EA030942B1 - Ингибиторы акк и их применение - Google Patents

Ингибиторы акк и их применение Download PDF

Info

Publication number
EA030942B1
EA030942B1 EA201591960A EA201591960A EA030942B1 EA 030942 B1 EA030942 B1 EA 030942B1 EA 201591960 A EA201591960 A EA 201591960A EA 201591960 A EA201591960 A EA 201591960A EA 030942 B1 EA030942 B1 EA 030942B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
compound according
compounds
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
Prior art date
Application number
EA201591960A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201591960A1 (ru
Inventor
Джереми Роберт Гринвуд
Джеральдин С. Харриман
Джордж Борг
Крейг Е. Массе
Original Assignee
Джилид Аполло, Ллс
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=51867753&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA030942(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Джилид Аполло, Ллс filed Critical Джилид Аполло, Ллс
Publication of EA201591960A1 publication Critical patent/EA201591960A1/ru
Publication of EA030942B1 publication Critical patent/EA030942B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pretreatment Of Seeds And Plants (AREA)

Abstract

Согласно изобретению предложены соединения общей формулы Iгде все заместители такие, как определено в формуле изобретения. Указанные соединения подходят для применения в качестве ингибиторов ацетил-КоА-карбоксилазы (АКК). Также согласно настоящему изобретению предложены композиции указанных соединений и способы применения таких соединений.

Description

Данное изобретение дополнительно относится к сельскохозяйственной композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение формулы I, как описано выше, или его сельскохозяйственной приемлемой соли и жидкому или твердому носителю. Подходящие носители, а также вспомогательные вещества и другие активные соединения, которые также могут содержаться в композиции согласно настоящему изобретению, определены ниже.
Подходящие сельскохозяйственно приемлемые соли включают, но не ограничиваются ими, соли таких катионов или кислотно-аддитивные соли таких кислот, чьи катионы и анионы соответственно не имеют негативного влияния на фунгицидное действие соединений формулы I. Таким образом, подходящими катионами являются, в частности, ионы щелочных металлов, предпочтительно натрия и калия, щелочно-земельных металлов, предпочтительно кальция, магния и бария, и переходных металлов, пред
- 29 030942 почтительно марганца, меди, цинка и железа, а также ион аммония, который при желании, может нести от одного до четырех C1 -Q-алкильных заместителя и/или один фенильный или бензильный заместитель, предпочтительно диизопропиламмония, тетраметиламмония, тетрабутиламмония, триметилбензиламмония. Дополнительные сельскохозяйственно приемлемые соли содержат фосфоний ионы, ионы сульфония, предпочтительно три(С1-С4-алкил)сульфония и ионы сульфоксония, предпочтительно три(С1-С4алкил)сульфоксония. Предпочтительными анионами кислотно-аддитивных солей являются, прежде всего, хлориды, бромиды, фториды, гидросульфаты, сульфаты, дигидрогенфосфат, гидроортофосфат, фосфат, нитраты, бикарбонаты, карбонаты, гексафторсиликаты, гексафторфосфаты, бензоаты и анионы C1Щ-алкановых кислот, предпочтительно формиаты, ацетаты, пропионаты и бутираты. Такие сельскохозяйственно приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть получены взаимодействием соединений формулы I, содержащих основную ионогенную группу с соответствующим анионом кислоты, предпочтительно хлористо-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты или азотной кислоты.
Соединения формулы I и композиции согласно изобретению соответственно подходят в качестве фунгицидов. Они различаются по исключительной эффективности против широкого спектра фитопатогенных грибов, включая почвенные грибы, которые происходят в основном из классов Plasmodiophoromycetes (плазмодиофоромицеты), Peronosporomycetes (пероноспоромицеты) (син. Oomycetes (оомицеты)), Chytridiomycetes (хитридиомицеты), Zygomycetes (зигомицеты), Ascomycetes (аскомицеты), Basidiomycetes (базидиомицеты) и Deuteromycetes (дейтеромицеты) (син. несовершенные грибы). Некоторые из них являются системно эффективными, и их можно применять при защите растений в качестве листовых фунгицидов, фунгицидов для протравливания семян и почвенных фунгицидов. Кроме того, они подходят для борьбы с патогенными грибами, которые, в частности, встречаются в древесине или на корнях растений.
В некоторых вариантах реализации соединения формулы I и композиции согласно изобретению особенно важны для контроля фитопатогенных грибов на различных культурных растениях, таких как зерновые, например, пшеница, рожь, ячмень, тритикале, овес или рис; свекла, например сахарная свекла или кормовая свекла; фрукты, такие как семечковые, косточковые фрукты или плодово-ягодные культуры, например, яблоки, груши, сливы, персики, миндаль, вишня, земляника, малина, ежевика или крыжовник; бобовые растения, такие как чечевица, горох, люцерна или соевые бобы; масличные растения, такие как рапс, горчица, маслины, подсолнечник, кокос, какао-бобы, клещевина, масличные пальмы, земляные орехи и соя; тыквенные, такие как кабачки, огурцы или дыни; волокнистые растени, такие как хлопок, лен, конопля или джут; цитрусовые, такие как апельсины, лимоны, грейпфруты или мандарины; овощи, такие как шпинат, салат, спаржа, капуста, морковь, лук, томаты, картофель, тыквы и паприка; лавровые растения, такие как авокадо, коричное дерево или камфорное дерево; растения для топлива и сырьевого материала, такие как кукуруза, соя, рапс, сахарный тростник или масличная пальма; кукуруза; табачные изделия; орехи; кофейное дерево; чай; бананы; виноградные лозы (столовый виноград и виноградный сок винограда европейского); хмель; дернообразующие растения; растения, содержащие натуральный каучук, или декоративные и лесные растения, такие как цветы, кустарники, широколиственные деревья и вечнозеленые растения, например, хвойные; и материале для размножения растений, такого как семена, и сельскохозяйственный материал этих растений.
В некоторых вариантах реализации соединения формулы I и их композиции соответственно применяют для контроля большого числа грибов на полевых культурах, таких как картофель, сахарная свекла, табак, пшеница, рожь, ячмень, овес, рис, кукуруза, хлопок, соя, рапс, бобовые, подсолнечник, кофейное дерево или сахарный тростник; фруктовые растения; виноград; декоративные растения; или овощи, такие как огурцы, помидоры, бобы или кабачки.
Следует понимать, что термин материал для размножения растений означает все генеративные части растения, такие как семена, и вегетативный растительный материал, такой как черенки и клубни (например, картофель), которые можно применять для размножения растений. Эти материалы содержат семена, корни, плоды, клубни, луковицы, корневища, побеги, ростки и другие части растений, в том числе сеянцы и саженцы, которые необходимо пересадить после прорастания или после появления всходов из почвы. Эти молодые растения также можно защитить до пересадки посредством полной или частичной обработки погружением или поливом.
В некоторых вариантах реализации обработка материалов для размножения растений соединениями формулы I и их композициями соответственно применяют для контроля большого числа грибов на зерновых, таких как пшеница, рожь, ячмень и овес; рис, кукуруза, хлопок и соевые бобы.
Следует понимать, что термин культурные растения включает растения, которые были модифицированы посредством селекции, мутагенеза или генной инженерии, включая, но не ограничиваясь ими, сельскохозяйственные биотехнологические продукты в продаже или в разработке. Генетически модифицированные растения представляют собой растения с генетическим материалом, модифицированным с применением технологии рекомбинантной ДНК, которые в естественных условиях не могут быть легко получены скрещиванием, мутациями или естественными рекомбинациями. Как правило, один или более генов интегрировали в генетический материал генетически модифицированного растения, для того что
- 30 030942 бы улучшить определенные свойства растения. Такие генетические модификации также включают, но не ограничиваются ими, направленную посттрансляционную модификацию белка (белков), олиго- или полипептидов, например, посредством гликозилирования или полимерных дополнений, таких как дополнения прениловых, ацетилированных или фарнесилированных фрагментов или ПЭГ фрагментов.
Растения, которые были модифицированы посредством селекции, мутагенеза или генной инженерии, например, которым была придана стойкость при применении конкретных классов гербицидов, таких как ингибиторы гидроксифенилпируват диоксигеназы (ГФПД); ингибиторы ацетолактатсинтазы (АЛС), такие как сульфонилмочевины (см. например, US 6222100, WO 01/82685, WO 00/26390, WO 97/41218, WO 98/02526, WO 98/02527, WO 04/106529, WO 05/20673, WO 03/14357, WO 03/13225, WO 03/14356, WO 04/16073) или имидазолиноны (см. например, US 6222100, WO 01/82685, WO 00/026390, WO 97/41218, WO 98/002526, WO 98/02527, WO 04/106529, WO 05/20673, WO 03/014357, WO 03/13225, WO 03/14356, WO 04/16073); ингибиторы енолпирувил-шикимат-3-фосфат синтазы (ЕПШФС), такие как глифосат (см. например, WO 92/00377); ингибиторы глутаминсинтетазы (ГС), такие как глюфосинат (см. например, EP-A 242236, EP-A 242246) или оксинильные гербициды (см. например, US 5559024) в результате обычных способов селекции или генной инженерии. Нескольким культурным растениям была предоставлена устойчивость к гербецидам обычными способами селекции (мутагенеза), например, сурепица Clearfield® (Canola, BASF SE, Германия) является толерантной к имидазолинонам, например имазамоксу. Способы генной инженерии были применены для обеспечения культурным растениям, таким как соя, хлопок, кукуруза, свекла и рапс, устойчивости к гербицидам, таким как глифосат и глюфосинат, некоторые из которых являются коммерчески доступными под торговыми названиями RoundupReady® (устойчивые к глифосату, Monsanto, США) и LibertyLink® (устойчивые к глюфосинату, Bayer CropScience, Германия).
Кроме того, растения также охватывают те растения, которые посредством применения технологий рекомбинантных ДНК способны синтезировать один или более инсектицидных белков, особенно белки, известные из бактерий рода Bacillus, в частности из Bacillus thuringiensis, такие δ-эндотоксины, например CryIA(b), CryIA(c), CryIF, CryIF(a2), CryIIA(b), CryIIIA, CryIIIB(bi) или CryOc; вегетативные инсектицидные белки (VIP), например, VIP1, VIP2, VIP3 или VIP3A; инсектицидные белки бактерии, колонизирующей нематоды, например, Photorhabdus spp. или Xenor-habdus spp.; токсины, продуцируемые животными, такие как токсины скорпионов, токсины паукообразных, токсины осы или другие нейротоксины конкретных насекомых; токсины, продуцируемые грибами, такие как токсины стрептомицетов, растительные лектины, такие как лектины гороха или ячменя; агглютинины; ингибиторы протеиназы, такие как ингибиторы трипсина, ингибиторы сериновых протеаз, ингибиторы пататина, цистатина или папаина; белки инактивации рибосомы (RIP), такие как рицин, RIP-кукурузы, абрин, люффин, сапорин или бриодин; ферменты, метаболизирующие стероиды, такие как 3-гидроксистероид оксидаза, экдистероид-UDPглюкозилтрансфераза, холестериноксидаза, ингибитор экдизона; редуктазу HMG-COA; ингибиторы ионных каналов, такие как ингибитор натриевых каналов или ингибитор кальциевых каналов; эстераза ювенильного гормона; рецептор диуретического гормона (рецепторов геликокинина); стильбенсинтазы, дибензилсинтазы, хитиназы или глюканазы. В контексте согласно настоящему изобретению следует ясно понимать, что эти инсектицидные белки или токсины представляют собой также претоксины, гибридные белки, укороченные или иным способом модифицированные белки. Гибридные белки характеризованы новой комбинацией белковых доменов (см., например, WO 02/015701). Дополнительные примеры таких токсинов или генетически-модифицированных растений, способных синтезировать такие токсины, раскрыты, например, в EP-A 374753, WO 93/007278, WO 95/34656, EP-A 427529, EP-A 451878, WO 03/018810 и WO 03/052073.
Способы получения таких генетически модифицированных растений обычно известны специалисту в данной области и описываются, например, в публикациях, упомянутых выше. Эти инсектицидные белки, содержащиеся в генетически-модифицированных растениях, придают растениям, вырабатывающим эти белки, защиту от сельскохозяйственных вредителей из всех таксономических групп членистоногих насекомых, в частности жуков (Coleoptera), мух (Diptera) и бабочек и мотыльков (Lepidoptera) и от нематод (Nematoda).
Генетически модифицированные растения способны синтезировать один или более инсектицидных белков, например, описанных в публикациях упомянутых выше, и некоторые из них коммерчески доступны, такие как YieldGard® (сорта кукурузы, вырабатывающие токсин CryIAb), YieldGard® Plus (сорта кукурузы, вырабатывающие токсины Cry1Ab и Cry3Bb1), Starlink® (сорта кукурузы, вырабатывающие токсин Cry9c), Herculex® RW (сорта кукурузы, вырабатывающие Cry34Ab1, Cry35Ab1 и фермент фосфинотрицин-Ы-ацетилтрансферазу) [PAT]; NuCOTN® 33B (сорта хлопка, вырабатывающие токсин CryIAc), Bollgard® I (сорта хлопка, вырабатывающие токсин CryIAc), Bollgard® II (сорта хлопка, вырабатывающие токсины CryIAc и Cry2Ab2); VIPCOT® (сорта хлопка, вырабатывающие токсин VIP); NewLeaf® (сорта картофеля, вырабатывающие токсин Cry3А); Bt-Xtra®, NatureGard®, KnockOut®, BiteGard®, Protecta®, Bt11 (например, Agrisure® CB) и Bt176 от компании Syngenta Seeds SAS, Франция, (сорта кукурузы, вырабатывающие токсин Cry1Ab и фермент PAT), MIR604 от компании Syngenta Seeds SAS,
- 31 030942
Франция (сорта кукурузы, вырабатывающие модифицированную версию токсина Cry3А, см. WO 03/018810), MON 863 от компании Monsanto Europe S.A., Бельгия (сорта кукурузы, вырабатывающие токсин Cry3Bb1), IPC 531 от компании Monsanto Europe S.A., Бельгия (сорта хлопка, вырабатывающие модифицированную версию токсина CryIAc) и 1507 от компании Pioneer Overseas Corporation, Бельгия (сорта кукурузы, вырабаты- вающие токсин Cry1F и фермент PAT).
Кроме того, растения также охватывают те растения, которые посредством применения технологий рекомбинантных ДНК способны синтезировать один или более белков, повышающих устойчивость или толерантность указанных растений к бактериальным, вирусным или грибковым патогенам. Примерами таких белков являются так называемые патогенез-зависимые белки (PR белки, см., например, EP-A 392225), резистентные гены к болезням растений (например, сорта картофеля, которые экспрессируют резистентные гены, действующие против Phytophthora infestans, из мексиканского дикого картофеля Solarium bulbocastanum) или Т4-лизозим (например, сорта картофеля, способные к синтезированию указанных белков с повышенной устойчивостью против бактерий, таких как Erwinia amylvora). Способы получения таких генетически модифицированных растений хорошо известны специалисту в данной области и описаны, например, в упомянутых выше публикациях.
Кроме того, растения также охватывают те растения, которые посредством применения технологий рекомбинантных ДНК способны синтезировать один или более белков, увеличивающих производительность (например, производство биомассы, выход зерна, содержание крахмала, масличность или содержание белка), устойчивость к засухам, засоленности почвы или к другим ограничивающим рост экологическим факторам или устойчивость к сельскохозяйственным вредителям и грибковым, бактериальным или вирусным патогенам указанных растений.
Кроме того, растения также охватывают те растения, которые посредством применения технологий рекомбинантных ДНК, содержат модифицированное количество веществ или новых веществ, в особенности, для улучшения питания человека или животных, например, масличные культуры, которые вырабатывают способствующие укреплению здоровья длинноцепочечные омега-3 жирные кислоты или ненасыщенные омега-9 жирные кислоты (например, рапс Nexera®, DOW Agro Sciences, Канада).
Кроме того, растения также охватывают те растения, которые посредством применения технологий рекомбинантных ДНК, содержат модифицированное количество веществ или новых веществ, в особенности для улучшения получения сырьевого материала, например, картофеля, который вырабатывает увеличенные количества амилопектина (например, картофель Amflora®, BASF SE, Германия).
Соединения формулы I и их композиции соответственно являются особенно подходящими для контроля следующих заболеваний растений:
Albugo spp. (бель) на декоративных растениях, овощных культурах (например, A.Candida) и подсолнечнике (например, A. tragopogonis); Alternaria spp. (альтернариоз листьев) на овощных культурах, рапсе (A. brassicola или brassicae), сахарной свекле (А. tenuis), фруктах, рисе, сое, картофеле (например, A. solani или A. alternata), помидорах (например, A. solani или A. alternata) и пшенице; Aphanomyces spp. на сахарной свекле и овощных культурах; Ascochyta spp. на зерновых культурах и овощных культурах, например А. tritici (антракноз) на пшенице и A. hordei на ячмене; Bipolaris и Drechslera spp. (телеоморф: Cochliobolus spp.), например глазковая пятнистость листьев (D. maydis) или гельминтоспориозная пятнистость листьев (В. zeicola) на кукурузе, например гельминтоспориоз корней зерновых (В. sorokiniana) на зерновых культурах и, например, В. oryzae на рисе и дерне; Blumeria (ранее Erysiphe) graminis (настоящая мучнистая роса) на зерновых культурах (например, на пшенице или ячмене); Botrytis cinerea (телеоморф: Botryotinia fuckeliana: серая плесень) на фруктах и ягодах (например, клубнике), овощных культурах (например, салат-латук, морковь, сельдерей и капуста), рапсе, цветах, виноградной лозе, лесных растениях и пшенице; Bremia lactucae (ложная мучнистая роса) на салате-латуке; Ceratocystis (син. Ophiostoma) spp. (гниль или вилт) на широколиственных деревьях и вечнозеленых растениях, например С. ulmi (голландская болезнь) на вязах; Cercospora spp. (церкоспороз листьев) на кукурузе (например, серая пятнистость листьев: С. zeaemaydis), на рисе, сахарной свекле (например, С. beticola), сахарном тростнике, овощных культурах, кофе, сое (например, С. sojina или С. kikuchii) и рисе; Cladosporium spp. на помидорах (например, С. fulvum: плесень листвы) и зерновых культурах, например С. herbarum (черная гниль) на пшенице; Claviceps purpurea (спорынья) на зерновых культурах; Cochliobolus (анаморф: Helminthosporium Bipolaris) spp. (пятнистость листьев) на кукурузе (С. carbonum), зерновых культурах (например, С. sativus, анаморф: В. sorokiniana) и рисе (например, С. miyabeanus, анаморф: Н. oryzae); Colletotrichum (телеоморф: Glomerella) spp. (антракноз) на хлопке (например, С. gossypii), кукурузе (например, С. graminicola: антракноз, стеблевая гниль), на плодовых и ягодных культурах, картофеле (например, С. coccodes: точечная гниль), бобах (например, С. lindemuthianum) и сое (например, С. truncation или С. gloeosporioides); Corticium spp., например С. sasakii (заболевание эпидермиса) на рисе; Corynespora cassiicola (пятнистость листьев) на сое и декоративных растениях; Cycloconium spp., например С. oleaginum на оливковых деревьях; Cylindrocarpon spp. (например, некроз плодовых деревьев или увядание молодой виноградной лозы, телеоморф: Nectria или Neonectria spp.) на плодовых деревьях, виноградной лозе (например, С. liriodendri, телеоморф: Neonectria liriodendri: черная прикорневая болезнь) и декоративных
- 32 030942 растениях; Dematophora (телеоморф: Rosellinia) некатрикс (корневая и стеблевая гниль) на сое; Diaporthe spp., например D. phaseolorum (черная ножка) на сое; Drechslera (син. Helminthosporium, телеоморф: Pyrenophora) spp. на кукурузе, зерновых культурах, таких как ячмень (например, D. teres, сетчатая пятнистость) и пшеница (например, D. tritici-repentis: рыжевато-коричневая пятнистость), на рисе и дерне; эска (отмирание, фоллетаж) на виноградной лозе, вызванное Formitiporia (син. Phellinus) punctata, F. mediterranea, Phaeomoniella chlamydospora (ранее Phaeoacremonium chlamydosporum), Phaeoacremonium aleophilum и/или Botryosphaeria obtusa; Elsinoe spp. на семечковых плодах (E. pyri), на плодовых и ягодных культурах (Е. veneta: антракноз) и виноградной лозе (Е. ampelina: антракноз); Entyloma oryzae (головня листьев) на рисе; Epicoccum spp. (черная плесень) на пшенице; Erysiphe spp. (настоящая мучнистая роса) на моркови, сахарной свекле (Е. betae), овощных культурах (например, Е. pisi), таких как тыквенные культуры (например, Е. cichoracearum), капуста, рапс (например, Е. cruciferarum); Eutypa lata (некроз эутипа или отмирание, анаморф: Cytosporina lata, син. Libertella blepharis) на плодовых деревьях, виноградной лозе и декоративных деревьях; Exserohilum (син. Helminthosporium) spp. на кукурузе (например, Е. turcicum); Fusarium (телеоморф: Gibberella) spp. (вилт, корневая или стеблевая гниль) на различных растениях, такая как F. graminearum или F. culmorum (корневая гниль, парша или фузарироз) на зерновых культурах (например, на пшенице или ячмене), F. oxysporum на помидорах, F. solani на сое и F. verticillioides на кукурузе; Gaeumannomyces graminis (выпревание) на зерновых культурах (например, на пшенице или ячмене) и кукурузе; Gibberella spp. на зерновых культурах (например, G. zeae) и рисе (например, G. fujikuroi: баканаэ); Glomerella cingulata на виноградной лозе, семечковых плодах и других растениях и G. gossypii на хлопке; зерноокрашивающие культуры грибов на рисе; Guignardia bidwellii (черная гниль) на виноградной лозе; Gymnosporangium spp. на растениях семейства роз и можжевельнике, например G. sabinae (ржавчина) на грушах; Helminthosporium spp. (син. Drechslera, телеоморф: Cochliobolus) на кукурузе, зерновых культурах и рисе; Hemileia spp., например Н. vastatrix (ржавчина кофейных листьев) на кофе; Isariopsis clavispora (син. Cladosporium vitis) на виноградной лозе; Leveillula taurica на перце, Macrophomina phaseolina (син. phaseoli) (корневая и стеблевая гниль) на сое и хлопке; Microdochium (син. Fusarium) nivale (розово-снежная плесень) на зерновых культурах (например, на пшенице или ячмене); Microsphaera diffusa (настоящая мучнистая роса) на сое; Monilinia spp., например М. laxa, M. fructicola и М. fructigena (отмирание цветов и ветвей, бурая гниль) на косточковых плодах и растениях семейства роз; Mycosphaerella spp. на зерно- вых культурах, бананах, на плодовых и ягодных культурах и арахисе, такие как, например, М. graminicola (анаморф: Septoria tritici, септориозная пятнистость) на пшенице или М. fijiensis (черный церкоспороз) на бананах; Peronospora spp. (ложная мучнистая роса) на капусте (например, P. brassicae), рапсе (например, P. parasitica), луке (например, P. destructor), табаке (P. tabacina) и сое (например, P. manshurica); Phakopsora pachyrhizi и P. meibomiae (ржавчина сои) на сое; Phialophora spp., например, на виноградной лозе (например, P. tracheiphila и P. tetraspora) и сое (например, Р. gregata: стеблевая гниль); Phoma lingam (корневая и стеблевая гниль) на рапсе и капусте и Р. betae (корневая гниль, пятнистость листьев и черная ножка) на сахарной свекле; Phomopsis spp. на подсолнечнике, виноградной лозе (например, P. viticola: пятнистость листьев) и сое (например, стеблевая гниль: P. phaseoli, телеоморф: Diaporthe phaseolorum); Physoderma maydis (бурая пятнистость) на кукурузе; Phytophthora spp. (вилт, корневая, листьевая, плодовая и стеблевая гниль) на различных растениях, таких как красный перец и тыквенные культуры (например, P. capsici), сое (например, P. megasperma, син. P. sojae), картофеле и помидорах (например, P. infestans: фитофтороз пасленовых) и широколиственных деревьях (например, P. ramorum: внезапная гибель дуба); Plasmodiophora brassicae (кила) на капусте, рапсе, редисе и других растениях; Plasmopara spp., например P. viticola (ложная мучнистая роса виноградной лозы) на виноградной лозе и P. halstedii на под- солнечнике; Podosphaera spp. (настоящая мучнистая роса) на растениях семейства роз, хмеле, плодах семечковых культур и на плодовых и ягодных культурах, например P. leucotricha на яблоках; Polymyxa spp., например, на зерновых культурах, таких как ячмень и пшеница (P. graminis), и сахарной свекле (P. betae), и передаваемые таким образом вирусные заболевания; Pseudocercosporella herpotrichoides (глазковая пятнистость, телеоморф: Tapesia yalluae) на зерновых культурах, например на пшенице или ячмене; Pseudoperonospora (ложная мучнистая роса) на различных растениях, например, P. cubensis на тыквенных культурах или P. humili на хмеле; Pseudopezicula tracheiphila (краснуха листьев винограда, анаморф: Phialophora) на виноградной лозе; Puccinia spp. (ржавчины) на различных растениях, например P. triticina (бурая или ржавчина листьев), P. striiformis (желтая ржавчина злаков), P. hordei (карликовая ржавчина), P. graminis (стеблевая или черная ржавчина) или P. recondita (бурая ржавчина или ржавчина листьев) на зерновых культурах, таких как, например, пшеница, ячмень или рожь, и на спарже (например, P. asparagi); Pyrenophora (анаморф: Drechslera) tritici-repentis (рыжеватобурая пятнистость) на пшенице или P. teres (сетчатая пятнистость) на ячмене; Pyricularia spp., например P. oryzae (телеоморф: Magnaporthe grisea, пирикуляриоз риса) на рисе и P. grisea на дерне и зерновых культурах; Pythium spp. (черная ножка) на дерне, рисе, кукурузе, пшенице, хлопке, рапсе, подсолнечнике, сое, сахарной свекле, овощных культурах и различных других растениях (например, P. ultimum или P. aphanidermatum); Ramularia spp., например R. collo-cygni (рамуляриозная пятнистость листьев, функциональная пятнистость листьев) на ячмене и R. beticola на сахарной свекле; Rhizoctonia spp. на хлопке, рисе, картофеле, дерне, кукурузе, рапсе, картофеле, сахарной свекле, овощных культурах и различных дру
- 33 030942 гих растениях, например R. solani (корневая и стеблевая гниль) на сое, R. solani (заболевание эпидермиса) на рисе или R. cerealis (весенний ризоктониоз) на пшенице или ячмене; Rhizopus stolonifer (черная плесень, мягкая гниль плодов) на клубнике, моркови, капусте, виноградной лозе и помидорах; Rhynchosporium secalis (ожог) на ячмене, ржи и тритикале; Sarocladium oryzae и S. attenuatum (гниль эпидермиса) на рисе; Sclerotinia spp. (стеблевая гниль или белая гниль) на овощных культурах и полевых культурах, таких как рапс, подсолнечник (например, S. sclerotiorum) и соя (например, S. rolfsii или S. Sclerotiorum); Septoria spp. на различных растениях, например S. glycines (бурая пятнистость) на сое, S. tritici (септориозная пятнистость) на пшенице и S. (син. Stagonospora) nodorum (стагоноспороз) на зерновых культурах; Uncinula (син. Erysiphe) necator (настоящая мучнистая роса, анаморф: Oidium tuckeri) на виноградной лозе; Setospaeria spp. (пятнистость листьев) на кукурузе (например, S. turcicum, син. Helminthosporium turcicum) и дерне; Sphacelotheca spp. (головня) на кукурузе, (например, S. reiliana: пыльная головня) на сорго и сахарном тростнике; Sphaerotheca fuliginea (настоящая мучнистая роса) на тыквенных культурах; Spongospora subterranea (порошистая парша) на картофеле, и передаваемые таким образом вирусные заболевания; Stagonospora spp. на зерновых культурах, например S. nodorum (стагоноспороз, телеоморф: Leptosphaeria [син. Phaeosphaeria] nodorum) на пшенице; Synchytrium endobioticum на картофеле (рак картофеля); Taphrina spp., например Т. deformans (курчавость листьев) на персиках и Т. pruni (кармашковая болезнь слив) на сливах; Thielaviopsis spp. (черная корневая гниль) на табаке, семечковых плодах, овощных культурах, сое и хлопке, например Т. basicola (син. Chalara elegans); Tilletia spp. (твердая головня пшеницы или мокрая головня пшеницы) на зерновых культурах, такие как, например, Т. tritici (син. Т. caries, головня пшеницы) и Т. controversa (карликовая головня) на пшенице; Typhula incarnata (серая снежная плесень) на ячмене или пшенице; Urocystis spp., например U. occulta (стеблевая головня) на ржи; Uromyces spp. (ржавчина) на овощных культурах, таких как бобы (например, U. appendiculatus, син. U. phaseoli) и сахарной свекле (например, U. betae); Ustilago spp. (пыльная головня) на зерновых культурах (например, U. nuda и U. avaenae), кукурузе (например, U. maydis: пузырчатая головня кукурузы) и сахарном тростнике; Venturia spp. (парша) на яблоках (например, V. inaequalis) и грушах, и Verticillium spp. (вилт) на различных растениях, таких как фрукты и декоративные растения, виноградная лоза, на плодовых и ягодных культурах, овощных культурах и полевых культурах, например V. dahliae на клубнике, рапсе, картофеле и помидорах.
Соединения формулы I и их композиции соответственно также являются подходящими для борьбы с вредными грибами в области защиты хранящихся продуктов или урожая и в защите материалов. Следует понимать, что термин защита материалов обозначает защиту технических и неживых материалов, таких как адгезивы, клеящие вещества, древесина, бумага и картон, ткани, кожа, дисперсии красителей, пластмассы, смазывающе-охлаждающие жидкости, волокно или ткани, защиту против заражения и разрушения вредными микроорганизмами, такими как грибы и бактерии. Что касается защиты древесины и других материалов, то особое внимание уделяется следующим вредным грибам: Ascomycetes, таким как Ophiostoma spp., Ceratocystis spp., Aureobasidium pullulans, Sclerophoma spp., Chaetomium spp., Humicola spp., Petriella spp., Trichurus spp.; Basidiomycetes, таким как Coniophora spp., Coriolus spp., Gloeophyllum spp., Lentinus spp., Pleurotus spp., Poria spp., Serpula spp. и Tyromyces spp., Deuteromycetes, таким как Aspergillus spp., Cladosporium spp., Penicillium spp., Trichorma spp., Altemaria spp., Paecilomyces spp. и Zygomycetes, таким как Mucor spp., и, кроме того в области защиты хранящихся продуктов и урожая заслуживают внимания следующие дрожжевые грибки: Candida spp. и Saccharomyces cerevisae.
Соединения формулы I и их композиции соответственно можно применять для улучшения состояния растения. Данное изобретение также относится к способу улучшения состояния растения посредством обработки растений, его материала для размножения и/или того места, где растение растет или будет расти эффективным количеством соединений формулы I или его композиций соответственно.
Следует понимать, что термин состояние растения обозначает состояние растения и/или его продуктов, которое определяется только несколькими показателями или в комбинации друг с другом, такими как урожайность (например, увеличение биомассы и/или увеличение содержания ценных ингредиентов), мощность растения (например, улучшение роста растений и/или более зеленые листья (эффект позеленения)), качество (например, улучшение содержания или композиции определенных ингредиентов) и устойчивость к абиотическим и/или биотическим стрессам. Вышеуказанные индикаторы состояния здоровья растения могут быть взаимосвязаны или происходить друг от друга.
Соединения формулы I могут присутствовать в различных кристаллических модификациях, биологическая активность которых может отличаться. Они также являются объектом настоящего изобретения.
Соединения формулы I используют сами по себе или в виде композиций для обработки грибов или растений, материалов для размножения растений, таких как семена, почвы, поверхностей, материалов или помещений, которые должны быть защищены от поражения грибами фунгицидно эффективным количеством активных веществ. Осуществить применение можно как до, так и после заражения растений, материалов для размножения растений, таких как семена, почвы, поверхностей, материалов или помещений грибами.
Материалы для размножения растений могут быть обработаны соединениями формулы I или композицией, содержащей по меньшей мере одно соединение формулы I, профилактически во время или до
- 34 030942 посадки или пересаживания.
Изобретение также относится к агрохимическим композициям, содержащим растворитель или твердый носитель и по меньшей мере одно соединение формулы I и применяющимся для борьбы с патогенными грибами.
Агрохимическая композиция содержит фунгицидно эффективное количество соединения I и/или II. Термин эффективное количество обозначает количество композиции или соединения формулы I, которое является достаточным для борьбы с патогенными грибами на культивируемых растениях или для защиты материалов и которое не приводит к существенному повреждению обработанных растений. Такое количество может варьировать в широком диапазоне и зависит от различных факторов, таких как виды грибов, подлежащих уничтожению, обрабатываемого культурного растения или материала, климатических условий и конкретного применяемого соединения формулы I.
Соединения формулы I и их соли могут быть превращены в обычные типы агрохимических композиций, например, в растворы, эмульсии, суспензии, тонкодисперсные порошки, порошки, пасты и гранулы. Тип композиции зависит от цели применения; в каждом случае, он должен обеспечивать хорошое и равномерное распределение соединения согласно изобретению.
Примерами типов композиций являются суспензии (SC, OD, FS), эмульгируемые концентраты (ЕС), эмульсии (EW, EO, ES), пасты, пастилки, смачиваемые порошки или тонкодисперсные порошки (WP, SP, SS, WS, DP, DS) или гранулы (GR, FG, GG, MG), которые могут быть водорастворимыми или смачиваемыми, а также гелевые составы для обработки растительного материала для размножения, такого как семена (GF).
Обычно типы композиций (например, SC, OD, FS, EC, WG, SG, WP, SP, SS, WS, GF) используют разбавленными. Типы композиций, такие как DP, DS, GR, FG, GG и MG, обычно применяют неразбавленными.
Композиции приготавливают известным способом (ср. US 3060084, EP-А 707445 (для жидких концентратов), Browning: Agglomeration, Chemical Engineering, Dec. 4, 1967, 147-48, Perry's Chemical Engineer's Handbook, 4th Ed., McGraw-Hill, New York, 1963, pp. 8-57 и далее WO 91/13546, US 4172714, US 4144050, US 3920442, US 5180587, US 5232701, US 5208030, GB 2095558, US 3299566, Klingman: Weed Control as a Science (J. Wiley & Sons, New York, 1961), Hance et al.: Weed Control Handbook (8th Ed., Blackwell Scientific, Oxford, 1989) и Mollet, H. и Grubemann, A.: Formulation technology (Wiley VCH Verlag, Weinheim, 2001).
Агрохимические композиции могут также содержать вспомогательные вещества, которые являются обычными для агрохимических композиций. Соответственно применяемые вспомогательные вещества зависят от соответствующей формы применения и активного вещества.
Примерами подходящих вспомогательных веществ являются растворители, твердые носители, диспергаторы и эмульгаторы (такие как другие солюбилизаторы, защитные коллоиды, поверхностноактивные вещества и связующие вещества), органические и неорганические загустители, бактерициды, антифризы, антивспениватели, при необходимости красители и вещества для повышения клейкости или связующие агенты (например, для составов для протравливания семян). Подходящими растворителями являются вода, органические растворители, такие как фракции минеральных масел от средней до высокой точек кипения, такие как керосин или дизельное масло, далее каменноугольные масла и масла растительного или животного происхождения, алифатические, циклические или ароматические углеводороды, например толуол, ксилол, парафин, тетрагидронафталин, алкилированные нафталины или их производные, спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, бутанол и циклогексанол, гликоли, кетоны, такие как циклогексанон и γ-бутиролактон, диметиламиды жирных кислот, жирные кислоты и сложные эфиры жирных кислот, и сильно полярные растворители, например амины, такие как N-метилпирролидон.
Твердые носители представляют собой минеральные материалы, такие как силикаты, силикагели, тальк, каолин, известняк, известь, мел, болюс, лёсс, глина, доломит, диатомовая земля, сульфат кальция, сульфат магния, оксид магния, размолотые пластмассы, удобрения, такие как, например, сульфат аммония, фосфат аммония, нитрат аммония, мочевины и продукты растительного происхождения, такие как мука зерновых культур, мука древесной коры, древесная мука и мука ореховой скорлупы, целлюлозные порошки или другие твердые носители.
Подходящими поверхностно-активными веществами (добавки, смачивающие агенты, вещества для повышения клейкости, диспергаторы или эмульгаторы) являются соли щелочных, щелочно-земельных металлов и аммониевые соли ароматических сульфокислот, таких как лигнинсульфокислота (типы Borresperse®, Borregard, Норвегия), фенолсульфокислота, нафталинсульфокислота (типы Morwet®, Akzo Nobel, США), дибутилнафталинсульфокислота (типы Nekal®, BASF, Германия), и жирные кислоты, алкилсульфонаты, алкиларилсульфонаты, алкилсульфаты, сульфаты простых лауриловых эфиров, сульфаты спиртов жирного ряда, и сульфатированные гекса-, гепта- и октадеканолаты, сульфатированные гликолевые эфиры спиртов жирного ряда, далее конденсаты нафталина или нафталинсульфоновой кислоты с фенолом и формальдегидом, полиоксиэтилен-октилфенольный эфир, этоксилированный изооктилфенол, октилфенол, нонилфенол, алкилфенильный полигликолевый эфиры, трибутилфенилполигликолевый
- 35 030942 эфир, тристеарилфенилполигликолевый эфир, алкиларил-полиэфирные спирты, конденсаты окиси этилена/спирта жирного ряда, этоксилированное касторовое масло, полиоксиэтилен-алкиловый эфир, этоксилированный полиоксипропилен, полигликольэфирный ацеталь лаурилового спирта, сложный эфир сорбита, лигнинсульфитные отработанные щелочи и белки, денатурированные белки, полисахариды (например, метилцеллюлоза), гидрофобно модифицированные крахмалы, поливиниловые спирты (типы Mowiol®, Clariant, Швейцария), поликарбоксилаты (типы Sokolan®, BASF, Германия), полиалкоксилаты, поливиниламины (типы Lupasol®, BASF, Германия), поливинилпирролидон и его сополимеры.
Примерами загустителей (т.е. соединений, которые придают композиции модифицированную текучесть, т.е. высокую вязкость в состоянии покоя и низкую вязкость в подвижном состоянии) являются полисахариды и органические и неорганические слоистые минералы, такие как ксантановая смола (Kelzan®, CP Kelco, США), Rhodopol® 23 (Rhodia, Франция), Veegum® (RT. Vanderbilt, США) или Attaclay® (Engelhard Corp., NJ, США).
Бактерициды можно добавлять для сохранения и стабилизации композиции. Примерами бактерицидов являются бактерициды на основе дихлорофена и хемиформаля бензилового спирта (Proxel® от ICI или Acticide® RS от Thor Chemie и Kathon® МК от Rohm&Haas) и производные изотиазолинона, такие как алкилизотиазолиноны и бензизотиазолиноны (Acticide® MBS от Thor Chemie).
Примерами подходящих антифризов являются этиленгликоль, пропиленгликоль, мочевина и глицерин.
Примерами антивспенивателей являются силиконовые эмульсии (такие как, например, Silikon® SRE, Wacker, Германия или Rhodorsil®, Rhodia, Франция), длинноцепочечные спирты, жирные кислоты, соли жирных кислот, фторорганические соединения и их смеси.
Подходящие красители представляют собой малорастворимые в воде пигменты и растворимые в воде красители. В качестве примеров следует перечислить известные под названиями rhodamin В, С. I. пигмент красный 112, С. I. сольвент красный 1, пигмент синий 15:4, пигмент синий 15:3, пигмент синий 15:2, пигмент синий 15:1, пигмент синий 80, пигмент желтый 1, пигмент желтый 13, пигмент красный 48:2, пигмент красный 48:1, пигмент красный 57:1, пигмент красный 53:1, пигмент оранжевый 43, пигмент оранжевый 34, пигмент оранжевый 5, пигмент зеленый 36, пигмент зеленый 7, пигмент белый 6, пигмент коричневый 25, основный фиолетовый 10, основный фиолетовый 49, кислотный красный 51, кислотный красный 52, кислотный красный 14, кислотный синий 9, кислотный желтый 23, основный красный 10, основный красный 108.
Примерами веществ для повышения клейкости или связующих агентов являются поливинилпирролидоны, поливинилацетаты, поливиниловые спирты и простые эфиры целлюлозы (Tylose®, Shin-Etsu, Япония).
Порошки, средства для распыления и опудривания могут быть получены посредством смешивания или совместного размола соединений формулы I и, при необходимости, других активных веществ по меньшей мере с одним твердым носителем.
Гранулы, например, покрытые, пропитанные и гомогенные гранулы, могут быть получены посредством соединения активных веществ с твердыми носителями. Примерами твердых носителей являются минеральные материалы, такие как силикагели, силикаты, тальк, каолин, аттаклей, известняк, известь, мел, болюс, лёсс, глина, доломит, диатомовая земля, сульфат кальция, сульфат магния, оксид магния, размолотые пластмассы, удобрения, такие как, например, сульфат аммония, фосфат аммония, нитрат аммония, мочевины и продукты растительного происхождения, такие как мука зерновых культур, мука древесной коры, древесная мука и мука ореховой скорлупы, целлюлозные порошки или другие твердые носители.
Примеры типов композиций включают, но не ограничиваются ими:
1) типы композиций для разбавления в воде, i) Водорастворимые концентраты (SL, LS): 10 частей по массе соединения формулы I согласно изобретению растворяют в 90 по мас.ч. воды или в водорастворимом растворителе. Альтернативно добавляли смачивающие агенты или другие вспомогательные вещества. При разбавлении в воде активное вещество растворяется. Таким образом, получают композицию с 10 мас.% содержанием активного вещества, ii) Диспергируемые концентраты (DC): 20 мас.ч. соединения формулы I согласно изобретению растворяют в 70 мас.ч. циклогексанона с добавлением 10 мас.ч. диспергатора, например поливинилпирролидона. При разбавлении в воде образуется дисперсия. Содержание активного вещества составляет 20 мас.%. iii) Концентраты эмульсии(ЕС): 15 мас.ч. соединения формулы I согласно изобретению растворяют в 75 мас.ч. ксилола при добавлении додецилбензолсульфоната кальция и этоксилата касторового масла (каждый раз 5 мас.ч.). При разбавлении в воде образуется эмульсия. Композиция содержит 15 мас.% активного вещества, iv) Эмульсии (EW, ЕО, ES): 25 мас.ч. соединения формулы I согласно изобретению растворяют в 35 мас.ч. ксилола при добавлении додецилбензолсульфоната кальция и этоксилата касторового масла (каждый раз 5 мас.ч.). Эту смесь при помощи эмульгирующего устройства (Ultraturrax) добавляли в 30 мас.ч. воды и доводят до гомогенной эмульсии. При разбавлении в воде образуется эмульсия. Композиция содержит 25 мас.% активного вещества, v) Суспензии (SC, OD, FS): В шаровой мельнице с мешалкой 20 мас.ч. соединения формулы I согласно изо
- 36 030942 бретению измельчают при добавлении 10 мас.ч. диспергаторов и смачивающих агентов и 70 мас.ч. воды или органического растворителя до тонкой суспензии активного вещества. При разбавлении в воде образуется стабильная суспензия активного вещества. Содержание активного вещества в композиции составляет 20 мас.%. vi) Диспергируемые в воде и водорастворимые гранулы (WG, SG) 50 мас.ч. соединения формулы I согласно изобретению тонко измельчают при добавлении 50 мас.ч. диспергатора и смачивающего агента и посредством технических устройств (например, экструзионного устройства, распылительной башни, псевдоожиженного слоя) получают диспергируемые в воде или водорастворимые гранулы. При разбавлении в воде образуется стабильная дисперсия или раствор активного вещества. Композиция содержит 50 мас.% активного вещества, vii) Диспергируемые в воде и водорастворимые порошки (WP, SP, SS, WS) 75 мас.ч. соединения формулы I согласно изобретению перемалывают в роторностаторной мельнице при добавлении 25 мас.ч. диспергаторов, смачивающих агентов и силикагеля. При разбавлении в воде образуется стабильная дисперсия или раствор активного вещества. Содержание активного вещества в композиции составляет 75 мас.%. viii) Гель (GF): 20 мас.ч. соединения формулы I согласно изобретению измельчают при добавлении 10 мас.ч. диспергаторов, 1 мас.ч. желирующего агента и 70 частей по массе воды или органического растворителя в шаровой мельнице с мешалкой до тонкой суспензии активного вещества. При разбавлении в воде образуется стабильная суспензия активного вещества, в результате чего получают композицию с 20 мас./мас.% активного вещества.
2) Типы композиций для непосредственного нанесения: ix) Распыляемые порошки (DP, DS): 5 мас.ч. соединения формулы I согласно изобретению тонко измельчают и тщательно перемешивают с 95 мас.ч. тонкодисперсного каолина. Вследствие чего получают распыляемую композицию с содержанием активного вещества 5% мас.%. x) Гранулы (GR, FG, rG, мг): 0,5 мас.ч. соединения формулы I согласно изобретению тонко измельчают и связывают с 99,5 мас.ч. носителей. Обычными способами являются экструзия, распылительная сушка или псевдоожиженный слой. Вследствие этого получают гранулы для непосредственного применения с содержанием активного вещества 0,5 мас.%. xi) Растворы для распыливания со сверхнизким объемом применения (ULV) (UL) 10 мас.ч. соединения формулы I согласно изобретению растворяют в 90 мас.ч. органического растворителя, например ксилола. Вследствие чего получают композицию для непосредственного применения с содержанием активного вещества 10 мас.%.
Агрохимические композиции в общем содержат между 0,01 и 95 мас.%, предпочтительно между 0,1 и 90 мас.%, более предпочтительно между 0,5 и 90 мас.% активного вещества. Активные вещества используют с чистотой от 90 до 100%, предпочтительно от 95 до 100% (согласно спектру ЯМР).
Водорастворимые концентраты (LS), жидкие концентраты (FS), порошки для сухой обработки (DS), диспергируемые в воде порошки для обработки взвесью (WS), водорастворимые порошки (SS), эмульсии (ES) эмульгируемые концентраты (ЕС) и гели (GF) обычно применяют для обработки растительного материала для размножения, в частности семян. Эти композиции могут быть применены на растительных материалах для размножения, в частности семенах, разбавленными или неразбавленными. Данные композиции после от двух- до десятикратного разведения дают концентрации активного вещества от 0,01 до 60 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 40 мас.%, в готовых к применению препаратах. Применение может осуществляться до или во время посева. Способы применения или подготовки агрохимических соединений и их композиций, соответственно, на растительном материале для размножения, в особенности семенах, известны в данной области и включают способы протравливания, покрытия, гранулирования, опыления, пропитывания и бороздную обработку материала для размножения. В предпочтительном варианте реализации соединения или их композиции, соответственно, применяют на растительном материале для размножения способом, который предотвращает преждевременное прорастание, например, посредством протравливания, гранулирования, покрытия и опыления.
В предпочтительном варианте реализации суспензионный тип (FS) композиции применяют для обработки семя. Как правило, FS композиция может содержать 1-800 г/л активного вещества, 1-200 г/л поверхностно-активного вещества, от 0 до 200 г/л антифриза, от 0 до 400 г/л связующего вещества, от 0 до 200 г/л пигмента и не менее 1 л растворителя, предпочтительно воды.
Активные вещества можно применять как таковые или в виде их композиций, например непосредственно распыляемых растворов, порошков, суспензий, дисперсий, эмульсий, дисперсий, паст, дустов, средств для опудривания или гранулятов посредством распыления, опыления, опудривания, рассеивания, намазывания, погружения или полива. Формы применения всецело зависят от назначения; в любом случае должно быть обеспечено как можно более тонкое распределение активных веществ согласно изобретению. Водные формы применения могут быть получены из эмульсионных концентратов, паст или смачиваемых порошков (порошков для распыления, масляных дисперсий) добавлением воды. Для приготовления эмульсий, паст или масляных дисперсий вещества, как таковые или разбавленные в масле или растворителе, могут быть гомогенизированы в воде с помощью смачивающих агентов, агента, придающего липкость, диспергаторов или эмульгаторов. Также могут быть получены концентраты, состоящие из активного вещества, смачивающих агентов, агента, придающего липкость, диспергаторов или эмульгаторов и возможно растворителя или масла, и такие концентраты являются подходящими для разведения водой.
Концентрации активного вещества в готовых к применению препаратах могут варьировать в широ
- 37 030942 ком диапазоне. В общем, они составляют от 0,0001 до 10 мас.%, предпочтительно от 0,001 до 1 мас.% активного вещества.
Активные вещества также могут с успехом применяться в способе со сверхнизким объемом применения (ULV), причем возможно применять композиции, содержащие более чем 95 мас.% активного вещества, или даже применять активное вещество без добавок.
При использовании для защиты растений количества применяемых активных веществ составляет, в зависимости от вида желаемого эффекта, от 0,001 до 2 кг на га, предпочтительно от 0,005 до 2 кг на га, более предпочтительно от 0,05 до 0,9 кг на га, в частности от 0,1 до 0,75 кг на га.
При обработке растительных материалов для размножения, таких как семена, например посредством опудривания, покрытия или орошения семян, как правило, требуются следующие количества применяемых активных веществ от 0,1 до 1000 г, предпочтительно от 1 до 1000 г, более предпочтительно от 1 до 100 г и наиболее предпочтительно от 5 до 100 г на 100 кг растительного материала для размножения (предпочтительно семян).
При применении для защиты материалов или хранящихся продуктов количество применяемого активного вещества зависит от типа области применения и от желаемого эффекта. Количества, обычно применяемые для защиты материалов, составляют, например, от 0,001 г до 2 кг, предпочтительно от 0,005 г до 1 кг активного вещества на кубический метр обрабатываемого материала.
Различные типы масел, смачивающих агентов, адъювантов, гербицидов, бактерицидов, других фунгицидов и/или пестицидов можно добавлять к активным веществам или композициям, содержащим эти вещества, в случае необходимости, только непосредственно перед применением (смесь в баке). Эти агенты могут быть добавлены в смесь с композициями согласно изобретению с массовым отношением от 1:100 до 100:1, предпочтительно от 1:10 до 10:1.
Адъюванты, которые можно применять, в частности, представляют собой органически модифицированные полисилоксаны, такие как Break Thru S 240®; алкоксилаты спирта, такие как Atplus 245®, Atplus MBA 1303®, Plurafac LF 300® и Lutensol ON 30®; ЭО/ПО блок-полимеры, например Pluronic RPE 2035® и Genapol В®; этоксилаты спирта, такие как Lutensol XP 80®; и диоктил сульфосукцинат натрия, такой как Leophen RA®.
Композиции согласно изобретению в форме применения в качестве фунгицидов также могут находиться вместе с другими активными веществами, например с гербицидами, инсектицидами, регуляторами роста, фунгицидами или еще с удобрениями или затравками, в качестве премикса или, при необходимости, только непосредственно перед применением (смесь в баке).
Смешивание соединений формулы I или композиций, содержащих эти соединения, в форме применения в качестве фунгицидов с другими фунгицидами приводит во многих случаях к расширению спектра получаемой фунгицидной активности или к предотвращению развития устойчивости к фунгициду. Кроме того, во многих случаях получают синергетические эффекты.
Следующий список активных веществ, в сочетании с которыми можно применять соединения согласно настоящему изобретению, предназначен для иллюстрации возможных комбинаций, но не ограничивает их:
A) стробилурины азоксистробин, димоксистробин, энестробурин, флуоксастробин, крезоксим- метил, метоминостробин, орисастробин, пикоксистробин, пираклостробин, пирибенкарб, трифлоксистробин, 2-(2-(6-(3-хлоро-2-метилфенокси)-5-фторпиримидин-4-илокси)фенил)-2-метоксиимино-Ыметилацетамид, метиловый эфир 3-метокси-2-(2-Щ-(4-метоксифенил)циклопропан-карбоксимидоилсульфанилметил)фенил)акриловой кислоты, метил (2-хлоро-5-[1-(3-метилбензилоксиимино)этил]бензил)карбамат и 2-(2-(3 -(2,6-дихлорофенил)-1 -метил-алилиденаминооксиметил)фенил)-2-метоксииминоN-метилацетамид;
B) карбоксамиды и карбоксанилиды: беналаксил, беналаксил-М, беноданил, биксафен, боскалид, карбоксин, фенфурам, фенгексамид, флутоланил, фураметпир, изопиразам, изотианил, киралаксил, мепронил, металаксил, металаксил-М (мефеноксам), офурак, оксадиксил, оксикарбоксин, пентиопирад, седаксан, теклофталам, тифлузамид, тиадинил, 2-амино-4-метилтиазол-5-карбоксанилид, 2-хлоро-И-(1,1,3триметилиндан-4-ил)никотинамид, №(3',4',5'-трифторбифенил-2-ил)-3-дифторметил-1-метил-1Нпиразол-4-карбоксамид, №(4'-трифторметилтиобифенил-2-ил)-3-дифторметил-1-метил-1Н-пиразол-4карбоксамид, №(2-(1,3-диметилбутил)-фенил)-1,3-диметил-5-фтор-1Н-пиразол-4-карбоксамид и N-(2(1,3,3-триметилбутил)фенил)-1,3-диметил-5-фтор-1Н-пиразол-4-карбоксамид; карбоксильные морфолиды: диметоморф, флуморф, пириморф; амиды бензойной кислоты: флуметовер, флуопиколид, флуопирам, зоксамид, №(3-этил-3,5,5-триметилциклогексил)-3-формиламино-2-гидроксибензамид; другие карбоксамиды: карпропамид, дицикломет, мандипроамид, окситетрациклин, силтиофам и амид N-(6метоксипиридин-3-ил)циклопропанкарбоновой кислоты;
C) азолы и азолы: азаконазол, битертанол, бромуконазол, ципроконазол, дифеноконазол, диниконазол, диниконазол-М, эпоксиконазол, фенбуконазол, флуквиконазол, флусилазол, флутриафол, гексаконазол, имибенконазол, ипконазол, метконазол, миклобутанил, окспоконазол, паклобутразол, пенконазол, пропиконазол, протиоконазол, симеконазол, тебуконазол, тетраконазол, триадимефон, триадименол, три- 38 030942 тиконазол, униконазол, 1-(4-хлорфенил)-2-([1,2,4]триазол-1-ил)-циклогептанол; имидазолы: циазофамид, имизалил, пефуразоат, прохлораз, трифлумизол; бензимидазолы: беномил, карбендазим, фуберидазол, тиабендазол; другие: этабоксам, этридиазол, гимексазол и 2-(4-хлорфенил)-Ы-[4-(3,4диметоксифенил)изоксазол-5-ил]-2-проп-2-инилоксиацетамид;
D) гетероциклические соединения пиридины: флуазинам, пирифенокс, 3-[5-(4-хлорфенил)-2,3диметилизоксазолидин-3-ил]пиридин, 3-[5-(4-метилфенил)-2,3-диметилизоксазолидин-3-ил]пиридин, 2,3,5,6-тетра-хлор-4-метансульфонилпиридин, 3,4,5-трихлорпиридин-2,6-ди-карбонитрил, №(1-(5-бром3-хлорпиридин-2-ил)этил)-2,4-дихлороникотинамид, №[(5-бром-3-хлорпиридин-2-ил)метил]-2,4-дихлороникотинамид; пиримидины: бупиримат, ципродинил, дифлуметорим, фенаримол, феримзоннитрапирин, мепанипирим, нитропирин, нуаримол, пириметанил; пиперазины: трифорин; пирролы: фенпиклонил, флудиоксонил; морфолины: альдиморф, додеморф, додеморф-ацетат, фенпропиморф, тридеморф; пиперидины: фенпропидин; дикарбоксимиды: фторимид, ипродион, процимидон, винклозолин; неароматические 5-членные гетероциклы: фамоксадон, фенамидон, флутианил, октилинон, пробеназол, 5-амино2-изопропил-3-оксо-4-ортотолил-2,3-дигидропиразол-1-тиокарбоновой кислоты S-аллиловый эфир; другие: ацибензолар^-метил, амисульбром, анилазин бластицидин-S, каптафол, каптан, хинометионат, дазомет, дебакарб, дикломезин, дифензокват, дифензокват-метилсульфат, феноксанил, фолпет, оксолиновая кислота, пипералин, проквиназид, пироквилон, хиноксифен, триазоксид, трициклазол, 2-бутокси-6иод-3-пропилхромен-4-он, 5-хлор-1-(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)-2-метил-1Н-бензимидазол, 5-хлор7-(4-метилпиперидин-1-ил)-6-(2,4,6-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-5 и этил-6-октил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-7-иламин;
E) карбаматы тио- и дитиокарбаматы: фербам, манкозеб, манеб, метам, метасульфокарб, метирам, пропинеб, тирам, цинеб, зирам; карбаматы: бентиаваликарб, диэтофенкарб, ипроваликарб, пропамокарб, пропамокарб гидрохлорид, валифенал и сложный эфир №(1-(1-(4-цианофенил)этансульфонил)бут-2ил)карбаминовой кислоты-(4-фторфенила);
F) другие активные вещества - гуанидины: гуанидин, додин, додин свободное основание, гуазатин, гуазатин-ацетат, иминоктадин, иминоктадин-триацетат, иминоктадин-трис (албесилат); антибиотики: касугамицин, касугамицин гидрохлорид гидрат, стрептомицин, полиоксин, валидамицин А; нитрофенильные производные: бинапакрил, динобутон, динокап, нитротал-изопропил, текназен, металлоорганические соединения: фентин соли, такие как ацетат-фентин, фентин хлорида или фентин гидроксида; серосодержащие гетероциклические соединения: дитианон, изопротиолан; фосфорорганические соединения: эдифенфос, фосетил, фосетил алюминия, ипробенфос, фосфорная кислота и ее соли, пиразофос, толклофосметил; хлорорганических соединений: хлороталонил, дихлофлуанид, дихпорофен, флусульфамид, гексахлорбензол, пенцикурон, пентахлорфенол и его соли, фталид, квинтозине, тиофанатметил, толилфлуанид, №(4-хлор-2-нитрофенил)-И-этил-4-метилбензолсульфонамид; неорганические активные вещества: бордоская жидкость, ацетат меди, гидроксид меди, оксихлорид меди основной сульфат, сера; бифенил, бронопол, цифлуфенамид, цимоксанил, дифениламин, метрафенон, милдиомицин, оксин-медь, прогексадион-кальций, спироксамин, толилфлуанид, №(циклопропилметокмиимино-(6-дифтор-метокси2,3-дифторфенил)метил)-2-фенилацетамид, №-(4-(4-хлор-3-трифторметилфенокси)-2,5-диметилфенил)^этил-И-метилформамидин, №-(2-метил-5-трифторметил-4-(3-триметилсиланилэтоксиметил пропокси)фенил)-Н-этил-И-метилформамидин, N'-(5-дифторметил-2-метил-4-(3-триметилсиланилэтоксиметоксипропокси)фенил)-Н-этил-Н-метилформамидин, 2-{1-[2-(5-метил-3-трифторметилпиразол-1ил)ацетил]пиперидин-4-ил}тиазол-4-метилкарбоновой кислоты (1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил)амид, 2-{1-[2-(5-метил^-трифторметилпиразол-1-ил-ацетилпиперидинил-4-ил}тиазол-4-карбоновой кислоты метил-Щ)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил-амид, уксусной кислоты 6-трет-бутил-8-фтор-2,3-диметилхинолин-4-иловый сложный эфир и метокси-уксусной кислоты 6-трет-бутил-8-фтор-2,3-диметилхинолин-4-иловый сложный эфир.
G) регуляторы роста абсцизовая кислота, амидохлор, анцимидол, 6-бензиламинопурин, брассинолид, бутралин, хлормекват (хлормекват хлорид), холин хлорид, цикланилид, даминозид, дикегулак, диметипин, 2,6- диметилпуридин, этефон, флуметралин, флурпримидол, флутиацет, форхлорфенурон, гиббереллиновая кислота, инабенфид, индол-3-уксусная кислота, малеиновый гидразид, мефлуидид, мепикват (мепикват хлорид), нафталинуксусная кислота, N-6-бензиладенин, паклобутразол, прогексадион (прогексадион-кальций), прогидрожасмон, тидиазурон, триапентенол, трибутиламин фосфоротритиоат, 2,3,5-три-йодобензойная кислота, тринексапак-этил и униконазол;
H) гербициды ацетамиды: ацетохлор, алахлор, бутахлор, диметахлор, диметенамид, флуфенацет, мефенацет, метолахлор, метазахлор, напропамид, напроанилид, петоксамид, претилахлор, пропахлор, тенилхлор; аминокислотные производные: биланафос, глифосат, глуфосинат, сульфосат; арилоксифеноксипропионаты: клодинафоп, цигалофоп-бутил, феноксапроп, флуазифоп, галоксифоп, метамифоп, пропаквизафоп, квизалофоп, квизалофоп-П-тефурил; Дипиридилы: дикват, паракват; (тио) карбаматы: асулам, бутилат, карбетамид, десмедифам, димепиперат, эптам (ЭПТК), эспрокарб, молинат, орбенкарб, фенмедифам, просульфокарб, пирибутикарб, тиобенкарб, триаллат; циклогександионы: бутроксидим, клетодим, циклоксидим, профоксидим, сетоксидим, тепралоксидим, тралкоксидим; -динитроанилины: бенфлуралин, эталфлуралин, оризалин, пендиметалин, продиамин, трифлуралин; дифенилэфиры: ациф- 39 030942 луорфен, аклонифен, бифенокс, диклофоп, этоксифен, фомесафен, лактофен, оксифлуорфен; гидроксибензонитрилы: бромоксинил, дихлобенил, иоксинил; - имидазолиноны: имазаметабенз, имазамокс, имазапик, имазапир, имазаквин, имазетапир; феноксиуксусн кислоты: кломепроп, 2,4дихлорфеноксиуксусная кислота (2,4 D), 2,4-DB, дихлорпроп, МЦПА, МЦПА-тиоэтил, МЦПБ, Мекопроп; пиразины: хлоридазон, флуфенпирэтил, флутиацет, норфлуразон, пиридат; пиридины: аминопиралид, клопиралид дифлуфеникан, дитиопир, флуридон, флуроксипир, пиклорам, пиколинафен, тиазопир; сульфонилмочевины: амидосульфурон, азимсульфурон, бенсульфурон, хлоримуронэтил, хлорсульфурон, циносульфурон, циклосульфамурон, этоксисульфурон, флазасульфурон, флуцетосульфурон, флупирсульфурон, форамсульфурон, галосульфурон, имазосульфурон, йодосульфурон, мезосульфурон, метсульфурон-метил, никосульфурон, оксасульфурон, примисульфурон, просульфурон, пиразосульфурон, римсульфурон, сульфометурон, сульфосульфурон, тифенсульфурон, триасульфурон, трибенурон, трифлоксисульфурон, трифлусульфурон, тритосульфурон, 1-((2-хлор-6-пропилимидазо[1,2-b]пиридазин-3ил)сульфонил)-3-(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)мочевина; триазины: аметрин, атразин, цианазин, диметаметрин, этиозин, гексазинон, метамитрон, метрибузин, прометрин, симазин, тербутилазин, тербутрин, триазифлам; мочевины: хлоротолурон, диамурон, диурон, флуометурон, изопротурон, линурон, метадонбензтиазурон, тебутиурон; другие ингибиторы ацетолактатсинтазы: биспирибак-натриевые, хлорансулам-метил, диклосулам, флорасулам, флукарбазон, флуметсулам, метосулам, ортосульфамурон, пеноксулам, пропоксикарбазон, пирибамбензпропил, пирибензоксим, пирифталид, пириминобакметил, пиримисульфан, пиритиобак, пироксасульфон, пироксулам; другие: амикарбазон, аминотриазол, анилофос, бефлубутамид, беназолин, бенкарбазон, бенфлуресат, бензофенап бентазон, бензобициклон, бромацил, бром-бутид, бутафенацил, бутамифос, кафенстрол, карфентразон, цинидонэтил, хлортал, цинметилин, кломазон, кумилурон, ципросульфамид, дикамба, дифензокват, дифлуфензопир, Drechslera monoceras, эндотал, этофумезат, этобензанид, фентразамид, флумиклоракпентил, флумиоксазин, флупоксам, флурохлоридон, флуртамон, инданофан, изоксабен, изоксафлутолом, ленацил, пропанил, пропизамид, квинклорак, квинмерак, мезотрион, метиларсоновая кислота, напталам, оксадиаргил, оксадиазон, оксазикломефон, пентоксазон, пиноксаден, пираклонил, пирафлуфен-этил, пирасульфотол, пиразоксифен, пиразолинат, квинокламин, сафлуфенацил, сулкотрион, сульфентразон, тербацил, тефурилтрион, темботрион, триенкарбазон, топрамезон, 4-гидрокси-3-[2-(2-метоксиэтоксиметил)-6-трифторметил-пиридин-3карбонил]-бицикло[3.2.1]окт-3-ен-2-он, (3-[2-хлор-4-фтор-5-(3-метил-2,6-диоксо-4-трифторметил-3,6дигидро-2H-пиримидин-1-ил)фенокси]пиридин-2-илокси)этиловый эфир уксусной кислоты, 6-амино-5хлор-2-циклопропилпиримидин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир, 6-хлор-3-(2-циклопропил-6метилфенокси)пиридазин-4-ол, 4-амино-3-хлор-6-(4-хлорфенил)-5-фторпиридин-2-карбоновой кислоты, 4-амино-3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир и 4амино-3-хлор-6-(4-хлор-3-диметиламино-2-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир.
I) инсектициды - органо(тио)фосфаты: ацефат, азаметифос, азинфосметил, хлорпирифос, хлорпирифос-метил, хлорфенвинфос, диазинон, дихлорвос, дикротофос, диметоат, дисульфотон, этион, фенитротион, фентион, изоксатион, малатион, метамидофос, метидатион, метил-паратион, мевинфос, монокротофос, оксидеметон-метил, параоксон, паратион, фентоат, фозалон, фосмет, фосфамидон, форат, фоксим, пиримифосметил, профенофос, протиофос, сульпрофос, тетрахпорвинфос, тербуфос, триазофос, хлорофос; карбаматы: аланикарб, алдикарб, бендиокарб, бенфуракарб, карбарил, карбофуран, карбосульфан, феноксикарб, фуратиокарба, метиокарб, метомил, оксамил, пиримикарб пропоксура, тиодикарб, триазамат; пиретроиды: аллетрин, бифентрин, цифлутрин, цигалотрин, цифенотрин, циперметрин, альфациперметрин, бета-циперметрин, зета-циперметрин, дельтаметрин, эсфенвалерат, этофенпрокс, фенпропатрин, фенвалерат, имипротрин, лямбда-цигалотрин, перметрин, праллетрин, пиретрин I и II, ресметрин, силафлуофен, тау-флувалинат, тефлутрин, тетраметрин, тралометрин трансфлутрин, профлутрин, димефлутрин; регуляторы роста насекомых: а) ингибиторы синтеза хитина: бензоилмочевины: хлорфлуазурон, цирамазин, дифлубензурон, флуциклоксурон, флуфеноксурон, гексафлумурон, луфенурон, новалурон, тефлубензурон, трифлумурон; бупрофезин, диофенолан, гекситиазокс, этоксазол, клофентазин; b) экдизона антагонисты: галофенозид, метоксифенозид, тебуфенозид, азадирахтин; с) ювеноиды: пирипроксифен, метопрен, феноксикарб; d) ингибиторы биосинтеза липидов: спиродиклофен, спиромезифен, спиротетрамат; соединения агонистов/антагонистов никотиновых рецепторов: клотианидин, динотефуран, имидаклоприд, тиаметоксам, нитенпирам, ацетамиприд, тиаклоприд, 1-(2-хлор-тиазол-5илметил)-2-нитримино-3,5-диметил-[1,3,5]триазинан; соединения ГАМК антагонисты: эндосульфан, этипрол, фипронил, ванилипрол, пирафлупрол, пирипрол, 5-амино-1-(2,6-дихлор-4-метил-фенил)-4сульфинамоил-1Н-пиразол-3-тиокарбоновой кислоты амид; инсектициды макроциклического лактона: абамектин, эмамектин, милбемектин, лепимектин, спиносад, спинеторам; ингибитор митохондриального транспорта электронов (ИМТЭ) I акарициды: феназахин, пиридабен, тебуфенпирада толфенпирад, флуфенерим; соединения ИМТЭ II и III: ацехиноцил, флуациприм, гидраметилнон; Разобщающие агенты: хлорфенапир; - ингибиторы окислительного фосфорилирования: цигексатин, диафентиурон, фенбутатин оксид, пропаргит; соединения нарушающие линьку: криомазин; ингибиторы оксидазы со смешанной функцией: пиперонилбутоксид; блокаторы натриевых каналов: индоксакарб, метафлумизон; другие: бенклотиаз, бифеназат, картап, флоникамид, пиридалил, пиметрозин, сера, тиоциклам, флубендиамид, хло
- 40 030942 рантранилипрол, циазипир (HGW86), циенопирафен, флупиразофос, цифлуметофен, амидофлумет, имициафос, бистрифлурон и пирифлуквиназон.
Настоящее изобретение также относится к агрохимическим композициям, содержащим смесь по меньшей мере одного соединения формулы I (компонент 1) и по меньшей мере одного дополнительного активного вещества, пригодного для защиты растений, например, выбранного из группы от А) до I) (компонент 2), в частности один дополнительный фунгицид, например, один или более фунгицидов из группы от А) до F), как описано выше, и при желании, один подходящий растворитель или твердый носитель. Эти смеси представляют особый интерес, так как многие из них при такой же норме применения показывают более высокую эффективность против опасных грибков. Кроме того, борьба с опасными грибками смесью соединений формулы I и по меньшей мере одного фунгицида из группы от А) до F), как описано выше, является более эффективной, чем борьба с этими грибками отдельными соединениями формулы I или отдельными фунгицидами из группы от А) до F). Применяя соединения формулы I вместе с по меньшей мере одним активным веществом из группы от А) до I) можно получить синергический эффект, т.е. больше, чем эффект, получаемый при простом добавлении отдельных эффектов (синергические смеси).
Следует понимать, что согласно настоящему изобретению применение соединений формулы I вместе с по меньшей мере одним дополнительным активным веществом означает, что по меньшей мере одно соединение формулы I и по меньшей мере одно дополнительное активное вещество встречаются одновременно в месте действия (т.е. контролируют опасные грибки или места их обитания, такие как инфицированные растения, материалы для размножения растений, в частности семена, поверхности, материалы или почва, также как и растения, материалы для размножения растений, в частности семена, почва, поверхности, материалы или комнаты для защиты от грибка) в фунгицидно эффективном количестве. Это может быть достигнуто применением соединений формулы I и по меньшей мере одного дополнительного активного вещества одновременно, либо совместно (например, смесь в баке) или отдельно, или в последовательности, в которой интервал времени между отдельными применениями выбирают такой, чтобы гарантировать, что активное вещество, применяемое первым, по прежнему находится в месте действия в достаточном количестве на момент применения дополнительного активного вещества (веществ). Порядок применения не является существенным для работы согласно настоящему изобретению.
В двухкомпонентных смесях, т.е. композициях согласно изобретению, содержащих одно соединение I (компонент 1) и одно дополнительное активное вещество (компонент 2), например, одно активное вещество из группы от А) до I), соотношение по массе компонента 1 к компоненту 2 в общем случае зависит от свойств применяемых активных веществ, как правило, находится в диапазоне от 1:100 до 100:1, обыкновенно в диапазоне от 1:50 до 50:1, предпочтительно в диапазоне от 1:20 до 20:1, более предпочтительно в диапазоне от 1:10 до 10:1 и, в частности, в диапазоне от 1:3 до 3:1.
В трехкомпонентных смесях, т.е. композициях согласно изобретению, содержащих одно соединение I (компонент 1) и сначала дополнительное активное вещество (компонент 2) и затем дополнительное активное вещество (компонент 3), например, два активных вещества из группы от А) до I), соотношение по массе компонента 1 к компоненту 2 зависит от свойств применяемых активных веществ, предпочтительно находится в диапазоне от 1:50 до 50:1 и в частности в диапазоне от 1:10 до 10:1, и соотношение по массе компонента 1 к компоненту 3 предпочтительно находится в диапазоне от 1:50 до 50:1 и, в частности, в диапазоне от 1:10 до 10:1.
Компоненты можно применять по отдельности или уже частично или полностью смешанными с другим компонентом для получения композиции согласно изобретению. Также возможно упаковывать их и применять далее в виде комбинированной композиции, например, набора из частей.
В одном из вариантов реализации согласно настоящему изобретению наборы могут содержать один или более, включая все компоненты, которые можно применять для получения субъекта агрохимической композиции. Например, наборы могут содержать один или более фунгицидных компонентов и/или адъювантный компонент, и/или инсектицидный компонент, и/или компонент регулятора роста, и/или гербицид. Один или более компонентов могут уже быть объединены вместе или предварительно получены. В тех вариантах реализации, в которых более чем два компонента находятся в наборе, компоненты могут уже быть объединены вместе и таким образом упакованы в один контейнер, например флакон, бутыль, банку, саше, пакет или коробку. В других вариантах реализации два или более компонентов набора могут быть упакованы по отдельности, т.е., без предварительной подготовки. Таким образом, наборы могут содержать один или более отдельных контейнеров, таких как флаконы, банки, бутыли, саше, пакеты или коробки, каждый контейнер содержит отдельный компонент для агрохимической композиции. В обеих формах компонент набора можно применять отдельно или вместе с дополнительными компонентами, или в виде компонента комбинированной композиции согласно изобретению для получения композиции согласно изобретению.
Пользователь применяет композицию согласно изобретению обычно из устройства предозирования, ранцевого опрыскивателя, распылителя или распылительного самолета. В данной заявке агрохимическую композицию приготавливают с водой и/или буфером до желаемой применимой концентрации, причем возможно, при необходимости, добавлять дополнительные вспомогательные вещества и готовую
- 41 030942 к использованию распыляемую жидкость или агрохимическую композицию согласно изобретению, полученную таким образом. В некоторых вариантах реализации от 50 до 500 л готовой к использованию распыляемой жидкости применяют на гектар сельскохозяйственной подходящей площади. В некоторых вариантах реализации от 100 до 400 л готовой к использованию распыляемой жидкости применяют на гектар. В некоторых вариантах реализации согласно настоящему изобретению предложен набор для парникового применения готовой к использованию композиции согласно настоящему изобретению.
Согласно одному из вариантов реализации отдельные компоненты композиции согласно изобретению, такие как части набора или части двухкомпонентной или трехкомпанентной смеси могут быть смешаны самим пользователем в распылителе и могут быть добавлены при необходимости дополнительные вспомогательные вещества (смесь в баке). В другом варианте реализации отдельные компоненты композиции согласно изобретению или частично предварительно перемешанные компоненты, например, компоненты, содержащие соединения формулы I и/или активные вещества из группы от А) до I), могут быть смешаны пользователем в распылителе и могут быть добавлены при необходимости дополнительные вспомогательные вещества и добавки (смесь в баке).
В другом варианте реализации или отдельные компоненты композиции согласно изобретению или частично предварительно перемешанные компоненты, например, компоненты, содержащие соединения формулы I и/или активные вещества из группы от А) до I), могут быть применены совместно (например, после смешивания в баке) или последовательно.
В некоторых вариантах реализации согласно настоящему изобретению предложена смесь, содержащая соединение формулы I (компонент 1) и по меньшей мере одно активное вещество, выбранное из стробилуринов группы А) (компонент 2) и в частности, выбранное из азоксистробина, димоксистробина, флуоксастробина, крезоксим- метила, орисастробина, пикоксистробина, пираклостробина и трифлоксистробина.
В некоторых вариантах реализации согласно настоящему изобретению предложена смесь, содержащая соединение формулы I (компонент 1) и по меньшей мере одно активное вещество, выбранное из карбоксамидов группы В) (компонент 2). В некоторых вариантах реализации карбоксамид выбран из группы, состоящей из биксафена, боскалида, седаксана, фенгексамида, металаксила, изопиразама, мефеноксама, офураца, диметоморфа, флуморф, флуопиколида (пикобензамида), зоксамида, карпропамид, мандипропамида и №(3',4',5'-трифтордифенил-2-ил)-3-дифторметил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамида.
В некоторых вариантах реализации согласно настоящему изобретению предложена смесь, содержащая соединение формулы I (компонент 1) и по меньшей мере одно активное вещество, выбранное из азолов группы С) (компонент 2). В некоторых вариантах реализации азол выбран из группы, состоящей из ципроконазола, дифеноконазола, эпоксиконазола, флухинконазола, флусилазола, флутриафола, метконазола, миклобутанила, пенконазола, пропиконазола, протиоконазола, триадимефона, триадименола, тебуконазола, тетраконазола, тритиконазола, прохлораза, циазофамида, беномила, карбендазима и этабоксама.
В некоторых вариантах реализации согласно настоящему изобретению предложена смесь, содержащая соединение формулы I (компонент 1) и по меньшей мере одно активное вещество, выбранное из гетероциклических соединений группы D) (компонент 2). В некоторых вариантах реализации гетероциклические соединения группы D) выбраны из группы, состоящей из флуазинама, ципродинила, фенаримола, мепанипирима, пириметанила, трифорина, флудиоксонила, додеморфа, фенпропиморфа, тридеморфа, фенпропидина, ипродиона, винклозолина, фамоксадона, фенамидона, пробеназола, проквиназида, ацибензолар-с-метила, каптафола, фолпета, феноксанила, хиноксифена и 5-этил-6-октил-[1,2,4]триазоло [1,5-а] пиримидин-7 -иламина.
В некоторых вариантах реализации согласно настоящему изобретению предложена смесь, содержащая соединение формулы I (компонент 1) и по меньшей мере одно активное вещество, выбранное из карбаматов группы Е) (компонент 2). В некоторых вариантах реализации карбаматы выбраны из группы, состоящей из манкозеба, пропинеба, метирама, тирама, ипроваликарба, бентиаваликарба и пропамокарба.
В некоторых вариантах реализации согласно настоящему изобретению предложена смесь, содержащая соединение формулы I (компонент 1) и по меньшей мере одно активное вещество, выбранное из фунгицидов, приведенных в группе F) (компонент 2). В некоторых вариантах реализации фунгициды группы F) выбраны из группы, состоящей из дитианона, солей фентина, таких как фентинацетат, фосетил, фосетил-алюминий, Н3РО3 и ее солей, хлороталонила, дихлофлуанида, тиофанат-метила, ацетата меди, гидроксида меди, оксихлорида меди, сульфата меди, серы, цимоксанила, метрафенона и спироксамина.
Активные вещества, указанные в качестве компонента 2, их получение и их активность против опасных грибов известны в данной области. В некоторых вариантах реализации данные вещества коммерчески доступны. Соединения, описанные в номенклатере Международного союза теоретической и прикладной химии (IUPAC), их получение и их фунгицидная активность также известны в данной области (ср. Can. J. Plant Sci. 48(6), 587-94, 1968; EP-A 141317; EP-A 152031; EP-A 226917; EP-A 243970; EP-A
- 42 030942
256503; EP-A 428941; EP-A 532022; EP-A 1028125; EP-A 1035122; EP-A 1201648; EP-A 1122244, JP 2002316902; DE 19650197; DE 10021412; DE 102005009458; US 3,296,272; US 3,325,503; WO 98/46608; WO 99/14187; WO 99/24413; WO 99/27783; WO 00/29404; WO 00/46148; WO 00/65913; WO 01/54501; WO 01/56358; WO 02/22583; WO 02/40431; WO 03/10149; WO 03/11853; WO 03/14103; WO 03/16286; WO 03/53145; WO 03/61388; WO 03/66609; WO 03/74491; WO 04/49804; WO 04/83193; WO 05/120234; WO 05/123689; WO 05/123690; WO 05/63721; WO 05/87772; WO 05/87773; WO 06/15866; WO 06/87325; WO 06/87343; WO 07/82098; WO 07/90624).
Смеси активных веществ могут быть получены в виде композиций, содержащих кроме активных ингредиентов по меньшей мере один инертный ингредиент, обычным путем, например посредством предоставления для композиций соединений формулы I.
Касательно обычных ингредиентов таких композиций ссылаются на разъяснения, данные для композиций, содержащих соединения формулы I.
Смеси активных веществ согласно настоящему изобретению подходят в качестве фунгицидов, равно как и соединения формулы I. В некоторых вариантах реализации смеси и композиции согласно настоящему изобретению являются подходящими для защиты растений от широкого спектра фитопатогенных грибов. В некоторых вариантах реализации фитопатогенные грибы представляют собой грибы из классов Ascomycetes (аскомицеты), Basidiomycetes (базидиомицеты), Deuteromycetes (дейтеромицеты) и Peronosporomycetes (пероноспоромицеты) (синоним Oomycetes (оомицеты)).
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли также подходят для лечения заболеваний у людей и животных, особенно в качестве противогрибковых препаратов, средств для лечения рака и для лечения вирусных инфекций. Термин противогрибковый препарат, в отличие от термина фунгицид, относится к к лекарственному средству для борьбы с зоопатогенными или патогенными для человека грибами, т.е. для борьбы с грибами у животных, особенно млекопитающих (включая людей) и птиц.
В некоторых вариантах реализации согласно настоящему изобретению предложено лекарственное средство, содержащее по меньшей мере одно соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
В некоторых вариантах реализации изобретение относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для получения противогрибкового лекарственного средства; т.е. для получения лекарственного средства для обработки и/или профилактики инфекций с участием патогенных для человека и/или зоопатогенных грибов.
Примеры
Как показано в приведенных ниже примерах, в некоторых вариантах реализации соединения получают согласно следующим общим процедурам. Следует иметь в виду, что хотя общие способы показывают синтез некоторых соединений согласно настоящему изобретению, следующие общие способы и другие способы, известные специалисту в данной области, могут быть применены ко всем соединениям и подклассам и видам каждого из этих соединений, как описано в настоящей заявке.
В некоторых вариантах реализации соединения согласно настоящему изобретению обычно получают согласно схеме I, указанной ниже:
Пример 1.
Схема I нуклеофильное присоединение
CIUUIIIUII
cyclization конденсация condensation
H2N-L1-R3
S-7
На вышеприведенной схеме I LG представляет собой уходящую группу, PG представляет собой защитную группу и каждый из R1, R2, R3, R4, Rz, RA2, L1, L2, X и Y является таким, как определено выше и
- 43 030942 ниже, и в классах и подклассах, как описано в настоящей заявке.
Подходящие уходящие группы, LG, включают, но не ограничиваются ими, алкоксигруппы, галогены и сульфонаты. В некоторых вариантах реализации LG представляет собой галоген. В некоторых вариантах реализации LG представляет собой алкоксигруппу. В некоторых вариантах реализации LG представляет собой хлор.
Подходящие защитные группы включают, но не ограничиваются ими, гидрогенолитически удаляемые группы, фотолабильные группы и гидролитически лабильные группы. В некоторых вариантах реализации PG представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из бензильной группы, бензгидрильной группы, тритильной группы или группы карбамата.
В одном из аспектов согласно настоящему изобретению предложены способы получения соединения формулы С-9 согласно стадиям, указанным в схеме III выше. В некоторых вариантах реализации на стадии S-1 гетероцикл формулы С-1 защищают с получением гетероцикла формулы С-2. В некоторых вариантах реализации защитная группа представляет собой бензил. В некоторых вариантах реализации стадию защиты, если ее проводят, осуществляют в присутствии основания. В некоторых вариантах реализации основание представляет собой карбонат калия. В некоторых вариантах реализации стадию S-1 выполняют в растворителе. В некоторых вариантах реализации растворитель представляет собой ДМФА. В некоторых вариантах реализации растворитель представляет собой ацетон.
В некоторых вариантах реализации стадия S-2 включает обработку соединения формулы С-2 с основанием и алкилирующим агентом с получением соединения формулы С-3. В некоторых вариантах реализации основание представляет собой диизопропиламид лития (LDA). В некоторых вариантах реализации алкилирующий агент представляет собой галоидный алкил. В некоторых вариантах реализации стадию S-2 выполняют в растворителе. В некоторых вариантах реализации растворитель представляет собой тетрагидрофуран (ТГФ).
В некоторых вариантах реализации стадия S-3 включает обработку соединения формулы С-3 с водным основанием с получением карбоновой кислоты формулы С-4. В некоторых вариантах реализации основание представляет собой гидроксид лития. В некоторых вариантах реализации стадию S-3 выполняют в растворителе. В некоторых вариантах реализации растворитель представляет собой смесь тетрагидрофурана и воды.
В некоторых вариантах реализации стадия S-4 включает обработку соединения формулы С-4 со связующим реагентом и амином с получением соединения формулы С-5. В некоторых вариантах реализации амин представляет собой N,O-диметилгидроксиламин. В некоторых вариантах реализации связующий реагент представляет собой дихлорэтан (ДХЭ). В некоторых вариантах реализации реакцию выполняют как в присутствии ДХЭ, так и добавки. В некоторых вариантах реализации добавка представляет собой гидроксибензотриазол (ГБТ). В некоторых вариантах реализации растворитель представляет собой ДМФА.
В некоторых вариантах реализации стадия S-5 включает обработку соединения формулы С-5 с нуклеофилом с получением соединения формулы С-6. В некоторых вариантах реализации нуклеофил представляет собой алюмогидрид лития. В некоторых вариантах реализации нуклеофил представляет собой металлоорганический реагент. В некоторых вариантах реализации растворитель представляет собой ТГФ. В некоторых вариантах реализации растворитель представляет собой диэтиловый эфир. В некоторых вариантах реализации растворитель представляет собой ДХМ.
В некоторых вариантах реализации стадия S-6 включает обработку соединения формулы С-6 с реагентом или комбинацией реагентов для удаления PG с получением соединения формулы С-7. В некоторых вариантах реализации реагент представляет собой водород и палладий. В некоторых вариантах реализации растворитель представляет собой этилацетат.
В некоторых вариантах реализации стадия S-7 включает конденсацию соединения формулы С-7 с амином с получением соединения формулы С-8. В некоторых вариантах реализации стадию S-7 выполняют в присутствии высушивающего вещества. В некоторых вариантах реализации высушивающее вещество представляет собой сульфат магния. В некоторых вариантах реализации высушивающее вещество представляет собой молекулярные сита. В некоторых вариантах реализации стадию S-7 выполняют в растворителе. В некоторых вариантах реализации растворитель представляет собой ДХМ.
В некоторых вариантах реализации стадия S-8 включает обработку соединения формулы С-8 с карбонилирующим реагентом с получением соединения формулы С-9. В некоторых вариантах реализации карбонилирующий реагент представляет собой фосген. В некоторых вариантах реализации карбонилирующий реагент представляет собой 1,1'-карбонилдиимидазол (КДИ) (см. например, D. Р. Агата с соавт. Tetrahedron Letters 2013, 54, 1364, содержание которой полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки). В некоторых вариантах реализации растворитель представляет собой ацетонитрил. В некоторых вариантах реализации растворитель представляет собой метиленхлорид.
В некоторых вариантах реализации соединения согласно настоящему изобретению обычно получают согласно схеме II, представленной ниже:
- 44 030942
Пример 2.
На схеме II выше каждый из LG, R1, R2, R3, R4, Rz, RA4 L1, L2, X и Y является таким, как определено выше и ниже, и в классах и подклассах, как описано в настоящей заявке.
В одном из аспектов согласно настоящему изобретению предложены способы получения соединений формулы D-8 согласно стадиям, изображенным на схеме II выше. В некоторых вариантах реализации стадия S-1 включает обработку соединения формулы D-1 с основанием и алкилирующим агентом с получением соединения формулы D-2. В некоторых вариантах реализации основание представляет собой диизопропиламид лития (LDA). В некоторых вариантах реализации алкилирующий агент представляет собой галоидный алкил. В некоторых вариантах реализации стадию S-1 выполняют в растворителе. В некоторых вариантах реализации растворитель представляет собой тетрагидрофуран (ТГФ).
В некоторых вариантах реализации стадия S-2 включает обработку соединения формулы D-2 восстанавливающим агентом с получением соединения формулы D-3. В некоторых вариантах реализации восстанавливающий агент представляет собой алюмогидрид лития. В некоторых вариантах реализации восстанавливающий агент представляет собой гидрид диизобутилалюминия (DIBAL-H). В некоторых вариантах реализации растворитель представляет собой диэтиловый эфир. В некоторых вариантах реализации растворитель представляет собой толуол.
В некоторых вариантах реализации стадия S-3 включает приведение в контакт соединения формулы D-3 с реагентом для преобразования гидроксильной группы в уходящую группу LG. В некоторых вариантах реализации LG представляет собой галоген. В некоторых вариантах реализации LG представляет собой бром. В некоторых вариантах реализации реагенты, применяемые для преобразования гидроксильной группы в LG, представляют собой трифенилфосфин и тетрабромметан. В некоторых вариантах реализации стадию S-3 выполняют в растворителе. В некоторых вариантах реализации растворитель представляет собой ДХМ.
В некоторых вариантах реализации стадия S-4 включает обработку соединения формулы D-4 трифенилфосфином с получением соединения формулы D-5. В некоторых вариантах реализации растворитель представляет собой толуол. В некоторых вариантах реализации стадия S-4 включает обработку соединения формулы D-5 с кетоэфиром и основанием с получением соединения формулы D-6. В некоторых вариантах реализации основание представляет собой н-Бутиллитий. В некоторых вариантах реализации основание представляет собой трет-бутоксид калия. В некоторых вариантах реализации растворитель представляет собой ТГФ.
В некоторых вариантах реализации стадия S-5 включает обработку соединения формулы D-6 с амином и кислотой Льюиса с получением соединения формулы D-7. В некоторых вариантах реализации амин представляет собой (2,4-диметоксифенил)метанамин. В некоторых вариантах реализации кислота Льюиса представляет собой триметилалюминий. В некоторых вариантах реализации стадия S-6 включает обработку соединения формулы D-7 с кислотой с получением соединения формулы D-8. В некоторых вариантах реализации кислота представляет собой хлористый водород. В некоторых вариантах реализации растворитель представляет собой диэтиловый эфир. Для применения этих условий см J. Fetter с соавт. J. Chem. Res. Synopses 1995, 11, 444, содержание которой полностью включено в настоящую заявку
- 45 030942 посредством ссылки.
Дополнительные соединения формулы I получают способом в основном сходным с описанным выше.
В некоторых вариантах реализации соединения согласно настоящему изобретению анализировали в качестве ингибиторов АКК, применяя способы, известные в данной области, включая способы, содержащиеся у Harwood с соавт. Isozyme-nonselective N-Substituted Bipiperidylcarboxamide Acetyl-CoA Carboxylase Inhibitors Reduce Tissue Malonyl-CoA Concentrations, Inhibit Fatty Acid Synthesis, and Increase Fatty Acid Oxidation in Cultured Cells and in Experimental Animals, J. Biol. Chem., 2003, vol. 278, 37099-37111. В некоторых вариантах реализации применяемые анализы выбраны из ферментных анализов ингибирования АКК in vitro, тестов на клеточной культуре in vitro и анализов эффективности на животных in vivo. В некоторых вариантах реализации результаты анализа для соединения согласно настоящему изобретению сравнивали с результатами, полученными для известных ингибиторов АКК или родственных энзимов. В некоторых вариантах реализации АКК ингибитор, применяемый для сравнения, представляет собой СР-640186 или сорафен А.
Соединения согласно настоящему изобретению оценивали в анализе ингибирования АКК in vitro, описанном Harwood с соавт., 2003, содержание которого полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки.
Пример 3.
In Vitro анализ ингибирования Ацетил-КоА карбоксилазы (АКК). Пример поцедуры анализа ингибирования АКК in vitro, который может быть применен для определения ингибиторного действия соединения согласно настоящему изобретению по отношению к АКК1 или кАКК2 следующим образом. Применяли набор АДФ -Glo™ Kinase Assay от Promega. Анализ АДФ-Glo™ Kinase Assay представлял собой люминесцентный АДФ анализ обнаружения для измерения ферментативной активности посредством количественного определения количества АДФ, полученного в ходе ферментативной реакции. Анализ выполняли в две стадии; на первой стадии после ферментативной реакции равный объем АДФ-Glo™ реагента добавляли для завершения реакции и использования оставшейся АТФ. На второй стадии, добавляли реагент обнаружения киназы для одновременного превращения АДФ в АТФ и возможности измерения вновь синтезированной АТФ с применением реакции люцифераза/люциферин. Люминисценция может коррелировать с концентрациями АДФ с применением кривой преобразования АТФ в АДФ. Подробная процедура состояла в следующем. 50 мкл исследуемого соединения (600 мкМ в ДМСО) добавляли в 384-луночный планшет для разведения. Соединение разводили 1:3 последовательно в ДМСО для каждого ряда для 11 лунок. 5 мкл рабочего раствора АКК2 добавляли в 384-луночный белый аналитический планшет Optiplate. 0,5 мкл раствора разведенного соединения в каждом столбце со стадии 2 добавляли к аналитическому планшету, содержащему в каждой строке 2 повтора. Для последних 2 рядов, добавляли 0,5 мкл отрицательного контроля (ДМСО) в одном ряде и 0,5 мкл положительного контроля (соединение 1-97) в другом. Планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 15 мин. 5 мкл субстратного рабочего раствора добавляли в каждую ячейку дл инициации реакции. Конечные концентрации реакции АКК2 состояли из: 5 нМ АКК2, 20 мкМ АТФ, 20 мкМ ацетил-КоА, 12 мМ NaHCO3, 0,01% Brij35, 2 мМ ДТТ, 5% ДМСО, концентрации исследуемого соединения: 30 мкМ, 10 мкМ, 3,33 мкМ, 1,11 мкМ, 0,37 мкМ, 0,123 мкМ, 0,0411 мкМ, 0,0137 мкМ, 0,00457 мкМ, 0,00152 мкМ и 0,00051 мкМ. Планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 60 мин. Добавляли 10 мкл АДФGlo реагента. Планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 40 мин. Добавляли 20 мкл реагента обнаружения киназы. Планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 40 мин, затем считывали на планшет-ридере Perkin Elmer EnVision 2104 люминесценцию в относительных световых единицах (ОСЕ).
Данные для каждой концентрации, а также положительные и отрицательные контроли усредняли, и вычисляли стандартное отклонение. Процент ингибирования вычисляли по формуле: 100х(усредненный отрицательный контроль - соединение)/(усредненный отрицательный контроль - усредненный положительный контроль). IC50 для каждого соединения вычисляли посредством подгонки данных с уравнением нелинейной регрессии: Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10A((LogIC50-X)xHillSlope)), где X представляет собой логарифм концентрации соединения, и Y представляет собой процент ингибирования.
В некоторых вариантах реализации соединения имели IC50 5-20 мкМ. В некоторых вариантах реализации соединения имели IC50<5 мкМ. В некоторых вариантах реализации соединения имели IC50<1 мкМ. В некоторых вариантах реализации соединения имели IC50<0,1 мкМ. В некоторых вариантах реализации соединения имели IC50<0,01 мкМ. В некоторых вариантах реализации соединения имели IC50<0,001 мкМ.
Пример 4. Анализ температурного сдвига.
Соединения согласно настоящему изобретению оценивали посредством анализа температурного сдвига, применяя способы, по существу, подобные способам, описанным Vedadi с соавт. Chemical screening mehtods to identify ligands that promote protein stability, protein crystallization, и structure determination. PNAS (2006) vol. 103, 43, 15835-15840, содержание которого полностью включено в настоящую
- 46 030942 заявку посредством ссылки.
Анализ температурного сдвига исследует способность соединения согласно настоящему изобретению эффективно связываться и вызывать изменение конформации белка, приводящее к механизму его аллостерического ингибирования.
Пример 5. Анализ включения [14С] ацетата.
Соединения согласно настоящему изобретению оценивали в анализе включения [14С] ацетата. Пример процедуры для анализа, который измеряет включение меченого изотопами ацетата в жирные кислоты, следующий. №pG2 клетки помещали в Т-75 колбы, содержащие среду Игла, модифицированную по способу Дульбекко, DMEM, с добавлением 2 мМ L-глутамина, пенициллина G (100 единиц/мл), стрептомицина 100 мкг/мл с 10% фетальной бычьей сывороткой FBS, и инкубировали в увлажненном инкубаторе с 5% СО2 при 37°C. Клеткам давали питательные вещества каждые 2-3 дня. В 1-ый день клетки высевали в 24-луночные планшеты при плотности 1,2x105 клеток/мл/лунку с ростовой средой. На 3-ий день среду заменяли свежей средой, содержащей 10% FBS. На 4-й день среду заменяли 0,5 мл свежей среды, содержащей исследуемое соединение (в ДМСО; конечная концентрация [ДМСО] составляла 0,5%), и клетки инкубировали при 37°C в течение 1 ч. В одну планшету добавляли 4 мкл [2-14С] ацетата (56 мКи/ммоль; 1 мКи/мл; PerkinElmer), и клетки инкубировали при 37°C, 5% CO2 в течение 5 ч. Во вторую планшету добавляли 4 мкл холодного ацетата, и клетки инкубировали при 37°C, 5% CO2 в течение 5 ч. Данную планшету применяли для измерения концентрации белка. Среду удаляли и помещали в 15 мл центрифужную пробирку (BD, Falcon/352096). Клетки промывали 1 мл ФСБ, затем аспирировали и повторяли стадии промывки и аспирации. 0,5мл 0,1 н. NaOH добавляли к каждой лунке и оставляли при комнатной температуре до разрушения клеточного монослоя. Оставшуюся суспензию клеток объединяли со средой. Для планшета определения белка отбирали аликвоту для определения белка (25 мкл). 1,0 мл EtOH и 0,17 мл 50% КОН добавляли в пробирки, содержащие среду и суспензии клеток. Клетки инкубировали при 90°C в течение 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. 5 мл петролейного эфира добавляли в пробирку, энергично встряхивали, центрифугировали при 1000 оборотах в минуту в течение 5 мин, и 500 мкл слоя петролейного эфира переносили в пробирки для подсчитывания в Microbeta счетчике, затем добавляли 2 мл аквазоля-2 в каждую пробирку, пробирки встряхивали и подсчитывали на жидкостном сцинтилляционном счётчике Microbeta (Perkin Elmer).
Оставшийся слой петролейного эфира отбрасывали и водную фазу сохраняли для экстракции жирных кислот. Водную фазу подкисляли 1 мл концентрированной НО, проверяя значения pH одного или двух экстрактов, чтобы убедиться, что pH ниже 1. 5 мл петролейного эфира добавляли в пробирку, энергично встряхивали, центрифугировали при 1000 оборотах в минуту в течение 5 мин, и 4 мл слоя петролейного эфира переносили в новую стеклянную пробирку (10x18 мм). 5 мл петролейного эфира добавляли в пробирку, энергично встряхивали, центрифугировали при 1000 оборотах в минуту в течение 5 мин, и 5 мл слоя петролейного эфира переносили в стеклянную пробирку и повторяли экстракцию. Экстракты петролейного эфира объединяли и выпаривали досуха в течение ночи. На 5-ый день остаток от фракций петролейного эфира ресуспендировали в 120 мкл смеси хлороформ-гексан (1:1), содержащей 200 мкг линолевой кислоты в качестве носителя. 5 мкл этой смеси наносили на пластины силикагеля, и планшеты, сконструированные с применением гептан-диэтиловый эфир-уксусной кислотой (90:30:1) в качестве элюента. Полосу жирных кислот проявляли парами иода, и соответствующие полосы вырезали в сцинтилляционные флаконы. 2 мл аквазоля-2 добавляли в каждый флакон, и флаконы встряхивали и подсчитывали на сцинтилляционном счетчике.
Анализ включения [14С] ацетата иллюстрирует способность соединения согласно настоящему изобретению ингибировать включение меченого изотопами ацетата в жирные кислоты. В некоторых вариантах реализации ингибирование происходило при IC50 менее 100 нМ.
Пример 6.
Соединения согласно настоящему изобретению оценивали в анализе противогрибковой активности. Примером процедуры для анализа, который измеряет восприимчивость различных видов Candida к противогрибковым соединениям, является следующий пример. Исследуемые соединения (в том числе флуконазол и амфотерицин В) растворяли в ДМСО с получением раствора с концентацией 1 мг/мл. Данные стоковые растворы стерильно фильтровали с применением 0,22 мкм нейлонового шприцевого фильтра, затем разбавляли стерильной водой до достижения конечной концентрации 128 мкг/мл.
Все виды выращивали из замороженного стока посредством прямого посева на свежеприготовленный агар Сабуро с декстрозой (BD, Difco) и инкубировали в течение ночи в окружающей атмосфере при 35°C в течение 24 ч. Прямую суспензию получали в растворе RPMI 1640+MOPS [3-(Nморфолино)пропансульфоновая кислота] (Lonza, Biowhittaker), беря отдельные колонии из ночных культур с применением стерильных тампонов, смоченных в стерильном солевом растворе. Концентрацию суспензии определяли, применяя заранее определенные стандартные кривые. Данные суспензии затем разбавляли до 5x103 КОЕ/мл с получением конечной концентрации 2,5x103 КОЕ/мл при добавлении в микротитрационный планшет согласно рекомендациям CLSI (M27-A3, vol. 28 No. 14).
Планшеты для микротитрования с налитым бульоном для определения MIC (минимальной ингиби
- 47 030942 рующей концентрации) получали, следуя рекомендациям CLSI (М27-А3, vol. 28 No. 14). Исходные рекомендации CLSI сосредоточены на подсчете значений MIC для Candida после 48 ч инкубации. Так как подсчет спустя только 24 ч предлагает явное преимущество при лечении пациента, нормы контроля качества утверждают для всех лекарственных средств за 24 ч. Полагают, что не существует известных контрольных точек интерпретации для амфотерицина В за 24 ч, и действующие контрольные точки интерпретации для флуконазола выполнены при подсчете за 48 ч. Контрольные точки MIC для исследуемых соединений учитывали через 48 ч и для контроля сорафена добавляли 24 ч контрольный момент времени. Все определения значений MIC проводили посредством визуального сравнения роста в лунках с добавленным антибиотиком с ростом в контроле. Первую лунку в схеме разведения, в которой не обнаружен рост, фиксировали в качестве MIC.
В некоторых вариантах реализации анализ противогрибковой активности иллюстрировал, что соединения согласно настоящему изобретению обладают значениями MIC противогрибковой активности при низком мкг/мл диапазоне.
Пример 7.
Соединения согласно настоящему изобретению также исследовали в анализе жизнеспособности раковой клетки, описанном Beckers с соавт. Chemical Inhibition of Acetyl-CoA Carboxylase Induces Growth Arrest and Cytotoxicity Selectively in Cancer Cells Cancer Res. (2007) 67, 8180-8187. Пример процедуры для анализа, который измеряет процент раковых клеток, выживших после введения ингибиторных соединений следующий.
LNCaP (раковая клеточная линия предстательной железы) клетки, высеенные в расчете 4х105 на 6 см чашку инкубировали при 37°C, и на следующий день их обрабатывали возрастающими концентрациями ингибиторных соединений и инкубировали. Жизнеспособные клетки и процент мертвых клеток подсчитывали и считали каждый день в течение 5 дней с 0 дня, применяя окрашивание трипановым синим.
В некоторых вариантах реализации анализ жизнеспособности раковой клетки демонстрировал способность соединения согласно настоящему изобретению полностью ингибировать рост клеточной популяции в концентрации 5 мкМ.
Пример 8.
Соединения согласно настоящему изобретению также анализировали в исследовании синтеза жирных кислот in Vivo, описанном Harwood с соавт. Isozyme-nonselective N-Substituted Bipiperidylcarboxamide Acetyl-CoA Carboxylase Inhibitors Reduce Tissue Malonyl-CoA Concentrations, Inhibit Fatty Acid Synthesis, and Increase Fatty Acid Oxidation in Cultured Cells and in Experimental Animals Journal of Biological Chemistry (2008) 278, 37099-37111. Пример процедуры для анализа, который измеряет количество радиоактивного [С14]-ацетата, включенного в ткань печени крысы, следующий.
Животные, которым давали пищу и воду ad libitum, обрабатывали перорально в объеме 1,0 мл/200 г массы тела (крысы) или водным раствором, содержащим 0,5% метилцеллюлозу (наполнитель), или водным раствором, содержащим 0,5% метилцеллюлозу плюс исследуемое соединение. От одного до четырех часов после введения соединения животные получали внутрибрюшинную инъекцию 0,5 мл [С14]ацетата (64 мкКи/мл; 56 мкКи/мл). Через один час после введения меченого ацетата, животных умерщвляли асфиксией CO2, и два 0,75 г кусочка печени удаляли и омыляли при 70°C в течение 120 мин в 1,5 мл 2,5 М NaOH. После омыления 2,5 мл абсолютного спирта добавляли в каждый образец, растворы смешивали и выдерживали в течение ночи. Петролейный эфир (4,8 мл) добавляли затем в каждый образец, смеси сначала энергично встряхивали в течение 2 мин и затем центрифугировали при 1000 об/мин, в настольной центрифуге Sorvall в течение 5 мин. Полученные слои петролейного эфира, которые содержали неомыляемые липиды, удаляли и отбрасывали. Оставшийся водный слой подкисляли до значения pH <2 добавлением 12М HCl и экстрагировали два раза 4,8 мл петролейного эфира. Объединенные органические фракции переносили в жидкостные сцинтилляционные флаконы, сушили в атмосфере азота, растворяли в 7 мл аквазольной сцинтилляционной жидкости, и оценивали радиоактивность с применением жидкостного сцинтилляционного счётчика Beckman 6500. Результаты записывали в единицах распадов в минуту (DPM) на миллиграмм ткани.
В некоторых вариантах реализации исследование синтеза жирных кислот in Vivo демонстрировало, что ED50 соединения согласно настоящему изобретению составляло менее 0,3 мг/кг массы тела.
Пример 9.
Соединения согласно настоящему изобретению также исследовали в анализе измерения дыхательного коэффициента, описанного Harwood с соавт. Isozyme-nonselective N-Substituted Bipiperidylcarboxamide Acetyl-CoA Carboxylase Inhibitors Reduce Tissue Malonyl-CoA Concentrations, Inhibit Fatty Acid Synthesis, and Increase Fatty Acid Oxidation in Cultured Cells and in Experimental Animals Journal of Biological Chemistry (2008) 278, 37099-37111. Далее следует примерная процедура анализа, который измеряет соотношение образования диоксида углерода к потреблению кислорода у крыс.
Самцов крыс линии Sprague-Dawley (350-400 г) содержали в стандартных лабораторных условиях, давали корм, натощак, или натощак и снова содержали на диете с высоким содержанием сахарозы в те
- 48 030942 чение 2 дней до эксперимента, удаляли из клеток, взвешивали и помещали в герметичные камеры (43x43x10 см) калориметра (одну крысу в камеру). Камеры помещали в системы мониторинга активности. Калориметр калибровали перед каждым использованием, скорость потока воздуха устанавливали 1,6 л/мин, системные установки и время отбора проб устанавливали 60 и 15 с соответственно. Базовые данные потребления кислорода, производства CO2 и активность передвижения измеряли каждые 10 мин в течение не более 3 ч до обработки. После сбора базовых данных камеры открывали и крысам давали 1,0 мл перорального болюса или водного 0,5% раствора метилцеллюлозы (контроль наполнителя), или водного 0,5% раствора метилцеллюлозы, содержащего исследуемое соединение, а затем возвращали в камеры Oxymax. Измерения производили каждые 30 мин в течение дополнительных 3-6 ч после дозы. Накормленных контрольных животных, получавших наполнитель, применяли для оценки эффектов, получаемых при введении наполнителя и из-за дрейфа в измерении дыхательного коэффициента (RQ) в течение хода данного эксперимента (если они имелись). Голодающих в течение ночи, обработанных наполнителем контрольных животных брали для определения максимального возможного снижения величины RQ. Результаты приводили в виде абсолютного значения RQ (±SEM) в зависимости от времени.
В некоторых вариантах реализации исследование синтеза жирной кислоты in vivo демонстрировало, что соединения согласно настоящему изобретению уменьшало величину RQ до примерно 80-90% от ее исходного значения, и показывало зависимое от дозы уменьшение величины RQ.
Пример 10.
Соединения согласно настоящему изобретению также исследовали в анализе гибели клеток с пропидиум йодидом (PI), основанном на процедуре, описанной van Engeland с соавт. A novel assay to measure loss of plasma membrane asymmetry during apoptosis of adherent cells in culture Cytometry (1996) 24 (2), 131-139. Далее следует примерная процедура анализа, который измеряет количество интактных митотических клеток после применения лекарственного средства.
Клетки гепатоцеллюлярной карциномы (например, HepG2 или Hep3B) высевали в 24-луночный планшет при плотности 1,106/мл в 0,5 мл культуральной среды и инкубировали в течение 3 ч, позволяя клеткам прикрепиться. Клетки обрабатывали экспериментальными соединениями, 1 мкМ доксорубицином (1,2) или контролем наполнителя (ДМСО) в течение 120 ч после обработки, а) сначала удаляли супернатант клеточной культуры в 2-мл полиплопиленовую пробирку и помещали на лед; b) промывали лунки 0,5мл ФСБ, перенося промывочный объем в 2-мл пробирку, содержащую супернатант клеточной культуры (плавающее клетки). Хранили клетки на льду. Клетки собирали добавлением в лунки 200 мкл аккутазы в течение 5 мин. Инактивировали 300 мкл среды. Перемешивали пипетированием и переносили трипсинизированные клетки из лунки в 2 мл пробирку с плавающими клетками (общий объем: 1,5 мл). Хранили клетки на льду. Откручивали клетки на центрифуге при центробежном ускорении 0,6 в течение 10 мин при 4°. Среду аспирировали. Ресуспендировали в 500 мкл среды посредством перемешивания на вортексе в течение примерно 15 с. Хранили клетки на льду.
Для подсчета клеток: добавляли 20 мкл клеток в планшет после перемешивания на вортексе в течение примерно 15 с. Хранили клетки на льду. Затем добавляли 20 мкл трипанового синего непосредственно перед подсчетом. Считали клетки на цитометре ТС10. Откручивали клетки на центрифуге при центробежном ускорении 0,6 в течение 10 мин при 4°. Тщательно аспирировали среду. Ресуспендировали среду в 500 мкл буферного раствора аннексина 1Х, перемешивая на вортексе. Переносили клеточную суспензию в 5 мл пробирку клеточного сортера с возбуждением флуоресценции (FACS), затем добавляли 5 мкл пропидиум йодида. Аккуратно перемешивали клетки и инкубировали в течение 15 мин при комнатной температуре в темноте.
Для анализа проточной цитометрии неокрашенные/необработанные образцы использовали в любой момент в качестве отрицательного контроля, и обработанные доксорубицином образцы использовали в любой момент в качестве положительного контроля. Применяли проточный цитометр FACScan и анализировали FL2-A гистограммы с помощью программного обеспечения FlowJo.
Пример 11.
Соединения согласно настоящему изобретению также анализировали в исследованиях с диетой с высоким содержанием жиров, вызывающей ожирение (ДВО). Далее следует образец протокола для анализа.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть легко адаптированы к клиническому применению в качестве средств против ожирения, инсулинчувствительных агентов, агентов обращения гиперинсулинемии и агентов обращения стеатоза печени. Такую активность определяли посредством оценки количества испытуемого соединения, которое снижает массу тела и процент жира в организме, снижает уровни инсулина в плазме, снижает рост и/или ускоряет снижение в плазме уровней инсулина и глюкозы в ответ на пероральное введение глюкозы и уменьшает содержание печеночных липидов относительно контрольного наполнителя без исследуемого соединения у млекопитающих. Крысам линии Sprague Dawley давали корм, диета с высоким содержанием сахарозы (например, AIN76A диета для грызунов; Research diets Inc. Cat #10001) или сажали на диету с высоким содержанием жиров (например, Research diets Inc. Cat #12451) в течение от 3-8 недель до и во время введения исследуемого соединения.
- 49 030942
Эффективность против ожирения, чувствительности к инсулину, обращения гиперинсулинемии и обращения стеатоза печени соединений согласно настоящему изобретению демонстрировали посредством оценки модификаций в различных показателях липидного и углеводного обмена, применяя способы, основанные на стандартных процедурах, известных специалисту в данной области. Например, после 3-8 недельного периода неограниченного кормления кормом, с высоким содержанием жиров, или диеты с высоким содержанием сахарозы, животных, которые продолжали находиться на диете, обрабатывали в течение 1-8 недель исследуемым соединением, вводимым посредством перорального искусственного питания в воде или солевом растворе, или воде или солевом растворе, содержащем 0,5% метилцеллюлозу, со схемой применения Q.D., B.I.D или T.I.D. В различное время исследования, и при умерщвлении подопытных животных (CO2 асфиксией) собирали кровь из хвостовой вены неанестезированной крысы или из полой вены умерщвленных подопытных животных в гепарин- или ЭДТА-содержащие пробирки для разделения в центрифуге с получением плазмы. Уровни в плазме параметров липидного и углеводного обмена, известных специалистам в данной области, изменяющиеся одновременно с эффектами против ожирения, чувствительности к инсулину, обращения гиперинсулинемии и обращения стеатоза печени, включая, но не ограничиваясь ими, уровни холестерина и триглицеридов, глюкозы, инсулина, лептина, адипонектина, кетоновых тел, свободных жирных кислот и глицерина, измеряли с применением способов известных специалистам в данной области.
Эффективность против ожирения соединений согласно настоящему изобретению может также быть продемонстрирована посредством оценки их эффективности в снижении массы тела, снижении процентного содержания жира в организме (измеренного, например, в двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DEXA)) и снижении уровней лептина в плазме. Эффективность против ожирения и гиперинсулинемии реверсии соединений согласно настоящему изобретению может также быть продемонстрирована посредством оценки их эффективности в снижении концентрации триглицеридов в печени, применяя экстракцию и количественные методы, известные специалистам в данной области. Эффективность в отношении чувствительности к инсулину и обращения гиперинсулинемии соединений согласно настоящему изобретению может также быть продемонстрирована посредством оценки их эффективности в снижении роста и/или ускорении снижения уровней инсулина и глюкозы в плазме в ответ на пероральное введение глюкозы, применяя методы, известные специалистам в данной области.
Эффективность против ожирения, чувствительности к инсулину, обращения гиперинсулинемии и обращения стеатоза печени соединений согласно настоящему изобретению оценивали посредством введения соединений согласно настоящему изобретению один раз в день посредством перорального искусственного питания в 0,5% метилцеллюлозе в физиологическом растворе в дозах 0, 3, 10 и 30 мг/кг крысам линии Sprague Dawleys, которые находились на диете с высоким содержанием жиров в течение 4 недель до начала применения соединений и продолжали находиться на такой же диете в течение 2-х недель введения исследуемого соединеня. В некоторых вариантах реализации соединения согласно настоящему изобретению обеспечивали дозозависимое снижение общей массы тела по сравнению с обработанными наполнителем контрольными животными без сопутствующего уменьшения потребления пищи. Степень снижения массы тела, которую сравнивали с уровнями лекарственного средства в плазме, измеряли в конце исследования. Уровни лептина в плазме крови, которые, как известно, являются показателем жировой массы всего тела и увеличиваются при введении диеты с высоким содержанием жиров, уменьшались посредством соединений согласно настоящему изобретению. Уровни лептина в плазме крови для животных, получающих стандартный корм (стандартные контроли), также оценивали для определения степени параметра нормализации, полученного для соединений согласно настоящему изобретению. Уровни инсулина в плазме, которые увеличиваются при диете с высоким содержанием жиров, уменьшались до уровней близких к уровням стандартных контролей посредством соединений согласно настоящему изобретению, без сопутствующего снижения уровня глюкозы в плазме, что свидетельствовало об улучшении чувствительности к инсулину после обработки. Печеночные триглицериды, которые повышены при диете с высоким содержанием жиров, уменьшались в зависимости от дозы после введения соединений согласно настоящему изобретению, и в некоторых вариантах реализации нормализовались до уровней стандартного контроля посредством самой высокой исследуемой дозы. В некоторых вариантах реализации обработка соединениями согласно настоящему изобретению не приводила к увеличению массы печени или маркеров функции печени, АЛТ и ACT.
В то время как авторы настоящего изобретения описали ряд вариантов реализации согласно настоящему изобретению, очевидно, что наши основные примеры могут быть изменены, чтобы обеспечить другие варианты реализации, которые применяют соединения и способы согласно настоящему изобретению. Таким образом, следует понимать, что объем настоящего изобретения должен определяться прилагаемой формулой изобретения, а не конкретными вариантами реализации, которые были представлены в качестве примера.
- 50 030942

Claims (32)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I
    I или его фармацевтически приемлемая соль, где
    W представляет собой кислород или серу;
    Q представляет собой С или N; где, если Q представляет собой N, то Rz отсутствует;
    X представляет собой -О-, -S-, -NR- или -N=;
    Z независимо представляет собой -С=, =С- или N;
    Z1 представляет собой -С= или N;
    при условии, что оба Z и Z1 не являются N;
    когда X представляет собой -N=, Z не является =С-; и когда Rz представляет собой =О или =S, Z1 представляет собой N, Z представляет собой =С- и X представляет собой -О-, -S- или -NR-;
    R1 представляет собой водород или С1-4 алифатический заместитель, необязательно замещённый одним или более галогенами;
    R2 представляет собой галоген, трифторметил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое карбоциклическое кольцо, -C(O)OR или 5-6-членное моноциклическое гетероароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
    каждый R независимо представляет собой водород, дейтерий или группу, выбранную из C1-6 алифатического фрагмента, 3-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического карбоциклического кольца, фенила, 8-10-членного бициклического ароматического карбоциклического кольца; 4-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 5-6членного моноциклического гетероароматического кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членного бициклического гетероароматического кольца, содержащего 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
    L1 представляет собой 1-6-членную линейную или разветвленную двухвалентную углеводородную цепь, необязательно замещённую R5 и R5, причем каждый из R5 и R5 представляет собой метил;
    L2 представляет собой 1-6-членную линейную или разветвленную двухвалентную углеводородную цепь, необязательно замещённую R7 и R7, причем один из R7 и R7 представляет собой водород, а другой представляет собой -OR6;
    R3 представляет собой -CN, -C(O)N(R)2, -SO2N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR или 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
    R4 представляет собой кольцо, выбранное из фенила или 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, необязательно замещённые n заместителями R8, причем каждый R8 независимо выбран из галогена или OR;
    R6 представляет собой -R;
    Rz выбран из водорода, галогена, метила, -CN, =О и =S и n составляет 0-5.
  2. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R1 представляет собой С1-4 алифатический замести тель.
  3. 3. Соединение по п. 1 формулы I-a или его фармацевтически приемлемая соль.
  4. 4. Соединение по п.1 формулы I-b l-b или его фармацевтически приемлемая соль.
    - 51 030942
  5. 5. Соединение по п.1 формулы I-c или его фармацевтически приемлемая соль.
  6. 6. Соединение по п.1 формулы I-d или его фармацевтически приемлемая соль.
  7. 7. Соединение по п. 1 формулы I-е или его фармацевтически приемлемая соль.
  8. 8. Соединение по п.1 формулы I-f или его фармацевтически приемлемая соль.
  9. 9. Соединение по п.1 формулы I-g или его фармацевтически приемлемая соль.
  10. 10. Соединение по п.1 формулы I-h или его фармацевтически приемлемая соль.
  11. 11. Соединение по п. 1 формулы II или его фармацевтически приемлемая соль.
  12. 12. Соединение по любому из пп.1-11, отличающееся тем, что R2 представляет собой галоген.
  13. 13. Соединение по любому из пп.1-11, отличающееся тем, что R2 представляет собой -C(O)OR.
  14. 14. Соединение по любому из пп.1-11, отличающееся тем, что R2 представляет собой 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое карбоциклическое кольцо.
  15. 15. Соединение по любому из пп.1-11, отличающееся тем, что R2 представляет собой 5-6-членное моноциклическое гетероароматическое кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.
  16. 16. Соединение по любому из пп.1-15, отличающееся тем, что R4 представляет собой фенил, где указанный фенил необязательно замещен n количеством заместителей R8.
  17. 17. Соединение по любому из пп.1-16, отличающееся тем, что R3 представляет собой -C(O)OR.
    - 52 030942
  18. 18. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Rz представляет собой галоген, метил, -CN или =О.
  19. 19. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Rz представляет собой водород.
  20. 20. Соединение по любому из пп.1 или 11, отличающееся тем, что Q представляет собой N.
  21. 21. Соединение формулы
    - 53 030942 или его фармацевтически приемлемая соль.
  22. 22. Фармацевтическая композиция для лечения расстройства, связанного с ферментом ацетил-КоАкарбоксилаза (АКК), содержащая соединение по любому из пп.1-21 и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель.
  23. 23. Способ ингибирования АКК у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту фармацевтической композиции по п.22.
  24. 24. Способ лечения метаболического нарушения у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту фармацевтической композиции по п.22.
  25. 25. Способ по п.24, в котором метаболическое нарушение представляет собой ожирение.
  26. 26. Способ по п.25, в котором метаболическое нарушение представляет собой дислипидемию или гиперлипидемию.
  27. 27. Способ по п.25, в котором ожирение представляет собой симптом синдрома Прадера-Вилли, синдрома Барде-Бидля, синдрома Коэна или синдрома МОМО.
  28. 28. Способ по п.25, в котором ожирение представляет собой побочный эффект введения другого лекарственного средства.
  29. 29. Способ лечения рака или другого пролиферативного нарушения у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту фармацевтической композиции по п.22, где раковое заболевание представляет собой рак печени, меланому, липосаркому, рак лёгкого, рак молочной железы, рак предстательной железы, лейкоз, рак почки, рак пищевода, рак мозга, лимфому или рак толстой кишки.
  30. 30. Способ лечения грибковой или паразитарной инфекции у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту фармацевтической композиции по п.22, где грибковая инфекция представляет собой кандидоз, и паразитарная инфекция представляет собой малярию.
  31. 31. Применение соединения по любому из пп.1-21 для контроля фитопатогенной инфекции на рас
    - 54 030942 тении.
  32. 32. Способ лечения неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту фармацевтической композиции по п.22.
    4^j)
EA201591960A 2013-05-10 2014-05-08 Ингибиторы акк и их применение EA030942B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361821828P 2013-05-10 2013-05-10
PCT/US2014/037363 WO2014182945A1 (en) 2013-05-10 2014-05-08 Acc inhibitors and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201591960A1 EA201591960A1 (ru) 2016-06-30
EA030942B1 true EA030942B1 (ru) 2018-10-31

Family

ID=51867753

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201591960A EA030942B1 (ru) 2013-05-10 2014-05-08 Ингибиторы акк и их применение

Country Status (14)

Country Link
US (1) US10208063B2 (ru)
EP (1) EP2994139B1 (ru)
JP (1) JP6434498B2 (ru)
KR (1) KR20160006762A (ru)
CN (1) CN105358154A (ru)
AR (1) AR096242A1 (ru)
AU (1) AU2014262638A1 (ru)
BR (1) BR112015028152A2 (ru)
CA (1) CA2911932A1 (ru)
CL (1) CL2015003315A1 (ru)
EA (1) EA030942B1 (ru)
HK (2) HK1221411A1 (ru)
MX (1) MX2015015422A (ru)
WO (1) WO2014182945A1 (ru)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2014262636A1 (en) 2013-05-10 2015-11-26 Gilead Apollo, Llc ACC inhibitors and uses thereof
EA201591962A1 (ru) 2013-05-10 2016-06-30 Нимбус Аполло, Инк. Ингибиторы акк и их применение
US9765089B2 (en) 2013-05-10 2017-09-19 Gilead Apollo, Llc ACC inhibitors and uses thereof
EP3670496A3 (en) 2013-10-17 2020-09-30 Shionogi&Co., Ltd. Acc2 inhibitors
EP3225618B1 (en) 2014-11-26 2020-05-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Bicyclic compound
KR20170102299A (ko) 2015-01-09 2017-09-08 길리어드 아폴로, 엘엘씨 비-알콜성 지방간 질환의 치료를 위한 acc 억제제 조합 요법
AR106472A1 (es) 2015-10-26 2018-01-17 Gilead Apollo Llc Inhibidores de acc y usos de los mismos
CN108347939B (zh) 2015-11-25 2021-09-28 吉利德阿波罗公司 含有2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶的衍生物的杀真菌组合物
PT3380479T (pt) 2015-11-25 2023-03-13 Gilead Apollo Llc Inhibidores de triazol acc e seus usos
EA201890913A1 (ru) 2015-11-25 2018-11-30 Джилид Аполло, Ллс Пиразоловые соединения в качестве ингибиторов акк и их применение
EA201890949A1 (ru) 2015-11-25 2018-12-28 Джилид Аполло, Ллс СЛОЖНОЭФИРНЫЕ ИНГИБИТОРЫ АЦЕТИЛ-КоА-КАРБОКСИЛАЗЫ И ВАРИАНТЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
US11142531B2 (en) 2017-03-24 2021-10-12 Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd. Cyano substituted heteroarylpyrimidinone derivative, preparation method and use thereof
CN110431143B (zh) * 2017-03-24 2022-08-12 浙江海正药业股份有限公司 杂芳基并嘧啶酮类衍生物及其制备方法和用途
HRP20240265T1 (hr) 2019-01-15 2024-05-10 Gilead Sciences, Inc. Spoj izoksazola kao fxr agonist i farmaceutski pripravci koji ga sadrže
AR119594A1 (es) 2019-08-09 2021-12-29 Gilead Sciences Inc Derivados de tienopirimidina como inhibidores acc y usos de los mismos
JP7431961B2 (ja) 2019-11-15 2024-02-15 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｌｐａ受容体アンタゴニストとしてのトリアゾールカルバメートピリジルスルホンアミド及びその使用
WO2021110138A1 (zh) * 2019-12-05 2021-06-10 漳州片仔癀药业股份有限公司 噻吩并[2,3-c]哒嗪-4(1H)-酮类化合物的晶型及其制备方法和应用
EP4071154B1 (en) 2019-12-05 2023-08-23 Zhangzhou Pien Tze Huang Pharmaceutical Co., Ltd. Crystal form as inhibitor of acc1 and acc2, and preparation method therefor and use thereof
US11478533B2 (en) 2020-04-27 2022-10-25 Novo Nordisk A/S Semaglutide for use in medicine
AU2021285747A1 (en) 2020-06-03 2023-01-19 Gilead Sciences, Inc. LPA receptor antagonists and uses thereof
KR20230019880A (ko) 2020-06-03 2023-02-09 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Lpa 수용체 길항제 및 이의 용도
TW202400561A (zh) 2021-05-11 2024-01-01 美商基利科學股份有限公司 Lpa受體拮抗劑及其用途
JP2024517479A (ja) 2021-05-13 2024-04-22 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｌｐａ受容体アンタゴニスト及びそれらの使用
US11939318B2 (en) 2021-12-08 2024-03-26 Gilead Sciences, Inc. LPA receptor antagonists and uses thereof
CN116267361A (zh) * 2023-05-10 2023-06-23 沈阳农业大学 一种防治十字花科作物根肿病的方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080139607A1 (en) * 2006-11-01 2008-06-12 Astrazeneca Ab New Compounds
US20100113473A1 (en) * 2008-10-30 2010-05-06 Player Mark R Aryl amide compound as an acetyl coenzyme a carboxylase inhibitor
US20110244059A1 (en) * 2008-08-20 2011-10-06 The University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Inhibiting obesity progression by inhibiting adipocyte differentiation with a pre-adipocyte autophagy inhibitor
US20120010247A1 (en) * 2008-10-27 2012-01-12 Makoto Kamata Bicyclic compound
US20120142714A1 (en) * 2010-11-30 2012-06-07 Tsuneo Yasuma Bicyclic compound
US20120144525A1 (en) * 2003-06-23 2012-06-07 The Regents Of The University Of California Engineering Single-Gene-Controlled Staygreen Potential Into Plants

Family Cites Families (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3060084A (en) 1961-06-09 1962-10-23 Du Pont Improved homogeneous, readily dispersed, pesticidal concentrate
US3299566A (en) 1964-06-01 1967-01-24 Olin Mathieson Water soluble film containing agricultural chemicals
US3325503A (en) 1965-02-18 1967-06-13 Diamond Alkali Co Polychloro derivatives of mono- and dicyano pyridines and a method for their preparation
US3296272A (en) 1965-04-01 1967-01-03 Dow Chemical Co Sulfinyl- and sulfonylpyridines
FR1453897A (fr) 1965-06-16 1966-07-22 Dérivés du thiophène et de thiéno pyridazines
US4144050A (en) 1969-02-05 1979-03-13 Hoechst Aktiengesellschaft Micro granules for pesticides and process for their manufacture
US3920442A (en) 1972-09-18 1975-11-18 Du Pont Water-dispersible pesticide aggregates
US4172714A (en) 1976-12-20 1979-10-30 E. I. Du Pont De Nemours And Company Dry compactible, swellable herbicidal compositions and pellets produced therefrom
GB2095558B (en) 1981-03-30 1984-10-24 Avon Packers Ltd Formulation of agricultural chemicals
US5304732A (en) 1984-03-06 1994-04-19 Mgi Pharma, Inc. Herbicide resistance in plants
GB8524663D0 (en) 1985-10-07 1985-11-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinazoline derivatives
FR2629098B1 (fr) 1988-03-23 1990-08-10 Rhone Poulenc Agrochimie Gene chimerique de resistance herbicide
US5180587A (en) 1988-06-28 1993-01-19 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tablet formulations of pesticides
ES2199931T3 (es) 1989-03-24 2004-03-01 Syngenta Participations Ag Plantas transgenicas resistentes a enfermedades.
DE69033861T2 (de) 1989-08-30 2002-06-06 Kynoch Agrochemicals Proprieta Herstellung eines Dosierungsmittels
JPH0747582B2 (ja) 1989-12-11 1995-05-24 杏林製薬株式会社 キナゾリン―３―アルカン酸誘導体とその塩およびその製造法
DE69106349T2 (de) 1990-03-12 1995-06-01 Du Pont Wasserdispergierbare oder wasserlösliche pestizide granulate aus hitzeaktivierten bindemitteln.
JP3173784B2 (ja) 1990-06-25 2001-06-04 モンサント カンパニー グリホセート耐性植物
DE69122201T2 (de) 1990-10-11 1997-02-06 Sumitomo Chemical Co Pestizide Zusammensetzung
UA48104C2 (ru) 1991-10-04 2002-08-15 Новартіс Аг Фрагмент днк, содержащий последовательность, которая кодирует инсектицидный протеин, оптимизированную для кукурузы, фрагмент днк, обеспечивающий направленную желательную для сердцевины стебля экспрессию связанного с ней структурного гена в растении, фрагмент днк, обеспечивающий специфическую для пыльцы экспрессию связанного с ней структурного гена в растении, рекомбинантная молекула днк, способ получения оптимизированной для кукурузы кодирующей последовательности инсектицидного протеина, способ защиты растений кукурузы по меньшей мере от одного насекомого-вредителя
US6069298A (en) 1993-02-05 2000-05-30 Regents Of The University Of Minnesota Methods and an acetyl CoA carboxylase gene for conferring herbicide tolerance and an alteration in oil content of plants
US6303181B1 (en) 1993-05-17 2001-10-16 Electrochemicals Inc. Direct metallization process employing a cationic conditioner and a binder
US5530195A (en) 1994-06-10 1996-06-25 Ciba-Geigy Corporation Bacillus thuringiensis gene encoding a toxin active against insects
US5773704A (en) 1996-04-29 1998-06-30 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Herbicide resistant rice
PL191812B1 (pl) 1996-07-17 2006-07-31 Univ Michigan State Materiał roślinny z buraka cukrowego składający się ze zmutowanych komórek, sposób wytwarzania oporności na herbicyd w buraku cukrowym, sposób uzyskiwania oporności na herbicyd w buraku, sposób zwalczania chwastów rosnących razem z burakami cukrowymi
US5773702A (en) 1996-07-17 1998-06-30 Board Of Trustees Operating Michigan State University Imidazolinone herbicide resistant sugar beet plants
DE19650197A1 (de) 1996-12-04 1998-06-10 Bayer Ag 3-Thiocarbamoylpyrazol-Derivate
TW460476B (en) 1997-04-14 2001-10-21 American Cyanamid Co Fungicidal trifluoromethylalkylamino-triazolopyrimidines
EP1017670B1 (de) 1997-09-18 2002-11-27 Basf Aktiengesellschaft Benzamidoxim-derivate, zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als fungizide
DE19750012A1 (de) 1997-11-12 1999-05-20 Bayer Ag Isothiazolcarbonsäureamide
BR9813376A (pt) 1997-12-04 2001-06-19 Dow Agrosciences Llc Composição fungicidas e métodos e compostos para a preparação das mesmas
GB9817623D0 (en) 1998-08-13 1998-10-07 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compounds
US6348643B1 (en) 1998-10-29 2002-02-19 American Cyanamid Company DNA sequences encoding the arabidopsis acetohydroxy-acid synthase small subunit and methods of use
NZ511311A (en) 1998-11-17 2002-10-25 Kumiai Chemical Industry Co Pyrimidinylbenzimidazole and triazinylbenzimidazole derivatives useful as agricultural, horticultural bactericides
JP3417862B2 (ja) 1999-02-02 2003-06-16 新東工業株式会社 酸化チタン光触媒高担持シリカゲルおよびその製造方法
US6586617B1 (en) 1999-04-28 2003-07-01 Sumitomo Chemical Takeda Agro Company, Limited Sulfonamide derivatives
DE10021412A1 (de) 1999-12-13 2001-06-21 Bayer Ag Fungizide Wirkstoffkombinationen
CA2396587C (en) 2000-01-25 2009-05-26 Syngenta Participations Ag Pyridine ketone herbicide compositions
US6376548B1 (en) 2000-01-28 2002-04-23 Rohm And Haas Company Enhanced propertied pesticides
CA2407396C (en) 2000-04-28 2013-12-31 Basf Aktiengesellschaft Use of the maize x112 mutant ahas 2 gene and imidazolinone herbicides for selection of transgenic monocots
CN100353846C (zh) 2000-08-25 2007-12-12 辛根塔参与股份公司 新的来自苏云金芽孢杆菌杀虫晶体蛋白的杀虫毒素
PL362006A1 (en) 2000-09-18 2004-10-18 E.I.Du Pont De Nemours And Company Pyridinyl amides and imides for use as fungicides
PT1341534E (pt) 2000-11-17 2010-04-14 Dow Agrosciences Compostos possuindo actividade fungicida, processos para o seu fabrico e utilização dos mesmos
US6548738B2 (en) 2000-12-26 2003-04-15 Research Development Foundation ACC2-knockout mice and uses thereof
JP5034142B2 (ja) 2001-04-20 2012-09-26 住友化学株式会社 植物病害防除剤組成物
DE10136065A1 (de) 2001-07-25 2003-02-13 Bayer Cropscience Ag Pyrazolylcarboxanilide
FR2828196A1 (fr) 2001-08-03 2003-02-07 Aventis Cropscience Sa Derives de chromone a action fongicide, procede de preparation et application dans le domaine de l'agriculture
US7897845B2 (en) 2001-08-09 2011-03-01 University Of Saskatchewan Wheat plants having increased resistance to imidazolinone herbicides
CA2455512C (en) 2001-08-09 2013-05-14 Northwest Plant Breeding Company Wheat plants having increased resistance to imidazolinone herbicides
RU2337532C2 (ru) 2001-08-09 2008-11-10 Юниверсити Оф Саскачеван Растения пшеницы с повышенной устойчивостью к имидазолиноновым гербицидам
KR100879693B1 (ko) 2001-08-17 2009-01-21 상꾜 아그로 가부시키가이샤 2-시클로프로필-6-메틸페놀
US7230167B2 (en) 2001-08-31 2007-06-12 Syngenta Participations Ag Modified Cry3A toxins and nucleic acid sequences coding therefor
US6977300B2 (en) 2001-11-09 2005-12-20 Cv Therapeutics, Inc. A2B adenosine receptor antagonists
US7304070B2 (en) 2001-11-09 2007-12-04 Cv Therapeutics, Inc. A2B adenosine receptor antagonists
WO2003052073A2 (en) 2001-12-17 2003-06-26 Syngenta Participations Ag Novel corn event
AU2002354251A1 (en) 2001-12-21 2003-07-09 Nissan Chemical Industries, Ltd. Bactericidal composition
TWI327462B (en) 2002-01-18 2010-07-21 Sumitomo Chemical Co Condensed heterocyclic sulfonyl urea compound, a herbicide containing the same, and a method for weed control using the same
DE10204390A1 (de) 2002-02-04 2003-08-14 Bayer Cropscience Ag Disubstituierte Thiazolylcarboxanilide
EP1829865A3 (en) 2002-03-05 2007-09-19 Syngeta Participations AG O-Cyclopropyl-carboxanilides and their use as fungicides
CN100469778C (zh) 2002-06-06 2009-03-18 卫材R&D管理有限公司 新的稠合咪唑衍生物
WO2004016073A2 (en) 2002-07-10 2004-02-26 The Department Of Agriculture, Western Australia Wheat plants having increased resistance to imidazolinone herbicides
GB0227966D0 (en) 2002-11-29 2003-01-08 Syngenta Participations Ag Organic Compounds
ATE425668T1 (de) 2003-01-06 2009-04-15 Yissum Res Dev Co Pflanzliche acetyl-coa carboxylase-hemmende herbizide als pestizide
WO2004083193A1 (ja) 2003-03-17 2004-09-30 Sumitomo Chemical Company, Limited アミド化合物およびこれを含有する殺菌剤組成物
US7423031B2 (en) 2003-05-01 2008-09-09 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
CA2527115C (en) 2003-05-28 2019-08-13 Basf Aktiengesellschaft Wheat plants having increased tolerance to imidazolinone herbicides
WO2005020673A1 (en) 2003-08-29 2005-03-10 Instituto Nacional De Technologia Agropecuaria Rice plants having increased tolerance to imidazolinone herbicides
TWI355894B (en) 2003-12-19 2012-01-11 Du Pont Herbicidal pyrimidines
PT1725561E (pt) 2004-03-10 2010-07-28 Basf Se 5,6-DIALQUILO-7-AMINO-TRIAZOLOPIRIMIDINAS, MéTODO PARA A SUA PRODUÆO E PARA A SUA APLICAÆO NO CONTROLO DE E COMBATE A FUNGOS PATOGéNICOS BEM COMO AGENTES QUE OS CONTENHAM
WO2005087772A1 (de) 2004-03-10 2005-09-22 Basf Aktiengesellschaft 5,6-dialkyl-7-amino-triazolopyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekämpfung von schadpilzen sowie sie enthaltende mittel
EA200602287A1 (ru) 2004-06-03 2007-04-27 Е. И. Дюпон Де Немур Энд Компани Фунгицидные смеси амидинилфенильных соединений
PE20060096A1 (es) 2004-06-18 2006-03-16 Basf Ag (orto-fenil)-anilidas de acido 1-metil-3-difluorometil-pirazol-4-carboxilico como agentes fungicidas
BRPI0512121A (pt) 2004-06-18 2008-02-06 Basf Ag composto, processo para combater fungos nocivos, agente fungicida, e, uso de compostos
WO2006014647A2 (en) 2004-07-21 2006-02-09 Athersys, Inc. Cyclic n-hydroxy imides as inhibitors of flap endonuclease and uses thereof
GB0418048D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Syngenta Participations Ag Method for protecting useful plants or plant propagation material
JP2006131559A (ja) 2004-11-05 2006-05-25 Takeda Chem Ind Ltd 含窒素複素環化合物
DE102005007160A1 (de) 2005-02-16 2006-08-24 Basf Ag Pyrazolcarbonsäureanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Mittel zur Bekämpfung von Schadpilzen
MX2007008999A (es) 2005-02-16 2007-09-18 Basf Ag 5-alcoxialquil-6-alquil-7-amino-azolopirimidinas, un procedimiento para su obtencion y el uso de las mismas para combatir hongos nocivos, asi como productos que las contienen.
DE102005009458A1 (de) 2005-03-02 2006-09-07 Bayer Cropscience Ag Pyrazolylcarboxanilide
AR055369A1 (es) 2005-08-10 2007-08-22 Smithkline Beecham Corp Compuestos derivados de xantina, su uso para preparar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por el receptor hm74a, formulaciones y combinacion farmaceuticas que la comprenden y metodo de preparacion de los mismos
CN102731382B (zh) 2006-01-13 2015-09-02 美国陶氏益农公司 6-(多取代芳基)-4-氨基吡啶甲酸酯及其作为除草剂的用途
BRPI0708036A2 (pt) 2006-02-09 2011-05-17 Syngenta Participations Ag método de proteção de material de propagação de planta, planta e/ou órgãos de planta
CN101384568B (zh) * 2006-02-15 2012-12-12 雅培制药有限公司 乙酰辅酶a羧化酶(acc)抑制剂及其在糖尿病、肥胖症和代谢综合征中的应用
WO2007103776A2 (en) 2006-03-02 2007-09-13 Cv Therapeutics, Inc. A2a adenosine receptor antagonists
WO2008013838A2 (en) 2006-07-25 2008-01-31 Cephalon, Inc. Pyridizinone derivatives
PE20081559A1 (es) * 2007-01-12 2008-11-20 Merck & Co Inc DERIVADOS DE ESPIROCROMANONA SUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DE ACETIL CoA CARBOXILASA
WO2008103354A2 (en) 2007-02-20 2008-08-28 Cropsolution, Inc. Modulators of acetyl-coenzyme a carboxylase and methods of use thereof
ES2548292T3 (es) 2007-05-25 2015-10-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
CN101481380B (zh) 2008-01-08 2012-10-17 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 噻吩并哒嗪类化合物及其制备方法、药物组合物及其用途
EP2291377B1 (en) 2008-07-02 2015-02-18 Avexa Limited Imidazopyrimidinones and uses thereof
US20100280067A1 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Pakala Kumara Savithru Sarma Inhibitors of acetyl-coa carboxylase
US8697739B2 (en) * 2010-07-29 2014-04-15 Novartis Ag Bicyclic acetyl-CoA carboxylase inhibitors and uses thereof
PE20141187A1 (es) 2011-04-22 2014-09-18 Pfizer Inhibidores sustituidos de aeitl-coa carboxilasa
WO2013035827A1 (ja) 2011-09-09 2013-03-14 塩野義製薬株式会社 新規オレフィン誘導体
US20130116241A1 (en) 2011-11-09 2013-05-09 Abbvie Inc. Novel inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10a
PL3628320T3 (pl) 2011-11-11 2022-07-25 Gilead Apollo, Llc Inhibitory acc i ich zastosowania
AU2014262636A1 (en) 2013-05-10 2015-11-26 Gilead Apollo, Llc ACC inhibitors and uses thereof
EA201591962A1 (ru) 2013-05-10 2016-06-30 Нимбус Аполло, Инк. Ингибиторы акк и их применение
US9765089B2 (en) 2013-05-10 2017-09-19 Gilead Apollo, Llc ACC inhibitors and uses thereof

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120144525A1 (en) * 2003-06-23 2012-06-07 The Regents Of The University Of California Engineering Single-Gene-Controlled Staygreen Potential Into Plants
US20080139607A1 (en) * 2006-11-01 2008-06-12 Astrazeneca Ab New Compounds
US20110244059A1 (en) * 2008-08-20 2011-10-06 The University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Inhibiting obesity progression by inhibiting adipocyte differentiation with a pre-adipocyte autophagy inhibitor
US20120010247A1 (en) * 2008-10-27 2012-01-12 Makoto Kamata Bicyclic compound
US20100113473A1 (en) * 2008-10-30 2010-05-06 Player Mark R Aryl amide compound as an acetyl coenzyme a carboxylase inhibitor
US20120142714A1 (en) * 2010-11-30 2012-06-07 Tsuneo Yasuma Bicyclic compound

Also Published As

Publication number Publication date
CL2015003315A1 (es) 2016-07-15
EP2994139A1 (en) 2016-03-16
EP2994139B1 (en) 2019-04-10
EA201591960A1 (ru) 2016-06-30
HK1221661A1 (zh) 2017-06-09
WO2014182945A1 (en) 2014-11-13
KR20160006762A (ko) 2016-01-19
AR096242A1 (es) 2015-12-16
HK1221411A1 (zh) 2017-06-02
US10208063B2 (en) 2019-02-19
EP2994139A4 (en) 2016-11-30
MX2015015422A (es) 2016-06-21
CN105358154A (zh) 2016-02-24
AU2014262638A1 (en) 2015-11-26
JP2016520063A (ja) 2016-07-11
US20160108061A1 (en) 2016-04-21
CA2911932A1 (en) 2014-11-13
JP6434498B2 (ja) 2018-12-05
BR112015028152A2 (pt) 2017-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA030942B1 (ru) Ингибиторы акк и их применение
ES2939977T3 (es) Inhibidores de triazol ACC y usos de los mismos
ES2939833T3 (es) Inhibidores de ACC de pirazol y usos de los mismos
JP5530428B2 (ja) 置換１−メチルピラゾール−４−イルカルボキシアニリドを含んでいる殺菌剤混合物
JP5920983B2 (ja) 有害菌類を防除するための組み合わせにおける合成殺菌剤および生物学的殺菌剤の使用
KR102469841B1 (ko) 살충 조성물
KR20110028352A (ko) 살진균제의 효능을 증가시키기 위한 아인산의 칼슘 염
KR20130101003A (ko) 살진균 조성물
JP2012530112A (ja) イオウ置換基を有しているトリアゾール系化合物
CN103237451A (zh) 杀真菌混合物
EA036537B1 (ru) Пестицидные композиции
JP5502982B2 (ja) フルオピラム及びメトラフェノンを含む殺菌組成物
ES2364315T3 (es) Mezclas fungicidas.
BR112016028934B1 (pt) Compostos, composição, uso de um composto de fórmula i e método para o combate de fungos fitopatogênicos
JP2014518208A (ja) 殺菌性置換ジチインおよびさらなる活性物質を含む組成物
JP2012530101A (ja) 殺菌性混合物
ES2557902T3 (es) Composiciones fungicidas que comprenden 3&#39;-bromo-2,3,4,6&#39;-tetrametoxi-2&#39;-6-dimetilbenzofenona
JP5260657B2 (ja) トリチコナゾール及びジフェノコナゾールの殺菌剤混合物
RU2654085C2 (ru) Пестицидные смеси
WO2009071389A1 (de) Fungizide mischungen
WO2009071419A1 (de) Fungizide mischungen
JP2014522806A (ja) 殺菌剤としてのテトラシアノジチインの使用
WO2009071450A1 (de) Fungizide mischungen
TW201304684A (zh) 殺真菌混合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU