KR20140001965A - 바이시클릭 화합물 - Google Patents

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KR20140001965A
KR20140001965A KR1020137016850A KR20137016850A KR20140001965A KR 20140001965 A KR20140001965 A KR 20140001965A KR 1020137016850 A KR1020137016850 A KR 1020137016850A KR 20137016850 A KR20137016850 A KR 20137016850A KR 20140001965 A KR20140001965 A KR 20140001965A
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츠네오 야스마
마코토 가마타
도루 야마시타
히데키 히로세
마사타카 무라카미
아사토 기나
가즈코 요네모리
료 미조지리
이쿠오 후지모리
다쿠야 후지모토
젠이치 이케다
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다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 ACC 저해 작용을 가져, 비만증, 당뇨병 등의 예방 또는 치료제로서 유용하고 우수한 효능을 갖는 화합물을 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 (I) 로 나타낸 화합물 또는 그 염에 관한 것이다:
Figure pct00246

[식 중, 각 기호는 명세서에서 정의된 바와 같음].

Description

바이시클릭 화합물 {BICYCLIC COMPOUND}
본 발명은 아세틸-CoA 카르복실라아제 (본 명세서 중, ACC 로 약칭되기도 함) 저해 작용을 가져, 비만증, 당뇨병, 고혈압, 고지질혈증, 심부전, 당뇨병성 합병증, 대사 증후군, 근육감소증, 암 등의 예방 또는 치료에 유용한 바이시클릭 화합물에 관한 것이다.
ACC 는 아세틸-CoA 를 말로닐-CoA 로 변환해 지방산 대사에서의 속도 결정 반응을 촉매작용하는 효소이다. ACC 촉매 반응에 의해 생성된 말로닐-CoA 는 카르니틴 팔미토일 트랜스퍼라아제-1 (CPT-1) 의 피드백 저해를 기초로 미토콘드리아에서 지방산 산화를 저해한다. 따라서, ACC 는 간 및 골격근에서의 탄수화물 및 지방산의 이용 밸런스를 제어하고, 추가로 간, 골격근 및 지방 조직에서의 인슐린 감수성을 제어하는데 열쇠가 되는 역할을 한다.
ACC 저해에 의한 말로닐-CoA 의 감소된 수준은 지방산 산화의 촉진, 간 내 트리글리세리드 (TG)-풍부 리포단백질 (VLDL) 의 분비 저하, 췌장에서의 인슐린 분비 조절, 나아가서는 간, 골격근 및 지방조직에서의 인슐린 감수성의 개선을 촉진할 수 있다.
게다가, ACC-저해 작용을 갖는 화합물을 장기간 투여하면, 놀랍게도 간 및 지방 조직의 TG 함량을 감소시킬 수 있고, 지방산 산화를 촉진시키고 지방산의 데노브 합성을 억제시킴으로써, 낮은 지방 음식을 섭취중인 비만 테스트 대상체에서 선택적으로 체중 지방을 감소시킬 수 있다.
따라서, ACC 저해 작용을 갖는 화합물은 대사 증후군, 비만증, 고혈압, 당뇨병, 죽상동맥경화증과 연관된 심혈관 질환 등의 예방 또는 치료에 매우 유용하다.
한편, 특허 문헌 1 (WO 2010/050445) 에는 하기의 화합물이 보고된 바 있다.
하기 화학식으로 나타낸 화합물 또는 그 염:
Figure pct00001
[식 중,
A 는 아실기 또는 임의 치환된 5- 또는 6-원 방향족 고리기이고;
고리 M 은 임의로는 추가 치환되는 임의 축합된 5- 내지 7-원 고리이고;
고리 P 및 고리 Q 에 있어서,
(1) 고리 P 는 임의로는 추가 치환된 5-원 헤테로사이클이고, 고리 Q 는 임의로는 추가 치환된 6-원 고리이고, 고리 P 와 고리 Q 가 융합되어 임의로는 추가 치환된 바이시클릭 방향족 헤테로사이클을 형성하거나, 또는
(2) 고리 P 는 임의로는 추가 치환된 5-원 비(非)방향족 고리이고, 고리 Q 는 임의로는 추가 치환된 6-원 방향족 고리이고, 및 고리 P 와 고리 Q 가 융합되어 임의로는 추가 치환된 바이시클릭 비방향족 고리를 형성하고;
R1 은 임의 치환된 C1-6 알킬기 또는 임의 치환된 C3-6 시클로알킬기이고; 및
L1 및 L2 은
(1) 독립적으로 임의 치환된 메틸렌, O, S, SO 또는 SO2 이거나, 또는
(2) L1 및 L2 의 조합으로 임의 치환된 비닐렌 또는 에티닐렌을 형성하고,
단,
(a) A 가 α-아미노이소부티로일기인 화합물; 및
(b) A 가
식: -CO-(CH2)3-COORA1 (식 중, RA1 은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기임) 로 나타낸 기, 또는
식: -CO-NRA2-CRA3RA4-CRA5RA6-COORA7 (식 중, RA2, RA3, RA4, RA5 및 RA7 은 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이고; 및 RA6 은 수소 원자, C1-6 알킬기 또는 히드록시기임) 로 나타낸 기
로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 고리기인 화합물은 제외됨].
추가로, 비특허 문헌 1 (Analytical Sciences (1994), 10(1), pages 17-23) 에는 하기 화합물이 보고된 바 있다.
하기 화학식:
Figure pct00002
또는 하기 화학식으로 나타낸 화합물:
Figure pct00003
.
추가로, 특허 문헌 2 (WO 2011/136385) 에는, 하기의 화합물이 보고된 바 있다.
하기 화학식으로 나타낸 화합물 또는 그 염:
Figure pct00004
[식 중,
R1 은 화학식 -COR2 (식 중, R2 는 수소 원자 또는 치환기임) 로 나타낸 기, 임의 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기 또는 임의 치환된 페닐기이고;
R3 은 할로겐 원자(들)로 임의 치환된 C1-6 알킬기, 또는 임의 치환된 C3-6 시클로알킬기이고;
R4 는 수소 원자 또는 치환기이고;
X 는 O, CO, CR5aR5b (식 중, R5a 및 R5b 는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 임의 치환된 C1-6 알킬기임), NR5c (식 중, R5c 는 수소 원자 또는 임의 치환된 C1-6 알킬기임), S, SO 또는 S(O)2 이고;
고리 A 는 임의로는 추가 치환된 4- 내지 7-원 비방향족 고리 (상기 고리는 임의로는 가교결합됨) 이고;
고리 P 는 5-원 방향족 헤테로사이클이고, 고리 Q 는 임의로는 추가 치환된 6-원 고리이고, 및 고리 P 와 고리 Q 가 축합되어 임의로는 추가 치환된 바이시클릭 방향족 헤테로사이클을 형성하고; 및
R6 은 임의 치환된 C1-6 알킬기 또는 임의 치환된 C3-6 시클로알킬기임].
본 발명의 개요
본 발명이 해결하려는 과제
ACC 저해 작용을 가져, 비만증, 당뇨병, 고혈압, 고지질혈증, 심부전, 당뇨병성 합병증, 대사 증후군, 근육감소증, 암 등의 예방 또는 치료제로서 유용하며, 우수한 효능을 지닌 화합물에 대한 개발 요구가 존재한다.
본 발명은 하기 화학식 (I) 로 나타낸 화합물 또는 그 염 [이하, 화합물 (I) 로 지칭되기도 함] 이 우수한 ACC 저해 작용을 가져, 비만증, 당뇨병, 고혈압, 고지질혈증, 심부전, 당뇨병성 합병증, 대사 증후군, 근육감소증, 암 등의 예방 또는 치료에 유용하고, 우수한 효능을 지닌다는 점을 처음으로 발견하였다. 이 발견을 근거로, 본 발명자들은 예의 연구해 본 발명을 완성했다:
Figure pct00005
[식 중,
R1 은 화학식 -COR2 (식 중, R2 은 수소 원자 또는 치환기임) 으로 나타낸 기, 또는 임의 치환된 5- 또는 6-원 방향족 고리기이고;
R3 은 할로겐 원자(들)로 임의 치환된 C1-6 알킬기 또는 임의 치환된 C3-6 시클로알킬기이고;
R4a 및 R4b 은 독립적으로 수소 원자 또는 치환기이고;
X 는 O, CO, CR5aR5b (식 중, R5a 및 R5b 은 독립적으로 수소 원자 또는 치환기임), NR5c (식 중, R5c 은 수소 원자 또는 임의 치환된 C1-6 알킬기임), S, SO, 또는 S(O)2 이고;
고리 A 는 임의로는 추가 치환된 5- 또는 6-원 방향족 고리이고;
고리 P 및 고리 Q 에 있어서,
(1) 고리 P 는 임의로는 추가 치환된 5-원 방향족 고리이고, 고리 Q 는 임의로는 추가 치환된 6-원 고리이며, 고리 P 와 고리 Q 가 융합되어 임의로는 추가 치환된 바이시클릭 방향족 고리를 형성하거나, 또는
(2) 고리 P 는 임의로는 추가 치환된 5-원 비방향족 고리이고, 고리 Q 는 임의로는 추가 치환된 6-원 방향족 고리이며, 고리 P 와 고리 Q 가 융합되어 임의로는 추가 치환된 바이시클릭 비방향족 고리를 형성하고; 및
R6 은 임의 치환된 C1-6 알킬기 또는 임의 치환된 C3-6 시클로알킬기임].
따라서, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
[1] 화합물 (I);
[2] 상기 기술된 [1] 에 있어서, R1 은 화학식 -COR2 으로 나타낸 기이고,
이때,
R2 은
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기;
(b) C1-6 알콕시기; 또는
(c) C1-6 알킬기(들)로 임의 모노- 또는 디-치환된 아미노기
인 화합물 또는 염;
[3] 상기 기술된 [1] 또는 [2] 에 있어서, 고리 P 와 고리 Q 의 융합에 의해 형성된 "임의로는 추가 치환된 바이시클릭 방향족 고리" 또는 "임의로는 추가 치환된 바이시클릭 비방향족 고리" 는
Figure pct00006
이고,
이들 각각은 하기로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 임의로는 추가 치환되는 화합물 또는 염:
(1) 할로겐 원자,
(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기,
(3) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C3-6 시클로알킬기, 및
(4) 시아노기;
[4] 상기 기술된 [1], [2], 또는 [3] 에 있어서, R3 은 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기이고, R4a 및 R4b 은 각각 수소 원자인 화합물 또는 염;
[5] 상기 기술된 [1], [2], [3] 또는 [4] 에 있어서, X 는 O, CO 또는 CH2 인 화합물 또는 염;
[6] 상기 기술된 [1], [2], [3], [4] 또는 [5] 에 있어서, R6 은 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기인 화합물 또는 염:
(a) 할로겐 원자, 및
(b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C3-6 시클로알킬기;
[7] 상기 기술된 [1], [2], [3], [4], [5] 또는 [6] 에 있어서, 고리 A 는 벤젠, 임의 산화된 피리딘, 피리미딘, 피라졸 또는 이속사졸로, 이들 각각은 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환되는 화합물 또는 염:
(1) 할로겐 원자,
(2) 1 내지 3 개의 할로겐으로 임의 치환된 C1-6 알킬기,
(3) C1-6 알콕시기, 및
(4) C7-13 아르알킬기;
[8] 상기 기술된 [1] 에 있어서,
R1 은 화학식 -COR2 로 나타낸 기이고,
이때,
R2 은
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기;
(b) C1-6 알콕시기; 또는
(c) C1-6 알킬기(들)로 임의 모노- 또는 디-치환된 아미노기
이고,
고리 P 및 고리 Q 의 융합에 의해 형성된 "임의로는 추가 치환된 바이시클릭 방향족 고리" 또는 "임의로는 추가 치환된 바이시클릭 비방향족 고리" 는
Figure pct00007
이고,
이들 각각은 임의로는 하기로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 추가 치환되고:
(1) 할로겐 원자,
(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기,
(3) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C3-6 시클로알킬기, 및
(4) 시아노기,
R3 은 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기이고,
R4a 및 R4b 는 각각 수소 원자이고,
X 는 O, CO 또는 CH2 이고,
R6 은 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기이고:
(a) 할로겐 원자, 및
(b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C3-6 시클로알킬기, 및
고리 A 는 벤젠, 임의 산화된 피리딘, 피리미딘, 피라졸 또는 이속사졸로, 이들 각각은 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환되는 화합물 또는 염:
(1) 할로겐 원자,
(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기,
(3) C1-6 알콕시기, 및
(4) C7-13 아르알킬기;
[9] N-[(1S)-2-({6-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드 또는 그 염;
[10] N-[(1S)-2-({6-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-5-플루오로피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드 또는 그 염;
[11] N-[(1S)-2-{[6-(6-에톡시-1,3-벤족사졸-2-일)피리딘-3-일]옥시}-1-메틸에틸]아세트아미드 또는 그 염;
[11A] 상기 기술된 [1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10] 또는 [11] 의 화합물 또는 염의 프로드러그 (prodrug);
[12] 상기 기술된 [1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10] 또는 [11] 의 화합물 또는 염 또는 그 프로드러그를 포함하는 약제;
[13] 상기 기술된 [12] 에 있어서, 아세틸-CoA 카르복실라아제 저해제인 약제;
[14] 상기 기술된 [12] 에 있어서, 비만증 또는 당뇨병의 예방 또는 치료제인 약제;
[15] 유효량의 상기 기술된 [1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10] 또는 [11] 의 화합물 또는 염 또는 그 프로드러그를 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서의 아세틸-CoA 카르복실라아제의 저해 방법;
[16] 유효량의 상기 기술된 [1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10] 또는 [11] 의 화합물 또는 염 또는 그 프로드러그를 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서의 비만증 또는 당뇨병의 예방 또는 치료 방법;
[17] 비만증 또는 당뇨병의 예방 또는 치료제 제조를 위한 상기 기술된 [1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10] 또는 [11] 의 화합물 또는 염 또는 그 프로드러그의 용도;
[18] 비만증 또는 당뇨병의 예방 또는 치료에서 사용되기 위한 상기 기술된 [1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10] 또는 [11] 의 화합물 또는 염 또는 그 프로드러그;
등.
화합물 (I) 은 ACC 저해 작용을 가져 비만증, 당뇨병, 고혈압, 고지질혈증, 심부전, 당뇨병성 합병증, 대사 증후군, 근육감소증, 암 등의 예방 또는 치료에 유용하고, 우수한 효능을 지닌다.
식 (I) 에서의 각 기호에 대한 정의는 하기에 상세히 설명한다.
본 명세서에서 "할로겐 원자"는 달리 지시하지 않는 한, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 의미한다.
본 명세서에서 "C1-3 알킬렌디옥시기" 는 달리 지시하지 않는 한, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등을 의미한다.
본 명세서에서 "C1-6 알킬기"는 달리 지시하지 않는 한, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸 등을 의미한다.
본 명세서에서 "C1-6 알콕시기"는 달리 지시하지 않는 한, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등을 의미한다.
본 명세서에서 "C1-6 알콕시-카르보닐기"는 달리 지시하지 않는 한, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등을 의미한다.
본 명세서에서 "C1-6 알킬-카르보닐기"는 달리 지시하지 않는 한, 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 이소부타노일, 펜타노일, 이소펜타노일, 헥사노일 등을 의미한다.
R1 은 화학식: -COR2 (식 중 R2 은 수소 원자 또는 치환기임) 로 나타낸 기, 또는 임의 치환된 5- 또는 6-원 방향족기이다.
R2 에 대한 "치환기"의 예에는, "할로겐 원자", "니트로", "시아노", "임의 치환된 탄화수소기", "임의 치환된 헤테로시클릭기", "임의 치환된 히드록시기", "임의 치환된 아미노기", "임의 치환된 메르캅토기", "아실기" 등이 포함된다.
상술된 "임의 치환된 탄화수소기"의 "탄화수소기"의 예에는 C1-10 알킬기, C2-10 알케닐기, C2-10 알키닐기, C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C4-10 시클로알카디에닐기, C6-14 아릴기, C7-13 아르알킬기, C8-13 아릴알케닐기 등이 포함된다.
C1-10 알킬기의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등이 포함된다. 이들 중, C1-6 알킬기가 바람직하다.
C2-10 알케닐기의 예에는, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 3-헥세닐, 5-헥세닐, 1-헵테닐, 1-옥테닐 등이 포함된다. 이들 중, C2-6 알케닐기가 바람직하다.
C2-10 알키닐기의 예에는, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐, 1-헵티닐, 1-옥티닐 등이 포함된다. 이들 중, C2-6 알키닐기가 바람직하다.
C3-10 시클로알킬기의 예에는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등이 포함된다. 이들 중, C3-6 시클로알킬기가 바람직하다.
C3-10 시클로알케닐기의 예에는, 2-시클로펜텐-1-일, 3-시클로펜텐-1-일, 2-시클로헥센-1-일, 3-시클로헥센-1-일 등이 포함된다. 이들 중, C3-6 시클로알케닐기가 바람직하다.
C4-10 시클로알카디에닐기의 예에는, 2,4-시클로펜타디엔-1-일, 2,4-시클로헥사디엔-1-일, 2,5-시클로헥사디엔-1-일 등이 포함된다. 이들 중, C4-6 시클로알카디에닐기가 바람직하다.
상기 C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기 및 C4-10 시클로알카디에닐기는 각각 벤젠 고리와 임의로는 융합되어 융합 고리기를 형성한다. 융합된 고리기의 예에는, 인다닐, 디히드로나프틸, 테트라히드로나프틸, 플루오레닐 등이 포함된다.
부가적으로, 상기 C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기 및 C4-10 시클로알카디에닐기는 각각 C7-10 가교 탄화수소기일 수 있다. C7-10 가교 탄화수소기의 예에는, 바이시클로[2.2.1]헵틸 (노르보르닐), 바이시클로[2.2.2]옥틸, 바이시클로[3.2.1]옥틸, 바이시클로[3.2.2]노닐, 바이시클로[3.3.1]노닐, 바이시클로[4.2.1]노닐, 바이시클로[4.3.1]데실, 아다만틸 등이 포함된다.
더욱이, 상기 C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기 및 C4-10 시클로알카디에닐기 각각은 임의로는 스피로 고리기를 C3-10 시클로알칸, C3-10 시클로알켄 또는 C4-10 시클로알카디엔과 함께 형성한다. C3-10 시클로알칸, C3-10 시클로알켄 및 C4-10 시클로알카디엔의 예에는, 상기 C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기 및 C4-10 시클로알카디에닐기에 해당하는 고리가 포함된다. 스피로 고리기의 예에는 스피로[4.5]데칸-8-일 등이 포함된다.
C6-14 아릴기의 예에는, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 아세나프틸레닐, 바이페닐릴 등이 포함된다. 이들 중, C6-12 아릴기가 바람직하다.
C7-13 아르알킬기의 예에는, 벤질, 페네틸, 나프틸메틸, 바이페닐릴메틸 등이 포함된다.
C8-13 아릴알케닐기의 예에는 스티릴 등이 포함된다.
상기 "탄화수소기" 로서 예시된 C1-10 알킬기, C2-10 알케닐기 및 C2-10 알키닐기는 임의로는 치환가능 위치에서 1 내지 7 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 치환기를 갖는다.
치환기의 예에는 하기가 포함된다:
(1) C3-10 시클로알킬기 (예, 시클로프로필, 시클로헥실);
(2) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-14 아릴기 (예, 페닐, 나프틸) :
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기,
(b) 히드록시기,
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알콕시기, 및
(d) 할로겐 원자;
(3) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 (예, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴) :
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기,
(b) 히드록시기,
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알콕시기, 및
(d) 할로겐 원자;
(4) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (예, 테트라히드로푸릴, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐) :
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기,
(b) 히드록시기,
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알콕시기,
(d) 할로겐 원자, 및
(e) 옥소기;
(5) 하기로부터 선택된 치환기(들)로 임의 모노- 또는 디-치환된 아미노기:
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기,
(b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬-카르보닐기,
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알콕시-카르보닐기,
(d) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬술포닐기 (예, 메틸술포닐),
(e) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기(들)로 임의 모노- 또는 디-치환된 카르바모일기, 및
(f) 방향족 헤테로시클릭기 (예, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴);
(6) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬-카르보닐기;
(7) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알콕시-카르보닐기:
(a) 할로겐 원자,
(b) C1-6 알콕시기,
(c) C6-14 아릴기 (예, 페닐), 및
(d) 헤테로시클릭기 (예, 테트라히드로푸릴);
(8) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬술포닐기 (예, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 이소프로필술포닐) ;
(9) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기(들)로 임의 모노- 또는 디-치환된 카르바모일기;
(10) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기(들)로 임의 모노- 또는 디-치환된 티오카르바모일기;
(11) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기(들)로 임의 모노- 또는 디-치환된 술파모일기;
(12) 카르복시기;
(13) 히드록시기;
(14) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알콕시기:
(a) 할로겐 원자,
(b) 카르복시기,
(c) C1-6 알콕시기,
(d) 1 내지 3 개의 C6-14 아릴기 (예, 페닐) 로 임의 치환된 C1-6 알콕시-카르보닐기,
(e) C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시-카르보닐기로부터 선택된 치환기(들)로 임의 모노- 또는 디-치환된 아미노기,
(f) 헤테로시클릭기 (예, 테트라히드로푸릴), 및
(g) C3-10 시클로알킬기;
(15) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C2-6 알케닐옥시기 (예, 에테닐옥시);
(16) C7-13 아르알킬옥시기 (예, 벤질옥시);
(17) C6-14 아릴옥시기 (예, 페닐옥시, 나프틸옥시);
(18) C1-6 알킬-카르보닐옥시기 (예, 아세틸옥시, tert-부틸카르보닐옥시);
(19) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-14 아릴-카르보닐기 (예, 벤조일) :
(a) 할로겐 원자, 및
(b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기;
(20) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릴카르보닐기 (예, 피롤리디닐카르보닐, 모르폴리닐카르보닐) :
(21) 메르캅토기;
(22) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬티오기 (예, 메틸티오, 에틸티오) :
(a) 할로겐 원자, 및
(b) C1-6 알콕시-카르보닐기;
(23) C7-13 아르알킬티오기 (예, 벤질티오);
(24) C6-14 아릴티오기 (예, 페닐티오, 나프틸티오);
(25) 시아노기;
(26) 니트로기;
(27) 할로겐 원자;
(28) C1-3 알킬렌디옥시기;
(29) C1-3 알킬렌옥시기 (예, 메틸렌옥시, 에틸렌옥시);
(30) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릴카르보닐기 (예, 피라졸릴카르보닐, 피라지닐카르보닐, 이속사졸릴카르보닐, 피리딜카르보닐, 티아졸릴카르보닐) ;
(31) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C3-10 시클로알콕시기 (예, 시클로프로폭시, 시클로펜틸옥시) :
(a) 할로겐 원자 (예, 불소 원자), 및
(b) C1-6 알콕시기 (예, 메톡시)
등. 치환기의 개수는 2 이상인 경우, 각 치환기들은 상동 또는 상이할 수 있다.
상기 "탄화수소기" 로서 예시된, C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C4-10 시클로알카디에닐기, C6-14 아릴기, C7-13 아르알킬기 및 C8-13 아릴알케닐기는 임의로는 치환 가능 위치에서 1 내지 3 개의 치환기를 갖는다.
치환기의 예는 하기를 포함한다:
(1) 상기 C1-10 알킬기 등에 대한 치환기로서 예시된 기;
(2) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 :
(a) 할로겐 원자,
(b) 카르복시기,
(c) 히드록시기,
(d) C1-6 알콕시-카르보닐기,
(e) C1-6 알콕시기, 및
(f) C1-6 알킬기(들)로 임의로는 모노- 또는 디-치환된 아미노기;
(3) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C2-6 알케닐기 (예, 에테닐, 1-프로페닐) :
(a) 할로겐 원자,
(b) 카르복시기,
(c) 히드록시기,
(d) C1-6 알콕시-카르보닐기,
(e) C1-6 알콕시기, 및
(f) C1-6 알킬기(들)로 임의로는 모노- 또는 디-치환된 아미노기;
(4) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C7-13 아르알킬기 (예, 벤질) :
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기,
(b) 히드록시기,
(c) C1-6 알콕시기, 및
(d) 할로겐 원자;
등. 치환기의 개수가 2 이상인 경우, 각 치환기들은 상동 또는 상이할 수 있다.
상기 "임의 치환된 헤테로시클릭기" 의 "헤테로시클릭기"의 예로는, "방향족 헤테로시클릭기" 및 "비방향족 헤테로시클릭기"가 포함된다.
방향족 헤테로시클릭기의 예에는, 탄소 원자 이외에 고리-구성 원자로서, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 7-원 (바람직하게는, 5- 또는 6-원) 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기 및 융합된 방향족 헤테로시클릭기가 포함된다. 융합된 방향족 헤테로시클릭기의 예에는, 상기 4- 내지 7-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기에 상응하는 고리와, 1 또는 2 개의 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클 (예, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피라진, 피리딘, 피리미딘), 1 개의 황 원자를 포함하는 5-원 방향족 헤테로사이클 (예, 티오펜) 및 벤젠 고리로부터 선택되는 1 또는 2 개의 고리가 융합된, 융합된 고리로부터 유도된 기 등이 포함된다.
방향족 헤테로시클릭기의 바람직한 예는,
모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기, 예컨대 푸릴 (예, 2-푸릴, 3-푸릴), 티에닐 (예, 2-티에닐, 3-티에닐), 피리딜 (예, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피리미디닐 (예, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐), 피리다지닐 (예, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐), 피라지닐 (예, 2-피라지닐), 피롤릴 (예, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴), 이미다졸릴 (예, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴), 피라졸릴 (예, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴), 티아졸릴 (예, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴), 이소티아졸릴 (예, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴), 옥사졸릴 (예, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴), 이속사졸릴 (예, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴), 옥사디아졸릴 (예, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일), 티아디아졸릴 (예, 1,3,4-티아디아졸-2-일), 트리아졸릴 (예, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-2-일, 1,2,3-트리아졸-4-일), 테트라졸릴 (예, 테트라졸-1-일, 테트라졸-5-일), 트리아지닐 (예, 1,2,4-트리아진-1-일, 1,2,4-트리아진-3-일) 등;
융합된 방향족 헤테로시클릭기, 예컨대 퀴놀릴 (예, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 6-퀴놀릴), 이소퀴놀릴 (예, 3-이소퀴놀릴), 퀴나졸릴 (예, 2-퀴나졸릴, 4-퀴나졸릴), 퀴녹살릴 (예, 2-퀴녹살릴, 6-퀴녹살릴), 벤조푸라닐 (예, 2-벤조푸라닐, 3-벤조푸라닐), 벤조티에닐 (예, 2-벤조티에닐, 3-벤조티에닐), 벤족사졸릴 (예, 2-벤족사졸릴), 벤즈이속사졸릴 (예, 7-벤즈이속사졸릴), 벤조티아졸릴 (예, 2-벤조티아졸릴), 벤즈이미다졸릴 (예, 벤즈이미다졸-1-일, 벤즈이미다졸-2-일, 벤즈이미다졸-5-일), 벤조트리아졸릴 (예, 1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일), 인돌릴 (예, 인돌-1-일, 인돌-2-일, 인돌-3-일, 인돌-5-일), 인다졸릴 (예, 1H-인다졸-3-일), 피롤로피라지닐 (예, 1H-피롤로[2,3-b]피라진-2-일, 1H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일), 이미다조피리디닐 (예, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일, 2H-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일), 티에노피리디닐 (예, 티에노[2,3-b]피리딘-3-일), 이미다조피라지닐 (예, 1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-일), 피라졸로피리디닐 (예, 1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일), 피라졸로티에닐 (예, 2H-피라졸로[3,4-b]티오펜-2-일), 피라졸로트리아지닐 (예, 피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진-3-일), 피리도피리디닐 (예, 피리도[2,3-b]피리딘-3-일), 티에노피리딜 (예, 티에노[2,3-b]피리딘-3-일) 등;
등이 포함된다.
비방향족 헤테로시클릭기의 예에는, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 탄소 원자 이외에 고리-구성 원자로서 포함하는 4- 내지 7-원 (바람직하게는 5- 또는 6-원) 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기 및 융합된 비방향족 헤테로시클릭기가 포함된다. 융합된 방향족 헤테로시클릭기의 예에는, 상기 4- 내지 7-원 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기에 상응하는 고리와, 1 또는 2 개의 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클 (예, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피라진, 피리딘, 피리미딘), 1 개의 황 원자를 포함하는 5-원 방향족 헤테로사이클 (예, 티오펜) 및 벤젠 고리로부터 선택되는 1 또는 2 개의 고리가 융합된 융합된 고리로부터 유도된 기 등이 포함되는데, 상기 기는 부분적으로 포화된다.
비방향족 헤테로시클릭기의 바람직한 예에는,
모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기, 예컨대 아제티디닐 (예, 1- 아제티디닐, 2-아제티디닐, 3-아제티디닐), 피롤리디닐 (예, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐), 피페리딜 (예, 피페리디노, 2-피페리딜, 3-피페리딜, 4-피페리딜), 모르폴리닐 (예, 모르폴리노), 티오모르폴리닐 (예, 티오모르폴리노), 피페라지닐 (예, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐, 3-피페라지닐), 헥사메틸렌이미닐 (예, 헥사메틸렌이민-1-일), 옥사졸리디닐 (예, 옥사졸리딘-2-일), 티아졸리디닐 (예, 티아졸리딘-2-일), 이미다졸리디닐 (예, 이미다졸리딘-2-일, 이미다졸리딘-3-일), 옥사졸리닐 (예, 옥사졸린-2-일), 티아졸리닐 (예, 티아졸린-2-일), 이미다졸리닐 (예, 이미다졸린-2-일, 이미다졸린-3-일), 디옥솔릴 (예, 1,3-디옥솔-4-일), 디옥솔라닐 (예, 1,3-디옥솔란-4-일), 디히드로옥사디아졸릴 (예, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일), 피라닐 (예, 4-피라닐), 테트라히드로피라닐 (예, 2-테트라히드로피라닐, 3-테트라히드로피라닐, 4-테트라히드로피라닐), 티오피라닐 (예, 4-티오피라닐), 테트라히드로티오피라닐 (예, 2-테트라히드로티오피라닐, 3-테트라히드로티오피라닐, 4-테트라히드로티오피라닐), 테트라히드로푸릴 (예, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로푸란-2-일), 피라졸리디닐 (예, 피라졸리딘-1-일, 피라졸리딘-3-일), 피라졸리닐 (예, 피라졸린-1-일), 테트라히드로피리미디닐 (예, 테트라히드로피리미딘-1-일), 디히드로트리아졸릴 (예, 2,3-디히드로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일), 테트라히드로트리아졸릴 (예, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일) 등;
융합된 비방향족 헤테로시클릭기, 예컨대 디히드로인돌릴 (예, 2,3-디히드로-1H-인돌-1-일), 디히드로이소인돌릴 (예, 1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일), 디히드로벤조푸라닐 (예, 2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일), 디히드로벤조디옥시닐 (예, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐), 디히드로벤조디옥세피닐 (예, 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세피닐), 테트라히드로벤조푸라닐 (예, 4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조푸란-3-일), 크로메닐 (예, 4H-크로멘-2-일, 2H-크로멘-3-일), 디히드로크로메닐 (예, 3,4-디히드로-2H-크로멘-2-일), 디히드로퀴놀리닐 (예, 1,2-디히드로퀴놀린-4-일), 테트라히드로퀴놀리닐 (예, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일), 디히드로이소퀴놀리닐 (예, 1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일), 테트라히드로이소퀴놀리닐 (예, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일), 디히드로프탈라지닐 (예, 1,4-디히드로프탈라진-4-일) 등;
등이 포함된다.
"임의 치환된 헤테로시클릭기" 의 "헤테로시클릭기"는 임의로는 치환가능 위치에서 1 내지 3 개의 치환기를 갖는다. 치환기의 예에는, 상기 "임의 치환된 탄화수소기"의 "탄화수소기"로서 예시된 C3-10 시클로알킬기 등이 임의로 갖는 치환기들과 유사한 것이 포함된다. 헤테로시클릭기가 "비방향족 헤테로시클릭기"인 경우, 치환기는 추가로 옥소기를 포함한다. 치환기의 개수가 2 이상인 경우, 각 치환기들은 상동 또는 상이할 수 있다.
상기 "임의 치환된 히드록시기"의 예에는, C1-10 알킬기, C2-10 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C6-14 아릴기, C7-13 아르알킬기, C8-13 아릴알케닐기, C1-6 알킬-카르보닐기, 헤테로시클릭기 등 (이들 각각은 임의 치환됨) 으로부터 선택된 치환기로 임의 치환된 히드록시기가 포함된다.
C1-10 알킬기, C2-10 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C6-14 아릴기, C7-13 아르알킬기 및 C8-13 아릴알케닐기의 예에는, 상기 "임의 치환된 탄화수소기"의 "탄화수소기"로서 예시된 것이 포함된다.
헤테로시클릭기의 예에는, 상기 "임의 치환된 헤테로시클릭기"의 "헤테로시클릭기"로서 예시된 "방향족 헤테로시클릭기" 및 "비방향족 헤테로시클릭기"와 유사한 것이 포함된다.
상기 C1-10 알킬기, C2-10 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C6-14 아릴기, C7-13 아르알킬기, C8-13 아릴알케닐기, C1-6 알킬-카르보닐기 및 헤테로시클릭기는 치환가능한 위치에서 1 내지 3 개의 치환기를 임의로는 갖는다. 치환기의 개수가 2 이상인 경우, 각 치환기들은 상동 또는 상이할 수 있다.
C1-10 알킬기, C2-10 알케닐기 및 C1-6 알킬-카르보닐기에 대한 치환기의 예로서, 상기 "임의 치환된 탄화수소기"의 "탄화수소기"로서 예시된 C1-10 알킬기 등이 임의로 갖는 치환기와 유사한 것이 있다.
C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C6-14 아릴기, C7-13 아르알킬기 및 C8-13 아릴알케닐기에 대한 치환기의 예에는, 상기 "임의 치환된 탄화수소기" 의 "탄화수소기"로 예시된 C3-10 시클로알킬기 등이 임의로 갖는 치환기와 유사한 것이 포함된다. 헤테로시클릭기에 대한 치환기의 예에는, "임의 치환된 헤테로시클릭기"의 "헤테로시클릭기"가 임의로 갖는 치환기와 유사한 것이 포함된다.
상기 "임의 치환된 메르캅토기" 의 예에는, C1-10 알킬기, C2-10 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C6-14 아릴기, C7-13 아르알킬기, C8-13 아릴알케닐기, C1-6 알킬-카르보닐기, 헤테로시클릭기 등 (이들 각각은 임의 치환됨) 으로부터 선택된 치환기로 임의 치환된 메트캅토기가 포함된다.
치환기의 예에는 상기 "임의 치환된 히드록시기"의 치환기로서 예시된 것이 포함된다.
상기 "임의 치환된 아미노기" 의 예에는, C1-10 알킬기, C2-10 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C6-14 아릴기, C7-13 아르알킬기, C8-13 아릴알케닐기 및 헤테로시클릭기 (이들 각각은 임의 치환됨); 아실기 등으로부터 선택된 치환기(들)로 임의로는 모노- 또는 디-치환된 아미노기가 포함된다.
C1-10 알킬기, C2-10 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C6-14 아릴기, C7-13 아르알킬기 및 C8-13 아릴알케닐기의 예에는, 상기 "임의 치환된 탄화수소기"의 "탄화수소기"로서 예시된 것이 포함된다.
헤테로시클릭기의 예에는, 상기 "임의 치환된 헤테로시클릭기"의 "헤테로시클릭기"로서 예시된 "비방향족 헤테로시클릭기" 및 "방향족 헤테로시클릭기"와 유사한 것이 포함된다. 이들 중, 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기가 바람직하다.
C1-10 알킬기, C2-10 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C6-14 아릴기, C7-13 아르알킬기, C8-13 아릴알케닐기 및 헤테로시클릭기는 치환가능한 위치에서 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는다. 치환기의 개수가 2 이상인 경우, 각 치환기들은 상동 또는 상이할 수 있다.
C1-10 알킬기 및 C2-10 알케닐기에 대한 치환기의 예로서, 상기 "임의 치환된 탄화수소기"의 "탄화수소기"로서 예시된 C1-10 알킬기 등이 임의로 갖는 치환기와 유사한 것이 포함된다.
C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C6-14 아릴기, C7-13 아르알킬기 및 C8-13 아릴알케닐기에 대한 치환기의 예에는, 상기 "임의 치환된 탄화수소기"의 "탄화수소기"로서 예시된 C3-10 시클로알킬기 등이 임의로 갖는 치환기와 유사한 것이 포함된다. 헤테로시클릭기에 대한 치환기의 예에는 상기 "임의 치환된 헤테로시클릭기"의 "헤테로시클릭기"가 임의로 갖는 치환기와 유사한 것이 포함된다.
"임의 치환된 아미노기"에 대한 치환기로서 예시된 "아실기"의 예는 R2 에 대한 "치환기"로서 예시된 하기 "아실기"와 유사한 것이 포함된다.
R2 에 대한 "치환기"로서 "아실기"의 예에는, 화학식 -CORA, -CO-ORA, -SO3RA, -S(O)2RA, -SORA, -CO-NRA'RB', -CS-NRA'RB' 또는 -S(O)2NRA'RB 로 나타낸 기가 포함되며, 이때 RA 는 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고, RA'및 RB'는 상동 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이거나, 또는 RA' 및 RB' 은 인접한 질소 원자와 함께 임의 치환된 질소-함유 헤테로시클릭기 등을 형성한다.
RA, RA'또는 RB' 에 대한 "임의 치환된 탄화수소기" 및 "임의 치환된 헤테로시클릭기" 의 예에는, R2 에 대한 "치환기"로 예시된, "임의 치환된 탄화수소기" 및 "임의 치환된 헤테로시클릭기" 와 유사한 것이 포함된다.
RA' 및 RB' 이 이들이 인접한 질소 원자와 함께 형성된 "임의 치환된 질소-함유 헤테로사이클"의 "질소-함유 헤테로사이클"의 예는 탄소 원자 이외에 고리-구성 원자로서, 1 개 이상의 질소 원자 및 임의로는 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 추가로 포함하는 5- 내지 7-원 질소-함유 헤테로사이클을 포함한다. 바람직한 질소-함유 헤테로사이클의 예는 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린 등이 포함된다.
질소-함유 헤테로사이클은 치환가능한 위치들에서 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 또는 2 개) 의 치환기를 임의로 갖는다. 치환기의 예에는, R2 에 대한 "치환기"로서 예시된 "임의 치환된 헤테로시클릭기" 의 "헤테로시클릭기"가 임의로 갖는 치환기와 유사한 것이 포함된다. 치환기의 개수가 2 이상인 경우, 각 치환기들은 상동 또는 상이할 수 있다.
"아실기"의 바람직한 예에는 하기가 포함된다:
(1) 포르밀기;
(2) 카르복시기;
(3) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬-카르보닐기 (예, 아세틸) ;
(4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알콕시-카르보닐기 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐) ;
(5) C3-10 시클로알킬-카르보닐기 (예, 시클로프로필카르보닐, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐);
(6) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C6-14 아릴-카르보닐기 (예, 벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일) ;
(7) 하기로부터 선택된 치환기(들)로 임의로는 모노- 또는 디-치환된 카르바모일기:
(a) 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, C1-6 알콕시-카르보닐기 및 카르복시기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기, 및
(b) C1-6 알콕시-카르보닐기(들)로 임의로는 모노- 또는 디-치환된 아미노기;
(8) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬술포닐기 (예, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 이소프로필술포닐) ;
(9) C6-14 아릴술포닐기 (예, 벤젠술포닐);
(10) 술파모일기;
(11) 티오카르바모일기;
(12) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릴카르보닐기 (예, 푸릴카르보닐, 티에닐카르보닐) ;
(13) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릴카르보닐기 (예, 테트라히드로푸릴카르보닐, 피롤리디노카르보닐) ;
등.
R2 은 바람직하게 임의 치환된 C1-6 알킬기, 임의 치환된 C1-6 알콕시기, 임의 치환된 C3-10 시클로알킬기, 임의 치환된 C6-14 아릴기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기, 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 등이다.
특히, R2 는 바람직하게
(a) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 이소펜틸) :
(i) 아미노기,
(ii) 카르복시기,
(iii) C1-6 알콕시-카르보닐기 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐),
(iv) C6-14 아릴기 (예, 페닐),
(v) C1-6 알콕시기 (예, 메톡시), 및
(vi) 할로겐 원자 (예, 불소 원자);
(b) C1-6 알콕시기 (예, 메톡시, tert-부톡시);
(c) C3-10 시클로알킬기 (예, 시클로프로필, 시클로펜틸);
(d) C6-14 아릴기 (예, 페닐);
(e) 하기로부터 선택된 치환기(들)로 임의 모노- 또는 디-치환된 아미노기:
(i) 1 내지 3 개의 C6-14 아릴기 (예, 페닐) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필),
(ii) C6-14 아릴기 (예, 페닐),
(iii) C3-10 시클로알킬기 (예, 시클로펜틸, 시클로헥실),
(iv) C1-6 알킬술포닐기 (예, 메틸술포닐), 및
(v) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예, 메틸) 로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 (예, 피리딜) ;
(f) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 (예, 푸릴, 피라졸릴, 피리딜, 이속사졸릴, 티아졸릴) ;
(g) 비방향족 헤테로시클릭기 (예, 테트라히드로피라닐);
등이다.
R2 은 더욱 바람직하게 임의 치환된 C1-6 알킬기, 임의 치환된 C1-6 알콕시기, 임의 치환된 아미노기 등이다.
특히, R2 은 더욱 바람직하게 하기이다:
(a) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 이소펜틸) :
(i) 아미노기,
(ii) 카르복시기,
(iii) C1-6 알콕시-카르보닐기 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐),
(iv) C6-14 아릴기 (예, 페닐),
(v) C1-6 알콕시기 (예, 메톡시), 및
(vi) 할로겐 원자 (예, 불소 원자);
(b) C1-6 알콕시기 (예, 메톡시, tert-부톡시);
(c) 하기로부터 선택된 치환기(들)로 임의 모노- 또는 디-치환된 아미노기:
(i) 1 내지 3 개의 C6-14 아릴기 (예, 페닐)로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필),
(ii) C6-14 아릴기 (예, 페닐),
(iii) C3-10 시클로알킬기 (예, 시클로펜틸, 시클로헥실),
(iv) C1-6 알킬술포닐기 (예, 메틸술포닐), 및
(v) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예, 메틸) 로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 (예, 피리딜);
등.
R2 은 보다 더욱 바람직하게 하기이다:
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 이소펜틸);
(b) C1-6 알콕시기 (예, 메톡시, tert-부톡시);
(c) C1-6 알킬기(들) (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필) 로 임의 모노- 또는 디-치환된 아미노기;
등.
R2 은 특히 바람직하게 하기이다:
(a) C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 이소펜틸);
(b) C1-6 알콕시기 (예, 메톡시, tert-부톡시);
(c) C1-6 알킬기(들) (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필) 로 임의 모노- 또는 디-치환된 아미노기;
등.
R1 에 대한 "화학식: -COR2 로 나타낸 기"는 바람직하게, 화학식 -COR2 로 나타낸 기 (이때, R2 는 임의 치환된 C1-6 알킬기, 임의 치환된 C1-6 알콕시기, 임의 치환된 C3-10 시클로알킬기, 임의 치환된 C6-14 아릴기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기, 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 등) 이다.
특히, R1 에 대한 "화학식 -COR2 로 나타낸 기"는 바람직하게 식중 R2 이 하기인 화학식 -COR2 로 나타낸 기이다:
(a) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 이소펜틸):
(i) 아미노기,
(ii) 카르복시기,
(iii) C1-6 알콕시-카르보닐기 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐),
(iv) C6-14 아릴기 (예, 페닐),
(v) C1-6 알콕시기 (예, 메톡시), 및
(vi) 할로겐 원자 (예, 불소 원자);
(b) C1-6 알콕시기 (예, 메톡시, tert-부톡시);
(c) C3-10 시클로알킬기 (예, 시클로프로필, 시클로펜틸);
(d) C6-14 아릴기 (예, 페닐);
(e) 하기로부터 선택된 치환기(들)로 임의로는 모노- 또는 디-치환된 아미노기:
(i) 1 내지 3 개의 C6-14 아릴기 (예, 페닐)로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필),
(ii) C6-14 아릴기 (예, 페닐),
(iii) C3-10 시클로알킬기 (예, 시클로펜틸, 시클로헥실),
(iv) C1-6 알킬술포닐기 (예, 메틸술포닐), 및
(v) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예, 메틸)로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 (예, 피리딜) ;
(f) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 (예, 푸릴, 피라졸릴, 피리딜, 이속사졸릴, 티아졸릴) ;
(g) 비방향족 헤테로시클릭기 (예, 테트라히드로피라닐);
등.
R1 에 대한 "화학식 -COR2 로 나타낸 기" 는 더욱 바람직하게 R2 이 임의 치환된 C1-6 알킬기, 임의 치환된 C1-6 알콕시기, 임의 치환된 아미노기 등인 화학식 -COR2 로 나타낸 기이다.
특히, R1 에 대한 "화학식 -COR2 로 나타낸 기" 는 더욱 바람직하게
R2 이
(a) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 이소펜틸):
(i) 아미노기,
(ii) 카르복시기,
(iii) C1-6 알콕시-카르보닐기 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐),
(iv) C6-14 아릴기 (예, 페닐),
(v) C1-6 알콕시기 (예, 메톡시), 및
(vi) 할로겐 원자 (예, 불소 원자);
(b) C1-6 알콕시기 (예, 메톡시, tert-부톡시);
(c) 하기로부터 선택된 치환기(들)로 임의 모노- 또는 디-치환된 아미노기 :
(i) 1 내지 3 개의 C6-14 아릴기 (예, 페닐) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필),
(ii) C6-14 아릴기 (예, 페닐),
(iii) C3-10 시클로알킬기 (예, 시클로펜틸, 시클로헥실),
(iv) C1-6 알킬술포닐기 (예, 메틸술포닐), 및
(v) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예, 메틸) 로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 (예, 피리딜) ;
등인 화학식 -COR2 로 나타낸 기이다.
R1 에 대한 "화학식 -COR2 로 나타낸 기"는, 보다 더욱 바람직하게
R2 이
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 이소펜틸) ;
(b) C1-6 알콕시기 (예, 메톡시, tert-부톡시);
(c) C1-6 알킬기(들) (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필) 로 임의 모노- 또는 디-치환된 아미노기;
등인, 화학식 -COR2 로 나타낸 기이다.
R1 에 대한 "화학식 -COR2 로 나타낸 기"는, 특히 바람직하게
R2 이
(a) C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 이소펜틸);
(b) C1-6 알콕시기 (예, 메톡시, tert-부톡시);
(c) C1-6 알킬기(들) (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필) 로 임의 모노- 또는 디-치환된 아미노기;
등인, 화학식 -COR2 로 나타낸 기이다.
R1 에 대한 "임의 치환된 5- 또는 6-원 방향족기" 의 "5- 또는 6-원 방향족 기"의 예에는, 페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 (1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴), 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등이 포함된다.
"5- 또는 6-원 방향족기"는 바람직하게 5-원 방향족 헤테로시클릭기, 페닐 등이고, 더욱 바람직하게 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 페닐 등이고, 특히 바람직하게 이속사졸릴이다.
R1 에 대한 "임의 치환된 5- 또는 6-원 방향족 기" 의 "5- 또는 6-원 방향족 기" 는 임의로는 치환가능한 위치에서 1 내지 3 개의 치환기를 가진다. 치환기의 예에는, R2 에 대한 "치환기"로서 예시된, "임의 치환된 탄화수소기"의 "탄화수소기"로 예시된 C3-10 시클로알킬기 등이 임의로 가지는 치환기와 유사한 것이 포함된다.
R1 에 대한 "임의 치환된 5- 또는 6-원 방향족 기"는 바람직하게 5-원 방향족 헤테로시클릭기 (예, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 바람직하게 이속사졸릴) 또는 페닐로, 이들 각각은 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다:
(1) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬-카르보닐기 ;
(2) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알콕시-카르보닐기 :
(a) 할로겐 원자,
(b) C1-6 알콕시기, 및
(c) C6-14 아릴기 (예, 페닐);
(3) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기(들)로 임의 모노- 또는 디-치환된 카르바모일기;
(4) 카르복시기;
(5) 히드록시기;
(6) 할로겐 원자; 및
(7) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기:
(a) 할로겐 원자,
(b) 카르복시기,
(c) 히드록시기,
(d) C1-6 알콕시-카르보닐기, 및
(e) C1-6 알콕시기.
R1 에 대한 "임의 치환된 5- 또는 6-원 방향족 기" 는 더욱 바람직하게 5-원 방향족 헤테로시클릭기 (예, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 바람직하게 이속사졸릴) 또는 페닐로, 이들 각각은 (i) 할로겐 원자 및 (ii) C1-6 알킬기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다.
R1 에 대한 "임의 치환된 5- 또는 6-원 방향족 기" 는 보다 더욱 바람직하게 C1-6 알킬기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 5-원 방향족 헤테로시클릭기 (예, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 바람직하게 이속사졸릴) 이다.
R1 은 바람직하게
(1) 화학식: -COR2 으로 나타낸 기 (이때, R2 는 임의 치환된 C1-6 알킬기, 임의 치환된 C1-6 알콕시기, 임의 치환된 C3-10 시클로알킬기, 임의 치환된 C6-14 아릴기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기, 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 등임); 또는
(2) 임의 치환된 5- 또는 6-원 방향족 기이다.
특히, R1 은 바람직하게 하기이다:
(1) R2 이
(a) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 이소펜틸):
(i) 아미노기,
(ii) 카르복시기,
(iii) C1-6 알콕시-카르보닐기 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐),
(iv) C6-14 아릴기 (예, 페닐),
(v) C1-6 알콕시기 (예, 메톡시), 및
(vi) 할로겐 원자 (예, 불소 원자);
(b) C1-6 알콕시기 (예, 메톡시, tert-부톡시);
(c) C3-10 시클로알킬기 (예, 시클로프로필, 시클로펜틸);
(d) C6-14 아릴기 (예, 페닐);
(e) 하기로부터 선택된 치환기(들)로 임의 모노- 또는 디-치환된 아미노기:
(i) 1 내지 3 개의 C6-14 아릴기 (예, 페닐) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필),
(ii) C6-14 아릴기 (예, 페닐),
(iii) C3-10 시클로알킬기 (예, 시클로펜틸, 시클로헥실),
(iv) C1-6 알킬술포닐기 (예, 메틸술포닐), 및
(v) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예, 메틸) 로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 (예, 피리딜) ;
(f) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 (예, 푸릴, 피라졸릴, 피리딜, 이속사졸릴, 티아졸릴) ;
(g) 비방향족 헤테로시클릭기 (예, 테트라히드로피라닐);
등인 화학식: -COR2 으로 나타낸 기; 또는
(2) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된, 5-원 방향족 헤테로시클릭기 (예, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 바람직하게 이속사졸릴) 또는 페닐:
(i) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬-카르보닐기;
(ii) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알콕시-카르보닐기:
(a) 할로겐 원자,
(b) C1-6 알콕시기, 및
(c) C6-14 아릴기 (예, 페닐);
(iii) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기(들)로 임의 모노- 또는 디-치환된 카르바모일기;
(iv) 카르복시기;
(v) 히드록시기;
(vi) 할로겐 원자; 및
(vii) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기:
(a) 할로겐 원자,
(b) 카르복시기,
(c) 히드록시기,
(d) C1-6 알콕시-카르보닐기, 및
(e) C1-6 알콕시기.
R1 은 더욱 바람직하게 하기이다:
(1) 화학식: -COR2 (식 중, R2 은 임의 치환된 C1-6 알킬기, 임의 치환된 C1-6 알콕시기, 임의 치환된 아미노기 등) 로 나타낸 기; 또는
(2) 임의 치환된 5- 또는 6-원 방향족 고리기.
특히, R1 은 더욱 바람직하게 하기이다:
(1) R2 이
(a) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 이소펜틸):
(i) 아미노기,
(ii) 카르복시기,
(iii) C1-6 알콕시-카르보닐기 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐),
(iv) C6-14 아릴기 (예, 페닐),
(v) C1-6 알콕시기 (예, 메톡시), 및
(vi) 할로겐 원자 (예, 불소 원자);
(b) C1-6 알콕시기 (예, 메톡시, tert-부톡시);
(c) 하기로부터 선택된 치환기(들)로 임의 모노- 또는 디-치환된 아미노기:
(i) 1 내지 3 개의 C6-14 아릴기 (예, 페닐)로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필) ,
(ii) C6-14 아릴기 (예, 페닐),
(iii) C3-10 시클로알킬기 (예, 시클로펜틸, 시클로헥실),
(iv) C1-6 알킬술포닐기 (예, 메틸술포닐), 및
(v) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예, 메틸) 로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 (예, 피리딜) ;
등인 화학식: -COR2 로 나타낸 기; 또는
(2) 각각이 (i) 할로겐 원자 및 (ii) C1-6 알킬기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환되는, 5-원 방향족 헤테로시클릭기 (예, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 바람직하게 이속사졸릴) 또는 페닐.
R1 은 추가 더욱 바람직하게 하기이다:
(1) R2 이
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 이소펜틸) ;
(b) C1-6 알콕시기 (예, 메톡시, tert-부톡시);
(c) C1-6 알킬기(들) (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필) 로 임의로는 모노- 또는 디-치환된 아미노기;
등인 화학식: -COR2 로 나타낸 기; 또는
(2) C1-6 알킬기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 5-원 방향족 헤테로시클릭기 (예, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 바람직하게 이속사졸릴).
R1 은 보다 더욱 바람직하게 하기이다:
(1) R2 이
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 이소펜틸);
(b) C1-6 알콕시기 (예, 메톡시, tert-부톡시);
(c) C1-6 알킬기(들) (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필) 로 임의로는 모노- 또는 디-치환된 아미노기;
등인 화학식: -COR2 로 나타낸 기.
R1 은 특히 바람직하게 하기이다:
(1) R2 이
(a) C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 이소펜틸);
(b) C1-6 알콕시기 (예, 메톡시, tert-부톡시);
(c) C1-6 알킬기(들) (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필) 로 임의 모노- 또는 디-치환된 아미노기;
등인 화학식: -COR2 으로 나타낸 기.
고리 P 및 고리 Q 에 대해서,
(1) 고리 P 는 임의로는 추가 치환된 5-원 방향족 고리이고, 고리 Q 는 임의로는 추가 치환된 6-원 고리이고, 고리 P 와 고리 Q 는 융합되어 임의로는 추가 치환된 바이시클릭 방향족 고리를 형성하거나, 또는
(2) 고리 P 는 임의로는 추가 치환된 5-원 비방향족 고리이고, 고리 Q 는 임의로는 추가 치환된 6-원 방향족 고리이고, 고리 P 와 고리 Q 가 융합되어 임의로는 추가 치환된 바이시클릭 비방향족 고리를 형성한다.
"(1) 고리 P 는 임의로는 추가 치환된 5-원 방향족 고리이고, 고리 Q 는 임의로는 추가 치환된 6-원 고리이고, 고리 P 와 고리 Q 가 융합되어 임의로는 추가 치환된 바이시클릭 방향족 고리를 형성한다" 의 경우.
고리 P 에 대한 "임의로는 추가 치환된 5-원 방향족 고리"의 "5-원 방향족 고리" 의 예에는 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸 (1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,3,4-트리아졸), 테트라졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 푸란, 티오펜 등이 포함된다. 이들 중, 옥사졸, 티아졸, 피라졸 및 1,2,3-트리아졸이 바람직하고, 피라졸, 옥사졸 및 티아졸이 특히 바람직하다.
고리 P 에 대한 "임의로는 추가 치환된 5-원 방향족 고리"의 "5-원 방향족 고리" 는 고리 A 이외에 치환가능한 위치에서 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 가진다. 치환기의 예에는 R2 에 대해 "치환기"로서 예시된, "임의 치환된 탄화수소기" 의 "탄화수소기"로서 예시된 C3-10 시클로알킬기 등이 임의로 갖는 치환기와 유사한 것이 포함된다.
고리 P 에 대한 "임의로는 추가 치환된 5-원 방향족 고리" 의 "5-원 방향족 고리" 에 대한 추가 치환기의 바람직한 예에는 하기가 포함된다:
(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자),
(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸),
(3) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의 치환된 C3-6 시클로알킬기 (예, 시클로프로필),
(4) 시아노기
등.
고리 Q 에 대한 "임의로는 추가 치환된 6-원 고리" 의 "6-원 고리"의 예에는, 벤젠, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진, 시클로헥사-1,3-디엔, 디히드로피리딘 등이 포함된다. 이들 중, 벤젠, 1,2-디히드로피리딘 및 시클로헥사-1,3-디엔이 특히 바람직하다.
고리 Q 에 대한 "임의로는 추가 치환된 6-원 고리" 의 "6-원 고리"는 임의로는 기 -O-R6 이외에, 1 내지 3 개의 치환기를 치환가능 위치에 가진다. 상기 치환기의 예에는 R2 에 대한 "치환기"로서 예시된 "임의 치환된 탄화수소기"의 "탄화수소기"로서 예시된 C3-10 시클로알킬기 등이 임의로 갖는 치환기와 유사한 것이 포함된다.
고리 Q 에 대한 "임의로는 추가 치환된 6-원 고리" 의 "6-원 고리" 에 대한 추가 치환기의 바람직한 예에는 하기가 포함된다:
(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자),
(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸) ,
(3) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의 치환된 C3-6 시클로알킬기 (예, 시클로프로필) ,
(4) 시아노기
등.
고리 P 와 고리 Q 의 융합에 의해 형성된 "임의로는 추가 치환된 바이시클릭 방향족 고리" 의 "바이시클릭 방향족 고리"의 구체예에는 하기가 포함된다:
Figure pct00008
Figure pct00009
등.
고리 P 와 고리 Q 의 융합에 의해 형성된 "임의로는 추가 치환된 바이시클릭 방향족 고리"의 "바이시클릭 방향족 고리" 는 기 R6-O- 이외에, 1 내지 3 개의 치환기를 고리 Q 상 치환가능한 위치에서 임의로 갖고, 고리 A 이외에 1 또는 2 개의 치환기를 고리 P 상 치환가능한 위치에 임의로 가진다. 상기 치환기의 예에는, R2 에 대한 "치환기"로서 예시된, "임의 치환된 탄화수소기"의 "탄화수소기"로서 예시된 C3-10 시클로알킬기 등이 임의로 가진 치환기와 유사한 것이 포함된다.
고리 P 와 고리 Q 의 융합에 의해 형성된 "임의로는 추가 치환된 바이시클릭 방향족 고리" 의 "바이시클릭 방향족 고리" 에 대한 추가 치환기의 바람직한 예에는 하기가 포함된다:
(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자),
(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸) ,
(3) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의 치환된 C3-6 시클로알킬기 (예, 시클로프로필),
(4) 시아노기
등.
고리 P 와 고리 Q 의 융합에 의해 형성된 "임의로는 추가 치환된 바이시클릭 방향족 고리" 는 바람직하게 하기로:
Figure pct00010
이들 각각은 하기로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환된다:
(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자),
(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸) ,
(3) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의 치환된 C3-6 시클로알킬기 (예, 시클로프로필), 및
(4) 시아노기.
고리 P 와 고리 Q 의 융합에 의해 형성된 "임의로는 추가 치환된 바이시클릭 방향족 헤테로사이클"은 하기인 것이 더욱 바람직한데:
Figure pct00011
이들 각각은 하기로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환된다:
(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자),
(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸),
(3) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의 치환된 C3-6 시클로알킬기 (예, 시클로프로필), 및
(4) 시아노기.
고리 P 와 고리 Q 의 융합에 의해 형성된 "임의로는 추가 치환된 바이시클릭 방향족 헤테로사이클" 은 보다 더욱 바람직하게
Figure pct00012
로, 이들 각각은 하기로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환된다:
(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자),
(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸),
(3) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의 치환된 C3-6 시클로알킬기 (예, 시클로프로필), 및
(4) 시아노기.
"(2) 고리 P 는 임의로는 추가 치환된 5-원 비방향족 고리이고, 고리 Q 는 임의로는 추가 치환된 6-원 방향족 고리이고, 고리 P 와 고리 Q 가 융합되어 임의로는 추가 치환된 바이시클릭 비방향족 고리를 형성한다"의 경우.
고리 P 에 대한 "임의로는 추가 치환된 5-원 비방향족 고리" 의 "5-원 비방향족 고리" 의 예에는, 시클로펜텐, 디히드로푸란, 디히드로티오펜, 디히드로피롤, 디히드로이미다졸, 디히드로피라졸, 디히드로트리아졸, 디히드로옥사졸, 디히드로티아졸, 디히드로이속사졸, 디히드로이소티아졸 등이 포함된다.
고리 P 에 대한 "임의로는 추가 치환된 5-원 비방향족 고리" 의 "5-원 비방향족 고리" 는 고리 A 이외에, 치환 가능한 위치에서 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 가진다. 이 치환기의 예에는, R2 에 대한 "치환기"로 예시된 "임의 치환된 탄화수소기"의 "탄화수소기"로 예시된 C3-10 시클로알킬기 등이 임의로 갖는 치환기와 유사한 것이 포함된다.
고리 P 에 대한 "임의로는 추가 치환된 5-원 비방향족 고리" 의 "5-원 비방향족 고리"에 대한 추가 치환기의 바람직한 예에는 하기가 포함된다:
(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자),
(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸),
(3) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의 치환된 C3-6 시클로알킬기 (예, 시클로프로필),
(4) 시아노기
등.
고리 Q 에 대한 "임의로는 추가 치환된 6-원 방향족 고리" 의 "6-원 방향족 고리" 의 예에는, 벤젠, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진 등이 포함된다.
고리 Q 에 대한 "임의로는 추가 치환된 6-원 방향족 고리" 의 "6-원 방향족 고리" 는 기 R6-O- 외에 치환가능한 위치에서 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가진다. 치환기의 예에는 R2 에 대한 "치환기"로 예시된 "임의 치환된 탄화수소기"의 "탄화수소기"로 예시된 C3-10 시클로알킬기 등이 임의로 갖는 치환기와 유사한 것이 포함된다.
고리 Q 에 대한 "임의로는 추가 치환된 6-원 방향족 고리" 의 "6-원 방향족 고리"의 추가 치환기의 바람직한 예에는 하기가 포함된다:
(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자),
(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸),
(3) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의 치환된 C3-6 시클로알킬기 (예, 시클로프로필) ,
(4) 시아노기
등.
고리 P 와 고리 Q 의 융합에 의해 형성된 "임의로는 추가 치환된 바이시클릭 비방향족 고리" 의 "바이시클릭 비방향족 고리"의 구체예에는 하기가 포함된다:
Figure pct00013
Figure pct00014
등.
고리 P 와 고리 Q 의 융합에 의해 형성된 "임의로는 추가 치환된 바이시클릭 비방향족 고리" 의 "바이시클릭 비방향족 고리"는 고리 A 이외에 1 내지 5 개의 치환기를 고리 P 상 치환가능한 위치에서 임의로 가지고, 기 -O-R6 이외 고리 Q 상 치환가능한 위치에서 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가진다. 상기 치환기의 예에는, R2 에 대한 "치환기"로 예시된 "임의 치환된 탄화수소기"의 "탄화수소기"로 예시된 C3-10 시클로알킬기 등이 임의로 갖는 치환기와 유사한 것이 포함된다.
고리 P 와 고리 Q 의 융합에 의해 형성된 "임의로는 추가 치환된 바이시클릭 비방향족 고리" 의 "바이시클릭 비방향족 고리" 의 추가 치환기의 바람직한 예에는 하기가 포함된다:
(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자),
(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸),
(3) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의 치환된 C3-6 시클로알킬기 (예, 시클로프로필),
(4) 시아노기
등.
고리 P 와 고리 Q 의 융합에 의해 형성된 "임의로는 추가 치환된 바이시클릭 비방향족 고리" 는 바람직하게 하기이고:
Figure pct00015
이들 각각은 하기로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환된다:
(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자),
(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸) ,
(3) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의 치환된 C3-6 시클로알킬기 (예, 시클로프로필), 및
(4) 시아노기.
고리 P 와 고리 Q 의 융합에 의해 형성된 "임의로는 추가 치환된 바이시클릭 비방향족 고리" 는 더욱 바람직하게 하기이고:
Figure pct00016
이들 각각은 하기로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환된다:
(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자),
(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸) ,
(3) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의 치환된 C3-6 시클로알킬기 (예, 시클로프로필), 및
(4) 시아노기.
고리 P 와 고리 Q 의 융합에 의해 형성된 "임의로는 추가 치환된 바이시클릭 비방향족 고리" 는 보다 더욱 바람직하게 하기로:
Figure pct00017
이들 각각은 하기로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환된다:
(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자),
(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸),
(3) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의 치환된 C3-6 시클로알킬기 (예, 시클로프로필), 및
(4) 시아노기.
고리 P 와 고리 Q 의 융합에 의해 형성된 "임의로는 추가 치환된 바이시클릭 방향족 헤테로사이클" 또는 "임의로는 추가 치환된 바이시클릭 비방향족 고리" 는 바람직하게 하기로:
Figure pct00018
Figure pct00019
이들 각각은 하기로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환된다:
(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자),
(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸),
(3) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의 치환된 C3-6 시클로알킬기 (예, 시클로프로필) , 및
(4) 시아노기.
고리 P 와 고리 Q 의 융합에 의해 형성된 "임의로는 추가 치환된 바이시클릭 방향족 헤테로사이클" 또는 "임의로는 추가 치환된 바이시클릭 비방향족 고리" 는 더욱 바람직하게 하기로:
Figure pct00020
이들 각각은 하기로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환된다:
(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자),
(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸),
(3) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의 치환된 C3-6 시클로알킬기 (예, 시클로프로필), 및
(4) 시아노기.
고리 P 와 고리 Q 의 융합에 의해 형성된 "임의로는 추가 치환된 바이시클릭 방향족 헤테로사이클" 또는 "임의로는 추가 치환된 바이시클릭 비방향족 고리" 는 보다 더욱 바람직하게 하기로:
Figure pct00021
이들 각각은 하기로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환된다:
(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자),
(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸),
(3) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의 치환된 C3-6 시클로알킬기 (예, 시클로프로필), 및
(4) 시아노기.
R3 은 할로겐 원자(들)로 임의 치환된 C1-6 알킬기, 또는 임의 치환된 C3-6 시클로알킬기이다.
R3 에 대한 "할로겐 원자(들)로 임의 치환된 C1-6 알킬기" 의 "C1-6 알킬기"는 임의로는, 바람직하게 1 내지 7 개, 더욱 바람직하게 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 치환가능 위치에 가진다.
R3 에 대한 "임의 치환된 C3-6 시클로알킬기" 의 "C3-6 시클로알킬기" 의 예에는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 포함된다.
R3 에 대한 "임의 치환된 C3-6 시클로알킬기" 의 "C3-6 시클로알킬기" 는 임의로는 1 내지 7 개의 치환기를 치환가능한 위치에서 가진다. 치환기의 예에는, R2 에 대한 "치환기"로서 예시된 "임의 치환된 탄화수소기"의 "탄화수소기"로서 예시된 C3-10 시클로알킬기 등이 임의로 갖는 치환기와 유사한 것이 포함된다.
R3 은 바람직하게 1 내지 7 개 (바람직하게 1 내지 3 개) 의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기, 또는 C3-6 시클로알킬기, 더욱 바람직하게 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자)로 임의 치환된 C1-6 알킬기, 보다 더욱 바람직하게 C1-6 알킬기, 특히 바람직하게 메틸이다.
R4a 및 R4b 는 독립적으로 수소 원자 또는 치환기이다.
R4a 또는 R4b 에 대한 "치환기"의 예에는 R2 에 대한 "치환기"와 유사한 것이 포함된다.
R4a 는 바람직하게 수소 원자 또는 불소 원자, 특히 바람직하게 수소 원자이다.
R4b 는 바람직하게 수소 원자 또는 불소 원자, 특히 바람직하게 수소 원자이다.
X 는 O, CO, CR5aR5b (식 중, R5a 및 R5b 는 독립적으로 수소 원자 또는 치환기임), NR5c (식 중, R5c 는 수소 원자 또는 임의 치환된 C1-6 알킬기임), S, SO 또는 S(O)2 이다.
R5a 또는 R5b 에 대한 "치환기"의 예에는 R2 에 대한 "치환기"와 유사한 것이 포함된다.
R5c 에 대한 "임의 치환된 C1-6 알킬기" 의 "C1-6 알킬기"는 임의로는 1 내지 3 개의 치환기를 치환가능한 위치에 가진다. 치환기의 예에는 R2 에 대한 "치환기"로 예시된 "임의 치환된 탄화수소기"의 "탄화수소기"로 예시된 C1-10 알킬기 등이 임의로 갖는 치환기와 유사한 것이 포함된다.
X 는 바람직하게 O, CO 또는 CR5aR5b (식 중, R5a 및 R5b 는 상기에서와 동일함), 더욱 바람직하게 O, CO 또는 CH2, 특히 바람직하게 O 이다.
R6 는 임의 치환된 C1-6 알킬기 또는 임의 치환된 C3-6 시클로알킬기이다.
R6 에 대한 "임의 치환된 C1-6 알킬기" 의 "C1-6 알킬기" 는 임의로는 1 내지 3 개의 치환기를 치환가능 위치에 가진다. 치환기의 예에는 R2 에 대한 "치환기"로 예시된 "임의 치환된 탄화수소기"의 "탄화수소기"로 예시된 C1-10 알킬기 등이 임의로 갖는 치환기와 유사한 것이 포함된다.
R6 에 대한 "임의 치환된 C3-6 시클로알킬기"의 예에는 R3 에 대한 "임의 치환된 C3-6 시클로알킬기" 와 유사한 것이 포함된다.
R6 은 바람직하게 하기이다:
(1) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸) :
(a) 할로겐 원자 (예, 불소 원자), 및
(b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의 치환된 C3-6 시클로알킬기 (예, 시클로프로필, 시클로부틸) ; 또는
(2) C3-6 시클로알킬기 (예, 시클로프로필).
R6 은 더욱 바람직하게 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸) 이다:
(a) 할로겐 원자 (예, 불소 원자), 및
(b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의 치환된 C3-6 시클로알킬기 (예, 시클로프로필, 시클로부틸).
R6 은 보다 더욱 바람직하게 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 1 내지 3 개의 C3-6 시클로알킬기로 임의 치환된 C1-6 알킬기이다.
또 다른 구현예에서, R6 은 바람직하게 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기이다.
고리 A 는 임의로는 추가 치환된 5- 또는 6-원 방향족 고리이다.
고리 A 에 대한 "임의로는 추가 치환된 5- 또는 6-원 방향족 고리"의 "5- 또는 6-원 방향족 고리" 의 예에는, 벤젠, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸 (1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,3,4-트리아졸), 테트라졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸 (1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸), 티아디아졸 (1,2,4-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸), 푸란, 티오펜, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진 등이 포함된다.
고리 A 에 대한 "임의로는 추가 치환된 5- 또는 6-원 방향족 고리"의 "5- 또는 6-원 방향족 고리" 는 바람직하게 벤젠, 임의 산화된 피리딘, 피리미딘, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸 등, 더욱 바람직하게 벤젠, 임의 산화된 피리딘, 피리미딘, 피라졸, 이속사졸 또는 옥사디아졸, 보다 더욱 바람직하게 벤젠, 임의 산화된 피리딘, 피리미딘, 피라졸 또는 이속사졸이다.
고리 A 에 대한 "임의로는 추가 치환된 5- 또는 6-원 방향족 고리"의 "5- 또는 6-원 방향족 고리"는 기 -X-CH(R4a)(R4b)-CH(R3)-NH-R1 및 고리 P 이외에 1 내지 4 개의 치환기 (바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기) 를 치환가능한 위치에 임의로 가진다. 치환기의 예에는 R2 에 대한 "치환기"로 예시된 "임의 치환된 헤테로시클릭기"의 "헤테로시클릭기기"가 임의로 갖는 치환기와 유사한 것이 포함된다.
고리 A 는 바람직하게 벤젠, 임의 산화된 피리딘, 피리미딘, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸 또는 티아디아졸로 이들 각각은 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다:
(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자),
(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸),
(3) C1-6 알콕시기 (예, 메톡시), 및
(4) C7-13 아르알킬기 (예, 벤질).
고리 A 는 더욱 바람직하게 벤젠, 임의 산화된 피리딘, 피리미딘, 피라졸, 이속사졸 또는 옥사디아졸로, 이들 각각은 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다:
(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자),
(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸) ,
(3) C1-6 알콕시기 (예, 메톡시), 및
(4) C7-13 아르알킬기 (예, 벤질).
고리 A 는 보다 더욱 바람직하게 벤젠, 임의 산화된 피리딘, 피리미딘, 피라졸 또는 이속사졸이며, 이들 각각은 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다:
(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자),
(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸),
(3) C1-6 알콕시기 (예, 메톡시), 및
(4) C7-13 아르알킬기 (예, 벤질).
화합물 (I) 의 바람직한 예에는 하기 화합물이 포함된다:
[화합물 A-1]
하기인 화합물 (I) :
[식 중,
R1 은 하기이고:
(1) R2 이 임의 치환된 C1-6 알킬기, 임의 치환된 C1-6 알콕시기, 임의 치환된 C3-10 시클로알킬기, 임의 치환된 C6-14 아릴기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 또는 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기인 화학식: -COR2 으로 나타낸 기; 또는
(2) 임의 치환된 5- 또는 6-원 방향족 기;
R3 는 1 내지 7 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기, 또는 C3-6 시클로알킬기이고;
R4a 및 R4b 는 독립적으로 수소 원자 또는 불소 원자이고;
X 는 O, CO, CR5aR5b (식 중, R5a 및 R5b 는 상기 정의된 바와 같음), NR5c (식 중, R5c 은 상기 정의된 바와 같음), S, SO 또는 S(O)2 이고;
고리 A 는 벤젠, 피리딘, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸 또는 티아디아졸로, 이들 각각은 하기로 임의 치환되고:
(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자); 또는
(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸);
고리 P 와 고리 Q 가 융합되어
Figure pct00022
를 형성하고,
이들 각각은 하기로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환되고:
(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자),
(2) 할로겐 원자(들) (예, 메틸, 트리플루오로메틸) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기, 및
(3) 할로겐 원자(들)로 임의 치환된 C3-6 시클로알킬기 (예, 시클로프로필) ; 및
R6 은 하기임:
(1) C3-6 시클로알킬기 및 할로겐 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기; 또는
(2) C3-6 시클로알킬기 (예, 시클로프로필)].
[화합물 B-1]
하기인 화합물 (I) :
[식 중,
R1 은 하기이고:
(1) 화학식: -COR2 로 나타낸 기:
이때,
R2 은 하기임:
(a) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 이소펜틸) :
(i) 아미노기,
(ii) 카르복시기,
(iii) C1-6 알콕시-카르보닐기 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐),
(iv) C6-14 아릴기 (예, 페닐), 및
(v) C1-6 알콕시기 (예, 메톡시);
(b) C1-6 알콕시기 (예, 메톡시, tert-부톡시);
(c) 하기로부터 선택된 치환기(들)로 임의 모노- 또는 디-치환된 아미노기:
(i) 1 내지 3 개의 C6-14 아릴기 (예, 페닐) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필),
(ii) C6-14 아릴기 (예, 페닐),
(iii) C3-10 시클로알킬기 (예, 시클로펜틸, 시클로헥실),
(iv) C1-6 알킬술포닐기 (예, 메틸술포닐), 및
(v) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예, 메틸) 로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 (예, 피리딜) ;
등; 또는
(2) (i) 할로겐 원자 및 (ii) C1-6 알킬기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된, 5-원 방향족 헤테로시클릭기 (예, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴) 또는 페닐;
R3 은 1 내지 7 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기, 또는 C3-6 시클로알킬기이고;
R4a 및 R4b 은 독립적으로 수소 원자 또는 불소 원자이고;
X 는 O 또는 CH2 이고;
고리 A 는 벤젠, 피리딘, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸 또는 티아디아졸로, 이들 각각은 하기에 의해 임의 치환되고:
(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자); 또는
(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸);
고리 P 및 고리 Q 가 융합되어
Figure pct00023
를 형성하고,
이들 각각은 하기로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환되고:
(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자),
(2) 할로겐 원자(들) (예, 메틸, 트리플루오로메틸) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기,
(3) 할로겐 원자(들)로 임의 치환된 C3-6 시클로알킬기 (예, 시클로프로필); 및
R6 은
(1) 할로겐 원자 및 C3-6 시클로알킬기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기; 또는
(2) C3-6 시클로알킬기 (예, 시클로프로필) 임].
[화합물 C-1]
하기인 화합물 (I)
[식 중,
R1 은
(1) R2 이
(a) C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 이소펜틸);
(b) C1-6 알콕시기 (예, 메톡시, tert-부톡시);
(c) C1-6 알킬기(들) (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필) 로 임의 모노- 또는 디-치환된 아미노기
등인 화학식: -COR2 로 나타낸 기; 또는
(2) C1-6 알킬기로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 5-원 방향족 헤테로시클릭기 (예, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴) 이고;
R3 은 1 내지 7 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기, 또는 C3-6 시클로알킬기이고;
R4a 및 R4b 은 독립적으로 수소 원자 또는 불소 원자이고;
X 는 O 또는 CH2 이고;
고리 A 는 벤젠, 피리딘, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 티아디아졸, 옥사디아졸 또는 티아디아졸이고, 이들 각각은 하기로 임의 치환되고:
(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자); 또는
(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸) ;
고리 P 와 고리 Q 가 융합되어
Figure pct00024
를 형성하고,
이들 각각은 하기로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환되고:
(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자),
(2) 할로겐 원자(들) (예, 메틸, 트리플루오로메틸) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기, 및
(3) 할로겐 원자(들) 로 임의 치환된 C3-6 시클로알킬기 (예, 시클로프로필) ; 및
R6 은
(1) 할로겐 원자 및 C3-6 시클로알킬기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기; 또는
(2) C3-6 시클로알킬기 (예, 시클로프로필) 임].
[화합물 A-2]
하기인 화합물 (I):
[식 중,
R1 은
(1) R2 이 임의 치환된 C1-6 알킬기, 임의 치환된 C1-6 알콕시기, 임의 치환된 C3-10 시클로알킬기, 임의 치환된 C6-14 아릴기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 또는 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기인 화학식: -COR2 로 나타낸 기; 또는
(2) 임의 치환된 5- 또는 6-원 방향족 고리기이고;
R3 는 1 내지 7 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기, 또는 C3-6 시클로알킬기이고;
R4a 및 R4b 는 독립적으로 수소 원자 또는 불소 원자이고;
X 는 O, CO, CR5aR5b (식 중, R5a 및 R5b 은 상기 정의된 바와 같음), NR5c (식 중, R5c 은 상기 정의된 바와 같음), S, SO, 또는 S(O)2 이고;
고리 A 는 벤젠, 피리딘, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸 또는 티아디아졸로, 이들 각각은 하기로 임의 치환되고:
(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자); 또는
(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸) ;
고리 P 와 고리 Q 가 융합되어
Figure pct00025
를 형성하고,
이들 각각은 하기로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환되고:
(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자),
(2) 할로겐 원자(들) (예, 메틸, 트리플루오로메틸) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기, 및
(3) 할로겐 원자(들) 로 임의 치환된 C3-6 시클로알킬기 (예, 시클로프로필); 및
R6 은
(1) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기:
(a) 할로겐 원자, 및
(b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C3-6 시클로알킬기 ; 또는
(2) C3-6 시클로알킬기 (예, 시클로프로필) 임].
[화합물 B-2]
하기인 화합물 (I):
[식 중,
R1 은 하기이고:
(1) R2 이
(a) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 이소펜틸) :
(i) 아미노기,
(ii) 카르복시기,
(iii) C1-6 알콕시-카르보닐기 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐),
(iv) C6-14 아릴기 (예, 페닐), 및
(v) C1-6 알콕시기 (예, 메톡시);
(b) C1-6 알콕시기 (예, 메톡시, tert-부톡시);
(c) 하기로부터 선택된 치환기(들)로 임의 모노- 또는 디-치환된 아미노기:
(i) 1 내지 3 개의 C6-14 아릴기 (예, 페닐) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필),
(ii) C6-14 아릴기 (예, 페닐),
(iii) C3-10 시클로알킬기 (예, 시클로펜틸, 시클로헥실),
(iv) C1-6 알킬술포닐기 (예, 메틸술포닐), 및
(v) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예, 메틸) 로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 (예, 피리딜);
등인 화학식: -COR2 로 나타낸 기; 또는
(2) 5-원 방향족 헤테로시클릭기 (예, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴) 또는 페닐 (이들 각각은 (i) 할로겐 원자 및 (ii) C1-6 알킬기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환됨);
R3 은 1 내지 7 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기, 또는 C3-6 시클로알킬기이고;
R4a 및 R4b 는 독립적으로 수소 원자 또는 불소 원자이고;
X 는 O 또는 CH2 이고;
고리 A 는 하기로부터 임의 치환된, 벤젠, 피리딘, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸 또는 티아디아졸이고:
(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자); 또는
(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸);
고리 P 와 고리 Q 가 융합되어
Figure pct00026
를 형성하고,
이들 각각이 하기로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환되고:
(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자),
(2) 할로겐 원자(들) (예, 메틸, 트리플루오로메틸) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기, 및
(3) 할로겐 원자(들)로 임의 치환된 C3-6 시클로알킬기 (예, 시클로프로필); 및
R6 은
(1) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기:
(a) 할로겐 원자, 및
(b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C3-6 시클로알킬기; 또는
(2) C3-6 시클로알킬기 (예, 시클로프로필) 임].
[화합물 C-2]
하기인 화합물 (I)
[식 중,
R1 은
(1) R2 이
(a) C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 이소펜틸);
(b) C1-6 알콕시기 (예, 메톡시, tert-부톡시);
(c) C1-6 알킬기(들) (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필) 로 임의 모노- 또는 디-치환된 아미노기;
등인 화학식: -COR2 로 나타낸 기; 또는
(2) C1-6 알킬기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 5-원 방향족 헤테로시클릭기 (예, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴) 이고;
R3 은 1 내지 7 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기, 또는 C3-6 시클로알킬기이고;
R4a 및 R4b 은 독립적으로 수소 원자 또는 불소 원자이고;
X 는 O 또는 CH2 이고;
고리 A 는 벤젠, 피리딘, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸 또는 티아디아졸로, 이들 각각은 하기에 의해 임의 치환되고:
(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자); 또는
(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸) ;
고리 P 와 고리 Q 가 융합되어
Figure pct00027
를 형성하고,
이들 각각은 하기로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환되고:
(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자),
(2) 할로겐 원자(들) (예, 메틸, 트리플루오로메틸) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기, 및
(3) 할로겐 원자(들) 로 임의 치환된 C3-6 시클로알킬기 (예, 시클로프로필) ; 및
R6 은
(1) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기:
(a) 할로겐 원자, 및
(b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C3-6 시클로알킬기 ; 또는
(2) C3-6 시클로알킬기 (예, 시클로프로필) 임].
[화합물 A-3]
하기인 화합물 (I):
[식 중,
R1 은
(1) R2 이 임의 치환된 C1-6 알킬기, 임의 치환된 C1-6 알콕시기, 임의 치환된 C3-10 시클로알킬기, 임의 치환된 C6-14 아릴기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 또는 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기인 화학식: -COR2 으로 나타낸 기; 또는
(2) 임의 치환된 5- 또는 6-원 방향족 고리기이고
(바람직하게
(1) R2 이
(a) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 이소펜틸):
(i) 아미노기,
(ii) 카르복시기,
(iii) C1-6 알콕시-카르보닐기 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐),
(iv) C6-14 아릴기 (예, 페닐),
(v) C1-6 알콕시기 (예, 메톡시), 및
(vi) 할로겐 원자 (예, 불소 원자);
(b) C1-6 알콕시기 (예, 메톡시, tert-부톡시);
(c) C3-10 시클로알킬기 (예, 시클로프로필, 시클로펜틸);
(d) C6-14 아릴기 (예, 페닐);
(e) 하기로부터 선택된 치환기(들)로 임의 모노- 또는 디-치환된 아미노기:
(i) 1 내지 3 개의 C6-14 아릴기 (예, 페닐) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필),
(ii) C6-14 아릴기 (예, 페닐),
(iii) C3-10 시클로알킬기 (예, 시클로펜틸, 시클로헥실),
(iv) C1-6 알킬술포닐기 (예, 메틸술포닐), 및
(v) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예, 메틸) 로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 (예, 피리딜) ;
(f) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 (예, 푸릴, 피라졸릴, 피리딜, 이속사졸릴, 티아졸릴) ;
(g) 비방향족 헤테로시클릭기 (예, 테트라히드로피라닐);
등인 화학식: -COR2 로 나타낸 기; 또는
(2) 5-원 방향족 헤테로시클릭기 (예, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 바람직하게 이속사졸릴) 또는 페닐로, 이들 각각은 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환됨:
(i) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬-카르보닐기 ;
(ii) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알콕시-카르보닐기:
(a) 할로겐 원자,
(b) C1-6 알콕시기, 및
(c) C6-14 아릴기 (예, 페닐);
(iii) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기(들) 로 임의 모노- 또는 디-치환된 카르바모일기;
(iv) 카르복시기;
(v) 히드록시기;
(vi) 할로겐 원자; 및
(vii) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기:
(a) 할로겐 원자,
(b) 카르복시기,
(c) 히드록시기,
(d) C1-6 알콕시-카르보닐기, 및
(e) C1-6 알콕시기);
R3 은 1 내지 7 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기, 또는 C3-6 시클로알킬기이고;
R4a 및 R4b 은 독립적으로 수소 원자 또는 불소 원자이고;
X 는 O, CO, CR5aR5b (식 중, R5a 및 R5b 은 상기 정의된 바와 같음), NR5c (식 중, R5c 은 상기 정의된 바와 같음), S, SO, 또는 S(O)2 이고;
고리 A 는 벤젠, 임의 산화된 피리딘, 피리미딘, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸 또는 티아디아졸로, 이들 각각은 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환되고:
(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자),
(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸) ,
(3) C1-6 알콕시기 (예, 메톡시), 및
(4) C7-13 아르알킬기 (예, 벤질);
고리 P 와 고리 Q 가 융합되어
Figure pct00028
Figure pct00029
를 형성하고,
이들 각각은 하기로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환되고:
(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자),
(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸),
(3) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의 치환된 C3-6 시클로알킬기 (예, 시클로프로필), 및
(4) 시아노기; 및
R6 은
(1) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸) :
(a) 할로겐 원자 (예, 불소 원자), 및
(b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의 치환된 C3-6 시클로알킬기 (예, 시클로프로필, 시클로부틸); 또는
(2) C3-6 시클로알킬기 (예, 시클로프로필) 임].
[화합물 B-3]
하기인 화합물 (I):
[식 중,
R1 은 하기이고:
(1) R2 이 임의 치환된 C1-6 알킬기, 임의 치환된 C1-6 알콕시기 또는 임의 치환된 아미노기인 화학식: -COR2 로 나타낸 기; 또는
(2) 임의 치환된 5- 또는 6-원 방향족 고리기
(바람직하게
(1) R2 은
(a) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 이소펜틸) :
(i) 아미노기,
(ii) 카르복시기,
(iii) C1-6 알콕시-카르보닐기 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐),
(iv) C6-14 아릴기 (예, 페닐),
(v) C1-6 알콕시기 (예, 메톡시), 및
(vi) 할로겐 원자 (예, 불소 원자);
(b) C1-6 알콕시기 (예, 메톡시, tert-부톡시);
(c) 하기로부터 선택된 치환기(들)로 임의 모노- 또는 디-치환된 아미노기:
(i) 1 내지 3 개의 C6-14 아릴기 (예, 페닐) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필),
(ii) C6-14 아릴기 (예, 페닐),
(iii) C3-10 시클로알킬기 (예, 시클로펜틸, 시클로헥실),
(iv) C1-6 알킬술포닐기 (예, 메틸술포닐), 및
(v) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예, 메틸) 로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 (예, 피리딜);
등인 화학식: -COR2 로 나타낸 기; 또는
(2) (i) 할로겐 원자 및 (ii) C1-6 알킬기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 5-원 방향족 헤테로시클릭기 (예, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 바람직하게 이속사졸릴));
R3 은 1 내지 7 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기, 또는 C3-6 시클로알킬기이고;
R4a 및 R4b 은 독립적으로 수소 원자 또는 불소 원자이고;
X 는 O, CO 또는 CH2 이고;
고리 A 는 벤젠, 임의 산화된 피리딘, 피리미딘, 피라졸, 이속사졸 또는 옥사디아졸로, 이들 각각은 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환되고:
(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자),
(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸) ,
(3) C1-6 알콕시기 (예, 메톡시), 및
(4) C7-13 아르알킬기 (예, 벤질);
고리 P 와 고리 Q 가 융합되어
Figure pct00030
를 형성하고, 이들 각각은 하기로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환되고:
(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자),
(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸),
(3) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의 치환된 C3-6 시클로알킬기 (예, 시클로프로필), 및
(4) 시아노기; 및
R6 은 하기이고:
(1) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸):
(a) 할로겐 원자 (예, 불소 원자), 및
(b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의 치환된 C3-6 시클로알킬기 (예, 시클로프로필, 시클로부틸); 또는
(2) C3-6 시클로알킬기 (예, 시클로프로필) 임].
[화합물 C-3]
하기인 화합물 (I):
[식 중,
R1 은
(1) R2 이
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 이소펜틸) ;
(b) C1-6 알콕시기 (예, 메톡시, tert-부톡시);
(c) C1-6 알킬기(들) (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필) 로 임의 모노- 또는 디-치환된 아미노기;
등인 화학식: -COR2 로 나타낸기이고;
R3 은 1 내지 7 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기이고;
R4a 및 R4b 은 독립적으로 수소 원자이고;
X 는 O, CO 또는 CH2 이고;
고리 A 는 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된, 벤젠, 임의 산화된 피리딘, 피리미딘, 피라졸 또는 이속사졸이고:
1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자),
2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸) ,
(3) C1-6 알콕시기 (예, 메톡시), 및
(4) C7-13 아르알킬기 (예, 벤질);
고리 P 와 고리 Q 는 융합되어
Figure pct00031
을 형성하고, 이들 각각은 하기로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환되고:
(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자),
(2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸),
(3) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의 치환된 C3-6 시클로알킬기 (예, 시클로프로필), 및
(4) 시아노기; 및
R6 은 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸) 임:
(a) 할로겐 원자 (예, 불소 원자), 및
(b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의 치환된 C3-6 시클로알킬기 (예, 시클로프로필, 시클로부틸)].
[화합물 D-3]
N-[(1S)-2-({6-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드 또는 그 염.
N-[(1S)-2-({6-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-5-플루오로피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드 또는 그 염.
N-[(1S)-2-{[6-(6-에톡시-1,3-벤족사졸-2-일)피리딘-3-일]옥시}-1-메틸에틸]아세트아미드 또는 그 염.
화학식 (I) 로 나타낸 화합물의 염으로서, 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다. 상기 염의 예에는 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등이 포함된다.
무기 염기와의 염의 바람직한 예에는 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 염, 칼륨 염 등; 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 염, 마그네슘 염 등; 알루미늄 염; 암모늄 염 등이 포함된다.
유기 염기와의 염의 바람직한 예에는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민[트리스(히드록시메틸)메틸아민], tert-부틸아민, 시클로헥실아민, 벤질아민, 디시클로헥실아민, N,N-디벤질에틸렌디아민과의 염 등이 포함된다.
무기산과의 염의 바람직한 예에는, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산과의 염 등이 포함된다.
유기산과의 염의 바람직한 예에는, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산과의 염 등이 포함된다.
염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예에는, 아르기닌, 리신, 오르니틴과의 염 등이 포함된다.
산성 아미노산과의 염의 바람직한 예에는 아스파르트산, 글루탐산과의 염 등이 포함된다.
화합물 (I) 의 프로드러그는, 생체에서 생리학적 조건 하에서 효소, 위산으로 인한 반응으로 화합물 (I) 로 전환된 화합물, 즉 효소에 의해 산화, 환원, 가수분해 등에 의해 화합물 (I) 로 전환된 화합물; 위산 등에 의한 가수분해 등에 의해 화합물 (I) 로 전환된 화합물을 의미한다.
화합물 (I) 의 프로드러그의 예에는, 화합물 (I) 에서 아미노기를 아실화, 알킬화 또는 인산화로 적용시킴으로서 수득된 화합물 (예, 화합물 (I) 내 아미노기를 에코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리디닐메틸화, 피발로일옥시메틸화 또는 tert-부틸화에 적용시킴으로써 수득된 화합물); 화합물 (I) 내 히드록시기를 아실화, 알킬화, 인산화 또는 붕소화에 적용시켜 수득한 화합물 (예, 화합물 (I) 내 히드록시기를 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화 또는 디메틸아미노메틸카르보닐화에 적용시켜 수득한 화합물); 화합물 (I) 내 카르복시기를 에스테르화 또는 아미드화에 적용시켜 수득한 화합물 (예, 화합물 (I) 내 카르복시기를 에틸 에스테르화, 페닐 에스테르화, 카르복시메틸 에스테르화, 디메틸아미노메틸 에스테르화, 피발로일옥시메틸 에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르화, 프탈리딜 에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐에틸 에스테르화 또는 메틸 아미드화 등에 적용시켜 수득한 화합물) 등이 포함된다. 이들 화합물은 그자체로 공지된 방법에 따라 화합물 (I) 로부터 생성될 수 있다.
화합물 (I) 에 대한 프로드러그는 또한 문헌 [IYAKUHIN no KAIHATSU, Development of Pharmaceuticals, Vol. 7, Design of Molecules, p. 163-198, Published by HIROKAWA SHOTEN, 1990] 에 기재된 것과 같은 생리학적 조건 하에서 화합물 (I) 로 전환된 것일 수 있다.
본 명세서에서, 프로드러그는 염의 형태일 수 있다. 염의 예에는 상기 화학식 (I) 로 나타낸 화합물의 염으로서 예시된 것이 포함된다.
화합물 (I) 은 동위원소 (예, 3H, 13C, 14C, 18F, 35S, 125I) 등으로 표지될 수 있다.
화합물 (I) 은 히드레이트 또는 비(非)히드레이트, 용매화물 또는 비(非)용매화물일 수 있다.
화합물 (I) 은 또한 1H 이 2H(D) 로 전환된 중수소 전환 형태를 포함한다.
화합물 (I) 은 약학적으로 허용가능한 공결정 (cocrystal) 또는 공결정 염일 수 있다. 여기서, 공결정 또는 공결정 염은, 각각 상이한 물리적 특성 (예, 구조, 용융점, 용융 열, 흡습성, 용해성, 안정성 등) 을 갖는 실온에서 고체인 둘 이상의 특정 물질로 이루어진 결정질 물질을 의미한다. 공결정 및 공결정 염이 그 자체로 공지된 공결정화로 제조될 수 있다.
화합물 (I) 또는 이의 프로드러그 (이하, 때때로 간단히 본 발명의 화합물로 약칭됨) 는 저독성이고, 포유 동물 (예, 인간, 마우스, 래트, 토끼, 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 원숭이) 에서, 약리적으로 허용가능한 담체 등과 혼합됨으로써 약학적 조성물 형태로 또는 직접, 후술한 각종 질환의 예방 또는 치료제로서 사용하는 제제로 사용될 수 있다.
여기서, 약리학적으로 허용가능한 담체의 예에는 제제 재료로서 통상적으로 사용되는 각종 유기 또는 무기 담체 물질이 포함되며, 이는 고형 제제에 있어서의 부형제, 활택제, 결합제 또는 붕괴제; 액상 제제에 있어서의 용매, 가용화제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 무통화제 (soothing agent) 등으로서 첨가된다. 필요에 따라, 방부제, 항산화제, 착색제, 감미제, 등의 첨가제를 사용할 수도 있다.
부형제의 예에는 락토오스, 수크로오스, D-만니톨, D-소르비톨, 전분, 예비젤라틴화 전분, 덱스트린, 결정질 셀룰로오스, 저-치환 히드록시프로필셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 아라비아 검, 풀란, 경질 무수 규산, 합성 알루미늄 실리케이트 및 마그네슘 알루미노메타실리케이트가 포함된다.
활택제의 바람직한 예에는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크 및 콜로이드 실리카가 포함된다.
결합제의 바람직한 예에는, 예비젤라틴화 전분, 수크로오스, 젤라틴, 아라비아 검, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 결정질 셀룰로오스, 수크로오스, D-만니톨, 트레할로오스, 덱스트린, 풀루란, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈이 포함된다.
붕괴제의 바람직한 예에는, 락토오스, 수크로오스, 전분, 카르복시메틸셀룰로오스, 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스, 나트륨 크로스카르멜로오스, 나트륨 카르복시메틸전분, 경질 무수 규산 및 저치환 히드록시프로필셀룰로오스가 포함된다.
용매의 바람직한 예에는, 주사수, 생리 염수, 링거액, 알코올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 참깨유, 옥수수유, 올리브유 및 면실유가 포함된다.
가용화제의 바람직한 예에는, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 트레할로오스, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 나트륨 시트레이트, 나트륨 살리실레이트 및 나트륨 아세테이트가 포함된다.
현탁화제의 바람직한 예에는, 계면활성제, 예컨대 스테아릴트리에탄올아민, 나트륨 라우릴 술페이트, 라우릴 아미노프로피온산, 레시틴, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 글리세릴 모노스테아레이트 등; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등; 폴리소르베이트 및 폴리옥시에틸렌 수소화 캐스터 오일이 포함된다.
등장화제의 바람직한 예는 염화나트륨, 글리세롤, D-만니톨, D-소르비톨 및 글루코오스를 포함한다.
완충제의 바람직한 예는 포스페이트, 아세테이트, 카르보네이트, 시트레이트 등과 같은 완충제를 포함한다.
무통화제의 바람직한 예는 벤질 알코올을 포함한다.
방부제의 바람직한 예는 파라옥시벤조에이트, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 페네틸 알코올, 데히드로아세트산 및 소르브산을 포함한다.
항산화제의 바람직한 예는 술파이트, 아스코르베이트 등을 포함한다.
착색제의 바람직한 예는 수성 식용 타르 색소 (예를 들어, 식용 색소, 예컨대 식용 적색 번호 2 및 번호 3, 식용 황색 번호 4 및 번호 5, 식용 청색 번호 1 및 번호 2 등), 불수용성 레이크 염료 (예를 들어, 상기 언급된 수성 식용 타르 색소의 알루미늄 염) 및 천연 염료 (예를 들어, β-카로틴, 클로로필, 산화제이철 적색) 를 포함한다.
감미제의 바람직한 예는 나트륨 사카린, 디칼륨 글리시리지네이트, 아스파르탐 및 스테비아를 포함한다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약제를 단독으로 또는 약학제의 제조 방법으로서 그 자체로 공지된 방법 (예를 들어, [Japanese Pharmacopoeia] 등에 기재된 방법) 에 따른 약리학적으로 허용가능한 담체와의 혼합으로 및 예를 들어 정제 (당-코팅된 정제, 필름-코팅된 정제, 설하 정제, 경구적 붕해 정제, 버컬제 (buccal) 등 포함), 필, 분말, 과립, 캡슐 (연질 캡슐, 마이크로캡슐 포함), 트로키, 시럽, 액체, 에멀젼, 현탁물, 방출 제어 제제 (예를 들어, 직접 방출 제제, 지속 방출 제제, 지속 방출 마이크로캡슐), 에어로졸, 필름 (예를 들어, 경구적 붕해 필름, 경구 점막 접착 필름), 주사 (예를 들어, 피하 주사, 정맥내 주사, 근육내 주사, 복강내 주사), 점적 주입, 경피 흡수 유형 제제, 연고, 로션, 접착제, 좌제 (예를 들어, 직장내 좌제, 질내 좌제), 펠릿, 비강내 제제, 폐 제제 (흡입제), 점안액 등의 형태로, 경구 또는 비경구적으로 (예를 들어, 정맥내, 근육내, 피하, 조직내, 비강내, 피내, 점안, 대뇌내, 직장내, 질내, 복강내 및 종양내 투여, 종양 부근에의 투여 및 병변에의 직접 투여) 안전하게 투여할 수 있다.
약학적 조성물을 약학 제제의 기술적 분야에 종래적으로 사용되는 방법, 예를 들어 [Japanese Pharmacopoeia] 등에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
약학적 조성물 중의 본 발명의 화합물의 함량은 본 발명의 화합물의 투여 형태, 투여량 등에 따라 가변적이지만, 예를 들어 약 0.1 내지 100 wt% 이다.
경구 제제의 제조시, 필요한 경우 맛의 은폐, 장용성 또는 지속성의 목적을 위해 코팅이 적용될 수 있다.
코팅에 사용되는 코팅 베이스의 예는 당 코팅 베이스, 수성 필름 코팅 베이스, 장내 필름 코팅 베이스 및 지속 방출 필름 코팅 베이스를 포함한다.
당 코팅 베이스로서 수크로오스를 사용한다. 게다가, 탈크, 침전된 탄산칼슘, 젤라틴, 아라비아 검, 풀루란, 카르나우바 왁스 등으로부터 선택되는 1 종 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
수성 필름 코팅 베이스의 예는 셀룰로오스 중합체, 예컨대 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 메틸히드록시에틸 셀룰로오스 등; 합성 중합체, 예컨대 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 E [Eudragit E (상품명)], 폴리비닐피롤리돈 등; 및 다당류, 예컨대 풀루란 등을 포함한다.
장내 필름 코팅 베이스의 예는 셀룰로오스 중합체, 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 카르복시메틸에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 등; 아크릴 중합체, 예컨대 메타크릴산 공중합체 L [Eudragit L (상품명)], 메타크릴산 공중합체 LD [Eudragit L-30D55 (상품명)], 메타크릴산 공중합체 S [Eudragit S (상품명)] 등; 및 자연 발생 물질, 예컨대 셸락 (shellac) 등을 포함한다.
지속 방출 필름 코팅 베이스의 예는 셀룰로오스 중합체, 예컨대 에틸 셀룰로오스 등; 및 아크릴 중합체, 예컨대 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 RS [Eudragit RS (상품명)], 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체 현탁물 [Eudragit NE (상품명)] 등을 포함한다.
상기 언급된 코팅 베이스를 적절한 비율로 그 2 종 이상과 혼합한 후 사용할 수 있다. 코팅을 위해, 예를 들어 광차폐제, 예컨대 티타늄 산화물, 적색 산화제이철 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 낮은 독성 (예를 들어, 급성 독성, 만성 독성, 유전적 독성, 생식적 독성, 폐독성, 발암성 등) 및 어느 정도의 부작용을 나타낸다. 따라서, 포유류 (예를 들어, 인간, 소, 말, 개, 고양이, 원숭이, 마우스, 래트) 에서의 각종 질환의 예방 또는 치료 또는 진단을 위한 제제로서 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 우세한 ACC (아세틸-CoA 카르복실라아제) 저해 작용을 갖는다. ACC 의 예는 간, 지방 조직, 췌장-특이적 동질효소 (ACC1); 및 근육 특이적 동질효소 (ACC2) 를 포함한다.
본 발명의 화합물은 ACC2 선택성을 갖는다. 특히, 본 발명의 예의 화합물은 높은 ACC2 선택성을 갖는다.
본 발명의 화합물은 대사 안정성에서 우세하고, 화합물의 긴 반감기, 상이한 생체내 대사 등과 같은 이점을 갖는다.
게다가, 본 발명의 화합물은 생체내 동역학 (예를 들어, 경구적 흡수성, 생체이용률) 에서 우세하다.
본 발명의 화합물을 비만, 당뇨병 (예를 들어, 유형 1 당뇨병, 유형 2 당뇨병, 임신성 당뇨병, 비만성 당뇨병), 고지질혈증 (예를 들어, 과트리글리세리드혈증, 과콜레스테롤혈증, 고 LDL-콜레스테롤혈증, 하이포HDL-혈증, 식후 고지방혈증), 고혈압, 심부전, 당뇨 합병증 [예를 들어, 신경병증, 신장병, 망막증, 당뇨병성 심근증, 백내장, 대혈관증, 골연화증, 고삼투압 당뇨병성 혼수, 감염 (예를 들어, 호흡성 감염, 요로 감염, 위장 감염, 피부 연조직 감염, 열등한 사지 감염), 당뇨병성 괴저, 구강건조증, 난청, 뇌혈관 장애, 말초혈액 순환 장애], 대사 증후군 (과트리글리세리드혈증 (TG), 저 HDL 콜레스테롤 (HDL-C), 고혈압, 복부 비만 및 손상된 글루코오스 내성으로부터 선택되는 3 개 이상을 앓는 병리), 근육감소증, 암 등의 예방 또는 치료를 위한 제제로서 사용할 수 있다.
당뇨병의 진단 기준에 대해서는, Japan Diabetes Society 가 1999 년도에 진단 기준을 보고하였다.
상기 보고에 따라, 당뇨병은 단식 혈당 수준 (정맥내 혈장의 글루코오스 농도) 이 126 mg/dl 이상, 75 g 경구적 글루코오스 내성 시험 (75 g OGTT) 2 시간 수준 (정맥내 혈장의 글루코오스 농도) 이 200 mg/dl 이상 및 비-단식 혈당 수준 (정맥내 혈장의 글루코오스 농도) 이 200 mg/dl 이상인 것 중 어느 하나를 나타내는 병태이다. 상기 언급된 당뇨병에 속하지 않고, 단식 혈당 수준 (정맥내 혈장의 글루코오스 농도) 이 110 mg/dl 미만이거나, 또는 75 g 경구적 글루코오스 내성 시험 (75 g OGTT) 2 시간 수준 (정맥내 혈장의 글루코오스 농도) 이 140 mg/dl 미만인 것 (정상 유형) 을 나타내는 상태와는 상이한 상태를 "경계선 유형" 으로 칭한다.
추가로, 1997 년도에 ADA (American Diabetes Association) 및 1998 년도에 WHO 가 당뇨병의 새로운 진단 기준을 보고하였다.
이들 보고에 따라, 당뇨병은 단식 혈당 수준 (정맥내 혈장의 글루코오스 농도) 이 126 mg/dl 이상이고, 75 g 경구적 글루코오스 내성 시험 2 시간 수준 (정맥내 혈장의 글루코오스 농도) 이 200 mg/dl 이상인 것을 나타내는 병태이다.
상기 언급된 보고에 따라, 손상된 글루코오스 내성은 단식 혈당 수준 (정맥내 혈장의 글루코오스 농도) 이 126 mg/dl 미만이고, 75 g 경구적 글루코오스 내성 시험 2 시간 수준 (정맥내 혈장의 글루코오스 농도) 이 140 mg/dl 이상이고 200 mg/dl 미만인 것을 나타내는 병태이다. ADA 의 보고에 따라, 단식 혈당 수준 (정맥내 혈장의 글루코오스 농도) 이 110 mg/dl 이상이고 126 mg/dl 이하인 것을 나타내는 병태를 IFG (손상된 단식성 글루코오스) 로 칭한다. WHO 의 보고에 따라, IFG (손상된 단식성 글루코오스) 중에서, 75 g 경구적 글루코오스 내성 시험 2 시간 수준 (정맥내 혈장의 글루코오스 농도) 이 140 mg/dl 미만인 것을 나타내는 병태를 IFG (손상된 단식성 혈당증) 로 칭한다.
본 발명의 화합물을 또한 상기 언급된 진단 기준에 따라 측정되는 바와 같은 당뇨병, 경계선 유형, 손상된 글루코오스 내성, IFG (손상된 단식성 글루코오스) 및 IFG (손상된 단식성 혈당증) 의 예방 또는 치료를 위한 제제로서 사용할 수 있다. 게다가, 본 발명의 화합물은 경계선 유형, 손상된 글루코오스 내성, IFG (손상된 단식성 글루코오스) 또는 IFG (손상된 단식성 혈당증) 의 당뇨병으로의 진전을 예방할 수 있다.
본 발명의 화합물이 체중 증가 저해 활성을 갖기 때문에, 포유류에 대한 체중 증가 억제제로서 사용될 수 있다. 표적 포유류는 체중 증가가 회피되어야 하는 임의의 포유류일 수 있다. 포유류는 체중 증가의 위험을 유전적으로 가질 수 있거나, 또는 생활양식-관련 질환, 예컨대 당뇨병, 고혈압 및/또는 고지혈증 등을 앓을 수 있다. 체중 증가는 과잉 공급 또는 영양분 밸런스가 없는 식이에 의해 야기될 수 있거나, 또는 수반 약물 (예를 들어, PPARγ-아고니스트성 활성을 갖는 인슐린 감수성 향상 제제, 예컨대 트로글리타존, 로시글리타존, 엔글리타존, 시글리타존, 피오글리타존 등) 유래일 수 있다. 추가로, 체중 증가는 비만의 초기일 수 있거나, 또는 비만 환자의 체중 증가일 수 있다. 여기서, 비만은, BMI (체질량 지수; 체중 (kg)/[키 (m)]2) 가 일본인의 경우에는 25 이상 (Japan Society for the Study of Obesity 에 의한 기준) 또는 서양인의 경우에는 30 이상인 것 (WHO 에 의한 기준) 으로 정의한다.
화합물 (I) 은 또한 대사 증후군의 예방 또는 치료를 위한 제제로서 유용하다. 대사 증후군을 앓는 환자는 단일 생활양식-관련 질환을 앓는 환자와 비교시 심혈관 질환의 극히 높은 발병을 갖기 때문에, 대사 증후군의 예방 또는 치료는 심혈관 질환의 예방에 매우 중요하다.
대사 증후군 진단을 위한 기준이 1999 년도에 WHO 에 의해 및 2001 년도에 NCEP 에 의해 공표되어 있다. WHO 의 기준에 따라, 고인슐린혈증 또는 손상된 글루코오스 내성에 추가적으로 복부 비만, 이상지질혈증 (고 TG 또는 저 HDL) 및 고혈압 중 2 개 이상을 앓는 환자가 대사 증후군으로 진단된다 (World Health Organization: Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and Its Complications. Part I: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, World Health Organization, Geneva, 1999). 미국에서의 허혈성 심장 질환 관리의 지표인 National Cholesterol Education Program 의 Adult Treatment Panel III 의 기준에 따라, 복부 비만, 고트리글리세리드, 저 HDL 콜레스테롤, 고혈압 및 손상된 글루코오스 내성 중 3 개 이상을 앓는 환자가 대사 증후군으로 진단된다 (National Cholesterol Education Program: Executive Summary of the Third Report of National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adults Treatment Panel III). The Journal of the American Medical Association, Vol. 285, 2486-2497, 2001).
본 발명의 화합물을, 예를 들어 골다공증, 악태증 (예를 들어, 암성 악태증, 결핵성 악태증, 당뇨병성 악태증, 혈액성 악태증, 내분비성 악태증, 감염성 악태증 또는 후천성 면역결핍 증후군에 의해 야기되는 악태증), 지방 간, 다낭포 난소 증후군, 신장 질환 (예를 들어, 당뇨병성 신장병, 사구체신염, 사구체경화증, 신장증 증후군, 고혈압성 신장경화증, 말단 신장 장애), 근이영양증, 심근경색, 협심증, 뇌혈관 장애 (예를 들어, 뇌경색, 뇌졸중), 알츠하이머병, 파킨슨병, 불안, 치매, 인슐린 저항성 증후군, 증후군 X, 고인슐린혈증, 고인슐린혈증으로 인한 감각 이상, 과민성 대장 증후군, 급성 또는 만성 설사, 염증성 질환 (예를 들어, 류머티스성 관절염, 변형성 척추염, 골관절염, 요통, 통풍, 수술후 또는 외상후 염증, 종창, 신경통, 인후염, 방광염, 간염 (비알코올성 지방간염 포함), 폐렴, 췌장염, 장염, 염증성 장 질환 (염증성 대장염 포함), 궤양성 대장염, 위장 점막손상 (아스피린에 의해 야기되는 위장 점막손상 포함), 소장 점막손상, 흡수불량, 고환 기능이상, 내장 비만 증후군 또는 근육감소증의 예방 또는 치료를 위한 제제로서 사용할 수 있다.
추가로, 본 발명의 화합물을 각종 암종 (특히, 유방암 (예를 들어, 침윤성 도관 암종, 제자리 도관 암종, 염증성 유방암 등), 전립선암 (예를 들어, 호르몬 의존형 전립선암, 비-호르몬 의존형 전립선암 등), 췌장암 (예를 들어, 췌장 도관암 등), 위암 (예를 들어, 유두상 선암종, 점액 선암종, 선편평상피 암종 등), 폐암 (예를 들어, 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, 악성 중피종 등), 직장결장암 (예를 들어, 위장 기질 종양 등), 직장암 (예를 들어, 위장 기질 종양 등), 직장결장암 (예를 들어, 가족성 직장결장암, 유전적 비다수체 직장결장암, 위장 기질 종양 등), 소장암 (예를 들어, 비호지킨 림프종, 위장 기질 종양 등), 식도암, 십이지장암, 설암, 인두암 (예를 들어, 비인두암, 중인두암, 하인두암 등), 침샘암, 뇌 종양 (예를 들어, 송과체 성상세포종, 털모양 성상세포종, 확산성 성상세포종, 역형성 성상세포종 등), 신경초종, 간암 (예를 들어, 원발성 간암, 간외 담관암 등), 신장암 (예를 들어, 신장 세포 암종, 신장 골반 및 비뇨기관의 이행성 암종 등), 담도암, 자궁내막 암종, 자궁경부암, 난소암 (예를 들어, 난소 상피성 암종, 성선외 생식세포 종양, 난소 생식세포 종양, 난소 저악성 잠재성 종양 등), 비뇨기 방광암, 요로암, 피부암 (예를 들어, 안구내 (안구) 흑색종, 메르켈 세포 암종 등), 혈관종, 악성 림프종, 악성 흑색종, 갑상선암 (예를 들어, 방사성 갑상선 암종 등), 부갑상선암, 비강암, 부비동암, 골 종양 (예를 들어, 골육종, 유잉 종양, 자궁육종, 연조직 육종 등), 혈관성 섬유종, 망막아종, 음경암, 고환 종양, 아동기의 고형암 (예를 들어, 빌름스 종양, 아동기 신장 종양 등), 카포시 육종, AIDS 유래의 카포시 육종, 상악골 종양, 섬유성 조직구종, 평할근육종, 횡문근육종, 백혈병 (예를 들어, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병 등) 등) 의 예방 또는 치료를 위한 제제로서 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물을 또한 상기 언급된 각종 질환 (예를 들어, 심혈관 사례, 예컨대 심근경색 등) 의 진전 억제 또는 2 차 예방에 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여량은 투여 대상체, 투여 경로, 표적 질환, 증상 등에 따라 가변적이지만, 예를 들어 성인 비만 환자에의 경구적 투여의 경우에는, 일반적으로 1 회 투여량으로 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 100 mg, 바람직하게는 체중 1 kg 당 0.05 내지 30 mg, 추가로 바람직하게는 체중 1 kg 당 0.5 내지 10 mg 이며, 이를 바람직하게는 하루 1 내지 3 회 투여한다.
본 발명의 화합물의 작용 향상 또는 화합물의 투여량 감소 등을 목적으로, 화합물을 당뇨병을 위한 치료제, 당뇨 합병증을 위한 치료제, 고지혈증을 위한 치료제, 항고혈압제, 항비만제, 이뇨제, 항혈전제 등 (이하에서, 수반 약물로 약칭함) 과의 조합으로 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물의 투여 시간 및 수반 약물의 투여 시간은 제한되지 않고, 이들 수반 약물은 저분자량 화합물 또는 고분자량 단백질, 폴리펩티드, 항체, 백신 등일 수 있다. 이들을 투여 대상에 동시에 또는 시차적 방식으로 투여할 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물 및 수반 약물을 각각의 활성 성분을 포함하는 2 종의 제제 또는 둘 모두의 활성 성분을 포함하는 단일 제제로서 투여할 수 있다.
수반 약물의 투여량을 임상적 활용되는 투여량을 기준으로 적절히 결정할 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물 및 수반 약물의 혼합비를 투여 대상, 투여 경로, 표적 질환, 병태, 조합 등에 따라 적절히 결정할 수 있다. 예를 들어, 투여 대상이 인간인 경우, 수반 약물을 본 발명의 화합물의 1 중량부 당 0.01 내지 100 중량부의 양으로 사용할 수 있다.
당뇨병을 위한 치료제의 예는 인슐린 제제 (예를 들어, 소 또는 돼지의 췌장으로부터 추출한 동물 인슐린 제제; 대장균 또는 효모를 사용해 유전적 합성한 인간 인슐린 제제; 아연 인슐린; 프로타민 아연 인슐린; 인슐린의 단편 또는 유도체 (예를 들어, INS-1), 경구적 인슐린 제제), 인슐린 감광제 (예를 들어, 피오글리타존 또는 그 염 (바람직하게는, 히드로클로라이드), 로시글리타존 또는 그 염 (바람직하게는, 말레에이트), 메타글리다센, AMG-131, 발라글리타존, MBX-2044, 리보글리타존, 알레글리타자르, 치글리타자르, 로베글리타존, PLX-204, PN-2034, GFT-505, THR-0921, WO 2007/013694, WO 2007/018314, WO 2008/093639 또는 WO 2008/099794 에 기재된 화합물), α-글루코시다아제 저해제 (예를 들어, 보글리보오스, 아카르보오스, 미글리톨, 에미글리테이트), 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민, 부포르민 또는 그 염 (예를 들어, 히드로클로라이드, 푸마레이트, 숙시네이트)), 인슐린 분비촉진제 [술포닐우레아 (예를 들어, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리클라지드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 글리클로피라미드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리부졸), 레파글리니드, 나테글리니드, 미티글리니드 또는 그 칼슘 염 수화물], 디펩티딜 펩티다아제 IV 저해제 (예를 들어, 알로글리프틴, 빌다글리프틴, 시타글리프틴, 삭사글리프틴, BI1356, GRC8200, MP-513, PF-00734200, PHX1149, SK-0403, ALS2-0426, TA-6666, TS-021, KRP-104, 2-[[6-[(3R)-3-아미노-1-피페리디닐]-3,4-디히드로-3-메틸-2,4-디옥소-1(2H)-피리미디닐]메틸]-4-플루오로벤조니트릴 또는 그 염), β3 아고니스트 (예를 들어, N-5984), GPR40 아고니스트 (예를 들어, WO 2004/041266, WO 2004/106276, WO 2005/063729, WO 2005/063725, WO 2005/087710, WO 2005/095338, WO 2007/013689 또는 WO 2008/001931 에 기재된 화합물), GPR119 아고니스트 (예를 들어, MBX-2982, PSN821, GSK1292263A, APD597), GLP-1 수용체 아고니스트 [예를 들어, GLP-1, GLP-1MR 제제, 리라글루티드, 엑세나티드, AVE-0010, BIM-51077, Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2, CJC-1131, 알비글루티드], 아밀린 아고니스트 (예를 들어, 프람린티드), 포스포티로신 포스파타아제 저해제 (예를 들어, 나트륨 바나데이트), 글루코오스신생합성 저해제 (예를 들어, 글리코겐 포스포릴라아제 저해제 글루코오스-6-포스파타아제 저해제, 글루카곤 안타고니스트, FBP아제 저해제), SGLT2 (나트륨-글루코오스 공수송체 2) 저해제 (예를 들어, 데파글리플로진, AVE2268, TS-033, YM543, TA-7284, 레모글리플로진, ASP1941), SGLT1 저해제, 11β-히드록시스테로이드 데히드로게나아제 저해제 (예를 들어, BVT-3498), 아디포넥틴 또는 그 아고니스트, IKK 저해제 (예를 들어, AS-2868), 렙틴 저항성 개선 약물, 소마토스타틴 수용체 아고니스트, 글루코키나아제 활성화제 (예를 들어, N-(5-(2-메톡시에톡시)-2-{5-[(1-옥시데티오모르폴리노)메틸]-4,5-디히드로-1,3-티아졸-2-일}-1H-인돌-7-일)-N-메틸피리딘-2-술폰아미드, AZD1656, AZD6370, AZD6714, TPP355, PSN010, MK-0599, ARRY-403/AMG-151, PF-04937319, WO 2006/112549, WO 2007/028135, WO 2008/047821, WO 2008/050821, WO 2008/136428 또는 WO2008/156757 에 기재된 화합물), GIP (글루코오스-의존형 인슐린분비성 펩티드) 등을 포함한다.
당뇨 합병증을 위한 치료제의 예는 알도오스 환원효소 저해제 (예를 들어, 톨레스타트, 에팔레스타트, 조폴레스타트, 피다레스타트, CT-112, 라니레스타트 (AS-3201), 리도레스타트), 신경영양 인자 및 그 증가 약물 (예를 들어, NGF, NT-3, BDNF, 신경영양 인자 및 그 증가 약물 (예를 들어, WO 01/14372 에 기재된 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[3-(2-메틸페녹시)프로필]옥사졸), WO 2004/039365 에 기재된 화합물), 신경 재생 촉진제 (예를 들어, Y-128), PKC 저해제 (예를 들어, 루복시스타우린 메실레이트), AGE 저해제 (예를 들어, ALT946, 피라톡산틴, N-페나실티아졸륨 브로마이드 (ALT766), ALT-711, EXO-226, 피리도린, 피리독사민), GABA 수용체 아고니스트 (예를 들어, 가바펜틴, 프레가발린), 세로토닌 노르아드레날린 재흡수 저해제 (예를 들어, 둘록세틴), 나트륨 채널 저해제 (예를 들어, 라코사미드), 활성 산소 스캐빈저 (예를 들어, 티옥트산), 뇌 혈관확장제 (예를 들어, 티아푸리드, 멕실레틴), 소마토스타틴 수용체 아고니스트 (예를 들어, BIM23190), 세포자멸사 신호 조절 키나아제-1(ASK-1) 저해제 등을 포함한다.
고지혈증을 위한 치료제의 예는 스타틴 화합물 (예를 들어, 프라바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 풀바스타틴, 로수바스타틴, 피타바스타틴 또는 그 염 (예를 들어, 나트륨 염, 칼슘 염)), 스쿠알렌 신타아제 저해제 (예를 들어, WO 97/10224 에 기재된 화합물, 예를 들어 N-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]피페리딘-4-아세트산), 피브레이트 화합물 (예를 들어, 벤자피브레이트, 클로피브레이트, 심피브레이트, 클리노피브레이트), 음이온 교환 수지 (예를 들어, 콜레스티라민), 프로부콜, 니코틴산 약물 (예를 들어, 니코몰, 니세리트롤, 니아스판), 에틸 이코사펜테이트, 피토스테롤 (예를 들어, 소이스테롤), γ-오리자놀), 콜레스테롤 흡수 저해제 (예를 들어, 제티아), CETP 저해제 (예를 들어, 달세트라피브, 아나세트라피브), ω-3 지방산 제제 (예를 들어, ω-3-산 에틸 에스테르 90) 등을 포함한다.
항고혈압제의 예는 안지오텐신 전환 효소 저해제 (예를 들어, 카프토프릴, 에날라프릴, 델라프릴 등), 안지오텐신 II 안타고니스트 (예를 들어, 칸데사르탄 실렉세틸, 칸데사르탄, 로사르탄, 로사르탄 칼륨, 에프로사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄, 이르베사르탄, 타소사르탄, 올메사르탄, 올메사르탄 메독소밀, 아질사르탄, 아질사르탄 메독소밀), 칼슘 안타고니스트 (예를 들어, 마니디핀, 니페디핀, 에포니디핀, 니카르디핀, 암로디핀, 실니디핀 등), β 차단제 (예를 들어, 메토프롤롤, 에테놀롤, 프로프라놀롤, 카르베딜롤, 핀돌롤), 클로니딘 등을 포함한다.
항비만제의 예는 모노아민 흡수 저해제 (예를 들어, 펜테르민, 시부트라민, 마진돌, 플루옥세틴, 테소펜신), 세로토닌 2C 수용체 아고니스트 (예를 들어, 로르카세린), 세로토닌 6 수용체 안타고니스트, 히스타민 H3 수용체 GABA 조정제 (예를 들어, 토피라메이트), MCH 수용체 안타고니스트 (예를 들어, SB-568849; SNAP-7941; WO 01/82925 또는 WO 01/87834 에 기재된 화합물), 뉴로펩티드 Y 안타고니스트 (예를 들어, 발네페리트), 칸나비노이드 수용체 안타고니스트 (예를 들어, 리모나반트, 타라나반트), 그렐린 안타고니스트, 그렐린 수용체 안타고니스트, 그렐린아실화 효소 저해제, 오피오이드 수용체 안타고니스트 (예를 들어, GSK-1521498), 오렉신 수용체 안타고니스트, 멜라노코르틴 4 수용체 아고니스트 (예를 들어, 팔라틴, AP-1030), 11β-히드록시스테로이드 데히드로게나아제 저해제 (예를 들어, AZD-4017), 췌장 리파아제 저해제 (예를 들어, 오를리스타트, 세틸리스타트), β3 아고니스트 (예를 들어, N-5984), 디아실글리세롤 아실전이효소 1 (DGAT1) 저해제, 아세틸CoA 카르복실라아제 (ACC) 저해제, 스테아로일-CoA 포화도저하 효소 저해제, 마이크로솜 트리글리세리드 전이 단백질 저해제 (예를 들어, R-256918), Na-글루코오스 공수송체 저해제 (예를 들어, JNJ-28431754, 레모글리플로진), NFκ 저해제 (예를 들어, HE-3286), PPAR 아고니스트 (예를 들어, GFT-505, DRF-11605), 포스포티로신 포스파타아제 저해제 (예를 들어, 나트륨 바나데이트, 트로두스쿼민), 글루코키나아제 활성화제 (예를 들어, AZD-1656), 렙틴, 렙틴 유도체 (예를 들어, 메트레렙틴), CNTF (섬모성 신경영양 인자), BDNF (뇌-유래 신경영양 인자), 콜레시스토키닌 아고니스트, 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 제제 (예를 들어, 소 및 돼지의 췌장으로부터 추출한 동물 GLP-1 제제; 대장균 또는 효모를 사용해 유전적 합성한 인간 GLP-1 제제; GLP-1 의 단편 또는 유도체 (예를 들어, 엑세나티드, 리라글루티드)), 아밀린 제제 (예를 들어, 프람린티드, AC-2307), 뉴로펩티드 Y 아고니스트 (예를 들어, PYY3-36, PYY3-36 의 유도체, 오비네프티드, TM-30339, TM-30335), 옥신토모둘린 제제: FGF21 제제 (예를 들어, 소 및 돼지의 췌장으로부터 추출한 동물 FGF21 제제; 대장균 또는 효모를 사용해 유전적 합성한 인간 FGF21 제제; FGF21 의 단편 또는 유도체)), 식욕억제제 (예를 들어, P-57) 등을 포함한다.
이뇨제의 예는 잔틴 유도체 (예를 들어, 테오브로민 나트륨 살리실레이트, 테오브로민 칼슘 살리실레이트), 티아지드 제제 (예를 들어, 에티아지드, 시클로펜티아지드, 트리클로로메티아지드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤질히드로클로로티아지드, 펜플루티지드, 폴리티아지드, 메티클로티아지드), 항알도스테론 제제 (예를 들어, 스피로놀락톤, 트리암테렌), 탄산 탈수효소 저해제 (예를 들어, 아세타졸라미드), 클로로벤젠술폰아미드 제제 (예를 들어, 클로르탈리돈, 메프루시드, 인다파미드), 아조세미드, 이소소르비드, 에타크린산, 피레타니드, 부메타니드, 푸로세미드 등을 포함한다.
항혈전제의 예는 헤파린 (예를 들어, 헤파린 나트륨, 헤파린 칼슘, 에녹사파린 나트륨, 달테파린 나트륨), 와르파린 (예를 들어, 와르파린 칼륨), 항-트롬빈 약물 (예를 들어, 아르가트로반, 다비가트란), 혈전용해제 (예를 들어, 우로키나아제, 티소키나아제, 알테플라아제, 나테플라아제, 몬테플라아제, 파미테플라아제), 혈소판 응집 저해제 (예를 들어, 티클로피딘 히드로클로라이드, 클로피도그렐, E5555, SHC530348, 실로스타졸, 에틸 이코사펜테이트, 베라프로스트 나트륨, 사르포그렐레이트 히드로클로라이드, 프라수그렐, E5555, SHC530348), FXa 저해제 (예를 들어, 리바록사반, 아픽사반, 에독사반, YM150, WO 02/06234, WO 2004/048363, WO 2005/030740, WO 2005/058823 또는 WO 2005/113504 에 기재된 화합물) 등을 포함한다.
상기 언급된 수반 약물의 투여 시간은 제한되지 않고, 본 발명의 화합물 및 수반 약물을 투여 대상에 동시에 투여할 수 있거나, 또는 상이한 시간으로 투여할 수 있다. 수반 약물의 투여량은 임상적으로 사용되는 투여량에 따라 결정될 수 있고, 투여 대상, 투여 경로, 질환, 그 조합 등에 따라 적절히 선택될 수 있다.
수반 약물의 투여 모드는 특히 제한되지 않고, 본 발명의 화합물 및 수반 약물을 투여시에 단지 조합할 필요가 있다. 상기 투여 모드의 예는 하기를 포함한다:
(1) 본 발명의 화합물 및 수반 약물의 동시 가공에 의해 수득한 단일 제제의 투여,
(2) 동일한 투여 경로에 의해 개별적으로 생성되는 본 발명의 화합물 및 수반 약물의 2 종의 제제의 동시 투여,
(3) 시차적 방식으로 동일한 투여 경로에 의해 개별적으로 생성되는 본 발명의 화합물 및 수반 약물의 2 종의 제제의 투여,
(4) 상이한 투여 경로에 의해 개별적으로 생성되는 본 발명의 화합물 및 수반 약물의 2 종의 제제의 동시 투여,
(5) 시차적 방식으로 상이한 투여 경로에 의해 개별적으로 생성되는 본 발명의 화합물 및 수반 약물의 2 종의 제제의 투여 (예를 들어, 본 발명의 화합물 및 수반 약물 순서, 또는 그 역 순서로의 투여).
본 발명의 화합물 대 수반 약물의 화합비를 투여 대상, 투여 경로, 질환 등에 따라 적절히 선택할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조 방법이 하기에 설명되어 있다.
하기 반응식에서, 출발 화합물이 반응을 저해하는 한, 각각은 염 형태일 수 있다. 염의 예는 식 (I) 로 나타내는 화합물의 상기 언급된 염으로서 예시된 것들을 포함한다.
특정한 제조 방법이 기재되어 있지 않은 경우, 출발 화합물은 용이하게 시판될 수 있거나, 또는 또한 그 자체로 공지된 방법 또는 그와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
하기 반응식의 각각의 반응에서, 생성물을 반응 혼합물로서 또는 미정제 생성물로서 다음 반응을 위해 사용할 수 있거나, 또는 또한 반응 혼합물로부터 종래의 방법에 따라 단리시킬 수 있고, 또한 종래의 분리 방법 (예를 들어, 재결정화, 증류, 크로마토그래피) 에 따라 용이하게 정제할 수 있다.
알킬화 반응, 가수분해, 아미노화 반응, 에스테르화 반응, 아미드화 반응, 에스테르화 반응, 에테르화 반응, 산화 반응, 환원 반응 등을 하기 반응식에서 수행해야 하는 경우, 이들 반응을 그 자체로 공지된 방법에 따라 수행한다. 상기 방법의 예는 [ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATION, 2nd ed., ACADEMIC PRESS, INC., 1989; Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc., 1989] 등에 기재된 방법 등을 포함한다.
하기는 하기 반응에 사용되는 일반 용어로서 용매의 설명이다.
"니트릴 용매" 의 예는 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등을 포함한다.
"아미드 용매" 의 예는 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등을 포함한다.
"할로겐화 탄화수소 용매" 의 예는 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소 등을 포함한다.
"에테르 용매" 의 예는 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등을 포함한다.
"방향족 용매" 의 예는 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠, (트리플루오로메틸)벤젠, 피리딘 등을 포함한다.
"지방족 탄화수소 용매" 의 예는 헥산, 펜탄, 시클로헥산 등을 포함한다.
"술폭시드 용매" 의 예는 디메틸 술폭시드 (DMSO) 등을 포함한다.
"알코올 용매" 의 예는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올, 부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올 등을 포함한다.
"에스테르 용매" 의 예는 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, n-부틸 아세테이트, tert-부틸 아세테이트 등을 포함한다.
"케톤 용매" 의 예는 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등을 포함한다.
"유기산 용매" 의 예는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산 등을 포함한다.
하기는 하기 반응에 사용되는 일반 용어로서 염기의 설명이다.
"무기 염기" 의 예는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리륨, 수산화바륨 등을 포함한다.
"염기 염" 의 예는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 트리칼륨 포스페이트 등을 포함한다.
"방향족 아민" 의 예는 피리딘, 이미다졸, 2,6-루티딘 등을 포함한다.
"3 차 아민" 의 예는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, DBU (1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데-7-센), DBN (1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔) 등을 포함한다.
"알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수소화물" 의 예는 수소화리튬, 수소화나트튬, 수소화칼륨, 수소화칼슘 등을 포함한다.
"금속 아미드" 의 예는 리튬 아미드, 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 디시클로헥실아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드, 나트륨 헥사메틸디실라지드, 칼륨 헥사메틸디실라지드 등을 포함한다.
"알킬 금속" 의 예는 n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬, 메틸마그네슘 브로마이드 등을 포함한다.
"아릴 금속" 의 예는 페닐리튬, 페닐마그네슘 브로마이드 등을 포함한다.
"금속 알콕시드" 의 예는 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드 등을 포함한다.
하기 제조 방법에서, 출발 화합물이 치환기로서 아미노기, 카르복실기, 히드록시기, 카르보닐기 또는 술파닐기를 갖는 경우, 펩티드 화학에서 일반적으로 사용되는 보호기 등을 이들 기에 도입시킬 수 있다. 반응 이후 필수적으로 보호기를 제거함으로써 목적 화합물을 수득할 수 있다.
아미노-보호기의 예는 포르밀기, C1-6 알킬-카르보닐기, C1-6 알콕시-카르보닐기, 벤조일기, C7-10 아르알킬-카르보닐기 (예를 들어, 벤질카르보닐), C7-14 아르알킬옥시-카르보닐기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐), 9-플루오레닐메톡시카르보닐기, 트리틸기, 프탈로일기, N,N-디메틸아미노메틸렌기, 치환된 실릴기 (예를 들어, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 디메틸페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디에틸실릴), C2-6 알케닐기 (예를 들어, 1-알릴), 치환된 C7-10 아르알킬기 (예를 들어, 2,4-디메톡시벤질) 등을 포함한다. 이들 기는 할로겐 원자, C1-6 알콕시기 및 니트로기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기에 의해 임의 치환된다.
카르복실-보호기의 예는 C1-6 알킬기, C7-10 아르알킬기 (예를 들어, 벤질), 페닐기, 트리틸기, 치환된 실릴기 (예를 들어, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 디메틸페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디에틸실릴), C2-6 알케닐기 (예를 들어, 1-알릴) 등을 포함한다. 이들 기는 할로겐 원자, C1-6 알콕시기 및 니트로기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기에 의해 임의 치환된다.
히드록시-보호기의 예는 C1-6 알킬기, 페닐기, 트리틸기, C7-10 아르알킬기 (예를 들어, 벤질), 포르밀기, C1-6 알킬-카르보닐기, 벤조일기, C7-10 아르알킬-카르보닐기 (예를 들어, 벤질카르보닐), 2-테트라히드로피라닐기, 2-테트라히드로푸라닐기, 치환된 실릴기 (예를 들어, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 디메틸페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디에틸실릴), C2-6 알케닐기 (예를 들어, 1-알릴) 등을 포함한다. 이들 기는 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기 또는 니트로기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기에 의해 임의 치환된다.
보호된 카르보닐기의 예는 시클릭 아세탈 (예를 들어, 1,3-디옥산), 비-시클릭 아세탈 (예를 들어, 디-C1-6 알킬아세탈) 등을 포함한다.
술파닐-보호기의 예는 C1-6 알킬기, 페닐기, 트리틸기, C7-10 아르알킬기 (예를 들어, 벤질), C1-6 알킬-카르보닐기, 벤조일기, C7-10 아르알킬-카르보닐기 (예를 들어, 벤질카르보닐), C1-6 알콕시-카르보닐기, C6-14 아릴옥시-카르보닐기 (예를 들어, 페닐옥시카르보닐), C7-14 아르알킬옥시-카르보닐기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐), 9-플루오레닐메톡시카르보닐기, 2-테트라히드로피라닐기, C1-6 알킬아미노-카르보닐기 (예를 들어, 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐) 등을 포함한다. 이들 기는 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기 및 니트로기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기에 의해 임의 치환된다.
보호기의 제거 방법을 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)] 등에 기재된 방법에 따라 수행할 수 있다. 구체적으로는, 산, 염기, 자외선, 히드라진, 페닐히드라진, 나트륨 N-메틸디티오카르바메이트, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 팔라듐 아세테이트, 트리알킬실릴 할라이드 (예를 들어, 트리메틸실릴 요오다이드, 트리메틸실릴 브로마이드) 등을 사용하는 방법, 환원 방법 등을 활용할 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00032
[식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (I) 을, 예를 들어 화합물 (1) 을 알킬화 반응 처리하여 제조할 수 있다.
알킬화 반응의 예는 하기 "R6 에 상응하는 술포네이트 또는 알킬 할라이드 및 염기를 사용하는 방법", "미츠노부 반응을 활용하는 방법" 등을 포함한다.
"R6 에 상응하는 술포네이트 또는 알킬 할라이드 및 염기를 사용하는 방법" 을 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 [Journal of the Chemical Society, 1530-1534 pages, 1937] 등에 공지된 방법, 또는 그와 유사한 방법에 따라 수행할 수 있다.
상기 반응을, 불활성 용매 중에 염기의 존재하에 R6 에 상응하는 술포네이트 또는 알킬 할라이드와 화합물 (1) 을 반응시켜 수행한다.
상기 언급된 "R6 에 상응하는 알킬 할라이드" 의 예는 임의 치환된 C1-6 알킬 할라이드 및 임의 치환된 C3-6 시클로알킬 할라이드를 포함한다. "R6 에 상응하는 알킬 할라이드" 의 사용량은 일반적으로 화합물 (1) 에 대해서 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량이다.
상기 언급된 "R6 에 상응하는 술포네이트" 의 예는 술폰산의 임의 치환된 C1-6 알킬 에스테르 및 술폰산의 임의 치환된 C3-6 시클로알킬 에스테르를 포함한다. "술폰산" 의 예는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 등을 포함한다. "R6 에 상응하는 술포네이트" 의 사용량은 일반적으로 화합물 (1) 에 대해서 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량이다.
상기 언급된 "염기" 의 예는 "무기 염기", "염기 염", "방향족 아민", "3 차 아민", "알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수소화물", "알킬 금속", "아릴 금속", "금속 알콕시드" 등을 포함한다. "염기" 의 사용량을 일반적으로 화합물 (1) 에 대해서 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량이다.
상기 언급된 "불활성 용매" 의 예는 니트릴 용매, 아미드 용매, 할로겐화 탄화수소 용매, 에테르 용매 등을 포함한다. 이들 용매를 적절한 비율의 그 2 종 이상의 혼합물로 사용할 수 있다. 이들 중에서, THF, DMF 등이 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 -100 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 48 시간, 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다.
"미츠노부 반응을 활용하는 방법" 을 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 [Tetrahedron Letters, 769-770 pages, 1980] 등에 기재된 방법 또는 그와 유사한 방법에 따라 수행할 수 있다.
상기 반응을, 불활성 용매 중에 히드록시기-활성화제의 존재하에 화합물 R6OH 와 화합물 (1) 을 반응시켜 수행한다.
상기 언급된 "화합물 R6OH" 의 사용량은 일반적으로 화합물 (1) 에 대해서 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량이다.
상기 언급된 "히드록시기-활성화제" 의 예는 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀의 조합 등을 포함한다. "히드록시기-활성화제" 의 사용량은 일반적으로 화합물 (1) 에 대해서 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량이다.
상기 언급된 "불활성 용매" 의 예는 방향족 용매, 지방족 탄화수소 용매, 에테르 용매, 에스테르 용매, 아미드 용매 등을 포함한다. 이들 용매를 적절한 비율의 그 2 종 이상의 혼합물로 사용할 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -70 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 0.1 시간 내지 100 시간, 바람직하게는 0.1 시간 내지 48 시간이다.
술폰 유도체 또는 술폭시드 유도체인, X 가 산화 황 원자인 화합물 (I) 을, X 가 황 원자인 화합물 (I) 을 산화 반응 처리하여 제조할 수 있다.
상기 반응을 [Jikken Kagaku Kouza, 4th Edition, vol.20 (The Chemical Society of Japan ed.), 276-278 pages, 503] 에 기재된 방법, 또는 그와 유사한 방법 등에 따라 수행할 수 있다.
<반응식 2>
Figure pct00033
[식 중, M1 은 아미노-보호기이고, 그 밖의 기호는 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (3) 을, 예를 들어 화합물 (2) 를 탈보호 반응 처리하여 제조할 수 있다.
탈보호 반응을 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)] 등에 기재된 방법에 따라 수행할 수 있다.
화합물 (I-1) 을, 예를 들어 화합물 (3) 을 아실화 반응 처리하여 제조할 수 있다.
상기 언급된 "아실화 반응" 은, 예를 들어 아미드 유도체, 카르바메이트 유도체 및 우레아 유도체 등의 제조를 위한 반응을 포함한다.
"아미드 유도체" 의 제조를 하기 "R2CO 에 상응하는 카르복실산 및 탈수 축합제를 사용하는 방법" 또는 "R2CO 에 상응하는 카르복실산의 반응 유도체를 사용하는 방법" 에 따라 수행한다.
i) 탈수 축합제를 사용하는 방법
상기 방법을, 불활성 용매 중에 탈수 축합제의 존재하에 R2CO 에 상응하는 카르복실산과 화합물 (3) 을 반응시켜 수행한다. 필요하다면, 반응을 R2CO 에 상응하는 카르복실산에 대해서 촉매량 내지 5 당량의 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt), R2CO 에 상응하는 카르복실산에 대해서 촉매량 내지 5 당량의 염기 등의 존재하에 수행할 수 있다.
상기 언급된 "R2CO 에 상응하는 카르복실산" 의 사용량은 일반적으로 화합물 (3) 에 대해서 0.5 내지 5 당량, 바람직하게는 0.8 내지 1.5 당량이다.
상기 언급된 "탈수 축합제" 의 예는 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (WSC) 등을 포함한다. 이들 중에서, WSC 가 바람직하다. "탈수 축합제" 의 사용량은 일반적으로 화합물 (3) 에 대해서 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량이다.
상기 언급된 "불활성 용매" 의 예는 니트릴 용매, 아미드 용매, 할로겐화 탄화수소 용매, 에테르 용매 등을 포함한다. 이들 용매를 적절한 비율의 그 2 종 이상의 혼합물로 사용할 수 있다. 이들 중에서, 아미드 용매가 바람직하다.
상기 언급된 "염기" 의 예는 "방향족 아민", "3 차 아민" 등을 포함한다.
반응 온도는 일반적으로 -70 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 0.1 시간 내지 100 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 48 시간이다.
ii) R2CO 에 상응하는 카르복실산의 반응 유도체를 사용하는 방법
상기 방법을, 불활성 용매 중에 0.5 내지 5 당량 (바람직하게는 0.8 내지 3 당량) 의 R2CO 에 상응하는 카르복실산의 반응 유도체와 화합물 (3) 을 반응시켜 수행한다. 필요하다면, 반응을 R2CO 에 상응하는 카르복실산에 대해서 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 3 당량의 염기의 존재하에 수행할 수 있다.
상기 언급된 "R2CO 에 상응하는 카르복실산의 반응 유도체" 의 예는 산 할라이드 (예를 들어, 산 클로라이드, 산 브로마이드), 혼합 산 무수물 (예를 들어, C1-6 알킬-카르복실산, C6-10 아릴-카르복실산, C1-6 알킬카르보네이트 등과의 산 무수물), 활성화 에스테르 (예를 들어, 치환기(들) 를 임의로 갖는 페놀, HOBt, N-히드록시숙신이미드 등과의 에스테르), 활성화 아미드 (예를 들어, 이미다졸, 트리아졸 등과의 아미드) 등을 포함한다.
상기 언급된 "치환기(들) 를 임의로 갖는 페놀" 의 예는 페놀, 펜타클로로페놀, 펜타플루오로페놀, p-니트로페놀 등과 같은 페놀을 포함한다.
상기 언급된 "R2CO 에 상응하는 카르복실산의 반응 유도체" 는 바람직하게는 산 무수물이다.
상기 언급된 "불활성 용매" 의 예는 에테르 용매, 할로겐화 탄화수소 용매, 방향족 용매, 지방족 탄화수소 용매, 니트릴 용매, 아미드 용매, 술폭시드 용매 등을 포함한다. 이들 용매를 적절한 비율의 그 2 종 이상의 혼합물로 사용할 수 있다. 이들 중에서, 피리딘, 아세토니트릴, THF, 디클로로메탄, 클로로포름 등이 바람직하다.
상기 언급된 "염기" 의 예는 "방향족 아민", "3 차 아민" 등을 포함한다.
반응 온도는 일반적으로 -20 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 50 ℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 40 시간, 바람직하게는 30 분 내지 18 시간이다.
상기 언급된 "카르바메이트 유도체" 의 제조를, 불활성 용매 중에 0.5 내지 5 당량 (바람직하게는, 0.8 내지 3 당량) 의 R2CO 에 상응하는 클로로포르메이트 또는 디카르보네이트와 화합물 (3) 을 반응시켜 수행한다. 필요하다면, 반응을 R2CO 에 상응하는 클로로포르메이트 또는 디카르보네이트에 대해서 촉매량 내지 5 당량의 염기의 존재하에 수행할 수 있다.
상기 언급된 "불활성 용매" 의 예는 에테르 용매, 할로겐화 탄화수소 용매, 방향족 용매, 지방족 탄화수소 용매, 니트릴 용매, 아미드 용매 등을 포함한다. 이들 용매를 적절한 비율의 그 2 종 이상의 혼합물로 사용할 수 있다. 이들 중에서, 피리딘, 아세토니트릴, THF, DMF, 디클로로메탄, 클로로포름 등이 바람직하다.
상기 언급된 "염기" 의 예는 "방향족 아민", "3 차 아민" 등을 포함한다.
반응 온도는 일반적으로 -20 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 50 ℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 40 시간, 바람직하게는 30 분 내지 18 시간이다.
상기 언급된 "우레아 유도체" 의 제조를, 불활성 용매 중에 0.5 내지 5 당량 (바람직하게는, 0.8 내지 3 당량) 의 R2CO 에 상응하는 카르바모일 클로라이드 또는 이소시아네이트와 화합물 (3) 을 반응시켜 수행한다. 필요하다면, 반응을 R2CO 에 상응하는 카르바모일 클로라이드 또는 이소시아네이트에 대해서 촉매량 내지 5 당량의 염기의 존재하에 수행할 수 있다.
상기 언급된 "불활성 용매" 의 예는 에테르 용매, 할로겐화 탄화수소 용매, 방향족 용매, 지방족 탄화수소 용매, 니트릴 용매, 아미드 용매 등을 포함한다. 이들 용매를 적절한 비율의 그 2 종 이상의 혼합물로 사용할 수 있다. 이들 중에서, 피리딘, 아세토니트릴, THF, DMF, 디클로로메탄, 클로로포름 등이 바람직하다.
상기 언급된 "염기" 의 예는 "방향족 아민", "3 차 아민" 등을 포함한다.
반응 온도는 일반적으로 -20 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 50 ℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 40 시간, 바람직하게는 30 분 내지 18 시간이다.
<반응식 3>
Figure pct00034
[식 중, L1 은 할로겐 원자이고, 그 밖의 기호는 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (2) 를, 예를 들어 화합물 (4) 를 화합물 (5) 와 커플링 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 언급된 "커플링 반응" 을, 불활성 용매 중에 금속 촉매, 리간드 및 염기의 존재하에 화합물 (5) 와 화합물 (4) 를 반응시켜 수행한다. 상기 반응을 바람직하게는 불활성 기체 분위기하에 수행한다.
화합물 (4) 의 사용량은 일반적으로 화합물 (5) 에 대해서 0.5 내지 5 당량, 바람직하게는 0.8 내지 1.5 당량이다.
상기 언급된 "금속 촉매" 의 예는 팔라듐(II) 아세테이트, 구리(I) 요오다이드 등을 포함한다. "금속 촉매" 의 사용량은 일반적으로 화합물 (5) 에 대해서 0.001 내지 100 당량, 바람직하게는 0.01 내지 10 당량이다.
상기 언급된 "리간드" 의 예는 부틸디-(1-아다만틸)포스핀, (1R,2R)-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 등을 포함한다. "리간드" 의 사용량은 일반적으로 화합물 (5) 에 대해서 0.001 내지 100 당량, 바람직하게는 0.01 내지 10 당량이다.
상기 언급된 "염기" 의 예는 "염기 염" 등을 포함한다. 이들 중에서, 트리칼륨 포스페이트, 탄산세슘 등이 바람직하다. "염기" 의 사용량은 일반적으로 화합물 (5) 에 대해서 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량이다.
상기 언급된 "불활성 용매" 의 예는 아미드 용매, 방향족 용매, 할로겐화 탄화수소 용매 등을 포함한다.
상기 언급된 "불활성 기체" 의 예는 아르곤 기체, 질소 기체 등을 포함한다.
반응 온도는 일반적으로 -20 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 150 ℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 40 시간, 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다.
화합물 (2) 를 또한, 예를 들어 화합물 (6) 을 알킬화 반응 처리하여 제조할 수 있다.
상기 반응을 반응식 1 의 화합물 (I) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행한다.
<반응식 4>
Figure pct00035
[식 중, L2 는 히드록실기, 술포닐옥시기 또는 할로겐 원자이고, M2 는 히드록실-보호기, 아미노-보호기 또는 술파닐-보호기이고, Y1 은 산소 원자, R5c 에 의해 치환되는 질소 원자 또는 황 원자이고, 그 밖의 기호는 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (8) 을, 예를 들어 화합물 (5) 를 화합물 (7) 과 커플링 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응을 반응식 3 의 화합물 (5) 및 화합물 (4) 로부터의 화합물 (2) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행한다.
화합물 (9) 를, 예를 들어 화합물 (8) 을 탈보호 반응 처리하여 제조할 수 있다.
탈보호 반응을 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)] 등에 기재된 방법에 따라 수행할 수 있다.
화합물 (2-1) 을, 예를 들어 화합물 (9) 를 화합물 (10) 과 커플링 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 언급된 "커플링 반응" 의 예는, 화합물 (10) 의 L2 가 히드록실기인 경우에는 "미츠노부 반응을 활용하는 방법" 등을 포함하고, 화합물 (10) 의 L2 가 술포닐옥시기 또는 할로겐 원자인 경우에는 "염기를 사용하는 방법" 등을 포함한다.
"미츠노부 반응을 활용하는 방법" 을 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 [Tetrahedron Letters, 769-770 pages, 1980] 등에 기재된 방법, 또는 그와 유사한 방법에 따라 수행할 수 있다.
상기 반응을, 불활성 용매 중에 히드록시기-활성화제의 존재하에 L2 가 히드록실기인 화합물 (10) 과 화합물 (9) 를 반응시켜 수행한다.
L2 가 히드록실기인 화합물 (10) 의 사용량은 일반적으로 화합물 (9) 에 대해서 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량이다.
상기 언급된 "히드록시기-활성화제" 의 예는 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란, 디이소프로필 아조디카르복실레이트와 트리페닐포스핀의 조합 등을 포함한다. "히드록시기-활성화제" 의 사용량은 일반적으로 화합물 (9) 에 대해서 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량이다.
상기 언급된 "불활성 용매" 의 예는 방향족 용매, 지방족 탄화수소 용매, 에테르 용매, 에스테르 용매, 아미드 용매 등을 포함한다. 이들 용매를 적절한 비율의 그 2 종 이상의 혼합물로 사용할 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -70 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 0.1 시간 내지 100 시간, 바람직하게는 0.1 시간 내지 48 시간이다.
"염기를 사용하는 방법" 을 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 [Journal of the Chemical Society, 1530-1534 pages, 1937] 등에 기재된 방법, 또는 그와 유사한 방법에 따라 수행할 수 있다.
상기 반응을, 불활성 용매 중에서 염기의 존재하에 L2 가 술포닐옥시기 또는 할로겐 원자인 화합물 (10) 과 화합물 (9) 를 반응시켜 수행한다.
상기 언급된 "염기" 의 예는 "무기 염기", "염기 염", "방향족 아민", "3 차 아민", "알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수소화물", "알킬 금속", "아릴 금속", "금속 알콕시드" 등을 포함한다. "염기" 의 사용량은 일반적으로 화합물 (9) 에 대해서 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량이다.
상기 언급된 "불활성 용매" 의 예는 니트릴 용매, 아미드 용매, 할로겐화 탄화수소 용매, 에테르 용매 등을 포함한다. 이들 용매를 적절한 비율의 그 2 종 이상의 혼합물로 사용할 수 있다. 이들 중에서, THF, DMF 등이 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 -100 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 48 시간, 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다.
<반응식 5>
Figure pct00036
[식 중, M3 은 카르복시-보호기이고, 그 밖의 기호는 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (12) 를, 예를 들어 화합물 (11) 을 탈보호 반응 처리하여 제조할 수 있다.
탈보호 반응을 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)] 등에 기재된 방법에 따라 수행할 수 있다.
화합물 (13) 을, 예를 들어 화합물 (12) 를 아실화 반응 처리하여 제조할 수 있다.
상기 반응을 반응식 2 의 화합물 (I-1) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행한다.
화합물 (14) 를, 예를 들어 화합물 (13) 을 가수분해 처리하여 제조할 수 있다.
상기 반응을, 불활성 용매 중에 염기와 화합물 (13) 을 반응시켜 수행한다.
상기 언급된 "염기" 의 예는 "무기 염기" 등을 포함한다. "염기" 의 사용량은 일반적으로 화합물 (13) 에 대해서 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량이다.
상기 언급된 "불활성 용매" 의 예는 알코올 용매, 에테르 용매, 아미드 용매, 할로겐화 탄화수소 용매 등을 포함한다. 이들 용매를 바람직하게는 적절한 비율의 물과의 혼합물로 사용한다. 이들 중에서, 물을 포함하는 알코올 용매가 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 -78 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 100 시간, 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다.
화합물 (13) 의 카르복시-보호기의 제거에 의한 화합물 (14) 의 제조 방법을 또한 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)] 등에 기재된 방법에 따라 수행할 수 있다.
화합물 (16) 을, 예를 들어 화합물 (14) 를 화합물 (15) 와 아미드화 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 언급된 "아미드화 반응" 을 불활성 용매 중에서 탈수 축합제의 존재하에 화합물 (15) 와 화합물 (14) 를 반응시켜 수행한다. 필요하다면, 반응을 화합물 (14) 에 대해서 촉매량 내지 5 당량의 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt), 화합물 (14) 에 대해서 촉매량 내지 5 당량의 염기 등의 존재하에 수행할 수 있다.
화합물 (15) 의 사용량은 일반적으로 화합물 (14) 에 대해서 0.5 내지 5 당량, 바람직하게는 0.8 내지 1.5 당량이다.
상기 언급된 "탈수 축합제" 의 예는 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (WSC), N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 등을 포함한다. 이들 중에서, HATU 가 바람직하다. "탈수 축합제" 의 사용량은 일반적으로 화합물 (14) 에 대해서 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량이다.
상기 언급된 "불활성 용매" 의 예는 니트릴 용매, 아미드 용매, 할로겐화 탄화수소 용매, 에테르 용매 등을 포함한다. 이들 용매를 적절한 비율의 그 2 종 이상의 혼합물로 사용할 수 있다. 이들 중에서, 아미드 용매가 바람직하다.
상기 언급된 "염기" 의 예는 "방향족 아민", "3 차 아민" 등을 포함한다.
반응 온도는 일반적으로 -70 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 0.1 시간 내지 100 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 48 시간이다.
화합물 (1-1) 을, 예를 들어 화합물 (16) 을 고리화 반응 처리하여 제조할 수 있다.
상기 언급된 "고리화 반응" 을, 불활성 용매 중에서 활성화제의 존재하에 화합물 (16) 을 반응시켜 수행한다.
상기 언급된 "활성화제" 의 예는 p-톨루엔술폰산, 디에틸 아조디카르복실레이트와 트리페닐포스핀의 조합, 헥사클로로에탄, 트리페닐포스핀 및 염기의 조합 등을 포함한다. "활성화제" 의 사용량은 일반적으로 화합물 (16) 에 대해서 0.001 내지 10 당량, 바람직하게는 0.01 내지 8 당량이다.
상기 언급된 "불활성 용매" 의 예는 방향족 용매, 지방족 탄화수소 용매, 에테르 용매, 에스테르 용매, 아미드 용매, 니트릴 용매, 할로겐화 탄화수소 용매 등을 포함한다. 이들 용매를 적절한 비율의 그 2 종 이상의 혼합물로 사용할 수 있다.
상기 언급된 "염기" 의 예는 "방향족 아민", "3 차 아민" 등을 포함한다.
반응 온도는 일반적으로 -70 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 150 ℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 0.1 시간 내지 100 시간, 바람직하게는 0.1 시간 내지 40 시간이다.
<반응식 6>
Figure pct00037
[식 중, L3 은 할로겐 원자 또는 술포닐옥시기이고, M4 는 히드록실-보호기이고, R7 은 치환기이고, 그 밖의 기호는 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (19) 를, 예를 들어 화합물 (17) 을 화합물 (18) 과 커플링 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 언급된 "커플링 반응" 을, 불활성 용매 중에 염기와 화합물 (17) 을 반응시켜 수소 원자를 금속 원자로 전환시킨 후, 수득한 화합물을 화합물 (18) 과 반응시켜 수행한다.
화합물 (18) 의 사용량은 일반적으로 화합물 (17) 에 대해서 0.5 내지 5 당량, 바람직하게는 0.8 내지 1.5 당량이다.
상기 언급된 "염기" 의 예는 "알킬 금속", "금속 아미드", "무기 염기", "염기 염", "아릴 금속", "금속 알콕시드" 등을 포함한다. "염기" 의 사용량은 일반적으로 화합물 (17) 에 대해서 1 내지 10 당량이다.
상기 언급된 "불활성 용매" 의 예는 지방족 탄화수소 용매, 방향족 용매, 에테르 용매 등을 포함한다. 이들 용매를 적절한 비율의 그 2 종 이상의 혼합물로 사용할 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -100 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 -100 ℃ 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 1 분 내지 48 시간, 바람직하게는 5 분 내지 24 시간이다.
화합물 (20) 을, 예를 들어 화합물 (19) 를 고리화 반응 처리하여 제조할 수 있다.
상기 언급된 "고리화 반응" 을, 불활성 용매 중에서 금속 촉매, 리간드 및 염기의 존재하에 화합물 (19) 를 반응시켜 수행한다. 상기 반응을 바람직하게는 불활성 기체 분위기하에 수행한다.
상기 언급된 "금속 촉매" 의 예는 팔라듐(II) 아세테이트 등을 포함한다. "금속 촉매" 의 사용량은 일반적으로 화합물 (19) 에 대해서 0.001 내지 100 당량, 바람직하게는 0.01 내지 10 당량이다.
상기 언급된 "리간드" 의 예는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 등을 포함한다. "리간드" 의 사용량은 일반적으로 화합물 (19) 에 대해서 0.001 내지 100 당량, 바람직하게는 0.01 내지 10 당량이다.
상기 언급된 "염기" 의 예는 "금속 알콕시드" 등을 포함한다. 이들 중에서, 나트륨 tert-부톡시드 등이 바람직하다. "염기" 의 사용량은 일반적으로 화합물 (19) 에 대해서 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량이다.
상기 언급된 "불활성 용매" 의 예는 방향족 용매, 할로겐화 탄화수소 용매 등을 포함한다. 이들 중에서, 방향족 용매가 바람직하다.
상기 언급된 "불활성 기체" 의 예는 아르곤 기체, 질소 기체 등을 포함한다.
반응 온도는 일반적으로 -20 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 150 ℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 40 시간, 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다.
화합물 (21) 을, 예를 들어 화합물 (20) 을 탈보호 반응 처리하여 제조할 수 있다.
탈보호 반응을 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)] 등에 기재된 방법에 따라 수행할 수 있다.
화합물 (22) 를, 예를 들어 화합물 (21) 을 화합물 (10) 과 커플링 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응을 반응식 4 의 화합물 (2-1) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행한다.
화합물 (23) 을, 예를 들어 화합물 (22) 를 탈보호 반응 처리하여 제조할 수 있다.
탈보호 반응을 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)] 등에 기재된 방법에 따라 수행할 수 있다.
화합물 (24) 를, 예를 들어 화합물 (23) 을 아실화 반응 처리하여 제조할 수 있다.
상기 반응을 반응식 2 의 화합물 (I-1) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행한다.
화합물 (1-2) 를, 예를 들어 화합물 (24) 를 탈보호 반응 처리하여 제조할 수 있다.
탈보호 반응을 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)] 등에 기재된 방법에 따라 수행할 수 있다.
<반응식 7>
Figure pct00038
[식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (4-1) 을, 예를 들어 화합물 (28) 을 화합물 (10) 과 커플링 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응을 반응식 4 의 화합물 (2-1) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행한다.
화합물 (11-1) 을, 예를 들어 화합물 (25) 를 화합물 (10) 과 커플링 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응을 반응식 4 의 화합물 (2-1) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행한다.
화합물 (11-1) 을 또한, 예를 들어 화합물 (4-1) 을 일산화탄소-삽입 반응 처리하여 제조할 수 있다.
상기 언급된 "일산화탄소-삽입 반응" 을, 불활성 용매 중에서 금속 촉매 및 일산화탄소 공급원의 존재하에 M3 에 상응하는 수산화물과 화합물 (4-1) 을 반응시켜 수행한다. 필요하다면, 리간드 및 염기를 사용할 수 있다.
상기 언급된 "M3 에 상응하는 수산화물" 의 예는 임의 치환된 알킬 알코올 및 임의 치환된 시클로알킬 알코올을 포함한다. "M3 에 상응하는 수산화물" 의 사용량은 일반적으로 화합물 (4-1) 에 대해서 1 당량 내지 용매량이다.
상기 언급된 "금속 촉매" 의 예는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물 등을 포함한다. "금속 촉매" 의 사용량은 일반적으로 화합물 (4-1) 에 대해서 0.001 내지 100 당량, 바람직하게는 0.01 내지 10 당량이다.
상기 언급된 "리간드" 의 예는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 등을 포함한다. "리간드" 의 사용량은 일반적으로 화합물 (4-1) 에 대해서 0.001 내지 100 당량, 바람직하게는 0.01 내지 10 당량이다.
상기 언급된 "일산화탄소 공급원" 의 예는 일산화탄소 기체 등을 포함한다.
상기 언급된 "염기" 의 예는 "방향족 아민", "3 차 아민" 등을 포함한다. "염기" 의 사용량은 일반적으로 화합물 (4-1) 에 대해서 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량이다.
상기 언급된 "불활성 용매" 의 예는 알코올 용매, 아미드 용매, 방향족 용매, 할로겐화 탄화수소 용매, 에테르 용매 등을 포함한다. 이들 중에서, M3 에 상응하는 알코올 용매가 바람직하다. 이들 용매를 적절한 비율의 그 2 종 이상의 혼합물로 사용할 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -20 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 150 ℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 40 시간, 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다.
화합물 (26) 을, 예를 들어 화합물 (11-1) 을 가수분해 처리하여 제조할 수 있다.
상기 반응을 반응식 5 의 화합물 (14) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행한다.
화합물 (27) 을, 예를 들어 화합물 (26) 을 화합물 (15) 와 아미드화 반응 처리하여 제조할 수 있다.
상기 반응을 반응식 5 의 화합물 (16) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행한다.
화합물 (6-1) 을, 예를 들어 화합물 (27) 을 고리화 반응 처리하여 제조할 수 있다.
상기 반응을 반응식 5 의 화합물 (1-1) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행한다.
<반응식 8>
Figure pct00039
[식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (30) 을, 예를 들어 화합물 (29) 를 화합물 (15) 와 아미드화 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응을 반응식 5 의 화합물 (16) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행한다.
화합물 (31) 을, 예를 들어 화합물 (30) 을 고리화 반응 처리하여 제조할 수 있다.
상기 반응을 반응식 5 의 화합물 (1-1) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행한다.
화합물 (32) 를, 예를 들어 화합물 (31) 을 알킬화 반응 처리하여 제조할 수 있다.
상기 반응을 반응식 1 의 화합물 (I) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행한다.
화합물 (33) 을, 예를 들어 화합물 (32) 를 붕산화 반응 처리하여 제조할 수 있다.
상기 언급된 "붕산화 반응" 을, 불활성 용매 중에 알킬 금속과 화합물 (32) 를 반응시켜 할로겐 원자를 금속 원자로 전환시킨 후, 수득한 화합물을 유기 붕소 화합물과 반응시켜 수행한다.
상기 언급된 "알킬 금속" 의 예는 알킬리튬, 알킬마그네슘 할라이드 등을 포함한다. "알킬 금속" 의 사용량은 일반적으로 화합물 (32) 에 대해서 1 내지 10 당량이다.
상기 언급된 "유기 붕소 화합물" 의 예는 트리알콕시보란 등을 포함한다. "유기 붕소 화합물" 의 사용량은 일반적으로 화합물 (32) 에 대해서 1 내지 10 당량이다.
상기 언급된 "불활성 용매" 의 예는 지방족 탄화수소 용매, 방향족 용매, 에테르 용매 등을 포함한다. 이들 용매를 적절한 비율의 그 2종 이상의 혼합물로 사용할 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -100 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 -100 ℃ 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 1 분 내지 48 시간, 바람직하게는 5 분 내지 24 시간이다.
화합물 (9-1) 을, 예를 들어 화합물 (33) 을 산화 반응 처리하여 제조할 수 있다.
상기 언급된 "산화 반응" 을 불활성 용매 중에 산화제와 화합물 (33) 을 반응시켜 수행한다. 필요하다면, 염기를 사용할 수 있다.
상기 언급된 "산화제" 의 예는 산소, 과산화수소, 유기 과산화물 (예를 들어, m-클로로퍼벤조산), 무기 과산화물 (예를 들어, 나트륨 퍼보레이트) 등을 포함한다. "산화제" 의 사용량은 일반적으로 화합물 (33) 에 대해서 1 내지 10 당량이다.
상기 언급된 "염기" 의 예는 "무기 염기" 등을 포함한다. "염기" 의 사용량은 일반적으로 화합물 (33) 에 대해서 1 내지 100 당량, 바람직하게는 1 내지 50 당량이다.
상기 언급된 "불활성 용매" 의 예는 물, 지방족 탄화수소 용매, 방향족 용매, 에테르 용매 등을 포함한다. 이들 용매를 적절한 비율의 그 2 종 이상의 혼합물로 사용할 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -100 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 -100 ℃ 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 1 분 내지 48 시간, 바람직하게는 5 분 내지 24 시간이다.
<반응식 9>
Figure pct00040
[식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (11-3) 을, 예를 들어 화합물 (11-2) 를 치환 반응 처리하여 제조할 수 있다.
상기 반응을, 불활성 용매 중에 염기의 존재하에 R7 에 상응하는 할라이드와 화합물 (11-2) 를 반응시켜 수행한다.
상기 언급된 "R7 에 상응하는 할라이드" 의 예는 임의 치환된 알킬 할라이드, 임의 치환된 시클로알킬 할라이드, 임의 치환된 시클로알킬알킬 할라이드 및 임의 치환된 아르알킬 할라이드를 포함한다. "R7 에 상응하는 할라이드" 의 사용량은 일반적으로 화합물 (11-2) 에 대해서 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량이다.
상기 언급된 "염기" 의 예는 "무기 염기", "염기 염", "방향족 아민", "3 차 아민", "알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수소화물", "알킬 금속", "아릴 금속", "금속 알콕시드" 등을 포함한다. "염기" 의 사용량은 일반적으로 화합물 (11-2) 에 대해서 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량이다.
상기 언급된 "불활성 용매" 의 예는 니트릴 용매, 아미드 용매, 할로겐화 탄화수소 용매, 에테르 용매 등을 포함한다. 이들 용매를 적절한 비율의 그 2 종 이상의 혼합물로 사용할 수 있다. 이들 중에서, THF, DMF 등이 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 -100 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 48 시간, 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다.
<반응식 10>
Figure pct00041
[식 중, R8 은 치환기이고, Y3 이 산소 원자인 경우, Y2 는 질소 원자이고, Y3 이 질소 원자인 경우, Y2 는 산소 원자 또는 질소 원자이고, 질소는 R7 에 의해 임의 치환되고, Z1 은 M1 또는 R1 이고, 그 밖의 기호는 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (35) 를, 예를 들어 화합물 (34) 를 치환 반응 처리하여 제조할 수 있다.
상기 언급된 "치환 반응" 을, 불활성 용매 중에 알킬 금속과 화합물 (34) 를 반응시켜 수소 원자를 금속 원자로 전환시킨 후, 수득한 화합물을, 예를 들어 할로겐화제 또는 할라이드와 반응시켜 수행한다.
상기 언급된 "알킬 금속" 의 예는 알킬리튬, 알킬마그네슘 할라이드 등을 포함한다. "알킬 금속" 의 사용량은 일반적으로 화합물 (34) 에 대해서 1 내지 10 당량이다.
상기 언급된 "할로겐화제" 의 예는 N-플루오로-N-(페닐술포닐)벤젠술폰아미드, 브롬, 요오드 등을 포함한다. "할로겐화제" 의 사용량은 일반적으로 화합물 (34) 에 대해서 2 내지 10 당량이다.
상기 언급된 "할라이드" 의 예는 임의 치환된 알킬 할라이드, 임의 치환된 시클로알킬 할라이드, 임의 치환된 시클로알킬알킬 할라이드 및 임의 치환된 아르알킬 할라이드를 포함한다. "할라이드" 의 사용량은 일반적으로 화합물 (34) 에 대해서 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량이다.
상기 언급된 "불활성 용매" 의 예는 지방족 탄화수소 용매, 방향족 용매, 에테르 용매 등을 포함한다. 이들 용매를 적절한 비율의 그 2 종 이상의 혼합물로 사용할 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -100 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 -100 ℃ 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 1 분 내지 48 시간, 바람직하게는 5 분 내지 24 시간이다.
상기 언급된 "치환 반응" 을 또한, 불활성 용매 중에 할로겐화제와 화합물 (34) 를 반응시켜 수행한다.
상기 언급된 "할로겐화제" 의 예는 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 디테트라플루오로보레이트, 브롬, 요오드 등을 포함한다. "할로겐화제" 의 사용량은 일반적으로 화합물 (34) 에 대해서 2 내지 20 당량이다.
상기 언급된 "불활성 용매" 의 예는 니트릴 용매, 지방족 탄화수소 용매, 방향족 용매, 에테르 용매 등을 포함한다. 이들 용매를 적절한 비율의 그 2 종 이상의 혼합물로 사용할 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -100 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 -100 ℃ 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 1 분 내지 48 시간, 바람직하게는 5 분 내지 24 시간이다.
<반응식 11>
Figure pct00042
[식 중, M5 는 보호기, 예컨대 아르알킬기, 테트라히드로피라닐기 등이고, 그 밖의 기호는 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (I-3) 을, 예를 들어 화합물 (I-2) 를 탈보호 반응 처리하여 제조할 수 있다.
상기 언급된 "탈보호 반응" 을, 불활성 용매 중에서 금속 촉매 및 수소 공급원의 존재하에 화합물 (I-2) 를 반응시켜 수행한다. 필요하다면, 반응을 화합물 (I-2) 에 대해서 1 내지 50 당량의 염화수소, 또는 촉매량 내지 용매량의 유기산의 존재하에 수행할 수 있다.
상기 언급된 "금속 촉매" 의 예는 팔라듐-탄소, 팔라듐 블랙, 팔라듐 클로라이드, 팔라듐 수산화물, 로듐-탄소, 백금 산화물, 백금 블랙, 백금-팔라듐, 레이니-니켈, 레이니-코발트 등을 포함한다. "금속 촉매" 의 사용량은 일반적으로 화합물 (I-2) 에 대해서 0.001 내지 1000 당량, 바람직하게는 0.01 내지 100 당량이다.
상기 언급된 "수소 공급원" 의 예는 수소 기체 등을 포함한다.
상기 언급된 "유기산" 의 예는 아세트산 등을 포함한다.
상기 언급된 "불활성 용매" 의 예는 알코올 용매, 니트릴 용매, 방향족 용매, 지방족 탄화수소 용매, 에테르 용매, 아미드 용매, 할로겐화 탄화수소 용매 등을 포함한다. 이들 용매를 적절한 비율의 그 2 종 이상의 혼합물로 사용할 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -70 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 0.1 시간 내지 100 시간, 바람직하게는 0.1 시간 내지 40 시간이다.
상기 언급된 "탈보호 반응" 을 또한, 불활성 용매 중에서 산의 존재하에 화합물 (I-2) 를 반응시켜 수행한다.
상기 언급된 "산" 의 예는 염산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산 등을 포함한다. "산" 의 사용량은 촉매량 내지 용매량이다.
상기 언급된 "불활성 용매" 의 예는 알코올 용매, 에테르 용매, 할로겐화 탄화수소 용매, 에스테르 용매 등을 포함한다. 이들 용매를 적절한 비율의 물과의 혼합물로 사용할 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -70 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 0.1 시간 내지 100 시간, 바람직하게는 0.1 시간 내지 40 시간이다.
<반응식 12>
Figure pct00043
[식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (5) 를, 예를 들어 화합물 (36) 을 알킬화 반응 처리하여 제조할 수 있다.
상기 반응을 반응식 1 의 화합물 (I) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행한다.
<반응식 13>
Figure pct00044
[식 중, L1a 는 할로겐 원자이고, 그 밖의 기호는 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (38) 을, 예를 들어 화합물 (37) 을 붕소화 반응 처리하여 제조할 수 있다.
상기 반응을 반응식 8 의 화합물 (33) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행한다.
화합물 (28-1) 을, 예를 들어 화합물 (38) 을 산화 반응 처리하여 제조할 수 있다.
상기 반응을 반응식 8 의 화합물 (9-1) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행한다.
<반응식 14>
Figure pct00045
[식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (40) 을, 예를 들어 화합물 (39) 를 N,O-디메틸히드록실아민과 아미드화 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 언급된 "아미드화 반응" 을 반응식 2 의 화합물 (I-1) 의 제조 방법 중 하나로서 기재된, "아미드 유도체" 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행한다.
화합물 (4-2) 를, 예를 들어 화합물 (40) 을 화합물 (37) 과 커플링 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응을 불활성 용매 중에 알킬 금속과 화합물 (37) 을 반응시켜 할로겐 원자를 금속 원자로 전환시킨 후, 수득한 화합물을 화합물 (40) 과 반응시켜 수행한다.
상기 언급된 "알킬 금속" 의 예는 알킬리튬, 알킬마그네슘 할라이드 등을 포함한다. "알킬 금속" 의 사용량은 일반적으로 화합물 (37) 에 대해서 1 내지 10 당량이다.
상기 언급된 "불활성 용매" 의 예는 지방족 탄화수소 용매, 방향족 용매, 에테르 용매 등을 포함한다. 이들 용매를 적절한 비율의 그 2 종 이상의 혼합물로 사용할 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -100 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 -100 ℃ 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 1 분 내지 48 시간, 바람직하게는 5 분 내지 24 시간이다.
화합물 (4-3) 을, 예를 들어 불활성 용매 중에서 R8 에 상응하는 유기 금속 시약과 화합물 (4-2) 를 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 언급된 "R8 에 상응하는 유기 금속 시약" 의 예는 유기 그리냐르 시약 (예를 들어, 메틸마그네슘 브로마이드, 메틸마그네슘 클로라이드), 유기 리튬 시약 (예를 들어, 메틸리튬) 등을 포함한다. "R8 에 상응하는 유기 금속 시약" 의 사용량은 일반적으로 화합물 (4-2) 에 대해서 1 내지 20 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량이다.
상기 언급된 "불활성 용매" 의 예는 방향족 용매, 지방족 탄화수소 용매, 에테르 용매, 아미드 용매, 할로겐화 탄화수소 용매 등을 포함한다. 이들 용매를 적절한 비율의 그 2 종 이상의 혼합물로 사용할 수 있다. 이들 중에서, THF 등이 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 -78 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 48 시간, 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다.
화합물 (4-4) 를, 예를 들어 화합물 (4-2) 를 플루오르화 반응 처리하여 제조할 수 있다.
상기 반응을 불활성 용매 중에 플루오르화제와 화합물 (4-2) 를 반응시켜 수행한다.
상기 언급된 "플루오르화제" 의 예는 (디에틸아미노)황 트리플루오라이드 등을 포함한다. "플루오르화제" 의 사용량은 일반적으로 화합물 (4-2) 에 대해서 2 내지 10 당량이다.
상기 언급된 "불활성 용매" 의 예는 지방족 탄화수소 용매, 방향족 용매, 에테르 용매, 니트릴 용매, 할로겐화 탄화수소 용매 등을 포함한다. 이들 용매를 적절한 비율의 그 2 종 이상의 혼합물로 사용할 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -100 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 -100 ℃ 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 1 분 내지 48 시간, 바람직하게는 5 분 내지 24 시간이다.
<반응식 15>
Figure pct00046
[식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (42) 를, 예를 들어 화합물 (32) 를 화합물 (41) 과 소노가시라 커플링 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 언급된 "소노가시라 커플링 반응" 을, 불활성 용매 중에서 금속 촉매 및 염기의 존재하에 화합물 (41) 과 화합물 (32) 를 반응시켜 수행한다. 상기 반응을 바람직하게는 불활성 기체 분위기하에 수행한다.
화합물 (41) 의 사용량은 일반적으로 화합물 (32) 에 대해서 0.5 내지 5 당량, 바람직하게는 0.8 내지 2 당량이다.
상기 언급된 "금속 촉매" 의 예는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 및 구리(I) 요오다이드의 조합 등을 포함한다. "금속 촉매" 의 사용량은 일반적으로 화합물 (32) 에 대해서 0.001 내지 100 당량, 바람직하게는 0.01 내지 10 당량이다.
상기 언급된 "염기" 의 예는 "방향족 아민", "3 차 아민" 등을 포함한다. "염기" 의 사용량은 일반적으로 화합물 (32) 에 대해서 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량이다.
상기 언급된 "불활성 용매" 의 예는 아미드 용매, 방향족 용매, 할로겐화 탄화수소 용매 등을 포함한다.
상기 언급된 "불활성 기체" 의 예는 아르곤 기체, 질소 기체 등을 포함한다.
반응 온도는 일반적으로 -20 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 150 ℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 40 시간, 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다.
화합물 (2-2) 를, 예를 들어 화합물 (42) 를 환원 반응 처리하여 제조할 수 있다.
상기 반응을, 불활성 용매 중에서 금속 촉매 및 수소 공급원의 존재하에 화합물 (42) 를 반응시켜 수행한다. 필요하다면, 반응을 화합물 (42) 에 대해서 1 내지 50 당량의 염화수소, 또는 촉매량 내지 용매량의 유기산의 존재하에 수행할 수 있다.
상기 언급된 "금속 촉매" 의 예는 팔라듐-탄소, 팔라듐 블랙, 팔라듐 클로라이드, 팔라듐 수산화물, 로듐-탄소, 백금 산화물, 백금 블랙, 백금-팔라듐, 레이니-니켈, 레이니-코발트 등을 포함한다. "금속 촉매" 의 사용량은 일반적으로 화합물 (42) 에 대해서 0.001 내지 1000 당량, 바람직하게는 0.01 내지 100 당량이다.
상기 언급된 "수소 공급원" 의 예는 수소 기체 등을 포함한다.
상기 언급된 "유기산" 의 예는 아세트산 등을 포함한다.
상기 언급된 "불활성 용매" 의 예는 알코올 용매, 니트릴 용매, 방향족 용매, 지방족 탄화수소 용매, 에테르 용매, 아미드 용매, 할로겐화 탄화수소 용매 등을 포함한다. 이들 용매를 적절한 비율의 그 2 종 이상의 혼합물로 사용할 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -70 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 0.1 시간 내지 100 시간, 바람직하게는 0.1 시간 내지 40 시간이다.
<반응식 16>
Figure pct00047
[식 중, R1a 는 임의 치환된 5- 또는 6-원 방향족 고리이고, 그 밖의 기호는 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (43) 을, 예를 들어 화합물 (9) 를 할로아세테이트와 알킬화 반응시키거나, 또는 화합물 (9) 를 디아조아세테이트와 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 언급된 "할로아세테이트와의 알킬화 반응" 을, 불활성 용매 중에서 염기의 존재하에 할로아세테이트와 화합물 (9) 를 반응시켜 수행한다. 필요하다면, 반응을 상-전이 촉매의 존재하에 수행할 수 있다.
상기 언급된 "할로아세테이트" 의 예는 에틸 브로모아세테이트, tert-부틸 브로모아세테이트 등을 포함한다. "할로아세테이트" 의 사용량은 일반적으로 화합물 (9) 에 대해서 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량이다.
상기 언급된 "염기" 의 예는 "무기 염기", "염기 염", "방향족 아민", "3 차 아민", "알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수소화물", "금속 알콕시드" 등을 포함한다. "염기" 의 사용량은 일반적으로 화합물 (9) 에 대해서 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량이다.
상기 언급된 "불활성 용매" 의 예는 방향족 용매, 아미드 용매, 할로겐화 탄화수소 용매, 에테르 용매 등을 포함한다. 이들 용매를 적절한 비율의 물과의 혼합물로, 또는 적절한 비율의 그 2 종 이상의 혼합물로 사용할 수 있다. 이들 중에서, THF, DMF 등이 바람직하다.
상기 언급된 "상-전이 촉매" 의 예는 4 차 암모늄 염 (예를 들어, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 벤질트리옥틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 수소술페이트) 등을 포함한다. "상-전이 촉매" 의 사용량은 일반적으로 화합물 (9) 에 대해서 0.001 내지 10 당량, 바람직하게는 0.01 내지 1 당량이다.
반응 온도는 일반적으로 -100 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 100 시간, 바람직하게는 30 분 내지 48 시간이다.
상기 언급된 "디아조아세테이트와의 반응" 을, 불활성 용매 중에서 금속 촉매의 존재하에 디아조아세테이트와 화합물 (9) 를 반응시켜 수행한다.
상기 언급된 "디아조아세테이트" 의 예는 디아조에틸 아세테이트 등을 포함한다. "디아조아세테이트" 의 사용량은 일반적으로 화합물 (9) 에 대해서 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량이다.
상기 언급된 "금속 촉매" 의 예는 로듐 아세테이트 이량체 등을 포함한다. "금속 촉매" 의 사용량은 일반적으로 화합물 (9) 에 대해서 0.001 내지 10 당량, 바람직하게는 0.01 내지 1 당량이다.
상기 언급된 "불활성 용매" 의 예는 방향족 용매, 지방족 탄화수소 용매, 니트릴 용매, 아미드 용매, 할로겐화 탄화수소 용매, 에테르 용매 등을 포함한다. 이들 용매를 적절한 비율의 그 2 종 이상의 혼합물로 사용할 수 있다. 이들 중에서, 톨루엔, 디클로로메탄 등이 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 -100 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 48 시간, 바람직하게는 5 분 내지 24 시간이다.
화합물 (44) 를, 예를 들어 화합물 (43) 을 치환 반응 처리하여 제조할 수 있다.
상기 반응을 불활성 용매 중에 염기와 화합물 (43) 을 반응시켜 수소 원자를 금속 원자로 전환시킨 후, 수득한 화합물을, 예를 들어 할로겐화제 또는 할라이드와 반응시켜 수행한다.
상기 언급된 "염기" 의 예는 "알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수소화물", "금속 아미드", "금속 알콕시드" 등을 포함한다. "염기" 의 사용량은 일반적으로 화합물 (43) 에 대해서 1 내지 10 당량이다.
상기 언급된 "할로겐화제" 의 예는 N-플루오로-N-(페닐술포닐)벤젠술폰아미드 등을 포함한다. "할로겐화제" 의 사용량은 일반적으로 화합물 (43) 에 대해서 2 내지 10 당량이다.
상기 언급된 "할라이드" 의 예는 임의 치환된 알킬 할라이드, 임의 치환된 시클로알킬 할라이드, 임의 치환된 시클로알킬알킬 할라이드, 임의 치환된 아르알킬 할라이드 등을 포함한다. "할라이드" 의 사용량은 일반적으로 화합물 (43) 에 대해서 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량이다.
상기 언급된 "불활성 용매" 의 예는 지방족 탄화수소 용매, 방향족 용매, 에테르 용매, 아미드 용매, 알코올 용매 등을 포함한다. 이들 용매를 적절한 비율의 그 2 종 이상의 혼합물로 사용할 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -100 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 -100 ℃ 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 1 분 내지 48 시간, 바람직하게는 5 분 내지 24 시간이다.
화합물 (45) 를, 예를 들어 화합물 (44) 를 치환 반응 처리하여 제조할 수 있다.
상기 반응을 반응식 16 의 화합물 (44) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행한다.
화합물 (45) 를, 예를 들어 화합물 (9) 를 알킬화 반응 처리하여 제조할 수 있다.
상기 반응을, 예를 들어 화합물 (9) 를 임의 치환된 할로아세테이트와 알킬화 반응 처리하여 수행할 수 있다.
상기 언급된 "알킬화 반응" 을, 불활성 용매 중에서 염기의 존재하에 임의 치환된 할로아세테이트와 화합물 (9) 를 반응시켜 수행한다. 필요하다면, 반응을 상-전이 촉매의 존재하에 수행할 수 있다.
상기 언급된 "임의 치환된 할로아세테이트" 의 예는 에틸 브로모아세테이트, tert-부틸 브로모아세테이트 등을 포함한다. "임의 치환된 할로아세테이트" 의 사용량은 일반적으로 화합물 (9) 에 대해서 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량이다.
상기 언급된 "염기" 의 예는 "무기 염기", "염기 염", "방향족 아민", "3 차 아민", "알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수소화물", "금속 알콕시드" 등을 포함한다. "염기" 의 사용량은 일반적으로 화합물 (9) 에 대해서 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량이다.
상기 언급된 "불활성 용매" 의 예는 방향족 용매, 아미드 용매, 할로겐화 탄화수소 용매, 에테르 용매 등을 포함한다. 이들 용매를 적절한 비율의 물과의 혼합물로, 또는 적절한 비율의 그 2 종 이상의 혼합물로 사용할 수 있다. 이들 중에서, THF, DMF 등이 바람직하다.
상기 언급된 "상-전이 촉매" 의 예는 4 차 암모늄 염 (예를 들어, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 벤질트리옥틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 수소술페이트) 등을 포함한다. "상-전이 촉매" 의 사용량은 일반적으로 화합물 (9) 에 대해서 0.001 내지 10 당량, 바람직하게는 0.01 내지 1 당량이다.
반응 온도는 일반적으로 -100 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 100 시간, 바람직하게는 30 분 내지 48 시간이다.
화합물 (46) 을, 예를 들어 화합물 (45) 를 가수분해 처리하여 제조할 수 있다.
상기 반응을 반응식 5 의 화합물 (14) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행한다.
화합물 (47) 을, 예를 들어 화합물 (46) 을 N,O-디메틸히드록실아민과 아미드화 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 언급된 "아미드화 반응" 을 반응식 14 의 화합물 (40) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행한다.
화합물 (48) 을, 예를 들어 불활성 용매 중에 유기 금속 시약과 화합물 (47) 을 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응을 반응식 14 의 화합물 (4-2) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행한다.
화합물 (49) 를, 예를 들어 화합물 (48) 을 환원성 아미노화 반응 처리하여 제조할 수 있다.
환원성 아미노화 반응을 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 [Tetrahedron Letters, 8345-8349 pages, 2001] 등에 기재된 방법, 또는 그와 유사한 방법에 따라 수행할 수 있다.
상기 반응을 불활성 용매 중에서 환원제의 존재하에 화합물 R1aNH2 와 화합물 (48) 을 반응시켜 수행한다. 필요하다면, 반응을 화합물 (48) 에 대해서 1 당량 내지 용매량의 유기산의 존재하에 수행할 수 있다.
상기 언급된 "화합물 R1aNH2" 의 사용량은 일반적으로 화합물 (48) 에 대해서 1 내지 5 당량, 바람직하게는 1 내지 4 당량이다.
상기 언급된 "환원제" 의 예는 금속 수소 화합물 (예를 들어, 디이소부틸알루미늄 히드라이드), 금속 히드라이드 착물 화합물 (예를 들어, 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드라이드, 나트륨 보로히드라이드, 나트륨 시아노 보로히드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드, 리튬 알루미늄 히드라이드, 나트륨 알루미늄 히드라이드), 데카보란 등을 포함한다. "환원제" 의 사용량은 일반적으로 화합물 (48) 에 대해서 0.1 내지 20 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량이다.
상기 언급된 "불활성 용매" 의 예는 알코올 용매, 아미드 용매, 할로겐화 탄화수소 용매, 에스테르 용매, 에테르 용매 등을 포함한다. 이들 용매를 적절한 비율의 그 2 종 이상의 혼합물로 사용할 수 있다. 이들 중에서, 메탄올, THF, 디클로로에탄, 디클로로메탄 등이 바람직하다.
상기 언급된 "유기산" 의 예는 아세트산 등을 포함한다.
반응 온도는 일반적으로 -78 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 50 ℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 48 시간, 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다.
화합물 (1-3) 을, 예를 들어 화합물 (49) 를 탈보호 반응 처리하여 제조할 수 있다.
탈보호 반응을 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)] 등에 기재된 방법에 따라 수행할 수 있다.
<반응식 17>
Figure pct00048
[식 중, L4 는 술포닐옥시기이고, 그 밖의 기호는 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (50) 을, 예를 들어 화합물 (48) 을 환원 반응 처리하여 제조할 수 있다.
상기 반응을, 불활성 용매 중에 환원제와 화합물 (48) 을 반응시켜 수행한다.
상기 언급된 "환원제" 의 예는 금속 수소 화합물 (예를 들어, 디이소부틸알루미늄 수소화물), 금속 수소화물 착물 화합물 (예를 들어, 나트륨 보로히드라이드, 나트륨 시아노 보로히드라이드, 리튬 알루미늄 수소화물, 나트륨 알루미늄 수소화물, 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 수소화물) 등을 포함한다. "환원제" 의 사용량은 일반적으로 화합물 (48) 에 대해서 0.1 내지 20 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량이다.
상기 언급된 "불활성 용매" 의 예는 알코올 용매, 방향족 용매, 지방족 탄화수소 용매, 에테르 용매, 아미드 용매, 할로겐화 탄화수소 용매 등을 포함한다. 이들 용매를 적절한 비율의 그 2 종 이상의 혼합물로 사용할 수 있다. 이들 중에서, THF, 에탄올, 메탄올 등이 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 -78 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 48 시간, 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다.
화합물 (51) 을, 예를 들어 화합물 (50) 의 히드록실기를 술포닐화 반응 처리하여 제조할 수 있다.
상기 반응을, 불활성 용매 중에서 염기의 존재하에 술포닐화제와 화합물 (50) 을 반응시켜 수행한다.
상기 언급된 "술포닐화제" 의 예는 메탄술포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드 등을 포함한다. "술포닐화제" 의 사용량은 일반적으로 화합물 (50) 에 대해서 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 1.5 당량이다.
상기 언급된 "염기" 의 예는 "방향족 아민", "3 차 아민" 등을 포함하며, 이들이 바람직하다. "염기" 의 사용량은 일반적으로 화합물 (50) 에 대해서 1 내지 20 당량, 바람직하게는 1 내지 10 당량이다.
상기 언급된 "불활성 용매" 의 예는 방향족 용매, 지방족 탄화수소 용매, 에테르 용매, 에스테르 용매, 아미드 용매 등을 포함한다. 이들 용매를 적절한 비율의 그 2 종 이상의 혼합물로 사용할 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -70 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 0.1 시간 내지 100 시간, 바람직하게는 0.1 시간 내지 48 시간이다.
화합물 (52) 를, 예를 들어 화합물 (51) 을 아지드화 반응 처리하여 제조할 수 있다.
상기 반응을, 불활성 용매 중에 아지드화제와 화합물 (51) 을 반응시켜 수행한다.
상기 언급된 "아지드화제" 의 예는 나트륨 아지드, 리튬 아지드, 트리메틸실릴 아지드 등을 포함한다. "아지드화제" 의 사용량은 일반적으로 화합물 (51) 에 대해서 1 내지 20 당량, 바람직하게는 1 내지 10 당량이다.
상기 언급된 "불활성 용매" 의 예는 에테르 용매, 아미드 용매, 술폭시드 용매 등을 포함한다. 이들 용매를 적절한 비율의 그 2 종 이상의 혼합물로 사용할 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -70 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 150 ℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 0.1 시간 내지 100 시간, 바람직하게는 0.1 시간 내지 48 시간이다.
화합물 (53) 을, 예를 들어 화합물 (52) 를 환원 반응 처리하여 제조할 수 있다.
상기 반응을, 불활성 용매 중에서 금속 촉매 및 수소 공급원의 존재하에 화합물 (52) 를 반응시켜 수행한다.
상기 언급된 "금속 촉매" 의 예는 팔라듐-탄소, 팔라듐 블랙, 팔라듐 클로라이드, 팔라듐 수산화물, 백금 산화물, 백금 블랙, 레이니-니켈, 레이니-코발트 등을 포함한다. "금속 촉매" 의 사용량은 일반적으로 화합물 (52) 에 대해서 0.001 내지 100 당량, 바람직하게는 0.01 내지 10 당량이다.
상기 언급된 "수소 공급원" 의 예는 수소 기체, 포름산, 포름산 아민 염, 포스피네이트, 히드라진 등을 포함한다.
상기 언급된 "불활성 용매" 의 예는 알코올 용매, 에스테르 용매, 에테르 용매, 아미드 용매, 할로겐화 탄화수소 용매 등을 포함한다. 이들 용매를 적절합 비율의 물과의 혼합물로 사용할 수 있다. 이들 중에서, 알코올 용매가 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 -70 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 0.1 내지 100 시간, 바람직하게는 0.1 내지 48 시간이다.
상기 반응을 또한, 불활성 용매 중에 트리페닐포스핀 및 물과 화합물 (52) 를 반응시켜 수행할 수 있다.
상기 언급된 "불활성 용매" 의 예는 방향족 용매, 지방족 탄화수소 용매, 에테르 용매, 아미드 용매, 술폭시드 용매, 할로겐화 탄화수소 용매 등을 포함한다. 이들 용매를 적절한 비율의 물과의 혼합물로 사용할 수 있다. 이들 중에서, 에테르 용매가 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 -70 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 0.1 내지 100 시간, 바람직하게는 0.1 내지 40 시간이다.
화합물 (54) 를, 예를 들어 화합물 (53) 을 아실화 반응 처리하여 제조할 수 있다.
상기 반응을, 반응식 2 의 화합물 (I-1) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행한다.
화합물 (1-4) 를, 예를 들어 화합물 (54) 를 탈보호 반응 처리하여 제조할 수 있다.
탈보호 반응을 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)] 등에 기재된 방법에 따라 수행할 수 있다.
<반응식 18>
Figure pct00049
[식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (56) 을, 예를 들어 화합물 (55) 를 탈보호 반응 처리하여 제조할 수 있다.
탈보호 반응을 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)] 등에 기재된 방법에 따라 수행할 수 있다.
화합물 (57) 을, 예를 들어 화합물 (56) 을 알킬화 반응 처리하여 제조할 수 있다.
알킬화 반응의 예는 하기 "R6 에 상응하는 술포네이트 또는 알킬 할라이드 및 염기를 사용하는 방법" 등을 포함한다.
"R6 에 상응하는 술포네이트 또는 알킬 할라이드 및 염기를 사용하는 방법" 을, 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 [Journal of the Chemical Society, 1530-1534 pages, 1937] 등에 기재된 방법, 또는 그와 유사한 방법에 따라 수행할 수 있다.
상기 반응을, 불활성 용매 중에서 염기의 존재하에 R6 에 상응하는 술포네이트 또는 알킬 할라이드와 화합물 (56) 을 반응시켜 수행한다.
상기 언급된 "R6 에 상응하는 알킬 할라이드" 의 예는 임의 치환된 C1-6 알킬 할라이드 및 임의 치환된 C3-6 시클로알킬 할라이드를 포함한다. "R6 에 상응하는 알킬 할라이드" 의 사용량은 일반적으로 화합물 (56) 에 대해서 2 내지 10 당량, 바람직하게는 2 내지 5 당량이다.
상기 언급된 "R6 에 상응하는 술포네이트" 의 예는 술폰산의 임의 치환된 C1-6 알킬 에스테르 및 술폰산의 임의 치환된 C3-6 시클로알킬 에스테르를 포함한다. "술폰산" 의 예는 메틸술폰산, p-메틸페닐술폰산, 트리플루오로메틸술폰산 등을 포함한다. "R6 에 상응하는 술포네이트" 의 사용량은 일반적으로 화합물 (56) 에 대해서 2 내지 10 당량, 바람직하게는 2 내지 5 당량이다.
상기 언급된 "염기" 의 예는 "무기 염기", "염기 염", "방향족 아민", "알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수소화물", "알킬 금속", "아릴 금속", "금속 알콕시드" 등을 포함한다. "염기" 의 사용량은 일반적으로 화합물 (56) 에 대해서 2 내지 10 당량, 바람직하게는 2 내지 5 당량이다.
상기 언급된 "불활성 용매" 의 예는 니트릴 용매, 아미드 용매, 할로겐화 탄화수소 용매, 에테르 용매 등을 포함한다. 이들 용매를 적절한 비율의 그 2 종 이상의 혼합물로 사용할 수 있다. 이들 중에서, THF, DMF 등이 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 -100 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 48 시간, 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다.
화합물 (58) 을, 예를 들어 화합물 (57) 을 가수분해 처리하여 제조할 수 있다.
상기 반응을, 불활성 용매 중에 염기와 화합물 (57) 을 반응시켜 수행한다.
상기 언급된 "염기" 의 예는 "무기 염기" 등을 포함한다. "염기" 의 사용량은 일반적으로 화합물 (57) 에 대해서 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 1.5 당량이다.
상기 언급된 "불활성 용매" 의 예는 알코올 용매, 에테르 용매, 아미드 용매, 할로겐화 탄화수소 용매 등을 포함한다. 이들 용매를 바람직하게는 적절한 비율의 물과의 혼합물로 사용한다. 이들 중에서, 물을 포함하는 알코올 용매가 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 -78 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 100 시간, 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다.
화합물 (59) 를, 예를 들어 화합물 (58) 을 N,O-디메틸히드록실아민과 아미드화 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 언급된 "아미드화 반응" 을 반응식 14 의 화합물 (40) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행한다.
화합물 (60) 을, 예를 들어 불활성 용매 중에 알킬 금속과 화합물 (7) 을 반응시켜 화합물 (7) 의 할로겐 원자를 금속 원자로 전환시킨 후, 수득한 화합물을 화합물 (59) 와 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 언급된 "알킬 금속" 의 예는 알킬리튬, 알킬마그네슘 할라이드 등을 포함한다. "알킬 금속" 의 사용량은 일반적으로 화합물 (7) 에 대해서 1 내지 10 당량이다.
상기 언급된 "불활성 용매" 의 예는 지방족 탄화수소 용매, 방향족 용매, 에테르 용매 등을 포함한다. 이들 용매를 적절한 비율의 그 2 종 이상의 혼합물로 사용할 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -100 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 -100 ℃ 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 1 분 내지 48 시간, 바람직하게는 5 분 내지 24 시간이다.
화합물 (61) 을, 예를 들어 화합물 (60) 을 환원 반응 처리하여 제조할 수 있다.
상기 반응을, 불활성 용매 중에 환원제와 화합물 (60) 을 반응시켜 수행한다.
상기 언급된 "환원제" 의 예는 금속 수소 화합물 (예를 들어, 디이소부틸알루미늄 수소화물), 금속 수소화물 착물 화합물 (예를 들어, 나트륨 보로히드라이드, 나트륨 시아노 보로히드라이드, 리튬 알루미늄 수소화물, 나트륨 알루미늄 수소화물, 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 수소화물) 등을 포함한다. "환원제" 의 사용량은 일반적으로 화합물 (60) 에 대해서 0.1 내지 20 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량이다.
상기 언급된 "불활성 용매" 의 예는 알코올 용매, 방향족 용매, 지방족 탄화수소 용매, 에테르 용매, 아미드 용매, 할로겐화 탄화수소 용매 등을 포함한다. 이들 용매를 적절한 비율의 그 2 종 이상의 혼합물로 사용할 수 있다. 이들 중에서, THF, 에탄올, 메탄올 등이 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 -78 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 48 시간, 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다.
화합물 (8-1) 을, 예를 들어 화합물 (61) 을 고리화 반응 처리하여 제조할 수 있다.
상기 반응을, 불활성 용매 중에서 염기 및 금속 촉매의 존재하에 화합물 (61) 을 반응시켜 수행한다.
상기 언급된 "염기" 의 예는 "무기 염기", "염기 염", "방향족 아민", "3 차 아민", "알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수소화물", "알킬 금속", "아릴 금속" 등을 포함한다. "염기" 의 사용량은 일반적으로 화합물 (61) 에 대해서 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량이다.
상기 언급된 "금속 촉매" 의 예는 구리 할라이드, 예컨대 구리(I) 클로라이드, 구리(I) 브로마이드, 구리(II) 클로라이드 등을 포함한다. "금속 촉매" 의 사용량은 일반적으로 화합물 (61) 에 대해서 0.001 내지 100 당량, 바람직하게는 0.01 내지 10 당량이다.
상기 언급된 "불활성 용매" 의 예는 방향족 용매, 지방족 탄화수소 용매, 에테르 용매, 아미드 용매, 할로겐화 탄화수소 용매 등을 포함한다. 이들 용매를 적절한 비율의 그 2 종 이상의 혼합물로 사용할 수 있다. 이들 중에서, THF, 톨루엔 등이 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 -78 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 150 ℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 48 시간, 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다.
<반응식 19>
Figure pct00050
[식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (I) 을, 예를 들어 화합물 (4-5) 를 화합물 (5) 와 커플링 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응을 반응식 3 의 화합물 (4) 및 화합물 (5) 로부터의 화합물 (2) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행한다.
<반응식 20>
Figure pct00051
[식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (2-3) 을, 예를 들어 화합물 (62) 를 화합물 (63) 과 탈수-축합 반응시킨 후, 수득한 화합물을 고리화 반응 처리하여 제조할 수 있다.
상기 언급된 "탈수-축합 반응" 을, 불활성 용매 중에서 탈수제의 존재하에 화합물 (63) 과 화합물 (62) 를 반응시켜 수행한다.
화합물 (63) 의 사용량은 일반적으로 화합물 (62) 에 대해서 0.01 내지 5 당량이다.
상기 언급된 "탈수제" 의 예는 황산마그네슘 등을 포함한다. "탈수제" 의 사용량은 일반적으로 화합물 (62) 에 대해서 1 내지 1000 당량이다.
상기 언급된 "불활성 용매" 의 예는 알코올 용매, 방향족 용매, 지방족 탄화수소 용매, 에테르 용매, 아미드 용매, 할로겐화 탄화수소 용매 등을 포함한다. 이들 용매를 적절한 비율의 그 2 종 이상의 혼합물로 사용할 수 있다. 이들 중에서, 알코올 용매가 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 -78 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 50 ℃ 내지 150 ℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 48 시간, 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다.
상기 언급된 "고리화 반응" 을, 활성화제의 존재하에 화합물 (63) 과 화합물 (62) 와의 상기 언급된 탈수-축합 반응으로 수득한 화합물을 반응시켜 수행한다.
상기 언급된 "활성화제" 의 예는 트리메틸포스파이트, 트리에틸포스파이트 등을 포함한다. "활성화제" 의 사용량은 일반적으로 화합물 (62) 에 대해서 5 당량 내지 과량이다.
반응 온도는 일반적으로 -78 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 50 ℃ 내지 150 ℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 48 시간, 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다.
<반응식 21>
Figure pct00052
[식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (65) 를, 예를 들어 화합물 (64) 를 알킬화 반응 처리하여 제조할 수 있다.
상기 반응은 반응식 1 에서의 화합물 (I) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행된다.
화합물 (66) 은, 예를 들어 화합물 (65) 를 브롬화 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 언급한 "브롬화 반응" 은 화합물 (65) 를 불활성 용매 중에서, 브롬화제 및 라디칼 개시제의 존재 하에서 반응시킴으로써 수행된다.
상기 언급한 "브롬화제" 의 예로는 브롬, N-브로모숙신이미드 등이 포함된다. 사용되는 상기 "브롬화제" 의 양은 화합물 (65) 에 대하여, 일반적으로 1 내지 10 당량이다.
상기 언급한 "라디칼 개시제" 의 예로는 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) 등이 포함된다. 사용되는 상기 "라디칼 개시제" 의 양은 화합물 (65) 에 대하여, 일반적으로 0.01 내지 10 당량이다.
상기 언급한 "불활성 용매" 의 예로는 니트릴 용매, 방향족 용매, 지방족 탄화수소 용매, 에테르 용매, 아미드 용매, 할로겐화 탄화수소 용매 등이 포함된다. 이들 중에서, 니트릴 용매, 방향족 용매 및 할로겐화 탄화수소 용매가 바람직하다.
상기 반응 온도는 일반적으로 -78℃ 내지 200℃, 바람직하게는 50℃ 내지 150℃ 이다.
상기 반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 48 시간, 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다.
화합물 (62) 는, 예를 들어 화합물 (66) 을 산화 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 언급한 "산화 반응" 은 화합물 (66) 을 불활성 용매 중에서, 산화제 및 탈수제의 존재 하에서 반응시킴으로써 수행된다. 상기 반응은 바람직하게는 불활성 기체 분위기 하에서 수행된다.
상기 언급한 "산화제" 의 예로는 4-메틸모르폴린 N-옥시드 등이 포함된다. 사용되는 상기 "산화제" 의 양은 화합물 (66) 에 대하여, 일반적으로 1 내지 100 당량, 바람직하게는 1 내지 10 당량이다.
상기 언급한 "탈수화제" 의 예로는 분자체 4A 등이 포함된다. 사용되는 상기 "탈수화제" 의 양은 화합물 (66) 의 중량에 대하여, 일반적으로 0.1- 내지 100-배의 양, 바람직하게는 0.5- 내지 10-배의 양이다.
상기 언급한 "불활성 용매" 의 예로는 니트릴 용매, 방향족 용매, 지방족 탄화수소 용매, 에테르 용매, 아미드 용매, 할로겐화 탄화수소 용매 등이 포함된다. 이들 중에서, 니트릴 용매 및 할로겐화 탄화수소 용매가 바람직하다.
상기 언급한 "불활성 기체" 의 예로는 아르곤 기체, 질소 기체 등이 포함된다.
상기 반응 온도는 일반적으로 -78℃ 내지 150℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 100℃ 이다.
상기 반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 48 시간, 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다.
<반응식 22>
Figure pct00053
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (68) 은, 예를 들어 화합물 (67) 을 화합물 (10) 과 커플링 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 반응은 반응식 4 에서의 화합물 (2-1) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행된다.
화합물 (63-1) 은, 예를 들어 화합물 (68) 을 수소화 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 언급한 "수소화 반응" 은 화합물 (68) 을 불활성 용매 중에서, 금속 촉매 및 수소 공급원의 존재 하에서 반응시킴으로써 수행된다. 요구되는 경우, 상기 반응은 화합물 (68) 에 대하여 촉매량 내지 과량의 유기산의 존재 하에서, 또는 화합물 (68) 에 대하여 1 내지 50 당량의 염화수소의 존재 하에서 수행될 수 있다.
상기 언급한 "금속 촉매" 의 예로는 팔라듐-탄소, 팔라듐 블랙, 염화팔라듐, 수산화팔라듐, 로듐-탄소, 산화백금, 백금 블랙, 백금-팔라듐, 레이니 (Raney)-니켈, 레이니 (Raney)-코발트 등이 포함된다. 사용되는 상기 "금속 촉매" 의 양은 화합물 (68) 에 대하여, 일반적으로 0.001 내지 1000 당량, 바람직하게는 0.01 내지 100 당량이다.
상기 언급한 "수소 공급원" 의 예로는 수소 기체 등이 포함된다.
상기 언급한 "유기산" 의 예로는 아세트산 등이 포함된다.
상기 언급한 "불활성 용매" 의 예로는 알코올 용매, 니트릴 용매, 방향족 용매, 지방족 탄화수소 용매, 에테르 용매, 아미드 용매, 할로겐화 탄화수소 용매 등이 포함된다. 이들 용매는 적절한 비율로의 두 종류 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.
상기 반응 온도는 일반적으로 -70℃ 내지 150℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 100℃ 이다.
상기 반응 시간은 일반적으로 0.1 시간 내지 100 시간, 바람직하게는 0.1 시간 내지 40 시간이다.
<반응식 23>
Figure pct00054
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (70) 은, 예를 들어 화합물 (69) 를 알킬화 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 반응식 1 에서의 화합물 (I) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행된다.
화합물 (72) 는, 예를 들어 화합물 (70) 을 화합물 (71) 과 디아조커플링 반응에 적용시킴으로써 제조된다.
상기 언급한 "디아조커플링 반응" 은 화합물 (70) 을 산성 조건 하에서 디아조화제와 반응시킨 후, 수득한 디아조늄 염을 염기성 조건 하에서 화합물 (71) 과 반응시킴으로써 수행된다.
상기 언급한 "디아조늄 염" 의 제조 반응은 화합물 (70) 을 산성 수용액, 예컨대 염산, 황산 등 중에서 디아조화제와 반응시킴으로써 수행된다.
상기 언급한 "디아조화제" 의 예로는 아질산나트륨 등이 포함된다. 사용되는 상기 "디아조화제" 의 양은 화합물 (70) 에 대하여, 일반적으로 1 내지 100 당량, 바람직하게는 1 내지 10 당량이다.
상기 반응 온도는 일반적으로 -70℃ 내지 150℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 30℃ 이다.
상기 반응 시간은 일반적으로 0.1 시간 내지 100 시간, 바람직하게는 0.1 시간 내지 40 시간이다.
상기 언급한 "디아조늄 염" 과 화합물 (71) 과의 반응은 "디아조늄 염" 을 염기성 수용액, 예컨대 수산화나트륨 수용액 등 중에서 화합물 (71) 과 반응시킴으로써 수행된다.
사용되는 화합물 (71) 의 양은 화합물 (70) 에 대하여, 일반적으로 0.5 내지 10 당량, 바람직하게는 0.8 내지 5 당량이다.
상기 반응 온도는 일반적으로 -70℃ 내지 150℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 50℃ 이다.
상기 반응 시간은 일반적으로 0.1 시간 내지 100 시간, 바람직하게는 0.1 시간 내지 40 시간이다.
화합물 (9-2) 는, 예를 들어 화합물 (72) 를 고리화 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 언급한 "고리화 반응" 은 화합물 (72) 를 불활성 용매 중에서, 활성제의 존재 하에서 반응시킴으로써 수행된다.
상기 언급한 "활성제" 의 예로는 트리메틸포스파이트, 트리에틸포스파이트 등이 포함된다. 사용되는 상기 "활성제" 의 양은 화합물 (72) 에 대하여, 1 내지 100 당량 (과량) 이다.
상기 반응 온도는 일반적으로 -78℃ 내지 200℃, 바람직하게는 50℃ 내지 150℃ 이다.
상기 반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 48 시간, 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다.
<반응식 24>
Figure pct00055
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (74) 는, 예를 들어 화합물 (6) 을 화합물 (73) 과 커플링 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 반응식 4 에서의 화합물 (2-1) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행된다.
화합물 (2-4) 는, 예를 들어 화합물 (74) 를 플루오르화 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 언급한 "플루오르화 반응" 은 화합물 (74) 를 불활성 용매 중에서, 플루오르화제의 존재 하에서 반응시킴으로써 수행된다.
상기 언급한 "플루오르화제" 의 예로는 디에틸아미노술퍼 트리플루오라이드, 비스(2-메톡시에틸)아미노술퍼 트리플루오라이드 등이 포함된다. 사용되는 상기 "플루오르화제" 의 양은 화합물 (74) 에 대하여, 일반적으로 3 내지 100 당량, 바람직하게는 3 내지 10 당량이다.
상기 언급한 "불활성 용매" 의 예로는 니트릴 용매, 방향족 용매, 지방족 탄화수소 용매, 에테르 용매, 할로겐화 탄화수소 용매 등이 포함된다. 이들 중에서, 방향족 용매 및 할로겐화 탄화수소 용매가 바람직하다.
상기 반응 온도는 일반적으로 -70℃ 내지 150℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 100℃ 이다.
상기 반응 시간은 일반적으로 0.1 시간 내지 100 시간, 바람직하게는 0.1 시간 내지 40 시간이다.
<반응식 25>
Figure pct00056
[식 중, M6 및 M7 은 각각 질소 원자-보호기이고, 또는 M6 은 수소 원자이고, M7 은 질소 원자-보호기이며, 나머지 기호는 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (76) 은, 예를 들어 화합물 (75) 를 화합물 (10-1) 과 커플링 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 반응식 4 에서의 화합물 (2-1) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행된다.
화합물 (77) 은, 예를 들어 화합물 (76) 을 브롬화 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 반응식 21 에서의 화합물 (66) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행된다.
화합물 (78) 은, 예를 들어 화합물 (77) 을 치환 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 언급한 "치환 반응" 은 화합물 (77) 을 물 및 불활성 용매의 혼합 용매 중에서 반응시킴으로써 수행된다.
상기 언급한 "불활성 용매" 의 예로는 아미드 용매 등이 포함된다. 이들 중에서, N-메틸피롤리돈이 바람직하다.
상기 반응 온도는 일반적으로 -70℃ 내지 150℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 120℃ 이다.
상기 반응 시간은 일반적으로 0.1 시간 내지 100 시간, 바람직하게는 0.1 시간 내지 40 시간이다.
화합물 (79) 는, 예를 들어 화합물 (78) 을 탈보호 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 탈보호 반응은 공지된 방법, 예를 들어 [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)] 등에 기재된 방법 그 자체에 따라 수행될 수 있다.
화합물 (80) 은, 예를 들어 화합물 (79) 를 보호 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 보호 반응은 공지된 방법, 예를 들어 [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)] 등에 기재된 방법 그 자체에 따라 수행될 수 있다.
화합물 (81) 은, 예를 들어 화합물 (80) 을 산화 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 언급한 "산화 반응" 은 화합물 (80) 을 불활성 용매 중에서 산화제와 반응시킴으로써 수행된다.
상기 언급한 "산화제" 의 예로는 이산화망간, 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트, 삼산화크롬, 데스-마틴 (Dess-Martin) 시약 등이 포함된다. 사용되는 상기 "산화제" 의 양은 화합물 (80) 에 대하여, 일반적으로 1 내지 5 당량, 바람직하게는 1 내지 2 당량이다.
상기 언급한 "불활성 용매" 의 예로는 알코올 용매, 니트릴 용매, 아미드 용매, 할로겐화 탄화수소 용매, 에테르 용매, 방향족 용매 등이 포함된다. 이들 용매는 적절한 비율로의 두 종류 이상의 혼합물로 사용될 수 있다. 이들 중에서, 니트릴 용매, 할로겐화 탄화수소 용매 등이 바람직하다.
상기 반응 온도는 일반적으로 -100℃ 내지 50℃, 바람직하게는 -78℃ 내지 30℃ 이다.
상기 반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 48 시간, 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다.
상기 언급한 "산화 반응" 은 또한 공지된 방법, 예를 들어 [Journal of the Medicinal Chemistry, 5282-5290 pages, 2006] 등에 기재된 방법 그 자체 또는 이와 유사한 방법에 따라 수행될 수 있다.
화합물 (26) 은, 예를 들어 화합물 (81) 을 산화 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 언급한 "산화 반응" 은 화합물 (81) 을 불활성 용매 중에서 산화제와 반응시킴으로써 수행된다.
상기 언급한 "산화제" 의 예로는 인산 이수소나트륨, 삼산화크롬 등이 포함된다. 요구되는 경우, 부가물, 예컨대 2-메틸부트-2-엔 등이 첨가될 수 있다. 사용되는 상기 "산화제" 의 양은 화합물 (81) 에 대하여, 일반적으로 1 내지 5 당량, 바람직하게는 1 내지 2 당량이다.
상기 언급한 "불활성 용매" 의 예로는 알코올 용매, 케톤 용매 등이 포함된다. 이들 용매는 바람직하게는 적절한 비율로의 물과의 혼합물로 사용된다.
상기 반응 온도는 일반적으로 -100℃ 내지 100℃, 바람직하게는 -78℃ 내지 50℃ 이다.
상기 반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 48 시간, 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다.
<반응식 26>
Figure pct00057
[식 중, Z2 는 R6 또는 히드록실-보호기이고, 나머지 기호는 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (84) 는, 예를 들어 화합물 (83) 을 알킬화 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 반응식 1 에서의 화합물 (I) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행된다.
화합물 (84) 는, 예를 들어 화합물 (83) 을 보호 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 보호 반응은 공지된 방법, 예를 들어 [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)] 등에 기재된 방법 그 자체에 따라 수행될 수 있다.
화합물 (86) 은, 예를 들어 화합물 (84) 를 화합물 (85) 와 치환 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 반응식 4 에서의 화합물 (2-1) 의 제조 방법 중에서 "염기를 사용하는 방법" 과 동일한 방식으로 수행된다.
화합물 (87) 은, 예를 들어 화합물 (86) 을 수소화 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 언급한 "수소화 반응" 은 화합물 (86) 을 불활성 용매 중에서, 금속 및 수소 공급원의 존재 하에서 반응시킴으로써 수행된다. 요구되는 경우, 상기 반응은 촉매량 내지 용매량의 유기산의 존재 하에서, 또는 화합물 (86) 에 대하여 1 내지 50 당량의 염화수소의 존재 하에서 수행될 수 있다.
상기 언급한 "금속" 의 예로는 팔라듐-탄소, 팔라듐 블랙, 염화팔라듐, 수산화팔라듐, 로듐-탄소, 산화백금, 백금 블랙, 백금-팔라듐, 레이니 (Raney)-니켈, 레이니 (Raney)-코발트 등이 포함된다. 사용되는 상기 "금속" 의 양은 화합물 (86) 에 대하여, 일반적으로 0.001 내지 1000 당량, 바람직하게는 0.01 내지 100 당량이다.
상기 언급한 "수소 공급원" 의 예로는 수소 기체, 암모늄 포르메이트 등이 포함된다.
상기 언급한 "유기산" 의 예로는 아세트산 등이 포함된다.
상기 언급한 "불활성 용매" 의 예로는 알코올 용매, 방향족 용매, 지방족 탄화수소 용매, 에테르 용매, 아미드 용매, 할로겐화 탄화수소 용매 등이 포함된다. 이들 용매는 적절한 비율로의 두 종류 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.
상기 반응 온도는 일반적으로 -70℃ 내지 150℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 100℃ 이다.
상기 반응 시간은 일반적으로 0.1 시간 내지 100 시간, 바람직하게는 0.1 시간 내지 40 시간이다.
상기 언급한 "수소화 반응" 은 또한 화합물 (86) 을 불활성 용매 중에서, 금속 및 염산 공급원의 존재 하에서 반응시킴으로써 수행된다.
상기 언급한 "금속" 의 예로는 철, 아연, 주석 등이 포함된다. 사용되는 상기 "금속" 의 양은 화합물 (86) 에 대하여, 일반적으로 0.1 내지 1000 당량, 바람직하게는 1 내지 100 당량이다.
상기 언급한 "염산 공급원" 의 예로는 염산, 염화수소 기체, 염화암모늄 등이 포함된다. 사용되는 상기 "염산 공급원" 의 양은 화합물 (86) 에 대하여, 일반적으로 1 당량 내지 과량이다.
상기 언급한 "불활성 용매" 의 예로는 알코올 용매, 방향족 용매, 지방족 탄화수소 용매, 에테르 용매, 아미드 용매, 할로겐화 탄화수소 용매 등이 포함된다. 이들 용매는 적절한 비율로의 물과의 혼합물로 사용될 수 있다.
상기 반응 온도는 일반적으로 -70℃ 내지 150℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 100℃ 이다.
상기 반응 시간은 일반적으로 0.1 시간 내지 100 시간, 바람직하게는 0.1 시간 내지 40 시간이다.
화합물 (88) 은, 예를 들어 화합물 (87) 을 화합물 (14) 와 아미드화 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 반응식 5 에서의 화합물 (16) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행된다.
화합물 (82) 는, 예를 들어, 화합물 (88) 을 고리화 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 언급한 "고리화 반응" 은 화합물 (88) 을 불활성 용매 중에서 염기와 반응시킨 후, 수득한 화합물을 산과 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
상기 언급한 "염기" 의 예로는 "금속 알콕시드" 등이 포함된다. 사용되는 상기 "염기" 의 양은 화합물 (88) 에 대하여, 일반적으로 2 내지 100 당량, 바람직하게는 2 내지 10 당량이다.
상기 언급한 "산" 의 예로는 "유기산" 등이 포함된다. 사용되는 상기 "산" 의 양은 화합물 (88) 에 대하여, 일반적으로 3 내지 1000 당량, 바람직하게는 3 내지 100 당량이다.
상기 언급한 "불활성 용매" 의 예로는 알코올 용매, 할로겐화 탄화수소 용매, 에테르 용매 등이 포함된다.
상기 반응 온도는 일반적으로 -100℃ 내지 150℃, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃ 이다.
상기 반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 48 시간, 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다.
<반응식 27>
Figure pct00058
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (11-5) 는, 예를 들어 화합물 (11-2) 를 치환 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 언급한 "치환 반응" 은 화합물 (11-2) 를 불활성 용매 중에서 할로겐화제와 반응시킴으로써 수행된다.
상기 언급한 "할로겐화제" 의 예로는 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 디테트라플루오로보레이트, N-브로모숙신이미드, N-요오도숙신이미드 등이 포함된다. 사용되는 상기 "할로겐화제" 의 양은 화합물 (11-2) 에 대하여, 일반적으로 2 내지 20 당량이다.
상기 언급한 "불활성 용매" 의 예로는 니트릴 용매, 지방족 탄화수소 용매, 방향족 용매, 에테르 용매 등이 포함된다. 이들 용매는 적절한 비율로의 두 종류 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.
상기 반응 온도는 일반적으로 -100℃ 내지 200℃, 바람직하게는 -100℃ 내지 100℃ 이다.
상기 반응 시간은 일반적으로 1 분 내지 48 시간, 바람직하게는 5 분 내지 24 시간이다.
화합물 (11-6) 은, 예를 들어 화합물 (11-5) 를 치환 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 반응식 9 에서의 화합물 (11-3) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행된다.
화합물 (11-4) 는, 예를 들어 화합물 (11-6) 을 커플링 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 언급한 "커플링 반응" 은, 예를 들어, 화합물 (11-6) 을 불활성 용매 중에서, 금속 촉매, 리간드 및 염기의 존재 하에서, R8 에 해당하는 보론 화합물과 반응시킴으로써 수행된다. 상기 반응은 바람직하게는 불활성 기체 분위기 하에서 수행된다.
상기 언급한 "R8 에 해당하는 보론 화합물" 의 예로는 트리메틸보록신, 페닐보론산 등이 포함된다. 사용되는 상기 "R8 에 해당하는 보론 화합물" 의 양은 화합물 (11-6) 에 대하여, 일반적으로 0.5 내지 5 당량, 바람직하게는 1 내지 3 당량이다.
상기 언급한 "금속 촉매" 의 예로는 팔라듐(II) 아세테이트, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 등이 포함된다. 사용되는 상기 "금속 촉매" 의 양은 화합물 (11-6) 에 대하여, 일반적으로 0.001 내지 100 당량, 바람직하게는 0.01 내지 10 당량이다.
상기 언급한 "리간드" 의 예로는 트리페닐포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 등이 포함된다. 사용되는 상기 "리간드" 의 양은 화합물 (11-6) 에 대하여, 일반적으로 0.0001 내지 100 당량, 바람직하게는 0.001 내지 10 당량이다.
상기 언급한 "염기" 의 예로는 "염기성 염" 등이 포함된다. 사용되는 상기 "염기" 의 양은 화합물 (11-6) 에 대하여, 일반적으로 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량이다.
상기 언급한 "불활성 용매" 의 예로는 아미드 용매, 방향족 용매, 할로겐화 탄화수소 용매, 에테르 용매 등이 포함된다.
상기 언급한 "불활성 기체" 의 예로는 아르곤 기체, 질소 기체 등이 포함된다.
상기 반응 온도는 일반적으로 -20℃ 내지 200℃, 바람직하게는 0℃ 내지 150℃ 이다.
상기 반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 40 시간, 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다.
<반응식 28>
Figure pct00059
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (90) 은, 예를 들어 화합물 (25) 를 화합물 (89) 와 치환 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 반응식 1 에서의 화합물 (I) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행된다.
화합물 (91) 은, 예를 들어 화합물 (90) 을 가수분해에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 반응식 5 에서의 화합물 (14) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행된다.
화합물 (92) 는, 예를 들어 화합물 (90) 을 술포닐화 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 반응식 17 에서의 화합물 (51) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행된다.
화합물 (93) 은, 예를 들어 화합물 (91) 을 술포닐화 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 반응식 17 에서의 화합물 (51) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행된다.
화합물 (93) 은 또한, 예를 들어 화합물 (92) 를 가수분해에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 반응식 5 에서의 화합물 (14) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행된다.
화합물 (94) 는, 예를 들어 화합물 (93) 을 화합물 (15) 와 아미드화 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 반응식 5 에서의 화합물 (16) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행된다.
화합물 (95) 는, 예를 들어 화합물 (94) 를 고리화 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 반응식 5 에서의 화합물 (1-1) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행된다.
화합물 (51-1) 은, 예를 들어 화합물 (95) 를 알킬화 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 반응식 1 에서의 화합물 (I) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행된다.
화합물 (52-1) 은, 예를 들어 화합물 (51-1) 을 아지드화 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 반응식 17 에서의 화합물 (52) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행된다.
화합물 (3-1) 은, 예를 들어 화합물 (52-1) 을 환원 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 반응식 17 에서의 화합물 (53) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행된다.
<반응식 29>
Figure pct00060
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (98) 은, 예를 들어 화합물 (97) 을 보호 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 보호 반응은 공지된 방법, 예를 들어 [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)] 등에 기재된 방법 그 자체에 따라 수행될 수 있다.
화합물 (99) 는, 예를 들어 화합물 (98) 을 산화 절단 또는 오존 산화에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 화합물 (98) 을 불활성 용매 중에서 산화제와 반응시킴으로써 수행된다. 요구되는 경우, 재-산화제가 사용될 수 있다.
상기 언급한 "산화제" 의 예로는 오스뮴 테트라옥시드, 과망간산칼륨, 오존 등이 포함된다. 사용되는 상기 "산화제" 의 양은 화합물 (98) 에 대하여, 일반적으로 0.001 내지 10 당량, 바람직하게는 0.01 내지 3 당량이다.
상기 언급한 "재-산화제" 의 예로는 나트륨 페리오데이트 등이 포함된다. 사용되는 상기 "재-산화제" 의 양은 상기 "산화제" 에 대하여, 일반적으로 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 3 당량이다.
상기 언급한 "불활성 용매" 의 예로는 케톤 용매, 니트릴 용매, 아미드 용매, 할로겐화 탄화수소 용매, 에테르 용매, 방향족 용매 등이 포함된다. 이들 용매는 적절한 비율로의 물과의 혼합물, 또는 적절한 비율로의 두 종류 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.
상기 반응 온도는 일반적으로 -100℃ 내지 200℃, 바람직하게는 0℃ 내지 150℃ 이다.
상기 반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 48 시간, 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다.
화합물 (100) 은, 예를 들어 화합물 (99) 를 플루오르화 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 화합물 (99) 를 불활성 용매 중에서 플루오르화제와 반응시킴으로써 수행된다.
상기 언급한 "플루오르화제" 의 예로는 (디에틸아미노)술퍼 트리플루오라이드 등이 포함된다. 사용되는 상기 "플루오르화제" 의 양은 화합물 (99) 에 대하여, 일반적으로 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 3 당량이다.
상기 언급한 "불활성 용매" 의 예로는 니트릴 용매, 아미드 용매, 할로겐화 탄화수소 용매, 에테르 용매, 방향족 용매 등이 포함된다. 이들 용매는 적절한 비율로의 두 종류 이상의 혼합물로 사용될 수 있다. 이들 중에서, 톨루엔, 디클로로메탄 등이 바람직하다.
상기 반응 온도는 일반적으로 -100℃ 내지 200℃, 바람직하게는 0℃ 내지 150℃ 이다.
상기 반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 48 시간, 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다.
화합물 (96) 은, 예를 들어 화합물 (100) 을 탈보호 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 탈보호 반응은 공지된 방법, 예를 들어 [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)] 등에 기재된 방법 그 자체에 따라 수행될 수 있다.
<반응식 30>
Figure pct00061
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (102) 는, 예를 들어 화합물 (101) 을 탈보호 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 탈보호 반응은 공지된 방법, 예를 들어 [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)] 등에 기재된 방법 그 자체에 따라 수행될 수 있다.
화합물 (103) 은, 예를 들어 화합물 (102) 를 아실화 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 반응식 2 에서의 화합물 (I-1) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행된다.
화합물 (1-5) 는, 예를 들어 화합물 (103) 을 환원 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 반응식 15 에서의 화합물 (2-2) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행된다.
<반응식 31>
Figure pct00062
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (104) 는, 예를 들어 화합물 (74) 를 환원 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 반응식 17 에서의 화합물 (50) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행된다.
화합물 (2-5) 는, 예를 들어 화합물 (104) 를 플루오르화 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 반응식 24 에서의 화합물 (2-4) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행된다.
<반응식 32>
Figure pct00063
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (2-8) 은, 예를 들어 화합물 (2-7) 을 산화 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 언급한 "산화 반응" 은 화합물 (2-7) 을 불활성 용매 중에서, 산화제의 존재 하에서 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 요구되는 경우, 상기 반응은 촉매량 내지 과량의 유기산의 존재 하에서 수행될 수 있다.
상기 언급한 "산화제" 의 예로는 m-클로로퍼벤조산, 과산화수소 등이 포함된다. 사용되는 상기 "산화제" 의 양은 화합물 (2-7) 에 대하여, 일반적으로 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량이다.
상기 언급한 "유기산" 의 예로는 아세트산 등이 포함된다.
상기 언급한 "불활성 용매" 의 예로는 니트릴 용매, 할로겐화 탄화수소 용매, 방향족 용매 등이 포함된다. 이들 중에서, 톨루엔, 디클로로메탄 등이 바람직하다.
상기 반응 온도는 일반적으로 -100℃ 내지 200℃, 바람직하게는 0℃ 내지 150℃ 이다.
상기 반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 48 시간, 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다.
화합물 (2-9) 는, 예를 들어 화합물 (2-8) 을 재배열 (rearrangement) 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 언급한 "재배열 반응" 은, 예를 들어 화합물 (2-8) 을 불활성 용매 중에서 아세트산 무수물과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 사용되는 상기 아세트산 무수물의 양은 화합물 (2-8) 에 대하여, 일반적으로 1 당량 내지 과량이다.
상기 언급한 "불활성 용매" 의 예로는 니트릴 용매, 할로겐화 탄화수소 용매, 방향족 용매 등이 포함된다.
상기 반응 온도는 일반적으로 -100℃ 내지 200℃, 바람직하게는 0℃ 내지 150℃ 이다.
상기 반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 48 시간, 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다.
화합물 (2-10) 은, 예를 들어 화합물 (2-9) 를 가수분해에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 반응식 5 에서의 화합물 (14) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행된다.
화합물 (2-6) 은, 예를 들어 화합물 (2-10) 을 알킬화 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 반응식 1 에서의 화합물 (I) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행된다.
<반응식 33>
Figure pct00064
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (8-1) 은, 예를 들어 화합물 (105) 를 화합물 (106) 과 커플링 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 언급한 "커플링 반응" 은 화합물 (105) 를 불활성 용매 중에서, 금속 촉매, 리간드 및 염기의 존재 하에서, 화합물 (106) 과 반응시킴으로써 수행된다. 상기 반응은 바람직하게는 불활성 기체 분위기 하에서 수행된다.
사용되는 상기 화합물 (106) 의 양은 화합물 (105) 에 대하여, 일반적으로 0.5 내지 100 당량, 바람직하게는 0.8 내지 20 당량이다.
상기 언급한 "금속 촉매" 의 예로는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 팔라듐(II) 아세테이트, 요오드화 구리(I) 등이 포함된다. 사용되는 상기 "금속 촉매" 의 양은 화합물 (105) 에 대하여, 일반적으로 0.001 내지 100 당량, 바람직하게는 0.01 내지 10 당량이다.
상기 언급한 "리간드" 의 예로는 (1R,2R)-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민, 1,10-페난트롤린, 트리페닐포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 등이 포함된다. 사용되는 상기 "리간드" 의 양은 화합물 (105) 에 대하여, 일반적으로 0.001 내지 100 당량, 바람직하게는 0.01 내지 10 당량이다.
상기 언급한 "염기" 의 예로는 "염기성 염" 등이 포함된다. 이들 중에서, 인산삼칼륨, 탄산세슘 등이 바람직하다. 사용되는 상기 "염기" 의 양은 화합물 (105) 에 대하여, 일반적으로 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량이다.
상기 언급한 "불활성 용매" 의 예로는 아미드 용매, 방향족 용매, 할로겐화 탄화수소 용매 등이 포함된다.
상기 언급한 "불활성 기체" 의 예로는 아르곤 기체, 질소 기체 등이 포함된다.
상기 반응 온도는 일반적으로 -20℃ 내지 200℃, 바람직하게는 0℃ 내지 150℃ 이다.
상기 반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 40 시간, 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다.
<반응식 34>
Figure pct00065
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (108) 은, 예를 들어 화합물 (107) 을 알킬화 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 반응식 1 에서의 화합물 (I) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행된다.
화합물 (2-11) 은, 예를 들어 화합물 (108) 을 화합물 (63) 과 탈수-축합 반응에 적용시킨 후, 수득한 화합물을 축합 피라졸 고리-형성 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 언급한 "탈수-축합 반응" 은 화합물 (108) 을 불활성 용매 중에서 화합물 (63) 과 반응시킴으로써 수행된다. 요구되는 경우, 탈수제가 사용될 수 있다. 사용되는 상기 화합물 (63) 의 양은 화합물 (108) 에 대하여, 일반적으로 1 내지 5 당량이다.
상기 언급한 "탈수제" 의 예로는 황산마그네슘 등이 포함된다. 사용되는 상기 "탈수제" 의 양은 화합물 (108) 에 대하여, 일반적으로 1 내지 1000 당량이다.
상기 언급한 "불활성 용매" 의 예로는 알코올 용매, 방향족 용매, 지방족 탄화수소 용매, 에테르 용매, 아미드 용매, 할로겐화 탄화수소 용매 등이 포함된다. 이들 용매는 적절한 비율로의 두 종류 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.
상기 반응 온도는 일반적으로 -78℃ 내지 200℃, 바람직하게는 50℃ 내지 150℃ 이다.
상기 반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 48 시간, 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다.
상기 언급한 "축합 피라졸 고리-형성 반응" 은 상기 언급한 화합물 (108) 을 화합물 (63) 과 탈수-축합 반응에 적용시킨 후, 수득한 화합물을 불활성 용매 중에서 아지드화제와 반응시킴으로써 수행된다.
상기 언급한 "아지드화제" 의 예로는 아지드화나트륨 등이 포함된다. 사용되는 상기 "아지드화제" 의 양은 화합물 (108) 에 대하여, 일반적으로 1 당량 내지 과량이다.
상기 반응 온도는 일반적으로 -78℃ 내지 200℃, 바람직하게는 50℃ 내지 150℃ 이다.
상기 반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 48 시간, 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다.
<반응식 35>
Figure pct00066
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (110) 은, 예를 들어 화합물 (109) 를 보호 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 보호 반응은 공지된 방법, 예를 들어 [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)] 등에 기재된 방법 그 자체에 따라 수행될 수 있다.
화합물 (8-2) 는, 예를 들어 화합물 (110) 을 화합물 (62) 와 탈수-축합 반응에 적용시킨 후, 수득한 화합물을 고리화 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 반응식 20 에서의 화합물 (2-3) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행된다.
<반응식 36>
Figure pct00067
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (8-3) 은, 예를 들어 화합물 (8) 을 치환 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 언급한 "치환 반응" 은 화합물 (8) 을 불활성 용매 중에서, 알킬 금속, 금속 아미드 등과 반응시켜, 수소 원자를 금속 원자로 전환시킨 후, 수득한 화합물을, 예를 들어 할로겐화제 또는 R7 에 해당하는 할라이드와 반응시킴으로써 수행된다.
상기 언급한 "알킬 금속" 의 예로는 알킬리튬, 알킬마그네슘 할라이드 등이 포함된다. 사용되는 상기 "알킬 금속" 의 양은 화합물 (8) 에 대하여, 일반적으로 1 내지 10 당량이다.
상기 언급한 "금속 아미드" 의 예로는 리튬디이소프로필아미드, 리튬헥사메틸 디실라지드 등이 포함된다. 사용되는 상기 "금속 아미드" 의 양은 화합물 (8) 에 대하여, 일반적으로 1 내지 10 당량이다.
상기 언급한 "할로겐화제" 의 예로는 N-플루오로-N-(페닐술포닐)벤젠술폰아미드, N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드, N-요오도숙신이미드, 브롬, 요오드 등이 포함된다. 사용되는 상기 "할로겐화제" 의 양은 화합물 (8) 에 대하여일반적으로 2 내지 10 당량이다.
상기 언급한 "R7 에 해당하는 할라이드" 의 예로는 임의로 치환된 알킬 할라이드, 임의로 치환된 시클로알킬 할라이드, 임의로 치환된 시클로알킬알킬 할라이드 및 임의로 치환된 아르알킬 할라이드가 포함된다. 사용되는 상기 "R7 에 해당하는 할라이드" 의 양은 화합물 (8) 에 대하여, 일반적으로 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량이다.
상기 언급한 "불활성 용매" 의 예로는 지방족 탄화수소 용매, 방향족 용매, 에테르 용매 등이 포함된다. 이들 용매는 적절한 비율로의 두 종류 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.
상기 반응 온도는 일반적으로 -100℃ 내지 200℃, 바람직하게는 -100℃ 내지 100℃ 이다.
상기 반응 시간은 일반적으로 1 분 내지 48 시간, 바람직하게는 5 분 내지 24 시간이다.
상기 언급한 "치환 반응" 은 또한 화합물 (8) 을 불활성 용매 중에서 할로겐화제와 반응시킴으로써 수행된다. 요구되는 경우, 라디칼 개시제가 사용될 수 있다.
상기 언급한 "할로겐화제" 의 예로는 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 디테트라플루오로보레이트, N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드, N-요오도숙신이미드, 브롬, 요오드 등이 포함된다. 사용되는 상기 "할로겐화제" 의 양은 화합물 (8) 에 대하여, 일반적으로 2 내지 20 당량이다.
상기 언급한 "라디칼 개시제" 의 예로는 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) 등이 포함된다. 사용되는 상기 "라디칼 개시제" 의 양은 화합물 (8) 에 대하여, 일반적으로 0.01 내지 10 당량이다.
상기 언급한 "불활성 용매" 의 예로는 니트릴 용매, 지방족 탄화수소 용매, 방향족 용매, 에테르 용매 등이 포함된다. 이들 용매는 적절한 비율로의 두 종류 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.
상기 반응 온도는 일반적으로 -100℃ 내지 200℃, 바람직하게는 -100℃ 내지 100℃ 이다.
상기 반응 시간은 일반적으로 1 분 내지 48 시간, 바람직하게는 5 분 내지 24 시간이다.
<반응식 37>
Figure pct00068
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (8-4) 는, 예를 들어 화합물 (8) 을 치환 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 반응식 36 에서의 화합물 (8-3) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행된다.
<반응식 38>
Figure pct00069
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (8-6) 은, 예를 들어 화합물 (8-5) 를 트리플루오로메틸화 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 언급한 "트리플루오로메틸화 반응" 은 화합물 (8-5) 를 불활성 용매 중에서, 금속 촉매의 존재 하에서, 트리플루오로메틸화제와 반응시킴으로써 수행된다. 상기 반응은 바람직하게는 불활성 기체 분위기 하에서 수행된다.
상기 언급한 "트리플루오로메틸화제" 의 예로는 메틸 디플루오로(플루오로술포닐)아세테이트 등이 포함된다. 사용되는 상기 "트리플루오로메틸화제" 의 양은 화합물 (8-5) 에 대하여, 일반적으로 0.5 내지 100 당량, 바람직하게는 1 내지 20 당량이다.
상기 언급한 "금속 촉매" 의 예로는 요오드화 구리(I) 등이 포함된다. 사용되는 상기 "금속 촉매" 의 양은 화합물 (8-5) 에 대하여, 일반적으로 0.001 내지 100 당량, 바람직하게는 0.01 내지 10 당량이다.
상기 언급한 "불활성 용매" 의 예로는 아미드 용매, 방향족 용매, 할로겐화 탄화수소 용매 등이 포함된다.
상기 언급한 "불활성 기체" 의 예로는 아르곤 기체, 질소 기체 등이 포함된다.
상기 반응 온도는 일반적으로 -20℃ 내지 200℃, 바람직하게는 0℃ 내지 150℃ 이다.
상기 반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 40 시간, 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다.
<반응식 39>
Figure pct00070
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (8-7) 은, 예를 들어 화합물 (8-8) 을 시안화 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 언급한 "시안화 반응" 은 화합물 (8-8) 을 불활성 용매 중에서, 금속 촉매 및 리간드의 존재 하에서, 시안화제와 반응시킴으로써 수행된다. 요구되는 경우, 부가제로서 아연이 촉매량 내지 과량으로 사용될 수 있다. 상기 반응은 바람직하게는 불활성 기체 분위기 하에서 수행된다.
상기 언급한 "시안화제" 의 예로는 시안화아연 등이 포함된다. 사용되는 상기 "시안화제" 의 양은 화합물 (8-8) 에 대하여, 일반적으로 0.5 내지 100 당량, 바람직하게는 1 내지 20 당량이다.
상기 언급한 "금속 촉매" 의 예로는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 등이 포함된다. 사용되는 상기 "금속 촉매" 의 양은 화합물 (8-8) 에 대하여, 일반적으로 0.001 내지 100 당량, 바람직하게는 0.01 내지 10 당량이다.
상기 언급한 "리간드" 의 예로는 트리페닐포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 등이 포함된다. 사용되는 상기 "리간드" 의 양은 화합물 (8-8) 에 대하여, 일반적으로 0.0001 내지 100 당량, 바람직하게는 0.001 내지 10 당량이다.
상기 언급한 "불활성 용매" 의 예로는 아미드 용매, 방향족 용매, 할로겐화 탄화수소 용매 등이 포함된다.
상기 언급한 "불활성 기체" 의 예로는 아르곤 기체, 질소 기체 등이 포함된다.
상기 반응 온도는 일반적으로 -20℃ 내지 200℃, 바람직하게는 0℃ 내지 150℃ 이다.
상기 반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 40 시간, 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다.
<반응식 40>
Figure pct00071
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (111) 은, 예를 들어 화합물 (112) 를 치환 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 반응식 36 에서의 화합물 (8-3) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행된다.
<반응식 41>
Figure pct00072
[식 중, Q1 은 6-원 고리 헤테로사이클, 예컨대 상기 반응식에 제시된 상기 언급한 고리 등이고, 나머지 기호는 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (114) 는, 예를 들어 화합물 (113) 을 알킬화 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 반응식 1 에서의 화합물 (I) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행된다.
화합물 (115) 는, 예를 들어 화합물 (114) 를 아민화 (amination) 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 언급한 "아민화 반응" 은 화합물 (114) 를 불활성 용매 중에서, 금속 촉매, 리간드 및 염기의 존재 하에서, 아민화제와 반응시킴으로써 수행된다. 상기 반응은 바람직하게는 불활성 기체 분위기 하에서 수행된다.
상기 언급한 "아민화제" 의 예로는 1,1-디페닐메탄이민, 암모니아 등이 포함된다. 사용되는 상기 "아민화제" 의 양은 화합물 (114) 에 대하여, 일반적으로 0.5 내지 100 당량, 바람직하게는 1 내지 10 당량이다.
상기 언급한 "금속 촉매" 의 예로는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 팔라듐(II) 아세테이트, 요오드화 구리(I) 등이 포함된다. 사용되는 상기 "금속 촉매" 의 양은 화합물 (114) 에 대하여, 일반적으로 0.001 내지 100 당량, 바람직하게는 0.01 내지 10 당량이다.
상기 언급한 "리간드" 의 예로는 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸, 부틸디-(1-아다만틸)포스핀, (1R,2R)-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민, 1,10-페난트롤린, 트리페닐포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 등이 포함된다. 사용되는 상기 "리간드" 의 양은 화합물 (114) 에 대하여, 일반적으로 0.001 내지 100 당량, 바람직하게는 0.01 내지 10 당량이다.
상기 언급한 "염기" 의 예로는 "염기성 염", "금속 알콕시드" 등이 포함된다. 사용되는 상기 "염기" 의 양은 화합물 (114) 에 대하여, 일반적으로 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량이다.
상기 언급한 "불활성 용매" 의 예로는 아미드 용매, 방향족 용매, 할로겐화 탄화수소 용매 등이 포함된다.
상기 언급한 "불활성 기체" 의 예로는 아르곤 기체, 질소 기체 등이 포함된다.
상기 반응 온도는 일반적으로 -20℃ 내지 200℃, 바람직하게는 0℃ 내지 150℃ 이다.
상기 반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 40 시간, 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다.
화합물 (9-3) 은, 예를 들어 화합물 (115) 를 화합물 (116) 과 축합 이미다졸 고리-형성 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 언급한 "축합 이미다졸 고리-형성 반응" 은 화합물 (115) 를 불활성 용매 중에서 화합물 (116) 과 반응시킴으로써 수행된다.
사용되는 상기 화합물 (116) 의 양은 화합물 (115) 에 대하여, 일반적으로 0.5 내지 100 당량, 바람직하게는 0.8 내지 5 당량이다.
상기 언급한 "불활성 용매" 의 예로는 알코올 용매, 방향족 용매, 할로겐화 탄화수소 용매 등이 포함된다.
상기 반응 온도는 일반적으로 -20℃ 내지 200℃, 바람직하게는 0℃ 내지 150℃ 이다.
상기 반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 40 시간, 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다.
<반응식 42>
Figure pct00073
[식 중, L3b 는 할로겐 원자이고, 나머지 기호는 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (118) 은, 예를 들어 화합물 (114) 를 화합물 (117) 과 소노가시라 (Sonogashira) 커플링 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 반응식 15 에서의 화합물 (42) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행된다.
화합물 (119) 는, 예를 들어 화합물 (118) 을 탈실릴화 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 탈실릴화 반응은 공지된 방법, 예를 들어, [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)] 등에 기재된 방법 그 자체에 따라 수행될 수 있다.
화합물 (120) 은, 예를 들어 화합물 (4-1) 를 화합물 (117) 과 소노가시라 (Sonogashira) 커플링 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 반응식 15 에서의 화합물 (42) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행된다.
화합물 (121) 은, 예를 들어 화합물 (120) 을 탈실릴화 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 탈실릴화 반응은 공지된 방법, 예를 들어, [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)] 등에 기재된 방법 그 자체에 따라 수행될 수 있다.
화합물 (122) 는, 예를 들어 화합물 (4-1) 을 화합물 (119) 와 소노가시라 (Sonogashira) 커플링 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 반응식 15 에서의 화합물 (42) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행된다.
화합물 (122) 는 또한, 예를 들어 화합물 (121) 을 화합물 (114) 와 소노가시라 (Sonogashira) 커플링 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 반응식 15 에서의 화합물 (42) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행된다.
화합물 (2-12) 는, 예를 들어 화합물 (122) 를 아민화 반응 및 뒤이은 고리화 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 언급한 "아민화 반응 및 뒤이은 고리화 반응" 은 화합물 (122) 를 불활성 용매 중에서 아민화제와 반응시킨 후, 수득한 화합물을 염기와 반응시킴으로써 수행된다.
상기 언급한 "아민화제" 의 예로는 2-[(아미노옥시)술포닐]-1,3,5-트리메틸벤젠, (아미노옥시)(히드록시)술판 디옥시드 등이 포함된다. 사용되는 상기 "아민화제" 의 양은 화합물 (122) 에 대하여, 일반적으로 0.5 내지 100 당량, 바람직하게는 1 내지 10 당량이다.
상기 언급한 "염기" 의 예로는 "염기성 염" 등이 포함된다. 사용되는 상기 "염기" 의 양은 화합물 (122) 에 대하여, 일반적으로 1 내지 100 당량, 바람직하게는 1 내지 10 당량이다.
상기 언급한 "불활성 용매" 의 예로는 에테르 용매, 아미드 용매, 알코올 용매, 방향족 용매, 할로겐화 탄화수소 용매 등이 포함된다. 이들 용매는 적절한 비율로의 물과의 혼합물로 사용될 수 있다.
상기 반응 온도는 일반적으로 -20℃ 내지 200℃, 바람직하게는 0℃ 내지 150℃ 이다.
상기 반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 40 시간, 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다.
<반응식 43>
Figure pct00074
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (111-1) 은, 예를 들어 화합물 (112) 를 치환 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 반응식 36 에서의 화합물 (8-3) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행된다.
<반응식 44>
Figure pct00075
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (8-9) 는, 예를 들어 화합물 (115) 를 아민화 반응에 적용시킨 후, 수득한 화합물을 화합물 (123) 과 탈수-축합 및 고리화 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 언급한 "아민화 반응" 은 화합물 (115) 를 불활성 용매 중에서 아민화제와 반응시킴으로써 수행된다.
상기 언급한 "아민화제" 의 예로는 2-[(아미노옥시)술포닐]-1,3,5-트리메틸벤젠, (아미노옥시)(히드록시)술판 디옥시드 등이 포함된다. 사용되는 상기 "아민화제" 의 양은 화합물 (115) 에 대하여, 일반적으로 0.5 내지 100 당량, 바람직하게는 1 내지 10 당량이다.
상기 언급한 "불활성 용매" 의 예로는 에테르 용매, 아미드 용매, 알코올 용매, 방향족 용매, 할로겐화 탄화수소 용매 등이 포함된다. 이들 용매는 적절한 비율로의 물과의 혼합물로 사용될 수 있다.
상기 반응 온도는 일반적으로 -20℃ 내지 200℃, 바람직하게는 0℃ 내지 150℃ 이다.
상기 반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 40 시간, 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다.
상기 언급한 "탈수-축합 및 고리화 반응" 은, 예를 들어 상기 언급한 "아민화 반응" 에서 수득한 화합물을 불활성 용매 중에서, 염기의 존재 하에서, 화합물 (123) 과 반응시킴으로써 수행된다.
사용되는 상기 화합물 (123) 의 양은 화합물 (115) 에 대하여, 일반적으로 0.5 내지 100 당량, 바람직하게는 1 내지 10 당량이다.
상기 언급한 "염기" 의 예로는 "염기성 염" 등이 포함된다. 사용되는 상기 "염기" 의 양은 화합물 (115) 에 대하여, 일반적으로 1 내지 100 당량, 바람직하게는 1 내지 10 당량이다.
상기 언급한 "불활성 용매" 의 예로는 에테르 용매, 아미드 용매, 알코올 용매, 방향족 용매, 할로겐화 탄화수소 용매 등이 포함된다. 이들 용매는 적절한 비율로의 물과의 혼합물로 사용될 수 있다.
상기 반응 온도는 일반적으로 -20℃ 내지 200℃, 바람직하게는 0℃ 내지 150℃ 이다.
상기 반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 40 시간, 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다.
<반응식 45>
Figure pct00076
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (125) 는, 예를 들어 화합물 (11-1) 을 환원 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 화합물 (11-1) 을 불활성 용매 중에서, 환원제의 존재 하에서 반응시킴으로써 수행된다.
상기 언급한 "환원제" 의 예로는 금속 수소 화합물 (예컨대, 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드라이드, 디이소부틸알루미늄 히드라이드), 금속 히드라이드 착물 화합물 (예컨대, 나트륨 보로히드라이드, 리튬 보로히드라이드, 리튬 알루미늄 히드라이드, 나트륨 알루미늄 히드라이드) 등이 포함된다. 사용되는 상기 "환원제" 의 양은 화합물 (11-1) 에 대하여, 일반적으로 0.1 내지 20 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량이다.
상기 언급한 "불활성 용매" 의 예로는 알코올 용매, 방향족 용매, 지방족 탄화수소 용매, 에테르 용매, 에스테르 용매, 아미드 용매 등이 포함된다. 이들 용매는 적절한 비율로의 두 종류 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.
상기 반응 온도는 일반적으로 -70 내지 150℃, 바람직하게는 -20 내지 100℃ 이다.
상기 반응 시간은 일반적으로 0.1 내지 100 시간, 바람직하게는 0.1 내지 40 시간이다.
화합물 (124) 는, 예를 들어 화합물 (11-1) 을 환원 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 환원 반응은 공지된 방법, 예를 들어 [Journal of the Medicinal Chemistry, 3434-3442 pages, 2000] 등에 기재된 방법 그 자체 또는 이와 유사한 방법에 따라 수행될 수 있다.
상기 반응은 화합물 (11-1) 을 불활성 용매 중에서 환원제와 반응시킴으로써 수행된다.
상기 언급한 "환원제" 의 예로는 금속 수소 화합물 (예컨대, 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드라이드, 디이소부틸알루미늄 히드라이드), 금속 히드라이드 착물 화합물 (예컨대, 나트륨 보로히드라이드, 나트륨 시아노보로히드라이드, 리튬 알루미늄 히드라이드, 나트륨 알루미늄 히드라이드) 등이 포함된다. 사용되는 상기 "환원제" 의 양은 화합물 (11-1) 에 대하여, 일반적으로 0.1 내지 20 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량이다.
상기 언급한 "불활성 용매" 의 예로는 알코올 용매, 방향족 용매, 지방족 탄화수소 용매, 에테르 용매, 에스테르 용매, 아미드 용매 등이 포함된다. 이들 용매는 적절한 비율로의 두 종류 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.
상기 반응 온도는 일반적으로 -70 내지 150℃, 바람직하게는 -20 내지 100℃ 이다.
상기 반응 시간은 일반적으로 0.1 내지 100 시간, 바람직하게는 0.1 내지 40 시간이다.
화합물 (124) 는 또한, 예를 들어 화합물 (125) 를 산화 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 산화 반응은 공지된 방법, 예를 들어 [Journal of the Medicinal Chemistry, 5282-5290 pages, 2006] 등에 기재된 방법 그 자체 또는 이와 유사한 방법에 따라 수행될 수 있다.
상기 반응은 화합물 (125) 를 불활성 용매 중에서 산화제와 반응시킴으로써 수행된다.
상기 언급한 "산화제" 의 예로는 이산화망간, 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트, 삼산화크롬, 데스-마틴 (Dess-Martin) 시약 등이 포함된다. 사용되는 상기 "산화제" 의 양은 화합물 (125) 에 대하여, 일반적으로 1 내지 5 당량, 바람직하게는 1 내지 1.5 당량이다.
상기 언급한 "불활성 용매" 의 예로는 알코올 용매, 니트릴 용매, 아미드 용매, 할로겐화 탄화수소 용매, 에테르 용매, 방향족 용매 등이 포함된다. 이들 용매는 적절한 비율로의 두 종류 이상의 혼합물로 사용될 수 있다. 이들 중에서, 할로겐화 탄화수소 용매 등이 바람직하다.
상기 반응 온도는 일반적으로 -100℃ 내지 50℃, 바람직하게는 -78℃ 내지 30℃ 이다.
상기 반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 48 시간, 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다.
<반응식 46>
Figure pct00077
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (126) 은, 예를 들어 화합물 (127) 을 아민화 반응에 적용시킨 후, 수득한 화합물을 화합물 (124) 와 탈수-축합 반응 및 고리화 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 반응식 45 에서의 화합물 (8-9) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행된다.
<반응식 47>
Figure pct00078
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (8) 은, 예를 들어 화합물 (9) 를 보호 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 보호 반응은 공지된 방법, 예를 들어 [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)] 등에 기재된 방법 그 자체에 따라 수행될 수 있다.
<반응식 48>
Figure pct00079
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (6) 은, 예를 들어 화합물 (128) 을 탈보호 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 탈보호 반응은 공지된 방법, 예를 들어 [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)] 등에 기재된 방법 그 자체에 따라 수행될 수 있다.
<반응식 49>
Figure pct00080
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (130) 은, 예를 들어 화합물 (129) 를 술포닐화 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 반응식 17 에서의 화합물 (51) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행된다.
화합물 (131) 은, 예를 들어 화합물 (130) 을 시안화 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 언급한 "시안화 반응" 은, 예를 들어 화합물 (130) 을 불활성 용매 중에서 시안화제와 반응시킴으로써 수행된다. 요구되는 경우, 염기가 촉매량 내지 과량으로 사용될 수 있다.
상기 언급한 "시안화제" 의 예로는 시안화나트륨, 시안화칼륨 등이 포함된다. 사용되는 상기 "시안화제" 의 양은 화합물 (130) 에 대하여, 일반적으로 1 내지 5 당량, 바람직하게는 1 내지 3 당량이다.
상기 언급한 "염기" 의 예로는 "염기성 아민", "방향족 아민", "3차 아민" 등이 포함된다.
상기 언급한 "불활성 용매" 의 예로는 니트릴 용매, 아미드 용매, 할로겐화 탄화수소 용매, 에테르 용매, 방향족 용매 등이 포함된다.
상기 반응 온도는 일반적으로 -100℃ 내지 150℃, 바람직하게는 -78℃ 내지 120℃ 이다.
상기 반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 48 시간, 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다.
화합물 (132) 는, 예를 들어 화합물 (131) 을 가수분해에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 화합물 (131) 을 불활성 용매 중에서 염기와 반응시킴으로써 수행된다.
상기 언급한 "염기" 의 예로는 "무기 염기" 등이 포함된다. 사용되는 상기 "염기" 의 양은 화합물 (131) 에 대하여, 일반적으로 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량이다.
상기 언급한 "불활성 용매" 의 예로는 알코올 용매, 에테르 용매, 아미드 용매, 할로겐화 탄화수소 용매 등이 포함된다. 이들 용매는 바람직하게는 적절한 비율로의 물과의 혼합물로 사용된다. 이들 중에서, 물을 함유하는 알코올 용매가 바람직하다.
상기 반응 온도는 일반적으로 -78℃ 내지 150℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 100℃ 이다.
상기 반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 100 시간, 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다.
상기 반응은 또한 화합물 (131) 을 불활성 용매 중에서 산과 반응시킴으로써 수행된다.
상기 언급한 "산" 의 예로는 염산, 황산 등이 포함된다. 사용되는 상기 "산" 의 양은 화합물 (131) 에 대하여, 일반적으로 1 당량 내지 과량, 바람직하게는 1 내지 10 당량이다.
상기 언급한 "불활성 용매" 의 예로는 알코올 용매, 에테르 용매, 아미드 용매, 할로겐화 탄화수소 용매 등이 포함된다. 이들 용매는 바람직하게는 적절한 비율로의 물과의 혼합물로 사용된다. 이들 중에서, 물을 함유하는 알코올 용매 가 바람직하다.
상기 반응 온도는 일반적으로 -78℃ 내지 150℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 100℃ 이다.
상기 반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 100 시간, 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다.
화합물 (133) 은, 예를 들어 화합물 (132) 를 환원 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 반응식 45 에서의 화합물 (125) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행된다.
화합물 (134) 는, 예를 들어 화합물 (133) 을 술포닐화 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 반응식 17 에서의 화합물 (51) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행된다.
<반응식 50>
Figure pct00081
[식 중, R9 는 치환기이고, 나머지 기호는 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (135) 는, 예를 들어 화합물 (56) 을 N,O-디메틸히드록실아민과 아미드화 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 언급한 "아미드화 반응" 은 반응식 14 에서의 화합물 (40) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행된다.
화합물 (136) 은, 예를 들어 화합물 (135) 를 알킬화 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 반응식 1 에서의 화합물 (I) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행된다.
화합물 (137) 은, 예를 들어 화합물 (136) 을 환원 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 언급한 "환원 반응" 은 화합물 (136) 을 불활성 용매 중에서 환원제와 반응시킴으로써 수행된다.
상기 언급한 "환원제" 의 예로는 금속 수소 화합물 (예컨대, 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드라이드, 디이소부틸알루미늄 히드라이드), 금속 히드라이드 착물 화합물 (예컨대, 나트륨 보로히드라이드, 나트륨 시아노보로히드라이드, 리튬 알루미늄 히드라이드, 나트륨 알루미늄 히드라이드) 등이 포함된다. 사용되는 상기 "환원제" 의 양은 화합물 (136) 에 대하여, 일반적으로 0.1 내지 20 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량이다.
상기 언급한 "불활성 용매" 의 예로는 알코올 용매, 방향족 용매, 지방족 탄화수소 용매, 에테르 용매, 에스테르 용매, 아미드 용매 등이 포함된다. 이들 용매는 적절한 비율로의 두 종류 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.
상기 반응 온도는 일반적으로 -70 내지 150℃, 바람직하게는 -20 내지 100℃ 이다.
상기 반응 시간은 일반적으로 0.1 내지 100 시간, 바람직하게는 0.1 내지 40 시간이다.
화합물 (138) 은, 예를 들어 화합물 (7) 을 불활성 용매 중에서 알킬 금속과 반응시켜, 화합물 (7) 의 할로겐 원자를 금속 원자로 전환시킨 후, 수득한 화합물을 화합물 (137) 과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 반응식 18 에서의 화합물 (60) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행된다.
화합물 (139) 는, 예를 들어 화합물 (138) 을 산화 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 산화 반응은 공지된 방법, 예를 들어 [Journal of the Medicinal Chemistry, 5282-5290 pages, 2006] 등에 기재된 방법 그 자체 또는 이와 유사한 방법에 따라 수행될 수 있다.
상기 반응은 화합물 (138) 을 불활성 용매 중에서 산화제와 반응시킴으로써 수행된다.
상기 언급한 "산화제" 의 예로는 이산화망간, 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트, 삼산화크롬, 데스-마틴 (Dess-Martin) 시약 등이 포함된다. 사용되는 상기 "산화제" 의 양은 화합물 (138) 에 대하여, 일반적으로 1 내지 5 당량, 바람직하게는 1 내지 1.5 당량이다.
상기 언급한 "불활성 용매" 의 예로는 알코올 용매, 니트릴 용매, 아미드 용매, 할로겐화 탄화수소 용매, 에테르 용매, 방향족 용매 등이 포함된다. 이들 용매는 적절한 비율로의 두 종류 이상의 혼합물로 사용될 수 있다. 이들 중에서, 할로겐화 탄화수소 용매 등이 바람직하다.
상기 반응 온도는 일반적으로 -100℃ 내지 50℃, 바람직하게는 -78℃ 내지 30℃ 이다.
상기 반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 48 시간, 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다.
화합물 (139) 는 또한, 예를 들어 화합물 (7) 을 불활성 용매 중에서 알킬 금속과 반응시켜, 화합물 (7) 의 할로겐 원자를 금속 원자로 전환시킨 후, 수득한 화합물을 화합물 (136) 과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 반응식 18 에서의 화합물 (60) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행된다.
화합물 (140) 은, 예를 들어 화합물 (137) 을 불활성 용매 중에서, R9 에 해당하는 유기 금속 시약과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 언급한 "R9 에 해당하는 유기 금속 시약" 의 예로는 유기 그리냐드 (Grignard) 시약 (예컨대, 메틸마그네슘 브로마이드, 메틸마그네슘 클로라이드), 유기 리튬 시약 (예컨대, 메틸리튬) 등이 포함된다. 사용되는 상기 "R9 에 해당하는 유기 금속 시약" 의 양은 화합물 (137) 에 대하여, 일반적으로 1 내지 20 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량이다.
상기 언급한 "불활성 용매" 의 예로는 방향족 용매, 지방족 탄화수소 용매, 에테르 용매, 아미드 용매, 할로겐화 탄화수소 용매 등이 포함된다. 이들 용매는 적절한 비율로의 두 종류 이상의 혼합물로 사용될 수 있다. 이들 중에서, THF 등이 바람직하다.
상기 반응 온도는 일반적으로 -78℃ 내지 150℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 100℃ 이다.
상기 반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 48 시간, 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다.
화합물 (140) 은 또한, 예를 들어 화합물 (137) 을 퍼플루오로알킬화 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 화합물 (137) 을 불활성 용매 중에서, 플루오라이드 존재 하에서, 퍼플루오로알킬화제와 반응시킴으로써 수행된다. 요구되는 경우, 상기 반응의 완결 후, 탈실릴화 반응이 수행될 수 있다.
상기 언급한 "퍼플루오로알킬화제" 의 예로는 트리메틸(퍼플루오로알킬)실란 (예컨대, 트리메틸(트리플루오로메틸)실란) 등이 포함된다. 사용되는 상기 "퍼플루오로알킬화제" 의 양은 화합물 (137) 에 대하여, 일반적으로 1 내지 20 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량이다.
상기 언급한 "플루오라이드" 의 예로는 테트라알킬암모늄 플루오라이드 (예컨대, 테트라부틸암모늄 플루오라이드), 플루오르화금속 (예컨대, 플루오르화칼륨) 등이 포함된다. 사용되는 상기 "플루오라이드" 의 양은 화합물 (137) 에 대하여, 일반적으로 촉매량 내지 20 당량, 바람직하게는 0.1 내지 5 당량이다.
상기 언급한 "불활성 용매" 의 예로는 방향족 용매, 지방족 탄화수소 용매, 에테르 용매, 아미드 용매, 할로겐화 탄화수소 용매 등이 포함된다. 이들 용매는 적절한 비율로의 두 종류 이상의 혼합물로 사용될 수 있다. 이들 중에서, THF 등이 바람직하다.
상기 반응 온도는 일반적으로 -78℃ 내지 150℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 100℃ 이다.
상기 반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 48 시간, 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다.
상기 언급한 "탈실릴화 반응" 은 공지된 방법, 예를 들어 [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)] 등에 기재된 방법 그 자체에 따라 수행될 수 있다.
화합물 (141) 은, 예를 들어 화합물 (136) 을 불활성 용매 중에서, R9 에 해당하는 유기 금속 시약과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 반응식 14 에서의 화합물 (4-3) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행된다.
화합물 (141) 은 또한, 예를 들어 화합물 (140) 을 산화 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 반응식 50 에서의 화합물 (139) 의 제조 방법 중에서, "산화 반응" 과 동일한 방식으로 수행된다.
화합물 (142) 는, 예를 들어 화합물 (7) 을 불활성 용매 중에서 알킬 금속과 반응시켜, 화합물 (7) 의 할로겐 원자를 금속 원자로 전환시킨 후, 수득한 화합물을 화합물 (141) 과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 반응식 18 에서의 화합물 (60) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행된다.
화합물 (142) 는 또한, 예를 들어 화합물 (139) 를 불활성 용매 중에서, R9 에 해당하는 유기 금속 시약과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 반응식 50 에서의 화합물 (140) 의 제조 방법 중에서, "유기 금속 시약" 을 사용하는 방법과 동일한 방식으로 수행된다.
화합물 (142) 는 또한, 예를 들어 화합물 (139) 를 퍼플루오로알킬화 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 반응식 50 에서의 화합물 (140) 의 제조 방법 중에서, "퍼플루오로알킬화제" 를 사용하는 방법과 동일한 방식으로 수행된다.
화합물 (8-10) 은, 예를 들어 화합물 (142) 를 고리화 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 반응식 18 에서의 화합물 (8-1) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행된다.
<반응식 51>
Figure pct00082
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (136-1) 은, 예를 들어 화합물 (135) 를 보호 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 보호 반응은 공지된 방법, 예를 들어 [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)] 등에 기재된 방법 그 자체에 따라 수행될 수 있다.
화합물 (137-1) 은, 예를 들어 화합물 (136-1) 을 환원 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 반응식 50 에서의 화합물 (137) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행된다.
화합물 (138-1) 은, 예를 들어 화합물 (7) 을 불활성 용매 중에서 알킬 금속과 반응시켜, 화합물 (7) 의 할로겐 원자를 금속 원자로 전환시킨 후, 수득한 화합물을 화합물 (137-1) 과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 반응식 18 에서의 화합물 (60) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행된다.
화합물 (139-1) 은, 예를 들어 화합물 (138-1) 을 산화 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 반응식 50 에서의 화합물 (139) 의 제조 방법 중에서, "산화 반응" 을 사용하는 방법과 동일한 방식으로 수행된다.
화합물 (139-1) 은 또한, 예를 들어 화합물 (7) 을 불활성 용매 중에서 알킬 금속과 반응시켜, 화합물 (7) 의 할로겐 원자를 금속 원자로 전환시킨 후, 수득한 화합물을 화합물 (136-1) 과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 반응은 반응식 18 에서의 화합물 (60) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행된다.
화합물 (140-1) 은, 예를 들어 화합물 (137-1) 을 불활성 용매 중에서, R9 에 해당하는 유기 금속 시약과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 반응식 50 에서의 화합물 (140) 의 제조 방법 중에서, "유기 금속 시약" 을 사용하는 방법과 동일한 방식으로 수행된다.
화합물 (140-1) 은 또한, 예를 들어 화합물 (137-1) 을 퍼플루오로알킬화 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 반응식 50 에서의 화합물 (140) 의 제조 방법 중에서, "퍼플루오로알킬화제" 를 사용하는 방법과 동일한 방식으로 수행된다.
화합물 (141-1) 은, 예를 들어 화합물 (136-1) 을 불활성 용매 중에서, R9 에 해당하는 유기 금속 시약과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 반응식 14 에서의 화합물 (4-3) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행된다.
화합물 (141-1) 은 또한, 예를 들어 화합물 (140-1) 을 산화 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 반응식 50 에서의 화합물 (139) 의 제조 방법 중에서, "산화 반응" 과 동일한 방식으로 수행된다.
화합물 (142-1) 은, 예를 들어 화합물 (7) 을 불활성 용매 중에서 알킬 금속과 반응시켜, 화합물 (7) 의 할로겐 원자를 금속 원자로 전환시킨 후, 상기 수득한 화합물을 화합물 (141-1) 과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 반응식 18 에서의 화합물 (60) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행된다.
화합물 (142-1) 은 또한, 예를 들어 화합물 (139-1) 을 불활성 용매 중에서, R9 에 해당하는 유기 금속 시약과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 반응식 50 에서의 화합물 (140) 의 제조 방법 중에서, "유기 금속 시약" 을 사용하는 방법과 동일한 방식으로 수행된다.
화합물 (142-1) 은 또한, 예를 들어 화합물 (139-1) 을 퍼플루오로알킬화 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 반응식 50 에서의 화합물 (140) 의 제조 방법 중에서, "퍼플루오로알킬화제" 를 사용하는 방법과 동일한 방식으로 수행된다.
화합물 (143) 은, 예를 들어 화합물 (142) 를 고리화 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 반응식 18 에서의 화합물 (8-1) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행된다.
화합물 (144) 는, 예를 들어 화합물 (143) 을 탈보호 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 탈보호 반응은 공지된 방법, 예를 들어 [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)] 등에 기재된 방법 그 자체에 따라 수행될 수 있다.
화합물 (145) 는, 예를 들어, 화합물 (10) 을 화합물 (144) 와 치환 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 반응식 4 에서의 화합물 (2-1) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행된다.
화합물 (146) 은, 예를 들어 화합물 (145) 를 탈보호 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 탈보호 반응은 공지된 방법, 예를 들어 [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)] 등에 기재된 방법 그 자체에 따라 수행될 수 있다.
화합물 (147) 은, 예를 들어 화합물 (146) 을 아실화 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 반응식 2 에서의 화합물 (I-1) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행된다.
화합물 (148) 은, 예를 들어 화합물 (145) 를 탈보호 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 탈보호 반응은 공지된 방법, 예를 들어 [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)] 등에 기재된 방법 그 자체에 따라 수행될 수 있다.
화합물 (149) 는, 예를 들어 화합물 (148) 을 아실화 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 반응식 2 에서의 화합물 (I-1) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행된다.
화합물 (149) 는 또한, 예를 들어 화합물 (147) 을 탈보호 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 탈보호 반응은 공지된 방법, 예를 들어 [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)] 등에 기재된 방법 그 자체에 따라 수행될 수 있다.
화합물 (150) 은, 예를 들어 화합물 (145) 를 탈보호 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 탈보호 반응은 공지된 방법, 예를 들어 [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)] 등에 기재된 방법 그 자체에 따라 수행될 수 있다.
화합물 (151) 은, 예를 들어 화합물 (150) 을 알킬화 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 반응식 1 에서의 화합물 (I) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행된다.
화합물 (152) 는, 예를 들어 화합물 (151) 을 탈보호 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 탈보호 반응은 공지된 방법, 예를 들어 [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)] 등에 기재된 방법 그 자체에 따라 수행될 수 있다.
화합물 (153) 은, 예를 들어 화합물 (152) 를 아실화 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 반응식 2 에서의 화합물 (I-1) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행된다.
화합물 (153) 은 또한, 예를 들어 화합물 (149) 를 알킬화 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 반응식 1 에서의 화합물 (I) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행된다.
<반응식 52>
Figure pct00083
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (154) 는, 예를 들어 화합물 (59) 를 환원 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 반응식 50 에서의 화합물 (137) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행된다.
화합물 (61) 은, 예를 들어 화합물 (7) 을 불활성 용매 중에서 알킬 금속과 반응시켜, 화합물 (7) 의 할로겐 원자를 금속 원자로 전환시킨 후, 수득한 화합물을 화합물 (154) 와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 반응식 18 에서의 화합물 (60) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 수행된다.
상기와 같이 수득된 화합물 (I) 에서, 분자 내 관능기는 또한 공지된 화학 반응 그 자체의 조합에 의해 목적하는 관능기로 전환될 수 있다. 상기 화학 반응의 예로는 산화 반응, 환원 반응, 알킬화 반응, 아실화 반응, 우레아화 반응, 가수분해 반응, 아민화 반응, 에스테르화 반응, 아릴 커플링 반응, 탈보호 반응 등이 포함된다.
상기 언급한 제조 방법에 의해 수득된 화합물 (I) 은 공지된 방법, 예를 들어, 용매 추출, 액체 전환, 상 전이, 결정화, 재결정화, 크로마토그래피 등에 따라 단리 및 정제될 수 있다.
화합물 (I) 이 광학 이성질체, 입체 이성질체, 위치 이성질체 또는 회전 이성질체를 함유하는 경우, 이들은 또한 화합물 (I) 에 포함되고, 공지된 합성 및 분리 방법 그 자체에 따라 단일 생성물로서 수득될 수 있다. 예를 들어, 화합물 (I) 이 광학 이성질체를 함유하는 경우, 상기 화합물로부터 분리된 광학 이성질체 또한 화합물 (I) 에 포함된다.
상기 광학 이성질체는 공지된 방법 그 자체에 따라 제조될 수 있다.
화합물 (I) 은 결정일 수 있다.
화합물 (I) 의 결정 (이하 때때로 본 발명의 결정으로서 축약됨) 은 공지된 결정화 방법 그 자체에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 명세서에서, 용융점은, 예를 들어 미세 용융점 측정기구 (micromelting point apparatus) (Yanako, MP-500D 또는 Buchi, B-545), DSC (시차 주사 열량계) 장치 (SEIKO, EXSTAR6000) 등을 사용하여 측정된 값을 의미한다.
일반적으로, 용융점은 측정 기구, 측정 조건 등에 따라 달라진다. 본 발명의 명세서에서의 결정은 이들이 각각 일반적인 오차 범위 내에 있는 한, 본 발명의 명세서에 기재된 용융점과 상이한 값을 나타낼 수 있다.
본 발명의 결정은 물리화학적 특성 (예컨대, 용융점, 용해도, 안정성) 및 생물학적 특성 (예컨대, 약동학 (흡수, 분배, 대사, 배출), 효능 발현) 에 있어서 우수하기 때문에, 이는 약제로서 매우 유용하다.
실시예
본 발명은 이하 실시예, 실험예 및 제형예에 따라 상세하게 설명되고, 이는 제한적인 것으로서 해석되어서는 안되며, 본 발명은 본 발명의 범위 내에서 변형될 수 있다.
하기 실시예에서, "실온" 은 일반적으로 약 10℃ 내지 약 35℃ 를 의미한다. 혼합 용매에 있어서 언급되는 비는, 달리 언급되지 않는 한, 부피 혼합비이다. % 는, 달리 언급되지 않는 한, 중량% 를 의미한다.
실리카겔 컬럼 크로마토그래피에서, NH 는 아미노프로필실란-결합 실리카겔의 사용을 의미한다. HPLC (고성능 액체 크로마토그래피) 에서, C18 은 옥타데실-결합 실리카겔의 사용을 의미한다. 용리 용매의 비는, 달리 언급되지 않는 한, 부피 혼합비이다.
하기 실시예에서, 하기 약어들이 사용된다.
mp: 용융점
THF: 테트라히드로푸란
DMF: N,N-디메틸포름아미드
WSC: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드
HOBt: 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트
HATU: N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트
1H NMR (양성자 핵 자기 공명 스펙트럼) 은 푸리에-변환 (Fourier-transform) 형 NMR 로 측정하였다. 분석을 위해, ACD/SpecManager (상표명) 등을 사용하였다. 매우 약한 양성자의 피크, 예컨대 히드록실기, 아미노기 등은 기재하지 않았다.
본 명세서에서 사용한 기타 약어들은 하기를 의미한다.
s: 단일항
d: 이중항
t: 삼중항
q: 사중항
m: 다중항
br: 넓은 (broad)
J: 커플링 상수
Hz: 헤르츠 (hertz)
CDCl3: 중수소화된 클로로포름
DMSO-d6: d6-디메틸 술폭시드
1H-NMR: 양성자 핵 자기 공명
TFA: 트리플루오로아세트산
MS (질량 스펙트럼) 은 LC/MS (액체 크로마토그래피 질량 분석계) 로 측정하였다. 이온화 방법으로서, ESI (전자분사 이온화) 방법 또는 APCI (기압 화학 이온화 (Atomospheric Pressure Chemical Inoization)) 방법을 사용하였다. 데이터는 측정값으로 나타내었다. 일반적으로, 분자 이온 피크가 측정된다. tert-부톡시카르보닐기 (-Boc) 를 갖는 화합물의 경우, tert-부톡시카르보닐기 또는 tert-부틸기의 제거 후 피크는 분절 이온 (fragment ion) 으로서 측정될 수 있다. 히드록실기 (-OH) 를 갖는 화합물의 경우, H2O 의 제거 후 피크는 분절 이온으로서 측정될 수 있다. 염의 경우, 유리된 형태의 분자 이온 피크 또는 분절 이온 피크가 일반적으로 측정된다.
광학 회전 ([α]D) 에서 시약 농도 (c) 의 단위는 g/100 mL 이다.
원소 분석 값 (Anal.) 은 산출치 (Calcd) 및 측정치 (Found) 를 나타낸다.
실시예 1
N-[(1S)-2-({6-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
A) 6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸
1,3-벤족사졸-6-올 (2.31 g), (브로모메틸)시클로프로판 (3.46 g), 탄산칼륨 (3.54 g) 및 DMF (25 mL) 의 혼합물을 60℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 조합한 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여, 상기 표제 화합물 (2.88 g) 을 수득하였다.
Figure pct00084
B) tert-부틸 {(1S)-2-[(6-브로모피리딘-3-일)옥시]-1-메틸에틸}카르바메이트
THF (100 mL) 중의 6-브로모피리딘-3-올 (4.90 g), tert-부틸 [(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]카르바메이트 (4.93 g) 및 트리페닐포스핀 (11.06 g) 의 용액에, 디이소프로필 아조디카르복실레이트의 톨루엔 용액 (1.9 M, 22 mL) 을 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여, 상기 표제 화합물 (5.35 g) 을 수득하였다.
Figure pct00085
C) tert-부틸 [(1S)-2-({6-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트
6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸 (500 mg), tert-부틸 {(1S)-2-[(6-브로모피리딘-3-일)옥시]-1-메틸에틸}카르바메이트 (1.31 g), 팔라듐(II) 아세테이트 (29 mg), 부틸디(1-아다만틸)포스핀 (93 mg), 인산삼칼륨 (1.12 g) 및 N-메틸피롤리돈 (12 mL) 의 혼합물을 아르곤 분위기 하에서, 125℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 상기 여과액을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 상기 유기층을 분리하였다. 상기 조합한 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여, 상기 표제 화합물 (400 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00086
D) N-[(1S)-2-({6-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
에틸 아세테이트 (20 mL) 중의 tert-부틸 [(1S)-2-({6-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트 (350 mg) 의 용액에, 4M 염화수소/에틸 아세테이트 (10 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 상기 잔류물을 피리딘 (15 mL) 중에 용해시켰다. 여기에, 아세트산 무수물 (163 mg) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 상기 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하고, 재결정 (헥산/에틸 아세테이트) 하여, 상기 표제 화합물 (201 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00087
실시예 2
N-[(1S)-2-({5-[5-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]이속사졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
[0665]
A) 메틸 3-({(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}옥시)이속사졸-5-카르복실레이트
THF (800 mL) 중의 메틸 3-히드록시이속사졸-5-카르복실레이트 (20 g), tert-부틸 [(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]카르바메이트 (25 g) 및 트리페닐포스핀 (55.1 g) 의 용액에, 디이소프로필 아조디카르복실레이트의 톨루엔 용액 (1.9 M, 110 mL) 을 적가하고, 상기 환합물을 5 시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여기에 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 상기 혼합물을 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여, 상기 표제 화합물 (25 g) 을 수득하였다.
Figure pct00088
B) 3-({(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}옥시)이속사졸-5-카르복실산
2M 수산화나트륨 수용액 (20 mL) 을 THF/메탄올 (20 mL/20 mL) 중의 메틸 3-({(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}옥시)이속사졸-5-카르복실레이트 (4.0 g) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 상기 잔류물을 6M 염산으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 조합한 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 상기 용매를 감압 하에서 증발시켜, 상기 표제 화합물 (3.5 g) 을 수득하였다.
Figure pct00089
C) tert-부틸 [(1S)-2-({5-[(2,5-디히드록시페닐)카르바모일]이속사졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트
DMF (20 mL) 중의 3-({(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}옥시)이속사졸-5-카르복실산 (1.5 g), 2-아미노벤젠-1,4-디올 히드로클로라이드 (0.847 g) 및 HATU (1.99 g) 의 용액에, N,N-디이소프로필에틸아민 (1.80 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 여기에 0.1M 염산을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 조합한 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여, 상기 표제 화합물 (1.11 g) 을 수득하였다.
Figure pct00090
D) tert-부틸 [(1S)-2-{[5-(5-히드록시-1,3-벤족사졸-2-일)이속사졸-3-일]옥시}-1-메틸에틸]카르바메이트
트리에틸아민 (2.83 mL) 을 아세토니트릴 (25 mL) 중의 트리페닐포스핀 (2.0 g) 및 헥사클로로에탄 (1.5 g) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에, 아세토니트릴 (5 mL) 중의 tert-부틸 [(1S)-2-({5-[(2,5-디히드록시페닐)카르바모일]이속사졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트 (1.0 g) 의 용액을 추가로 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 조합한 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여, 상기 표제 화합물 (503 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00091
E) tert-부틸 [(1S)-2-({5-[5-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]이속사졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트
(브로모메틸)시클로프로판 (0.388 mL) 을 tert-부틸 [(1S)-2-{[5-(5-히드록시-1,3-벤족사졸-2-일)이속사졸-3-일]옥시}-1-메틸에틸]카르바메이트 (500 mg), 탄산칼륨 (552 mg) 및 DMF (13 mL) 의 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 60℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 여기에 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 조합한 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 상기 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트로 세정하여, 상기 표제 화합물 (510 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00092
F) N-[(1S)-2-({5-[5-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]이속사졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
에틸 아세테이트 (11 mL) 중의 tert-부틸 [(1S)-2-({5-[5-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]이속사졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트 (510 mg) 의 용액에, 4M 염화수소/에틸 아세테이트 (12 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 상기 잔류물을 피리딘 (1.5 mL) 중에 용해시켰다. 여기에, 아세트산 무수물 (1.5 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 상기 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하고, 재결정 (헥산/에틸 아세테이트) 하여, 상기 표제 화합물 (182 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00093
실시예 3
N-[(1S)-2-{4-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]페녹시}-1-메틸에틸]아세트아미드
A) 메틸 4-{[(2S)-2-(아세틸아미노)프로필]옥시}벤조에이트
THF (70 mL) 중의 메틸 4-히드록시벤조에이트 (4.77 g), tert-부틸 [(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]카르바메이트 (5.00 g) 및 트리페닐포스핀 (11.2 g) 의 용액에, 디에틸 아조디카르복실레이트의 톨루엔 용액 (2.2 M, 20 mL) 을 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 상기 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하였다. 상기 수득한 잔류물을 사용하여, 실시예 1, 단계 D 에서와 동일한 방식으로, 상기 표제 화합물 (3.80 g) 을 수득하였다.
Figure pct00094
B) 4-{[(2S)-2-(아세틸아미노)프로필]옥시}벤조산
1M 수산화나트륨 수용액 (23 mL) 을 메탄올 중의 메틸 4-{[(2S)-2-(아세틸아미노)프로필]옥시}벤조에이트 (3.80 g) 의 용액 (7 mL) 에 첨가하고, 상기 혼합물을 60℃ 에서 40 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 6M 염산으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 조합한 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 상기 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세정하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하여, 상기 표제 화합물 (3.33 g) 을 수득하였다.
Figure pct00095
C) 4-{[(2S)-2-(아세틸아미노)프로필]옥시}-N-(2,4-디히드록시페닐)벤즈아미드
4-{[(2S)-2-(아세틸아미노)프로필]옥시}벤조산 및 4-아미노벤젠-1,3-디올 히드로클로라이드를 사용하여, 실시예 2, 단계 C 에서와 동일한 방식으로, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00096
D) N-{(1S)-2-[4-(6-히드록시-1,3-벤족사졸-2-일)페녹시]-1-메틸에틸}아세트아미드
THF (6.0 mL) 중의 4-{[(2S)-2-(아세틸아미노)프로필]옥시}-N-(2,4-디히드록시페닐)벤즈아미드 (628 mg) 및 트리페닐포스핀 (716 mg) 의 용액에, 디에틸 아조디카르복실레이트의 톨루엔 용액 (2.2 M, 1.24 mL) 을 적가하고, 상기 혼합물을 질소 분위기 하에서, 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 상기 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하여, 상기 표제 화합물 (326 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00097
E) N-[(1S)-2-{4-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]페녹시}-1-메틸에틸]아세트아미드
N-{(1S)-2-[4-(6-히드록시-1,3-벤족사졸-2-일)페녹시]-1-메틸에틸}아세트아미드를 사용하여, 실시예 1, 단계 A 에서와 동일한 방식으로, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 4
N-[(1S)-2-({6-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-5-메틸피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
A) tert-부틸 {(1S)-2-[(6-브로모-5-메틸피리딘-3-일)옥시]-1-메틸에틸}카르바메이트
아르곤 분위기 하에서, THF (100 mL) 중의 2,5-디브로모-3-메틸피리딘 (12.4 g) 의 용액에, -78℃ 에서, n-부틸리튬의 헥산 용액 (1.6 M, 30.9 mL) 을 적가하고, 상기 수득한 혼합물을 -78℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에, 트리메톡시보란 (5.52 mL) 을 첨가하고, 상기 수득한 혼합물을 -78℃ 에서 30 분 동안, 그 후 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에, 8M 수산화나트륨 수용액 (6.18 mL) 및 수성 30% 과산화수소 (100 mL) 를 첨가하고, 상기 수득한 혼합물을 0℃ 에서 30 분 동안, 그 후 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 1M 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기층을 나트륨 티오술페이트 포화 수용액 및 그 후 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 상기 수득한 잔류물을 tert-부틸 [(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]카르바메이트 (4.43 g), 트리페닐포스핀 (6.63 g) 및 THF (40 mL) 와 혼합하였다. 여기에, 디이소프로필 아조디카르복실레이트의 톨루엔 용액 (1.9 M, 13.3 mL) 을 첨가하고, 상기 수득한 혼합물을 실온에서 1 시간 동안, 그 후 70℃ 에서 밤새 교반하였다. 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 조합한 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 및 HPLC (C18, 이동상: 물/아세토니트릴 (5 mM 암모늄 아세테이트 함유)) 로 정제하여, 상기 표제 화합물 (0.739 g) 을 수득하였다.
Figure pct00098
B) tert-부틸 [(1S)-2-({6-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-5-메틸피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트
tert-부틸 {(1S)-2-[(6-브로모-5-메틸피리딘-3-일)옥시]-1-메틸에틸}카르바메이트를 사용하여, 실시예 1, 단계 C 에서와 동일한 방식으로, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00099
C) N-[(1S)-2-({6-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-5-메틸피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
tert-부틸 [(1S)-2-({6-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-5-메틸피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트를 사용하여, 실시예 1, 단계 D 에서와 동일한 방식으로, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 5
N-[(1S)-2-({5-클로로-6-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
A) 5-브로모-3-클로로-N-(2,4-디히드록시페닐)피리딘-2-카르복사미드
5-브로모-3-클로로피리딘-2-카르복실산 및 4-아미노벤젠-1,3-디올 히드로클로라이드를 사용하여, 실시예 2, 단계 C 에서와 동일한 방식으로, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00100
B) 2-(5-브로모-3-클로로피리딘-2-일)-6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸
5-브로모-3-클로로-N-(2,4-디히드록시페닐)피리딘-2-카르복사미드를 사용하여, 실시예 2, 단계 D-E 에서와 동일한 방식으로, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00101
C) N-[(1S)-2-({5-클로로-6-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
아르곤 분위기 하에서, THF (5 mL) 중의 2-(5-브로모-3-클로로피리딘-2-일)-6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸 (300 mg) 및 트리메톡시보란 (0.177 mL) 의 용액에, 0℃ 에서 n-부틸리튬의 헥산 용액 (1.6 M, 1.23 mL) 을 적가하고, 상기 수득한 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에, 1M 염산을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 조합한 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 상기 잔류물을 30% 수성 과산화수소 (1 mL) 및 THF (5 mL) 와 혼합하고, 상기 수득한 혼합물을 70℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에, 물 및 나트륨 티오술페이트 포화 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 조합한 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 상기 수득한 잔류물을 tert-부틸 [(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]카르바메이트 (138 mg), 트리페닐포스핀 (207 mg) 및 THF (5 mL) 와 혼합하였다. 여기에, 디이소프로필 아조디카르복실레이트의 톨루엔 용액 (1.9 M, 0.416 mL) 을 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안, 그 후 70℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 조합한 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 에틸 아세테이트 (2 mL) 및 4M 염화수소/에틸 아세테이트 (2 mL) 와 혼합하였다. 상기 수득한 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 감압 하에서 증발시키고, 상기 잔류물을 피리딘 (2 mL) 및 아세트산 무수물 (2 mL) 과 혼합하고, 상기 수득한 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 상기 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하여, 상기 표제 화합물 (22.2 mg) 을 수득하였다.
실시예 6
N-[(1S)-2-({6-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-5-플루오로피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
A) 6-클로로-5-플루오로피리딘-3-올
아르곤 분위기 하에서, 5-브로모-2-클로로-3-플루오로피리딘 (4.45 g) 및 톨루엔 (50 mL) 의 혼합물에, -78℃ 에서, n-부틸리튬의 헥산 용액 (1.6 M, 15.8 mL) 을 적가하고, 상기 수득한 혼합물을 -78℃ 에서 5 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에, 트리메톡시보란 (2.84 mL) 을 첨가하고, 상기 수득한 혼합물을 -78℃ 에서 15 분 동안, 그 후 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃ 까지 냉각시키고, 여기에 8M 수산화나트륨 수용액 (3.17 mL) 및 30% 수성 과산화수소 (20 mL) 를 첨가하고, 상기 수득한 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃ 까지 냉각시키고, 여기에 나트륨 티오술페이트 포화 수용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1M 염산으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 조합한 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여, 상기 표제 화합물 (2.20 g) 을 수득하였다.
Figure pct00102
B) tert-부틸 {(1S)-2-[(6-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)옥시]-1-메틸에틸}카르바메이트
6-클로로-5-플루오로피리딘-3-올 (2.43 g), tert-부틸 [(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]카르바메이트 (3.46 g), 트리페닐포스핀 (6.48 g) 및 THF (25 mL) 의 혼합물에, 실온에서, 디이소프로필 아조디카르복실레이트의 톨루엔 용액 (1.9 M, 13.0 mL) 을 적가하고, 상기 수득한 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 상기 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여, 상기 표제 화합물 (2.88 g) 을 수득하였다.
Figure pct00103
C) 에틸 5-({(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}옥시)-3-플루오로피리딘-2-카르복실레이트
일산화탄소 분위기 하에서, tert-부틸 {(1S)-2-[(6-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)옥시]-1-메틸에틸}카르바메이트 (500 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (135 mg), 트리에틸아민 (0.229 mL), 에탄올 (5 mL) 및 DMF (5 mL) 의 혼합물을 80℃ 에서 밤새 교반하였다. 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 조합한 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여, 상기 표제 화합물 (402 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00104
D) 5-({(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}옥시)-3-플루오로피리딘-2-카르복실산
에틸 5-({(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}옥시)-3-플루오로피리딘-2-카르복실레이트 (402 mg), THF (4 mL), 에탄올 (4 mL) 및 1M 수산화리튬 수용액 (4 mL) 의 혼합물을 0℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃ 에서 1M 염산로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 조합한 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 상기 용매를 감압 하에서 증발시켜, 상기 표제 화합물 (357 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00105
E) tert-부틸 [(1S)-2-({6-[(2,4-디히드록시페닐)카르바모일]-5-플루오로피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트
5-({(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}옥시)-3-플루오로피리딘-2-카르복실산 (357 mg), 4-아미노벤젠-1,3-디올 히드로클로라이드 (184 mg), HATU (432 mg), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.391 mL) 및 DMF (5 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 조합한 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여, 상기 표제 화합물 (321 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00106
F) tert-부틸 [(1S)-2-({6-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-5-플루오로피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트
트리에틸아민 (0.849 mL) 을 실온에서 아세토니트릴 (5 mL) 중의 트리페닐포스핀 (599 mg) 및 헥사클로로에탄 (451 mg) 의 용액에 첨가하고, 상기 수득한 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에, tert-부틸 [(1S)-2-({6-[(2,4-디히드록시페닐)카르바모일]-5-플루오로피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트 (321 mg) 및 아세토니트릴 (5 mL) 의 혼합물을 추가로 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 조합한 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 상기 수득한 잔류물 (305 mg) 을 실온에서 (브로모메틸)시클로프로판 (204 mg), 탄산칼륨 (209 mg) 및 DMF (5 mL) 와 혼합하였다. 상기 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 조합한 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 상기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여, 상기 표제 화합물 (101 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00107
G) N-[(1S)-2-({6-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-5-플루오로피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
tert-부틸 [(1S)-2-({6-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-5-플루오로피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트 (101 mg), 4M 염화수소/에틸 아세테이트 (1 mL) 및 에틸 아세테이트 (1 mL) 의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 아세트산 무수물 (1 mL) 및 피리딘 (1 mL) 과 혼합하고, 수득한 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1M 염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트/메탄올) 에 의해 정제하고, 재결정화 (헥산/에틸 아세테이트) 하여 표제 화합물을 수득하였다 (53.1 mg).
Figure pct00108
실시예 7
N-[(1S)-2-({5-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]이속사졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
3-({(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}옥시)이속사졸-5-카르복실산 및 4-아미노벤젠-1,3-디올 히드로클로라이드를 이용하고, 실시예 2, 단계 C-F 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 8
N-[(1S)-2-({5-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-1H-피라졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
A) 메틸 3-({(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}옥시)-1H-피라졸-5-카르복실레이트
메틸 3-히드록시-1H-피라졸-5-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 2, 단계 A 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 300.4.
B) 메틸 1-벤질-3-({(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}옥시)-1H-피라졸-5-카르복실레이트
메틸 3-({(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}옥시)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 및 (브로모메틸)벤젠을 이용하고, 실시예 1, 단계 A (반응 온도는 실온이었음) 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 390.4.
C) 1-벤질-3-({(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}옥시)-1H-피라졸-5-카르복실산
메틸 1-벤질-3-({(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}옥시)-1H-피라졸-5-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 2, 단계 B 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 376.4.
D) tert-부틸 [(1S)-2-({1-벤질-5-[(2,4-디히드록시페닐)카르바모일]-1H-피라졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트
1-벤질-3-({(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}옥시)-1H-피라졸-5-카르복실산을 이용하고, 실시예 5, 단계 A 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 483.4.
E) tert-부틸 [(1S)-2-{[1-벤질-5-(6-히드록시-1,3-벤족사졸-2-일)-1H-피라졸-3-일]옥시}-1-메틸에틸]카르바메이트
tert-부틸 [(1S)-2-({1-벤질-5-[(2,4-디히드록시페닐)카르바모일]-1H-피라졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트를 이용하고, 실시예 2, 단계 D 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 465.4.
F) tert-부틸 [(1S)-2-({1-벤질-5-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-1H-피라졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트
tert-부틸 [(1S)-2-{[1-벤질-5-(6-히드록시-1,3-벤족사졸-2-일)-1H-피라졸-3-일]옥시}-1-메틸에틸]카르바메이트를 이용하고, 실시예 2, 단계 E 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 519.4.
G) N-[(1S)-2-({1-벤질-5-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-1H-피라졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
tert-부틸 [(1S)-2-({1-벤질-5-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-1H-피라졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트를 이용하고, 실시예 1, 단계 D 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 461.5.
H) N-[(1S)-2-({5-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-1H-피라졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
수소 분위기 하에, N-[(1S)-2-({1-벤질-5-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-1H-피라졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드 (120 mg), 20% 수산화팔라듐/탄소 (물 함유 (50%), 60 mg), 에탄올 (5 mL) 및 THF (3 mL) 의 혼합물을 50℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 수득한 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (23.4 mg).
실시예 9
N-[(1S)-2-({5-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-4-플루오로-1H-피라졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
수소 분위기 하에, N-[(1S)-2-({1-벤질-5-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-1H-피라졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드 (200 mg), 20% 수산화팔라듐/탄소 (물 함유 (50%), 200 mg), 에탄올 (7 mL) 및 THF (4 mL) 의 혼합물을 50℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 수득한 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 아세토니트릴 (10 mL), THF (10 mL) 및 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 디테트라플루오로보레이트 (369 mg) 와 혼합하고, 수득한 혼합물을 70℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 디테트라플루오로보레이트 (369 mg) 를 추가로 첨가하고, 수득한 혼합물을 70℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 디테트라플루오로보레이트 (369 mg) 를 추가로 첨가하고, 수득한 혼합물을 70℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 및 HPLC (Ascentis RP-Amide, 이동상: 물/아세토니트릴 (5 mM 암모늄 아세테이트 함유)) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (6.2 mg).
실시예 10
N-[(1S)-2-({5-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-1-메틸-1H-피라졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
A) 메틸 3-({(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}옥시)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트
메틸 3-({(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}옥시)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 및 요오도메탄을 이용하고, 실시예 8, 단계 B 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 314.5.
B) 3-({(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}옥시)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산
메틸 3-({(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}옥시)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 2, 단계 B 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 300.4.
C) tert-부틸 [(1S)-2-({5-[(2,4-디히드록시페닐)카르바모일]-1-메틸-1H-피라졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트
3-({(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}옥시)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산을 이용하고, 실시예 5, 단계 A 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 407.3.
D) tert-부틸 [(1S)-2-{[5-(6-히드록시-1,3-벤족사졸-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]옥시}-1-메틸에틸]카르바메이트
tert-부틸 [(1S)-2-({5-[(2,4-디히드록시페닐)카르바모일]-1-메틸-1H-피라졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트를 이용하고, 실시예 2, 단계 D 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 389.3.
E) tert-부틸 [(1S)-2-({5-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-1-메틸-1H-피라졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트
tert-부틸 [(1S)-2-{[5-(6-히드록시-1,3-벤족사졸-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]옥시}-1-메틸에틸]카르바메이트를 이용하고, 실시예 2, 단계 E 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 443.5.
F) N-[(1S)-2-({5-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-1-메틸-1H-피라졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
tert-부틸 [(1S)-2-({5-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-1-메틸-1H-피라졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트를 이용하고, 실시예 1, 단계 D 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 11
N-[(1S)-2-({5-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-4-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
N-[(1S)-2-({5-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-1-메틸-1H-피라졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드 (193 mg), 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 디테트라플루오로보레이트 (427 mg) 및 아세토니트릴 (10 mL) 의 혼합물을 60℃ 에서 7 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (11.2 mg).
실시예 12
N-[(1S)-2-{4-[5-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸-2-일]페녹시}-1-메틸에틸]아세트아미드
A) 1-[4-(벤질옥시)페닐]-1-(2-브로모-5-메톡시벤질)히드라진
THF (25 mL) 중의 [4-(벤질옥시)페닐]히드라진 히드로클로라이드 (2.0 g) 의 용액에 나트륨 헥사메틸디실라지드의 THF 용액 (1.9 M, 8.4 mL) 을 빙랭 하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1-브로모-2-(브로모메틸)-4-메톡시벤젠 (2.23 g) 을 빙랭 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리한 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 조합한 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.56 g).
Figure pct00109
B) 2-[4-(벤질옥시)페닐]-5-메톡시-2H-인다졸
1-[4-(벤질옥시)페닐]-1-(2-브로모-5-메톡시벤질)히드라진 (1.50 g), 팔라듐(II) 아세테이트 (41 mg), 1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센 (151 mg), 나트륨 tert-부톡시드 (436 mg) 및 톨루엔 (18 mL) 의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 90℃ 에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 유기 층을 분리하였다. 분리한 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 조합한 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (163 mg).
Figure pct00110
C) 4-(5-메톡시-2H-인다졸-2-일)페놀
수소 분위기 하에, 2-[4-(벤질옥시)페닐]-5-메톡시-2H-인다졸 (160 mg), 10% 팔라듐/탄소 (물 함유 (50%), 52 mg), 메탄올 (10 mL) 및 THF (5 mL) 의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 수득한 여과액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (121 mg).
Figure pct00111
D) tert-부틸 {(1S)-2-[4-(5-메톡시-2H-인다졸-2-일)페녹시]-1-메틸에틸}카르바메이트
4-(5-메톡시-2H-인다졸-2-일)페놀을 이용하고, 실시예 1, 단계 B 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00112
E) N-{(1S)-2-[4-(5-메톡시-2H-인다졸-2-일)페녹시]-1-메틸에틸}아세트아미드
tert-부틸 {(1S)-2-[4-(5-메톡시-2H-인다졸-2-일)페녹시]-1-메틸에틸}카르바메이트를 이용하고, 실시예 1, 단계 D 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00113
F) N-{(1S)-2-[4-(5-히드록시-2H-인다졸-2-일)페녹시]-1-메틸에틸}아세트아미드
디클로로메탄 (3 mL) 중의 N-{(1S)-2-[4-(5-메톡시-2H-인다졸-2-일)페녹시]-1-메틸에틸}아세트아미드 (70 mg) 의 용액에 트리브로모보란의 디클로로메탄 용액 (1.0 M, 0.83 mL) 을 빙랭 하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 빙랭 하에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리한 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (48 mg).
Figure pct00114
G) N-[(1S)-2-{4-[5-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸-2-일]페녹시}-1-메틸에틸]아세트아미드
N-{(1S)-2-[4-(5-히드록시-2H-인다졸-2-일)페녹시]-1-메틸에틸}아세트아미드를 이용하고, 실시예 2, 단계 E 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 13
N-[(1S)-2-{4-[6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸-2-일]페녹시}-1-메틸에틸]아세트아미드
A) 6-(시클로프로필메톡시)-1H-인다졸
6-히드록시-1H-인다졸을 이용하고, 실시예 1, 단계 A 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00115
B) 2-[4-(벤질옥시)페닐]-6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸
6-(시클로프로필메톡시)-1H-인다졸 (376 mg), 1-(벤질옥시)-4-브로모벤젠 (632 mg), 염화구리(I) (38.1 mg), (1RS,2RS)-N,N’-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (114 mg), 인산3칼륨 (892 mg) 및 톨루엔 (2 mL) 의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 110℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 수득한 여과액으로부터 분리한 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 및 1-[4-(벤질옥시)페닐]-6-(시클로프로필메톡시)-1H-인다졸의 혼합물 (741 mg) 을 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 371.2.
C) 4-[6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸-2-일]페놀
2-[4-(벤질옥시)페닐]-6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸 및 1-[4-(벤질옥시)페닐]-6-(시클로프로필메톡시)-1H-인다졸의 혼합물을 이용하고, 실시예 12, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물 및 4-[6-(시클로프로필메톡시)-1H-인다졸-1-일]페놀의 혼합물을 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 281.2.
D) tert-부틸 [(1S)-2-{4-[6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸-2-일]페녹시}-1-메틸에틸]카르바메이트
4-[6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸-2-일]페놀 및 4-[6-(시클로프로필메톡시)-1H-인다졸-1-일]페놀의 혼합물을 이용하고, 실시예 1, 단계 B 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 438.4.
E) N-[(1S)-2-{4-[6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸-2-일]페녹시}-1-메틸에틸]아세트아미드
tert-부틸 [(1S)-2-{4-[6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸-2-일]페녹시}-1-메틸에틸]카르바메이트 (100 mg) 를 이용하고, 실시예 1, 단계 D 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다 (50.1 mg).
실시예 14
N-[(1S)-2-({6-[6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸-2-일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
A) 2-[5-(벤질옥시)피리딘-2-일]-6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸
6-(시클로프로필메톡시)-1H-인다졸 및 5-(벤질옥시)-2-클로로피리딘을 이용하고, 실시예 13, 단계 B 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00116
B) 6-[6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸-2-일]피리딘-3-올
2-[5-(벤질옥시)피리딘-2-일]-6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸을 이용하고, 실시예 12, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00117
C) tert-부틸 [(1S)-2-({6-[6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸-2-일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트
6-[6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸-2-일]피리딘-3-올을 이용하고, 실시예 1, 단계 B 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 439.1.
D) N-[(1S)-2-({6-[6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸-2-일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
tert-부틸 [(1S)-2-({6-[6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸-2-일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트를 이용하고, 실시예 1, 단계 D 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 15
1-[(1S)-2-({6-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]우레아
tert-부틸 [(1S)-2-({6-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트 (84.7 mg), 에틸 아세테이트 (2 mL) 및 4M 염화수소/에틸 아세테이트 (2 mL) 의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 트리에틸아민 (1 mL), THF (5 mL) 및 트리클로로아세틸 이소시아네이트 (0.034 mL) 와 0℃ 에서 혼합하고, 수득한 혼합물을 0℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 8M 암모니아/메탄올 (5 mL) 을 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트/메탄올) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (6.3 mg).
실시예 16
1-[(1S)-2-({6-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]-3-메틸우레아
tert-부틸 [(1S)-2-({6-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트 (86.8 mg), 에틸 아세테이트 (2 mL) 및 4M 염화수소/에틸 아세테이트 (2 mL) 의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 트리에틸아민 (0.5 mL), THF (2 mL) 및 메틸 이소시아네이트 (0.014 mL) 와 0℃ 에서 혼합하고, 수득한 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트/메탄올) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (20 mg).
실시예 17
메틸 [(1S)-2-({6-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트
tert-부틸 [(1S)-2-({6-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트 (84.6 mg), 에틸 아세테이트 (2 mL) 및 4M 염화수소/에틸 아세테이트 (2 mL) 의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 트리에틸아민 (0.5 mL), THF (2 mL) 및 메틸 클로로포르메이트 (0.044 mL) 와 0℃ 에서 혼합하고, 수득한 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (17.5 mg).
실시예 18
1-[(1S)-2-({6-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-5-플루오로피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]우레아
tert-부틸 [(1S)-2-({6-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-5-플루오로피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트를 이용하고, 실시예 15, 단계 A (트리에틸아민 대신 피리딘 이용) 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 19
1-[(1S)-2-({6-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-5-플루오로피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]-3-메틸우레아
tert-부틸 [(1S)-2-({6-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-5-플루오로피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트를 이용하고, 실시예 16, 단계 A (트리에틸아민 대신 피리딘 이용) 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 20
1-[(1S)-2-({5-[5-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]이속사졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]-3-메틸우레아
tert-부틸 [(1S)-2-({5-[5-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]이속사졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트를 이용하고, 실시예 16, 단계 A 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 21
메틸 [(1S)-2-({5-[5-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]이속사졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트
tert-부틸 [(1S)-2-({5-[5-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]이속사졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트를 이용하고, 실시예 17, 단계 A 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 22
1-[(1S)-2-({5-[5-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]이속사졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]우레아
tert-부틸 [(1S)-2-({5-[5-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]이속사졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트 (430 mg), 에틸 아세테이트 (8 mL), 메탄올 (1 mL) 및 4M 염화수소/에틸 아세테이트 (5 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세정하였다. 수득한 고체를 THF (10 mL) 에 현탁시키고, 트리에틸아민 (4 mL) 및 (트리메틸)실릴 이소시아네이트 (0.271 mL) 를 실온에서 여기에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세정하여 표제 화합물을 수득하였다 (43.9 mg).
실시예 23
N-[(1S)-2-({5-[5-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-4-메틸이속사졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
A) tert-부틸 [(1S)-2-({5-[5-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-4-메틸이속사졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트
아르곤 분위기 하에, THF (15 mL) 중의 tert-부틸 [(1S)-2-({5-[5-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]이속사졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트 (644 mg) 의 용액에 n-부틸리튬의 헥산 용액 (1.6 M, 2.156 mL) 을 -78℃ 에서 적가하고, 혼합물을 -78℃ 에서 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 요오도메탄 (0.140 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 -78℃ 에서 15 분 동안 교반한 후, 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M 염산으로 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (46.0 mg).
Figure pct00118
B) N-[(1S)-2-({5-[5-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-4-메틸이속사졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
tert-부틸 [(1S)-2-({5-[5-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-4-메틸이속사졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트를 이용하고, 실시예 1, 단계 D 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 24
N-[(1S)-2-({6-[6-(시클로프로필메톡시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
A) (2-브로모-4-히드록시페닐)아세트산
트리브로모보란의 디클로로메탄 용액 (1.0 M, 150 mL) 을 디클로로메탄 (160 mL) 중의 (2-브로모-4-메톡시페닐)아세트산 (15.0 g) 의 용액에 실온에서 적가하고, 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류시키고, 실온으로 방냉시키고, 얼음 물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 분리하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 수득한 황색 고체를 여과에 의해 수집하고, 헥산-디에틸 에테르로 세정하여 표제 화합물을 수득하였다 (10.3 g).
Figure pct00119
B) 시클로프로필메틸 [2-브로모-4-(시클로프로필메톡시)페닐]아세테이트
DMF (200 mL) 중의 (브로모메틸)시클로프로판 (10.52 g), (2-브로모-4-히드록시페닐)아세트산 (6.0 g) 및 탄산칼륨 (7.18 g) 의 용액을 80℃ 에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 및 물로 희석하고, 유기 층을 분리하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (7.89 g).
Figure pct00120
C) [2-브로모-4-(시클로프로필메톡시)페닐]아세트산
1M 수산화나트륨 수용액 (30 mL) 을 메탄올 (50 mL) 중의 시클로프로필메틸 [2-브로모-4-(시클로프로필메톡시)페닐]아세테이트 (6 g) 의 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉시키고, 물을 여기에 첨가하고, 혼합물을 디이소프로필 에테르로 세정하였다. 수성 층을 1M 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다 (4.48 g).
Figure pct00121
D) 2-[2-브로모-4-(시클로프로필메톡시)페닐]-N-메톡시-N-메틸아세트아미드
WSC (4.89 g) 를 아세토니트릴 (100 mL) 중의 N,O-디메틸히드록시아민 히드로클로라이드 (2.49 g), [2-브로모-4-(시클로프로필메톡시)페닐]아세트산 (4.85 g), HOBt (3.91 g) 및 트리에틸아민 (3.56 mL) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 1M 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 세정하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, NH 실리카 겔 패드에 통과시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다 (4.78 g). MS (ESI+): [M+H]+ 328.0.
E) 2-[2-브로모-4-(시클로프로필메톡시)페닐]-1-(5-{[트리스(1-메틸에틸)실릴]옥시}피리딘-2-일)에타논
n-부틸리튬의 헥산 용액 (1.6 M, 11.43 mL) 을 디에틸 에테르 (60 mL) 중의 2-브로모-5-{[트리스(1-메틸에틸)실릴]옥시}피리딘 (4.03 g) 의 용액에 -78℃ 에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃ 에서 15 분 동안 교반하고, 0℃ 로 1 시간에 걸쳐 가온시켰다. 반응 혼합물을 -78℃ 로 냉각하고, 디에틸 에테르 (30 mL) 중의 2-[2-브로모-4-(시클로프로필메톡시)페닐]-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (4.0 g) 의 용액을 여기에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙랭 포화 염화암모늄 수용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.50 g).
Figure pct00122
F) 2-[2-브로모-4-(시클로프로필메톡시)페닐]-1-(5-{[트리스(1-메틸에틸)실릴]옥시}피리딘-2-일)에탄올
나트륨 보로히드라이드 (0.109 g) 를 에탄올 (10 mL) 중의 2-[2-브로모-4-(시클로프로필메톡시)페닐]-1-(5-{[트리스(1-메틸에틸)실릴]옥시}피리딘-2-일)에타논 (1.50 g) 의 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 유기 층을 분리하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.210 g).
Figure pct00123
G) 6-[6-(시클로프로필메톡시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일]피리딘-3-올
수소화나트륨 (27.7 mg) 을 톨루엔 (10 mL) 중의 2-[2-브로모-4-(시클로프로필메톡시)페닐]-1-(5-{[트리스(1-메틸에틸)실릴]옥시}피리딘-2-일)에탄올 (600 mg) 및 염화구리(I) (5.71 mg) 의 현탁액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃ 에서 3 시간 동안 교반하고, 실온으로 방냉시켰다. 물을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 THF (10 mL) 에 용해하고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 THF 용액 (1.0 M, 5.76 mL) 을 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (180 mg).
MS (ESI+): [M+H]+ 284.1.
H) tert-부틸 [(1S)-2-({6-[6-(시클로프로필메톡시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트
디이소프로필 아조디카르복실레이트의 톨루엔 용액 (1.9 M, 0.474 mL) 을 THF (30 mL) 중의 tert-부틸 [(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]카르바메이트 (158 mg), 트리페닐포스핀 (236 mg) 및 6-[6-(시클로프로필메톡시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일]피리딘-3-올 (170 mg) 의 용액에 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (80 mg).
MS (ESI+): [M+H]+ 441.2.
I) N-[(1S)-2-({6-[6-(시클로프로필메톡시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
4M 염화수소/에틸 아세테이트 (10 mL) 를 에틸 아세테이트 (5 mL) 중의 tert-부틸 [(1S)-2-({6-[6-(시클로프로필메톡시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트 (80 mg) 의 용액에 실온에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 피리딘 (10 mL) 에 용해하고, 아세트산 무수물 (0.026 mL) 을 여기에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기 층을 포화 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (49.3 mg).
실시예 25
N-{(1S)-2-[4-(6-에톡시-2H-인다졸-2-일)-3-플루오로페녹시]-1-메틸에틸}아세트아미드 모노히드레이트
A) 4-에톡시-1-메틸-2-니트로벤젠
4-메틸-3-니트로페놀 (10.0 g) 을 요오도에탄 (10.5 mL), 탄산칼륨 (13.5 g) 및 DMF (130 mL) 와 혼합하고, 수득한 혼합물을 60℃ 에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 2 회 추출하였다. 조합한 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (11.8 g).
Figure pct00124
B) 1-(브로모메틸)-4-에톡시-2-니트로벤젠
4-에톡시-1-메틸-2-니트로벤젠 (11.8 g), N-브로모숙신이미드 (17.4 g), 2,2’-아조비스이소부티로니트릴 (1.07 g) 및 에틸 아세테이트 (300 mL) 의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 90℃ 에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 희석하고, 혼합물을 물로 3 회 세정하였다. 분리한 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (11.3 g).
Figure pct00125
C) 4-에톡시-2-니트로벤즈알데히드
1-(브로모메틸)-4-에톡시-2-니트로벤젠 (11.3 g), 4-메틸모르폴린 N-옥시드 (10.1 g), 분자체 4A (11 g) 및 아세토니트릴 (220 mL) 의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액의 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 혼합물을 물로 2 회 세정하였다. 분리한 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 조합한 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (5.65 g).
Figure pct00126
D) tert-부틸 [(1S)-2-(3-플루오로-4-니트로페녹시)-1-메틸에틸]카르바메이트
3-플루오로-4-니트로페놀 (2.02 g), tert-부틸 [(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]카르바메이트 (5.62 g), 트리페닐포스핀 (8.41 g) 및 THF (60 mL) 의 혼합물에 디이소프로필 아조디카르복실레이트의 톨루엔 용액 (1.9 M, 16.9 mL) 을 실온에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다 (4.03 g).
Figure pct00127
E) tert-부틸 [(1S)-2-(4-아미노-3-플루오로페녹시)-1-메틸에틸]카르바메이트
수소 분위기 하에, tert-부틸 [(1S)-2-(3-플루오로-4-니트로페녹시)-1-메틸에틸]카르바메이트 (10.2 g), 10% 팔라듐/탄소 (물 함유 (50%), 500 mg) 및 에탄올 (150 mL) 의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 수득한 여과액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (8.64 g).
Figure pct00128
F) tert-부틸 {(1S)-2-[4-(6-에톡시-2H-인다졸-2-일)-3-플루오로페녹시]-1-메틸에틸}카르바메이트
4-에톡시-2-니트로벤즈알데히드 (5.20 g), tert-부틸 [(1S)-2-(4-아미노-3-플루오로페녹시)-1-메틸에틸]카르바메이트 (7.58 g), 황산마그네슘 (3.21 g) 및 에탄올 (60 mL) 의 혼합물을 밤새 환류 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 트리에틸 포스파이트 (13.7 mL) 를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 130℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (6.53 g).
Figure pct00129
G) N-{(1S)-2-[4-(6-에톡시-2H-인다졸-2-일)-3-플루오로페녹시]-1-메틸에틸}아세트아미드 모노히드레이트
tert-부틸 {(1S)-2-[4-(6-에톡시-2H-인다졸-2-일)-3-플루오로페녹시]-1-메틸에틸}카르바메이트 (6.53 g), 4M 염화수소/에틸 아세테이트 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (40 mL) 의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 수득한 잔류물을 아세트산 무수물 (20 mL) 및 피리딘 (50 mL) 과 혼합하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 THF 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 혼합물을 1M 염산으로 3 회 세정하였다. 분리한 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 조합한 유기 층을 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 에탄올에 용해하고, 용액을 실리카 겔을 통해 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 재결정화 (에탄올/에틸 아세테이트) 하여 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다 (2.36 g).
Figure pct00130
실시예 26
N-{(1S)-2-[4-(6-에톡시-2H-인다졸-2-일)페녹시]-1-메틸에틸}아세트아미드
A) tert-부틸 [(1S)-1-메틸-2-(4-니트로페녹시)에틸]카르바메이트
4-니트로페놀 (5.29 g) 을 이용하고, 실시예 25, 단계 D 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다 (11.23 g).
Figure pct00131
B) tert-부틸 [(1S)-2-(4-아미노페녹시)-1-메틸에틸]카르바메이트
tert-부틸 [(1S)-1-메틸-2-(4-니트로페녹시)에틸]카르바메이트 (444 mg) 를 이용하고, 실시예 25, 단계 E 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다 (399 mg).
Figure pct00132
C) tert-부틸 {(1S)-2-[4-(6-에톡시-2H-인다졸-2-일)페녹시]-1-메틸에틸}카르바메이트
4-에톡시-2-니트로벤즈알데히드 (293 mg) 및 tert-부틸 [(1S)-2-(4-아미노페녹시)-1-메틸에틸]카르바메이트 (399 mg) 를 이용하고, 실시예 25, 단계 F 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 엷은-갈색 고체로서 수득하였다 (459 mg).
Figure pct00133
MS (ESI+): [M+H]+ 412.3.
D) N-{(1S)-2-[4-(6-에톡시-2H-인다졸-2-일)페녹시]-1-메틸에틸}아세트아미드
tert-부틸 {(1S)-2-[4-(6-에톡시-2H-인다졸-2-일)페녹시]-1-메틸에틸}카르바메이트 (459 mg) 를 이용하고, 실시예 25, 단계 G 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다 (139 mg).
Figure pct00134
실시예 27
N-[(1S)-2-{4-[5-(시클로프로필메톡시)-2H-벤조트리아졸-2-일]페녹시}-1-메틸에틸]아세트아미드
A) 4-(시클로프로필메톡시)-2-니트로아닐린
4-아미노-3-니트로페놀 (1.54 g) 을 이용하고, 실시예 2, 단계 E 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 엷은-주황색 고체로서 수득하였다 (1.15 g).
Figure pct00135
B) 4-{[4-(시클로프로필메톡시)-2-니트로페닐]디아제닐}페놀
4-(시클로프로필메톡시)-2-니트로아닐린 (416 mg) 및 에탄올 (2 mL) 의 혼합물에 6M 염산 (1.5 mL) 을 첨가하고, 에탄올을 감압 하에 증발시켰다. 수득한 현탁액에 나트륨 니트라이트 (145 mg) 및 물 (1 mL) 의 혼합물을 빙랭 하에 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 페놀 (245 mg) 및 8M 수산화나트륨 수용액 (1.2 mL) 의 혼합물을 여기에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1M 염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 조합한 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 암적색 고체로서 수득하였다 (187 mg).
Figure pct00136
C) 4-[5-(시클로프로필메톡시)-2H-벤조트리아졸-2-일]페놀
4-{[4-(시클로프로필메톡시)-2-니트로페닐]디아제닐}페놀 및 트리에틸 포스파이트 (4 mL) 의 혼합물을 140℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (103 mg).
Figure pct00137
D) tert-부틸 [(1S)-2-{4-[5-(시클로프로필메톡시)-2H-벤조트리아졸-2-일]페녹시}-1-메틸에틸]카르바메이트
4-[5-(시클로프로필메톡시)-2H-벤조트리아졸-2-일]페놀 (100 mg) 을 이용하고, 실시예 1, 단계 B 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (121 mg).
Figure pct00138
E) N-[(1S)-2-{4-[5-(시클로프로필메톡시)-2H-벤조트리아졸-2-일]페녹시}-1-메틸에틸]아세트아미드
tert-부틸 [(1S)-2-{4-[5-(시클로프로필메톡시)-2H-벤조트리아졸-2-일]페녹시}-1-메틸에틸]카르바메이트 (119 mg) 를 이용하고, 실시예 25, 단계 G 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다 (60.3 mg).
Figure pct00139
실시예 28
N-[(1S)-2-{[6-(6-에톡시-1,3-벤족사졸-2-일)피리딘-3-일]옥시}-1-메틸에틸]아세트아미드
A) tert-부틸 [(1S)-2-{[6-(6-에톡시-1,3-벤족사졸-2-일)피리딘-3-일]옥시}-1-메틸에틸]카르바메이트
메틸 5-히드록시피리딘-2-카르복실레이트 (5.30 g), tert-부틸 [(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]카르바메이트 (6.67 g), 트리페닐포스핀 (12.71 g) 및 THF (50 mL) 의 혼합물에 디이소프로필 아조디카르복실레이트의 톨루엔 용액 (1.9 M, 25.5 mL) 을 실온에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 메틸 5-({(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}옥시)피리딘-2-카르복실레이트 및 불순물의 혼합물 (7.52 g) 을 수득하였다. 수득한 메틸 5-({(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}옥시)피리딘-2-카르복실레이트 (7.52 g, 불순물과의 혼합물), THF (70 mL), 메탄올 (70 mL) 및 1M 수산화나트륨 (70 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 6M 염산으로 0℃ 에서 중화하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/2-프로판올 (부피비 3/1) 의 혼합 용매로 추출하였다. 수득한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 5-({(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}옥시)피리딘-2-카르복실산 및 불순물의 혼합물 (7.17 g) 을 수득하였다. 수득한 5-({(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}옥시)피리딘-2-카르복실산 (7.17 g, 불순물과의 혼합물), 4-아미노벤젠-1,3-디올 히드로클로라이드 (3.91 g), HATU (9.20 g), N,N-디이소프로필에틸아민 (8.34 mL) 및 DMF (70 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 tert-부틸 [(1S)-2-({6-[(2,4-디히드록시페닐)카르바모일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트를 불순물과의 혼합물로서 수득하였다 (14.1 g). 아세토니트릴 (100 mL) 중의 헥사클로로에탄 (13.2 g) 및 트리페닐포스핀 (18.3 g) 의 용액에 트리에틸아민 (24.4 mL) 을 실온에서 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 전술한 방법에 의해 수득한 tert-부틸 [(1S)-2-({6-[(2,4-디히드록시페닐)카르바모일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트 (14.1 g, 불순물과의 혼합물) 및 아세토니트릴 (100 mL) 의 혼합물을 여기에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 tert-부틸 [(1S)-2-{[6-(6-히드록시-1,3-벤족사졸-2-일)피리딘-3-일]옥시}-1-메틸에틸]카르바메이트를 불순물과의 혼합물로서 수득하였다 (17.5 g). 수득한 tert-부틸 [(1S)-2-{[6-(6-히드록시-1,3-벤족사졸-2-일)피리딘-3-일]옥시}-1-메틸에틸]카르바메이트 (17.5 g, 불순물과의 혼합물), 요오도에탄 (3.99 mL), 탄산칼륨 (6.90 g) 및 DMF (150 mL) 의 혼합물을 60℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (5.53 g).
Figure pct00140
B) N-[(1S)-2-{[6-(6-에톡시-1,3-벤족사졸-2-일)피리딘-3-일]옥시}-1-메틸에틸]아세트아미드
tert-부틸 [(1S)-2-{[6-(6-에톡시-1,3-벤족사졸-2-일)피리딘-3-일]옥시}-1-메틸에틸]카르바메이트 (5.53 g), 4M 염화수소/에틸 아세테이트 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL) 의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 수득한 잔류물을 아세트산 무수물 (50 mL) 및 피리딘 (50 mL) 과 혼합하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 1M 염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트/메탄올) 에 의해 정제하고, 재결정화 (에탄올/헥산) 하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다 (3.48 g).
Figure pct00141
실시예 29
N-{(1S)-2-[(6-{6-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메톡시]-1,3-벤족사졸-2-일}피리딘-3-일)옥시]-1-메틸에틸}아세트아미드
A) tert-부틸 {(1S)-2-[(6-{6-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메톡시]-1,3-벤족사졸-2-일}피리딘-3-일)옥시]-1-메틸에틸}카르바메이트
tert-부틸 [(1S)-2-{[6-(6-히드록시-1,3-벤족사졸-2-일)피리딘-3-일]옥시}-1-메틸에틸]카르바메이트 및 (3,3-디플루오로시클로부틸)메틸 메탄술포네이트를 이용하고, 실시예 2, 단계 E 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 490.1.
B) N-{(1S)-2-[(6-{6-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메톡시]-1,3-벤족사졸-2-일}피리딘-3-일)옥시]-1-메틸에틸}아세트아미드
tert-부틸 {(1S)-2-[(6-{6-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메톡시]-1,3-벤족사졸-2-일}피리딘-3-일)옥시]-1-메틸에틸}카르바메이트를 이용하고, 실시예 1, 단계 D 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 30
N-[(1S)-2-({6-[6-(2,2-디플루오로프로폭시)-1,3-벤족사졸-2-일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
A) tert-부틸 [(1S)-1-메틸-2-({6-[6-(2-옥소프로폭시)-1,3-벤족사졸-2-일]피리딘-3-일}옥시)에틸]카르바메이트
tert-부틸 [(1S)-2-{[6-(6-히드록시-1,3-벤족사졸-2-일)피리딘-3-일]옥시}-1-메틸에틸]카르바메이트 및 1-브로모프로판-2-온을 이용하고, 실시예 2, 단계 E 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 442.3.
B) tert-부틸 [(1S)-2-({6-[6-(2,2-디플루오로프로폭시)-1,3-벤족사졸-2-일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트
tert-부틸 [(1S)-1-메틸-2-({6-[6-(2-옥소프로폭시)-1,3-벤족사졸-2-일]피리딘-3-일}옥시)에틸]카르바메이트 (1.30 g), 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드 (1.63 mL) 및 톨루엔 (20 mL) 의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 80℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (180 mg).
MS (ESI+): [M+H]+ 464.2.
C) N-[(1S)-2-({6-[6-(2,2-디플루오로프로폭시)-1,3-벤족사졸-2-일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
tert-부틸 [(1S)-2-({6-[6-(2,2-디플루오로프로폭시)-1,3-벤족사졸-2-일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트를 이용하고, 실시예 1, 단계 D 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 31
N-[(1S)-2-({6-[5-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
A) tert-부틸 [(1S)-2-({6-[5-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트
메틸 5-히드록시피리딘-2-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 2, 단계 A-E 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 440.5.
B) N-[(1S)-2-({6-[5-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
tert-부틸 [(1S)-2-({6-[5-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트를 이용하고, 실시예 1, 단계 D 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 32
N-[(1S)-2-({6-[5-(2-시클로프로필에톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
A) tert-부틸 [(1S)-2-({6-[5-(2-시클로프로필에톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트
tert-부틸 [(1S)-2-{[6-(5-히드록시-1,3-벤족사졸-2-일)피리딘-3-일]옥시}-1-메틸에틸]카르바메이트 및 2-시클로프로필에틸 메탄술포네이트를 이용하고, 실시예 2, 단계 E 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 454.1.
B) N-[(1S)-2-({6-[5-(2-시클로프로필에톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
tert-부틸 [(1S)-2-({6-[5-(2-시클로프로필에톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트를 이용하고, 실시예 1, 단계 D 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 33
N-[(1S)-1-메틸-2-({5-[5-(1-메틸에톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]이속사졸-3-일}옥시)에틸]아세트아미드
A) tert-부틸 [(1S)-1-메틸-2-({5-[5-(1-메틸에톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]이속사졸-3-일}옥시)에틸]카르바메이트
tert-부틸 [(1S)-2-{[5-(5-히드록시-1,3-벤족사졸-2-일)이속사졸-3-일]옥시}-1-메틸에틸]카르바메이트 (200 mg) 및 2-요오도프로판 (0.106 mL) 을 이용하고, 실시예 2, 단계 E 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다 (246 mg).
MS (ESI+): [M+H]+ 418.2.
B) N-[(1S)-1-메틸-2-({5-[5-(1-메틸에톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]이속사졸-3-일}옥시)에틸]아세트아미드
tert-부틸 [(1S)-1-메틸-2-({5-[5-(1-메틸에톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]이속사졸-3-일}옥시)에틸]카르바메이트 (240 mg) 를 이용하고, 실시예 1, 단계 D 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다 (111 mg).
실시예 34
N-[(1S)-2-({5-[5-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-4-플루오로이속사졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
A) 2-{(1S)-2-[(4-플루오로-5-메틸이속사졸-3-일)옥시]-1-메틸에틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
4-플루오로-5-메틸이속사졸-3-올 및 2-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온을 이용하고, 실시예 1, 단계 B 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00142
B) 2-[(1S)-2-{[4-플루오로-5-(히드록시메틸)이속사졸-3-일]옥시}-1-메틸에틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
2-{(1S)-2-[(4-플루오로-5-메틸이속사졸-3-일)옥시]-1-메틸에틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (383 mg), N-브로모숙신이미드 (269 mg), 2,2’-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) (20.7 mg) 및 (트리플루오로메틸)벤젠 (5 mL) 의 혼합물을 100℃ 에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하였다. 수득한 잔류물을 1-메틸피롤리딘-2-온 (5 mL) 및 물 (10 mL) 과 혼합하고, 혼합물을 105℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 수득한 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (118 mg).
Figure pct00143
C) tert-부틸 [(1S)-2-{[4-플루오로-5-(히드록시메틸)이속사졸-3-일]옥시}-1-메틸에틸]카르바메이트
2-[(1S)-2-{[4-플루오로-5-(히드록시메틸)이속사졸-3-일]옥시}-1-메틸에틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (118 mg), 히드라진 모노히드레이트 (92 mg) 및 THF (2 mL) 의 혼합물을 60℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 침전물을 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하고, 수득한 잔류물을 디-tert-부틸 디카르보네이트 (201 mg) 및 에탄올 (2 ml) 과 혼합하였다. 수득한 혼합물을 50℃ 에서 밤새 교반하고, 실온으로 방냉시키고, 1M 수산화나트륨 (2 mL) 을 여기에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 1M 염산으로 0℃ 에서 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (60.8 mg).
Figure pct00144
D) tert-부틸 {(1S)-2-[(4-플루오로-5-포르밀이속사졸-3-일)옥시]-1-메틸에틸}카르바메이트
tert-부틸 [(1S)-2-{[4-플루오로-5-(히드록시메틸)이속사졸-3-일]옥시}-1-메틸에틸]카르바메이트 (164 mg), Dess-Martin 퍼요오디난 (288 mg) 및 아세토니트릴 (3 mL) 의 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 Dess-Martin 퍼요오디난 (288 mg) 을 추가로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 수성 나트륨 티오술페이트 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (155 mg).
Figure pct00145
E) 3-({(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}옥시)-4-플루오로이속사졸-5-카르복실산
tert-부틸 {(1S)-2-[(4-플루오로-5-포르밀이속사졸-3-일)옥시]-1-메틸에틸}카르바메이트 (244 mg), 인산2수소나트륨 (305 mg), 2-메틸부트-2-엔 (449 mL), 2-메틸프로판-2-올 (5 mL) 및 물 (1 mL) 의 혼합물에 나트륨 클로라이트 (115 mg) 를 실온에서 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트/2-프로판올 (부피비 3/1) 의 혼합 용매로 추출하였다. 수득한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (256 mg).
Figure pct00146
F) tert-부틸 [(1S)-2-({5-[(2,5-디히드록시페닐)카르바모일]-4-플루오로이속사졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트
3-({(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}옥시)-4-플루오로이속사졸-5-카르복실산을 이용하고, 실시예 2, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI-): [M-H]- 410.3.
G) N-[(1S)-2-({5-[5-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-4-플루오로이속사졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
tert-부틸 [(1S)-2-({5-[(2,5-디히드록시페닐)카르바모일]-4-플루오로이속사졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트를 이용하고, 실시예 2, 단계 D-E 및 실시예 1, 단계 D 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 35
N-[(1S)-2-{4-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤조트리아졸-2-일]페녹시}-1-메틸에틸]아세트아미드
A) 2-에틸헥실 3-{[5-(벤질옥시)-2-니트로페닐]술파닐}프로파노에이트
4-(벤질옥시)-2-플루오로-1-니트로벤젠 (2.00 g), 탄산칼륨 (1.23 g) 및 DMF (11 mL) 의 혼합물에 2-에틸헥실 3-술파닐프로파노에이트 (2.02 mL) 를 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염수로 세정하였다. 수득한 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 액체로서 수득하였다 (3.60 g).
Figure pct00147
B) 2-에틸헥실 3-{[2-아미노-5-(벤질옥시)페닐]술파닐}프로파노에이트
에탄올 (46 mL) 중의 2-에틸헥실 3-{[5-(벤질옥시)-2-니트로페닐]술파닐}프로파노에이트 (3.60 g) 및 6M 염산 (2.69 mL) 의 용액에 환원 철 (4.51 g) 을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여과액의 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 암적색 액체로서 수득하였다 (2.38 g).
Figure pct00148
C) 2-에틸헥실 3-{[2-{[(4-{[(2S)-2-(아세틸아미노)프로필]옥시}페닐)카르보닐]아미노}-5-(벤질옥시)페닐]술파닐}프로파노에이트
2-에틸헥실 3-{[2-아미노-5-(벤질옥시)페닐]술파닐}프로파노에이트 (1.00 g) 및 4-{[(2S)-2-(아세틸아미노)프로필]옥시}벤조산 (628 mg) 을 이용하고, 실시예 2, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물 (1.02 g) 을 수득하였다.
Figure pct00149
D) N-[(1S)-2-{4-[6-(벤질옥시)-1,3-벤조트리아졸-2-일]페녹시}-1-메틸에틸]아세트아미드
THF (7.0 mL) 중의 2-에틸헥실 3-{[2-{[(4-{[(2S)-2-(아세틸아미노)프로필]옥시}페닐)카르보닐]아미노}-5-(벤질옥시)페닐]술파닐}프로파노에이트 (1.00 g) 의 용액에 나트륨 메톡시드 (28% 메탄올 용액, 2.0 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃ 로 냉각하고, 트리플루오로아세트산 (4.0 mL) 을 여기에 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 탄산칼륨 용액 및 포화 염수로 세정하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 에 의해 정제하고, 에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르의 1:1 혼합물로 세정하여 표제 화합물을 수득하였다 (504 mg).
Figure pct00150
E) N-[(1S)-2-{4-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤조트리아졸-2-일]페녹시}-1-메틸에틸]아세트아미드
N-[(1S)-2-{4-[6-(벤질옥시)-1,3-벤조트리아졸-2-일]페녹시}-1-메틸에틸]아세트아미드 (46 mg), 트리플루오로아세트산 (1 mL) 및 티오아니솔 (0.1 mL) 의 혼합물을 55℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세정하여 N-{(1S)-2-[4-(6-히드록시-1,3-벤조트리아졸-2-일)페녹시]-1-메틸에틸}아세트아미드 (38.6 mg) 를 분말로서 수득하였다. 수득한 분말을 이용하고, 실시예 1, 단계 A 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00151
실시예 36
N-[(1S)-2-({5-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤조트리아졸-2-일]이속사졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
A) 4-(시클로프로필메톡시)-2-플루오로-1-니트로벤젠
3-플루오로-4-니트로페놀을 이용하고, 실시예 1, 단계 A 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00152
B) 2-에틸헥실 3-{[5-(시클로프로필메톡시)-2-니트로페닐]술파닐}프로파노에이트
4-(시클로프로필메톡시)-2-플루오로-1-니트로벤젠을 이용하고, 실시예 35, 단계 A 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00153
C) 2-에틸헥실 3-{[2-아미노-5-(시클로프로필메톡시)페닐]술파닐}프로파노에이트
2-에틸헥실 3-{[5-(시클로프로필메톡시)-2-니트로페닐]술파닐}프로파노에이트를 이용하고, 실시예 35, 단계 B 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00154
D) 메틸 3-{[(2S)-2-(아세틸아미노)프로필]옥시}이속사졸-5-카르복실레이트
메틸 3-({(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}옥시)이속사졸-5-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 1, 단계 D 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 243.1.
E) 3-{[(2S)-2-(아세틸아미노)프로필]옥시}이속사졸-5-카르복실산
메틸 3-{[(2S)-2-(아세틸아미노)프로필]옥시}이속사졸-5-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 2, 단계 B 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 229.1.
F) 2-에틸헥실 3-{[2-{[(3-{[(2S)-2-(아세틸아미노)프로필]옥시}이속사졸-5-일)카르보닐]아미노}-5-(시클로프로필메톡시)페닐]술파닐}프로파노에이트
3-{[(2S)-2-(아세틸아미노)프로필]옥시}이속사졸-5-카르복실산 및 2-에틸헥실 3-{[2-아미노-5-(시클로프로필메톡시)페닐]술파닐}프로파노에이트를 이용하고, 실시예 2, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 590.1.
G) N-[(1S)-2-({5-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤조트리아졸-2-일]이속사졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
2-에틸헥실 3-{[2-{[(3-{[(2S)-2-(아세틸아미노)프로필]옥시}이속사졸-5-일)카르보닐]아미노}-5-(시클로프로필메톡시)페닐]술파닐}프로파노에이트 (935 mg), 나트륨 에톡시드 (20% 에탄올 용액, 1.08 g) 및 THF (10 mL) 의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 트리플루오로아세트산 (0.611 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 수득한 혼합물을 70℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하고, 재결정화 (에틸 아세테이트) 하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다 (71.6 mg).
실시예 37
N-[(1S)-2-({5-[5-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤조트리아졸-2-일]이속사졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
A) 4-(시클로프로필메톡시)-1-플루오로-2-니트로벤젠
4-플루오로-3-니트로페놀을 이용하고, 실시예 1, 단계 A 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00155
B) 2-에틸헥실 3-{[4-(시클로프로필메톡시)-2-니트로페닐]술파닐}프로파노에이트
4-(시클로프로필메톡시)-1-플루오로-2-니트로벤젠을 이용하고, 실시예 35, 단계 A 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00156
C) 2-에틸헥실 3-{[2-아미노-4-(시클로프로필메톡시)페닐]술파닐}프로파노에이트
2-에틸헥실 3-{[4-(시클로프로필메톡시)-2-니트로페닐]술파닐}프로파노에이트를 이용하고, 실시예 35, 단계 B 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00157
D) 2-에틸헥실 3-{[2-{[(3-{[(2S)-2-(아세틸아미노)프로필]옥시}이속사졸-5-일)카르보닐]아미노}-4-(시클로프로필메톡시)페닐]술파닐}프로파노에이트
3-{[(2S)-2-(아세틸아미노)프로필]옥시}이속사졸-5-카르복실산 및 2-에틸헥실 3-{[2-아미노-4-(시클로프로필메톡시)페닐]술파닐}프로파노에이트를 이용하고, 실시예 2, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 590.1.
E) N-[(1S)-2-({5-[5-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤조트리아졸-2-일]이속사졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
2-에틸헥실 3-{[2-{[(3-{[(2S)-2-(아세틸아미노)프로필]옥시}이속사졸-5-일)카르보닐]아미노}-4-(시클로프로필메톡시)페닐]술파닐}프로파노에이트를 이용하고, 실시예 36, 단계 G 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 38
N-[(1S)-2-({5-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-4-메틸-1H-피라졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
A) 메틸 4-브로모-3-({(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}옥시)-1H-피라졸-5-카르복실레이트
메틸 3-({(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}옥시)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (2.00 g), N-브로모숙신이미드 (1.43 g) 및 아세토니트릴 (50 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (2.20 g).
Figure pct00158
B) 메틸 1-벤질-4-브로모-3-({(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}옥시)-1H-피라졸-5-카르복실레이트
메틸 4-브로모-3-({(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}옥시)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 및 벤질 브로마이드를 이용하고, 실시예 1, 단계 A 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00159
C) 메틸 1-벤질-3-({(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}옥시)-4-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트
아르곤 분위기 하에, 메틸 1-벤질-4-브로모-3-({(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}옥시)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (1.03 g), 트리메틸보록신 (552 mg), [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가체 (181 mg), 탄산칼륨 (912 mg) 및 DMF (20 mL) 의 혼합물을 155℃ 에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (330 mg).
MS (ESI+): [M+H]+ 404.2.
[0833]
D) 1-벤질-3-({(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}옥시)-4-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산
메틸 1-벤질-3-({(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}옥시)-4-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 2, 단계 B 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 390.2.
E) tert-부틸 [(1S)-2-({1-벤질-5-[(2,4-디히드록시페닐)카르바모일]-4-메틸-1H-피라졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트
1-벤질-3-({(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}옥시)-4-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 및 4-아미노벤젠-1,3-디올 히드로클로라이드를 이용하고, 실시예 2, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 497.2.
F) tert-부틸 [(1S)-2-{[1-벤질-5-(6-히드록시-1,3-벤족사졸-2-일)-4-메틸-1H-피라졸-3-일]옥시}-1-메틸에틸]카르바메이트
tert-부틸 [(1S)-2-({1-벤질-5-[(2,4-디히드록시페닐)카르바모일]-4-메틸-1H-피라졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트를 이용하고, 실시예 2, 단계 D 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 479.2.
G) tert-부틸 [(1S)-2-({1-벤질-5-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-4-메틸-1H-피라졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트
tert-부틸 [(1S)-2-{[1-벤질-5-(6-히드록시-1,3-벤족사졸-2-일)-4-메틸-1H-피라졸-3-일]옥시}-1-메틸에틸]카르바메이트를 이용하고, 실시예 1, 단계 A 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00160
H) N-[(1S)-2-({1-벤질-5-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-4-메틸-1H-피라졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
tert-부틸 [(1S)-2-({1-벤질-5-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-4-메틸-1H-피라졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트를 이용하고, 실시예 1, 단계 D 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 475.3.
I) N-[(1S)-2-({5-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-4-메틸-1H-피라졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
N-[(1S)-2-({1-벤질-5-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-4-메틸-1H-피라졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드를 이용하고, 실시예 8, 단계 H 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 39
N-[(1S)-2-({1-벤질-5-[5-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-1H-피라졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
A) tert-부틸 [(1S)-2-({1-벤질-5-[(2,5-디히드록시페닐)카르바모일]-1H-피라졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트
1-벤질-3-({(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}옥시)-1H-피라졸-5-카르복실산을 이용하고, 실시예 2, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 483.4.
B) tert-부틸 [(1S)-2-{[1-벤질-5-(5-히드록시-1,3-벤족사졸-2-일)-1H-피라졸-3-일]옥시}-1-메틸에틸]카르바메이트
tert-부틸 [(1S)-2-({1-벤질-5-[(2,5-디히드록시페닐)카르바모일]-1H-피라졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트를 이용하고, 실시예 2, 단계 D 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 465.4.
C) tert-부틸 [(1S)-2-({1-벤질-5-[5-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-1H-피라졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트
tert-부틸 [(1S)-2-{[1-벤질-5-(5-히드록시-1,3-벤족사졸-2-일)-1H-피라졸-3-일]옥시}-1-메틸에틸]카르바메이트를 이용하고, 실시예 1, 단계 A 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 519.4.
D) N-[(1S)-2-({1-벤질-5-[5-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-1H-피라졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
tert-부틸 [(1S)-2-({1-벤질-5-[5-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-1H-피라졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트를 이용하고, 실시예 1, 단계 D 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 40
N-[(1S)-2-({5-[5-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-1H-피라졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
N-[(1S)-2-({1-벤질-5-[5-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-1H-피라졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드를 이용하고, 실시예 8, 단계 H 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 41
N-[(1S)-2-({5-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-4-메틸이속사졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
A) tert-부틸 [(1S)-2-({5-[(2,4-디히드록시페닐)카르바모일]이속사졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트
3-({(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}옥시)이속사졸-5-카르복실산 및 4-아미노벤젠-1,3-디올 히드로클로라이드를 이용하고, 실시예 2, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI-): [M-H]- 392.3.
B) tert-부틸 [(1S)-2-({5-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]이속사졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트
tert-부틸 [(1S)-2-({5-[(2,4-디히드록시페닐)카르바모일]이속사졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트를 이용하고, 실시예 2, 단계 D 및 실시예 1, 단계 A 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 430.1.
C) tert-부틸 [(1S)-2-({5-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-4-메틸이속사졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트
tert-부틸 [(1S)-2-({5-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]이속사졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트를 이용하고, 실시예 23, 단계 A 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00161
D) N-[(1S)-2-({5-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-4-메틸이속사졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
tert-부틸 [(1S)-2-({5-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-4-메틸이속사졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트를 이용하고, 실시예 1, 단계 D 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 42
N-[2-({5-[5-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]이속사졸-3-일}옥시)-1-(플루오로메틸)에틸]아세트아미드
A) 메틸 3-(3-플루오로-2-히드록시프로폭시)이속사졸-5-카르복실레이트
메틸 3-히드록시이속사졸-5-카르복실레이트 (1.88 g), 2-(플루오로메틸)옥시란 (1.00 g), 탄산칼륨 (1.82 g) 및 DMF (2 mL) 의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 70℃ 에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (585 mg).
MS (ESI+): [M+H]+ 220.1.
B) 3-(3-플루오로-2-히드록시프로폭시)이속사졸-5-카르복실산
메틸 3-(3-플루오로-2-히드록시프로폭시)이속사졸-5-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 6, 단계 D 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI-): [M-H]- 204.1.
C) 2-({5-[5-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]이속사졸-3-일}옥시)-1-(플루오로메틸)에틸 메탄술포네이트
3-(3-플루오로-2-히드록시프로폭시)이속사졸-5-카르복실산 (457 mg), 메탄술포닐 클로라이드 (0.517 mL), 트리에틸아민 (0.668 mL) 및 THF (20 mL) 의 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 2-아미노벤젠-1,4-디올 히드로클로라이드 (360 mg), HATU (848 mg), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.769 mL) 및 DMF (10 mL) 와 혼합하고, 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 2-({5-[(2,5-디히드록시페닐)카르바모일]이속사졸-3-일}옥시)-1-(플루오로메틸)에틸 메탄술포네이트 및 불순물의 혼합물 (318 mg) 을 수득하였다. 아세토니트릴 (5 mL) 중의 헥사클로로에탄 (482 mg) 및 트리페닐포스핀 (641 mg) 의 용액에 트리에틸아민 (0.908 mL) 을 실온에서 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 전술한 방법에 의해 수득한 2-({5-[(2,5-디히드록시페닐)카르바모일]이속사졸-3-일}옥시)-1-(플루오로메틸)에틸 메탄술포네이트 (318 mg, 불순물과의 혼합물), 아세토니트릴 (5 mL) 및 THF (2 mL) 의 혼합물을 여기에 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 2-플루오로-1-({[5-(5-히드록시-1,3-벤족사졸-2-일)이속사졸-3-일]옥시}메틸)에틸 메탄술포네이트 및 불순물의 혼합물 (321 mg) 을 수득하였다. 수득한 2-플루오로-1-({[5-(5-히드록시-1,3-벤족사졸-2-일)이속사졸-3-일]옥시}메틸)에틸 메탄술포네이트 (321 mg, 불순물과의 혼합물), (브로모메틸)시클로프로판 (128 mg), 탄산칼륨 (131 mg) 및 DMF (5 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (97.3 mg).
MS (ESI+): [M+H]+ 427.0.
D) N-[2-({5-[5-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]이속사졸-3-일}옥시)-1-(플루오로메틸)에틸]아세트아미드
2-({5-[5-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]이속사졸-3-일}옥시)-1-(플루오로메틸)에틸 메탄술포네이트 (97.3 mg), 나트륨 아지드 (29.7 mg) 및 디메틸 술폭시드 (2 mL) 의 혼합물을 100℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 트리페닐포스핀 (71.8 mg), THF (3 mL) 및 물 (1 mL) 과 혼합하고, 수득한 혼합물을 90℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 아세트산 무수물 (1 mL), 트리에틸아민 (1 mL) 및 에틸 아세테이트 (3 mL) 와 혼합하고, 수득한 혼합물을 60℃ 에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하였다. 수득한 잔류물을 HPLC (C18, 이동상: 물/아세토니트릴 (0.1% TFA 함유)) 로 분리하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 수득한 분획에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시키고 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다 (52.3 mg).
실시예 43
N-{1-[({5-[5-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]이속사졸-3-일}옥시)메틸]-2,2-디플루오로에틸}아세트아미드
A) 메틸 3-[(2-히드록시부트-3-엔-1-일)옥시]이속사졸-5-카르복실레이트
2-에테닐옥시란을 이용하고, 실시예 42, 단계 A 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 214.0.
B) 메틸 3-(3,3-디플루오로-2-히드록시프로폭시)이속사졸-5-카르복실레이트
메틸 3-[(2-히드록시부트-3-엔-1-일)옥시]이속사졸-5-카르복실레이트 (2.71 g), t-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (4.03 g), 2,6-디메틸피리딘 (1.64 g) 및 THF (30 mL) 의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1M 염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기 층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 및 이어서 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 테트라옥시드 오스뮴 (7% 고정화 촉매, 2.31 g), 과요오드산나트륨 (13.6 g), 아세토니트릴 (30 mL), 아세톤 (30 mL) 및 물 (20 mL) 과 혼합하고, 수득한 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔 (20 mL) 과 혼합하고, 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (5.04 mL) 를 천천히 여기에 실온에서 적가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 THF (20 mL) 와 혼합하고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.0M THF 용액, 25.4 mL) 를 천천히 여기에 0℃ 에서 적가하고, 수득한 혼합물을 0℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1M 염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (370 mg).
MS (ESI+): [M+H]+ 238.1.
C) 메틸 3-{3,3-디플루오로-2-[(메틸술포닐)옥시]프로폭시}이속사졸-5-카르복실레이트
메틸 3-(3,3-디플루오로-2-히드록시프로폭시)이속사졸-5-카르복실레이트 (370 mg), 메탄술포닐 클로라이드 (0.362 mL), 트리에틸아민 (0.652 mL) 및 THF (10 mL) 의 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (432 mg).
Figure pct00162
D) 1-[({5-[5-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]이속사졸-3-일}옥시)메틸]-2,2-디플루오로에틸 메탄술포네이트
메틸 3-{3,3-디플루오로-2-[(메틸술포닐)옥시]프로폭시}이속사졸-5-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 6, 단계 D 및 실시예 2, 단계 C-E 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 445.0.
E) N-{1-[({5-[5-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]이속사졸-3-일}옥시)메틸]-2,2-디플루오로에틸}아세트아미드
1-[({5-[5-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]이속사졸-3-일}옥시)메틸]-2,2-디플루오로에틸 메탄술포네이트를 이용하고, 실시예 42, 단계 D 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 44
1-[(1S)-2-({5-[5-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-4-메틸이속사졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]-3-메틸우레아
tert-부틸 [(1S)-2-({5-[5-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-4-메틸이속사졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트를 이용하고, 실시예 16 (트리에틸아민 대신 피리딘 이용) 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 45
1-[(1S)-2-({5-[5-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-4-메틸이속사졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]우레아
tert-부틸 [(1S)-2-({5-[5-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-4-메틸이속사졸-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트를 이용하고, 실시예 22 (트리에틸아민 대신 피리딘 이용) 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 46
N-[(1S)-2-{[5-(5-에톡시-1,3-벤족사졸-2-일)이속사졸-3-일]옥시}-1-메틸에틸]아세트아미드
A) tert-부틸 [(1S)-2-{[5-(5-에톡시-1,3-벤족사졸-2-일)이속사졸-3-일]옥시}-1-메틸에틸]카르바메이트
tert-부틸 [(1S)-2-{[5-(5-히드록시-1,3-벤족사졸-2-일)이속사졸-3-일]옥시}-1-메틸에틸]카르바메이트 및 에틸 요오다이드를 이용하고, 실시예 2, 단계 E 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 404.3.
B) N-[(1S)-2-{[5-(5-에톡시-1,3-벤족사졸-2-일)이속사졸-3-일]옥시}-1-메틸에틸]아세트아미드
tert-부틸 [(1S)-2-{[5-(5-에톡시-1,3-벤족사졸-2-일)이속사졸-3-일]옥시}-1-메틸에틸]카르바메이트를 이용하고, 실시예 2, 단계 F 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 47
N-(3-{6-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피리딘-3-일}-1-메틸-3-옥소프로필)아세트아미드
A) tert-부틸 {3-[메톡시(메틸)아미노]-1-메틸-3-옥소프로필}카르바메이트
3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]부탄산을 이용하고, 실시예 24, 단계 D 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00163
B) tert-부틸 [3-(6-클로로피리딘-3-일)-1-메틸-3-옥소프로필]카르바메이트
tert-부틸 {3-[메톡시(메틸)아미노]-1-메틸-3-옥소프로필}카르바메이트 및 5-브로모-2-클로로피리딘을 이용하고, 실시예 24, 단계 E 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00164
C) tert-부틸 (3-{6-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피리딘-3-일}-1-메틸-3-옥소프로필)카르바메이트
tert-부틸 [3-(6-클로로피리딘-3-일)-1-메틸-3-옥소프로필]카르바메이트를 이용하고, 실시예 1, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 452.0.
D) N-(3-{6-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피리딘-3-일}-1-메틸-3-옥소프로필)아세트아미드
tert-부틸 (3-{6-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피리딘-3-일}-1-메틸-3-옥소프로필)카르바메이트를 이용하고, 실시예 1, 단계 D 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 48
메틸 [(1S)-2-({6-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-5-플루오로피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트
tert-부틸 [(1S)-2-({6-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-5-플루오로피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트를 이용하고, 실시예 17, 단계 A 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 49
N-[(1S)-3-{6-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피리딘-3-일}-1-메틸프로필]아세트아미드
A) 2-(5-브로모피리딘-2-일)-6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸
5-브로모피리딘-2-카르복실산 및 4-아미노벤젠-1,3-디올 히드로클로라이드를 이용하고, 실시예 2, 단계 C-D 및 실시예 1, 단계 A 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00165
B) tert-부틸 [(1S)-3-{6-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피리딘-3-일}-1-메틸프로프-2-인-1-일]카르바메이트
아르곤 분위기 하에, 2-(5-브로모피리딘-2-일)-6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸 (200 mg), tert-부틸 [(1S)-1-메틸프로프-2-인-1-일]카르바메이트 (196 mg), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (20.3 mg), 염화구리(I)(11.0 mg), 트리에틸아민 (0.081 mL) 및 DMF (5 mL) 의 혼합물을 80℃ 에서 8 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 분말로서 수득하였다 (150 mg).
MS (ESI+): [M+H]+ 434.5.
C) N-[(1S)-3-{6-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피리딘-3-일}-1-메틸프로프-2-인-1-일]아세트아미드
tert-부틸 [(1S)-3-{6-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피리딘-3-일}-1-메틸프로프-2-인-1-일]카르바메이트를 이용하고, 실시예 1, 단계 D 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 376.1.
D) N-[(1S)-3-{6-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피리딘-3-일}-1-메틸프로필]아세트아미드
수소 분위기 하에, N-[(1S)-3-{6-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피리딘-3-일}-1-메틸프로프-2-인-1-일]아세트아미드 (98.0 mg), 10% 팔라듐/탄소 (물 함유 (50%), 19.6 mg), 메탄올 (5 mL) 및 THF (1 mL) 의 혼합물을 50℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 수득한 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트/메탄올) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 결정으로서 수득하였다 (37.0 mg).
실시예 50
N-[(1S)-2-({6-[5-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-5-플루오로피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
A) tert-부틸 [(1S)-2-({6-[(2,5-디히드록시페닐)카르바모일]-5-플루오로피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트
5-({(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}옥시)-3-플루오로피리딘-2-카르복실산를 이용하고, 실시예 2, 단계 C 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 422.3.
B) tert-부틸 [(1S)-2-({6-[5-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-5-플루오로피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트
tert-부틸 [(1S)-2-({6-[(2,5-디히드록시페닐)카르바모일]-5-플루오로피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트를 이용하고, 실시예 2, 단계 D-E 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 458.2.
C) N-[(1S)-2-({6-[5-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-5-플루오로피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
tert-부틸 [(1S)-2-({6-[5-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-5-플루오로피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트를 이용하고, 실시예 1, 단계 D 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 51
N-[(1S)-2-{[6-(6-에톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-5-플루오로피리딘-3-일]옥시}-1-메틸에틸]아세트아미드
A) tert-부틸 [(1S)-2-{[6-(6-에톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-5-플루오로피리딘-3-일]옥시}-1-메틸에틸]카르바메이트
tert-부틸 [(1S)-2-({6-[(2,4-디히드록시페닐)카르바모일]-5-플루오로피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트 및 에틸 요오다이드를 이용하고, 실시예 2, 단계 D-E 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 432.1.
B) N-[(1S)-2-{[6-(6-에톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-5-플루오로피리딘-3-일]옥시}-1-메틸에틸]아세트아미드
tert-부틸 [(1S)-2-{[6-(6-에톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-5-플루오로피리딘-3-일]옥시}-1-메틸에틸]카르바메이트를 이용하고, 실시예 1, 단계 D 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 52
N-[(1S)-2-({6-[6-(2-플루오로프로폭시)-1,3-벤족사졸-2-일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
tert-부틸 [(1S)-2-({6-[6-(2-히드록시프로폭시)-1,3-벤족사졸-2-일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트 (1.02 g) (tert-부틸 [(1S)-2-{[6-(6-히드록시-1,3-벤족사졸-2-일)피리딘-3-일]옥시}-1-메틸에틸]카르바메이트 (4.00 g) 및 1-브로모프로판-2-온 (1.56 g) 을 이용하고 실시예 2, 단계 E 및 실시예 24, 단계 F 에서와 동일하게 하여 수득된 것), 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드 (0.848 mL) 및 톨루엔 (10 mL) 의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 tert-부틸 [(1S)-2-({6-[6-(2-플루오로프로폭시)-1,3-벤족사졸-2-일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트를 수득하였다. 수득한 화합물을 이용하고, 실시예 1, 단계 D 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다 (61.3 mg).
실시예 53
N-[(1S)-2-({6-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-2-메톡시피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
A) 3-({(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}옥시)-6-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피리딘-2-일 아세테이트
tert-부틸 [(1S)-2-({6-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트 (2.34 g), m-클로로퍼벤조산 (2.66 g) 및 아세토니트릴 (30 mL) 의 혼합물을 50℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 및 수성 나트륨 티오술페이트 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 tert-부틸 [(1S)-2-({6-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-1-옥시드피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트 및 불순물의 혼합물 (200 mg) 을 수득하였다. 전술한 tert-부틸 [(1S)-2-({6-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-1-옥시드피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트 (200 mg, 불순물과의 혼합물), 아세트산 무수물 (224 mg) 및 톨루엔 (5 mL) 의 혼합물을 110℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (111 mg).
Figure pct00166
B) tert-부틸 [(1S)-2-({6-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-2-메톡시피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트
3-({(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}옥시)-6-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피리딘-2-일 아세테이트 (111 mg), THF (1 mL), 메탄올 (1 mL) 및 1M 수산화리튬 수용액 (1 mL) 의 혼합물을 0℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M 염산으로 0℃ 에서 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔 (2 mL), 메틸 요오다이드 (0.021 mL) 및 탄산은(I) (92 mg) 과 혼합하고, 수득한 혼합물을 85℃ 에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 추가로 메틸 요오다이드 (0.021 mL) 및 탄산은(I) (92 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 85℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (70.0 mg).
MS (ESI+): [M+H]+ 470.3.
C) N-[(1S)-2-({6-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-2-메톡시피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
tert-부틸 [(1S)-2-({6-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-2-메톡시피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트를 이용하고, 실시예 1, 단계 D 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 376.1.
실시예 54
N-[(1S)-2-{[6-(6-에톡시-1,3-벤족사졸-2-일)피리딘-3-일]옥시}-1-메틸에틸]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드
tert-부틸 [(1S)-2-{[6-(6-에톡시-1,3-벤족사졸-2-일)피리딘-3-일]옥시}-1-메틸에틸]카르바메이트 (300 mg), 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 4M 염화수소/에틸 아세테이트 (10 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 피리딘 (3 mL) 에 용해하고, 트리플루오로아세트산 무수물 (0.150 mL) 을 여기에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 추가로 트리플루오로아세트산 무수물 (0.301 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 1M 염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하고, 재결정화 (에틸 아세테이트) 하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다 (205 mg).
실시예 55
N-[(1S)-2-{[6-(6-에톡시-1,3-벤족사졸-2-일)피리딘-3-일]옥시}-1-메틸에틸]-2,2-디플루오로아세트아미드
tert-부틸 [(1S)-2-{[6-(6-에톡시-1,3-벤족사졸-2-일)피리딘-3-일]옥시}-1-메틸에틸]카르바메이트 (300 mg), 에틸 아세테이트 (5 mL) 및 4M 염화수소/에틸 아세테이트 (5 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 디플루오로아세트산 (105 mg), WSC (209 mg), HOBt (167 mg), 트리에틸아민 (0.506 mL) 및 DMF (3 mL) 와 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하고, 재결정화 (에틸 아세테이트) 하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다 (164 mg).
실시예 56
N-[(1S)-2-({6-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-1-옥시드피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
A) tert-부틸 [(1S)-2-({6-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-1-옥시드피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트
tert-부틸 [(1S)-2-({6-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트 (529 mg), m-클로로퍼벤조산 (602 mg) 및 아세토니트릴 (10 mL) 의 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 및 수성 나트륨 티오술페이트 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다 (134 mg).
MS (ESI+): [M+H]+ 456.4.
B) N-[(1S)-2-({6-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-1-옥시드피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
tert-부틸 [(1S)-2-({6-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-1-옥시드피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트를 이용하고, 실시예 1, 단계 D 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 57
N-[(1S)-2-({6-[6-(시클로프로필메톡시)-2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
A) 1-[2-브로모-4-(시클로프로필메톡시)페닐]프로판-2-온
THF 중의 2-[2-브로모-4-(시클로프로필메톡시)페닐]-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (3.00 g) 의 용액 (50 mL) 에 메틸마그네슘 브로마이드 (19.6 mL, 1.4 M, 톨루엔-디에틸 에테르 (3/1) 의 혼합 용액) 를 빙랭 하에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 포화 염화암모늄 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (1.29 g).
Figure pct00167
B) N-[(1S)-2-({6-[6-(시클로프로필메톡시)-2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
1-[2-브로모-4-(시클로프로필메톡시)페닐]프로판-2-온을 이용하고, 실시예 24, 단계 E 및 G-I 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 58
N-[(1S)-2-({2-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피리미딘-5-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
A) 2-(5-브로모피리미딘-2-일)-6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸
5-브로모피리미딘-2-카르복실산 및 4-아미노벤젠-1,3-디올 히드로클로라이드를 이용하고, 실시예 2, 단계 C-E 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00168
B) 2-[5-(벤질옥시)피리미딘-2-일]-6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸
아르곤 분위기 하에, 2-(5-브로모피리미딘-2-일)-6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸 (260 mg), 벤질 알코올 (812 mg), 탄산세슘 (368 mg), 염화구리(I) (14.3 mg), 1,10-페난트롤린 (27.0 mg) 및 톨루엔 (5 mL) 의 혼합물을 110℃ 에서 3 일 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다 (205 mg).
Figure pct00169
C) N-[(1S)-2-({2-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피리미딘-5-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
2-[5-(벤질옥시)피리미딘-2-일]-6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸을 이용하고, 실시예 8, 단계 H, 실시예 2, 단계 A 및 실시예 1, 단계 D 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 59
N-{(1S)-2-[4-(5-메톡시-2H-인다졸-2-일)페녹시]-1-메틸에틸}아세트아미드
N-{(1S)-2-[4-(5-메톡시-2H-인다졸-2-일)페녹시]-1-메틸에틸}아세트아미드
[4-(벤질옥시)페닐]히드라진 히드로클로라이드 (2.0 g) 및 1-브로모-2-(브로모메틸)-4-메톡시벤젠 (2.23 g) 을 이용하고, 실시예 12, 단계 A-E 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다 (75.6 mg).
실시예 60
N-[(1S)-2-({6-[6-(3,3-디플루오로부톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-5-플루오로피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
A) 3,3-디플루오로부틸 메탄술포네이트
THF (50 mL) 중의 3,3-디플루오로부탄-1-올 (2.60 g) 및 트리에틸아민 (6.58 mL) 의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (2.74 mL) 를 0℃ 에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (2.69 g).
Figure pct00170
B) tert-부틸 [(1S)-2-({6-[6-(3,3-디플루오로부톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-5-플루오로피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트
tert-부틸 [(1S)-2-({6-[(2,4-디히드록시페닐)카르바모일]-5-플루오로피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트 및 3,3-디플루오로부틸 메탄술포네이트를 이용하고, 실시예 2, 단계 C-D 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 496.1.
C) N-[(1S)-2-({6-[6-(3,3-디플루오로부톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-5-플루오로피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
tert-부틸 [(1S)-2-({6-[6-(3,3-디플루오로부톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-5-플루오로피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트를 이용하고, 실시예 1, 단계 D 에서와 동일하게 하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 61
1-[(1S)-2-{4-[6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸-2-일]페녹시}-1-메틸에틸]우레아
tert-부틸 [(1S)-2-{4-[6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸-2-일]페녹시}-1-메틸에틸]카르바메이트 (310 mg) 및 4M 염화수소/에틸 아세테이트 (5 mL) 의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 디에틸 에테르를 첨가하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하여 (2S)-1-{4-[6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸-2-일]페녹시}프로판-2-아민 히드로클로라이드 (255 mg) 를 수득하였다. (2S)-1-{4-[6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸-2-일]페녹시}프로판-2-아민 히드로클로라이드 (84 mg), (트리메틸)실릴 이소시아네이트 (78 mg), 트리에틸아민 (68 mg) 및 THF (1 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 THF 로 희석하고, 혼합물을 물로 세정하였다. 분리한 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 조합한 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다 (39.5 mg).
실시예 62
1-[(1S)-2-{4-[6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸-2-일]페녹시}-1-메틸에틸]-3-메틸우레아
tert-부틸 [(1S)-2-{4-[6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸-2-일]페녹시}-1-메틸에틸]카르바메이트 (310 mg) 및 4M 염화수소/에틸 아세테이트 (5 mL) 의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 디에틸 에테르를 첨가하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하여 (2S)-1-{4-[6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸-2-일]페녹시}프로판-2-아민 히드로클로라이드 (255 mg) 를 수득하였다. (2S)-1-{4-[6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸-2-일]페녹시}프로판-2-아민 히드로클로라이드 (84 mg), 메틸 이소시아네이트 (38.5 mg), 트리에틸아민 (68 mg) 및 THF (1 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 혼합물을 물로 세정하였다. 분리한 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 조합한 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다 (51.9 mg).
실시예 63
3-[(1S)-2-{4-[6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸-2-일]페녹시}-1-메틸에틸]-1,1-디메틸우레아
tert-부틸 [(1S)-2-{4-[6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸-2-일]페녹시}-1-메틸에틸]카르바메이트 (310 mg) 및 4M 염화수소/에틸 아세테이트 (5 mL) 의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 디에틸 에테르를 첨가하고, 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하여 (2S)-1-{4-[6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸-2-일]페녹시}프로판-2-아민 히드로클로라이드 (255 mg) 를 수득하였다. (2S)-1-{4-[6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸-2-일]페녹시}프로판-2-아민 히드로클로라이드 (84 mg), 디메틸카르바모일 클로라이드 (72.5 mg), 트리에틸아민 (68 mg) 및 THF (1 mL) 의 혼합물을 50℃ 에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 혼합물을 물로 세정하였다. 분리된 수성층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 분말 (42.8 mg) 로서 수득하였다.
실시예 64
N-[(1S)-2-{4-[6-(시클로프로필메톡시)-7-플루오로-2H-인다졸-2-일]페녹시}-1-메틸에틸]아세트아미드
A) 4-(시클로프로필메톡시)-2,3-디플루오로벤즈알데히드
2,3-디플루오로-4-히드록시벤즈알데히드 (316 mg) 를 사용하여, 실시예 2, 단계 E 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 갈색 오일 (397 mg) 로서 수득하였다.
Figure pct00171
B) tert-부틸 [(1S)-2-{4-[6-(시클로프로필메톡시)-7-플루오로-2H-인다졸-2-일]페녹시}-1-메틸에틸]카르바메이트
4-(시클로프로필메톡시)-2,3-디플루오로벤즈알데히드 (397 mg), tert-부틸 [(1S)-2-(4-아미노페녹시)-1-메틸에틸]카르바메이트 (498 mg) 및 에탄올 (12 mL) 의 혼합물을 환류 하 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 나트륨 아지드 (507 mg) 및 DMF (8 mL) 를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 140℃ 에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 수성층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (74.5 mg) 로서 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 456.0.
C) N-[(1S)-2-{4-[6-(시클로프로필메톡시)-7-플루오로-2H-인다졸-2-일]페녹시}-1-메틸에틸]아세트아미드
tert-부틸 [(1S)-2-{4-[6-(시클로프로필메톡시)-7-플루오로-2H-인다졸-2-일]페녹시}-1-메틸에틸]카르바메이트 (75.3 mg) 를 사용하여, 실시예 25, 단계 G 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 무색 결정 (49 mg) 으로서 수득하였다.
실시예 65
N-[(1S)-2-{4-[6-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로-2H-인다졸-2-일]페녹시}-1-메틸에틸]아세트아미드
2,6-디플루오로-4-히드록시벤즈알데히드 (316 mg) 를 사용하여, 실시예 2, 단계 E, 실시예 64, 단계 B 및 실시예 25, 단계 G 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 무색 결정 (167 mg) 으로서 수득하였다.
실시예 66
N-[(1S)-2-{4-[6-(시클로프로필메톡시)-5-플루오로-2H-인다졸-2-일]페녹시}-1-메틸에틸]아세트아미드
2,5-디플루오로-4-히드록시벤즈알데히드 (316 mg) 를 사용하여, 실시예 2, 단계 E, 실시예 64, 단계 B 및 실시예 25, 단계 G 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 무색 결정 (33.6 mg) 으로서 수득하였다.
실시예 67
N-[(1S)-2-{4-[6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸-2-일]-3-플루오로페녹시}-1-메틸에틸]아세트아미드
A) 4-(시클로프로필메톡시)-2-니트로벤즈알데히드
4-메틸-3-니트로페놀 (49.1 g) 및 (브로모메틸)시클로프로판 (47.6 g) 을 사용하여, 실시예 25, 단계 A-C 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 황색 결정 (20.89 g) 으로서 수득하였다.
Figure pct00172
B) tert-부틸 [(1S)-2-{4-[6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸-2-일]-3-플루오로페녹시}-1-메틸에틸]카르바메이트
4-(시클로프로필메톡시)-2-니트로벤즈알데히드 (547 mg) 및 tert-부틸 [(1S)-2-(4-아미노-3-플루오로페녹시)-1-메틸에틸]카르바메이트 (703 mg) 를 사용하여, 실시예 25, 단계 F 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 황색 고체 (835 mg) 로서 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 456.4.
C) (2S)-1-{4-[6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸-2-일]-3-플루오로페녹시}프로판-2-아민
tert-부틸 [(1S)-2-{4-[6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸-2-일]-3-플루오로페녹시}-1-메틸에틸]카르바메이트 (544 mg) 및 4M 염화수소/에틸 아세테이트 (5 mL) 의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 수득한 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하 증발시켜 표제 화합물을 오렌지색 오일 (424 mg) 로서 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 356.2.
D) N-[(1S)-2-{4-[6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸-2-일]-3-플루오로페녹시}-1-메틸에틸]아세트아미드
(2S)-1-{4-[6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸-2-일]-3-플루오로페녹시}프로판-2-아민 (211 mg), 아세틸 클로라이드 (70 mg), 트리에틸아민 (90 mg) 및 THF (4 mL) 의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 혼합물을 물로 세정하였다. 분리된 수성층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 및 재결정화 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 결정 (94 mg) 으로서 수득하였다.
실시예 68
1-[(1S)-2-{4-[6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸-2-일]-3-플루오로페녹시}-1-메틸에틸]우레아
(2S)-1-{4-[6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸-2-일]-3-플루오로페녹시}프로판-2-아민 (211 mg), (트리메틸)실릴 이소시아네이트 (137 mg) 및 THF (4 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 혼합물을 물로 세정하였다. 분리된 수성층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 및 재결정화 (에탄올/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 결정 (117 mg) 으로서 수득하였다.
실시예 69
N-[(1S)-2-{4-[6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸-2-일]-2-플루오로페녹시}-1-메틸에틸]아세트아미드
2-플루오로-4-니트로페놀 (471 mg) 및 4-(시클로프로필메톡시)-2-니트로벤즈알데히드 (623 mg) 를 사용하여, 실시예 25, 단계 D-G 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 무색 결정 (57 mg) 으로서 수득하였다.
실시예 70
N-[(1S)-2-{4-[6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸-2-일]-2,5-디플루오로페녹시}-1-메틸에틸]아세트아미드
2,5-디플루오로-4-니트로페놀 (525 mg) 및 4-(시클로프로필메톡시)-2-니트로벤즈알데히드 (231 mg) 를 사용하여, 실시예 25, 단계 D-G 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 무색 결정 (59.6 mg) 으로서 수득하였다.
실시예 71
N-[(1S)-2-{4-[7-클로로-6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸-2-일]페녹시}-1-메틸에틸]아세트아미드
A) 6-(시클로프로필메톡시)-2-(4-{[트리스(1-메틸에틸)실릴]옥시}페닐)-2H-인다졸
수소 분위기 하에, 트리스(1-메틸에틸)(4-니트로페녹시)실란 (1.50 g), 10% 팔라듐/탄소 (물 함유 (50%), 150 mg) 및 에틸 아세테이트 (20 mL) 의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 수득한 여과액을 감압 하 농축하였다. 수득한 갈색 오일 및 4-(시클로프로필메톡시)-2-니트로벤즈알데히드 (1.12 g) 의 에탄올 (20 mL) 중의 용액을 70℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 트리에틸 포스파이트 (5 mL) 를 이에 첨가하고, 혼합물을 130℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (6.53 g) 로서 수득하였다.
Figure pct00173
B) 7-클로로-6-(시클로프로필메톡시)-2-(4-{[트리스(1-메틸에틸)실릴]옥시}페닐)-2H-인다졸
6-(시클로프로필메톡시)-2-(4-{[트리스(1-메틸에틸)실릴]옥시}페닐)-2H-인다졸 (1.23 g), N-클로로숙신이미드 (389 mg) 및 아세트산 (10 mL) 의 혼합물을 100℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일 (1.20 g) 로서 수득하였다.
Figure pct00174
C) 4-[7-클로로-6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸-2-일]페놀
7-클로로-6-(시클로프로필메톡시)-2-(4-{[트리스(1-메틸에틸)실릴]옥시}페닐)-2H-인다졸 (112 mg) 의 THF (1 mL) 중의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 THF 용액 (1.0 M, 0.71 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하 증발시키고, 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 수성층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 결정 (44.6 mg) 으로서 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 315.1.
D) N-[(1S)-2-{4-[7-클로로-6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸-2-일]페녹시}-1-메틸에틸]아세트아미드
4-[7-클로로-6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸-2-일]페놀 (43 mg) 을 사용하여, 실시예 25, 단계 D 및 G 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 무색 결정 (20.4 mg) 으로서 수득하였다.
실시예 72
N-[(1S)-2-{4-[6-(시클로프로필메톡시)-3-메틸-2H-인다졸-2-일]페녹시}-1-메틸에틸]아세트아미드
A) 6-(시클로프로필메톡시)-3-메틸-2-(4-{[트리스(1-메틸에틸)실릴]옥시}페닐)-2H-인다졸
6-(시클로프로필메톡시)-2-(4-{[트리스(1-메틸에틸)실릴]옥시}페닐)-2H-인다졸 (218 mg) 의 THF (5 mL) 중의 용액에 리튬 디이소프로필아미드의 THF 용액 (1.11 M, 0.59 mL) 을 -78℃ 에서 아르곤 분위기 하에 적가하고, 상기 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 요오디드 (142 mg) 를 -78℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (159 mg) 로서 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 451.3.
B) N-[(1S)-2-{4-[6-(시클로프로필메톡시)-3-메틸-2H-인다졸-2-일]페녹시}-1-메틸에틸]아세트아미드
6-(시클로프로필메톡시)-3-메틸-2-(4-{[트리스(1-메틸에틸)실릴]옥시}페닐)-2H-인다졸 (271 mg) 을 사용하여, 실시예 71, 단계 C, 실시예 25, 단계 D 및 단계 G 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 무색 결정 (156 mg) 으로서 수득하였다.
실시예 73
N-[(1S)-2-{4-[6-(시클로프로필메톡시)-3-플루오로-2H-인다졸-2-일]페녹시}-1-메틸에틸]아세트아미드
A) 6-(시클로프로필메톡시)-3-플루오로-2-(4-{[트리스(1-메틸에틸)실릴]옥시}페닐)-2H-인다졸
6-(시클로프로필메톡시)-2-(4-{[트리스(1-메틸에틸)실릴]옥시}페닐)-2H-인다졸 (218 mg) 의 THF (2.5 mL) 중의 용액에 리튬디이소프로필아미드의 THF 용액 (1.11 M, 0.59 mL) 을 -78℃ 에서 아르곤 분위기 하에 적가하고, 상기 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 N-플루오로벤젠술폰이미드 (236 mg) 를 -78℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 결정 (110 mg) 으로서 수득하엿다.
MS (ESI+): [M+H]+ 455.2.
B) N-[(1S)-2-{4-[6-(시클로프로필메톡시)-3-플루오로-2H-인다졸-2-일]페녹시}-1-메틸에틸]아세트아미드
6-(시클로프로필메톡시)-3-플루오로-2-(4-{[트리스(1-메틸에틸)실릴]옥시}페닐)-2H-인다졸 (165 mg) 을 사용하여, 실시예 71, 단계 C 및 실시예 25, 단계 D 및 G 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 무색 결정 (97 mg) 으로서 수득하였다.
실시예 74
N-[(1S)-2-{4-[7-브로모-6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸-2-일]페녹시}-1-메틸에틸]아세트아미드
A) 7-브로모-6-(시클로프로필메톡시)-2-(4-{[트리스(1-메틸에틸)실릴]옥시}페닐)-2H-인다졸
6-(시클로프로필메톡시)-2-(4-{[트리스(1-메틸에틸)실릴]옥시}페닐)-2H-인다졸 (1.31 g) 의 에틸 아세테이트 (15 mL) 중의 용액에 N-브로모숙신이미드 (0.56 g) 및 아조비스이소부티로니트릴 (99 mg) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 오일 (1.41 g) 로서 수득하였다.
Figure pct00175
B) N-[(1S)-2-{4-[7-브로모-6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸-2-일]페녹시}-1-메틸에틸]아세트아미드
7-브로모-6-(시클로프로필메톡시)-2-(4-{[트리스(1-메틸에틸)실릴]옥시}페닐)-2H-인다졸 (920 mg) 을 사용하여, 실시예 71, 단계 C 및 실시예 25, 단계 D 및 G 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 무색 결정 (585 mg) 으로서 수득하였다.
실시예 75
N-[(1S)-2-{4-[6-(시클로프로필메톡시)-3-(트리플루오로메틸)-2H-인다졸-2-일]페녹시}-1-메틸에틸]아세트아미드
A) 6-(시클로프로필메톡시)-3-요오도-2-(4-{[트리스(1-메틸에틸)실릴]옥시}페닐)-2H-인다졸
6-(시클로프로필메톡시)-2-(4-{[트리스(1-메틸에틸)실릴]옥시}페닐)-2H-인다졸 (803 mg) 의 THF (6 mL) 중의 용액에 리튬디이소프로필아미드의 THF 용액 (1.11 M, 3.3 mL) 을 -78℃ 에서 아르곤 분위기 하에 적가하고, 상기 혼합물을 0℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 요오드 (933 mg) 의 THF (3 mL) 중의 용액을 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 나트륨 티오술페이트 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하 증발시켰다. 수득한 결정을 메탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 무색 결정 (782 mg) 으로서 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 563.3.
B) 메틸 ({4-[6-(시클로프로필메톡시)-3-(트리플루오로메틸)-2H-인다졸-2-일]페녹시}술포닐)(디플루오로)아세테이트
6-(시클로프로필메톡시)-3-요오도-2-(4-{[트리스(1-메틸에틸)실릴]옥시}페닐)-2H-인다졸 (500 mg), 구리(I) 요오디드 (169 mg), 메틸 디플루오로(플루오로술포닐)아세테이트 (1.71 g) 및 DMF (4 mL) 의 혼합물을 80℃ 에서 1 시간 동안 아르곤 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하 농축하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 결정 (365 mg) 으로서 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 521.0.
C) 4-[6-(시클로프로필메톡시)-3-(트리플루오로메틸)-2H-인다졸-2-일]페놀
메틸 ({4-[6-(시클로프로필메톡시)-3-(트리플루오로메틸)-2H-인다졸-2-일]페녹시}술포닐)(디플루오로)아세테이트 (365 mg) 의 메탄올 (4 mL) 중의 용액에 27% 나트륨 메톡시드 메탄올 용액 (1 mL) 을 실온에서 적가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 분말 (179 mg) 로서 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 349.3.
D) N-[(1S)-2-{4-[6-(시클로프로필메톡시)-3-(트리플루오로메틸)-2H-인다졸-2-일]페녹시}-1-메틸에틸]아세트아미드
4-[6-(시클로프로필메톡시)-3-(트리플루오로메틸)-2H-인다졸-2-일]페놀 (179 mg) 을 사용하여, 실시예 25, 단계 D 및 G 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 무색 결정 (117 mg) 으로서 수득하였다.
실시예 76
N-[(1S)-2-{4-[3-시아노-6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸-2-일]페녹시}-1-메틸에틸]아세트아미드
A) 6-(시클로프로필메톡시)-2-(4-{[트리스(1-메틸에틸)실릴]옥시}페닐)-2H-인다졸-3-카르보니트릴
6-(시클로프로필메톡시)-3-요오도-2-(4-{[트리스(1-메틸에틸)실릴]옥시}페닐)-2H-인다졸 (281 mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (92 mg), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (111 mg), 아연 시아니드 (88 mg), 아연 분말 (33 mg) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (3 mL) 의 혼합물을 120℃ 에서 1.5 시간 동안 아르곤 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔을 통해 여과하고, 여과액을 감압 하 농축하였다. 잔류물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 3 회 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 결정 (189 mg) 으로서 수득하였다.
Figure pct00176
B) N-[(1S)-2-{4-[3-시아노-6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸-2-일]페녹시}-1-메틸에틸]아세트아미드
6-(시클로프로필메톡시)-2-(4-{[트리스(1-메틸에틸)실릴]옥시}페닐)-2H-인다졸-3-카르보니트릴 (187 mg) 을 사용하여, 실시예 71, 단계 C 및 실시예 25, 단계 D 및 G 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 무색 결정 (76.7 mg) 으로서 수득하였다.
실시예 77
N-[(1S)-2-{4-[7-시아노-6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸-2-일]페녹시}-1-메틸에틸]아세트아미드
N-[(1S)-2-{4-[7-브로모-6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸-2-일]페녹시}-1-메틸에틸]아세트아미드 (150 mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (45 mg), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (54.4 mg), 아연 시아니드 (57.7 mg), 아연 분말 (10.7 mg) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (3 mL) 의 혼합물을 120℃ 에서 1.5 시간 동안 아르곤 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔을 통해 여과하고, 여과액을 감압 하 농축하였다. 잔류물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 3 회 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 결정 (54.5 mg) 으로서 수득하였다.
실시예 78
N-[(1S)-2-{4-[6-(시클로프로필메톡시)-7-메틸-2H-인다졸-2-일]페녹시}-1-메틸에틸]아세트아미드
N-[(1S)-2-{4-[7-브로모-6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸-2-일]페녹시}-1-메틸에틸]아세트아미드 (200 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (101 mg), 메틸보론산 (131 mg), 탄산나트륨 수용액 (2M, 0.66 mL) 및 톨루엔 (1 mL) 의 혼합물을 120℃ 에서 1 시간 동안 아르곤 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하고, HPLC (C18, 이동상: 물/아세토니트릴 (0.1% TFA 함유)) 에 의해 분리하였다. 수득한 분획물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하 농축하여 표제 화합물을 무색 결정 (22.5 mg) 으로서 수득하였다.
실시예 79
N-[(1S)-2-{4-[6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸-2-일]-2-메틸페녹시}-1-메틸에틸]아세트아미드
2-메틸-4-니트로페놀 (306 mg) 을 사용하여, 실시예 25, 단계 D-G 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 무색 결정 (115 mg) 으로서 수득하였다.
실시예 80
N-[(1S)-2-{4-[6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸-2-일]-3-메틸페녹시}-1-메틸에틸]아세트아미드
3-메틸-4-니트로페놀 (306 mg) 을 사용하여, 실시예 25, 단계 D-G 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 무색 결정 (137 mg) 으로서 수득하였다.
실시예 81
N-[(1S)-2-{4-[6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸-2-일]-3,5-디플루오로페녹시}-1-메틸에틸]아세트아미드
A) 2,6-디플루오로-4-{[트리스(1-메틸에틸)실릴]옥시}아닐린
4-아미노-3,5-디플루오로페놀 (580 mg), 이미다졸 (354 mg), 트리이소프로필실란 클로라이드 (848 mg) 및 DMF (12 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하 증발시키고, 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 수성층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 담갈색 오일 (1.0 g) 로서 수득하였다.
Figure pct00177
B) N-[(1S)-2-{4-[6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸-2-일]-3,5-디플루오로페녹시}-1-메틸에틸]아세트아미드
2,6-디플루오로-4-{[트리스(1-메틸에틸)실릴]옥시}아닐린 (1.0 g) 및 4-(시클로프로필메톡시)-2-니트로벤즈알데히드 (734 mg) 를 사용하여, 실시예 25, 단계 F, 실시예 71, 단계 C 및 실시예 25, 단계 D 및 G 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 무색 결정 (27.6 mg) 으로서 수득하였다.
실시예 82
N-[(1S)-2-{3-클로로-4-[6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸-2-일]페녹시}-1-메틸에틸]아세트아미드
4-아미노-3-클로로페놀 히드로클로라이드 (580 mg) 및 4-(시클로프로필메톡시)-2-니트로벤즈알데히드 (353 mg) 를 사용하여, 실시예 81, 단계 A, 실시예 25, 단계 F, 실시예 71, 단계 C 및 실시예 25, 단계 D 및 G 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 무색 결정 (263 mg) 으로서 수득하였다.
실시예 83
N-[(1S)-2-{4-[6-(시클로프로필메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]페녹시}-1-메틸에틸]아세트아미드
A) 2-브로모-5-(시클로프로필메톡시)피리딘
6-브로모피리딘-3-올 (5.22 g) 을 사용하여, 실시예 2, 단계 E 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 무색 오일 (6.82 g) 로서 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 228.1.
B) 5-(시클로프로필메톡시)피리딘-2-아민
2-브로모-5-(시클로프로필메톡시)피리딘 (5.65 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (454 mg), 1,1'-바이나프탈렌-2,2'-디일비스(디페닐포스핀) (925 mg), 1,1-디페닐메탄이민 (5.42 g), 나트륨 t-부톡시드 (3.33 g) 및 톨루엔 (50 mL) 의 혼합물을 80℃ 에서 3 시간 동안 아르곤 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 THF (15 mL) 로 희석하였다. 1M 염산 (15 mL) 을 이에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 6M 염산 (6 mL) 을 이에 첨가하고, 유기층을 수성층으로부터 분리시켰다. 분리된 유기층을 1M 염산으로 추출하였다. 조합된 수성층을 8M 수산화나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 및 재결정화 (헥산/디에틸 에테르) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 결정 (3.67 g) 으로서 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 165.1.
C) 4-[6-(시클로프로필메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]페놀
5-(시클로프로필메톡시)피리딘-2-아민 (328 mg), 2-브로모-1-(4-히드록시페닐)에타논 (430 mg) 및 에탄올 (10 mL) 의 혼합물을 80℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성된 결정을 여과에 의해 수집하였다. 수득한 결정을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 THF 에 용해하고, 용액을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하 증발시켜 표제 화합물을 갈색 고체 (561 mg) 로서 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 281.2.
D) N-[(1S)-2-{4-[6-(시클로프로필메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]페녹시}-1-메틸에틸]아세트아미드
4-[6-(시클로프로필메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]페놀 (561 mg) 을 사용하여, 실시예 25, 단계 D 및 G 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 무색 결정 (39.8 mg) 으로서 수득하였다.
실시예 84
N-[(1S)-2-{4-[6-(시클로프로필메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일]페녹시}-1-메틸에틸]아세트아미드
A) tert-부틸 [(1S)-2-(4-요오도페녹시)-1-메틸에틸]카르바메이트
4-요오도페놀 (5.50 g) 을 사용하여, 실시예 1, 단계 B 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 무색 결정 (4.71 g) 으로서 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 278.0.
B) 5-(시클로프로필메톡시)-2-[(트리메틸실릴)에티닐]피리딘
2-브로모-5-(시클로프로필메톡시)피리딘 (1.145 g), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (175 mg), 구리(I) 요오디드 (48 mg), 트리메틸실릴아세틸렌 (737 mg), 트리에틸아민 (759 mg) 및 DMF (15 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 아르곤 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 수성층을 유기층으로부터 분리하였다. 분리된 수성층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (774 mg) 로서 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 246.1.
C) 5-(시클로프로필메톡시)-2-에티닐피리딘
5-(시클로프로필메톡시)-2-[(트리메틸실릴)에티닐]피리딘 (773 mg) 의 THF (15 mL) 중의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 THF 용액 (1.0 M, 4.1 mL) 을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 수성층을 유기층으로부터 분리하였다. 분리된 수성층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (591 mg) 로서 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 174.2.
D) tert-부틸 [(1S)-2-(4-{[5-(시클로프로필메톡시)피리딘-2-일]에티닐}페녹시)-1-메틸에틸]카르바메이트
5-(시클로프로필메톡시)-2-에티닐피리딘 (591 mg), tert-부틸 [(1S)-2-(4-요오도페녹시)-1-메틸에틸]카르바메이트 (1.67 g), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (120 mg), 구리(I) 요오디드 (32.5 mg), 트리에틸아민 (518 mg) 및 DMF (10 mL) 의 혼합물을 60℃ 에서 밤새 아르곤 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 수성층을 유기층으로부터 분리하였다. 분리된 수성층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (1.40 g) 로서 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 423.2.
E) tert-부틸 [(1S)-2-{4-[6-(시클로프로필메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일]페녹시}-1-메틸에틸]카르바메이트
(아미노옥시)(히드록시)술판 디옥시드 (679 mg) 를 물 (3 mL) 에 용해하고, 이에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 0℃ 에서 적가하여 용액을 중화시켰다. 수득한 혼합물에 tert-부틸 [(1S)-2-(4-{[5-(시클로프로필메톡시)피리딘-2-일]에티닐}페녹시)-1-메틸에틸]카르바메이트 (845 mg) 의 메탄올 (5 mL) 중의 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 밤새 교반하고 감압 하 농축하였다. 잔류물에 DMF (8 mL) 및 탄산칼륨 (829 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 수성층을 유기층으로부터 분리하였다. 분리된 수성층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (134 mg) 로서 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 438.2.
F) N-[(1S)-2-{4-[6-(시클로프로필메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일]페녹시}-1-메틸에틸]아세트아미드
tert-부틸 [(1S)-2-{4-[6-(시클로프로필메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일]페녹시}-1-메틸에틸]카르바메이트 (134 mg) 를 사용하여, 실시예 25, 단계 G 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 무색 결정 (89.8 mg) 으로서 수득하였다.
실시예 85
N-{(1S)-2-[4-(6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)페녹시]-1-메틸에틸}아세트아미드
A) 5-에톡시-2-[(트리메틸실릴)에티닐]피리딘
6-브로모피리딘-3-올 (3.48 g) 을 사용하여, 실시예 25, 단계 A 및 실시예 84, 단계 B 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 황색 오일 (2.74 g) 로서 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 220.1.
B) 5-에톡시-2-에티닐피리딘
5-에톡시-2-[(트리메틸실릴)에티닐]피리딘 (2.74 g) 의 메탄올 (40 mL) 중의 용액에 8M 수산화나트륨 수용액 (3.73 mL) 을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 수성층을 유기층으로부터 분리하였다. 분리된 수성층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 담갈색 분말 (1.72 g) 로서 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 148.3.
C) tert-부틸 [(1S)-2-{4-[(5-에톡시피리딘-2-일)에티닐]페녹시}-1-메틸에틸]카르바메이트
5-에톡시-2-에티닐피리딘 (1.63 g) 을 사용하여, 실시예 84, 단계 D 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 분말 (2.22 g) 로서 수득하엿다.
MS (ESI+): [M+H]+ 397.3.
D) tert-부틸 {(1S)-2-[4-(6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)페녹시]-1-메틸에틸}카르바메이트
tert-부틸 [(1S)-2-{4-[(5-에톡시피리딘-2-일)에티닐]페녹시}-1-메틸에틸]카르바메이트 (2.25 g) 의 THF (30 mL) 중의 용액에 2-[(아미노옥시)술포닐]-1,3,5-트리메틸벤젠 (1.75 g, 물 함유) 을 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물에 DMF (20 mL) 및 탄산칼륨 (1.18 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 수성층을 유기층으로부터 분리하였다. 분리된 수성층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 결정 (1.18 g) 으로서 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 412.3.
E) N-{(1S)-2-[4-(6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)페녹시]-1-메틸에틸}아세트아미드
tert-부틸 {(1S)-2-[4-(6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)페녹시]-1-메틸에틸}카르바메이트 (200 mg) 를 사용하여, 실시예 25, 단계 G 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 무색 결정 (75 mg) 으로서 수득하였다.
실시예 86
N-{(1S)-2-[4-(6-에톡시-3-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)페녹시]-1-메틸에틸}아세트아미드
A) tert-부틸 {(1S)-2-[4-(6-에톡시-3-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)페녹시]-1-메틸에틸}카르바메이트
tert-부틸 {(1S)-2-[4-(6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)페녹시]-1-메틸에틸}카르바메이트 (400 mg), 1,1'-디플루오로-2,2'-바이피리디늄 비스(테트라플루오로보레이트) (358 mg) 및 아세토니트릴 (3 mL) 의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 결정 (129 mg) 으로서 수득하였다.
Figure pct00178
B) N-{(1S)-2-[4-(6-에톡시-3-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)페녹시]-1-메틸에틸}아세트아미드
tert-부틸 {(1S)-2-[4-(6-에톡시-3-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)페녹시]-1-메틸에틸}카르바메이트 (128 mg) 를 사용하여, 실시예 25, 단계 G 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 무색 결정 (66 mg) 으로서 수득하였다.
실시예 87
1-[(1S)-2-({6-[6-(3,3-디플루오로부톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-5-플루오로피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]우레아
tert-부틸 [(1S)-2-({6-[6-(3,3-디플루오로부톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-5-플루오로피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트를 사용하여, 실시예 22 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 88
N-{(1S)-2-[4-(6-에톡시-7-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)페녹시]-1-메틸에틸}아세트아미드
A) tert-부틸 {(1S)-2-[4-(6-에톡시-7-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)페녹시]-1-메틸에틸}카르바메이트
tert-부틸 {(1S)-2-[4-(6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)페녹시]-1-메틸에틸}카르바메이트 (580 mg) 의 THF (10 mL) 중의 용액에 n-부틸리튬의 헥산 용액 (1.6 M, 2.2 mL) 을 -78℃ 에서 아르곤 분위기 하에 적가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 N-플루오로벤젠술폰이미드 (578 mg) 를 -78℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체 (187 mg) 로서 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 430.3.
B) N-{(1S)-2-[4-(6-에톡시-7-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)페녹시]-1-메틸에틸}아세트아미드
tert-부틸 {(1S)-2-[4-(6-에톡시-7-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)페녹시]-1-메틸에틸}카르바메이트 (187 mg) 를 사용하여, 실시예 25, 단계 G 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 무색 결정 (108 mg) 으로서 수득하였다.
실시예 89
N-[(1S)-2-{4-[6-(시클로프로필메톡시)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]페녹시}-1-메틸에틸]아세트아미드
A) 2-[4-(벤질옥시)페닐]-6-(시클로프로필메톡시)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘
(아미노옥시)(히드록시)술판 디옥시드 (3.39 g) 를 물 (10 mL) 에 용해하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 이에 0℃ 에서 적가하여 용액을 중화시켰다. 수득한 혼합물에 5-(시클로프로필메톡시)피리딘-2-아민 (1.64 g) 의 에탄올 (25 mL) 중의 용액을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 3 일 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 4-(벤질옥시)벤즈알데히드 (2.12 g) 및 탄산칼륨 (4.15 g) 을 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 수성층을 유기층으로부터 분리하였다. 분리된 수성층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (134 mg) 로서 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 372.2.
B) N-[(1S)-2-{4-[6-(시클로프로필메톡시)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]페녹시}-1-메틸에틸]아세트아미드
2-[4-(벤질옥시)페닐]-6-(시클로프로필메톡시)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (453 mg) 을 사용하여, 실시예 12, 단계 C 및 실시예 25, 단계 D 및 G 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 무색 결정 (124 mg) 으로서 수득하였다.
실시예 90
N-[(1S)-2-({6-[6-(시클로프로필메톡시)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
A) 메틸 5-({(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}옥시)피리딘-2-카르복실레이트
메틸 5-히드록시피리딘-2-카르복실레이트 (2.60 g) 를 사용하여, 실시예 1, 단계 B 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 백색 고체 (4.78 g) 로서 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 311.2.
B) tert-부틸 {(1S)-2-[(6-포르밀피리딘-3-일)옥시]-1-메틸에틸}카르바메이트
메틸 5-({(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}옥시)피리딘-2-카르복실레이트 (4.78 g) 의 THF (75 mL) 중의 용액에 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 톨루엔 용액 (1.0 M, 30.8 mL) 을 -78℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 -20℃ 에서 2 시간 동안 아르곤 분위기 하에 교반하였다. 나트륨 술페이트 데카히드레이트 (22.7 g) 를 이에 -78℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액의 용매를 감압 하 증발시켜 표제 화합물을 담황색 고체 (4.30 g) 로서 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 281.2.
C) tert-부틸 [(1S)-2-({6-[6-(시클로프로필메톡시)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트
5-(시클로프로필메톡시)피리딘-2-아민 (821 mg) 의 THF (30 mL) 중의 용액에 2-[(아미노옥시)술포닐]-1,3,5-트리메틸벤젠 (800 mg, 물 함유) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하고 감압 하 농축하였다. 잔류물에 DMF (20 mL), tert-부틸 {(1S)-2-[(6-포르밀피리딘-3-일)옥시]-1-메틸에틸}카르바메이트 (1.40 g) 및 탄산칼륨 (1.04 g) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 수성층을 유기층으로부터 분리하였다. 분리된 수성층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (700 mg) 로서 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 440.2.
D) (2S)-1-({6-[6-(시클로프로필메톡시)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]피리딘-3-일}옥시)프로판-2-아민
tert-부틸 [(1S)-2-({6-[6-(시클로프로필메톡시)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트 (700 mg) 를 사용하여, 실시예 67, 단계 C 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 황색 검 (491 mg) 으로서 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 340.1.
E) N-[(1S)-2-({6-[6-(시클로프로필메톡시)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
(2S)-1-({6-[6-(시클로프로필메톡시)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]피리딘-3-일}옥시)프로판-2-아민 (245 mg) 을 사용하여, 실시예 67, 단계 D 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 무색 결정 (224 mg) 으로서 수득하였다.
실시예 91
1-[(1S)-2-({6-[6-(시클로프로필메톡시)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]우레아
(2S)-1-({6-[6-(시클로프로필메톡시)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]피리딘-3-일}옥시)프로판-2-아민 (245 mg) 을 사용하여, 실시예 68 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 무색 결정 (157 mg) 으로서 수득하였다.
실시예 92
N-[(1S)-2-{4-[6-(시클로프로필메톡시)-3-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]페녹시}-1-메틸에틸]아세트아미드
A) 4-[6-(시클로프로필메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]페닐 아세테이트
4-[6-(시클로프로필메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]페놀 (487 mg) 을 사용하여, 실시예 67, 단계 D 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 담갈색 분말 (494 mg) 로서 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 323.2.
B) 4-[6-(시클로프로필메톡시)-3-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]페놀
4-[6-(시클로프로필메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]페닐 아세테이트 (425 mg), 2,6-디클로로-1-플루오로피리디늄 트리플루오로메탄술포네이트 (1.25 g) 및 아세토니트릴 (6 mL) 의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하고, 수득한 화합물을 메탄올 (6 mL) 에 용해하였다. 1M 수산화나트륨 수용액 (0.66 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 혼합물을 1M 염산으로 중화시키고, 수성층을 유기층으로부터 분리하였다. 분리된 수성층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 담갈색 분말 (54 mg) 로서 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 299.2.
C) N-[(1S)-2-{4-[6-(시클로프로필메톡시)-3-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]페녹시}-1-메틸에틸]아세트아미드
4-[6-(시클로프로필메톡시)-3-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]페놀 (53.6 mg) 을 사용하여, 실시예 25, 단계 D 및 G 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 암황색 고체 (9.4 mg) 로서 수득하였다.
실시예 93
N-{(1S)-2-[4-(6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-3-플루오로페녹시]-1-메틸에틸}아세트아미드
4-브로모-3-플루오로페놀 (5.0 g) 및 2-브로모-5-에톡시피리딘 (2.74 g) 을 사용하여, 실시예 1, 단계 B, 실시예 84, 단계 B, 실시예 85, 단계 B, 실시예 84, 단계 D, 실시예 85, 단계 D 및 실시예 25, 단계 G 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 옅은 핑크색 결정 (91.4 mg) 으로서 수득하였다.
실시예 94
N-[(1S)-2-({6-[7-(시클로프로필메톡시)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
4-(벤질옥시)피리딘-2-아민 (360 mg) 을 사용하여, 실시예 90, 단계 C, 실시예 12, 단계 C, 실시예 2, 단계 E 및 실시예 25, 단계 G 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 무색 결정 (42.9 mg) 으로서 수득하였다.
실시예 95
N-[(1S)-2-{4-[7-(시클로프로필메톡시)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]페녹시}-1-메틸에틸]아세트아미드
A) 메틸 4-({(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}옥시)벤조에이트
메틸 4-히드록시벤조에이트 (1.52 g) 를 사용하여, 실시예 1, 단계 B 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 무색 고체 (2.36 g) 로서 수득하였다.
Figure pct00179
B) tert-부틸 [(1S)-2-(4-포르밀페녹시)-1-메틸에틸]카르바메이트
메틸 4-({(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}옥시)벤조에이트 (816 mg) 의 THF (10 mL) 중의 용액에 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 톨루엔 용액 (1.0 M, 5.28 mL) 을 -78℃ 에서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 아르곤 분위기 하에 교반하였다. 나트륨 술페이트 데카히드레이트 (22.7 g) 를 -78℃ 에서 이에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액의 용매를 감압 하 증발시켜 tert-부틸 {(1S)-2-[4-(히드록시메틸)페녹시]-1-메틸에틸}카르바메이트 및 메틸 4-({(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}옥시)벤조에이트의 혼합물을 담황색 오일 (813 mg) 로서 수득하였다. 상술한 tert-부틸 {(1S)-2-[4-(히드록시메틸)페녹시]-1-메틸에틸}카르바메이트 및 메틸 4-({(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}옥시)벤조에이트의 혼합물 (813 mg), 황 트리옥시드 피리딘 착물 (657 mg), DMSO (7 mL) 및 트리에틸아민 (3 mL) 의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 조합된 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (504 mg) 로서 수득하였다.
Figure pct00180
C) N-[(1S)-2-{4-[7-(시클로프로필메톡시)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]페녹시}-1-메틸에틸]아세트아미드
tert-부틸 [(1S)-2-(4-포르밀페녹시)-1-메틸에틸]카르바메이트 (502 mg) 및 4-(벤질옥시)피리딘-2-아민 (360 mg) 을 사용하여, 실시예 90, 단계 C, 실시예 12, 단계 C, 실시예 2, 단계 E 및 실시예 25, 단계 G 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 무색 결정 (53.6 mg) 으로서 수득하였다.
실시예 96
N-{(1S)-2-[(6-{6-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메톡시]-1,3-벤족사졸-2-일}-5-플루오로피리딘-3-일)옥시]-1-메틸에틸}아세트아미드
A) (2,2-디플루오로시클로프로필)메틸 메탄술포네이트
메탄술포닐 클로라이드 (1.43 mL) 를 (2,2-디플루오로시클로프로필)메탄올 (1.00 g) 및 트리에틸아민 (2.58 mL) 의 THF (10 mL) 중의 용액에 0℃ 에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.47 g) 을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00181
B) tert-부틸 {(1S)-2-[(6-{6-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메톡시]-1,3-벤족사졸-2-일}-5-플루오로피리딘-3-일)옥시]-1-메틸에틸}카르바메이트
트리에틸아민 (14.1 mL) 을 헥사클로로에탄 (7.46 g) 및 트리페닐포스핀 (9.91 g) 의 아세토니트릴 (50 mL) 중의 용액에 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이후 tert-부틸 [(1S)-2-({6-[(2,4-디히드록시페닐)카르바모일]-5-플루오로피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트 (5.31 g) 및 아세토니트릴 (50 mL) 의 혼합물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 tert-부틸 [(1S)-2-{[5-플루오로-6-(6-히드록시-1,3-벤족사졸-2-일)피리딘-3-일]옥시}-1-메틸에틸]카르바메이트 (10.7 g) 를 불순물을 갖는 혼합물로서 수득하였다. [(1S)-2-{[5-플루오로-6-(6-히드록시-1,3-벤족사졸-2-일)피리딘-3-일]옥시}-1-메틸에틸]카르바메이트 (4.28 g, 불순물을 갖는 혼합물), (2,2-디플루오로시클로프로필)메틸 메탄술포네이트 (0.494 g), 탄산칼륨 (0.367 g) 및 DMF (30 mL) 의 혼합물을 60℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 이후 추가적인 (2,2-디플루오로시클로프로필)메틸 메탄술포네이트 (0.494 g) 및 탄산칼륨 (0.367 g) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 추가적인 (2,2-디플루오로시클로프로필)메틸 메탄술포네이트 (0.494 g) 및 탄산칼륨 (0.367 g) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.39 g) 을 담황색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 494.2.
C) N-{(1S)-2-[(6-{6-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메톡시]-1,3-벤족사졸-2-일}-5-플루오로피리딘-3-일)옥시]-1-메틸에틸}아세트아미드
tert-부틸 {(1S)-2-[(6-{6-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메톡시]-1,3-벤족사졸-2-일}-5-플루오로피리딘-3-일)옥시]-1-메틸에틸}카르바메이트 (690 mg), 4 M 염화수소/에틸 아세테이트 (10 mL) 및 에틸 아세테이트 (10 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 피리딘 (10 mL) 및 아세트산 무수물 (5 mL) 과 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 1 M 염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 및 재결정화 (에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (496 mg) 을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00182
mp 163 - 164℃
실시예 97
1-{(1S)-2-[(6-{6-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메톡시]-1,3-벤족사졸-2-일}-5-플루오로피리딘-3-일)옥시]-1-메틸에틸}우레아
tert-부틸 {(1S)-2-[(6-{6-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메톡시]-1,3-벤족사졸-2-일}-5-플루오로피리딘-3-일)옥시]-1-메틸에틸}카르바메이트 (690 mg), 4 M 염화수소/에틸 아세테이트 (10 mL) 및 에틸 아세테이트 (10 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 THF (10 mL) 및 트리에틸아민 (1.559 mL) 과 혼합한 후, 트리메틸실릴 이소시아네이트 (193 mg) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트/메탄올) 및 재결정화 (에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (315 mg) 을 담황색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00183
실시예 98
N-{(1S)-2-[(6-{6-[2-(2,2-디플루오로시클로프로필)에톡시]-1,3-벤족사졸-2-일}-5-플루오로피리딘-3-일)옥시]-1-메틸에틸}아세트아미드
A) 2-(2,2-디플루오로시클로프로필)에틸 메탄술포네이트
메탄술포닐 클로라이드 (1.35 mL) 를 2-(2,2-디플루오로시클로프로필)에탄올 (1.42 g) 및 트리에틸아민 (3.24 mL) 의 THF (20 mL) 중의 용액에 0℃ 에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.31 g) 을 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00184
B) tert-부틸 {(1S)-2-[(6-{6-[2-(2,2-디플루오로시클로프로필)에톡시]-1,3-벤족사졸-2-일}-5-플루오로피리딘-3-일)옥시]-1-메틸에틸}카르바메이트
트리에틸아민 (14.1 mL) 을 헥사클로로에탄 (7.46 g) 및 트리페닐포스핀 (9.91 g) 의 아세토니트릴 (50 mL) 중의 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이후 tert-부틸 [(1S)-2-({6-[(2,4-디히드록시페닐)카르바모일]-5-플루오로피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트 (5.31 g) 및 아세토니트릴 (50 mL) 의 혼합물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 tert-부틸 [(1S)-2-{[5-플루오로-6-(6-히드록시-1,3-벤족사졸-2-일)피리딘-3-일]옥시}-1-메틸에틸]카르바메이트 (10.7 g) 를 불순물을 갖는 혼합물로서 수득하였다. tert-부틸 [(1S)-2-{[5-플루오로-6-(6-히드록시-1,3-벤족사졸-2-일)피리딘-3-일]옥시}-1-메틸에틸]카르바메이트 (4.28 g, 불순물을 갖는 혼합물), 2-(2,2-디플루오로시클로프로필)에틸 메탄술포네이트 (0.531 g), 탄산칼륨 (0.367 g) 및 DMF (30 mL) 의 혼합물을 60℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 이후 추가적인 2-(2,2-디플루오로시클로프로필)에틸 메탄술포네이트 (0.531 g) 및 탄산칼륨 (0.367 g) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 추가적인 2-(2,2-디플루오로시클로프로필)에틸 메탄술포네이트 (1.06 g) 및 탄산칼륨 (0.733 g) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.83 g) 을 무색 오일로서 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 508.1.
C) N-{(1S)-2-[(6-{6-[2-(2,2-디플루오로시클로프로필)에톡시]-1,3-벤족사졸-2-일}-5-플루오로피리딘-3-일)옥시]-1-메틸에틸}아세트아미드
tert-부틸 {(1S)-2-[(6-{6-[2-(2,2-디플루오로시클로프로필)에톡시]-1,3-벤족사졸-2-일}-5-플루오로피리딘-3-일)옥시]-1-메틸에틸}카르바메이트 (910 mg), 4 M 염화수소/에틸 아세테이트 (10 mL) 및 에틸 아세테이트 (10 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 피리딘 (10 mL) 및 아세트산 무수물 (5 mL) 과 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 1 M 염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 및 재결정화 (에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (475 mg) 을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00185
실시예 99
1-{(1S)-2-[(6-{6-[2-(2,2-디플루오로시클로프로필)에톡시]-1,3-벤족사졸-2-일}-5-플루오로피리딘-3-일)옥시]-1-메틸에틸}우레아
tert-부틸 {(1S)-2-[(6-{6-[2-(2,2-디플루오로시클로프로필)에톡시]-1,3-벤족사졸-2-일}-5-플루오로피리딘-3-일)옥시]-1-메틸에틸}카르바메이트 (910 mg), 4 M 염화수소/에틸 아세테이트 (10 mL) 및 EtOAc (10 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 THF (10 mL) 및 트리에틸아민 (1.999 mL) 과 혼합한 후, 트리메틸실릴 이소시아네이트 (248 mg) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트/메탄올) 및 재결정화 (에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (145 mg) 을 담황색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00186
실시예 100
N-{(1S)-2-[4-(6-에톡시-3-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-3-플루오로페녹시]-1-메틸에틸}아세트아미드
A) tert-부틸 [(1S)-2-(4-브로모-3-플루오로페녹시)-1-메틸에틸]카르바메이트
디이소프로필 아조디카르복실레이트 (톨루엔 중 1.9 M 용액, 83 mL) 를 4-브로모-3-플루오로페놀 (25.0 g), tert-부틸 [(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]카르바메이트 (25.2 g), 트리페닐포스핀 (41.2 g) 및 THF (250 mL) 의 혼합물에 0℃ 에서 적가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (33.7 g) 을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00187
B) 2-브로모-5-에톡시피리딘
6-브로모피리딘-3-올 (7.58 g), 요오도에탄 (5.23 mL), 탄산칼륨 (9.03 g) 및 DMF (80 mL) 의 혼합물을 60℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (7.58 g) 을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00188
C) tert-부틸 [(1S)-2-(4-에티닐-3-플루오로페녹시)-1-메틸에틸]카르바메이트
질소 하에, tert-부틸 [(1S)-2-(4-브로모-3-플루오로페녹시)-1-메틸에틸]카르바메이트 (23.3 g), 에티닐(트리메틸)실란 (13.1 g), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (4.70 g), 요오드화구리 (1.27 g), 트리에틸아민 (14.0 mL) 및 톨루엔 (20 mL) 의 혼합물을 100℃ 에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과하고, 여과액을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 THF (200 mL) 에 용해하고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1.0 M 용액, 201 mL) 를 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 1 M 염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하고 헥산으로 세정하여 표제 화합물 (12.2 g) 을 옅은 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00189
D) tert-부틸 [(1S)-2-{4-[(5-에톡시피리딘-2-일)에티닐]-3-플루오로페녹시}-1-메틸에틸]카르바메이트
질소 하에, tert-부틸 [(1S)-2-(4-에티닐-3-플루오로페녹시)-1-메틸에틸]카르바메이트 (9.36 g), 2-브로모-5-에톡시피리딘 (5.86 g), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (2.04 g), 요오드화구리 (0.552 g), 트리에틸아민 (6.06 mL) 및 톨루엔 (20 mL) 의 혼합물을 100℃ 에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과하고, 여과액을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (7.00 g) 을 황색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 415.1.
E) tert-부틸 {(1S)-2-[4-(6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-3-플루오로페녹시]-1-메틸에틸}카르바메이트
과염소산 (6.39 mL) 을 에틸 N-{[(2,4,6-트리메틸페닐)술포닐]옥시}에탄이미도에이트 (10.60 g) 의 THF (10 mL) 중의 용액에 0℃ 에서 적가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 20 분 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 부었다. 침전물을 여과하고 물로 세정하였다. 잔류물을 tert-부틸 [(1S)-2-{4-[(5-에톡시피리딘-2-일)에티닐]-3-플루오로페녹시}-1-메틸에틸]카르바메이트 (7.00 g) 의 THF (70 mL) 중의 용액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하 제거하고, 잔류물을 DMF (70 mL) 에 용해하였다. 탄산칼륨 (4.67 g) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (4.12 g) 을 옅은 갈색 오일로서 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 430.1.
F) tert-부틸 {(1S)-2-[4-(6-에톡시-3-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-3-플루오로페녹시]-1-메틸에틸}카르바메이트
1-플루오로-4-히드록시-1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트) (0.975 g) 를 tert-부틸 {(1S)-2-[4-(6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-3-플루오로페녹시]-1-메틸에틸}카르바메이트 (1.37 g) 의 아세토니트릴 (20 mL) 중의 용액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이후 추가적인 1-플루오로-4-히드록시-1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트) (0.975 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.105 g) 을 무색 오일로서 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 448.1.
G) N-{(1S)-2-[4-(6-에톡시-3-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-3-플루오로페녹시]-1-메틸에틸}아세트아미드
tert-부틸 {(1S)-2-[4-(6-에톡시-3-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-3-플루오로페녹시]-1-메틸에틸}카르바메이트 (52 mg), 4 M 염화수소/에틸 아세테이트 (2 mL) 및 에틸 아세테이트 (1 mL) 의 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 피리딘 (1 mL) 및 아세트산 무수물 (1 mL) 과 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 1 M 염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (18.7 mg) 을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00190
실시예 101
1-{(1S)-2-[4-(6-에톡시-3-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-3-플루오로페녹시]-1-메틸에틸}우레아
tert-부틸 {(1S)-2-[4-(6-에톡시-3-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-3-플루오로페녹시]-1-메틸에틸}카르바메이트 (52 mg), 4 M 염화수소/에틸 아세테이트 (2 mL) 및 에틸 아세테이트 (1 mL) 의 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 THF (1 mL) 및 트리에틸아민 (0.130 mL) 과 혼합한 후, 트리메틸실릴 이소시아네이트 (16.1 mg) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 헥산/에틸 아세테이트/메탄올) 및 분취용 HPLC (C18, 물/아세토니트릴 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유)) 에 의해 정제하였다. 원하는 분획물을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하 농축하여 표제 화합물 (4.00 mg) 을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00191
실시예 102
N-[(1S)-2-{4-[6-(시클로프로필메톡시)-3-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-플루오로페녹시}-1-메틸에틸]아세트아미드
A) 2-브로모-5-(시클로프로필메톡시)피리딘
6-브로모피리딘-3-올 (10.0 g), (브로모메틸)시클로프로판 (7.76 g), 탄산칼륨 (11.9 g) 및 DMF (100 mL) 의 혼합물을 60℃ 에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (12.0 g) 을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00192
B) tert-부틸 [(1S)-2-(4-{[5-(시클로프로필메톡시)피리딘-2-일]에티닐}-3-플루오로페녹시)-1-메틸에틸]카르바메이트
질소 하에, 2-브로모-5-(시클로프로필메톡시)피리딘 (3.11 g), tert-부틸 [(1S)-2-(4-에티닐-3-플루오로페녹시)-1-메틸에틸]카르바메이트 (4.00 g), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (0.957 g), 요오드화구리 (0.260 g), 트리에틸아민 (2.85 mL) 및 톨루엔 (10 mL) 의 혼합물을 100℃ 에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과하고, 여과액을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (5.13 g) 을 옅은 갈색 오일로서 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 441.2.
C) tert-부틸 [(1S)-2-{4-[6-(시클로프로필메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-플루오로페녹시}-1-메틸에틸]카르바메이트
과염소산 (4.40 mL) 을 에틸 N-{[(2,4,6-트리메틸페닐)술포닐]옥시}에탄이미도에이트 (7.31 g) 의 THF (7 mL) 중의 용액에 0℃ 에서 적가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 20 분 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 부었다. 침전물을 여과하고 물로 세정하였다. 잔류물을 tert-부틸 [(1S)-2-(4-{[5-(시클로프로필메톡시)피리딘-2-일]에티닐}-3-플루오로페녹시)-1-메틸에틸]카르바메이트 (5.13 g) 의 THF (50 mL) 중의 용액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하 제거하고, 잔류물을 DMF (50 mL) 에 용해하였다, 탄산칼륨 (3.22 g) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.05 g) 을 옅은 갈색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 456.2.
D) tert-부틸 [(1S)-2-{4-[6-(시클로프로필메톡시)-3-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-플루오로페녹시}-1-메틸에틸]카르바메이트
1-플루오로-4-히드록시-1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트) (0.919 g) 를 tert-부틸 [(1S)-2-{4-[6-(시클로프로필메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-플루오로페녹시}-1-메틸에틸]카르바메이트 (1.37 g) 의 아세토니트릴 (20 mL) 중의 용액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이후 추가적인 1-플루오로-4-히드록시-1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트) (0.919 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.134 g) 을 무색 오일로서 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 474.2.
E) N-[(1S)-2-{4-[6-(시클로프로필메톡시)-3-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-플루오로페녹시}-1-메틸에틸]아세트아미드
tert-부틸 [(1S)-2-{4-[6-(시클로프로필메톡시)-3-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-플루오로페녹시}-1-메틸에틸]카르바메이트 (67 mg), 4 M 염화수소/에틸 아세테이트 (2 mL) 및 에틸 아세테이트 (1 mL) 의 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 피리딘 (1 mL) 및 아세트산 무수물 (1 mL) 과 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 1 M 염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (33.4 mg) 을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00193
실시예 103
1-[(1S)-2-{4-[6-(시클로프로필메톡시)-3-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-플루오로페녹시}-1-메틸에틸]우레아
tert-부틸 [(1S)-2-{4-[6-(시클로프로필메톡시)-3-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-플루오로페녹시}-1-메틸에틸]카르바메이트 (67 mg), 4 M 염화수소/에틸 아세테이트 (2 mL) 및 에틸 아세테이트 (1 mL) 의 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 THF (1 mL) 및 트리에틸아민 (0.158 mL) 과 혼합한 후, 트리메틸실릴 이소시아네이트 (19.6 mg) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 헥산/에틸 아세테이트/메탄올) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (4.40 mg) 을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00194
실시예 104
N-[(1S)-2-{4-[6-(시클로프로필메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-플루오로페녹시}-1-메틸에틸]아세트아미드
tert-부틸 [(1S)-2-{4-[6-(시클로프로필메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-플루오로페녹시}-1-메틸에틸]카르바메이트 (200 mg), 4 M 염화수소/에틸 아세테이트 (2 mL) 및 에틸 아세테이트 (2 mL) 의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 피리딘 (2 mL) 및 아세트산 무수물 (2 mL) 과 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 1 M 염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 및 분취용 HPLC (C18, 물/아세토니트릴 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유)) 에 의해 정제하였다. 원하는 분획물을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하 농축하여 표제 화합물 (60.6 mg) 을 황백색 결정으로 수득하였다.
Figure pct00195
실시예 105
N-[(1S)-2-{4-[6-(시클로프로필메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-플루오로페녹시}-1-메틸에틸]우레아
tert-부틸 [(1S)-2-{4-[6-(시클로프로필메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-플루오로페녹시}-1-메틸에틸]카르바메이트 (200 mg), 4 M 염화수소/에틸 아세테이트 (2 mL) 및 에틸 아세테이트 (2 mL) 의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 THF (2 mL) 및 트리에틸아민 (0.490 mL) 과 혼합한 후, 트리메틸실릴 이소시아네이트 (76 mg) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 헥산/에틸 아세테이트/메탄올) 및 분취용 HPLC (C18, 물/아세토니트릴 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유)) 에 의해 정제하였다. 원하는 분획물을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔류물을 재결정화하여 (에틸 아세테이트) 표제 화합물 (56.9 mg) 을 황백색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00196
실시예 106
1-[(1S)-2-({6-[6-(2,2-디플루오로프로폭시)-1,3-벤족사졸-2-일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]우레아
A) tert-부틸 [(1S)-2-({6-[(2,4-디히드록시페닐)카르바모일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트
디이소프로필 아조디카르복실레이트 (톨루엔 중 1.9 M 용액, 9.52 mL) 를 메틸 5-히드록시피리딘-2-카르복실레이트 (5.00 g), tert-부틸 [(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]카르바메이트 (8.58 g), 트리페닐포스핀 (12.9 g) 및 THF (50 mL) 의 혼합물에 0℃ 에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 메틸 5-({(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}옥시)피리딘-2-카르복실레이트 (810 mg) 를 불순물을 갖는 혼합물로서 수득하였다. 메틸 5-({(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}옥시)피리딘-2-카르복실레이트 (810 mg, 불순물을 갖는 혼합물), THF (8 mL), 메탄올 (8 mL) 및 1 M 수산화나트륨 (8 mL) 의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 M 염산으로 0℃ 에서 중화시키고, 염수를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하 농축하여 5-({(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}옥시)피리딘-2-카르복실산 (765 mg) 을 불순물을 갖는 혼합물로서 수득하였다. 5-({(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}옥시)피리딘-2-카르복실산 (765 mg, 불순물을 갖는 혼합물), 4-아미노벤젠-1,3-디올 히드로클로라이드 (417 mg), HATU (982 mg), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.902 mL) 및 DMF (7 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (442 mg) 을 담황색 오일로서 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 404.2.
B) tert-부틸 [(1S)-2-({6-[6-(2,2-디플루오로프로폭시)-1,3-벤족사졸-2-일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트
트리에틸아민 (1.22 mL) 을 헥사클로로에탄 (648 mg) 및 트리페닐포스핀 (862 mg) 의 아세토니트릴 (5 mL) 중의 용액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이후 tert-부틸 [(1S)-2-({6-[(2,4-디히드록시페닐)카르바모일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트 (442 mg) 및 아세토니트릴 (5 mL) 의 혼합물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 tert-부틸 [(1S)-2-{[6-(6-히드록시-1,3-벤족사졸-2-일)피리딘-3-일]옥시}-1-메틸에틸]카르바메이트 및 tert-부틸 [(1S)-2-({6-[(2,4-디히드록시페닐)카르바모일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트의 혼합물을 수득하였다. 트리에틸아민 (1.22 ml) 을 헥사클로로에탄 (648 mg) 및 트리페닐포스핀 (862 mg) 의 아세토니트릴 (5 mL) 중의 용액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이후 tert-부틸 [(1S)-2-{[6-(6-히드록시-1,3-벤족사졸-2-일)피리딘-3-일]옥시}-1-메틸에틸]카르바메이트 및 tert-부틸 [(1S)-2-({6-[(2,4-디히드록시페닐)카르바모일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트의 혼합물, 및 아세토니트릴 (5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 tert-부틸 [(1S)-2-{[6-(6-히드록시-1,3-벤족사졸-2-일)피리딘-3-일]옥시}-1-메틸에틸]카르바메이트 (640 mg) 를 불순물을 갖는 혼합물로서 수득하였다. tert-부틸 [(1S)-2-{[6-(6-히드록시-1,3-벤족사졸-2-일)피리딘-3-일]옥시}-1-메틸에틸]카르바메이트 (640 mg, 불순물을 갖는 혼합물), 1-브로모프로판-2-온 (455 mg), 탄산칼륨 (459 mg) 및 DMF (10 mL) 의 혼합물을 60℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 tert-부틸 [(1S)-1-메틸-2-({6-[6-(2-옥소프로폭시)-1,3-벤족사졸-2-일]피리딘-3-일}옥시)에틸]카르바메이트 (630 mg) 를 불순물을 갖는 혼합물로서 수득하였다. 비스(2-메톡시에틸) 아미노설퍼 트리플루오라이드 (0.789 mL) 를 tert-부틸 [(1S)-1-메틸-2-({6-[6-(2-옥소프로폭시)-1,3-벤족사졸-2-일]피리딘-3-일}옥시)에틸]카르바메이트 (630 mg, 불순물을 갖는 혼합물) 및 톨루엔 (10 mL) 의 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (111 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 464.2.
C) 1-[(1S)-2-({6-[6-(2,2-디플루오로프로폭시)-1,3-벤족사졸-2-일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]우레아
tert-부틸 [(1S)-2-({6-[6-(2,2-디플루오로프로폭시)-1,3-벤족사졸-2-일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트 (111 mg), 4 M 염화수소/에틸 아세테이트 (1 mL) 및 에틸 아세테이트 (2 mL) 의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 THF (2 mL) 및 트리에틸아민 (0.267 mL) 과 혼합한 후, 트리메틸실릴 이소시아네이트 (27.6 mg) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트/메탄올) 및 재결정화 (에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (38.8 mg) 을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00197
실시예 107
N-{(1S)-2-[(6-{6-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메톡시]-1,3-벤족사졸-2-일}-5-플루오로피리딘-3-일)옥시]-1-메틸에틸}아세트아미드
A) tert-부틸 [(1S)-2-{[5-플루오로-6-(6-히드록시-1,3-벤족사졸-2-일)피리딘-3-일]옥시}-1-메틸에틸]카르바메이트
5-({(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}옥시)-3-플루오로피리딘-2-카르복실산 (5.00 g), 4-아미노벤젠-1,3-디올 히드로클로라이드 (2.57 g), HATU (6.05 g), N,N-디이소프로필에틸아민 (5.56 mL) 및 DMF (50 mL) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 tert-부틸 [(1S)-2-({6-[(2,4-디히드록시페닐)카르바모일]-5-플루오로피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트 (2.51 g) 를 불순물을 갖는 혼합물로서 수득하였다. 트리에틸아민 (6.64 mL) 을 헥사클로로에탄 (3.53 g) 및 트리페닐포스핀 (4.69 g) 의 아세토니트릴 (25 mL) 중의 용액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이후 tert-부틸 [(1S)-2-({6-[(2,4-디히드록시페닐)카르바모일]-5-플루오로피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트 (2.51 g, 불순물을 갖는 혼합물) 및 아세토니트릴 (25 mL) 의 혼합물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.770 g) 을 담황색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 404.2.
B) tert-부틸 {(1S)-2-[(6-{6-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메톡시]-1,3-벤족사졸-2-일}-5-플루오로피리딘-3-일)옥시]-1-메틸에틸}카르바메이트
tert-부틸 [(1S)-2-{[5-플루오로-6-(6-히드록시-1,3-벤족사졸-2-일)피리딘-3-일]옥시}-1-메틸에틸]카르바메이트 (770 mg), (3,3-디플루오로시클로부틸)메틸 메탄술포네이트 (459 mg), 탄산칼륨 (317 mg) 및 DMF (10 mL) 의 혼합물을 60℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 이후 추가적인 (3,3-디플루오로시클로부틸)메틸 메탄술포네이트 (459 mg) 및 탄산칼륨 (317 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (780 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 508.1.
C) N-{(1S)-2-[(6-{6-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메톡시]-1,3-벤족사졸-2-일}-5-플루오로피리딘-3-일)옥시]-1-메틸에틸}아세트아미드
tert-부틸 {(1S)-2-[(6-{6-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메톡시]-1,3-벤족사졸-2-일}-5-플루오로피리딘-3-일)옥시]-1-메틸에틸}카르바메이트 (390 mg), 4 M 염화수소/에틸 아세테이트 (3 mL) 및 에틸 아세테이트 (3 mL) 의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 피리딘 (3 mL) 및 아세트산 무수물 (1 mL) 과 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 1 M 염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트/메탄올) 및 재결정화 (에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (218 mg) 을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00198
실시예 108
1-{(1S)-2-[(6-{6-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메톡시]-1,3-벤족사졸-2-일}-5-플루오로피리딘-3-일)옥시]-1-메틸에틸}우레아
tert-부틸 {(1S)-2-[(6-{6-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메톡시]-1,3-벤족사졸-2-일}-5-플루오로피리딘-3-일)옥시]-1-메틸에틸}카르바메이트 (390 mg), 4 M 염화수소/에틸 아세테이트 (3 mL) 및 에틸 아세테이트 (3 mL) 의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 THF (3 mL) 및 트리에틸아민 (0.857 mL) 과 혼합한 후, 트리메틸실릴 이소시아네이트 (89 mg) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트/메탄올) 및 재결정화 (에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (227 mg) 을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00199
실시예 109
N-{(1S)-2-[(6-{6-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메톡시]-1,3-벤족사졸-2-일}-5-플루오로피리딘-3-일)옥시]-1-메틸에틸}아세트아미드의 부분입체이성질체 (체류 시간: 단기)
실시예 96 에서 수득한 표제 화합물의 부분입체이성질체성 혼합물 (186 mg) 을 분취용 HPLC (CHIRALPAK AD, 50 mmID x 500 mmL, Daicel Corporation 사제, 이동상: 메탄올 = 100%) 에 의해 분석하였다. 잔류물을 재결정화하여 (에틸 아세테이트) 표제 화합물 (47.4 mg, >99.9% de, 체류 시간: 단기) 을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00200
실시예 110
N-{(1S)-2-[(6-{6-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메톡시]-1,3-벤족사졸-2-일}-5-플루오로피리딘-3-일)옥시]-1-메틸에틸}아세트아미드의 부분입체이성질체 (체류 시간: 장기)
실시예 96 에서 수득한 표제 화합물의 부분입체이성질체성 혼합물 (186 mg) 을 분취용 HPLC (CHIRALPAK AD, 50 mmID x 500 mmL, Daicel Corporation 사제, 이동상: 메탄올 = 100%) 에 의해 분석하였다. 잔류물을 재결정화하여 (에틸 아세테이트) 표제 화합물 (45.8 mg, 99.7% de, 체류 시간: 장기) 을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00201
실시예 111
1-{(1S)-2-[(6-{6-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메톡시]-1,3-벤족사졸-2-일}-5-플루오로피리딘-3-일)옥시]-1-메틸에틸}우레아의 부분입체이성질체 (체류 시간: 단기)
실시예 97 에서 수득한 표제 화합물의 부분입체이성질체성 혼합물 (200 mg) 을 분취용 HPLC (CHIRALPAK AD, 50 mmID x 500 mmL, Daicel Corporation 사제, 이동상: 에탄올/2-프로판올 = 500/500) 에 의해 분석하였다. 잔류물을 재결정화하여 (에틸 아세테이트) 표제 화합물 (81.4 mg, >99.9% de, 체류 시간: 단기) 을 황색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00202
실시예 112
1-{(1S)-2-[(6-{6-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메톡시]-1,3-벤족사졸-2-일}-5-플루오로피리딘-3-일)옥시]-1-메틸에틸}우레아의 부분입체이성질체 (체류 시간: 장기)
실시예 97 에서 수득한 표제 화합물의 부분입체이성질체성 혼합물 (200 mg) 을 분취용 HPLC (CHIRALPAK AD, 50 mmID x 500 mmL, Daicel Corporation 사제, 이동상: 에탄올/2-프로판올 = 500/500) 에 의해 분석하였다. 잔류물을 재결정화하여 (에틸 아세테이트) 표제 화합물 (66.1 mg, >99.9% de, 체류 시간: 장기) 을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00203
실시예 113
N-{(1S)-2-[(6-{6-[2-(2,2-디플루오로시클로프로필)에톡시]-1,3-벤족사졸-2-일}-5-플루오로피리딘-3-일)옥시]-1-메틸에틸}아세트아미드의 부분입체이성질체 (체류 시간: 단기)
실시예 98 에서 수득한 표제 화합물의 부분입체이성질체성 혼합물 (200 mg) 을 분취용 HPLC (CHIRALPAK AD, 50 mmID x 500 mmL, Daicel Corporation 사제, 이동상: 메탄올 = 100%) 에 의해 분석하였다. 잔류물을 재결정화하여 (에틸 아세테이트) 표제 화합물 (57.2 mg, >99.9% de, 체류 시간: 단기) 을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00204
실시예 114
N-{(1S)-2-[(6-{6-[2-(2,2-디플루오로시클로프로필)에톡시]-1,3-벤족사졸-2-일}-5-플루오로피리딘-3-일)옥시]-1-메틸에틸}아세트아미드의 부분입체이성질체 (체류 시간: 장기)
실시예 98 에서 수득한 표제 화합물의 부분입체이성질체성 혼합물 (200 mg) 을 분취용 HPLC (CHIRALPAK AD, 50 mmID x 500 mmL, Daicel Corporation 사제, 이동상: 메탄올 = 100%) 에 의해 분석하였다. 잔류물을 재결정화하여 (에틸 아세테이트) 표제 화합물 (57.4 mg, >99.9% de, 체류 시간: 장기) 을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00205
실시예 115
1-{(1S)-2-[(6-{6-[2-(2,2-디플루오로시클로프로필)에톡시]-1,3-벤족사졸-2-일}-5-플루오로피리딘-3-일)옥시]-1-메틸에틸}우레아의 부분입체이성질체 (체류 시간: 단기)
실시예 99 에서 수득한 표제 화합물의 부분입체이성질체성 혼합물 (100 mg) 을 분취용 HPLC (CHIRALPAK AD, 50 mmID x 500 mmL, Daicel Corporation 사제, 이동상: 에탄올 = 100%) 에 의해 분석하였다. 잔류물을 재결정화하여 (에틸 아세테이트) 표제 화합물 (44.0 mg, >99.9% de, 체류 시간: 단기) 을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00206
실시예 116
1-{(1S)-2-[(6-{6-[2-(2,2-디플루오로시클로프로필)에톡시]-1,3-벤족사졸-2-일}-5-플루오로피리딘-3-일)옥시]-1-메틸에틸}우레아의 부분입체이성질체 (체류 시간: 장기)
실시예 99 에서 수득한 표제 화합물의 부분입체이성질체성 혼합물 (100 mg) 을 분취용 HPLC (CHIRALPAK AD, 50 mmID x 500 mmL, Daicel Corporation 사제, 이동상: 에탄올 = 100%) 에 의해 분석하였다. 잔류물을 재결정화하여 (에틸 아세테이트) 표제 화합물 (24.5 mg, >99.9% de, 체류 시간: 장기) 을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00207
실시예 117
N-[(1S)-2-({6-[6-(시클로프로필메톡시)-2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드의 부분입체이성질체
A) 2-(2-브로모-4-히드록시페닐)아세트산
(2-브로모-4-메톡시페닐)아세트산 (0.49 g) 의 디클로로메탄 (5 mL) 중의 용액에 트리브로모보란 용액 (5 mL) 을 실온에서 적가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 빙수에 부었다. 유기층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (30 mL x 3) 에 의해 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 에테르로 세정하여 표제 화합물 (0.45 g) 을 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 230.9
B) 2-(2-브로모-4-히드록시페닐)-N-메톡시-N-메틸아세트아미드
2-(2-브로모-4-히드록시페닐)아세트산 (0.67 g), HATU (1.33 g), 트리에틸아민 (0.35 g) 및 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (0.34 g) 의 디클로로메탄 (30 mL) 중의 혼합물을 밤새 교반하고, 이에 물 (30 mL) 을 첨가하였다. 유기층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (20 mL x 3) 에 의해 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (773 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00208
C) 2-(2-브로모-4-(메톡시메톡시)페닐)-N-메톡시-N-메틸아세트아미드
2-(2-브로모-4-히드록시페닐)-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (1.37 g) 의 THF (5 mL) 중의 용액을 수소화나트륨 (0.22 g) 의 THF (30 mL) 중의 현탁액에 0℃ 에서 천천히 첨가하였다. 10 분 동안 교반한 후, 브로모(메톡시)메탄 (1.25 g) 을 0℃ 에서 적가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트 (30 mL x 3) 로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.34 g) 을 수득하였다.
Figure pct00209
D) 1-(2-브로모-4-(메톡시메톡시)페닐)프로판-2-온
2-(2-브로모-4-(메톡시메톡시)페닐)-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (4.30 g) 의 에테르 (93 mL) 중의 혼합물에 메틸 마그네슘 브로마이드 (에테르 중 3 M, 63 mL) 를 0℃ 에서 적가하였다. 첨가 후, 용액을 0℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 염화암모늄에 붓고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 2) 로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (23 g) 을 수득하였다.
Figure pct00210
E) 1-(2-브로모-4-(메톡시메톡시)페닐)-2-(5-(트리이소프로필실릴옥시)피리딘-2-일)프로판-2-올
-78℃ 에서 2-브로모-5-(트리이소프로필실릴옥시)피리딘 (26.6 g) 의 에테르 (80 mL) 중의 용액에 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 32.2 mL) 을 적가하였다. 동일 온도에서 10 분 동안 교반한 후, 1-(2-브로모-4-(메톡시메톡시)페닐)프로판-2-온 (11 g) 의 디에틸에테르 (40 mL) 중의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78℃ 에서 5 시간 동안 교반하고, 빙냉 포화 염화암모늄에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (9.6 g) 을 수득하였다.
Figure pct00211
F) 2-(6-(메톡시메톡시)-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-5-(트리이소프로필실릴옥시)피리딘
1-(2-브로모-4-(메톡시메톡시)페닐)-2-(5-(트리이소프로필실릴옥시)피리딘-2-일)프로판-2-올 (9.6 g), 구리 요오디드(I) (3.5 g), 탄산세슘 (5.1 g) 의 톨루엔 (60 mL, 약 0.6 mL DMF 함유) 중의 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 혼합물을 여과하고 고체를 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여과액을 감압 하 농축하고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (8 g) 을 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 444.2
G) 6-(6-(메톡시메톡시)-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피리딘-3-올
2-(6-(메톡시메톡시)-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)-5-(트리이소프로필실릴옥시)피리딘 (8 g) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (5.66 g) 의 THF (30 mL) 중의 혼합물을 주변 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (4.66 g) 을 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 288.0
H) 6-(6-(메톡시메톡시)-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피리딘-3-올의 부분입체이성질체
6-(6-(메톡시메톡시)-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피리딘-3-올의 부분입체이성질체성 혼합물을 분취용 HPLC (컬럼: CHIRALPAK AD-H, 4.6 x 250 mm, 5 μm, 이동상: 메탄올) 에 의해 분리하여 보다 극성인 이성질체 (보다 단기의 체류 시간) 를 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 288.0.
100%de
I) tert-부틸 [(1S)-2-({6-[6-(메톡시메톡시)-2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트의 부분입체이성질체
디이소프로필 아조디카르복실레이트의 용액 (톨루엔 중 1.9 M, 2.20 mL) 을 6-(6-(메톡시메톡시)-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피리딘-3-올의 부분입체이성질체 (보다 단기의 체류 시간, 800 mg), (S)-tert-부틸 (1-히드록시프로판-2-일)카르바메이트 (976 mg) 및 트리페닐포스핀 (1100 mg) 의 톨루엔 (20 mL) 중의 용액에 주변 온도에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트과 물 사이에 분배시켰다. 분리된 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (1100 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00212
J) 2-(5-{[(2S)-2-아미노프로필]옥시}피리딘-2-일)-2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-올 디히드로클로라이드의 부분입체이성질체
4 M 염화수소/에틸 아세테이트의 용액 (10 mL) 을 에틸 아세테이트 (20 mL) 중의 tert-부틸 [(1S)-2-({6-[6-(메톡시메톡시)-2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트의 부분입체이성질체 (1000 mg) 의 용액에 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (650 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00213
K) N-[(1S)-2-{[6-(6-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일)피리딘-3-일]옥시}-1-메틸에틸]아세트아미드의 부분입체이성질체
아세트산 무수물의 용액 (0.126 mL) 을 피리딘 (15 mL) 중의 2-(5-{[(2S)-2-아미노프로필]옥시}피리딘-2-일)-2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-올의 부분입체이성질체 (500 mg) 의 용액에 주변 온도에서 적가하였다. 주변 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 메탄올 (15 mL) 및 4 M 수산화나트륨 (10 mL) 으로 희석하였다. 혼합물을 주변 온도에서 15 시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 하 제거하고, 수용액을 4 M 염산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (350 mg) 을 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 343.1
L) N-[(1S)-2-({6-[6-(시클로프로필메톡시)-2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드의 부분입체이성질체
(브로모메틸)시클로프로판 (177 mg), N-[(1S)-2-{[6-(6-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일)피리딘-3-일]옥시}-1-메틸에틸]아세트아미드의 부분입체이성질체 (150 mg) 및 탄산칼륨 (72.7 mg) 의 DMF (3 mL) 중의 혼합물을 80℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 분리된 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (150 mg) 을 수득하였다.
실시예 118
N-[(1S)-2-({6-[6-(시클로프로필메톡시)-2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드의 부분입체이성질체
A) 6-(6-(메톡시메톡시)-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피리딘-3-올의 부분입체이성질체
6-(6-(메톡시메톡시)-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피리딘-3-올의 부분입체이성질체성 혼합물을 분취용 HPLC (컬럼: CHIRALPAK AD-H, 4.6 x 250 mm, 5 μm, 이동상: 메탄올) 에 의해 분리하여 덜 극성인 이성질체 (보다 장기의 체류 시간) 를 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 288.0.
100%de
B) N-[(1S)-2-({6-[6-(시클로프로필메톡시)-2-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드의 부분입체이성질체
실시예 117, 단계 I, J, K 및 L 과 유사한 방법에 의해, 6-(6-(메톡시메톡시)-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-2-일)피리딘-3-올의 부분입체이성질체 (보다 장기의 체류 시간) 를 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 119
N-[(1S)-2-({6-[6-(시클로프로필메톡시)-2-에틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드의 부분입체이성질체
A) 1-(2-브로모-4-(메톡시메톡시)페닐)부탄-2-온
실시예 117, 단계 D 와 유사한 방법에 의해, 메틸 마그네슘 브로마이드 대신 에틸마그네슘 브로마이드를 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00214
B) 6-(2-에틸-6-(메톡시메톡시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일)피리딘-3-올
실시예 117, 단계 E ~ G 와 유사한 방법에 의해, 1-(2-브로모-4-(메톡시메톡시)페닐)부탄-2-온을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 302.1.
C) 6-(2-에틸-6-(메톡시메톡시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일)피리딘-3-올의 부분입체이성질체
6-(2-에틸-6-(메톡시메톡시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일)피리딘-3-올의 부분입체이성질체성 혼합물을 분취용 HPLC (컬럼: CHIRALPAK AD-H, 4.6 x 250 mm, 5 μm, 이동상: 에탄올) 에 의해 분리하여 보다 극성인 이성질체 (보다 단기의 체류 시간) 를 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 302.0.
100%de
D) N-[(1S)-2-({6-[6-(시클로프로필메톡시)-2-에틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드의 부분입체이성질체
실시예 117, 단계 I, J, K 및 L 과 유사한 방법에 의해, 6-(2-에틸-6-(메톡시메톡시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일)피리딘-3-올의 부분입체이성질체 (보다 단기의 체류 시간) 를 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 120
N-[(1S)-2-({6-[6-(시클로프로필메톡시)-2-에틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드의 부분입체이성질체
A) 6-(2-에틸-6-(메톡시메톡시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일)피리딘-3-올의 부분입체이성질체
6-(2-에틸-6-(메톡시메톡시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일)피리딘-3-올의 부분입체이성질체성 혼합물을 분취용 HPLC (컬럼: CHIRALPAK AD-H, 4.6 x 250 mm, 5 μm, 이동상: 에탄올) 에 의해 분리하여 덜 극성인 이성질체 (보다 장기의 체류 시간) 를 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 302.0.
100%de
B) N-[(1S)-2-({6-[6-(시클로프로필메톡시)-2-에틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드의 부분입체이성질체
실시예 117, 단계 I, J, K 및 L 과 유사한 방법에 의해, 6-(2-에틸-6-(메톡시메톡시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일)피리딘-3-올의 부분입체이성질체 (보다 장기의 체류 시간) 를 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 121
N-[(1S)-2-({6-[2-시클로프로필-6-(시클로프로필메톡시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드의 부분입체이성질체
A) 2-(2-브로모-4-(메톡시메톡시)페닐)-1-시클로프로필에타논
실시예 117, 단계 D 와 유사한 방법에 의해, 시클로프로필메틸 마그네슘 브로마이드 대신 에틸마그네슘 브로마이드를 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 298.9.
B) 6-(2-시클로프로필-6-(메톡시메톡시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일)피리딘-3-올
실시예 117, 단계 E ~ G 와 유사한 방법에 의해, 2-(2-브로모-4-(메톡시메톡시)페닐)-1-시클로프로필에타논을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 314.1.
C) 6-(2-시클로프로필-6-(메톡시메톡시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일)피리딘-3-올의 부분입체이성질체
6-(2-시클로프로필-6-(메톡시메톡시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일)피리딘-3-올의 부분입체이성질체성 혼합물을 분취용 HPLC (컬럼: CHIRALPAK AD-H, 4.6 x 250 mm, 5 μm, 이동상: 에탄올) 에 의해 분리하여 보다 극성인 이성질체 (보다 단기의 체류 시간) 를 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 314.0.
100%de
D) N-[(1S)-2-({6-[2-시클로프로필-6-(시클로프로필메톡시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드의 부분입체이성질체
실시예 117, 단계 I, J, K 및 L 과 유사한 방법에 의해, 6-(2-시클로프로필-6-(메톡시메톡시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일)피리딘-3-올의 부분입체이성질체 (보다 단기의 체류 시간) 를 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 122
N-[(1S)-2-({6-[2-시클로프로필-6-(시클로프로필메톡시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드의 부분입체이성질체
A) 6-(2-시클로프로필-6-(메톡시메톡시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일)피리딘-3-올의 부분입체이성질체
6-(2-시클로프로필-6-(메톡시메톡시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일)피리딘-3-올의 부분입체이성질체성 혼합물을 분취용 HPLC (컬럼: CHIRALPAK AD-H, 4.6 x 250 mm, 5 μm, 이동상: 에탄올) 에 의해 분리하여 덜 극성인 이성질체 (보다 장기의 체류 시간) 를 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 314.0.
100%de
B) N-[(1S)-2-({6-[2-시클로프로필-6-(시클로프로필메톡시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드의 부분입체이성질체
실시예 117, 단계 I, J, K 및 L 과 유사한 방법에 의해, 6-(2-시클로프로필-6-(메톡시메톡시)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일)피리딘-3-올의 부분입체이성질체 (보다 장기의 체류 시간) 를 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 123
N-[(1S)-2-{4-[6-(시클로프로필메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3,5-디플루오로페녹시}-1-메틸에틸]아세트아미드
A) tert-부틸 [(1S)-2-(4-브로모-3,5-디플루오로페녹시)-1-메틸에틸]카르바메이트
4-브로모-3,5-디플루오로페놀 (5.0 g), tert-부틸 [(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]카르바메이트 (5 g) 및 트리페닐포스핀 (7.5 g) 의 THF (50 mL) 중의 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (톨루엔 중 1.9 M, 14 mL) 를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 60℃ 에서 밤새 교반하고 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (5.1 g) 을 수득하였다.
Figure pct00215
B) tert-부틸 [(1S)-2-(4-에티닐-3,5-디플루오로페녹시)-1-메틸에틸]카르바메이트
tert-부틸 [(1S)-2-(4-브로모-3,5-디플루오로페녹시)-1-메틸에틸]카르바메이트 (5.1 g), 에티닐(트리메틸)실란 (3.9 mL), 구리 요오디드 (I) (0.26 g), 디클로로팔라듐-트리페닐포스핀 (1:2) (0.98 g) 및 트리에틸아민 (3.9 mL) 의 톨루엔 (50 mL) 중의 혼합물을 100℃ 에서 밤새 Ar 분위기 하에 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 THF (50 mL) 에 용해하고 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1.0 M, 28 mL) 를 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.5 g) 을 수득하였다.
Figure pct00216
C) tert-부틸 [(1S)-2-(4-{[5-(시클로프로필메톡시)피리딘-2-일]에티닐}-3,5-디플루오로페녹시)-1-메틸에틸]카르바메이트
tert-부틸 [(1S)-2-(4-에티닐-3,5-디플루오로페녹시)-1-메틸에틸]카르바메이트 (2.5 g), 2-브로모-5-(시클로프로필메톡시)피리딘 (1.8 g), 구리 요오디드 (I) (0.15 g), 디클로로팔라듐-트리페닐포스핀 (1:2) (0.56 g) 및 트리에틸아민 (2.2 mL) 의 톨루엔 (20 mL) 중의 혼합물을 100℃ 에서 밤새 아르곤 분위기 하에 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.3 g) 을 수득하였다.
Figure pct00217
D) tert-부틸 [(1S)-2-{4-[6-(시클로프로필메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3,5-디플루오로페녹시}-1-메틸에틸]카르바메이트
에틸 N-((메시틸술포닐)옥시)에탄이미도에이트 (1.794 g) 의 THF (2 mL) 중의 빙냉 교반 용액에 과염소산 (0.759 ml) 을 적가하였다. 0℃ 에서 20 분 동안 교반한 후, 혼합물을 빙수에 부었다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고 물로 세정하였다. 고체를 tert-부틸 [(1S)-2-(4-{[5-(시클로프로필메톡시)피리딘-2-일]에티닐}-3,5-디플루오로페녹시)-1-메틸에틸]카르바메이트 (1.31 g) 의 THF (13 mL) 중의 용액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하 농축하고 잔류물을 DMF (13 mL) 에 용해하였다. 탄산칼륨 (0.790 g) 을 상기 혼합물에 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (130 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00218
E) N-[(1S)-2-{4-[6-(시클로프로필메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3,5-디플루오로페녹시}-1-메틸에틸]아세트아미드
tert-부틸 [(1S)-2-{4-[6-(시클로프로필메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3,5-디플루오로페녹시}-1-메틸에틸]카르바메이트 (130 mg) 및 4 M 염화수소-에틸 아세테이트 (2 mL) 의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔류물에 피리딘 (2 mL) 및 아세트산 무수물 (0.26 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고 감압 하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (40 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00219
표 1-1 ~ 표 1-16 은 실시예 화합물의 화합물 명칭, 구조식 및 MS 측정값을 나타낸다.
MS 측정값은 일반적으로 양성 모드로의 것들 (ESI+) 을 나타내며, 음성 모드로의 것들 (ESI-) 은 [M-H]- 에 의해 수반된다. 또한, 나트륨 이온 (+Na) 이 분자 이온 피크에 추가되는 분획물 피크가 양성 모드 (ESI+) 에서 관찰되는 경우, [M+Na]+ 를 또한 나타낸다.
Figure pct00220
Figure pct00221
Figure pct00222
Figure pct00223
Figure pct00224
Figure pct00225
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
Figure pct00229
Figure pct00230
Figure pct00231
Figure pct00232
Figure pct00233
Figure pct00234
Figure pct00235
Figure pct00236
Figure pct00237
실험예 1
이하의 방법으로 본 발명의 화합물의 ACC2 저해 작용을 평가했다.
(1) 인간 ACC2 유전자의 클로닝 및 재조합 바큘로바이러스 (Baculovirus) 의 제조
인간 ACC2 유전자를, 주형으로서 인간 골격 근육 cDNA 라이브러리 (Clontech) 및 하기에 나타낸 프라이머 1 및 프라이머 2 를 이용해 PCR 로 클로닝하였다. 프라이머 1 및 프라이머 2 는 인간 ACC2 유전자의 염기 서열 (Genbank Accession U89344) 의 정보를 바탕으로 해 SalI, XbaI 제한 효소 인지 서열을 첨가함으로써 제조하였다.
Figure pct00238
PCR 를 Pyrobest DNA 폴리머라아제 (TAKARA BIO INC.) 를 이용하여 수행했다. 수득한 PCR 생성물을 pT7 Blue 벡터 (Novagen) 로 클로닝하고, 염기 서열 확인 후, 제한 효소 SalI 및 XbaI 로 소화 (digest) 시켰다. 수득한 DNA 단편을, 제한 효소 SalI 및 XbaI 로 소화시킨 pFAST-BacHTa (Invitrogen) 에 삽입해 발현 플라스미드 ACC2/pFAST-BacHTa 를 제조했다.
미토콘드리아 타겟 서열이 없는 ACC2 의 발현 플라스미드를, 주형으로서 상기 발현 플라스미드와, 인간 ACC2 유전자 염기 서열 (Genbank Accession U89344) 정보를 참조해 제조한 프라이머 3 (SalI 제한 효소 인지 서열을 첨가했음) 및 프라이머 4 를 이용하는 PCR 로 제조했다.
Figure pct00239
PCR 을 Pyrobest-DNA 폴리머라아제 (TAKARA BIO INC.) 를 이용하여 수행했다. 수득한 PCR 생성물을 pT7 Blue 벡터 (Novagen) 로 클로닝하고, 염기 서열 확인 후, 제한 효소 SalI 및 AflII 로 소화시켰다. 수득한 DNA 단편을, 제한 효소 SalI 및 AflII 로 소화시킨 ACC2/pFAST-BacHTa 에 삽입해, 발현 플라스미드ACC2mito7/pFAST-BacHTa 를 제조했다.
발현 플라스미드 ACC2mito7/pFAST-BacHTa 및 BAC-TO-BAC Baculovirus Expression System (Invitrogen) 을 이용해, 재조합 바큘로바이러스의 바이러스 스톡 BAC-ACC2 (N 말단 제거됨 (이하, Nd)) 를 제조했다.
(2) ACC2 (Nd) 단백질의 제조
SF-9 세포 (Invitrogen) 를, 곤충 세포용 배지 (2L) (10% 소 태아 혈청 (Trace), 50 mg/L 겐타마이신 (Invitrogen), 0.1% Pluronic F-68 (Invitrogen) 을 함유하는 Sf-900IISFM 배지 (Invitrogen)) 에, 0.5x106 세포/mL 로 접종하고, 27℃, 20 rpm, 요동 각도 6°, 산소 농도 30% 로 Wave Bioreactor (Wave) 에서 진탕 하 배양했다.
배양 4 일째에, 3 L 의 곤충 세포용 배지를 첨가하고, 요동 각도를 8°로 설정한 다음 세포를 추가로 배양했다. 배양 5 일째에, 100 ml 의 재조합 바큘로바이러스 BAC-ACC2 (Nd) 를 첨가하고, 5 L 의 곤충 세포용 배지를 추가로 첨가하고, 요동 각도를 11°로 설정하고, 세포를 3 일간 배양했다. 배양 배지를 1000 x g 에서 10 분 원심분리하여 바이러스-감염 세포를 수득했다. 이 세포를 인산염 완충 식염수 (Invitrogen) 로 세정하고, 동일한 조건 하에서 원심분리했다. 수득한 세포를 -80℃ 로 동결 보존하였다.
동결보존된 세포를 얼음 속에서 융해 후, 10% 글리세롤, 0.13 M NaCl, 1 mM EDTA, 25 mM 나트륨 β-글리세로포스페이트 및 1 mM 나트륨 오르토바나데이트를 함유하고, 완전 프로테아제 저해제 (Nippon Boehringer Ingelheim Co., Ltd.) 로 보충된 25 mM HEPES 완충액 (pH 7.5) 900 mL 에서 현탁했다. 수득한 현탁액을 3 회 폴리트론 균질화기 (Kinematica) 에서 20,000 rpm 으로 30 초 동안 균질화하였다. 수득한 세포 파쇄 용액을 31000x g 에서 60 분 동안 원심분리하여 청정화한 후, 0.45㎛ 필터를 통해 여과시켰다. 여과액을 60 mL 의 Ni-NTA Super Flow Gel (QUIAGEN) 로 패킹된 컬럼을 통해 약 5 mL/min 유속으로 통과시켰다. 컬럼을 완충액 A (0.3 M NaCl 을 함유하는 50 mM HEPES (pH 7.5)) 으로 세정하고, 추가로 20 mM 이미다졸 함유 완충액 A 로 세정한 다음 100 mM 이미다졸 함유 완충액 A 로 용리했다. 용리액을 분자량 컷 오프 (cut off) 30 K 의 Vivaspin 20 (Vivascience) 으로 농축했다. 수득한 농축물을 10 mM MgCl2, 2 mM 디티오트레이톨, 10 mM 트리포타슘 시트레이트 및 0.3 M NaCl 을 함유하는 50 mM HEPES (pH 7.5) 에 대해 투석했다. 투석 내액을 0.22 ㎛ 필터를 통해 여과해 ACC2 (Nd) 를 수득했다. 수득한 ACC2 (Nd) 를 -80℃ 에서 동결건조했다.
(3) ACC2 저해 작용의 측정
상기 (2) 에서 수득한 ACC2 (Nd) (1.1 mg/ml) 를, 효소 반응 완충액 (50 mM HEPES (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 10 mM 트리포타슘 시트레이트, 2 mM 디티오트레이톨, 0.75 mg/ml 지방산 없는 BSA) 으로 6.4 ㎍/ml 의 농도로 희석하고, 혼합물을 10 ㎕ 씩 384 웰 검정 플레이트 (Nunc 265196) 의 각 웰에 첨가했다. 디메틸 술폭시드 (DMSO) 중에 용해된 테스트 화합물을 효소 반응 완충액으로 희석하고, 수득한 용액 (5 ㎕) 을 각 웰에 첨가했다. 혼합물을 30℃ 에서 20 분 동안 인큐베이션했다. 이어서, 기질 용액 (50 mM KHCO3, 200 μM ATP, 200 μM 아세틸-CoA, 5 ㎕) 을 각 웰에 첨가하고, 혼합물을 30℃ 에서 20 분간 반응시켰다 (테스트 화합물 첨가군).
추가로, 상기와 동일한 방식으로 하나, 테스트 화합물은 첨가하지 않은 반응을 수행했다 (테스트 화합물 비첨가군).
게다가, 상기와 동일한 방식으로 하나, 테스트 화합물 및 아세틸-CoA 은 첨가하지 않은 반응을 수행했다 (대조군).
수득한 반응 혼합물 각각에 말라카이트 (malachite) 그린 용액을 5 ㎕ 첨가하고 이 혼합물을 교반함으로써 반응을 켄칭시켰다. 수득한 반응 혼합물을 실온에서 20 분 정치시키고, 흡광도 (620 nm) 을 wallac1420 (PerkinElmer Japan Co., Ltd.) 을 이용해 측정했다. 상기 말라카이트 그린 용액은, 용액 A (0.12% 말라카이트 그린 용액, 5N H2SO4 로 제조, 차광하 4℃ 에서 보존), 용액 B (7.5% 암모늄 몰리브데이트 수용액, 이용시 제조) 및 용액 C (11% Tween 20 수용액, 실온에서 보존) 를 용액 A: 용액 B: 용액 C=100:25:2 (부피비) 의 비율로 혼합함으로써 제조하였다.
ACC 저해율 (%) 을 하기 산출식에 따라 측정했다.
(1-(테스트 화합물 첨가군의 흡광도 - 대조군의 흡광도)÷ (테스트 화합물 비첨가군의 흡광도 - 대조군의 흡광도)) x 100
10 μM 의 테스트 화합물에서의 ACC2 에 대한 저해율 (%) 을 표 2-1 및 표 2-2 에 나타낸다.
Figure pct00240
Figure pct00241
실험예 2
구입한 5 주령의 수컷 F344/Jcl 래트 (CLEA Japan, Inc., Tokyo) 를 사육 환경에 순응시키고, 10 주령 때 말로닐 CoA 함량 측정 실험에 사용했다. 말로닐 CoA 함량 측정 실험을 위해, 테스트 화합물 투여 3 일 전 오전에 (8:00-11:00) 체중을 측정해, 래트를 투여군 간 체중의 분산도가 적은 방식으로 군으로 나눴다. 테스트 화합물을 0.5% 메틸 셀룰로오스 (Wako) 현탁액으로서 위관 투여 1 일 전 오후에 (12:00-17:00) 5 mL/kg 용량으로 제조하여 테스트 화합물 투여 당일에 체중에 따라 위관 투여했다. 비히클 군은 용매 (0.5% 메틸 셀룰로오스) 하나만으로 위관 투여하였다. 대퇴 근육을 테스트 화합물 투여 후 2 시간 후에 신속히 제거해 조각 (80 ~ 150 mg) 으로 얇게 자르고 에펜도르프 튜브에 넣고 액체 질소 중 신속히 동결하고, 말로닐 CoA 함량 측정에 사용할 때까지 -80℃에 보관했다.
Multi-비즈 분쇄기 (Multi-beads shocker; MB400U, Yasui Kikai Corporation) 에서 측정 중량으로 상기 동결된 조직을 파쇄하고, 내부 표준 물질 ([13C3]-말로닐 CoA 리튬 염 (100 pmol/mL, Sigma-Aldrich)) 을 함유하는 추출액 (6% 과염소산:수성 디-n-부틸아몸늄 아세테이트 용액 (IPC-DBAA, 0.5 mol/L, TOKYO CHEMICAL INDUSTRY CO., LTD.)=1000:1, 500 ㎕) 을 첨가하고, 혼합물을 Multi-비즈 샤커에 다시 적용함으로써, 말로닐 CoA 측정을 위한 샘플 균질액을 제조했다. 전량의 추출액을 원심분리하고 (13,000 rpm, 2 분), 상청액을 고체 상 추출 카트리지 (OASIS HLB 1 cc/30 mg, WAT05882, Waters) 에 첨가해 고체 상 추출을 수행했다. 사용된 고체 상 추출 카트리지는 사전에 용액 A (500 ㎕, 50% 아세토니트릴) 로 활성화시키고 추가로 용액 B (1 mL, 6% 과염소산:IPC-DBAA=1000:1) 으로 2 회 평형화했었다. 상기 샘플을 고체 상 카트리지에 첨가하고, 초순수 (1 mL) 로 2 회 세정하고 용액 A (500 ㎕) 로 용리했다. 상기 용리액을 직접 LC/MS/MS 분석에 사용했다. 100 ㎕ 의 4% 수성 BSA (w/v) 용액을, 조직 샘플과 같이, 내부 표준 물질과 함께 첨가되어 고체 상 추출에 적용된 100 mg 의 조직으로 간주하면서, 분석 곡선을 위한 샘플을 공지된 농도로 말로닐 CoA 리튬 염 (Sigma-Aldrich) 과 함께 첨가하였다. LC/MS/MS 분석을 위한 HPLC 는, Prominence (SHIMADZU Corporation) 및 CAPCELL PAK C18 AQ (입자 크기; 3 ㎛, 내부 직경; 2.0 mm, 길이; 35 mm, Shiseido Co., Ltd.) 을 분리 컬럼으로 이용하고, 이동상 (A) 10 mmol/L 암모늄 아세테이트/IPC-DBAA (100:1, v/v, pH 9.0) 및 이동상 (B) 아세토니트릴의 구배 모드로 수행했다. 구배 프로그램에는 이동상 (B) 농도의 0 분 (분석 개시점) 에서의 5% 에서 2 분에서의 35% 로, 그 이후 2.1 분까지 100% 로의 선형 증가, 6 분까지 100% 액체 공급, 6.1 분까지 5% 로 감소 및 동일한 조건 하 분석 마지막까지 (10 분) 액체 공급이 포함된다. 변환 밸브를 이용해, 분석 시간 2.0-6.0 분의 용리액을 MS/MS 에 도입했다. 40℃ 의 컬럼 온도 및 10 ㎕ 의 샘플 주입 부피로 분석을 수행하였다. 사용된 질량 분광계는 API5000 (AB Sciex) 로, 이온화 모드로서 터보 이온 분무 (turboion spray) 를 이용하고, 이온은 음이온 모드에서 선택 반응 모니터링 (SRM) 으로써 검출하였다. 이온 분무로서, 제로 공기를 이용하고 이온화를 4.5 kV 에서 수행했다. 질소를 이온의 충돌-유도 분해에 사용했다. 모니터 이온으로서, 전구체 이온 및 분절 이온을 각각 말로닐 CoA; m/z 852.0→m/z 808.0 및 [13C3]-말로닐 CoA; m/z 855.0→m/z 810.0 Da 로 설정했다. 정량적 산출을 위해, 내부 표준 ([13C3]-말로닐 CoA) 및 말로닐 CoA 의 피크 면적비를 이용하고, 각 샘플의 말로닐 CoA 농도를 각 농도에서 표준 분석 곡선의 회귀식으로부터 산출했다 (1/칭량 농도). 모든 값을 평균±표준편차로 나타내고 Steel 테스트를 통계 분석에 사용했다. 그 결과를 표 3 에 나타낸다.
Figure pct00242
제형예 1 (캡슐 제조)
1) 실시예 1 의 화합물 30 mg
2) 미세 분할 분말 셀룰로오스 10 mg
3) 락토오스 19 mg
4) 마그네슘 스테아레이트 1 mg
총 60 mg
1), 2), 3) 및 4) 를 혼합하고, 젤라틴 캡슐에 충전한다.
제형예 2 (정제 제조)
1) 실시예 1 의 화합물 30 g
2) 락토오스 50 g
3) 옥수수전분 15 g
4) 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스 44 g
5) 마그네슘 스테아레이트 1 g
1000 정 총 140 g
1), 2) 및 3) 의 총양 및 4) (30 g) 을 물로 혼련하고, 진공 건조하고 체질한다. 체질 분말을 4) (14 g) 및 5) (1 g) 와 혼합하고, 혼합물을, 1 정 당 30 mg 의 실시예 1 의 화합물을 함유하는 1000 개의 정제를 수득하도록, 타정기로 펀칭하였다.
산업적 이용가능성
본 발명의 화합물은 ACC (아세틸-CoA 카르복실라아제) 저해 작용을 지니며, 비만증, 당뇨병, 고혈압, 고지질혈증, 심부전, 당뇨병성 합병증, 대사 증후군, 근육감소증, 암 등의 예방 또는 치료에 유용하다.
본 출원은 일본에 출원한 특허 출원 제 266097/2010 및 175330/2011 을 기초로 하고, 이의 내용은 본문에서 참조로 삽입하였다.
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Claims (18)

  1. 하기 화학식 (I) 로 나타낸 화합물, 또는 그 염:
    Figure pct00243

    [식 중,
    R1 은 화학식 -COR2 (식 중, R2 은 수소 원자 또는 치환기임) 으로 나타낸 기, 또는 임의 치환된 5- 또는 6-원 방향족 고리기이고;
    R3 은 할로겐 원자(들)로 임의 치환된 C1-6 알킬기 또는 임의 치환된 C3-6 시클로알킬기이고;
    R4a 및 R4b 은 독립적으로 수소 원자 또는 치환기이고;
    X 는 O, CO, CR5aR5b (식 중, R5a 및 R5b 은 독립적으로 수소 원자 또는 치환기임), NR5c (식 중, R5c 은 수소 원자 또는 임의 치환된 C1-6 알킬기임), S, SO, 또는 S(O)2 이고;
    고리 A 는 임의로는 추가 치환된 5- 또는 6-원 방향족 고리이고;
    고리 P 및 고리 Q 에 있어서,
    (1) 고리 P 는 임의로는 추가 치환된 5-원 방향족 고리이고, 고리 Q 는 임의로는 추가 치환된 6-원 고리이며, 고리 P 와 고리 Q 가 융합되어 임의로는 추가 치환된 바이시클릭 방향족 고리를 형성하거나, 또는
    (2) 고리 P 는 임의로는 추가 치환된 5-원 비방향족 고리이고, 고리 Q 는 임의로는 추가 치환된 6-원 방향족 고리이며, 고리 P 와 고리 Q 가 융합되어 임의로는 추가 치환된 바이시클릭 비방향족 고리를 형성하고; 및
    R6 은 임의 치환된 C1-6 알킬기 또는 임의 치환된 C3-6 시클로알킬기임].
  2. 제 1 항에 있어서, R1 은 화학식 -COR2 으로 나타낸 기이고,
    이때,
    R2 은
    (a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기;
    (b) C1-6 알콕시기; 또는
    (c) C1-6 알킬기(들)로 임의 모노- 또는 디-치환된 아미노기
    인 화합물 또는 염.
  3. 제 1 항에 있어서, 고리 P 와 고리 Q 의 융합에 의해 형성된 "임의로는 추가 치환된 바이시클릭 방향족 고리" 또는 "임의로는 추가 치환된 바이시클릭 비방향족 고리" 는
    Figure pct00244

    이고,
    이들 각각은 하기로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 임의로는 추가 치환되는 화합물 또는 염:
    (1) 할로겐 원자,
    (2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기,
    (3) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C3-6 시클로알킬기, 및
    (4) 시아노기.
  4. 제 1 항에 있어서, R3 은 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기이고, R4a 및 R4b 은 각각 수소 원자인 화합물 또는 염.
  5. 제 1 항에 있어서, X 는 O, CO 또는 CH2 인 화합물 또는 염.
  6. 제 1 항에 있어서, R6 은 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기인 화합물 또는 염:
    (a) 할로겐 원자, 및
    (b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C3-6 시클로알킬기.
  7. 제 1 항에 있어서, 고리 A 는 벤젠, 임의 산화된 피리딘, 피리미딘, 피라졸 또는 이속사졸로, 이들 각각은 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환되는 화합물 또는 염:
    (1) 할로겐 원자,
    (2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기,
    (3) C1-6 알콕시기, 및
    (4) C7-13 아르알킬기.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R1 은 화학식 -COR2 로 나타낸 기이고,
    이때,
    R2 은
    (a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기;
    (b) C1-6 알콕시기; 또는
    (c) C1-6 알킬기(들)로 임의 모노- 또는 디-치환된 아미노기
    이고,
    고리 P 및 고리 Q 의 융합에 의해 형성된 "임의로는 추가 치환된 바이시클릭 방향족 고리" 또는 "임의로는 추가 치환된 바이시클릭 비방향족 고리" 는
    Figure pct00245

    이고,
    이들 각각은 임의로는 하기로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 추가 치환되고:
    (1) 할로겐 원자,
    (2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기,
    (3) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C3-6 시클로알킬기, 및
    (4) 시아노기,
    R3 은 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기이고,
    R4a 및 R4b 는 각각 수소 원자이고,
    X 는 O, CO 또는 CH2 이고,
    R6 은 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기이고:
    (a) 할로겐 원자, 및
    (b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C3-6 시클로알킬기, 및
    고리 A 는 벤젠, 임의 산화된 피리딘, 피리미딘, 피라졸 또는 이속사졸로, 이들 각각은 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환되는 화합물 또는 염:
    (1) 할로겐 원자,
    (2) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기,
    (3) C1-6 알콕시기, 및
    (4) C7-13 아르알킬기.
  9. N-[(1S)-2-({6-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드 또는 그 염.
  10. N-[(1S)-2-({6-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-5-플루오로피리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드 또는 그 염.
  11. N-[(1S)-2-{[6-(6-에톡시-1,3-벤족사졸-2-일)피리딘-3-일]옥시}-1-메틸에틸]아세트아미드 또는 그 염.
  12. 제 1 항의 화합물 또는 염을 포함하는 약제.
  13. 제 12 항에 있어서, 아세틸-CoA 카르복실라아제 저해제인 약제.
  14. 제 12 항에 있어서, 비만증 또는 당뇨병의 예방 또는 치료제인 약제.
  15. 유효량의 제 1 항의 화합물 또는 염을 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서의 아세틸-CoA 카르복실라아제의 저해 방법.
  16. 유효량의 제 1 항의 화합물 또는 염을 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서의 비만증 또는 당뇨병의 예방 또는 치료 방법.
  17. 비만증 또는 당뇨병의 예방 또는 치료제 제조를 위한 제 1 항의 화합물 또는 염의 용도.
  18. 제 1 항에 있어서, 비만증 또는 당뇨병의 예방 또는 치료에서 사용되기 위한 화합물 또는 염.
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