポキシ）；
（3）ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子）；および
（4） (a) ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）、
　　　(b) ヒドロキシ基、
　　　(c) シアノ基、および
　　　(d) トリ（Ｃ１－６アルキル）シリルオキシ基（好ましくは、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル）
から選ばれる１～３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、
（１）ベンゼン、
（２）５もしくは６員芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、チアゾール）、
（３）５もしくは６員非芳香族複素環（好ましい、ピペリジン、テトラヒドロピリジン）、
（４）ベンゼン環及び５もしくは６員芳香族複素環が縮合した二環性縮合環（好ましくは、ベンゾフラン）、または
（５）ベンゼン環及び５もしくは６員非芳香族複素環が縮合した二環性縮合環（好ましくは、２，３－ジヒドロベンゾフラン）であり；
Ｒ１が、
(i)（1）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基（好ましくは、ジメチルアミノ）、
   （2）ヒドロキシ基、および
   （3）Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル）、
(ii)（1）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、および
    （2）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、
(iii) ホルミル基、または
(iv) カルボキシル基であり；
Ｒ２が、
(i) 水素原子、
(ii) ヒドロキシ基、
(iii) Ｃ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(iv) Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ）、または
(v)（1）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基（好ましくは、ジメチルアミノ）、
   （2）カルバモイル基、
   （3）ヒドロキシ基、および
   （4）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル）であり；
Ｌ１が、－ＣＯ－、またはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキレン（好ましくは、メチレン）であり；
Ｌ２が、－ＣＯ－、－ＣＯ－ＣＨ２－、－ＮＨＣＯ－、または－ＣＯＮＨ－である化合物である。
　化合物（Ｉ）が塩である場合、このような塩としては、例えば金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６－ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'－ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩など）などの無機塩、アンモニウム塩など、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などの有機酸との塩が挙げられる。
　化合物（Ｉ）が、互変異性体、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体などの異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も本発明の化合物に包含される。さらに、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
　化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。
　化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
　化合物（Ｉ）は、溶媒和物（例えば、水和物など）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物（Ｉ）に包含される。
　同位元素（例、２Ｈ、３Ｈ、１1Ｃ、１４Ｃ、１8Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）などで標識または置換された化合物も、化合物（Ｉ）に包含される。
　化合物（Ｉ）のプロドラッグとは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸などによる反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸などにより加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。
　化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ－ブチル化された化合物など）；化合物（Ｉ）のヒドロキシル基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のヒドロキシル基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；などが挙げられる。これらの化合物は公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
　本発明の化合物は、優れたＧＰＲ５２アゴニスト活性を有し、例えば以下（１）～（１０）記載の疾患や症状に対して予防・治療薬として有用である。
（１）精神疾患［例、うつ病、大うつ病、双極性うつ病、気分変調障害、情動障害（季節性情動障害など）、再発性うつ病、産後うつ病、ストレス性障害、うつ症状、躁病、不安、全般性不安障害、不安症候群、パニック障害、恐怖症、社会性恐怖症、社会性不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群、外傷後ストレス障害、タウレット症候群、自閉症、適応障害、双極性障害、神経症、統合失調症（精神分裂症）、神経症、慢性疲労症候群、不安神経症、強迫神経症、恐怖性障害、てんかん、不安症状、不快精神状態、情緒異常、感情循環気質、神経過敏症、失神、耽弱、性欲低下、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、精神病性大うつ病、難治性大うつ病、治療抵抗性うつ病］、
（２）神経変性疾患［例、アルツハイマー病、アルツハイマー型老人性認知症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、脊髄小脳変性症、多発脳梗塞性認知症、前頭側頭認知症、パーキンソン型前頭側頭認知症、進行性核上麻痺、ピック症候群、ニーマン－ピック症候群、大脳皮質基底核変成症、ダウン症、血管性認知症、脳炎後のパーキンソン病、レヴィー小体認知症、ＨＩＶ性認知症、筋萎縮性脊髄側索硬化症（ＡＬＳ）、運動神経原性疾患（ＭＮＤ）、クロイツフェルト・ヤコブ病又はプリオン病、脳性麻痺、進行性核上麻痺、多発性硬化症］、
（３）加齢に伴う認知・記憶障害［例、加齢性記憶障害、老人性認知症］、
（４）睡眠障害［例、内在因性睡眠障害（例、精神生理性不眠など）、外在因性睡眠障害、概日リズム障害（例、時間帯域変化症候群（時差ボケ）、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非２４時間睡眠覚醒など）、睡眠時随伴症、内科又は精神科障害（例、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳血管性痴呆、統合失調症、うつ病、不安神経症）に伴う睡眠障害、ストレス性不眠症、不眠症、不眠性神経症、睡眠時無呼吸症候群］、
（５）麻酔薬（例、モルヒネ）、外傷性疾患、又は神経変性疾患などに起因する呼吸抑制、
（６）外傷性脳損傷、脳卒中、並びにそれらに伴う、抑うつ症、排尿障害、疼痛等の合併症、
（７）その他の神経疾患として、神経性食欲不振、摂食障害、神経性無食欲症、過食症、その他の摂食障害、アルコール依存症、アルコール乱用、アルコール性健忘症、アルコール妄想症、アルコール嗜好性、アルコール離脱、アルコール性精神病、アルコール中毒、アルコール性嫉妬、アルコール性躁病、アルコール依存性精神障害、アルコール精神病、ニコチン中毒、薬物嗜好、薬物恐怖症、薬物狂、薬物離脱、メニエール病、自律神経失調症、
（８）神経因性疼痛、術後疼痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、偏頭痛、ストレス性頭痛、緊張性頭痛、感覚鈍磨等の感覚異常、
（９）ストレス等に起因する、糖尿病性ニューロパシー、肥満、糖尿病、筋肉痙攣、脱毛症、緑内障、高血圧、心臓病、頻脈、うっ血性心不全、過呼吸、気管支喘息、無呼吸、炎症性疾患、アレルギー疾患、インポテンス、不妊症、免疫不全症候群、末端肥大症、失禁、メタボリック・シンドローム、骨粗しょう症、胃腸障害、消化性潰瘍、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、嘔吐、下痢、便秘、術後イレウス、
（１０）その他、更年期障害、乳幼児突然死症候群、脳腫瘍等の悪性腫瘍、ＨＩＶ感染による免疫不全症候群、脳脊髄膜炎。
　本発明の化合物は、特に、精神疾患（例、統合失調症、うつ病、不安症、双極性障害またはＰＴＳＤ、不安神経症、強迫性神経症等）、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、軽度認知障害（ＭＣＩ）、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、脊髄小脳変性症、多発性硬化症（ＭＳ）、Ｐｉｃｋ病等）等の疾患の予防・治療薬として有用であり、中でも統合失調症の（１）妄想および幻覚などの陽性症状、（２）感覚鈍麻、ひきこもり、意欲・集中力の低下などの陰性症状、（３）認知機能障害の予防・治療薬として有用である。
　本発明の化合物は、代謝安定性に優れるので、上記疾患に対して低用量でかつ優れた治療効果が期待できる。
　また、本発明の化合物は、毒性が低く（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性等の点から医薬として優れている）、そのまま医薬として、または薬学的に許容される担体等と混合された医薬として、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、ブタ、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ヒツジ、ヤギ等）に対して、経口的または非経口的に安全に投与することができる。
　本発明の化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明化合物を単独で、または本発明化合物と薬理学的に許容される担体とを混合した医薬組成物として使用することができる。本発明の化合物を含有する医薬は、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位、病巣等）に安全に投与することができる。
　ここで、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
　賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、Ｄ－ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。
　滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
　結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ－マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
　崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
　溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油等が挙げられる。
　溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等が挙げられる。
　懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。
　等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ－マンニトール、Ｄ－ソルビトール、ブドウ糖等が挙げられる。
　緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
　無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコール等が挙げられる。
　防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
　抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。
　着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、上記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β－カロチン、クロロフィル、ベンガラ）等が挙げられる。
　甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビア等が挙げられる。
　なお、医薬組成物中の本発明の化合物の含量は、剤形、本発明の化合物の投与量等により異なるが、例えば、組成物全量に対して、約０．０１～１００重量％、好ましくは０．１～９５重量％である。
　本発明の化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えば、統合失調症の患者（成人、体重約６０ｋｇ）に経口投与する場合、通常１回量として約０．１～約２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．２～約１０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは約０．５～約１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回～数回（例、３回）投与するのが望ましい。
　本発明の化合物は、他の活性成分と組み合わせて用いてもよい。このような活性成分としては、
（１）非定型抗精神病薬（例、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾール、イロペリドン、アセナピン、ジプラシドン、クエチアピン、ゾテピン等）、
（２）定型抗精神病薬（例、ハロペリドール、クロルプロマジン等）、
（３）選択的セロトニン再取り込み阻害薬（例、パロキセチン、セルトラリン、フルボキサミン、フルオキセチン等）、選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（例、ミルナシプラン、ベンラファキシン等）、
（４）選択的ノルアドレナリン・ドパミン再取り込み阻害薬（例、ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ等）、
（５）四環系抗うつ薬（例、アモキサピン、クロミプラミン等）、
（６）三環系抗うつ薬（例、イミプラミン、アミトリプチリン等）、
（７）その他抗うつ薬（例、ＮＳ－２３５９、Ｌｕ　ＡＡ２１００４、ＤＯＶ２１９４７等）、
（８）α７－ニコチン受容体部分調節薬（例、ＳＳＲ－１８０７１１、ＰＮＵ－１２０５９６等）、
（９）ＮＫ２拮抗薬、
（１０）ＮＫ３拮抗薬、
（１１）グリシントランスポーター１阻害薬（例、ＲＧ１６７８、ＡＬＸ５４０７、ＳＳＲ５０４７３４等）、
（１２）代謝性グルタミン酸受容体調節薬（例、ＣＤＰＰＢ、ＭＰＥＰ等）、
（１３）抗不安薬［ベンゾジアゼピン系（例、ジアゼパム、エチゾラム等）、セロトニン５－ＨＴ１Ａ作動薬（例、タンドスピロン等）］、
（１４）睡眠導入剤［ベンゾジアゼピン系（例、エスタゾラム、トリアゾラム等）、
（１５）非ベンゾジアゼピン系（例、ゾルピデム等）、
（１６）メラトニン受容体作動薬（例、ラメルテオン等）］、
（１７）βアミロイドワクチン、βアミロイド抗体、
（１８）βアミロイド分解酵素等、
（１９）脳機能賦活薬（例、アニラセタム、ニセルゴリン等）、
（２０）パーキンソン病治療薬［例、ドーパミン受容体作動薬（Ｌ－ドーパ、ブロモクリプテン、パーゴライド、タリペキソール、プラシペキソール、カベルゴリン、アダマンタジン等）、モノアミン酸化酵素（ＭＡＯ）阻害薬（デプレニル、セルジリン（セレギリン）、レマセミド（ｒｅｍａｃｅｍｉｄｅ）、リルゾール（ｒｉｌｕｚｏｌｅ）等）、抗コリン剤（例、トリヘキシフェニジル、ビペリデン等）、ＣＯＭＴ阻害剤（例、エンタカポン等）］、
（２１）筋萎縮性側索硬化症治療薬（例、リルゾール等、神経栄養因子等）、
（２２）コレステロール低下薬等の高脂血症治療薬［スタチン系（例、プラバスタチンナトリウム、アトロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン等）、フィブラート（例、クロフィブラート等）、スクワレン合成酵素阻害剤］、
（２３）痴呆の進行に伴う異常行動・徘徊等の治療薬（例、鎮静剤、抗不安剤等）、
（２４）アポトーシス阻害薬（例、ＣＰＩ－１１８９、ＩＤＮ－６５５６、ＣＥＰ－１３４７等）、
（２５）神経分化・再生促進剤（例、レテプリニム（Ｌｅｔｅｐｒｉｎｉｍ）、キサリプローデン（Ｘａｌｉｐｒｏｄｅｎ；ＳＲ－５７７４６－Ａ）、ＳＢ－２１６７６３等）、
（２６）降圧剤、
（２７）糖尿病治療薬、
（２８）非ステロイド性抗炎症薬（例、メロキシカム、テオキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、インドメタシン等）、
（２９）疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）、
（３０）抗サイトカイン薬（例、ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰキナーゼ阻害薬等）、
（３１）ステロイド薬（例、デキサメサゾン、ヘキセストロール、酢酸コルチゾン等）、性ホルモンまたはその誘導体（例、プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール等）、
（３２）副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、
（３３）カルシウム受容体拮抗薬等（以下、併用薬物と略記する場合がある）が挙げられる。
　本発明の化合物は、特に、各種中枢神経系作用薬、または統合失調症と併発し易い疾患の治療薬（糖尿病治療薬等）と組み合わせて用いることができる。
　本発明の化合物は、特に、ＧＰＲ５２に対して作用しない種々の活性成分と組み合わせて用いることができる。
　本発明の化合物と併用薬物の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、
（１）本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
（２）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、
（３）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
（４）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
（５）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが用いられる。以下、これらの投与形態をまとめて、本発明の併用剤と略記する。
　本発明の併用剤を投与するに際しては、併用薬物と本発明の化合物とを同時期に投与してもよいが、併用薬物の投与の後、本発明の化合物を投与してもよいし、本発明の化合物の投与後、併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形および投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分～３日以内、好ましくは１０分～１日以内、より好ましくは１５分～１時間以内に本発明の化合物を投与する方法が挙げられる。本発明の化合物を先に投与する場合、本発明の化合物を投与した後、１分～１日以内、好ましくは１０分～６時間以内、より好ましくは１５分～１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
　併用薬物は、副作用が問題とならなければ、どのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えば、統合失調症の患者（成人、体重約６０ｋｇ）に経口投与する場合、通常１回量として約０．１～約２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．２～約１０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは約０．５～約１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回～数回（例、３回）投与するのが望ましい。
　本発明の化合物が併用薬物と組み合せて使用される場合には、お互いの剤の量は、それらの剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減できる。
　本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明の化合物または（および）上記併用薬物を公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バックル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の剤形とし、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、内皮、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位、病巣等）に安全に投与することができる。
　本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、上記した本発明の医薬組成物に使用されるものと同様のものを使用することができる。
　本発明の併用剤における本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患などにより適宜選択することができる。
　上記併用薬物は、２種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。
　併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の化合物と併用薬物の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明の化合物１重量部に対し、併用薬物を０．０１～１００重量部用いればよい。
　例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１～９９．９重量％の範囲であり、好ましくは約０．１～５０重量％の範囲であり、さらに好ましくは約０．５～２０重量％程度の範囲である。
　本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１～９９．９重量％の範囲であり、好ましくは約０．１～約５０重量％の範囲であり、さらに好ましくは約０．５～約２０重量％の範囲である。
　本発明の併用剤における担体などの添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１～９９．９９重量％の範囲であり、好ましくは約１０～約９０重量％の範囲である。
　本発明の化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
　上記したように投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要がある場合もある。
［製造方法］
　本発明の化合物の製造法を、以下に説明する。
　化合物（Ｉ）、および化合物（Ｉ）に包含される化合物（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｃａ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｅ’）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｇ’）および（Ｉｈ）は、例えば以下の反応式で示される方法またはこれに準じた方法により得られる。なお、式中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば前述の化合物（Ｉ）の塩と同様のものが挙げられる。また、各工程で得られた化合物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、それ自体が公知の手段、例えば、抽出、濃縮、中和、濾過、蒸留、再結晶、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。あるいは、式中の化合物が市販されている場合には市販品をそのまま用いることもできる。
　化合物（Ｉ）は、次の反応式１に記載の方法によって製造することができる。
反応式１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
［式中、Ｘ１はハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を示し；Ｒａはそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示すか、あるいは２つのＲａが結合してＣ２－６アルキレン鎖を形成してもよく；その他の記号は前記と同意義を示す。］
　２つのＲａが形成するＣ２－６アルキレン鎖としては例えば、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、および－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ２－等が挙げられる。
　化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とにおいて鈴木カップリングを行うことにより製造される。
　化合物（ＩＩＩ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
　反応は、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）を、有機合成に用いられる溶媒中、塩基および遷移金属触媒の存在下で行う。
　化合物（ＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対し約０．５～約１０モル、好ましくは約０．９～約３モルである。
　「塩基」としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルピロリジン、Ｎ－メチルモルホリン等の第３級アミン類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム第三ブトキシド、カリウム第三ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対し約０．５～約１０モル、好ましくは約０．９～約３モルである。
　「遷移金属触媒」としては、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）等のパラジウム触媒などが用いられる。遷移金属触媒の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対し約０．００１～約３モル、好ましくは約０．０２～約０．２モルである。
　「有機合成に用いられる溶媒」としては、アルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール等）、エーテル類（例、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２－ジメトキシエタン等）、エステル類（例、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ－ブチル等）、カルボン酸類（例、ギ酸、酢酸、プロピオン酸等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン等）、炭化水素類（例、ｎ－ヘキサン、ベンゼン、トルエン等）、アミド類（例、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル、プロピオニトリル等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）、含窒素芳香族炭化水素類（例、ピリジン、ルチジン、キノリン等）等の溶媒等のほか、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水等が単独又は混合溶媒として用いられる。
　本反応には、ジシクロヘキシル[2',4',6'-トリス(1-メチルエチル)ビフェニル-2-イル]ホスファン等の配位子を用いてもよい。
　反応温度は通常０～２５０℃、好ましくは５０～１５０℃である。反応時間は通常約５分～約４８時間、好ましくは約３０分～約２４時間である。
　本反応は、マイクロウェーブ反応装置などを用いることにより反応時間の短縮を図ることができる。
　生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離でき、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
　化合物（ＩＩ）は、次の反応式２に記載の方法によって製造することができる。
反応式２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
（式中、Ｘ２およびＸ３は、それぞれ独立して脱離基を示し；その他の記号は前記と同意義を示す。）
　Ｘ２またはＸ３で示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ基、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１－５アルキルスルホニルオキシ基（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等）、置換されていてもよいＣ６－１０アリールスルホニルオキシ基（例、４－トルエンスルホニルオキシ基）、置換されていてもよいフェニルオキシ基、置換されていてもよいベンゾチアゾール－２－イルチオ基等が挙げられる。
　「置換されていてもよいＣ６－１０アリールスルホニルオキシ基」としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロ基から選ばれる置換基を１～３個有していてもよいＣ６－１０アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ等）等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ－ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ－トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
　「置換されていてもよいフェニルオキシ基」としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロ基から選ばれる置換基を１～３個有していてもよいフェニルオキシ基等が挙げられ、具体例としては、フェニルオキシ、４－ニトロフェノキシ等が挙げられる。
　「置換されていてもよいベンゾチアゾール－２－イルチオ基」としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロ基から選ばれる置換基を１～３個有していてもよいベンゾチアゾール－２－イルチオ基等が挙げられ、具体例としては、ベンゾチアゾール－２－イルチオ等が挙げられる。
［工程１］
　化合物（Ｖ）は市販品にて入手でき、また、化合物（ＩＶ）のシアノ化によっても製造することができる。
　化合物（ＩＶ）は、市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはそれに準じた方法に従って製造することもできる。
　シアノ化は例えば、所望により相間移動触媒（例、塩化ベンジルトリブチルアンモニウム）の存在下、シアン化ナトリウム、シアン化カリウムなどを用いる方法、トリメチルシリルシアニドおよびテトラブチルアンモニウムフルオリドを用いる方法（ジャーナル　オブ　オーガニック　ケミストリー (J. Org. Chem.), 64, 3171-3177, (1999)）などによって行うことができる。中でも、シアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムおよび塩化ベンジルトリブチルアンモニウムを用いる方法が好ましい。
　シアノ化には反応式１で示した「有機合成に用いられる溶媒」が用いられる。
　反応温度は通常０～２５０℃、好ましくは５０～１５０℃である。反応時間は通常約５分～約４８時間、好ましくは約３０分～約２４時間である。
　生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離でき、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
［工程２］
　化合物（ＶＩ）は化合物（Ｖ）のチオアミド化によって製造することができる。チオアミド化は、例えばエタノール中、硫化水素と水硫化ナトリウムなどを用いる方法、ジチオリン酸Ｏ，Ｏ－ジアルキル（例、ジチオリン酸Ｏ，Ｏ－ジエチル）などを用いる方法が挙げられる。中でも、ジチオリン酸Ｏ，Ｏ－ジエチルを用いる方法が好ましい。
　ジチオリン酸Ｏ，Ｏ－ジエチルの使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対し約０．５～約１０モル、好ましくは約０．９～約３モルである。
　チオアミド化には反応式１で示した「有機合成に用いられる溶媒」または塩化水素－酢酸エチル溶液が用いられる。中でも塩化水素－酢酸エチル溶液が好ましい。
　反応温度は通常－５０～１５０℃、好ましくは０～５０℃である。反応時間は通常約５分～約４８時間、好ましくは約３０分～約２４時間である。
［工程３］
　化合物（ＶＩＩＩ）は、化合物（ＶＩ）と化合物（ＶＩＩ）とを、所望により塩基（例、炭酸水素ナトリウム、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなど）または酸（例、塩酸、臭化水素酸、酢酸、４－トルエンスルホン酸など）の存在下で反応させることにより製造することができる。
　化合物（ＶＩＩ）は、市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはそれに準じた方法に従って製造することもできる。
　該反応は、例えばバイオオーガニック　アンド　メディシナル　ケミストリー　レターズ(Bioorg. Med. Chem. Lett.), 15, 5211-5217, (2005)に記載の方法に準じて行うことができる。
　該反応には反応式１で示した「有機合成に用いられる溶媒」が用いられる。
　化合物（ＶＩＩ）の使用量は、化合物（ＶＩ）に対して好ましくは、１～１．５モル当量である。
　反応時間は、通常、約０．５～約１４０時間、好ましくは約１～約７２時間である。反応温度は、通常、約－１００℃～約２５０℃、好ましくは約０℃～約１５０℃である。
　生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離でき、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
［工程４］
　化合物（ＩＩ）は化合物（ＶＩＩＩ）のハロゲン化によって製造することができる。ハロゲン化は、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などを用いる方法、Ｎ－クロロスクシンイミド、Ｎ－ブロモスクシンイミド、Ｎ－ヨードスクシンイミドを用いる方法により行うことができる。中でも、Ｎ－クロロスクシンイミド、Ｎ－ブロモスクシンイミド、Ｎ－ヨードスクシンイミドなどを用いる方法が好ましい。
　Ｎ－クロロスクシンイミド、Ｎ－ブロモスクシンイミド、Ｎ－ヨードスクシンイミドなどの使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対し約０．５～約１０モル、好ましくは約０．９～約３モルである。
　ハロゲン化には反応式１で示した「有機合成に用いられる溶媒」が用いられる。中でもアセトニトリルなどが好ましい。
　反応温度は通常－１００℃～１５０℃、好ましくは－３０～５０℃である。反応時間は通常約５分～約４８時間、好ましくは約３０分～約２４時間である。
　化合物（Ｉａ）～（Ｉｃ）は、次の反応式３に記載の方法によって製造することができる。
反応式３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
（式中、Ｒ３は置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基を示し；Ｒ４はそれぞれ独立して、水素原子または置換基を示し；その他の記号は前記と同意義を示す。）
　Ｒ４で示される「置換基」としては、例えば、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基等が挙げられ、好ましくは、（1）Ｃ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基（例、ジメチルアミノ）、（2）カルバモイル基、（3）ヒドロキシ基、および（4）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基等である。
［工程１］
　化合物（Ｉａ）は、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩａ）から、反応式１に記載の化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）からの化合物（Ｉ）の製造と同様の方法により製造される。
　化合物（ＩＩＩａ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
［工程２］
　化合物（Ｉｂ）は化合物（Ｉａ）の加水分解により製造することができる。該加水分解は、アルカリ性条件と酸性条件から選択して行うことができる。
　アルカリ性条件は、塩基の存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
　「塩基」としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどが挙げられる。塩基の使用量は、化合物（Ｉａ）に対して好ましくは、約１～約５モル当量である。
　「反応に影響を及ぼさない溶媒」としては、例えば反応式１で示した「有機合成に用いられる溶媒」から選択して用いられるが、例えば、エタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフランなどのエーテル類、水などが好ましく、これらを単独あるいは混合溶媒として用いることができる。
　反応温度は、通常、約－１００℃～約２５０℃、好ましくは約０℃～約１５０℃である。反応時間は、通常、約０．１～約４８時間である。
　酸性条件は、酸の存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
　「酸」としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、過塩素酸、硝酸等の鉱酸類が好ましい。酸の使用量は、化合物（Ｉａ）に対して好ましくは、約０．５～約１０モル当量である。
　「反応に影響を及ぼさない溶媒」としては、例えば工程１で示した「有機合成に用いられる溶媒」から選択されるが、例えばエタノールなどのアルコール類または水が好ましい。
　反応温度は、通常、約－１００℃～約２５０℃、好ましくは約０℃～約１５０℃である。反応時間は、通常、約０．１～約４８時間である。
　なお、化合物（Ｉｂ）は、化合物（ＩＩＩａ）のエステル基（－ＣＯＯＲ３））がカルボキシル基に変換可能な他の置換基である化合物からも製造できる。「カルボキシル基に変換可能な他の置換基」としては、例えば、シアノ基、カルバモイル基、オキサゾール－２－イル基、4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル基などが挙げられる。
［工程３］
　化合物（Ｉｃ）は、化合物（Ｉｂ）と化合物（ＩＸ）を、適当な縮合剤の存在下で反応させることにより製造できる。
　化合物（Ｉｂ）の使用量は、化合物（ＩＸ）１モルに対し、通常約０．８～約１０モル、好ましくは約０．８～約２モルである。
　「縮合剤」としては、例えば、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）等のＮ，Ｎ－カルボジイミド類；Ｎ，Ｎ－カルボニルイミダゾール等のアゾライト類；２－クロロ－１－メチルピリジニウムヨージド、２－フルオロ－１－メチルピリジニウムヨージド等の２－ハロゲノピリジニウム塩；その他、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン、ヘキサフルオロりん酸２－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）、１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ブトモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏｐ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリドｎ水和物（ＤＭＴＭＭ）、シアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）、ジフェニルホスホリルアジド（ジフェニルリン酸アジド；ＤＰＰＡ）、オキシ塩化リン、無水酢酸等が挙げられる。縮合剤の使用量は、化合物（Ｉｂ）１モルに対し、通常約０．８～約５モル、好ましくは約１～約３モルである。
　当該反応は、所望により、塩基を共存させて実施してもよい。「塩基」としては、例えば、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類；トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルピロリジン、Ｎ－メチルモルホリン等の第３級アミン類等が挙げられる。また、所望により、１－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）一水和物等の縮合促進剤を共存させてもよい。塩基の使用量は、化合物（Ｉｂ）１モルに対し、通常約０．５～約５モル、好ましくは約２～約３モルである。
　本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類；ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、１－メチルピロリジン－２－オン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；無水酢酸等の酸無水物類等；の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
　反応時間は、通常約１０分～約４８時間、好ましくは約３０分～約２４時間である。反応温度は、通常約－２０～約１５０℃、好ましくは約０～約１００℃である。
　Ｌ１がメチレン基（－ＣＨ２－）であるとき、本反応において、Ｌ１が酸化されカルボニル基（－ＣＯ－）となった化合物（Ｉｃ）も製造することができる。また、本反応以外にも、公知あるいはそれに準じた酸化反応、例えば酸化剤として、酸素分子、過酸化水素水、二酸化マンガンを用いる反応と本反応とを組み合わせることによっても製造することができる。Ｌ１がカルボニル基（－ＣＯ－）である化合物（Ｉｃ）は、公知の変換またはそれに準じた還元反応により、ヒドロキシメチレン基（－ＣＨ（ＯＨ）－）あるいはメチレン基などへと変換できる。
　化合物（Ｉｃａ）および化合物（Ｉｄ）は、次の反応式４に記載の方法によって製造することができる。
反応式４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
（式中、ＭはＭｇＸ１またはＬｉを示し；その他の記号は前記と同意義を示す。）
［工程１］
　化合物（Ｘ）は、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩｂ）から、反応式１に記載の化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）からの化合物（Ｉ）の製造と同様の方法により製造される。
　化合物（ＩＩＩｂ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
［工程２］
　化合物（Ｉｃａ）は、化合物（Ｘ）の加水分解により製造される。加水分解は、反応式３の工程２に記載した加水分解の方法の他、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、ジメチルスルホキシドなどの溶媒中、過酸化水素などの酸化剤を用いる方法などによっても行うことができる。中でも、ジメチルスルホキシド中、炭酸カリウム存在下、過酸化水素を用いる酸化的方法が好ましい。
　塩基の使用量は、化合物（Ｘ）１モルに対し約０．０１～約１０モル、好ましくは約０．２～約３モルである。
　過酸化水素の使用量は、化合物（Ｘ）１モルに対し約０．９～約３０モル、好ましくは約０．９～約２０モルである。
　反応温度は通常－２０℃～１５０℃、好ましくは０～５０℃である。反応時間は通常約５分～約４８時間、好ましくは約３０分～約２４時間である。
　Ｌ１がメチレン基（－ＣＨ２－）であるとき、本反応において、Ｌ１が酸化されカルボニル基（－ＣＯ－）となった化合物（Ｉｃａ）も製造することができる。また、本反応以外にも、公知あるいはそれに準じた酸化反応、例えば酸化剤として、酸素分子、過酸化水素水、二酸化マンガンを用いる反応と本反応とを組み合わせることによっても製造することができる。Ｌ１がカルボニル基（－ＣＯ－）である化合物（Ｉｃａ）は、公知の変換またはそれに準じた還元反応により、ヒドロキシメチレン基（－ＣＨ（ＯＨ）－）あるいはメチレン基などへと変換できる。
［工程２’］
　化合物（Ｉｄ）は、化合物（Ｘ）とグリニャール試薬または有機リチウム試薬（ＸＩ）とを反応させることにより製造される。
　グリニャール試薬または有機リチウム試薬（ＸＩ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
　グリニャール試薬または有機リチウム試薬（ＸＩ）の使用量は、化合物（Ｘ）に対し、約０．８～約３０モル、好ましくは、約１．０～約２０モルである。
　本反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭素類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が用いられる。
　反応時間は、通常約１０分～約２４時間、好ましくは約３０分～約１２時間である。反応温度は、通常約－１００～約１２０℃、好ましくは約－８０～約６０℃である。
　化合物（Ｘ）は、次の反応式５に記載の方法によっても製造することができる。
反応式５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
［式中、Ｘ４はハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１－５アルキルスルホニルオキシ基（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなど）、または置換されていてもよいＣ６－１０アリールスルホニルオキシ基（例、４－トルエンスルホニルオキシなど）を示し；その他の記号は前記と同意義を示す。］
［工程１］
　化合物（ＸＩＩＩ）は、化合物（ＸＩＩ）の脱アルキル化により製造できる。脱アルキル化は、例えば反応式３の工程２に示した「酸」を用いる方法、三臭化ホウ素などのルイス酸を用いる方法などが挙げられる。中でも、臭化水素酸を用いる方法、三臭化ホウ素を用いる方法が好ましい。
　酸、ルイス酸の使用量は、化合物（ＸＩＩ）１モルに対し約０．５～約５０モル、好ましくは約０．９～約１０モルである。
　脱アルキル化には反応式１で示した「有機合成に用いられる溶媒」が用いられる。
　反応温度は通常－１００℃～１５０℃、好ましくは－３０～１００℃である。反応時間は通常約５分～約４８時間、好ましくは約３０分～約２４時間である。
［工程２］
　化合物（ＸＩＶ）は、化合物（ＸＩＩＩ）のハロゲン化またはスルホニル化により製造することができる。
　ハロゲン化は例えば、塩化チオニル、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、三塩化リン、三臭化リンなどを用いて行うことができる。
　塩化チオニル、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、三塩化リン、三臭化リンなどの使用量は、化合物（ＸＩＩＩ）１モルに対し約０．５～約５０モル、好ましくは約０．９～約３０モルである。
　ハロゲン化には反応式１で示した「有機合成に用いられる溶媒」が用いられる。
　反応温度は通常－３０℃～２５０℃、好ましくは－３０～１５０℃である。反応時間は通常約５分～約４８時間、好ましくは約３０分～約２４時間である。
　スルホニル化は例えば、所望により塩基の存在下、塩化メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、Ｎ－フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）などを用いて行うことができる。
　塩化メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、Ｎ－フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）などの使用量は、化合物（ＸＩＩＩ）１モルに対し約０．５～約１０モル、好ましくは約０．９～約３モルである。
　「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルピロリジン、Ｎ－メチルモルホリン等の第３級アミン類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム第三ブトキシド、カリウム第三ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（ＸＩＩＩ）１モルに対し約０．５～約３０モル、好ましくは約０．９～約１０モルである。
　スルホニル化には反応式１で示した「有機合成に用いられる溶媒」が用いられる。中でも、ピリジン、ＤＭＦが望ましい。
　反応温度は通常－１００℃～２５０℃、好ましくは－７８～１５０℃である。反応時間は通常約５分～約４８時間、好ましくは約３０分～約２４時間である。
　中でも、オキシ塩化リンを用いる方法、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を用いる方法が好ましい。
［工程３］
　化合物（Ｘ）は、化合物（ＸＩＶ）のシアノ化により製造することができる。シアノ化は、反応式２の工程１に記載の方法の他、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの遷移金属触媒存在下、シアン化亜鉛などを用いる方法によっても行うことができる。
　「遷移金属触媒」としては、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）等のパラジウム触媒、臭化銅（Ｉ）臭化銅（ＩＩ）、酢酸銅等の銅触媒などが用いられる。遷移金属触媒の使用量は、化合物（ＸＩＶ）１モルに対し約０．００１～約１０モル、好ましくは約０．１～約３モルである。
　シアン化亜鉛などの使用量は、化合物（ＸＩＶ）１モルに対し約０．５～約３０モル、好ましくは約０．９～約１０モルである。
　スルホニル化には反応式１で示した「有機合成に用いられる溶媒」が用いられる。中でも、ＤＭＦ、Ｎ－メチルピロリドンが望ましい。
　反応温度は通常０℃～３００℃、好ましくは０～１５０℃である。反応時間は通常約５分～約４８時間、好ましくは約３０分～約２４時間である。
　中でも、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）存在下、シアン化亜鉛を用いる方法が好ましい。
　化合物（ＸＩＩ）は、次の反応式６に記載の方法によって製造することができる。
反応式６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
　化合物（ＸＩＩ）は、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩｃ）から、反応式１に記載の化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）からの化合物（Ｉ）の製造と同様の方法により製造される。
　化合物（ＩＩＩｃ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
　化合物（ＸＩＩ）は、次の反応式７に記載の方法によっても製造することができる。
反応式７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
［工程１］
　化合物（ＸＶＩ）は、化合物（ＸＶ）のＣ－アシル化により製造できる。Ｃ－アシル化は、例えば、ｎ－ブチルリチウムを用いてリチオ化した後、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなどを反応させる方法が挙げられる。
　ｎ－ブチルリチウムの使用量は、化合物（ＸＶ）１モルに対し約０．５～約１０モル、好ましくは約０．９～約３モルである。
　Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなどの使用量は、化合物（ＸＶ）１モルに対し約０．５～約３０モル、好ましくは約０．９～約１０モルである。
　Ｃ－アシル化には反応式１で示した「有機合成に用いられる溶媒」が用いられる。中でも、ＴＨＦ、ヘキサンなどが望ましい。
　反応温度は通常－１００℃～１００℃、好ましくは－８０～５０℃である。反応時間は通常約５分～約４８時間、好ましくは約３０分～約２４時間である。
　化合物（ＸＶ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
［工程２］
　化合物（ＸＶＩＩ）は、化合物（ＸＶＩ）のハロゲン化により製造できる。ハロゲン化は、反応式２の工程４に記載の方法と同様にして行うことができる。
［工程３］
　化合物（ＸＩＩ）は、化合物（ＸＶＩＩ）と化合物（ＶＩ）から、反応式２の工程３と同様の方法により製造される。
　化合物（Ｉｅ）および（Ｉｅ’）は、次の反応式８に記載の方法によって製造することができる。
反応式８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
（式中、Ｒ５は置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基を示し；その他の記号は前記と同意義を示す。）
　Ｒ５で示される「置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基」としては、前述のＲ２で示される「置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基」と同様のものが挙げられる。
［工程１］
　化合物（ＸＶＩＩＩ）は、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩｄ）から、反応式１に記載の化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）からの化合物（Ｉ）の製造と同様の方法により製造される。
　化合物（ＩＩＩｄ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
［工程２］
　化合物（Ｉｅ）は、化合物（ＸＶＩＩＩ）と化合物（ＸＩＸ）または化合物（ＸＩＸ’）を、反応に影響を及ぼさない溶媒中、所望により酸、塩基または縮合剤の存在下反応させることにより製造される。
　化合物（ＸＩＸ）または化合物（ＸＩＸ’）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
　化合物（ＸＩＸ）または化合物（ＸＩＸ’）の使用量は、化合物（ＸＶＩＩＩ）１モルに対して、通常０．５～３０モル、好ましくは０．９～１０モルである。
　「酸」としては、反応式３の工程２に記載した「酸」が挙げられる。酸の使用量は、化合物（ＸＶＩＩＩ）１モルに対して、通常０．５～３０モル、好ましくは０．９～１０モルである。
　「塩基」としては、反応式３の工程３に記載した「塩基」が挙げられる。中でも、トリエチルアミン、ピリジンが望ましい。塩基の使用量は、化合物（ＸＶＩＩＩ）１モルに対して、通常０．５～３０モル、好ましくは０．９～１０モルである。
　「縮合剤」としては、反応式３の工程３に記載した「縮合剤」が挙げられる。縮合剤の使用量は、化合物（ＸＶＩＩＩ）１モルに対して、通常０．５～３０モル、好ましくは０．９～１０モルである。
　「反応に影響を及ぼさない溶媒」としては、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ等が挙げられる。
　反応温度は通常－５０℃～１００℃、好ましくは０～５０℃である。反応時間は通常約５分～約４８時間、好ましくは約３０分～約２４時間である。
［工程２’］
　化合物（Ｉｅ’）は、化合物（ＸＶＩＩＩ）と化合物（ＸＸ）を、反応に影響を及ぼさない溶媒中、所望により塩基の存在下反応させることにより製造される。
　化合物（ＸＸ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
　化合物（ＸＸ）の使用量は、化合物（ＸＶＩＩＩ）１モルに対して、通常０．５～１０モル、好ましくは０．９～３モルである。
　「塩基」としては、反応式３の工程３に記載した「塩基」が挙げられる。中でも、トリエチルアミン、ピリジンが望ましい。塩基の使用量は、化合物（ＸＶＩＩＩ）１モルに対して、通常０．５～３０モル、好ましくは０．９～１０モルである。
　「反応に影響を及ぼさない溶媒」としては、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ等が挙げられる。
　反応温度は通常－５０℃～１００℃、好ましくは０～５０℃である。反応時間は通常約５分～約４８時間、好ましくは約３０分～約２４時間である。
　化合物（Ｉｆ）は、次の反応式９に記載の方法によって製造することができる。
反応式９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
［工程１］
　化合物（ＸＸＩ）は、化合物（Ｉａ）の還元により製造できる。還元は、溶媒中、化合物（Ｉａ）に対して還元剤を０．１モル当量～大過剰（好ましくは０．３～１０モル当量）使用して行うことができる。
　「還元剤」としては、例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素カルシウム、ボラン錯体（ボラン－ＴＨＦ錯体など）などが挙げられる。中でも水素化ジイソブチルアルミニウムが好ましい。
　「溶媒」は、例えば反応式１で示した「有機合成に用いられる溶媒」が用いられるが、中でもテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒が好ましい。
　反応時間は、通常、約０．１～約７２時間、好ましくは約０．３～約２４時間である。反応温度は、通常、約－８０℃～約１５０℃、好ましくは約－３０℃～約１００℃である。
［工程２］
　化合物（ＸＸＩＩ）は、化合物（ＸＸＩ）のシアノ化により製造できる。シアノ化は、例えばアセトンシアンヒドリンをアゾジカルボン酸ジエチルまたはアゾジカルボン酸ジイソプロピル、およびトリフェニルホスフィンの存在下反応させる方法などが挙げられる。
　アセトンシアンヒドリンの使用量は、化合物（ＸＸＩ）１モルに対し約０．５～約１０モル、好ましくは約０．９～約３モルである。
　アゾジカルボン酸ジエチルまたはアゾジカルボン酸ジイソプロピルの使用量は、化合物（ＸＸＩ）１モルに対し約０．５～約３０モル、好ましくは約０．９～約１０モルである。
　トリフェニルホスフィンの使用量は、化合物（ＸＸＩ）１モルに対し約０．５～約３０モル、好ましくは約０．９～約１０モルである。
　シアノ化には反応式１で示した「有機合成に用いられる溶媒」が用いられる。中でも、ＴＨＦが望ましい。
　反応温度は通常－１００℃～１５０℃、好ましくは０～５０℃である。反応時間は通常約５分～約４８時間、好ましくは約３０分～約２４時間である。
［工程３］
　化合物（Ｉｆ）は、化合物（ＸＸＩＩ）から、反応式４の工程２と同様の方法により製造される。
　化合物（Ｉｇ）および化合物（Ｉｇ’）は、次の反応式１０に記載の方法によって製造することができる。
反応式１０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
［工程１］
　化合物（ＸＸＩＩＩ）は、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩｅ）から、反応式１に記載の化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）からの化合物（Ｉ）の製造と同様の方法により製造される。
　化合物（ＩＩＩｅ）は市販品にて入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
［工程２］
　化合物（ＸＸＩＶ）は、化合物（ＸＸＩＩＩ）の還元により製造できる。還元は、例えば酸化白金などの触媒存在下水素化する方法（テトラヘドロン(Tetrahedron), 51, 10241-10252, (1995)）、水素化トリエチルホウ素リチウムを用いる方法などが挙げられる。
　水素化トリエチルホウ素リチウムの使用量は、化合物（ＸＸＩＩＩ）１モルに対し約０．５～約１０モル、好ましくは約０．９～約３モルである。
　還元には反応式１で示した「有機合成に用いられる溶媒」が用いられる。中でも、ＴＨＦが望ましい。
　反応温度は通常－１００℃～１５０℃、好ましくは０～１００℃である。反応時間は通常約５分～約４８時間、好ましくは約３０分～約２４時間である。
［工程３］
　化合物（Ｉｇ）は、化合物（ＸＸＩＶ）と化合物（ＸＩＸ）から、反応式８の工程２と同様の方法により製造される。
［工程３’］
　化合物（Ｉｇ’）は、化合物（ＸＸＩＶ）と化合物（ＸＸ）または化合物（ＸＸ’）から、反応式８の工程２’と同様の方法により製造される。
　化合物（Ｉｈ）は、次の反応式１１に記載の方法によって製造することができる。
反応式１１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
［工程１］
　化合物（ＸＸＶ）は、化合物（ＩＩ）から、反応式５の工程３と同様の方法により製造される。
［工程２］
　化合物（ＸＸＶＩ）は、化合物（ＸＸＶ）から、反応式２の工程２と同様の方法により製造される。
［工程３］
　化合物（ＸＸＶＩＩ）は、化合物（ＸＸＶＩ）と化合物（ＶＩＩ）から、反応式２の工程３と同様の方法により製造される。
［工程４］
　化合物（ＸＸＶＩＩＩ）は、化合物（ＸＸＶＩＩ）から、反応式２の工程４と同様の方法により製造される。
［工程５］
　化合物（ＸＸＩＸ）は、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）から、反応式５の工程３と同様の方法により製造される。
［工程６］
　化合物（Ｉｈ）は、化合物（ＸＸＩＸ）から、反応式４の工程２と同様の方法により製造される。
　前記の各反応において、所望により、公知の脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応または置換基交換反応を、単独あるいはその二つ以上を組み合わせて行うことにより、環Ａ上の置換基、環Ｂ上の置換基、置換基Ｒ１を変換することができる。
　前記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基またはカルボニル基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
　アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル、それぞれ置換基を有していてもよい、Ｃ１－６アルキルカルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボニル等）、フェニルカルボニル、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル等）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ７－１０アラルキル－カルボニル（例えば、ベンジルカルボニル等）、トリチル、フタロイル、およびＮ，Ｎ－ジメチルアミノメチレン等が挙げられる。該「アミノ基の保護基」の置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、Ｃ１－６アルキル－カルボニル（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニル等）、ニトロ基等が挙げられる、置換基の数は１～数個（例、３個）である。
　カルボキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ７－１１アラルキル基（例、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジエチルシリル）、Ｃ２－６アルケニル基（例、１－アリル）等が挙げられる。これらの基は、１～３個のハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基、ニトロ基等で置換されていてもよい。
　ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７－１０アラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７－１０アラルキル－カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、２－テトラヒドロピラニル基、２－テトラヒドロフリル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジエチルシリル）、Ｃ２－６アルケニル基（例、１－アリル）等が挙げられる。これらの基は、１～３個のハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ニトロ基等で置換されていてもよい。
　カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール（例、１，３－ジオキサン）、非環状アセタール（例、ジ－Ｃ１－６アルキルアセタール）等が挙げられる。
　上記した保護基の除去方法は、公知の方法、例えば、プロテクティブ　グループス　イン　オーガニック　シンセシス (Protective Groups in Organic Synthesis)、John Wiley and Sons 刊 (1980)に記載の方法等に準じて行うことができる。例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ－メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）等を使用する方法、還元法等が用いられる。
　前記の各反応で得られる化合物またはその塩は、公知の手段、例えば、溶媒抽出、液性変換、転溶、濃縮、晶出、再結晶、クロマトグラフィー等によって単離精製することができる。また、前記の各反応の原料化合物またはその塩は、前記と同様の公知の手段等によって単離精製することができるが、単離することなくそのまま反応混合物として次の工程の原料として供されてもよい。
　いずれの場合にも、さらに所望により、公知の脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応または置換基交換反応を、単独あるいはその二つ以上を組み合わせることにより、化合物（Ｉ）を合成することができる。
　以下に実施例、製剤例及び試験例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、これによって本発明が限定されるものではない。
　以下の実施例中の「室温」は通常約１０℃～約３５℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
　シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、ＮＨと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）において、Ｃ１８と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
　実施例においては下記の略号を使用する。
THF：テトラヒドロフラン
s：シングレット(singlet)
d：ダブレット(doublet)
t：トリプレット(triplet)
q：カルテット(quartet)
m：マルチプレット(multiplet)
brs：ブロードシングレット(broad singlet)
dd：ダブルダブレット(double doublet)
dt：ダブルトリプレット(double triplet)
td：トリプルダブレット(triple doublet)
J：カップリング定数(coupling constant)
１Ｈ　ＮＭＲ（プロトン核磁気共鳴スペクトル）はフーリエ変換型ＮＭＲで測定した。解析にはACD/SpecManager（商品名）などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
　ＭＳ（マススペクトル）は、ＬＣ／ＭＳ（液体クロマトグラフ質量分析計）により測定した。イオン化法としては、ＥＳＩ（ElectroSpray Ionization、エレクトロスプレーイオン化）法、または、ＡＰＣＩ（Atomospheric Pressure Cheimcal Ionization、大気圧化学イオン化）法を用いた。データは実測値（found）を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基あるいはｔｅｒｔ－ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。また、水酸基（ＯＨ）を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、Ｈ２Ｏが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
実施例１
エチル 4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
Ａ）2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エタンチオアミド
　[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトニトリル（45.2 g）、ジチオリン酸 O,O-ジエチル（50.0 g）および４Ｎ塩化水素－酢酸エチル溶液（500 mL）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残留物をヘキサン（500 mL）中に懸濁させ、生じた固体をろ取することにより、標題化合物（35 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+  220.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.14 (2H, s), 6.66 (1H, brs), 7.37-7.88 (5H, m).
Ｂ）4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール
　2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エタンチオアミド（32.9 g）およびブロモアセトン（17.3 mL）のエタノール（150 mL）混合液を５時間加熱還流した後、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して標題化合物（36.8 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+  258.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.44 (3H, s), 4.35 (2H, s), 6.77 (1H, s), 7.33-7.67 (4H, m).
Ｃ）5-ブロモ-4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール
　4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール（30.0 g）のアセトニトリル溶液（234 mL）を０℃に冷却し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（21.2 g）をゆっくり加えた。反応混合物を２時間撹拌後、減圧下濃縮した。残渣をヘキサン中に懸濁させ、生じた固体をろ過して除去した。得られたろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して標題化合物（35.3 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+  335.9.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.38 (3H, s), 4.28 (2H, s), 7.42-7.60 (4H, m).
Ｄ）エチル 4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンゾアート
　5-ブロモ-4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール（1.35 g）、[4-(エトキシカルボニル)フェニル]ボロン酸（853 mg）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（139 mg）、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（4.4 mL）および1,2-ジメトキシエタン（ＤＭＥ；18 mL）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して標題化合物（1.53 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+  406.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.51 (3H, s), 4.32-4.44 (4H, m), 7.41-7.65 (6H, m), 8.02-8.10 (2H, m).
実施例２
4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　実施例１で合成したエチル 4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンゾアート（405 mg）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（3 mL）およびエタノール（6 mL）の混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物（356 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+  378.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.54 (3H, s), 4.38 (2H, s), 7.44-7.66 (6H, m), 8.13 (2H, d), ＣＯＯＨピークは観測されなかった。
実施例３
4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンズアミド
実施例４
4-(4-メチル-2-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}-1,3-チアゾール-5-イル)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　実施例２で合成した4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}安息香酸（150 mg）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩（ＷＳＣ；115 mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール アンモニア和物（ＨＯＢｔアンモニア和物；91 mg）およびN,N-ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；3 mL）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンズアミド（106 mg）および4-(4-メチル-2-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}-1,3-チアゾール-5-イル)ベンズアミド（33 mg）を得た。
4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンズアミド(実施例３)
MS (ESI+): [M+H]+  377.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.51 (3H, s), 4.35 (2H, s), 6.05 (2H, brs), 7.42-7.64 (6H, m), 7.80-7.87 (2H, m).
4-(4-メチル-2-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}-1,3-チアゾール-5-イル)ベンズアミド(実施例４)
MS (ESI+): [M+H]+  391.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.66 (3H, s), 5.75 (1H, brs), 6.09 (1H, brs), 7.58-7.74 (3H, m), 7.84-7.99 (3H, m), 8.72 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.81 (1H, s).
実施例５
2-(4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}フェニル)アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
Ａ）(4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}フェニル)メタノール
　実施例１で合成したエチル 4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンゾアート（810 mg）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ；12 mL）溶液を０℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＨ；1.5 Mトルエン溶液、4.0 mL）をゆっくり滴下した。反応混合液を１時間撹拌した後、ロッシェル塩を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して標題化合物（587 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+  364.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.79 (1H, t, J = 5.8 Hz), 2.48 (3H, s), 4.34 (2H, s), 4.73 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.33-7.67 (8H, m).
Ｂ）(4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}フェニル)アセトニトリル
　(4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}フェニル)メタノール（500 mg）、トリフェニルホスフィン（432 mg）、およびアセトンシアンヒドリン（0.151 mL）のＴＨＦ溶液（5 mL）を０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（0.324 mL）をゆっくり滴下した。反応混合液を室温で一晩撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して標題化合物（250 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+  373.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.48 (3H, s), 3.78 (2H, s), 4.35 (2H, s), 7.30-7.67 (8H, m).
Ｃ）2-(4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}フェニル)アセトアミド
　(4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}フェニル)アセトニトリル（200 mg）、炭酸カリウム（37 mg）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ；4 mL）の混合物を０℃に冷却し、過酸化水素水（0.4 mL）をゆっくり滴下した。反応混合液を室温で３時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、得られた固体を再結晶（酢酸エチル/ヘキサン）し、標題化合物（98 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+  391.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.48 (3H, s), 3.61 (2H, s), 4.35 (2H, s), 5.42 (2H, brs), 7.28-7.65 (8H, m).
実施例６
エチル 3-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　実施例１のＤ）と同様の方法により、実施例１のＣ）で合成した5-ブロモ-4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾールおよび[3-(エトキシカルボニル)フェニル]ボロン酸を用いて標題化合物を合成した。
MS (ESI+): [M+H]+  406.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.49 (3H, s), 4.33-4.46 (4H, m), 7.42-7.65 (6H, m), 7.97-8.08 (2H, m).
実施例７
3-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　実施例２と同様の方法により、実施例６で合成したエチル 3-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンゾアートを用いて標題化合物を合成した。
MS (ESI+): [M+H]+  378.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.52 (3H, s), 4.39 (2H, s), 7.44-7.66 (6H, m), 8.04-8.15 (2H, m), ＣＯＯＨピークは観測されなかった。
実施例８
3-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　実施例３と同様の方法により、実施例７で合成した3-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}安息香酸を用いて標題化合物を合成した。
MS (ESI+): [M+H]+  377.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.49 (3H, s), 4.36 (2H, s), 5.69 (1H, brs), 6.05 (1H, brs), 7.43-7.65 (6H, m), 7.74 (1H, dt, J = 7.5, 1.7 Hz), 7.82-7.85 (1H, m).
実施例９
2-(3-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}フェニル)アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
Ａ）(3-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}フェニル)メタノール
　実施例５のＡ）と同様の方法により、実施例６で合成したエチル 3-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンゾアートを用いて標題化合物を合成した。
MS (ESI+): [M+H]+  364.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.78 (1H, t, J = 5.8 Hz), 2.48 (3H, s), 4.34 (2H, s), 4.73 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.28-7.66 (8H, m).
Ｂ）(3-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}フェニル)アセトニトリル
　実施例５のＢ）と同様の方法により、(3-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}フェニル)メタノールを用いて標題化合物を合成した。
MS (ESI+): [M+H]+  373.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.49 (3H, s), 3.77 (2H, s), 4.35 (2H, s), 7.24-7.68 (8H, m).
Ｃ）2-(3-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}フェニル)アセトアミド
　実施例５のＣ）と同様の方法により、(3-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}フェニル)アセトニトリルを用いて標題化合物を合成した。
MS (ESI+): [M+H]+  391.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.48 (3H, s), 3.60 (2H, s), 4.35 (2H, s), 5.38 (2H, brs), 7.21-7.66 (8H, m).
実施例１０
メチル 3-メチル-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　実施例１のＤ）と同様の方法により、実施例１のＣ）で合成した5-ブロモ-4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾールおよびメチル 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾアートを用いて標題化合物を合成した。
MS (ESI+): [M+H]+  406.3.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.22 (3H, s), 2.25 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.37 (2H, s), 7.29 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.44-7.65 (4H, m), 7.86 (1H, dd, J = 7.9, 1.9 Hz), 7.93-7.96 (1H, m).
実施例１１
3-メチル-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　実施例２と同様の方法により、実施例１０で合成したメチル 3-メチル-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンゾアートを用いて標題化合物を合成した。
MS (ESI+): [M+H]+  392.3.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.27 (6H, s), 4.44 (2H, s), 7.32 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.41-7.70 (4H, m), 7.87-8.07 (2H, m), 10.60 (1H, brs).
実施例１２
3-メチル-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　実施例３と同様の方法により、実施例１１で合成した3-メチル-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}安息香酸を用いて標題化合物を合成した。
MS (ESI+): [M+H]+  391.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.22 (3H, s), 2.25 (3H, s), 4.37 (2H, s), 5.76 (1H, brs), 6.09 (1H, brs), 7.30 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.43-7.66 (5H, m), 7.72-7.78 (1H, m).
実施例１３
メチル 2-メトキシ-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　実施例１のＤ）と同様の方法により、実施例１のＣ）で合成した5-ブロモ-4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾールおよび[3-メトキシ-4-(メトキシカルボニル)フェニル]ボロン酸を用いて標題化合物を合成した。
MS (ESI+): [M+H]+  422.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.52 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.36 (2H, s), 6.96 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.44-7.65 (4H, m), 7.82 (1H, d, J = 7.9 Hz).
実施例１４
2-メトキシ-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　実施例２と同様の方法により、実施例１３で合成したメチル 2-メトキシ-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンゾアートを用いて標題化合物を合成した。
MS (ESI+): [M+H]+  408.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.45 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.45 (2H, s), 7.05 (1H, dd, J = 7.9, 1.9 Hz), 7.10 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.57-7.80 (5H, m), 12.69 (1H, brs).
実施例１５
2-メトキシ-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　実施例３と同様の方法により、実施例１４で合成した2-メトキシ-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}安息香酸を用いて標題化合物を合成した。
MS (ESI+): [M+H]+  407.0.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.53 (3H, s), 3.99 (3H, s), 4.36 (2H, s), 5.79 (1H, brs), 6.97 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.43-7.75 (5H, m), 8.23 (1H, d, J = 8.3 Hz).
実施例１６
メチル 2-フルオロ-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　実施例１のＤ）と同様の方法により、実施例１のＣ）で合成した5-ブロモ-4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾールおよび[3-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニル]ボロン酸を用いて標題化合物を合成した。
MS (ESI+): [M+H]+  410.0.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.53 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.35 (2H, s), 7.15-7.25 (2H, m), 7.42-7.65 (4H, m), 7.96 (1H, t, J = 7.9 Hz).
実施例１７
2-フルオロ-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　実施例２と同様の方法により、実施例１６で合成したメチル 2-フルオロ-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンゾアートを用いて標題化合物を合成した。
MS (ESI+): [M+H]+  396.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.45 (3H, s), 4.46 (2H, s), 7.33-7.46 (2H, m), 7.55-7.81 (4H, m), 7.90 (1H, t, J = 7.9 Hz), 13.33 (1H, brs).
実施例１８
2-フルオロ-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　実施例３と同様の方法により、実施例１７で合成した2-フルオロ-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}安息香酸を用いて標題化合物を合成した。
MS (ESI+): [M+H]+  395.0.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.53 (3H, s), 4.36 (2H, s), 5.83 (1H, brs), 6.65 (1H, brs), 7.18 (1H, dd, J = 13.0, 1.7 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.44-7.65 (4H, m), 8.15 (1H, t, J = 8.3 Hz).
実施例１９
メチル 3-フルオロ-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　実施例１のＤ）と同様の方法により、実施例１のＣ）で合成した5-ブロモ-4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾールおよび[2-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニル]ボロン酸を用いて標題化合物を合成した。
MS (ESI+): [M+H]+  410.0.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.40 (3H, d, J = 1.5 Hz), 3.94 (3H, s), 4.37 (2H, s), 7.37-7.66 (5H, m), 7.77-7.88 (2H, m).
実施例２０
3-フルオロ-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　実施例２と同様の方法により、実施例１９で合成したメチル 3-フルオロ-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンゾアートを用いて標題化合物を合成した。
MS (ESI+): [M+H]+  396.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.44 (3H, d, J = 1.5 Hz), 4.43 (2H, s), 7.40-7.67 (5H, m), 7.84-7.96 (2H, m), ＣＯＯＨピークは観測されなかった。
実施例２１
3-フルオロ-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　実施例３と同様の方法により、実施例２０で合成した3-フルオロ-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}安息香酸を用いて標題化合物を合成した。
MS (ESI+): [M+H]+  395.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.40 (3H, d, J = 1.5 Hz), 4.38 (2H, s), 5.83 (1H, brs), 6.04 (1H, brs), 7.37-7.69 (7H, m).
実施例２２
2-メチル-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンズアミド
実施例２３
2-メチル-4-(4-メチル-2-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}-1,3-チアゾール-5-イル)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
Ａ）2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル
　4-ブロモ-2-メチルベンゾニトリル（19.6 g）、ビス(ピナコラト)ジボロン（30.5 g）、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加体（1.63 g）、酢酸カリウム（19.6 g）およびＤＭＦ（200 mL）の混合物を８０℃で５時間撹拌した。反応混合物をヘキサン－酢酸エチル混合液で希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、得られた固体を再結晶（ヘキサン）し、標題化合物（16.4 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.35 (12H, s), 2.55 (3H, s), 7.56-7.61 (1H, m), 7.65-7.70 (1H, m), 7.74 (1H, s).
Ｂ）2-メチル-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンゾニトリル
　実施例１のＣ）で合成した5-ブロモ-4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール（1.68 g）、2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル（1.46 g）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（229 mg）、ジシクロヘキシル[2',4',6'-トリス(1-メチルエチル)ビフェニル-2-イル]ホスファン（Ｘ－Ｐｈｏｓ；239 mg）、炭酸セシウム（3.26 g）、ＤＭＥ（10 mL）および水（2.5 mL）の混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して標題化合物（1.77 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+  373.3.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.50 (3H, s), 2.57 (3H, s), 4.35 (2H, s), 7.27-7.35 (2H, m), 7.41-7.65 (5H, m).
Ｃ）2-メチル-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンズアミド、および
2-メチル-4-(4-メチル-2-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}-1,3-チアゾール-5-イル)ベンズアミド
　2-メチル-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンゾニトリル（200 mg）、炭酸カリウム（37 mg）およびＤＭＳＯ（4 mL）の混合物を０℃に冷却し、過酸化水素水（0.4 mL）をゆっくり滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、2-メチル-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンズアミド（106 mg）および2-メチル-4-(4-メチル-2-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}-1,3-チアゾール-5-イル)ベンズアミド（43 mg）を得た。
2-メチル-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンズアミド(実施例２２)
MS (ESI+): [M+H]+  391.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.49 (3H, s), 2.52 (3H, s), 4.35 (2H, s), 5.78 (2H, brs), 7.22-7.28 (2H, m), 7.43-7.66 (5H, m).
2-メチル-4-(4-メチル-2-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}-1,3-チアゾール-5-イル)ベンズアミド(実施例２３)
MS (ESI+): [M+H]+  405.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.45 (3H, s), 2.61 (3H, s), 7.45-7.56 (4H, m), 7.79-7.93 (2H, m), 8.12 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.62-8.75 (2H, m).
実施例２４
1-(2-メチル-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}フェニル)エタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　実施例２２および２３のＢ）で合成した2-メチル-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンゾニトリル（45 mg）のＴＨＦ溶液（1 mL）を－７８℃に冷却し、メチルリチウム（1.0 Mジエチルエーテル溶液、0.36 mL）をゆっくり滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、１Ｎ塩酸を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物（30 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+  390.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.51 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.60 (3H, s), 4.36 (2H, s), 7.27-7.33 (2H, m), 7.44-7.64 (4H, m), 7.73 (1H, d, J = 7.9 Hz).
実施例２５
メチル 3-メトキシ-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
Ａ）メチル 3-メトキシ-4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ベンゾアート
　メチル 4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾアート（364 mg）、炭酸セシウム（782 mg）、N-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)（857 mg）およびＤＭＦ（4 mL）の混合物を、室温で５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物（575 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.94 (3H, s), 3.98 (3H, s), 7.29 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.66-7.74 (2H, m).
Ｂ）メチル 3-メトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾアート
　実施例２２のＡ）と同様の方法により、メチル 3-メトキシ-4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ベンゾアートを用いて標題化合物を合成した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.37 (12H, s), 3.89 (3H, s), 3.92 (3H, s), 7.50 (1H, s), 7.58-7.62 (1H, m), 7.68-7.73 (1H, m).
Ｃ）メチル 3-メトキシ-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンゾアート
　実施例１のＤ）と同様の方法により、実施例１のＣ）で合成した5-ブロモ-4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾールおよびメチル 3-メトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾアートを用いて標題化合物を合成した。
MS (ESI+): [M+H]+  422.3.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.37 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.36 (2H, s), 7.33 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.41-7.68 (6H, m).
実施例２６
3-メトキシ-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　実施例２と同様の方法により、実施例２５で合成したメチル 3-メトキシ-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンゾアートを用いて標題化合物を合成した。
MS (ESI+): [M+H]+  408.4.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.41 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.44 (2H, s), 7.32-7.80 (7H, m), 9.72 (1H, brs).
実施例２７
3-メトキシ-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　実施例３と同様の方法により、実施例２６で合成した3-メトキシ-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}安息香酸を用いて標題化合物を合成した。
MS (ESI+): [M+H]+  407.3.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.36 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.36 (2H, s), 5.72 (1H, brs), 6.09 (1H, brs), 7.27-7.36 (2H, m), 7.42-7.66 (5H, m).
実施例２８
4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}-2-メチルベンズアミド
実施例２９
4-(2-{[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)-2-メチルベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
Ａ）2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]エタンチオアミド
　[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトニトリル（25 g）、ジチオリン酸 O,O-ジエチル（26.6 mL）および４Ｎ塩化水素－酢酸エチル溶液（250 mL）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をヘキサンで希釈し、水、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残留物をヘキサン（500 mL）中に懸濁させ、生じた固体をろ取することにより、標題化合物（24.1 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+  238.0.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.10 (2H, s), 6.69 (1H, brs), 7.21-7.41 (3H, m), 7.56 (1H, brs).
Ｂ）2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール
　2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]エタンチオアミド（14.1 g）およびブロモアセトン（6.87 mL）のエタノール（100 mL）混合液を３時間加熱還流した後、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して標題化合物（15.5 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+  276.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.45 (3H, d, J = 0.8 Hz), 4.34 (2H, s), 6.80 (1H, q, J = 1.1 Hz), 7.22 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.38 (1H, s).
Ｃ）5-ブロモ-2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール
　2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール（11.0 g）のアセトニトリル溶液（80 mL）を０℃に冷却し、N-ブロモスクシンイミド（7.5 g）をゆっくり加えた。反応混合物を３時間撹拌後、減圧下濃縮した。残渣をヘキサン中に懸濁させ、生じた固体をろ過して除去した。得られたろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して標題化合物（14.0 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+  353.9.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.39 (3H, s), 4.28 (2H, s), 7.16-7.38 (3H, m).
Ｄ）4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}-2-メチルベンゾニトリル
　5-ブロモ-2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール（1.77 g）、実施例２２のＡ）で合成した2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル（1.46 g）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（229 mg）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（239 mg）、炭酸セシウム（3.91 g）、ＤＭＥ（8 mL）および水（2 mL）の混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して標題化合物（1.9 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+  391.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.51 (3H, s), 2.58 (3H, s), 4.35 (2H, s), 7.21-7.45 (5H, m), 7.63 (1H, d, J = 7.9 Hz).
Ｅ）4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}-2-メチルベンズアミド、および
4-(2-{[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)-2-メチルベンズアミド
　4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}-2-メチルベンゾニトリル（390 mg）、炭酸カリウム（69 mg）およびＤＭＳＯ（5 mL）の混合物を０℃に冷却し、過酸化水素水（0.5 mL）をゆっくり滴下した。反応混合物を５０℃で１時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製した後再結晶（酢酸エチル/ヘプタン）し、4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}-2-メチルベンズアミド（125 mg）および4-(2-{[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)-2-メチルベンズアミド（70 mg）を得た。
4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}-2-メチルベンズアミド(実施例２８)
MS (ESI+): [M+H]+  409.3.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.49 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.34 (2H, s), 5.72 (2H, brs), 7.20-7.32 (4H, m), 7.39-7.55 (2H, m).
4-(2-{[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)-2-メチルベンズアミド(実施例２９)
MS (ESI+): [M+H]+  423.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.58 (3H, s), 2.64 (3H, s), 5.75 (2H, brs), 7.35-7.43 (2H, m), 7.54-7.64 (2H, m), 8.48-8.67 (2H, m).
実施例３０
4-(2-{[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル](ヒドロキシ)メチル}-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)-2-メチルベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　実施例２８で合成した4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}-2-メチルベンズアミド（570 mg）のメタノール（5 mL）－ＴＨＦ（5 mL）混合溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（154 mg）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ, 酢酸エチル/メタノール）で精製し、得られた固体を再結晶（ヘプタン/酢酸エチル）して、標題化合物（275 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+  425.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.48 (3H, s), 2.52 (3H, s), 3.82 (1H, brs), 5.73 (2H, brs), 6.06 (1H, d, J = 3.8 Hz), 7.21-7.34 (3H, m), 7.43-7.53 (2H, m), 7.60-7.65 (1H, m).
実施例３１
エチル 4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}-2-メチルベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
Ａ）エチル 4-ブロモ-2-メチルベンゾアート
　エタノール（200 mL）中に塩化チオニル（20 mL）を加え、室温で３０分間撹拌した後、4-ブロモ-2-メチル安息香酸（15 g）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物（16.9 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.39 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.58 (3H, s), 4.35 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.34-7.46 (2H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.3 Hz).
Ｂ）エチル 2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾアート
　エチル 4-ブロモ-2-メチルベンゾアート（12.1 g）、ビス(ピナコラト)ジボロン（15.2 g）、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加体（817 mg）、酢酸カリウム（9.8 g）およびＤＭＦ（50 mL）の混合物を８０℃で６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物（14.5 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.35 (12H, s), 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.59 (3H, s), 4.36 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.62-7.70 (2H, m), 7.87 (1H, d, J = 7.5 Hz).
Ｃ）エチル 4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}-2-メチルベンゾアート
　実施例２８のＣ）で合成した5-ブロモ-2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール（3.54 g）、エチル 2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾアート（3.48 g）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（275 mg）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（286 mg）、炭酸セシウム（4.89 g）、ＤＭＥ（20 mL）および水（4 mL）の混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して標題化合物（3.49 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+  438.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.51 (3H, s), 2.62 (3H, s), 4.30-4.43 (4H, m), 7.19-7.32 (4H, m), 7.40-7.44 (1H, m), 7.93-7.98 (1H, m).
実施例３２
4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}-2-メチル安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　実施例３１で合成したエチル 4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}-2-メチルベンゾアート（2.19 g）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（15 mL）およびエタノール（30 mL）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、１Ｎ塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をヘキサン－酢酸エチル混合液中に懸濁させ、生じた固体をろ取して標題化合物（1.49 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+  410.3.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.54 (3H, s), 2.69 (3H, s), 4.38 (2H, s), 7.22-7.46 (5H, m), 8.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), ＣＯＯＨピークは観測されなかった。
実施例３３
4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチルベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　実施例３２で合成した4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}-2-メチル安息香酸（409 mg）、2-アミノエタノール（0.115 mL）、ＷＳＣ（230 mg）、ＨＯＢｔ（162 mg）およびＤＭＦ（3 mL）の混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、得られた粗生成物をヘプタン中に懸濁させ、生じた固体をろ取することにより、標題化合物（186 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+  453.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.34-2.59 (7H, m), 3.57-3.70 (2H, m), 3.77-3.93 (2H, m), 4.34 (2H, s), 6.28 (1H, brs), 7.20-7.30 (4H, m), 7.39-7.46 (2H, m).
実施例３４
4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}-N,N,2-トリメチルベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　実施例３２で合成した4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}-2-メチル安息香酸（409 mg）、ジメチルアミン（2.0 M ＴＨＦ溶液、0.60 mL）、ＷＳＣ（230 mg）、ＨＯＢｔ（162 mg）およびＤＭＦ（3 mL）の混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して標題化合物（218 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+  437.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.32 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.88 (3H, s), 3.15 (3H, s), 4.34 (2H, s), 7.18-7.31 (5H, m), 7.42 (1H, brs).
実施例３５
N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}-2-メチルベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
　実施例３２で合成した4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}-2-メチル安息香酸（409 mg）、グリシンアミド塩酸塩（132 mg）、ＷＳＣ（230 mg）、ＨＯＢｔ（162 mg）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.209 mL）およびＤＭＦ（3 mL）の混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール）で精製し、得られた固体を再結晶（酢酸エチル/ヘプタン）して標題化合物（347 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+  466.3.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.49 (3H, s), 2.49 (3H, s), 4.19 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.34 (2H, s), 5.54 (1H, brs), 6.13 (1H, brs), 6.64 (1H, t, J = 4.7 Hz), 7.21-7.31 (4H, m), 7.39-7.52 (2H, m).
実施例３６
N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}-2-メチルベンズアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
　実施例３２で合成した4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}-2-メチル安息香酸（409 mg）、N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン（0.106 mL）、ＷＳＣ（230 mg）、ＨＯＢｔ（162 mg）およびＤＭＦ（3 mL）の混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル/ヘキサン）で精製した。得られた生成物を酢酸エチルに溶解させ、４Ｎ塩化水素－酢酸エチル溶液を加え、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をヘプタン－酢酸エチル混合液中に懸濁させ、生じた固体をろ取することにより標題化合物（298 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+  480.4.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.40 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.81 (3H, s), 2.82 (3H, s), 3.24 (2H, q, J = 6.2 Hz), 3.61 (2H, q, J = 5.8 Hz), 4.48 (2H, s), 6.87-7.74 (6H, m), 8.63 (1H, t, J = 5.7 Hz), 10.46 (1H, brs).
実施例３７
5-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ピリジン-2-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
Ａ）2-メトキシ-5-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ピリジン
　実施例１のＤ）と同様の方法により、実施例１のＣ）で合成した5-ブロモ-4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾールおよび(6-メトキシピリジン-3-イル)ボロン酸を用いて標題化合物を合成した。
MS (ESI+): [M+H]+  365.3.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.45 (3H, s), 3.96 (3H, s), 4.35 (2H, s), 6.78 (1H, dd, J = 8.7, 0.8 Hz), 7.42-7.65 (5H, m), 8.19 (1H, dd, J = 2.6, 0.8 Hz).
Ｂ）5-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ピリジン-2(1H)-オン
　2-メトキシ-5-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ピリジン（6.0 g）、臭化水素酸（16.5 mL）および酢酸（16.5 mL）の混合物を、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル/ヘキサン）で精製した。得られた生成物をヘキサン中に溶解させ、生じた固体をろ取することにより標題化合物（2.07 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+  351.4.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.41 (3H, s), 4.32 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.39-7.62 (6H, m), ＮＨピークは観測されなかった。
Ｃ）2-クロロ-5-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ピリジン
　5-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ピリジン-2(1H)-オン（568 mg）およびオキシ塩化リン（3 mL）の混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して標題化合物（286 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+  369.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.48 (3H, s), 4.36 (2H, s), 7.37 (1H, dd, J = 8.3, 0.8 Hz), 7.44-7.68 (5H, m), 8.42 (1H, dd, J = 2.6, 0.8 Hz).
Ｄ）5-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ピリジン-2-カルボニトリル
　2-クロロ-5-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ピリジン（286 mg）、シアン化亜鉛（136 mg）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（90 mg）およびN-メチルピロリドン（ＮＭＰ；2 mL）の混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して標題化合物（153 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+  359.9.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.53 (3H, s), 4.37 (2H, s), 7.45-7.63 (4H, m), 7.72 (1H, dd, J = 8.2, 0.8 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 8.75 (1H, dd, J = 2.2, 0.8 Hz).
Ｅ）5-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ピリジン-2-カルボキサミド
　実施例５のＣ）と同様の方法により、5-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ピリジン-2-カルボニトリルを用いて標題化合物を合成した。
MS (ESI+): [M+H]+  378.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.53 (3H, s), 4.38 (2H, s), 5.67 (1H, brs), 7.45-7.66 (4H, m), 7.80 (1H, brs), 7.86 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 8.23 (1H, dd, J = 8.3, 0.8 Hz), 8.61 (1H, dd, J = 2.3, 0.8 Hz).
実施例３８
6-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ピリジン-3-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
Ａ）5-メトキシ-2-メチルピリジン
　6-メチルピリジン-3-オール（50 g）およびＴＨＦ（1 L）の混合物を０℃に冷却し、カリウム t-ブトキシド（1.0 M ＴＨＦ溶液、500 mL）をゆっくり滴下した。反応混合物を３０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（31.5 mL）を加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌した後、水を加え、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物（13.5 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+  124.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.49 (3H, s), 3.83 (3H, s), 7.02-7.15 (2H, m), 8.20 (1H, d, J = 2.6 Hz).
Ｂ）1-(5-メトキシピリジン-2-イル)プロパン-2-オン
　5-メトキシ-2-メチルピリジン（15 g）のＴＨＦ溶液（300 mL）を０℃に冷却し、n-ブチルリチウム（1.6 M ヘキサン溶液、91 mL）をゆっくり滴下した。反応混合物を３０分間撹拌した後、N,N-ジメチルアセトアミド（13.5 mL）のＴＨＦ溶液（30 mL）をゆっくり滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物（8.0 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+  166.3.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.21 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.86 (2H, s), 7.10-7.22 (2H, m), 8.26 (1H, dd, J = 3.0, 0.8 Hz).
Ｃ）1-ブロモ-1-(5-メトキシピリジン-2-イル)プロパン-2-オン
　1-(5-メトキシピリジン-2-イル)プロパン-2-オン（8.0 g）のアセトニトリル溶液（50 mL）を０℃に冷却し、N-ブロモスクシンイミド（9.06 g）をゆっくり加えた。反応混合物を３０分間撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物（9.5 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+  244.0.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.40 (3H, s), 3.86 (3H, s), 5.51 (1H, s), 7.22 (1H, dd, J = 8.8, 3.0 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.23 (1H, d, J = 3.0 Hz).
Ｄ）5-メトキシ-2-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ピリジン
　1-ブロモ-1-(5-メトキシピリジン-2-イル)プロパン-2-オン（8.0 g）、実施例１のＡ）で合成した2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エタンチオアミド（7.18 g）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（28.6 mL）およびエタノール（86 mL）の混合物を、５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して標題化合物（2.95 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+  365.3.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.62 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.33 (2H, s), 7.23 (1H, dd, J = 8.7, 3.0 Hz), 7.41-7.63 (5H, m), 8.29 (1H, dd, J = 3.0, 0.8 Hz).
Ｅ）6-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ピリジン-3-オール
　5-メトキシ-2-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ピリジン（2.50 g）、臭化水素酸（5 mL）および酢酸（5 mL）の混合物を２日間加熱還流した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をヘキサン中に懸濁させ、生じた固体をろ取することにより、標題化合物（2.0 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+  351.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.57 (3H, s), 4.33 (2H, s), 7.18 (1H, dd, J = 8.6, 2.9 Hz), 7.31-7.60 (5H, m), 8.20 (1H, d, J = 3.0 Hz), ＯＨピークは観測されなかった。
Ｆ）6-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ピリジン-3-イル トリフルオロメタンスルホナート
　6-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ピリジン-3-オール（700 mg）のピリジン溶液（5 mL）を０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（0.670 mL）をゆっくり滴下した。反応混合物を２時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して標題化合物（780 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+  482.9.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.69 (3H, s), 4.35 (2H, s), 7.42-7.71 (6H, m), 8.54 (1H, d, J = 1.9 Hz).
Ｇ）6-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ピリジン-3-カルボキサミド
　6-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ピリジン-3-イル トリフルオロメタンスルホナート（600 mg）、シアン化亜鉛（219 mg）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（143 mg）およびＮＭＰ（3 mL）の混合物を、１５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、得られた固体を再結晶（酢酸エチル/ヘプタン）し、標題化合物（129 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+  378.4.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.72 (3H, s), 4.36 (2H, s), 5.96 (2H, brs), 7.40-7.70 (5H, m), 8.19 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 8.95 (1H, dd, J = 2.3, 0.8 Hz).
実施例３９
エチル 4-{4-(ヒドロキシメチル)-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-2-メチルベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
Ａ）エチル 2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート
　実施例１のＡ）で合成した2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エタンチオアミド（21.9 g）、エチル 3-ブロモ-2-オキソプロパノアート（13.2 mL）およびエタノール（200 mL）の混合物を１時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮した後、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物（28.5 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+  316.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.39-4.49 (4H, m), 7.41-7.63 (4H, m), 8.09 (1H, s).
Ｂ）{2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-4-イル}メタノール
　水素化リチウムアルミニウム（4.5 g）およびＴＨＦ（100 mL）の混合物を０℃に冷却し、エチル 2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート（17.0 g）のＴＨＦ溶液（50 mL）をゆっくり滴下した。反応混合物を１時間撹拌した後、硫酸ナトリウム十水和物を加え、室温で１時間撹拌した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、標題化合物（11.6 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+  274.0.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.37 (2H, s), 4.76 (2H, s), 7.09 (1H, s), 7.37-7.61 (4H, m), ＯＨピークは観測されなかった。
Ｃ）{5-ブロモ-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-4-イル}メタノール
　{2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-4-イル}メタノール（11.6 g）、N-ブロモスクシンイミド（7.94 g）およびアセトニトリル（85 mL）の混合物を室温で２日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物（5.2 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+  352.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.32 (2H, s), 4.69 (2H, s), 7.42-7.61 (4H, m), ＯＨピークは観測されなかった。
Ｄ）エチル 4-{4-(ヒドロキシメチル)-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-2-メチルベンゾアート
　{5-ブロモ-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-4-イル}メタノール（5.2 g）、実施例３１のＢ）で合成したエチル 2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾアート（5.13 g）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（678 mg）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（706 mg）、炭酸セシウム（9.63 g）、ＤＭＥ（30 mL）および水（3 mL）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物に無水硫酸ナトリウムを加えた後、セライトろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して標題化合物（3.8 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+  436.0.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.62 (3H, s), 2.66-2.85 (1H, m), 4.32-4.42 (4H, m), 4.73 (2H, d, J = 6.1 Hz), 7.27-7.34 (2H, m), 7.44-7.65 (4H, m), 7.95 (1H, d, J = 8.0 Hz).
実施例４０
4-{4-(ヒドロキシメチル)-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-2-メチル安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　実施例３９で合成したエチル 4-{4-(ヒドロキシメチル)-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-2-メチルベンゾアート（300 mg）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（2.1 mL）およびエタノール（4.2 mL）の混合物を８０℃で５時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物（252 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+  408.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.54 (3H, s), 4.47 (2H, brs), 4.48 (2H, s), 5.40 (1H, brs), 7.43-7.51 (2H, m), 7.58-7.91 (5H, m), 12.94 (1H, brs).
実施例４１
4-{4-(ヒドロキシメチル)-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-2-メチルベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
　実施例４０で合成した4-{4-(ヒドロキシメチル)-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-2-メチル安息香酸（250 mg）、ＷＳＣ（142 mg）、ＨＯＢｔアンモニア和物（112 mg）およびＤＭＦ（3 mL）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール）で精製し、得られた固体を再結晶（酢酸エチル/ヘプタン）し、標題化合物（110 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+  407.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.52 (3H, s), 2.59 (1H, t, J = 5.9 Hz), 4.37 (2H, s), 4.72 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.73 (2H, brs), 7.27-7.32 (2H, m), 7.44-7.65 (5H, m).
実施例４２
4-{4-(メトキシメチル)-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-2-メチルベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
　実施例４１で合成した4-{4-(ヒドロキシメチル)-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-2-メチルベンズアミド（41 mg）、濃硫酸（0.011 mL）およびメタノール（1 mL）の混合物をマイクロウェーブ照射下加熱（120℃、1.5時間）した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物（2 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+  421.3.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.53 (3H, s), 3.48 (3H, s), 4.39 (2H, s), 4.47 (2H, s), 5.72 (2H, brs), 7.29-7.37 (2H, m), 7.43-7.66 (5H, m).
実施例４３
4-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-2-メチルベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
Ａ）(3-クロロ-5-フルオロフェニル)アセトニトリル
　1-(ブロモメチル)-3-クロロ-5-フルオロベンゼン（58.23 g）および酢酸（5.35 mL）のトルエン（260 mL）溶液に、シアン化ナトリウム（48.57 g）および塩化ベンジルトリブチルアンモニウム（5.68 g）の水溶液（195 mL）を滴下した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。有機層を分離し、水および飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）により精製することで、標題化合物（44.89 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.75 (2H, s), 6.95-7.02 (1H, m), 7.05-7.12 (1H, m), 7.15 (1H, s).
Ｂ）2-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)エタンチオアミド
　(3-クロロ-5-フルオロフェニル)アセトニトリル（44.5 g）、ジチオリン酸 O,O-ジエチル（45.6 mL）および４Ｎ塩酸－酢酸エチル溶液（525 mL）の混合物を室温で終夜撹拌した。氷浴下で水（300 mL）を加えた後、有機層を分離し、水、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（300 mL）および飽和食塩水（200 mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残留物を氷浴下ヘキサンで処理し、固体化させて濾取した。ヘキサンで洗浄することにより標題化合物（36.2 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.03 (2H, s), 6.78 (1H, brs), 6.96 (1H, dd, J = 8.9, 1.7 Hz), 7.03-7.14 (2H, m), 7.81 (1H, brs).
Ｃ）2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール
　2-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)エタンチオアミド（10.0 g）、ブロモアセトン（5.7 mL）のエタノール溶液（50 mL）を１時間、加熱還流した。反応混合液を減圧濃縮し、酢酸エチルで希釈後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮することにより、標題化合物（12.1 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.44 (3H, s), 4.25 (2H, s), 6.78 (1H, s), 6.89-7.03 (2H, m), 7.10 (1H, s).
Ｄ）5-ブロモ-2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール
　2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール（6.00 g）のアセトニトリル溶液（24 mL）を０℃に冷却し、N-ブロモスクシンイミド（4.51 g）を数回に分けて加え、１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）により精製することで、標題化合物（6.54 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.38 (3H, s), 4.18 (2H, s), 6.88-6.94 (1H, m), 6.98- 7.04 (1H, m), 7.08 (1H, s).
Ｅ）4-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-2-メチルベンゾニトリル
　5-ブロモ-2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール（1.50 g）、実施例２２のＡ）で得た2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル（1.20 g）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（270 mg）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（230 mg）および炭酸セシウム（3.07 g）の（ＤＭＥ／水）溶液（5/1, 30 mL）を窒素雰囲気下５０℃において１２時間加熱撹拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧乾燥した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物（1.31 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 356.9.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.50 (3H, s), 2.57 (3H, s), 4.25 (2H, s), 6.93-7.05 (2H, m), 7.11-7.17 (1H, m), 7.28-7.36 (2H, m), 7.63 (1H, d, J = 7.9 Hz).
Ｆ）4-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-2-メチルベンズアミド
　4-[2-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-2-メチルベンゾニトリル（510 mg）に濃硫酸（10 mL）を加え、８０℃において３０分間加熱撹拌した。反応混合液を氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧乾燥した。残渣をカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製した後再結晶（酢酸エチル/ヘキサン）し、標題化合物（120 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 374.9.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.39 (3H, s), 2.41 (3H, s), 4.35 (2H, s), 7.23-7.45 (7H, m), 7.76 (1H, brs).
実施例４４
2,6-ジメチル-4-(4-メチル-2-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}-1,3-チアゾール-5-イル)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
Ａ）4-シアノ-3,5-ジメチルフェニル トリフルオロメタンスルホナート
　4-ヒドロキシ-2,6-ジメチルベンゾニトリル（1.00 g）のピリジン溶液（10 mL）を０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（1.7 mL）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１Ｎ塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、標題化合物（1.83 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.59 (6H, s), 7.07 (2H, s).
Ｂ）2,6-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル
　4-シアノ-3,5-ジメチルフェニル トリフルオロメタンスルホナート（3.00 g）、ビス(ピナコラト)ジボロン（3.26 g）、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加体（440 mg）および酢酸カリウム（3.15 g）のＤＭＦ溶液（60 mL）を窒素雰囲気下８０℃で１６時間加熱撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）により精製し、標題化合物（2.75 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.35 (12H, s), 2.53 (6H, s), 7.55 (2H, s).
Ｃ）2,6-ジメチル-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンゾニトリル
　2,6-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル（2.47 g）、実施例１のＣ）で得た 5-ブロモ-4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール（2.68 g）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（366 mg）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（382 mg）および炭酸セシウム（5.22 g）の（ＤＭＥ／水）溶液（5/1, 55 mL）を窒素雰囲気下５０℃で２０時間加熱撹拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧乾燥した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物（1.41 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 387.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.50 (3H, s), 2.55 (6H, s), 4.35 (2H, s), 7.15 (2H, s), 7.44-7.64 (4H, m).
Ｄ）2,6-ジメチル-4-(4-メチル-2-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}-1,3-チアゾール-5-イル)ベンズアミド
　2,6-ジメチル-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンゾニトリル（600 mg）および炭酸カリウム（107 mg）の（ＤＭＳＯ／水）溶液（6/1, 14 mL）を０℃に冷却し、過酸化水素水（1.05 mL）を滴下した。反応混合液を室温に戻し、２時間撹拌した後に、５０℃で１時間加熱撹拌した。反応混合液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧乾燥した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物（280 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 419.0.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.34 (6H, s), 2.60 (3H, s), 7.33 (2H, s), 7.62 (1H, s), 7.81-7.93 (2H, m), 8.12 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.63-8.75 (2H, m).
実施例４５
4-(2-{ヒドロキシ[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)-2,6-ジメチルベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
　実施例４４で得た2,6-ジメチル-4-(4-メチル-2-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}-1,3-チアゾール-5-イル)ベンズアミド（280 mg）のメタノール溶液（6 mL）を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（30 mg）を加え、２時間撹拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧乾燥し、標題化合物（260 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 421.0.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.28 (6H, s), 2.35 (3H, s), 6.03 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.03 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.13 (2H, s), 7.53 (1H, brs), 7.58-7.72 (2H, m), 7.75-7.88 (3H, m).
実施例４６
2,6-ジメチル-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
　実施例４５で得た4-(2-{ヒドロキシ[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)-2,6-ジメチルベンズアミド（97 mg）、トリエチルシラン（120μL）およびトリフルオロメタンスルホン酸（45μL）の（トルエン／ＮＭＰ）溶液（10/1、2.2 mL）を１００℃で１８時間加熱撹拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧乾燥した。残渣をＨＰＬＣ（水／アセトニトリル（5 mM 酢酸アンモニウム含有系））にて分取し、得られた画分を減圧濃縮した後に、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標題化合物（5 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 405.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.39 (6H, s), 2.46 (3H, s), 4.34 (2H, s), 5.62-6.07 (2H, m), 7.06 (2H, s), 7.43-7.64 (4H, m).
実施例４７
2-フルオロ-6-メチル-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
Ａ）4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)ベンズアミド
　4-ブロモ-2,6-ジフルオロ安息香酸（3.00 g）、2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オール（1.8 mL）、ＷＳＣ（3.7 g）およびＨＯＢｔ（2.6 g）のＤＭＦ溶液（60 mL）を４０℃で２時間加熱撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標題化合物（3.29 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 308.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (6H, s), 3.46 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.80 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.47-7.57 (2H, m), 8.18 (1H, s).
Ｂ）2-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール
　4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)ベンズアミド（3.29 g）の酢酸エチル溶液（10 mL）に０℃で塩化チオニル（1.2 mL）を滴下し１０分間撹拌した。室温に戻し、さらに１８時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水を加え、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（2.80 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 290.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.41 (6H, s), 4.10-4.15 (2H, m), 7.11-7.20 (2H, m).
Ｃ）2-(4-ブロモ-2-フルオロ-6-メチルフェニル)-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール
　2-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール（1.00 g）のＴＨＦ溶液（20 mL）を０℃に冷却し、塩化メチルマグネシウム（3.0 mol/L、ＴＨＦ溶液、3.5 mL）を窒素雰囲気下滴下し、２時間撹拌した後に、室温に戻し、さらに２日間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧乾燥した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標題化合物（670 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 286.0.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.41 (6H, s), 2.39 (3H, s), 4.11(2H, s), 7.11-7.22 (2H, m).
Ｄ）2-[2-フルオロ-6-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール
　2-(4-ブロモ-2-フルオロ-6-メチルフェニル)-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール（670 mg）、ビス(ピナコラト)ジボロン（710 mg）、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加体（96 mg）、酢酸カリウム（690 mg）のＤＭＦ溶液（15 mL）を窒素雰囲気下８０℃で１２時間加熱撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製することで、標題化合物（570 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 334.4.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.34 (12H, s), 1.42 (6H, s), 2.40 (3H, s), 4.08-4.15 (2H, m), 7.30-7.48 (2H, m).
Ｅ）2-(2-フルオロ-6-メチル-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}フェニル)-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール
　実施例１のＣ）で得た5-ブロモ-4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-オキサゾール（690 mg）、2-[2-フルオロ-6-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール（570 mg）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（79 mg）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（82 mg）、炭酸セシウム（1.1 g）の（ＤＭＥ／水）溶液（5/1, 12 mL）を窒素雰囲気下、５０℃で２日間加熱撹拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧乾燥した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（570 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 463.1.
Ｆ）2-フルオロ-6-メチル-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}安息香酸
　2-(2-フルオロ-6-メチル-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}フェニル)-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール（570 mg）のＴＨＦ溶液（5 ml）へ６Ｎ塩酸（5 mL）を加え、２０時間加熱還流した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧乾燥した。残渣を６Ｎ塩酸（10 mL）に加え、１６時間加熱還流した。反応混合液を０℃に冷却し、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および塩化アンモニウム水溶液の順に加えた。析出した固体を濾取し、イソプロピルアルコールで洗浄した後に減圧乾燥し、標題化合物（400 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 410.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.25 (3H, s), 2.38 (3H, s), 4.42 (2H, s), 6.90-7.00 (2H, m), 7.27 (1H, brs), 7.56-7.73 (3H, m), 7.77 (1H, s).
実施例４８
2-フルオロ-6-メチル-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
　実施例４７で得た2-フルオロ-6-メチル-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}安息香酸（200 mg）、ＷＳＣ（141 mg）、ＨＯＢｔアンモニア和物（112 mg）のＤＭＦ溶液（4 mL）を３時間室温で撹拌した。反応混合液を水に加え、酢酸エチル／ＴＨＦ（2:1）で抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧乾燥した。残渣を再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）し、標題化合物（90 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 409.0.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.31 (3H, s), 2.41 (3H, s), 4.44 (2H, s), 7.11-7.22 (2H, m), 7.56-7.81 (5H, m), 7.98 (1H, brs).
実施例４９
4,4'-ジメチル-2'-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2,5'-ビ-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
Ａ）4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-カルボニトリル
　実施例１のＣ）で得た5-ブロモ-4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール（1.00 g）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（0.34 g）およびシアン化亜鉛（0.41 g）のＮＭＰ（6 mL）溶液を窒素雰囲気下、１００℃で６時間加熱撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標題化合物（490 mg）を得た。
MS (ESI-): [M-H]- 281.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.61 (3H, s), 4.36 (2H, s), 7.42-7.65 (4H, m).
Ｂ）4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-カルボチオアミド
　4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-カルボニトリル（490 mg）、ジチオリン酸O,O-ジエチル（360 mg）および４Ｎ塩酸－酢酸エチル溶液（14 mL）の混合物を室温で終夜撹拌した。氷浴下で水を加えた後、有機層を分離し、水、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物を氷浴下ヘキサンで処理し、固体化させて濾取した。得られた固体をヘキサンで洗浄することにより標題化合物（520 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 317.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.47 (3H, s), 4.36 (2H, s), 7.56-7.77 (4H, m), 9.10 (1H, brs), 9.93 (1H, brs).
Ｃ）4,4'-ジメチル-2'-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2,5'-ビ-1,3-チアゾール
　4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-カルボチオアミド（1.00 g）およびブロモアセトン（325μL）のエタノール溶液（5 mL）を２時間、加熱還流した。反応混合液を減圧濃縮し、酢酸エチルで希釈後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、標題化合物（900 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 355.0.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.45 (3H, s), 2.68 (3H, s), 4.31-4.38 (2H, m), 6.90 (1H, s), 7.41-7.64 (4H, m).
Ｄ）5-ブロモ-4,4'-ジメチル-2'-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2,5'-ビ-1,3-チアゾール
　4,4'-ジメチル-2'-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2,5'-ビ-1,3-チアゾール（445 mg）のアセトニトリル溶液（9 mL）を０℃に冷却し、N-ブロモスクシンイミド（250 mg）を数回に分けて加え、３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮することで標題化合物（456 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 433.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.39 (3H, s), 2.63 (3H, s), 4.33 (2H, s), 7.42-7.64 (4H, m).
Ｅ）4,4'-ジメチル-2'-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2,5'-ビ-1,3-チアゾール-5-カルボニトリル
　5-ブロモ-4,4'-ジメチル-2'-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2,5'-ビ-1,3-チアゾール（456 mg）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（121 mg）およびシアン化亜鉛（129 mg）のＤＭＦ溶液（2.1 mL）を窒素雰囲気下１００℃で１８時間加熱撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標題化合物（70 mg）を得た。
MS (ESI-): [M-H]- 378.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.60 (3H, s), 2.70 (3H, s), 4.35 (2H, s), 7.44-7.65 (4H, m).
Ｆ）4,4'-ジメチル-2'-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2,5'-ビ-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド
　4,4'-ジメチル-2'-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-2,5'-ビ-1,3-チアゾール-5-カルボニトリル（70 mg）および炭酸カリウム（13 mg）の（ＤＭＳＯ／水）溶液（10/1、1.65 mL）を０℃に冷却し、過酸化水素水（120μL）を滴下した。反応混合液を室温に戻し、５分間撹拌した。反応混合液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧乾燥した。残渣を再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）し、標題化合物（40 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 398.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.56 (3H, s), 2.60 (3H, s), 4.46 (2H, s), 7.54-7.83 (6H, m).
実施例５０
2-(ヒドロキシメチル)-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
Ａ）5-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-2-ベンゾフラン-1(3H)-オン
　5-ブロモ-2-ベンゾフラン-1(3H)-オン（479 mg）、ビス(ピナコラト)ジボロン（858 mg）、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加体（92 mg）および酢酸カリウム（662 mg）のＤＭＦ溶液（20 mL）をアルゴン気流下、８５℃で１５時間撹拌した。反応混合物に水を加えセライトろ過した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた粗生成物、実施例１のＣ）で合成した5-ブロモ-4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール（504 mg）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)（87 mg）および炭酸カリウム（622 mg）のＤＭＥ－水混合溶液（3：1、20 mL）をアルゴン気流下、８５℃で５時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（379 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 390.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.53 (3H, s), 4.37 (2H, s), 5.34 (2H, s), 7.44-7.65 (6H, m), 7.94 (1H, d, J = 7.9 Hz).
Ｂ）2-(ヒドロキシメチル)-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}安息香酸
　5-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-2-ベンゾフラン-1(3H)-オン（370 mg）のＴＨＦ－メタノール溶液（12 mL）に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（1.5 mL）を加えた。反応混合物を５０℃で２０分間撹拌した後、１Ｎ塩酸（1.5 mL）を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣を再結晶（ヘキサン／ジエチルエーテル）して標題化合物（251 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 408.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.45 (3H, s), 4.45 (2H, s), 4.85 (2H, s), 7.43 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.56-7.81 (5H, m), 7.91 (1H, d, J = 8.3 Hz), ＯＨおよびＣＯＯＨピークは観測されなかった。
実施例５１
2-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
　実施例５０で合成した2-(ヒドロキシメチル)-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}安息香酸（538 mg）、tert-ブチル(ジメチル)シリルクロリド（478 mg）およびイミダゾール（266 mg）のＤＭＦ溶液（3 mL）を室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣のメタノール溶液（10 mL）に炭酸カリウム（180 mg）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（291 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 522.5.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.08 (6H, s), 0.90 (9H, s), 2.46 (3H, s), 4.45 (2H, s), 5.06 (2H, s), 7.46 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.56-7.82 (5H, m), 7.93 (1H, d, J = 8.3 Hz).
実施例５２
2-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
　実施例５１で合成した2-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}安息香酸（291 mg）、ＨＯＢｔアンモニア和物（102 mg）およびＷＳＣ（128 mg）のＤＭＦ溶液（5 mL）を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（175 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 521.4.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.13 (6H, s), 0.90 (9H, s), 2.51 (3H, s), 4.36 (2H, s), 4.86 (2H, s), 5.69 (1H, brs), 7.37-7.66 (7H, m), 7.82 (1H, d, J = 8.0 Hz).
実施例５３
2-(ヒドロキシメチル)-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
　実施例５２で合成した2-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンズアミド（170 mg）のＴＨＦ溶液（5 mL）に酢酸で中和したテトラブチルアンモニウムフルオリド－ＴＨＦ溶液（1 mol/L溶液、0.5 mL）を加え、室温で１０分間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（109 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 407.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.50 (3H, s), 4.05-4.18 (1H, m), 4.36 (2H, s), 4.68 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.76 (1H, brs), 6.41 (1H, brs), 7.38-7.59 (5H, m), 7.60-7.63 (1H, m), 7.67 (1H, d, J = 7.9 Hz).
実施例５４
2-(シアノメチル)-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
　実施例５３で合成した2-(ヒドロキシメチル)-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンズアミド（183 mg）、アセトンシアンヒドリン（62μL）およびトリブチルホスフィン（224μL）のＴＨＦ溶液（20 mL）に1,1’-アゾジカルボニルジピペリジン（227 mg）を加え、６０℃で２０分間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄してろ過し、ろ液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（96 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 416.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.52 (3H, s), 4.17 (2H, s), 4.36 (2H, s), 5.64-6.06 (2H, m), 7.38-7.64 (7H, m).
実施例５５
2-クロロ-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンズアミド
実施例５６
2-クロロ-4-(4-メチル-2-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}-1,3-チアゾール-5-イル)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
Ａ）2-クロロ-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンゾニトリル
　4-ブロモ-2-クロロベンゾニトリル（487 mg）、酢酸エチル／ヘキサン（571 mg）、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加体（92 mg）および酢酸カリウム（662 mg）のＤＭＦ溶液（20 mL）をアルゴン気流下、８５℃で１５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、セライトろ過した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた粗生成物、実施例１のＣ）で合成した5-ブロモ-4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール（504 mg）、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)（53 mg）および炭酸カリウム（622 mg）のＤＭＥ－水混合溶液（3：1、20 mL）をアルゴン気流下、８５℃で３．５時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（406 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 393.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.52 (3H, s), 4.36 (2H, s), 7.38 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.44-7.64 (5H, m), 7.68 (1H, d, J = 8.3 Hz).
Ｂ）2-クロロ-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンズアミド（実施例５５）および
2-クロロ-4-(4-メチル-2-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}-1,3-チアゾール-5-イル)ベンズアミド（実施例５６）
　2-クロロ-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンゾニトリル（400 mg）のＤＭＳＯ溶液（10 mL）に炭酸カリウム（70 mg）を加え、０℃で撹拌した。過酸化水素水（1 mL）を加えた後、室温で５０分間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して2-クロロ-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンズアミド（実施例５５）（253 mg）および2-クロロ-4-(4-メチル-2-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}-1,3-チアゾール-5-イル)ベンズアミド（実施例５６）（117 mg）を得た。
2-クロロ-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンズアミド（実施例５５）
MS (ESI+): [M+H]+ 411.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.50 (3H, s), 4.35 (2H, s), 5.87 (1H, brs), 6.42 (1H, brs), 7.37 (1H, dd, J = 8.0, 1.9 Hz), 7.43-7.64 (5H, m), 7.87 (1H, d, J = 8.0 Hz).
2-クロロ-4-(4-メチル-2-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}-1,3-チアゾール-5-イル)ベンズアミド（実施例５６）
MS (ESI+): [M+H]+ 425.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.65 (3H, s), 5.94 (1H, brs), 6.42 (1H, brs), 7.51 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.60 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.65-7.73 (1H, m), 7.87-7.93 (1H, m), 7.94 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.70-8.75 (1H, m), 8.79-8.84 (1H, m).
実施例５７
2-(1-メチルエトキシ)-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンズアミド
実施例５８
2-(1-メチルエトキシ)-4-(4-メチル-2-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}-1,3-チアゾール-5-イル)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
Ａ）2-ヒドロキシ-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンゾニトリル
　4-ブロモ-2-ヒドロキシベンゾニトリル（891 mg）、ビス(ピナコラト)ジボロン（1142 mg）、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加体（184 mg）および酢酸カリウム（1324 mg）のＤＭＦ溶液（35 mL） をアルゴン気流下、８５℃で１５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、セライトろ過した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた粗生成物、実施例１のＣ）で合成した5-ブロモ-4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール（1008 mg）、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)（106 mg）および炭酸カリウム（1244 mg）のＤＭＥ－水混合溶液（3：1、40 mL）をアルゴン気流下、８５℃で４時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（767 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 375.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.49 (3H, s), 4.35 (2H, s), 6.95-7.04 (2H, m), 7.42-7.62 (6H, m).
Ｂ）2-(1-メチルエトキシ)-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンゾニトリル
　2-ヒドロキシ-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンゾニトリル（281 mg）および2-ヨードプロパン（112μL）のＤＭＦ溶液（5 mL）に炭酸カリウム（155 mg）を加え、８５℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（149 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 417.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.41 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.51 (3H, s), 4.35 (2H, s), 4.60-4.70 (1H, m), 6.91-6.94 (1H, m), 6.98 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.44-7.64 (5H, m).
Ｃ）2-(1-メチルエトキシ)-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンズアミド（実施例５７）、および
2-(1-メチルエトキシ)-4-(4-メチル-2-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}-1,3-チアゾール-5-イル)ベンズアミド（実施例５８）
　2-(1-メチルエトキシ)-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンゾニトリル（140 mg）のＤＭＳＯ溶液（5 mL）に炭酸カリウム（23 mg）を加え、０℃で撹拌した。過酸化水素水（0.5 mL）を加えた後、室温で１．５時間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して2-(1-メチルエトキシ)-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンズアミド（54 mg）および2-(1-メチルエトキシ)-4-(4-メチル-2-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}-1,3-チアゾール-5-イル)ベンズアミド（56 mg）を得た。
2-(1-メチルエトキシ)-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンズアミド（実施例５７）
MS (ESI+): [M+H]+ 435.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.45 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.52 (3H, s), 4.35 (2H, s), 4.69-4.82 (1H, m), 5.75 (1H, brs), 6.96 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.44-7.64 (4H, m), 7.82-7.91 (1H, m), 8.22 (1H, d, J = 8.3 Hz).
2-(1-メチルエトキシ)-4-(4-メチル-2-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}-1,3-チアゾール-5-イル)ベンズアミド（実施例５８）
MS (ESI+): [M+H]+ 449.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.50 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.66 (3H, s), 4.74-4.88 (1H, m), 5.86 (1H, brs), 7.08-7.12 (1H, m), 7.22 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.64-7.73 (1H, m), 7.83-7.94 (2H, m), 8.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.69-8.76 (1H, m), 8.79-8.83 (1H, m).
実施例５９
2-シクロプロピル-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンズアミド
実施例６０
2-シクロプロピル-4-(4-メチル-2-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}-1,3-チアゾール-5-イル)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
Ａ）2-シアノ-5-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}フェニル トリフルオロメタンスルホナート
　実施例５７および５８のＡ）で合成した2-ヒドロキシ-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンゾニトリル（480 mg）、N-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)（549 mg）および炭酸セシウム（501 mg）のＤＭＦ溶液（5 mL）を室温で５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（349 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 507.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.54 (3H, s), 4.37 (2H, s), 7.46-7.64 (6H, m), 7.74-7.80 (1H, m).
Ｂ）2-シクロプロピル-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンゾニトリル
　2-シアノ-5-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}フェニル トリフルオロメタンスルホナート（349 mg）、シクロプロピルボロン酸（71 mg）、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加体（56 mg）および炭酸カリウム（286 mg）のＤＭＥ－水混合溶液（3：1、20 mL）をアルゴン気流下、８５℃で１４時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（100 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 399.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.76-0.85 (2H, m), 1.12-1.23 (2H, m), 2.24-2.35 (1H, m), 2.47 (3H, s), 4.35 (2H, s), 6.92 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.22-7.26 (1H, m), 7.43-7.64 (5H, m).
Ｃ）2-シクロプロピル-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンズアミド（実施例５９）、および
2-シクロプロピル-4-(4-メチル-2-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}-1,3-チアゾール-5-イル)ベンズアミド（実施例６０）
　2-シクロプロピル-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンゾニトリル（193 mg）のＤＭＳＯ溶液（5 mL）に炭酸カリウム（33 mg）を加え、０℃で撹拌した。過酸化水素水（0.5 mL）を加えた後、室温で１時間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、ヘキサン－酢酸エチルから再結晶して2-シクロプロピル-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンズアミド（52 mg）および2-シクロプロピル-4-(4-メチル-2-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}-1,3-チアゾール-5-イル)ベンズアミド（105 mg）を得た。
2-シクロプロピル-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンズアミド（実施例５９）
MS (ESI+): [M+H]+ 417.3.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.73-0.81 (2H, m), 1.01-1.10 (2H, m), 2.29-2.41 (1H, m), 2.46 (3H, s), 4.34 (2H, s), 5.83 (1H, brs), 6.03 (1H, brs), 6.97 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.0, 1.9 Hz), 7.43-7.64 (5H, m).
2-シクロプロピル-4-(4-メチル-2-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}-1,3-チアゾール-5-イル)ベンズアミド（実施例６０）
MS (ESI+): [M+H]+ 431.3.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.78-0.87 (2H, m), 1.06-1.15 (2H, m), 2.34-2.46 (1H, m), 2.61 (3H, s), 5.93 (1H, brs), 6.07 (1H, brs), 7.09-7.13 (1H, m), 7.37 (1H, dd, J = 8.0, 1.9 Hz), 7.60-7.73 (2H, m), 7.85-7.92 (1H, m), 8.69-8.75 (1H, m), 8.78-8.82 (1H, m).
実施例６１
エチル 4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-2-(トリフルオロメチル)ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
Ａ）エチル 4-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾアート
　4-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)安息香酸（1.15 g）および濃硫酸（0.25 mL）のエタノール溶液（30 mL）を２２時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（748 mg）を得た。
MS (ESI+), found: 187.7.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.98 (1H, brs), 7.02 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.21 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.7 Hz).
Ｂ）エチル 2-(トリフルオロメチル)-4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ベンゾアート
　エチル 4-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾアート（740 mg）、N-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)（1.35 g）および炭酸セシウム（1.24 g）のＤＭＦ溶液（20 mL）を室温で５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（1087 mg）を得た。
MS (ESI+), found: 319.0.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.65 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.7 Hz).
Ｃ) エチル 4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-2-(トリフルオロメチル)ベンゾアート
　エチル 2-(トリフルオロメチル)-4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ベンゾアート（1.08 g）、ビス(ピナコラト)ジボロン（746 mg）、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加体（122 mg）および酢酸カリウム（871 mg）のＤＭＦ溶液（30 mL）をアルゴン気流下、８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた粗生成物、実施例１のＣ）で合成した5-ブロモ-4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール（661 mg）、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)（69 mg）および炭酸カリウム（817 mg）のＤＭＥ－水混合溶液（3：1、30 mL）をアルゴン気流下、８５℃で４時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）およびＨＰＬＣで精製して標題化合物（542 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 474.3.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.50 (3H, s), 4.36 (2H, s), 4.41 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.44-7.65 (5H, m), 7.73-7.76 (1H, m), 7.83 (1H, d, J = 8.0 Hz).
実施例６２
4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-2-(トリフルオロメチル)安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
　実施例６１で合成したエチル 4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-2-(トリフルオロメチル)ベンゾアート（542 mg）のＴＨＦ－メタノール溶液（3:1、12 mL）に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（3 mL）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した後、１Ｎ塩酸（3 mL）を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣を再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）して標題化合物（479 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 446.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.53 (3H, s), 4.40 (2H, s), 7.44-7.69 (5H, m), 7.79 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 7.9 Hz), ＣＯＯＨピークは観測されなかった。
実施例６３
4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
　実施例６２で合成した4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-2-(トリフルオロメチル)安息香酸（160 mg）、ＨＯＢｔアンモニア和物（66 mg）およびＷＳＣ（82 mg）のＤＭＦ溶液（5 mL）を室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣を再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）して標題化合物（99 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 445.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.49 (3H, s), 4.36 (2H, s), 5.72-5.99 (2H, m), 7.43-7.74 (7H, m).
実施例６４
N-(2-ヒドロキシエチル)-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
　実施例６２で合成した4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-2-(トリフルオロメチル)安息香酸（160 mg）、2－アミノエタノール（26μL）、ＨＯＢｔ（66 mg）およびＷＳＣ（82 mg）のＤＭＦ溶液（5 mL）を室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（100 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 489.3.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.16 (1H, t, J = 5.1 Hz), 2.49 (3H, s), 3.60-3.67 (2H, m), 3.80-3.88 (2H, m), 4.36 (2H, s), 6.24-6.33 (1H, m), 7.43-7.64 (6H, m), 7.69 (1H, s).
実施例６５
N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
　実施例６２で合成した4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-2-(トリフルオロメチル)安息香酸（151 mg）、グリシンアミド塩酸塩（45 mg）、ＨＯＢｔ（63 mg）、ＷＳＣ（79 mg）およびトリエチルアミン（57μL）のＤＭＦ溶液（5 mL）を室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（100 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 502.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.42 (3H, s), 3.80 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.47 (2H, s), 7.10 (1H, brs), 7.32 (1H, brs), 7.56-7.85 (7H, m), 8.71 (1H, t, J = 5.7 Hz).
実施例６６
2-クロロ-4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}ベンズアミド
実施例６７
2-クロロ-4-(2-{[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
Ａ）2-クロロ-4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}ベンゾニトリル
　4-ブロモ-2-クロロベンゾニトリル（487 mg）、ビス(ピナコラト)ジボロン（571 mg）、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加体（92 mg）および酢酸カリウム（662 mg）のＤＭＦ溶液（20 mL）をアルゴン気流下、８５℃で１５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた粗生成物、実施例２８および２９のＣ）で合成した5-ブロモ-2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール（531 mg）、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)（53 mg）および炭酸カリウム（622 mg）のＤＭＥ－水混合溶液（3：1、20 mL）をアルゴン気流下、８５℃で３．５時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（463 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 411.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.52 (3H, s), 4.35 (2H, s), 7.23-7.30 (2H, m), 7.37-7.43 (2H, m), 7.55 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.3 Hz).
Ｂ）2-クロロ-4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}ベンズアミド（実施例６６）、および
2-クロロ-4-(2-{[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)ベンズアミド（実施例６７）
　2-クロロ-4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}ベンゾニトリル（455 mg）のＤＭＳＯ溶液（10 mL）に炭酸カリウム（77 mg）を加え、０℃で撹拌した。過酸化水素水（1 mL）を加えた後、室温で２０分間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製した後、再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）して2-クロロ-4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}ベンズアミド（208 mg）および2-クロロ-4-(2-{[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)ベンズアミド（78 mg）を得た。
2-クロロ-4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}ベンズアミド（実施例６６）
MS (ESI+): [M+H]+ 429.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.51 (3H, s), 4.34 (2H, s), 5.91 (1H, brs), 6.42 (1H, brs), 7.23-7.30 (2H, m), 7.35-7.43 (2H, m), 7.46 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.0 Hz).
2-クロロ-4-(2-{[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)ベンズアミド（実施例６７）
MS (ESI+): [M+H]+ 443.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.65 (3H, s), 6.04 (1H, brs), 6.42 (1H, brs), 7.51 (1H, dd, J = 8.0, 1.9 Hz), 7.57-7.64 (2H, m), 7.94 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.49-8.56 (1H, m), 8.61-8.66 (1H, m).
実施例６８
エチル 3-[(2-メチル-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}フェニル)アミノ]-3-オキソプロパノアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
Ａ）2-メチル-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}アニリン
　4-ブロモ-2-メチルアニリン（698 mg）、ビス(ピナコラト)ジボロン（949 mg）、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加体（153 mg）および酢酸カリウム（1104 mg）のＤＭＦＯ溶液（30 mL）をアルゴン気流下、８５℃で１５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた粗生成物、実施例１のＣ）で合成した5-ブロモ-4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール（840 mg）、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)（88 mg）および炭酸カリウム（1037 mg）のＤＭＥ－水混合溶液（3：1、30 mL）をアルゴン気流下、８５℃で５時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（187 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 363.4.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.17 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.71 (2H, brs), 4.32 (2H, s), 6.64-6.70 (1H, m), 7.02-7.09 (2H, m), 7.41-7.63 (4H, m).
Ｂ）エチル 3-[(2-メチル-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}フェニル)アミノ]-3-オキソプロパノアート
　2-メチル-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}アニリン（180 mg）およびエチル3-クロロ-3-オキソプロパノアート（95μL）のＴＨＦ溶液（5 mL）にトリエチルアミン（105μL）を加えて室温で１０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）して標題化合物（197 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 477.3.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.35 (3H, s), 2.47 (3H, s), 3.52 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.34 (2H, s), 7.19-7.25 (2H, m), 7.42-7.64 (4H, m), 8.07 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.44 (1H, brs).
実施例６９
3-ヒドロキシ-N-(2-メチル-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}フェニル)プロパンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
　実施例６８で合成したエチル 3-[(2-メチル-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}フェニル)アミノ]-3-オキソプロパノアート（194 mg）のメタノール溶液（5 mL）に水素化ホウ素リチウム（90 mg）を加え、６０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出液を０．１Ｎ塩酸、水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）して標題化合物（147 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 435.3.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.28 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.57 (1H, t, J = 5.1 Hz), 2.68 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.99-4.07 (2H, m), 4.33 (2H, s), 7.18-7.26 (2H, m), 7.42-7.64 (4H, m), 7.80 (1H, brs), 7.94-8.00 (1H, m).
実施例７０
エチル 2-クロロ-4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
Ａ）エチル 4-ブロモ-2-クロロベンゾアート
　4-ブロモ-2-クロロ安息香酸（2.35 g）および濃硫酸（0.25 mL）のエタノール溶液（70 mL）を１６時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（2.30 g）を得た。
MS (ESI+), found: 236.9.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.64 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.3 Hz).
Ｂ）エチル 2-クロロ-4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}ベンゾアート
　エチル 4-ブロモ-2-クロロベンゾアート（1186 mg）、ビス（ピナコラト）ジボロン（1142 mg）、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド（165 mg）および酢酸カリウム（1324 mg）のＤＭＦ溶液（30 mL）をアルゴン気流下、８５℃で１５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、セライトろ過した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた粗生成物、実施例２８および２９のＣ）で合成した5-ブロモ-2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール（1062 mg）、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)（105 mg）および炭酸カリウム（1244 mg）のＤＭＥ－水混合溶液（3：1、20 mL）をアルゴン気流下、８５℃で５時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（879 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 458.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.51 (3H, s), 4.34 (2H, s), 4.41 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.23-7.29 (5H, m), 7.31-7.36 (1H, m), 7.40-7.43 (1H, m), 7.49 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.87 (1H, d, J = 7.9 Hz).
実施例７１
2-クロロ-4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
　実施例７０で合成したエチル 2-クロロ-4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}ベンゾアート（870 mg）のＴＨＦ－メタノール溶液（3:1、18 mL）に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（2.5 mL）を加えた。反応混合物を５０℃で１時間撹拌した後、１Ｎ塩酸（2.5 mL）を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣を再結晶（ヘキサン／ジエチルエーテル）して標題化合物（606 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 430.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.43 (3H, s), 4.49 (2H, s), 7.50 (1H, dd, J = 7.9, 1.9 Hz), 7.56-7.71 (4H, m), 7.85 (1H, d, J = 8.3 Hz), ＣＯＯＨピークは観測されなかった。
実施例７２
2-クロロ-4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
　実施例７１で合成した2-クロロ-4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}安息香酸（215 mg）、2－アミノエタノール（36μL）、ＨＯＢｔ（92 mg）およびＷＳＣ（115 mg）のＤＭＦ溶液（5 mL）を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製した後、再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）して標題化合物（167 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 473.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.21 (1H, t, J = 5.3 Hz), 2.50 (3H, s), 3.63-3.71 (2H, m), 3.83-3.91 (2H, m), 4.34 (2H, s), 6.67-6.76 (1H, m), 7.22-7.30 (2H, m), 7.36 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.39-7.47 (2H, m), 7.76 (1H, d, J = 8.3 Hz).
実施例７３
N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-2-クロロ-4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
　実施例７１で合成した2-クロロ-4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}安息香酸（215 mg）、グリシンアミド塩酸塩（66 mg）、ＨＯＢｔ（92 mg）、ＷＳＣ（115 mg）およびトリエチルアミン（84μL）のＤＭＦ溶液（5 mL）を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣を再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）して標題化合物（110 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 486.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.42 (3H, s), 3.81 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.48 (2H, s), 7.10 (1H, brs), 7.33 (1H, brs), 7.46-7.52 (1H, m), 7.54-7.70 (5H, m), 8.63 (1H, t, J = 5.9 Hz).
実施例７４
2-(1-メチルエチル)-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンズアミド
実施例７５
2-(1-メチルエチル)-4-(4-メチル-2-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}-1,3-チアゾール-5-イル)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
Ａ）2-(1-メチルエテニル)-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンゾニトリル
　実施例５９および６０のＡ）で合成した2-シアノ-5-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}フェニル トリフルオロメタンスルホナート（349 mg）、4,4,5,5-テトラメチル-2-(1-メチルエテニル)-1,3,2-ジオキサボロラン（186μL）、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド（30 mg）および炭酸カリウム（342 mg）のＤＭＥ－水混合溶液（3：1、20 mL）をアルゴン気流下、８５℃で２０時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（236 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 399.3.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.19 (3H, dd, J = 1.5, 0.8 Hz), 2.51 (3H, s), 4.36 (2H, s), 5.26-5.29 (1H, m), 5.39-5.43 (1H, m), 7.34-7.40 (2H, m), 7.44-7.70 (5H, m).
Ｂ）2-(1-メチルエチル)-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンゾニトリル
　2-(1-メチルエテニル)-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンゾニトリル（233 mg）のＴＨＦ－メタノール溶液（2:1, 15 mL）に１０％パラジウム炭素（30 mg）を加え、水素雰囲気下で３０分間撹拌した。反応混合物をろ過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（229 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 401.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.33 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.50 (3H, s), 3.32-3.47 (1H, m), 4.36 (2H, s), 7.29 (1H, dd, J = 7.9, 1.9 Hz), 7.38 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.44-7.64 (5H, m).
Ｃ）2-(1-メチルエチル)-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンズアミド（実施例７４）および
2-(1-メチルエチル)-4-(4-メチル-2-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}-1,3-チアゾール-5-イル)ベンズアミド（実施例７５）
　2-(1-メチルエチル)-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンゾニトリル（226 mg）のＤＭＳＯ溶液（5 mL）に炭酸カリウム（39 mg）を加え、０℃で撹拌した。過酸化水素水（0.5 mL）を加えた後、室温で１時間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製した後、再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）して2-(1-メチルエチル)-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンズアミド（69 mg）および2-(1-メチルエチル)-4-(4-メチル-2-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}-1,3-チアゾール-5-イル)ベンズアミド（87 mg）を得た。
2-(1-メチルエチル)-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンズアミド（実施例７４）
MS (ESI+): [M+H]+ 419.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.28 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.49 (3H, s), 3.42-3.55 (1H, m), 4.35 (2H, s), 5.71 (2H, brs), 7.19-7.25 (1H, m), 7.36-7.43 (2H, m), 7.44-7.65 (4H, m).
2-(1-メチルエチル)-4-(4-メチル-2-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}-1,3-チアゾール-5-イル)ベンズアミド（実施例７５）
MS (ESI+): [M+H]+ 443.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.33 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.64 (3H, s), 3.45-3.60 (1H, m), 5.78 (2H, brs), 7.34-7.41 (1H, m), 7.46-7.55 (2H, m), 7.68 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.86-7.92 (1H, m), 8.70-8.76 (1H, m), 8.79-8.83 (1H, m).
実施例７６
2-エチル-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンズアミド
実施例７７
2-エチル-4-(4-メチル-2-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}-1,3-チアゾール-5-イル)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
Ａ）2-エテニル-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンゾニトリル
　実施例５９および６０のＡ）で合成した2-シアノ-5-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}フェニル トリフルオロメタンスルホナート（760 mg）、2-エテニル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（305μL）、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)（30 mg）および炭酸カリウム（622 mg）のＤＭＥ－水混合溶液（3：1、20 mL）をアルゴン気流下、８５℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（493 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 385.0.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.52 (3H, s), 4.36 (2H, s), 5.58 (1H, d, J = 10.9 Hz), 5.95 (1H, d, J = 17.3 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 17.5, 11.1 Hz), 7.33-7.40 (1H, m), 7.44-7.69 (6H, m).
Ｂ）2-エチル-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンゾニトリル
　2-エテニル-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンゾニトリル（493 mg）のＴＨＦ－メタノール溶液（2:1, 15 mL）に１０％パラジウム炭素（50 mg）を加え、水素雰囲気下で１時間撹拌した。反応混合物をろ過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（461 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 387.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.51 (3H, s), 2.89 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.36 (2H, s), 7.27-7.36 (2H, m), 7.44-7.66 (5H, m).
Ｃ）2-エチル-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンズアミド（実施例７６）および
2-エチル-4-(4-メチル-2-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}-1,3-チアゾール-5-イル)ベンズアミド（実施例７７）
　2-エチル-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンゾニトリル（445 mg）のＤＭＳＯ溶液（8 mL）に炭酸カリウム（81 mg）を加え、０℃で撹拌した。過酸化水素水（0.5 mL）を加えた後、室温で１時間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製した後、再結晶（ヘキサン／酢酸エチル）して2-エチル-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンズアミド（320 mg）および2-エチル-4-(4-メチル-2-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}-1,3-チアゾール-5-イル)ベンズアミド（74 mg）を得た。
2-エチル-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンズアミド（実施例７６）
MS (ESI+): [M+H]+ 405.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.49 (3H, s), 2.88 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.35 (2H, s), 5.75 (2H, brs), 7.20-7.32 (2H, m), 7.41-7.64 (5H, m).
2-エチル-4-(4-メチル-2-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}-1,3-チアゾール-5-イル)ベンズアミド（実施例７７）
MS (ESI+): [M+H]+ 419.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.63 (3H, s), 2.94 (2H, q, J = 7.5 Hz), 5.83 (2H, brs), 7.35-7.46 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.64-7.72 (1H, m), 7.86-7.91 (1H, m), 8.72 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.79-8.82 (1H, m).
実施例７８
エチル 4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}-2-(トリフルオロメチル)ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
　エチル 2-(トリフルオロメチル)-4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ベンゾアート（2.58 g）、ビス(ピナコラト)ジボロン（1.78 g）、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド（256 mg）および酢酸カリウム（2.06 g）のＤＭＦ溶液（40 mL）をアルゴン気流下、８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、セライトろ過した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた粗生成物、実施例２８および２９のＣ）で合成した5-ブロモ-2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール（2.26 g）、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)（225 mg）および炭酸カリウム（2.65 g）のＤＭＥ－水混合溶液（3：1、40 mL）をアルゴン気流下、８５℃で３．５時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（1.66 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 492.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.51 (3H, s), 4.35 (2H, s), 4.41 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.23-7.31 (2H, m), 7.40-7.44 (1H, m), 7.62 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.73-7.77 (1H, m), 7.85 (1H, d, J = 7.9 Hz).
実施例７９
4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}-2-(トリフルオロメチル)安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
　実施例７８で合成したエチル 4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}-2-(トリフルオロメチル)ベンゾアート（1.66 g）のＴＨＦ－メタノール溶液（3:1、30 mL）に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（10.5 mL）を加えた。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した後、１Ｎ塩酸（10.5 mL）を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣を再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）して標題化合物（800 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 464.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.44 (3H, s), 4.50 (2H, s), 7.58-7.71 (3H, m), 7.78-7.93 (3H, m), 13.73 (1H, brs).
実施例８０
4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
　実施例７９で合成した4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}-2-(トリフルオロメチル)安息香酸（232 mg）、ＨＯＢｔアンモニア和物（91 mg）およびＷＳＣ（115 mg）のＤＭＦ溶液（5 mL）を室温で１５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣を再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）して標題化合物（121 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 463.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.50 (3H, s), 4.35 (2H, s), 5.75-5.94 (2H, m), 7.23-7.31 (2H, m), 7.40-7.45 (1H, m), 7.59-7.78 (3H, m).
実施例８１
4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
　実施例７９で合成した4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}-2-(トリフルオロメチル)安息香酸（232 mg）、2－アミノエタノール（36μL）、ＨＯＢｔ（92 mg）およびＷＳＣ（115 mg）のＤＭＦ溶液（5 mL）を室温で１５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製した後、再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）して標題化合物（176 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 507.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.08 (1H, t, J = 5.1 Hz), 2.49 (3H, s), 3.60-3.68 (2H, m), 3.81-3.90 (2H, m), 4.35 (2H, s), 6.22-6.32 (1H, m), 7.22-7.31 (2H, m), 7.40-7.45 (1H, m), 7.61 (2H, s), 7.71 (1H, s).
実施例８２
N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-4-{4-メチル-2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
　実施例７９で合成した4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}-2-(トリフルオロメチル)安息香酸（232 mg）、グリシンアミド塩酸塩（66 mg）、ＨＯＢｔ（92 mg）、ＷＳＣ（115 mg）およびトリエチルアミン（84μL）のＤＭＦ溶液（5 mL）を室温で１５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製した後、再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）して標題化合物（159 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 520.3.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.50 (3H, s), 4.20 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.35 (2H, s), 5.49 (1H, brs), 6.00 (1H, brs), 6.59-6.67 (1H, m), 7.24-7.31 (2H, m), 7.41-7.44 (1H, m), 7.62 (2H, d, J = 1.1 Hz), 7.73 (1H, s).
実施例８３
4-{4-ホルミル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-2-メチルベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
　実施例４１で合成した4-{4-(ヒドロキシメチル)-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-2-メチルベンズアミド（203 mg）、アセトニトリル（4 mL）およびＤＭＦ（2 mL）の混合物を０℃に冷却し、デス－マーチン試薬（254 mg）を加えた。反応混合物を２時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）し、標題化合物（159 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+  404.9.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.54 (3H, s), 4.45 (2H, s), 5.75 (2H, brs), 7.34-7.39 (2H, m), 7.47-7.66 (5H, m), 9.93 (1H, s).
実施例８４
4-{4-(1-ヒドロキシエチル)-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-2-メチルベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
　実施例８３で合成した4-{4-ホルミル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-2-メチルベンズアミド（20 mg）のＴＨＦ溶液 (1 mL) を-78℃に冷却し、メチルリチウム（1.0 mol/Lジエチルエーテル溶液、0.15 mL）をゆっくり滴下した。反応混合物を１時間撹拌した後、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（4 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+  421.0.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.58 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.52 (3H, s), 4.37 (2H, s), 4.84-4.98 (1H, m), 5.73 (2H, brs), 7.21-7.25 (2H, m), 7.43-7.65 (5H, m), ＯＨピークは観測されなかった。
実施例８５
4-{4-[(ジメチルアミノ)メチル]-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-2-メチルベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
　実施例８３で合成した4-{4-ホルミル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-2-メチルベンズアミド（20 mg）、ジメチルアミン（2.0 mol/L ＴＨＦ溶液、0.50 mL）および酢酸（0.017 mL）のＴＨＦ溶液（1.5 mL）を０℃に冷却し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（64 mg）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（23 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+  434.0.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.28 (6H, s), 2.52 (3H, s), 3.49 (2H, s), 4.39 (2H, s), 5.81 (2H, brs), 7.30-7.66 (7H, m).
実施例８６
エチル 4-{4-ホルミル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-2-メチルベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
　実施例３９で合成したエチル 4-{4-(ヒドロキシメチル)-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-2-メチルベンゾアート（1.5 g）、アセトニトリル（10 mL）およびＤＭＦ（2 mL）の混合物を０℃に冷却し、デス－マーチン試薬（1.75 g）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、チオ硫酸ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物（1.34 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+  434.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.63 (3H, s), 4.39 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.45 (2H, s), 7.32-7.40 (2H, m), 7.46-7.66 (4H, m), 7.96-8.00 (1H, m), 9.93 (1H, s).
実施例８７
5-[4-(エトキシカルボニル)-3-メチルフェニル]-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
　実施例８６で合成したエチル 4-{4-ホルミル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-2-メチルベンゾアート（866 mg）、亜塩素酸ナトリウム（80%, 338 mg）、リン酸ニ水素ナトリウム（720 mg）、2-メチル-2-ブテン（1.06 mL）、tert-ブタノール（10 mL）および水（2 mL）の混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物（900 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+  450.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.59 (3H, s), 4.30-4.44 (4H, m), 7.31-7.74 (6H, m), 7.91 (1H, d, J = 8.3 Hz), ＣＯＯＨピークは観測されなかった。
実施例８８
エチル 4-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-2-メチルベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
　実施例８７で合成した5-[4-(エトキシカルボニル)-3-メチルフェニル]-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸（900 mg）、ジフェニルリン酸アジド（0.644 mL）、トリエチルアミン（0.830 mL）およびtert-ブタノール（5 mL）の混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（233 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+  521.3.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.35-1.44 (12H, m), 2.59 (3H, s), 4.29-4.42 (4H, m), 6.49 (1H, s), 7.29-7.38 (2H, m), 7.44-7.65 (4H, m), 7.91 (1H, d, J = 8.7 Hz).
実施例８９
エチル 4-{4-アミノ-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-2-メチルベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
　実施例８８で合成したエチル 4-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-2-メチルベンゾアート（100 mg）および２Ｎ塩化水素－酢酸エチル溶液（2 mL）の混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物（80 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+  421.3.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.61 (3H, s), 4.25 (2H, s), 4.29-4.44 (4H, m), 7.24-7.35 (2H, m), 7.42-7.64 (4H, m), 7.93 (1H, d, J = 8.0 Hz).
実施例９０
エチル 4-{4-(ジメチルアミノ)-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-2-メチルベンゾアート
実施例９１
エチル 2-メチル-4-{4-(メチルアミノ)-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
　実施例８９で合成したエチル 4-{4-アミノ-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-2-メチルベンゾアート（80 mg）、３６％ホルムアルデヒド水溶液（0.29 mL）および酢酸（0.033 mL）のＴＨＦ溶液（2 mL）を０℃に冷却し、水素化トリアセトキシホウ素リチウム（201 mg）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、エチル 4-{4-(ジメチルアミノ)-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-2-メチルベンゾアート（9 mg）およびエチル 2-メチル-4-{4-(メチルアミノ)-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンゾアート（10 mg）を得た。
エチル 4-{4-(ジメチルアミノ)-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-2-メチルベンゾアート（実施例９０）
MS (ESI+): [M+H]+  449.0.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.59 (3H, s), 2.83 (6H, s), 4.28 (2H, s), 4.35 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.31-7.65 (6H, m), 7.88 (1H, d, J = 8.0 Hz).
エチル 2-メチル-4-{4-(メチルアミノ)-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンゾアート（実施例９１）
MS (ESI+): [M+H]+  435.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.60 (3H, s), 3.05 (3H, s), 4.29 (2H, s), 4.35 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.20-7.27 (2H, m), 7.42-7.67 (4H, m), 7.91 (1H, d, J = 8.0 Hz), ＮＨピークは観測されなかった。
実施例９２
4-{4-(ジメチルアミノ)-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-2-メチル安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
　実施例９０で合成したエチル 4-{4-(ジメチルアミノ)-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-2-メチルベンゾアート（8 mg）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（0.054 mL）およびエタノール（0.5 mL）の混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去して標題化合物を含む混合物（7 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+  421.3.
実施例９３
2-メチル-4-{4-(メチルアミノ)-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
　実施例９１で合成したエチル 2-メチル-4-{4-(メチルアミノ)-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンゾアート（9 mg）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（0.063 mL）およびエタノール（0.5 mL）の混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧下留去し、標題化合物を含む混合物（8 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+  407.3.
実施例９４
4-{4-(ジメチルアミノ)-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-2-メチルベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
　実施例９２で合成した4-{4-(ジメチルアミノ)-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-2-メチル安息香酸を含む混合物（7 mg）、ＷＳＣ（5.2 mg）、ＨＯＢｔアンモニア和物（4.1 mg）およびＤＭＦ（0.5 mL）の混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（1 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+  420.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.50 (3H, s), 2.82 (6H, s), 4.28 (2H, s), 5.61 (2H, brs), 7.32-7.66 (7H, m).
実施例９５
2-メチル-4-{4-(メチルアミノ)-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
　実施例９３で合成した2-メチル-4-{4-(メチルアミノ)-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}安息香酸を含む混合物（8 mg）、ＷＳＣ（5.8 mg）、ＨＯＢｔアンモニア和物（4.6 mg）およびＤＭＦ（0.5 mL）の混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（2 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+  406.3.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.51 (3H, s), 3.04 (3H, s), 4.29 (2H, s), 5.68 (2H, brs), 7.20-7.25 (2H, m), 7.41-7.66 (5H, m), ＮＨピークは観測されなかった。
実施例９６
1-アセチル-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ピペリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
Ａ）4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ピリジン
　実施例１のＤ）と同様の方法により、実施例１のＣ）で合成した5-ブロモ-4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾールおよびピリジン-4-イルボロン酸を用いて標題化合物を合成した。
MS (ESI+): [M+H]+  335.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.56 (3H, s), 4.36 (2H, s), 7.28-7.33 (2H, m), 7.44-7.65 (4H, m), 8.58-8.65 (2H, m).
Ｂ）1-アセチル-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ピペリジン
　4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ピリジン（67 mg）のＴＨＦ溶液（2.0 mL）に、水素化トリエチルホウ素リチウム（1.0 mol/L ＴＨＦ溶液、2.0 mL）を滴下し、５０℃で一晩撹拌した。反応混合物にメタノールを滴下した後、溶媒を減圧下留去した。残渣にピリジン（2 mL）および無水酢酸（1 mL）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（2 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+  383.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.35-1.56 (2H, m), 1.82-1.99 (2H, m), 2.10 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.61 (1H, td, J = 12.9, 2.7 Hz), 2.99 (1H, tt, J = 12.0, 3.7 Hz), 3.15 (1H, td, J = 13.1, 2.7 Hz), 3.82-3.95 (1H, m), 4.28 (2H, s), 4.67-4.79 (1H, m), 7.40-7.63 (4H, m).
実施例９７
N-エチル-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例９８
N-エチル-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
　実施例９６のＡ）で合成した4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ピリジン（100 mg）のＴＨＦ溶液（6.0 mL）を０℃に冷却し、水素化トリエチルホウ素リチウム（1.0 mol/L ＴＨＦ溶液、3.0 mL）を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、メタノールを滴下し、溶媒を減圧下留去した。残渣にＴＨＦ（2 mL）、トリエチルアミン（0.125 mL）およびエチルイソシアナート（0.071 mL）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（Ｃ１８、移動相：水／アセトニトリル（0.1% ＴＦＡ含有系））にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、N-エチル-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ピペリジン-1-カルボキサミド（5.0 mg）およびN-エチル-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキサミド（6.0 mg）を得た。
N-エチル-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ピペリジン-1-カルボキサミド（実施例９７）
MS (ESI+): [M+H]+  412.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.16 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43-1.63 (2H, m), 1.86-2.01 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.85-3.13 (3H, m), 3.29 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.00-4.12 (2H, m), 4.56 (2H, s), 7.47-7.70 (5H, m).
N-エチル-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキサミド（実施例９８）
MS (ESI+): [M+H]+  410.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.17 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.38-2.46 (2H, m), 2.47 (3H, s), 3.32 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.60 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.86 (1H, brs), 3.98-4.07 (2H, m), 4.43 (2H, s), 5.82-5.91 (1H, m), 7.43-7.62 (4H, m).
実施例９９
1-アセチル-3-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ピペリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
Ａ）3-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ピリジン
　実施例１のＤ）と同様の方法により、実施例１のＣ）で合成した5-ブロモ-4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾールおよびピリジン-3-イルボロン酸を用いて標題化合物を合成した。
MS (ESI+): [M+H]+  335.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.49 (3H, s), 4.36 (2H, s), 7.32 (1H, dd, J = 7.8, 4.8 Hz), 7.43-7.64 (4H, m), 7.68 (1H, dt, J = 7.9, 2.0 Hz), 8.55 (1H, dd, J = 4.8, 1.5 Hz), 8.65 (1H, d, J = 2.2 Hz).
Ｂ）1-アセチル-3-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ピペリジン
　実施例９６のＢ）と同様の方法により、3-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ピリジンを用いて標題化合物を合成した。
MS (ESI+): [M+H]+  383.3.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.39-1.89 (3H, m), 2.03-2.14 (4H, m), 2.33-2.40 (3H, m), 2.40-2.71 (1H, m), 2.84-3.14 (2H, m), 3.71-3.88 (1H, m), 4.24-4.33 (2H, m), 4.45-4.71 (1H, m), 7.39-7.59 (4H, m).
実施例１００
N-エチル-3-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ピペリジン-1-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
　実施例９７および実施例９８と同様の方法により、実施例９９のＡ）で合成した3-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ピリジンを用いて標題化合物を合成した。
MS (ESI+): [M+H]+  412.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.13 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.35-1.84 (3H, m), 1.97-2.11 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.67 (1H, dd, J = 12.9, 10.4 Hz), 2.78-2.90 (1H, m), 2.99 (1H, tt, J = 10.8, 3.9 Hz), 3.26 (2H, qd, J = 7.1, 5.5 Hz), 3.74-4.04 (2H, m), 4.28 (2H, s), 4.35-4.45 (1H, m), 7.40-7.60 (4H, m).
実施例１０１
メチル 6-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
Ａ）メチル 6-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-カルボキシラート
　メチル 6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-カルボキシラート（1.00 g）のピリジン溶液（10 mL）を０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（1.3 mL）を加え、室温において１８時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１Ｎ塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標題化合物（1.22 g）を得た。
MS (ESI-): [M-H]- 325.3.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.80 (3H, s), 4.35 (1H, dd, J = 9.5, 6.8 Hz), 4.77 (1H, t, J = 9.7 Hz), 5.03 (1H, dd, J = 9.5, 6.8 Hz), 6.73 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.0 Hz).
Ｂ）メチル 6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-カルボキシラート
　メチル 6-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-カルボキシラート（1.22 g）、ビス(ピナコラト)ジボロン（1.14 g）、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加体（153 mg）および酢酸カリウム（1.10 g）のＤＭＦ溶液（25 mL）を窒素雰囲気下５０℃において１８時間加熱撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル／ヘキサン）により精製することで、標題化合物（1.52 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.33 (12H, s), 3.77 (3H, s), 4.35 (1H, dd, J = 9.8, 6.8 Hz), 4.66 (1H, t, J = 9.5 Hz), 4.91 (1H, dd, J = 9.3, 6.6 Hz), 7.24 (1H, s), 7.33-7.41 (2H, m).
Ｃ）メチル 6-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-カルボキシラート
　メチル 6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-カルボキシラート（500 mg）、実施例１のＣ）で合成した5-ブロモ-4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール（500 mg）、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)（52 mg）および炭酸カリウム（308 mg）の（ＤＭＥ／水）溶液（5/1, 10 mL）を窒素雰囲気下５０℃において１８時間加熱撹拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧乾燥した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（120 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 434.0.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.47 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.28-4.42 (3H, m), 4.71 (1H, t, J = 9.5 Hz), 4.97 (1H, dd, J = 9.3, 6.6 Hz), 6.81-6.96 (2H, m), 7.32-7.68 (5H, m).
実施例１０２
6-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
　実施例１０１で合成したメチル 6-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-カルボキシラート（120 mg）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（0.3 mL）およびメタノール（2 mL）の混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧乾燥し、標題化合物（100 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+  420.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.46 (3H, s), 4.31-4.47 (3H, m), 4.72 (1H, t, J = 9.7 Hz), 4.98 (1H, dd, J = 9.3, 6.6 Hz), 6.80-7.03 (2H, m), 7.39-7.67 (5H, m), ＣＯＯＨピークは観測されなかった。
実施例１０３
6-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
　実施例１０２で合成した6-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸（100 mg）、ＷＳＣ（69 mg）、ＨＯＢｔアンモニア和物（55 mg）およびＤＭＦ（4 mL）の混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧乾燥した。残渣を再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）して、標題化合物（50 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 419.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.37 (3H, s), 4.23 (1H, dd, J = 9.3, 6.6 Hz), 4.41 (2H, s), 4.65 (1H, t, J = 9.1 Hz), 4.78 (1H, dd, J = 8.7, 6.4 Hz), 6.82 (1H, s), 6.87-6.96 (1H, m), 7.19 (1H, brs), 7.36 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.54-7.82 (5H, m).
実施例１０４
メチル 6-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-1-ベンゾフラン-3-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
Ａ）メチル 6-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-3-カルボキシラート
　メチル 6-(ベンジルオキシ)-1-ベンゾフラン-3-カルボキシラート（1.00 g）およびヨードトリメチルシラン（0.96 mL）のアセトニトリル溶液（20 mL）を５０℃で４時間加熱撹拌した。反応混合液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧乾燥した。残渣を再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）し、標題化合物（290 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.93 (3H, s), 4.94 (1H, s), 6.89 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.01 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.16 (1H, s).
Ｂ）メチル 6-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-1-ベンゾフラン-3-カルボキシラート
　メチル 6-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-3-カルボキシラート（1.27 g）のピリジン溶液（13 mL）を０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（1.8 mL）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１Ｎ塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（1.72 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.96 (3H, s), 7.31 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.52 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.34 (1H, s).
Ｃ）メチル 6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-ベンゾフラン-3-カルボキシラート
　メチル 6-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-1-ベンゾフラン-3-カルボキシラート（0.61 mg）、ビス(ピナコラト)ジボロン（573 mg）、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加体（77 mg）および酢酸カリウム（553 mg）のＤＭＦ溶液（12 mL）を窒素雰囲気下５０℃において６時間、９０℃において１８時間、１２０℃において６時間加熱撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標題化合物を含む混合物（650 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.37 (12H, s), 3.94 (3H, s), 7.79 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.98 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.29 (1H, s).
Ｄ）メチル 6-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-1-ベンゾフラン-3-カルボキシラート
　メチル 6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-ベンゾフラン-3-カルボキシラート（650 mg）、実施例１のＣ）で合成した5-ブロモ-4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール（800 mg）、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)（150 mg）および炭酸カリウム（445 mg）の（ＤＭＥ／水）溶液（5/1, 13 mL）を窒素雰囲気下５０℃において１２時間加熱撹拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧乾燥した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルおよびアミノプロピルシラン結合シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（430 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 431.9.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.51 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.36 (2H, s), 7.35-7.66 (6H, m), 8.06 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.28 (1H, s).
実施例１０５
6-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
　実施例１０４で合成したメチル 6-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-1-ベンゾフラン-3-カルボキシラート（430 mg）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（1.5 mL）、メタノール（10 mL）およびＴＨＦ（10 mL）の混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧乾燥した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物（340 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 418.0.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.43 (3H, s), 4.45 (2H, s), 7.41-7.49 (1H, m), 7.57-7.74 (3H, m), 7.80 (2H, s), 8.01 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.72 (1H, s), 13.08 (1H, brs).
実施例１０６
6-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
　実施例１０５で合成した6-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸（340 mg）、ＷＳＣ（315 mg）、ＨＯＢｔ（220 mg）、アンモニア水（0.50 mL）およびＤＭＦ（7 mL）の混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧乾燥した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル／ヘキサン）で精製した後、再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）して標題化合物（150 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 417.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.43 (3H, s), 4.45 (2H, s), 7.40 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.57-7.87 (6H, m), 8.10 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.60 (1H, s).
実施例１０７
エチル 2-メチル-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
　実施例１のＣ）で合成した5-ブロモ-4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール（3.75 g）、実施例３１のＢ）で合成したエチル 2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾアート（3.88 g）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（391 mg）および炭酸カリウム（4.63 g）の1,2-ジメトキシエタン－水混合溶液（3：1、100 mL）をアルゴン気流下、８５℃で５時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して標題化合物（3.68 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 420.4.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.50 (3H, s), 2.61 (3H, s), 4.32-4.41 (4H, m), 7.23-7.30 (2H, m), 7.43-7.65 (4H, m), 7.91-7.97 (1H, m).
実施例１０８
2-メチル-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
　実施例２と同様の方法により、実施例１０７で合成したエチル 2-メチル-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンゾアート（6.13 g）を用いて標題化合物（4.24 g）を合成した。
MS (ESI+): [M+H]+ 392.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.43 (3 H, s), 2.54 (3 H, s), 4.45 (2 H, s), 7.33 - 7.39 (2 H, m), 7.56 - 7.80 (4 H, m), 7.84 - 7.90 (1 H, m), 12.88 (1 H, br. s).
実施例１０９
2-シクロプロピル-4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}ベンズアミド
実施例１１０
2-シクロプロピル-4-(2-{[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
Ａ）4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}-2-ヒドロキシベンゾニトリル
　4-ブロモ-2-ヒドロキシベンゾニトリル（1.43 g）、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン（1.83 g）、ジクロロビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム（263 mg）および酢酸カリウム（2.12 g）のDMF溶液（50 mL）をアルゴン気流下、８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、セライトろ過した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた粗生成物、5-ブロモ-2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール（2.13 g）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（211 mg）および炭酸カリウム（2.48 g）の1,2-ジメトキシエタン－水混合溶液（3：1、30 mL）をアルゴン気流下、８５℃で４時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して標題化合物（1.57 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 393.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.50 (3H, s), 4.34 (2H, s), 6.97-7.06 (2H, m), 7.21-7.29 (3H, m), 7.37-7.43 (1H, m), 7.53 (1H, d, J = 8.3 Hz).
Ｂ）2-シアノ-5-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}フェニル トリフルオロメタンスルホナート
　4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}-2-ヒドロキシベンゾニトリル（1.57 g）、N-フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（1.72 g）および炭酸セシウム（1.56 g）のDMF溶液（30 mL）を室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して標題化合物（1.55 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 525.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.54 (3H, s), 4.36 (2H, s), 7.24-7.31 (6H, m), 7.39-7.44 (1H, m), 7.48-7.55 (2H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.3 Hz).
Ｃ）2-シクロプロピル-4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}ベンゾニトリル
　2-シアノ-5-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}フェニル トリフルオロメタンスルホナート（1049 mg）、シクロプロピルボロン酸（206 mg）、ジクロロビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム（146 mg）および炭酸カリウム（1303 mg）の1,2-ジメトキシエタン－水混合溶液（3：1、30 mL）をアルゴン気流下、８５℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して標題化合物（309 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 417.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.77-0.86 (2H, m), 1.13-1.24 (2H, m), 2.24-2.37 (1H, m), 2.48 (3H, s), 4.34 (2H, s), 6.93 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.22-7.30 (3H, m), 7.41 (1H, brs), 7.61 (1H, d, J = 8.3 Hz).
Ｄ）2-シクロプロピル-4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}ベンズアミド（実施例１０９）
2-シクロプロピル-4-(2-{[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)ベンズアミド（実施例１１０）
　実施例５のＣ）と同様の方法により、2-シクロプロピル-4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}ベンゾニトリル（302 mg）を用いて2-シクロプロピル-4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}ベンズアミド（125 mg）および2-シクロプロピル-4-(2-{[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)ベンズアミド（75 mg）を合成した。
2-シクロプロピル-4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}ベンズアミド（実施例１０９）
MS (ESI+): [M+H]+ 435.4.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.73-0.82 (2H, m), 1.02-1.12 (2H, m), 2.30-2.42 (1H, m), 2.46 (3H, s), 4.33 (2H, s), 5.88 (1H, brs), 6.04 (1H, brs), 6.96-6.99 (1H, m), 7.21-7.31 (3H, m), 7.40-7.44 (1H, m), 7.57 (1H, d, J = 7.9 Hz).
2-シクロプロピル-4-(2-{[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)ベンズアミド（実施例１１０）
MS (ESI+): [M+H]+ 449.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.78-0.86 (2H, m), 1.07-1.16 (2H, m), 2.33-2.45 (1H, m), 2.62 (3H, s), 5.89 (1H, brs), 6.06 (1H, brs), 7.10 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 7.9, 1.9 Hz), 7.55-7.68 (2H, m), 8.49-8.55 (1H, m), 8.62 (1H, s).
実施例１１１
エチル 4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}-2-ヒドロキシベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
Ａ）エチル 4-ブロモ-2-ヒドロキシベンゾアート
　4-ブロモ-2-ヒドロキシ安息香酸（2.17 g）および塩化オキザリル（1.75 mL）のTHF溶液（50 mL）にDMF（0.01 mL）を滴下し、室温で４５分間撹拌した。反応混合物にエタノール（30 mL）を加え、１時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して標題化合物（1.79 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 8.7, 1.9 Hz), 7.18 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.92 (1H, s).
Ｂ）エチル 4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}-2-ヒドロキシベンゾアート
　エチル 4-ブロモ-2-ヒドロキシベンゾアート（1.79 g）、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン（1.86 g）、ジクロロビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム（267 mg）および酢酸カリウム（2.15 g）のDMF溶液（50 mL）をアルゴン気流下、85℃で１５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、セライトでろ過し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた粗生成物、5-ブロモ-2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール（1.99 g）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（197 mg）および炭酸カリウム（2.33 g）の1,2-ジメトキシエタン－水混合溶液（3：1、40 mL）をアルゴン気流下、８５℃で４時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して標題化合物（1.62 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 440.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.43 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.53 (3H, s), 4.34 (2H, s), 4.43 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.03 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.21-7.31 (2H, m), 7.42 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 7.9 Hz), 10.92 (1H, s).
実施例１１２
エチル 4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}-2-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
　実施例１１１で合成したエチル 4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}-2-ヒドロキシベンゾアート（1.60 g）、N-フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（1.56 g）および炭酸セシウム（1.42 g）のDMF溶液（30 mL）を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して標題化合物（683 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 572.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.43 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.52 (3H, s), 4.35 (2H, s), 4.46 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.24-7.35 (3H, m), 7.40-7.43 (1H, m), 7.48 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 8.11 (1H, d, J = 7.9 Hz).
実施例１１３
エチル 2-シクロプロピル-4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
　実施例１１２で合成したエチル 4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}-2-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ベンゾアート（683 mg）、シクロプロピルボロン酸（123 mg）、ジクロロビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム（44 mg）および炭酸カリウム（330 mg）の1,2-ジメトキシエタン－水混合溶液（3：1、20 mL）をアルゴン気流下、８５℃で２４時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して標題化合物（289 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 464.3.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.65-0.74 (2H, m), 0.98-1.07 (2H, m), 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.47 (3H, s), 2.62-2.73 (1H, m), 4.33 (2H, s), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.02 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.20-7.30 (3H, m), 7.40-7.43 (1H, m), 7.83 (1H, d, J = 7.9 Hz).
実施例１１４
2-シクロプロピル-4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
　実施例１１３で合成したエチル 2-シクロプロピル-4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}ベンゾアート（289 mg）のエタノール溶液（10 mL）に１Ｎ水酸化ナトリウム（2.0 mL）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した後、１Ｎ塩酸（2.0 mL）を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をヘキサン－ジエチルエーテルから再結晶して標題化合物（265 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 436.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.66 - 0.78 (2 H, m), 0.93 - 1.03 (2 H, m), 2.40 (3 H, s), 2.66 - 2.78 (1 H, m), 4.46 (2 H, s), 6.96 (1 H, d, J = 1.51 Hz), 7.29 (1 H, dd, J = 8.10, 1.70 Hz), 7.55 - 7.69 (3 H, m), 7.76 (1 H, d, J = 8.29 Hz), 13.02 (1 H, br. s).
実施例１１５
2-シクロプロピル-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
　実施例１１４で合成した2-シクロプロピル-4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}安息香酸（260 mg）、N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン（79μL）、HOBt水和物（110 mg）およびWSC塩酸塩（137 mg）のDMF溶液（10 mL）を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。ヘキサン－酢酸エチルから再結晶して標題化合物（156 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 506.4.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.70-0.79 (2H, m), 0.97-1.06 (2H, m), 2.21-2.33 (7H, m), 2.45 (3H, s), 2.51 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.51-3.59 (2H, m), 4.33 (2H, s), 6.58-6.67 (1H, m), 6.95 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.18-7.31 (3H, m), 7.39-7.44 (1H, m), 7.48 (1H, d, J = 7.6 Hz).
実施例１１６
2-シクロプロピル-4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
　実施例３３と同様の方法により、実施例１１４で合成した2-シクロプロピル-4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}安息香酸（300 mg）を用いて標題化合物（301 mg）を合成した。
MS (ESI+): [M+H]+ 479.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.71-0.80 (2H, m), 0.99-1.10 (2H, m), 2.22-2.32 (1H, m), 2.40-2.48 (4H, m), 3.62-3.70 (2H, m), 3.82-3.91 (2H, m), 4.33 (2H, s), 6.50 (1H, t, J = 5.1 Hz), 6.97 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.18-7.31 (3H, m), 7.39-7.43 (1H, m), 7.49 (1H, d, J = 7.9 Hz).
実施例１１７
N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-2-シクロプロピル-4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
　実施例８２と同様の方法により、実施例１１４で合成した2-シクロプロピル-4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}安息香酸（300 mg）から標題化合物（295 mg）を合成した。
MS (ESI+): [M+H]+ 492.3.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.72-0.80 (2H, m), 1.01-1.10 (2H, m), 2.22-2.35 (1H, m), 2.46 (3H, s), 4.22 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.33 (2H, s), 5.50 (1H, brs), 6.08 (1H, brs), 6.84-6.93 (1H, m), 6.99 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.21-7.31 (3H, m), 7.40-7.43 (1H, m), 7.53 (1H, d, J = 7.9 Hz).
実施例１１８
4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}-2-メチル-N-(オキセタン-3-イル)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
　2-メチル-N-(オキセタン-3-イル)プロパン-2-スルフィンアミド（97 mg）の酢酸エチル溶液（1 mL）に4Ｎ塩酸－酢酸エチル（275μL）を０℃で加え、１時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。得られた粗生成物のDMF溶液（2 mL）に実施例３２で合成した4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}-2-メチル安息香酸（150 mg）、HOBt（59 mg）、WSC（84 mg）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（191μL）を加え、一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を炭酸ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。ヘプタン－酢酸エチルから再結晶して標題化合物（65 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 465.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.48 (3H, s), 2.49 (3H, s), 4.34 (2H, s), 4.59 (2H, t, J = 6.4 Hz), 5.04 (2H, t, J = 7.0 Hz), 5.17-5.32 (1H, m), 6.30 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.21-7.31 (4H, m), 7.39-7.46 (2H, m).
実施例１１９
メチル 2-メチル-2-(4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}フェニル)プロパノアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
Ａ）2-(4-ブロモフェニル)-2-メチルプロパンニトリル
　(4-ブロモフェニル)アセトニトリル（5.00 g）のDMF溶液（85 mL）に５５％水素化ナトリウム（2.78 g）を０℃で数回に分けて加え、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物にヨウ化メチル（4.78 mL）を０℃で加え、室温で１７時間撹拌した。反応混合物に水（100 mL）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し標題化合物（5.60 g）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.71 (6H, s), 7.35 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.0 Hz).
Ｂ）メチル 2-(4-ブロモフェニル)-2-メチルプロパノアート
　2-(4-ブロモフェニル)-2-メチルプロパンニトリル（5.60 g）のメタノール溶液（83.0 mL）に濃硫酸（13.3 mL）を加え、８０℃で１日間加熱撹拌した。０℃に冷却し、反応混合物に氷冷水（150 mL）を加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し標題化合物（5.40 g）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.56 (6H, s), 3.65 (3H, s), 7.21 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.4 Hz).
Ｃ）メチル 2-メチル-2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]プロパノアート
　メチル 2-(4-ブロモフェニル)-2-メチルプロパノアート（5.40 g）、ビスピナコラトジボロン（6.40 g）、酢酸カリウム（5.15 g）およびジクロロビス(ジフェニルホスフィノフェロセン)パラジウム塩化メチレン付加物（768 mg）のDMF（70 mL）溶液をアルゴン雰囲気下９０℃で１７時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し標題化合物（2.92 g）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (12H, s), 1.56 (6H, s), 3.64 (3H, s), 7.33 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.0 Hz).
Ｄ）メチル 2-メチル-2-(4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}フェニル)プロパノアート
　メチル 2-メチル-2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]プロパノアート（500 mg）、実施例１のＣ）で合成した5-ブロモ-4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール（608 mg）、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（115 mg）および炭酸カリウム（341 mg）のDME／水（4/1、10 mL）溶液を窒素雰囲気下５０℃で１６時間加熱撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し標題化合物（440 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 434.3.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.59 (6H, s), 2.49 (3H, s), 3.67 (3H, s), 4.34 (2H, s), 7.29-7.66 (8H, m).
実施例１２０
2-メチル-2-(4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}フェニル)プロパン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
　実施例１１９で合成したメチル 2-メチル-2-(4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}フェニル)プロパノアート（430 mg）のエタノール溶液（9 mL）に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（1.48 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸（2 mL）を加え、水により希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し標題化合物（254 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 420.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.62 (6H, s), 2.47 (3H, s), 4.35 (2H, s), 7.30-7.64 (8H, m), ＣＯＯＨピークは観測されなかった。
実施例１２１
2-メチル-2-(4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}フェニル)プロパンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
　実施例１２０で合成した2-メチル-2-(4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}フェニル)プロパン酸（250 mg）、WSC（185 mg）およびHOBT（161 mg）のDMF溶液（3 mL）にアンモニア水（0.18 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し標題化合物（103 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 419.0.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.45 (6H, s), 2.40 (3H, s), 4.42 (2H, s), 6.94 (2H, d, J = 12.1 Hz), 7.39 (4H, s), 7.54-7.82 (4H, m).
実施例１２２
4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}-2-メチル-N-[2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
　実施例３２で合成した4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}-2-メチル安息香酸（300 mg）、N-メチルグリシンアミド塩酸塩（110 mg）、HOBt（119 mg）、WSC（137 mg）およびトリエチルアミン（123μL）のDMF溶液（5.0 mL）を室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をヘキサン－酢酸エチルから再結晶して標題化合物（291 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 480.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.43-2.53 (6H, m), 2.88 (3H, d, J = 4.9 Hz), 4.11 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.34 (2H, s), 5.95-6.10 (1H, m), 6.58-6.69 (1H, m), 7.22-7.30 (4H, m), 7.40-7.44 (1H, m), 7.45-7.50 (1H, m).
実施例１２３
N-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}-2-メチルベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
　実施例３２で合成した4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}-2-メチル安息香酸（300 mg）、N,N-ジメチルグリシンアミド塩酸塩（122 mg）、HOBt（119 mg）、WSC（137 mg）およびトリエチルアミン（123μL）のDMF溶液（5.0 mL）を室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をヘキサンから再結晶して標題化合物（200 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 494.37.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.49 (3H, s), 2.50 (3H, s), 3.03 (3H, s), 3.05 (3H, s), 4.25 (2H, d), 4.34 (2H, s), 6.92-7.03 (1H, m), 7.22-7.30 (4H, m), 7.40-7.45 (1H, m), 7.46-7.53 (1H, m).
実施例１２４
エチル 2-メチル-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
Ａ）4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1,3-チアゾール
　臭化シアン（10.6 g）のジエチルエーテル溶液（150 mL）に3-(トリフルオロメチル)フェノール（16.2 g）およびトリエチルアミン（10.1 g）のジエチルエーテル溶液（150 mL）を-１０℃で２時間かけて滴下した。-１０℃で２時間撹拌し、沈殿物をろ過により除去した。ろ液を減圧下濃縮し、3-(トリフルオロメチル)フェニルシアナート（18.5 g）を得た。得られた3-(トリフルオロメチル)フェニルシアナート（18.5 g）およびトリエチルアミン（1.0 mL）のジエチルエーテル溶液（300 mL）に対し、硫化水素ガスを室温で１時間バブリングした。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）で精製してO-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]チオカルバマート（18.1 g）を得た。得られたO-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]チオカルバマート（8.85 g）のエタノール溶液（150 mL）に対し、1-ブロモプロパン-2-オン（5.48 g）を室温で加え、２時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／塩化メチレン）で精製して標題化合物（7.40 g）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.67 (3H, s), 6.65 (1H, s), 7.66 (2H, m), 7.76 (2H, m).
Ｂ）5-ブロモ-4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1,3-チアゾール
　4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1,3-チアゾール（2.80 g）のアセトニトリル溶液（100 mL）に対し、N-ブロモスクシンイミド（1.92 g）のアセトニトリル溶液（50.0 mL）を０℃で加え、そのまま２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）で精製して標題化合物（3.05 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 520.19.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.26 (3H, s), 7.48 (4H, m).
Ｃ）エチル 2-メチル-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンゾアート
　5-ブロモ-4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1,3-チアゾール（2.37 g）、実施例３１のＢ）で合成したエチル 2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾアート（2.23 g）、炭酸カリウム（1.93 g）およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（98.0 mg）のDME（80 mL）-水（20.0 mL）溶液を窒素雰囲気下で一晩加熱還流した。溶媒を減圧下留去した後、残渣を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）で精製して標題化合物（2.37 g）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.39 (3H, s), 2.63 (3H, s), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.27 (2H, m ), 7.53 (3H, m), 7.60 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 8.0 Hz).
実施例１２５
2-メチル-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1,3-チアゾール-5-イル}安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
　実施例１２４で合成したエチル 2-メチル-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンゾアート（2.37 g）のエタノール（20 mL）-THF（20 mL）溶液に対し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（20 mL）を加え、７８℃で１時間撹拌した。有機溶媒を減圧下留去した後、残渣を水で希釈した。１Ｎ塩酸でｐＨ２に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をジエチルエーテル（10 mL）で洗浄して標題化合物（2.15 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 394.11.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.31 (3H, s), 2.53 (3H, s), 7.36 (2H, m), 7.70-7.75 (3H, m), 7.83 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 8.4 Hz), 12.90 (1H, s).
実施例１２６
2-メチル-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
　実施例３と同様の方法により、実施例１２５で合成した2-メチル-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1,3-チアゾール-5-イル}安息香酸（393 mg）を用いて標題化合物（325 mg）を合成した。
MS (ESI+): [M+H]+ 393.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.37 (3H, s), 2.54 (3H, s), 5.83 (2H, brs), 7.21-7.32 (2H, m), 7.45-7.57 (4H, m), 7.57-7.63 (1H, m).
実施例１２７
4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}-2-メチル-N-[2-(メチルスルファニル)エチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
　実施例３２で合成した4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}-2-メチル安息香酸（1.23 g）、2-(メチルスルファニル)エタンアミン（335μL）、HOBt（486 mg）およびWSC（559 mg）のDMF溶液（20.0 mL）を室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をヘキサン－酢酸エチルから再結晶して標題化合物（1.26 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 483.27.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.15 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.77 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.67 (2H, q, J = 5.8 Hz), 4.34 (2H, s), 6.12-6.24 (1H, m), 7.20-7.31 (4H, m), 7.40-7.46 (2H, m).
実施例１２８
4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}-2-メチル-N-[2-(メチルスルフィニル)エチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
　実施例１２７で合成した4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}-2-メチル-N-[2-(メチルスルファニル)エチル]ベンズアミド（220 mg）の酢酸エチル溶液（4.0 mL）にメタクロロ過安息香酸（114 mg）を加え、０℃で２０分間撹拌した。反応混合物に０℃で飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をヘキサン－酢酸エチルから再結晶して標題化合物（81.7 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 499.06.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.47 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.69 (3H, s), 2.83-2.96 (1H, m), 3.10-3.24 (1H, m), 3.92-4.13 (2H, m), 4.33 (2H, s), 6.76-6.88 (1H, m), 7.20-7.31 (4H, m), 7.39-7.48 (2H, m).
実施例１２９
2-シクロプロピル-4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}-N-[2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
　実施例１１４で合成した2-シクロプロピル-4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}安息香酸（300 mg）、N-メチルグリシンアミド塩酸塩（103 mg）、HOBt（119 mg）、WSC（158 mg）およびトリエチルアミン（115μL）のDMF溶液（5.0 mL）を室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をヘキサン－酢酸エチルから再結晶して標題化合物（280.9 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 506.35.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.71-0.81 (2H, m), 1.00-1.12 (2H, m), 2.21-2.36 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.88 (3H, d, J = 4.9 Hz), 4.14 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.33 (2H, s), 5.89-6.10 (1H, m), 6.83-6.94 (1H, m), 7.00 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.17-7.33 (3H, m), 7.38-7.45 (1H, m), 7.54 (1H, d, J = 7.9 Hz).
実施例１３０
エチル 2-シアノ-4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
　実施例１１２で合成したエチル 4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}-2-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ベンゾアート（634.9 mg）およびシアン化亜鉛（91 mg）のDMF溶液（10 mL）にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（128 mg）を加え、アルゴン雰囲気下８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をヘキサン－酢酸エチルから再結晶して標題化合物（392 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 449.07.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.53 (3H, s), 4.36 (2H, s), 4.49 (2H, q, J = 6.9 Hz), 7.19-7.33 (2H, m), 7.36-7.47 (1H, m), 7.68 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.81 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.3 Hz).
実施例１３１
2-シアノ-4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
　実施例２と同様の方法により、実施例１３０で合成したエチル 2-シアノ-4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}ベンゾアート（391.8 mg）を用いて標題化合物（324 mg）を合成した。
MS (ESI+): [M+H]+ 421.08.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.45 (3 H, s), 4.50 (2 H, s), 7.58 - 7.62 (1 H, m), 7.62 - 7.66 (1 H, m), 7.66 - 7.71 (1 H, m), 7.82 (1 H, dd, J = 8.31, 1.51 Hz), 7.90 - 8.00 (1 H, m), 8.09 (1 H, d, J = 8.31 Hz).
実施例１３２
2-シアノ-4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
　実施例３と同様の方法により、実施例１３１で合成した2-シアノ-4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}安息香酸（324 mg）を用いて標題化合物（169 mg）を合成した。
MS (ESI+): [M+H]+ 420.07.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.52 (3H, s), 4.36 (2H, s), 5.74-6.70 (2H, m), 7.17-7.35 (2H, m), 7.35-7.48 (1H, m), 7.70 (1H, dd, J = 7.9, 1.9 Hz), 7.79 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.9 Hz).
実施例１３３
2-シクロプロピル-N-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
　実施例１１４で合成した2-シクロプロピル-4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}安息香酸（300 mg）、N,N-ジメチルグリシンアミド塩酸塩（115 mg）、HOBt（119 mg）、WSC（158 mg）およびトリエチルアミン（115μL）のDMF溶液（5.0 mL）を室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して標題化合物（267 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 520.19.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.70-0.81 (2H, m), 1.01-1.13 (2H, m), 2.21-2.38 (1H, m), 2.46 (3H, s), 3.03 (3H, s), 3.05 (3H, s), 4.29 (2H, d, J = 3.8 Hz), 4.33 (2H, s), 6.98 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.15-7.33 (4H, m), 7.36-7.47 (1H, m), 7.56 (1H, d, J = 7.9 Hz).
実施例１３４
4-{2-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}-2-メチルベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
Ａ）(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)メタノール
　4-メチル-1,3-チアゾール-2-カルバルデヒド（10.0 g）のメタノール溶液（200 mL）に水素化ホウ素ナトリウム（2.98 g）を０℃で加え、１時間撹拌した後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して標題化合物（10.0 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.43 (3H, s), 3.29 (1H, brs), 4.91 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.85 (1H, s).
Ｂ）(5-ブロモ-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)メタノール
　(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)メタノール（10.0 g）のアセトニトリル溶液（387 mL）にN-ブロモスクシンイミド（13.8 g）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチルで希釈して飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して標題化合物（12.6 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.37 (3H, s), 2.74 (1H, brs), 4.85 (2H, s).
Ｃ）エチル 4-[2-(ヒドロキシメチル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-2-メチルベンゾアート
　実施例１のＤ）と同様の方法により、(5-ブロモ-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)メタノール（18.0 g）および実施例３１のＢ）で合成したエチル 2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾアート（25.1 g）を用いて標題化合物（17.4 g）を合成した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.50 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.75 (1H, t, J = 6.0 Hz), 4.38 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.93 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.30 (1H, s), 7.31 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.97 (1H, d, J = 7.6 Hz).
Ｄ）4-[2-(ヒドロキシメチル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-2-メチル安息香酸
　エチル 4-[2-(ヒドロキシメチル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-2-メチルベンゾアート（7.00 g）のエタノール溶液（80 mL）に６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（8.01 mL）を０℃で加えた。反応混合物を３時間加熱還流した後、溶媒を減圧下留去した。残渣を水で希釈し、ジクロロメタンで洗浄後、水層に６Ｎ塩酸を加えｐＨ２として酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をヘキサン－酢酸エチルより結晶化させて標題化合物（6.09 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.43 (3H, s), 2.57 (3H, s), 4.70 (2H, d, J = 4.8 Hz), 6.09 (1H, brs), 7.39-7.40 (2H, m), 7.90 (1H, d, J = 8.0 Hz), 12.9 (1H, brs).
Ｅ）4-[2-(ヒドロキシメチル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-2-メチルベンズアミド
　4-[2-(ヒドロキシメチル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-2-メチル安息香酸（6.09 g）、塩化アンモニウム（3.71 g）、WSC（4.88 g）、HOBt（3.90 g）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（12.1 mL）のDMF溶液（58 mL）を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して標題化合物（6.07 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.40 (3H, s), 2.41 (3H, s), 4.69 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.07 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.30-7.33 (2H, m), 7.42 (1H, brs), 7.44 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.77 (1H, brs).
Ｆ）4-[2-(クロロメチル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-2-メチルベンズアミド
　4-[2-(ヒドロキシメチル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-2-メチルベンズアミド（8.15 g）および塩化チオニル（22.7 mL）を０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して標題化合物（6.46 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 281.3.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.49 (3H, s), 2.55 (3H,s), 4.82 (2H, s), 5.76 (2H, brs), 7.28-7.31 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 8.0 Hz).
Ｇ）4-{2-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}-2-メチルベンズアミド
　4-[2-(クロロメチル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-2-メチルベンズアミド（0.2 g）のTHF（8 mL）-水（1.6 mL）混合溶液に、2-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（207 mg）、炭酸セシウム（0.35 g）およびジクロロビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム・ジクロロメタン付加体（26 mg）を加え、マイクロウェーブ照射下、１５０℃で１５分間撹拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製後、標題化合物（73 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 409.2.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.39 (3H, s), 2.40 (3H, s), 4.45 (2H, s), 7.26-7.32 (2H, m), 7.37-7.48 (3H, m), 7.56 (1H, d, J = 12.1 Hz), 7.71-7.84 (2H, m).
実施例１３５
4-[2-(1-ベンゾフラン-5-イルメチル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-2-メチルベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
　実施例１３４のＦ）で合成した4-[2-(クロロメチル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-2-メチルベンズアミド（0.1 g）のTHF（4 mL）-水（0.8 mL）混合溶液に、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-ベンゾフラン（87 mg）、炭酸セシウム（0.17 g）および[1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（13 mg）を加え、マイクロウェーブ照射下、１５０℃で１５分間撹拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製後、標題化合物（34 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 363.14.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.37 (3H, s), 2.40 (3H, s), 4.38 (2H, s), 6.96 (1H, s), 7.24-7.34 (3H, m), 7.35-7.43 (2H, m), 7.57 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.65 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.74 (1H, brs), 7.99 (1H, d, J = 1.9 Hz).
実施例１３６
4-[2-(1-ベンゾチオフェン-5-イルメチル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-2-メチルベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
　実施例１３４のＦ）で合成した4-[2-(クロロメチル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-2-メチルベンズアミド（0.1 g）のTHF（4 mL）-水（0.8 mL）混合溶液に、1-ベンゾチオフェン-5-イルボロン酸（63 mg）、炭酸セシウム（0.17 g）およびジクロロビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム・ジクロロメタン付加体（13 mg）を加え、マイクロウェーブ照射下、１５０℃で１５分間撹拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製後、標題化合物（42 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 379.1.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.37 (3H, s), 2.41 (3H, s), 4.41 (2H, s), 7.23-7.31 (2H, m), 7.34-7.43 (3H, m), 7.46 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.74 (1H, brs), 7.78 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.88 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 8.3 Hz).
実施例１３７
エチル 2-クロロ-4-[2-(4-クロロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
Ａ）2-(4-クロロフェニル)エタンチオアミド
　2-(4-クロロフェニル)アセトニトリル（6.0 g）、ジチオリン酸O,O-ジエチル（7.37 g）および４Ｎ塩化水素－酢酸エチル溶液（100 mL）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をヘキサン（200 mL）中に懸濁させ、生じた固体をろ取することにより、標題化合物（5.1 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ4.06 (2H, s), 6.64 (1H, brs), 7.17-7.26 (2H, m), 7.30-7.41 (2H, m), 7.51 (1H, brs).
Ｂ）2-(4-クロロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール
　2-(4-クロロフェニル)エタンチオアミド（3.0 g）およびブロモアセトン（2.95 g）のエタノール（15 mL）混合液を３時間加熱還流した後、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（2.35 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 224.0.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.43 (3H, d, J = 0.8 Hz), 4.26 (2H, s), 6.74 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.17-7.40 (4H, m).
Ｃ）5-ブロモ-2-(4-クロロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール
　2-(4-クロロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール（2.35 g）のアセトニトリル溶液（30 mL）を０℃に冷却し、N-ブロモスクシンイミド（2.06 g）をゆっくり加えた。反応混合物を２時間撹拌後、減圧下濃縮した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（2.4 g）を得た。
MS (ESI+): [M-H]+ 301.9.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.37 (3H, s), 4.19 (2H, s), 6.92-7.61 (4H, m).
Ｄ）エチル 2-クロロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾアート
　実施例７０のＡ）で合成したエチル 4-ブロモ-2-クロロベンゾアート（3.00 g）、ビス(ピナコラト)ジボロン（3.18 g）、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物（417 mg）および酢酸カリウム（3.35 g）のDMF溶液（30 mL）を窒素雰囲気下、８０℃において１６時間加熱撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）により精製することで、標題化合物（3.50 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.35 (12H, s), 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.40 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.69 (1H, s), 7.73-7.81 (1H, m), 7.86 (1H, s).
Ｅ）エチル 2-クロロ-4-[2-(4-クロロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]ベンゾアート
　5-ブロモ-2-(4-クロロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール（1.0 g）、エチル 2-クロロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾアート（1.13 g）、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（ＩＩ）（116 mg）および炭酸カリウム（1.37 g）のDME-水混合溶液（10：3、13 mL）を窒素雰囲気下、８０℃で３時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（1.05 g）を得た。
MS (ESI+): [M+]+ 406.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.50 (3H, s), 4.26 (2H, s), 4.41 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.27-7.37 (5H, m), 7.47 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.85 (1H, d, J = 7.9 Hz).
実施例１３８
2-クロロ-4-[2-(4-クロロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
　実施例１３７で合成したエチル 2-クロロ-4-[2-(4-クロロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]ベンゾアート（1.05 g）のTHF－メタノール溶液（4:1、15 mL）に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（3.0 mL）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、１Ｎ塩酸（3.0 mL）を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣を再結晶（ヘキサン／ジエチルエーテル）して標題化合物（770 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+]+ 378.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.43 (3H, s), 4.33 (2H, s), 7.36-7.46 (4H, m), 7.49 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.58 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.3 Hz), 13.48 (1H, brs).
実施例１３９
2-クロロ-4-[2-(4-クロロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
　実施例３３と同様の方法により、実施例１３８で合成した2-クロロ-4-[2-(4-クロロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]安息香酸（250 mg）から標題化合物（140 mg）を合成した。
MS (ESI+): [M+]+ 421.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.41 (3H, s), 3.24-3.34 (2H, m), 3.50 (2H, q, J = 6.2 Hz), 4.32 (2H, s), 4.69 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.36-7.43 (4H, m), 7.45 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.47-7.51 (1H, m), 7.53 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.42 (1H, t, J = 5.7 Hz).
実施例１４０
2-クロロ-4-[2-(4-クロロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
　実施例３と同様の方法により、実施例１３８で合成した2-クロロ-4-[2-(4-クロロベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]安息香酸（250 mg）から標題化合物（150 mg）を合成した。
MS (ESI+): [M+]+ 377.0.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.49 (3H, s), 4.26 (2H, s), 5.89 (1H, brs), 6.41 (1H, brs), 7.26-7.50 (6H, m), 7.86 (1H, d, J = 8.3 Hz).
実施例１４１
4-(2-ベンジル-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)-2-メチルベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
　実施例１３４のＦ）で合成した4-[2-(クロロメチル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-2-メチルベンズアミド（22 mg）にフェニルボロン酸（10 mg）のテトラヒドロフラン（0.8 mL）溶液、水（0.2 mL）、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム（ＩＩ）ジクロリド-ジクロロメタン錯体（3 mg）および炭酸セシウム（52 mg）を加え、マイクロウェーブ照射下１５０℃で１５分間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（1 mL）および酢酸エチル（3 mL）を加え、撹拌した後、有機層をフェーズ分離フィルターに通し、空気噴き付け装置により分離液中の溶媒を蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ（カラム：Lカラム2 ODS、移動相：アセトニトリル／10 mM酢酸アンモニウム水溶液）で精製し、標題化合物（6.7 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 323.08.
　上記の方法に従って製造した実施例１４２～１８２の化合物を以下の表に示す。表中のMSは実測値を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000163
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000164
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000165
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000166
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000167
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000168
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000169
実施例１８３
4-[2-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-2-メチルベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000170
　実施例１３４のＦ）で合成した4-[2-(クロロメチル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル]-2-メチルベンズアミド（23 mg）、4-メトキシフェニルボロン酸（18 mg）、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（3 mg）のTHF溶液（0.9 mL）に２Ｎ炭酸セシウム（0.1 mL）を加え、マイクロウェーブ照射下、１５０℃で３０分間反応させた。反応液に酢酸エチル（2 mL）および水（1 mL）を加え、５分間撹拌した後、有機層をフェーズ分離筒に移し、溶出された有機層を吹き付け濃縮した。残渣を分取高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル／10 mM重炭酸アンモニウム水溶液）で精製して標題化合物（6.5 mg）を得た。
MS (ESI/APCI+): [M+H]+ 353.1. 
　上記の方法に従って製造した実施例１８４～２１６の化合物を以下の表に示す。表中のMSは実測値を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000171
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000172
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000173
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000174
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000175
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000176
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000177
試験例１　ヒトGPR52発現CHO細胞での細胞内cAMP濃度上昇
　OptiPlate-384（PerkinElmer社）を用い、アッセイバッファー（HBSS(Ca2+, Mg2+含有), 0.5% BSA, 100μM IBMX, 100μM Ro20-1724, 5 mM HEPES(pH 7.55)）30μL中で、1×104個のヒトGPR52発現CHO(dhfr-)細胞を10μMまたは1μMの被検化合物と３７℃で３０分間インキュベーションした。その後、AlphaScreen cAMP Assay Kit（PerkinElmer社）のプロトコールに従い、EnVision（PerkinElmer社）にて細胞内cAMP濃度を測定した。1μM N-(2-ヒドロキシエチル)-3-[2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-ベンゾフラン-4-イル]ベンズアミド存在下での細胞内cAMP濃度を100%、被検化合物の代わりにDMSOを添加した場合の細胞内cAMP濃度を0%として、GPR52アゴニスト活性を算出した。結果を表３－１および３－２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000178
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000179
製剤例１
（１）実施例１の化合物　　　　　　　　　１０．０ｇ
（２）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　７０．０ｇ
（３）コーンスターチ　　　　　　　　　　５０．０ｇ
（４）可溶性デンプン　　　　　　　　　　　７．０ｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　３．０ｇ
　実施例１の化合物（１０．０ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（３．０ｇ）を可溶性デンプンの水溶液（７０ｍＬ（可溶性デンプンとして７．０ｇ））で顆粒化した後、乾燥し、乳糖（７０．０ｇ）およびコーンスターチ（５０．０ｇ）と混合する（乳糖、コーンスターチ、可溶性デンプンおよびステアリン酸マグネシウムはいずれも第十四改正日本薬局方適合品）。混合物を圧縮して錠剤を得る。
　本発明の化合物は、ＧＰＲ５２に対するアゴニスト活性を有し、統合失調症などの精神疾患等の予防又は治療薬として有用である。
　本出願は日本で出願された特願２０１０－１１７４２２を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。

Claims (18)

  1. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     〔式中、
    環Ａは、置換基を有していてもよい６～１０員芳香族炭化水素環、置換基を有していてもよい５～１０員芳香族複素環、あるいはそれぞれ置換基を有していてもよい、ベンゼン環または５もしくは６員芳香族複素環と５もしくは６員非芳香族複素環とが縮合した二環性縮合環を示し；
    環Ｂは、
    （１）さらに置換基を有していてもよい６～１０員芳香族炭化水素環、
    （２）さらに置換基を有していてもよい５または６員複素環、または
    （３）さらに置換基を有していてもよい、ベンゼン環及び５または６員環が縮合した二環性縮合環を示し；
    Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２－６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアミノ基、シアノ基、アシル基または－Ｓ（Ｏ）ｍＲａ（式中、ｍは、０、１または２を示し；Ｒａは、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示す。）を示し；
    Ｒ２は、水素原子、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル基、またはオキセタニル基を示し；
    Ｌ１は、－Ｏ－、－ＣＯ－、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキレン、または置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキレンを示し；
    Ｌ２は、－ＣＯ－、－ＣＯＹ－、－ＮＨＣＯ－、－ＹＣＯ－または－ＣＯＮＨ－（式中、Ｙは、置換基を有していてもよいＣ１－３アルキレンを示す。）を示す。〕
    で表される化合物
    （但し、
    　　　（１）式（Ｉ）の部分構造：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     　　　が、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Ｒｘは２～５個のフッ素原子で置換されたフェニル基を示す。）で表される基であり；
    Ｌ１が、－Ｏ－であり；
    Ｒ１が水素原子であり；
    環Ａが、メチル基およびフッ素原子から選択される２～５個の置換基で置換されたベンゼン環である化合物、並びに
    （２）以下の化合物:
    4-{2-[ヒドロキシル(ジフェニル)メチル]-1,3-チアゾール-5-イル}安息香酸エチル、
    4-(2-ベンジルチアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル、
    4-[2-(ピリジン-2-イルメチル)チアゾール-5-イル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル、
    4-{2-[(1H-ピラゾール-3-イル)メチル]-4-メチルチアゾール-5-イル}安息香酸、
    N-{5-[2-(4-イソプロポキシフェノキシ)チアゾール-5-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル}アセトアミド、
    1-{5-[2-(4-フェノキシフェノキシ)チアゾール-5-イル]チオフェン-2-イル}エタノン、
    1-{5-[2-(4-イソプロポキシフェノキシ)チアゾール-5-イル]チオフェン-2-イル}エタノン、
    4-{4-メチル-2-[(5-メチルチアゾール-2-イル)メチル]チアゾール-5-イル}安息香酸、
    4-[4-メチル-2-(ピラジン-2-イルメチル)チアゾール-5-イル]安息香酸、および
    4-(2-ベンゾイルチアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
    を除く。）またはその塩。
  2. 　環Ａが、下記の置換基群Ａから選ばれる１～５個の置換基をそれぞれ有していてもよい、６～１０員芳香族炭化水素環、５～１０員芳香族複素環、あるいは、ベンゼン環または５もしくは６員芳香族複素環と５もしくは６員非芳香族複素環とが縮合した二環性縮合環である、請求項１記載の化合物またはその塩。
    ［置換基群Ａ］
    （1）(a) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    　　 (b) ヒドロキシ基、
    　　 (c) Ｃ１－６アルコキシ基、および
    　　 (d) ハロゲン原子
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基；
    （2）(a) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    　　 (b) ヒドロキシ基、
    　　 (c) Ｃ１－６アルコキシ基、
    　　 (d) ハロゲン原子、および
    　　 (e) Ｃ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基；
    （3）(a) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    　　 (b) ヒドロキシ基、
    　　 (c) Ｃ１－６アルコキシ基、および
    　　 (d) ハロゲン原子
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は、酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含有する４～７員の単環式芳香族複素環基、および該４～７員の単環式芳香族複素環基と、１または２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環、あるいはベンゼン環とが１または２個縮合した縮合芳香族複素環基から選ばれる芳香族複素環基；
    （4）(a) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    　　 (b) ヒドロキシ基、
    　　 (c) Ｃ１－６アルコキシ基、
    　　 (d) ハロゲン原子、および
    　　 (e) オキソ基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は、酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含有する４～７員の単環式非芳香族複素環基、および該４～７員の単環式非芳香族複素環基と、１または２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族または非芳香族複素環、あるいはベンゼン環とが１または２個縮合した縮合非芳香族複素環基から選ばれる非芳香族複素環基；
    （5）(a) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    　　 (b) ヒドロキシ基、
    　　 (c) Ｃ１－６アルコキシ基、
    　　 (d) ハロゲン原子、
    　　 (e) Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、および
    　　 (f) Ｃ６－１４アリール－カルボニル基
    から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
    （6）(a) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    　　 (b) ヒドロキシ基、および
    　　 (c) Ｃ１－６アルコキシ基
    から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
    （7）ヒドロキシ基；
    （8）(a) ヒドロキシ基、
    　　 (b) Ｃ１－６アルコキシ基、および
    　　 (c) ハロゲン原子
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基；
    （9）(a) ヒドロキシ基、
    　　 (b) Ｃ１－６アルコキシ基、および
    　　 (c) ハロゲン原子
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ２－６アルケニルオキシ基；
    （10）Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基；
    （11）Ｃ７－１３アラルキルオキシ基；
    （12）１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ基；
    （13）Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基；
    （14）スルファニル基；
    （15）１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルファニル基；
    （16）Ｃ７－１３アラルキルスルファニル基；
    （17）Ｃ６－１４アリールスルファニル基；
    （18）スルホン酸基；
    （19）シアノ基；
    （20）アジド基；
    （21）ニトロ基；
    （22）ニトロソ基；
    （23）ハロゲン原子；
    （24）Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキルオキシ基；
    （25）Ｃ１－３アルキレンジオキシ基；
    （26）モノまたはジＣ１－６アルキルホスホリル基；
    （27）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基；
    （28）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基；
    （29）(a) ハロゲン原子、
    　　　(b) カルボキシル基、
    　　　(c) ヒドロキシ基、
    　　　(d) Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルキルスルホニル基から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
    　　　(e) Ｃ６－１０アリールオキシ基、
    　　　(f) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
    　　　(g) Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基、
    　　　(h) カルバモイル基、
    　　　(i) 環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は、酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含有する４～７員の単環式芳香族複素環基、および該４～７員の単環式芳香族複素環基と、１または２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環、あるいはベンゼン環とが１または２個縮合した縮合芳香族複素環基から選ばれる芳香族複素環基、
    　　　(j) 環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は、酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含有する４～７員の単環式非芳香族複素環基、および該４～７員の単環式非芳香族複素環基と、１または２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族または非芳香族複素環、あるいはベンゼン環とが１または２個縮合した縮合非芳香族複素環基から選ばれる非芳香族複素環基、
    　　　(k) シアノ基、および
    　　　(l) トリ（Ｃ１－６アルキル）シリルオキシ基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基；
    （30）(a) ハロゲン原子、
    　　　(b) カルボキシル基、
    　　　(c) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、および
    　　　(d) カルバモイル基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基；
    （31）(a) ハロゲン原子、
    　　　(b) カルボキシル基、
    　　　(c) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、および
    　　　(d) カルバモイル基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基；
    （32）(a) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    　　　(b) ヒドロキシ基、
    　　　(c) Ｃ１－６アルコキシ基、および
    　　　(d) ハロゲン原子
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ７－１３アラルキル基；
    （33）Ｃ１－６アルキルスルホニル基；
    （34）Ｃ１－６アルキルスルフィニル基； 
    （35）Ｃ１－６アルキル基およびＣ７－１３アラルキル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
    （36）カルボキシル基；および
    （37）１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基。
  3. 　環Ｂが、
    （１）置換基群Ａから選ばれる１～５個の置換基をさらに有していてもよい６～１０員芳香族炭化水素環、
    （２）置換基群Ａから選ばれる１～３個の置換基をさらに有していてもよい５または６員芳香族複素環、
    （３）置換基群Ａおよびオキソ基から選ばれる１～５個の置換基をさらに有していてもよい５または６員非芳香族複素環、または
    （４）置換基群Ａから選ばれる１～５個の置換基をさらに有していてもよい、ベンゼン環及び５または６員環が縮合した二環性縮合環である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  4. 　Ｒ１が置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  5. 　Ｒ２が、
    (i) 水素原子；
    (ii) ヒドロキシ基；
    (iii) Ｃ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
    (iv) Ｃ１－６アルコキシ基；
    (v)（1）Ｃ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
       （2）Ｃ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
       （3）ヒドロキシ基、
       （4）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
       （5）Ｃ１－６アルキルスルファニル、および
       （6）Ｃ１－６アルキルスルフィニル
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基；または
    (vi) オキセタニル基である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  6. 　Ｌ１が、－Ｏ－、－ＣＯ－、またはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキレンである、請求項１記載の化合物またはその塩。
  7. 　Ｌ２が、－ＣＯ－、－ＣＯＹ－、－ＮＨＣＯ－、－ＹＣＯ－または－ＣＯＮＨ－（式中、Ｙは、Ｃ１－３アルキレンを示す。）である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  8. 　2-メチル-4-{4-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-5-イル}ベンズアミド、またはその塩。
  9. 　4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチルベンズアミド、またはその塩。
  10. 　N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}-2-メチルベンズアミド、またはその塩。
  11. 　4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}-2-メチルベンズアミド、またはその塩。
  12. 　2-シクロプロピル-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-4-{2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル}ベンズアミド、またはその塩。
  13. 　請求項１記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
  14. 　請求項１記載の化合物またはその塩を含有するＧＰＲ５２作動薬。
  15. 　請求項１記載の化合物またはその塩を含有する、統合失調症の予防又は治療薬。
  16. 　請求項１記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、統合失調症の予防又は治療方法。
  17. 　統合失調症の予防又は治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
  18. 　統合失調症の予防又は治療に使用するための、請求項１記載の化合物またはその塩。
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