KR20170102299A - 비-알콜성 지방간 질환의 치료를 위한 acc 억제제 조합 요법 - Google Patents

비-알콜성 지방간 질환의 치료를 위한 acc 억제제 조합 요법 Download PDF

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KR20170102299A
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제랄딘 씨. 해리만
로사나 카펠러-리버만
윌리엄 에프. 웨스트린
에이치. 제임스 하우드
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길리어드 아폴로, 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 ACC 억제제를 단독으로 또는 1종 이상의 추가의 치료제와 함께 사용하여 비-알콜성 지방간 질환의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화 또는 감소시키는 방법을 제공한다.

Description

비-알콜성 지방간 질환의 치료를 위한 ACC 억제제 조합 요법
본 발명은 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD)의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화 또는 감소시키는 약물 조합물 및 방법을 제공한다.
비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD)은 상대적으로 양성인 지방증에서 보다 심각한 비-알콜성 지방간염 (NASH)까지 이르는 범위에 걸친 상태의 스펙트럼으로 이루어지며, 후자는 치료되지 않을 경우에 섬유증, 간경변증, 간부전 또는 간세포성 암종으로 이어질 수 있다. NAFLD는 미국에서 만성 간 질환의 가장 흔한 원인이고, 비만, 제2형 당뇨병 및 대사 증후군과 밀접하게 연관된다.
인슐린에 대한 지방 조직의 저항성은 비-에스테르화 지방산 (NEFA)의 증가된 간 유입을 유발하는 1차 메카니즘 중 하나인 것으로 여겨진다. 게다가, 지질생성 및 식이 섭취는 또한 간 지질의 축적에 기여한다. 이러한 증가된 간 지방산 부하는 독성 지질 중간체의 존재로 인해 또는 산화성 스트레스 및 증가된 지질 과산화를 초래함으로써 간독성이 되는 것으로 여겨진다.
NASH를 치료하기 위한 약리학적 작용제를 개발하는데 상당한 관심이 있어 왔다. 인슐린 감작제 예컨대 메트포르민, 티아졸리딘디온 예컨대 로시글리타존 및 피오글리타존, 및 항산화제 예컨대 비타민 E는 임상 시험에서 평가된 바 있다. 그러나, 지금까지 미국에서 NASH를 위한 어떠한 승인된 치료도 없다. 따라서, 이 부류의 장애를 위한 새로운 치료법을 찾으려는 필요가 남아있다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 비-알콜성 지방간 질환의 중증도 또는 진행의 치료, 안정 또는 감소를 필요로 하는 환자에게 아세틸-CoA 카르복실라제 (ACC)의 억제제를 단독으로 또는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 비-알콜성 지방간 질환의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화 또는 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 측면에서, ACC의 억제제는 화학식 I, II, III, IV 또는 V, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 가지며, 여기서 각각의 변수는 본원에 정의되고 기재된 바와 같다.
Figure pct00001
일부 실시양태에서, 본 발명은 ACC 억제제, 1종 이상의 추가의 치료제, 및 제약상 허용되는 담체, 아주반트 또는 비히클을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
제공된 조합물을 이용하는 방법을 기재하는 추가의 실시양태는 이하 본원에서 상세하게 기재된다.
본원에 기재된 바와 같이, 일부 실시양태에서, 본 발명은 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD)의 중증도 또는 진행의 치료, 안정 또는 감소를 필요로 하는 환자에게 ACC 억제제를 단독으로 또는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD)의 중증도 또는 진행을 치료, 안정 또는 감소시키는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, ACC 억제제는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, II, III, IV 또는 V 중 1종의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, ACC 억제제는 소라펜 A이다.
일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 하기 본원에 기재된 바와 같은 화합물이다.
정의
일반적으로 본원에서 사용된 "ACC 억제제"는 아세틸 CoA 카르복실라제 효소의 활성을 감소시키는 임의의 치료제를 의미한다.
본원에 사용된 "비-알콜성 지방간 질환" 또는 "NAFLD"는 지방증, 비-알콜성 지방간염 (NASH), NASH에 의해 초래된 간 섬유증, NASH에 의해 초래된 간 경변증, 또는 NASH에 의해 초래된 간세포성 암종 (HCC)을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 과다 간 지방 축적을 특징으로 하고/거나 그에 의해 초래된 임의의 질환 또는 다른 유해 상태를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 포유동물을 의미하고, 인간 및 동물 대상체, 예컨대 가축 (예를 들어, 말, 개, 고양이 등)을 포함한다.
본원에 사용된 "치료 유효량"은 바람직한 생물학적 반응을 도출하는 물질 (예를 들어, 치료제, 조성물, 및/또는 제제)의 양을 의미한다. 일부 실시양태에서, 물질의 치료 유효량은 질환, 상태 또는 장애를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체에게 투여 요법의 일부로서 투여되는 경우에, 질환, 상태 또는 장애의 발병을 치료, 진단, 예방 및/또는 지연시키는데 충분한 양이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 인지될 바와 같이, 물질의 치료 유효량은 목적하는 생물학적 종말점, 전달될 물질, 표적 세포 또는 조직 등과 같은 인자에 따라 변할 수 있다. 예를 들어, 질환, 상태 또는 장애를 치료하기 위한 제제 중 화합물의 유효량은 질환, 상태 또는 장애의 1종 이상의 증상 또는 특징을 완화, 호전, 경감, 억제, 예방, 그의 발병을 지연, 그의 중증도를 감소 및/또는 그의 발생 정도를 감소시키는 양이다. 일부 실시양태에서, "치료 유효량"은 NAFLD의 1종 이상의 증상을 치료하는데 충분한, 화합물 또는 화합물을 포함하는 조성물의 적어도 최소량이다.
본원에 사용된 용어 "치료하다" 또는 "치료하는"은 질환 또는 장애, 또는 질환 또는 장애의 1종 이상의 증상을 부분적으로 또는 완전히 완화, 억제, 그의 발병을 지연, 예방, 호전 및/또는 경감시키는 것을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 장애, 또는 질환 또는 장애의 1종 이상의 증상을 부분적으로 또는 완전히 완화, 억제, 그의 발병을 지연, 예방, 호전 및/또는 경감시키는 것을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 치료는 1종 이상의 증상이 발생된 후에 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 용어 "치료하는"은 질환 또는 장애의 진행을 예방 또는 중지시키는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 치료는 증상의 부재 하에 투여될 수 있다. 예를 들어, 치료는 (예를 들어, 증상의 병력에 비추어 및/또는 유전적 또는 다른 감수성 요인에 비추어) 증상의 발병 이전에 감수성 개체에게 투여될 수 있다. 치료는, 증상이 해소된 후에, 예를 들어 그의 재발을 예방 또는 지연시키기 위해 또한 계속될 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 용어 "치료하는"은 질환 또는 장애의 재연 또는 재발을 예방하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 표현 "단위 투여 형태"는 치료될 대상체에게 적절한 치료 제제의 물리적 이산 단위를 지칭한다. 그러나, 본 발명의 조성물의 총 1일 용법은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서 담당 의사에 의해 결정될 것으로 이해될 것이다. 임의의 특정한 대상체 또는 유기체에 대한 구체적 유효 용량 수준은 치료될 장애 및 장애의 중증도; 이용되는 구체적 활성제의 활성; 이용되는 구체적 조성물; 대상체의 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 식이요법; 이용되는 구체적 활성제의 투여 시간 및 배출 속도; 치료의 지속기간; 이용되는 구체적 화합물(들)과 조합하여 또는 동시에 사용되는 약물 및/또는 추가의 요법, 및 의학 기술분야에 널리 공지된 기타 인자를 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 수 있다.
ACC 억제제
일반적으로 상기 기재된 바와 같이, 일부 실시양태에서, 본 발명은 NAFLD의 중증도 또는 진행의 치료, 안정 또는 감소를 필요로 하는 환자에게 ACC 억제제를 단독으로 또는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, NAFLD의 중증도 또는 진행을 치료, 안정 또는 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, ACC 억제제는 화학식 I 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다:
Figure pct00002
여기서
X는 -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
R1은 수소, 또는 1개 이상의 할로겐, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -S(O)R, 또는 -SO2R로 임의로 치환된 C1-4 지방족이고;
R2는 할로겐, -R, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -S(O)R, 또는 -SO2R, 또는 Hy이고, 여기서 Hy는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비시클릭 헤테로방향족 고리로부터 선택되거나;
또는 R1 및 R2는 함께 임의로 치환된 4-7 원 부분 불포화 카르보시클로-, 또는 헤테로시클로-, 벤조-, 또는 5-6 원 헤테로아릴로- 융합된 고리를 형성하고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 카르보시클릭 고리, 페닐, 8-10 원 비시클릭 방향족 카르보시클릭 고리; 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비시클릭 헤테로방향족 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
각각의 L1 및 L2는 독립적으로 공유 결합 또는 임의로 치환된 1-6 원 직쇄형 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄; 또는 시클로프로필레닐, 시클로부틸레닐, 또는 옥세타닐 기이고;
R3은 수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)S(O)2R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -S(O)R, -SO2R, -B(OH)2, 또는 페닐 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 고리이고;
R4는 수소, 또는 3-8 원 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리, 페닐, 8-10 원 비시클릭 아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로아릴 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비시클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의로 치환된 고리이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 ACC 억제제는 하기 화학식 I-a의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00003
여기서
R1은 수소, 또는 1개 이상의 할로겐, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2RN(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -C(O)OR, -S(O)R, 또는 -SO2R로 임의로 치환된 C1-4 지방족이고;
R2는 할로겐, -R, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -S(O)R, 또는 -SO2R이거나; 또는 R1 및 R2는 함께 임의로 치환된 4-7 원 부분 불포화 카르보시클로-, 또는 헤테로시클로-, 벤조-, 또는 5-6 원 헤테로아릴로- 융합된 고리를 형성하고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 카르보시클릭 고리, 페닐, 8-10 원 비시클릭 방향족 카르보시클릭 고리; 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비시클릭 헤테로방향족 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
R3은 수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -S(O)R, -SO2R, -B(OH)2, 또는 페닐 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 고리이고;
각각의 R5 및 R5'는 독립적으로 -R, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -S(O)R, 또는 -SO2R이거나, 또는 R5 및 R5'는 함께 시클로프로필레닐, 시클로부틸레닐, 또는 옥세타닐 기를 형성하고;
R6은 -R, -C(O)N(R)2, 또는 -C(O)R이고;
각각의 R8은 독립적으로 할로겐, -R, -OR, -SR, -N(R)2 또는 중수소로부터 선택되고;
n은 0-5이다.
화학식 I의 적합한 ACC 억제제는 본원에서 "'169 출원"으로 지칭된 WO2013/071169A1에 기재된 것들을 포함하며, 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다. 화학식 I의 ACC 억제제는 ACC1 및 ACC2 효소 중 하나 또는 둘 다의 억제를 입증하는 다양한 검정 및 치료 모델에서 활성이다 (예를 들어 '169 출원의 표 2 참조).
일부 실시양태에서, 화학식 I의 ACC 억제제는 I-181 또는 I-278, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00004
화합물 I-181 및 I-278의 합성은 각각 '169 출원의 단락 [00526] - [00532] 및 [00680] - [00681]에 기재된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 ACC 억제제는 I-181 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 ACC 억제제는 I-278 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
'169 출원에 기재된 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 ACC1 및 ACC2를 포함한 ACC 효소의 강력한 억제제이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 ACC 억제제는 ACC1 및 ACC2 중 하나 또는 둘 다를 IC50 ≤ 0.1 μM, ≤ 1 μM, ≤ 5 μM, 5-20 μM, 20-50 μM 또는 ≥ 50 μM로 억제한다. 가장 바람직하게는, 화학식 I의 ACC 억제제는 ACC1 및 ACC2 중 하나 또는 둘 다를 IC50 ≤ 0.1 μM로 억제한다.
'169 출원에 기재된 바와 같이, 화학식 I의 ACC 억제제는 간 세포의 지방산으로의 방사성표지된 [14C] 아세테이트의 비율을 감소시키는 강력한 시험관내 및 생체내 능력을 입증한 바 있다 (각각 생체내 및 시험관내 데이터에 대해 '169 출원의 표 4 및 도 8 참조).
일부 실시양태에서, ACC 억제제는 화학식 II 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다:
Figure pct00005
여기서 W는 산소 또는 황이고;
X는 O, S, N 또는 NR이고;
각각의 Y는 독립적으로 C, N, 또는 O이고;
각각의 Z는 독립적으로 C 또는 N이고;
R1은 수소, 또는 1개 이상의 할로겐, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2RN(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -C(O)OR, -S(O)R, 또는 -SO2R로 임의로 치환된 C1-4 지방족이고;
R2는 할로겐, -R, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -S(O)R, -SO2R, -B(OR)2, 또는 Hy이고, 여기서 Hy는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비시클릭 헤테로방향족 고리로부터 선택되고; 여기서 R2는 임의로 치환된 벤질이 아니거나; 또는
R1 및 R2는 함께 임의로 치환된 4-7 원 부분 불포화 카르보시클로-, 또는 헤테로시클로-, 벤조-, 또는 5-6 원 헤테로아릴로- 융합된 고리를 형성하고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 중수소, 또는 C1-6 지방족, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 카르보시클릭 고리, 페닐, 8-10 원 비시클릭 방향족 카르보시클릭 고리; 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비시클릭 헤테로방향족 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
L1은 공유 결합 또는 R5 및 R5'로 임의로 치환된 1-6 원 직쇄형 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄이고;
L2는 공유 결합 또는 R7 및 R7'로 임의로 치환된 1-6 원 직쇄형 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄이고;
R3은 할로겐, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)RN(R)2, -C(O)N(R)S(O)2R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -S(O)R, -SO2R, -B(OR)2, 또는 페닐 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 고리이고;
R4는 수소, 또는 3-8 원 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리, 페닐, 8-10 원 비시클릭 아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로아릴 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비시클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된 고리이고; 여기서 상기 고리는 n개의 R8로 임의로 치환되고;
각각의 R5 및 R5'는 독립적으로 -R, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -S(O)R, 또는 -SO2R이거나; 또는 R5 및 R5'는 함께 시클로프로필레닐, 시클로부틸레닐, 또는 옥세타닐 기를 형성하고;
각각의 R7 및 R7'는 독립적으로, -R, -OR6, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -S(O)R, -SO2R, -B(OR)2이거나; 또는 R7 및 R7'는 함께 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 카르보시클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R6은 -R, -C(O)N(R)2, 또는 -C(O)R이고;
각각의 R8은 독립적으로 할로겐, -R, -OR, -SR, -N(R)2 또는 중수소로부터 선택되고;
Rz는 수소, 할로겐, 메틸, -CN, =O, 및 =S로부터 선택되고;
n은 0-5이다.
화학식 II의 적합한 ACC 억제제는 본원에서 "'943 출원"으로 지칭된 WO2014/182943A1에 기재된 것들을 포함하며, 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다. 화학식 II의 ACC 억제제는 ACC1 및 ACC2 효소 중 하나 또는 둘 다의 억제를 입증하는 다양한 검정 및 치료 모델에서 활성이다 (예를 들어 '943 출원의 단락 [00309] - [00317] 및 표 2 참조).
일부 실시양태에서, ACC 억제제는 화학식 III 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다:
Figure pct00006
여기서 W는 산소 또는 황이고;
Q는 C 또는 N이고; 여기서 Q가 N인 경우에, Rz는 부재하고;
X는 -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
각각의 Z는 독립적으로 C 또는 N이며; 단 Z 둘 다가 N인 것은 아니고;
R1은 수소, 또는 1개 이상의 할로겐, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2RN(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -C(O)OR, -S(O)R, 또는 -SO2R로 임의로 치환된 C1-4 지방족이고;
R2는 할로겐, -R, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -S(O)R, -SO2R, -B(OR)2, 또는 Hy이고, 여기서 Hy는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비시클릭 헤테로방향족 고리로부터 선택되거나; 또는
R1 및 R2는 함께 임의로 치환된 4-7 원 부분 불포화 카르보시클로-, 또는 헤테로시클로-, 벤조-, 또는 5-6 원 헤테로아릴로- 융합된 고리를 형성하고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 중수소, 또는 C1-6 지방족, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 카르보시클릭 고리, 페닐, 8-10 원 비시클릭 방향족 카르보시클릭 고리; 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비시클릭 헤테로방향족 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
L1은 공유 결합 또는 R5 및 R5'로 임의로 치환된 1-6 원 직쇄형 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄이고;
L2는 공유 결합 또는 R7 및 R7'로 임의로 치환된 1-6 원 직쇄형 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄이고;
R3은 할로겐, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)RN(R)2, -C(O)N(R)S(O)2R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -S(O)R, -SO2R, -B(OR)2, 또는 페닐 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 고리이고;
R4는 수소, 또는 3-8 원 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리, 페닐, 8-10 원 비시클릭 아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로아릴 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비시클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된 고리이고; 여기서 상기 고리는 n개의 R8로 임의로 치환되고;
각각의 R5 및 R5'는 독립적으로 -R, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -S(O)R, 또는 -SO2R이거나; 또는 R5 및 R5'는 함께 시클로프로필레닐, 시클로부틸레닐, 또는 옥세타닐 기를 형성하고;
각각의 R7 및 R7'는 독립적으로, -R, -OR6, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -S(O)R, -SO2R, -B(OR)2이거나; 또는 R7 및 R7'는 함께 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 카르보시클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R6은 -R, -C(O)N(R)2, 또는 -C(O)R이고;
각각의 R8은 독립적으로 할로겐, -R, -OR, -SR, -N(R)2 또는 중수소로부터 선택되고;
Rz는 수소, 할로겐, 메틸, -CN, =O, 및 =S로부터 선택되고;
n은 0-5이다.
화학식 III의 적합한 ACC 억제제는 본원에서 "'945 출원"으로 지칭된 WO2014/182945A1에 기재된 것들을 포함하며, 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다. 화학식 III의 ACC 억제제는 ACC1 및 ACC2 효소 중 하나 또는 둘 다의 억제를 입증하는 다양한 검정 및 치료 모델에서 활성이다 (예를 들어 '945 출원의 단락 [00382] - [00304] 참조).
일부 실시양태에서, ACC 억제제는 화학식 IV 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다:
Figure pct00007
여기서
W는 -C(O)-, -C(S)-, 또는 -S(O)2-이고;
Q는 -C(O)-, -C(S)-, -S(O)2-, 또는 N이고;
X는 -O-, -S-, -NR-, 또는 N이고;
Y는 C 또는 N이고;
Z는 C 또는 N이고;
R1은 수소, 또는 1개 이상의 할로겐, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2RN(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -C(O)OR, -S(O)R, 또는 -SO2R로 임의로 치환된 C1-4 지방족이고;
R2는 할로겐, -R, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -S(O)R, 또는 -SO2R, -B(OR)2, 또는 Hy이고, 여기서 Hy는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비시클릭 헤테로방향족 고리로부터 선택되고; 여기서 R2는 임의로 치환된 벤질이 아니거나; 또는
R1 및 R2는 함께 임의로 치환된 4-7 원 부분 불포화 카르보시클로-, 또는 헤테로시클로-, 벤조-, 또는 5-6 원 헤테로아릴로- 융합된 고리를 형성하고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 중수소, 또는 C1-6 지방족, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 카르보시클릭 고리, 페닐, 8-10 원 비시클릭 방향족 카르보시클릭 고리; 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비시클릭 헤테로방향족 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
L1은 공유 결합 또는 R5 및 R5'로 임의로 치환된 1-6 원 직쇄형 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄이고;
L2는 공유 결합 또는 R7 및 R7'로 임의로 치환된 1-6 원 직쇄형 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄이고;
R3은 할로겐, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)RN(R)2, -C(O)N(R)S(O)2R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -S(O)R, -SO2R, -B(OR)2, 또는 페닐 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 고리이고;
R4는 수소, 또는 3-8 원 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리, 페닐, 8-10 원 비시클릭 아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로아릴 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비시클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된 고리이고; 여기서 상기 고리는 n개의 R8로 임의로 치환되고;
각각의 R5 및 R5'는 독립적으로 -R, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -S(O)R, 또는 -SO2R이거나; 또는 R5 및 R5'는 함께 시클로프로필레닐, 시클로부틸레닐, 또는 옥세타닐 기를 형성하고;
각각의 R7 및 R7'는 독립적으로, -R, -OR6, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -S(O)R, -SO2R, 또는 -B(OR)2이거나; 또는 R7 및 R7'는 함께 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 카르보시클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R6은 -R, -C(O)N(R)2, 또는 -C(O)R이고;
각각의 R8은 독립적으로 할로겐, -R, -OR, -SR, -N(R)2 또는 중수소로부터 선택되고;
n은 0-5이다.
화학식 IV의 적합한 ACC 억제제는 본원에서 "'950 출원"으로 지칭된 WO2014/182950A1에 기재된 것들을 포함하며, 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다. 화학식 IV의 ACC 억제제는 ACC1 및 ACC2 효소 중 하나 또는 둘 다의 억제를 입증하는 다양한 검정 및 치료 모델에서 활성이다 (예를 들어 '950 출원의 단락 [00336] - [00344] 및 표 2 참조).
일부 실시양태에서, ACC 억제제는 화학식 V 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다:
Figure pct00008
여기서
W는 -C(Rz)-, -C(O)-, 또는 -C(S)-이고;
Q는 -C(Rz)-, -C(O)-, 또는 -C(S)-이고;
J는 C 또는 N이며; 단 J가 N인 경우에, R1은 부재하고;
X는 CH 또는 N이고;
Y는 CH 또는 N이고;
Z는 C 또는 N이고;
R1은 수소, 또는 1개 이상의 할로겐, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2RN(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -C(O)OR, -S(O)R, 또는 -SO2R로 임의로 치환된 C1-4 지방족이고;
R2는 할로겐, -R, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -S(O)R, -B(OR)2, -SO2R 또는 Hy이고, 여기서 Hy는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비시클릭 헤테로방향족 고리로부터 선택되거나; 또는
R1 및 R2는 함께 임의로 치환된 4-7 원 부분 불포화 카르보시클로-, 또는 헤테로시클로-, 벤조-, 또는 5-6 원 헤테로아릴로- 융합된 고리를 형성하고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 중수소, 또는 C1-6 지방족, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 카르보시클릭 고리, 페닐, 8-10 원 비시클릭 방향족 카르보시클릭 고리; 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비시클릭 헤테로방향족 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
L1은 공유 결합 또는 R5 및 R5'로 임의로 치환된 1-6 원 직쇄형 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄이고;
L2는 공유 결합 또는 R7 및 R7'로 임의로 치환된 1-6 원 직쇄형 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄이고;
R3은 수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)RN(R)2, -C(O)N(R)S(O)2R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -S(O)R, -SO2R, -B(OR)2, 또는 페닐 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 고리이고;
R4는 수소, 또는 3-8 원 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리, 페닐, 8-10 원 비시클릭 아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로아릴 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비시클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된 고리이고; 여기서 상기 고리는 n개의 R8로 임의로 치환되고;
각각의 R5 및 R5'는 독립적으로 -R, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -S(O)R, 또는 -SO2R이거나; 또는 R5 및 R5'는 함께 시클로프로필레닐, 시클로부틸레닐, 또는 옥세타닐 기를 형성하고;
각각의 R7 및 R7'는 독립적으로, -R, -OR6, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -S(O)R, -SO2R, 또는 -B(OR)2이거나; 또는 R7 및 R7'는 함께 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 카르보시클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R6은 -R, -C(O)N(R)2, 또는 -C(O)R이고;
각각의 R8은 독립적으로 할로겐, -R, -OR, -SR, -N(R)2 또는 중수소로부터 선택되고;
각각의 Rz는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0-5이다.
화학식 V의 적합한 ACC 억제제는 본원에서 "'951 출원"으로 지칭된 WO2014/182951A1에 기재된 것들을 포함하며, 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다. 화학식 V의 ACC 억제제는 ACC1 및 ACC2 효소 중 하나 또는 둘 다의 억제를 입증하는 다양한 검정 및 치료 모델에서 활성이다 (예를 들어 '951 출원의 단락 [00295] - [00326] 및 표 2 참조).
추가의 치료제
일반적으로 상기 기재된 바와 같이, 제공된 방법은 ACC 억제제 및 1종 이상의 추가의 치료제를 이용하는 조합 요법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제공된 방법은 ACC 억제제를 1종의 추가의 치료제와 함께 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제공된 방법은 2종의 추가의 치료제와 함께 ACC 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제공된 방법은 ACC 억제제를 3종의 추가의 치료제와 함께 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 NAFLD의 중증도 또는 진행의 치료, 안정 또는 감소를 필요로 하는 환자에게 ACC 억제제를 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, NAFLD의 중증도 또는 진행을 치료, 안정 또는 감소시키는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 독립적으로 안지오텐신 II 수용체 길항제, 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 카스파제 억제제, 카텝신 B 억제제, CCR2 케모카인 길항제, CCR5 케모카인 길항제, 클로라이드 채널 자극제, 콜레스테롤 가용화제, 디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 1 (DGAT1) 억제제, 디펩티딜 펩티다제 IV (DPPIV) 억제제, 파르네소이드 X 수용체 (FXR) 효능제, FXR/TGR5 이중 효능제, 갈렉틴-3 억제제, 글루카곤-유사 펩티드 1 (GLP1) 효능제, 글루타티온 전구체, C형 간염 바이러스 NS3 프로테아제 억제제, HMG CoA 리덕타제 억제제, 11β-히드록시스테로이드 데히드로게나제 (11β-HSD1) 억제제, IL-1β 길항제, IL-6 길항제, IL-10 효능제, IL-17 길항제, 회장 나트륨 담즙산 공동수송체 억제제, 렙틴 유사체, 5-리폭시게나제 억제제, LPL 유전자 자극제, 리실 옥시다제 동족체 2 (LOXL2) 억제제, PDE3 억제제, PDE4 억제제, 포스포리파제 C (PLC) 억제제, PPARα 효능제, PPARγ 효능제, PPARδ 효능제, Rho 연관 단백질 키나제 2 (ROCK2) 억제제, 나트륨 글루코스 수송체-2 (SGLT2) 억제제, 스테아로일 CoA 데새투라제-1 억제제, 갑상선 호르몬 수용체 β 효능제, 종양 괴사 인자 α (TNFα) 리간드 억제제, 트랜스글루타미나제 억제제, 트랜스글루타미나제 억제제 전구체, PTP1b 억제제, 및 ASK1 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, ACC 억제제는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 안지오텐신 II 수용체 길항제이다.
일부 실시양태에서, ACC 억제제는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제이다. 일부 실시양태에서, ACE 억제제는 에날라프릴이다.
일부 실시양태에서, ACC 억제제는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 카스파제 억제제이다. 일부 실시양태에서 카스파제 억제제는 엠리카산이다.
일부 실시양태에서, ACC 억제제는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 카텝신 B 억제제이다. 일부 실시양태에서 카텝신 B 억제제는 혼합된 카텝신 B/C형 간염 바이러스 NS3 프로테아제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 혼합된 카텝신 B/C형 간염 바이러스 NS3 프로테아제 억제제는 VBY-376이다.
일부 실시양태에서, ACC 억제제는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 CCR2 케모카인 길항제이다. 일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 혼합된 CCR2/CCR5 케모카인 길항제이다. 일부 실시양태에서, 혼합된 CCR2/CCR5 케모카인 길항제는 세니크리비록이다.
일부 실시양태에서, ACC 억제제는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 CCR5 케모카인 길항제이다.
일부 실시양태에서, ACC 억제제는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 클로라이드 채널 자극제이다. 일부 실시양태에서, 클로라이드 채널 자극제는 코비프로스톤이다.
일부 실시양태에서, ACC 억제제는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 콜레스테롤 가용화제이다.
일부 실시양태에서, ACC 억제제는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 1 (DGAT1) 억제제이다. 일부 실시양태에서, DGAT1 억제제는 LCQ908이다.
일부 실시양태에서, ACC 억제제는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 디펩티딜 펩티다제 IV (DPPIV) 억제제이다. 일부 실시양태에서, DPPIV 억제제는 리나글립틴이다.
일부 실시양태에서, ACC 억제제는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 파르네소이드 X 수용체 (FXR) 효능제이다. 일부 실시양태에서, FXR 효능제는 INT-747 (오베티콜산)이다. 일부 실시양태에서, FXR 효능제는 PX-102이다.
일부 실시양태에서, ACC 억제제는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 FXR/TGR5 이중 효능제이다. 일부 실시양태에서, FXR/TGR5 이중 효능제는 INT-767이다.
일부 실시양태에서, ACC 억제제는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 갈렉틴-3 억제제이다. 일부 실시양태에서, 갈렉틴-3 억제제는 GR-MD-02이다.
일부 실시양태에서, ACC 억제제는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 글루카곤-유사 펩티드 1 (GLP1) 효능제이다. 일부 실시양태에서, GLP1 효능제는 리라글루티드이다. 일부 실시양태에서, GLP1 효능제는 엑세나티드이다.
일부 실시양태에서, ACC 억제제는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 글루타티온 전구체이다.
일부 실시양태에서, ACC 억제제는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 C형 간염 바이러스 NS3 프로테아제 억제제이다. 일부 실시양태에서 C형 간염 바이러스 NS3 프로테아제 억제제는 혼합된 카텝신 B/C형 간염 바이러스 NS3 프로테아제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 혼합된 카텝신 B/C형 간염 바이러스 NS3 프로테아제 억제제는 VBY-376이다.
일부 실시양태에서, ACC 억제제는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 HMG CoA 리덕타제 억제제이다. 일부 실시양태에서, HMG-CoA 리덕타제 억제제는 스타틴이다. 일부 실시양태에서, HMG-CoA 리덕타제 억제제는 아토르바스타틴이다.
일부 실시양태에서, ACC 억제제는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 11β-히드록시스테로이드 데히드로게나제 (11β-HSD1) 억제제이다. 일부 실시양태에서, 11β-HSD1 억제제는 RO5093151이다.
일부 실시양태에서, ACC 억제제는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 IL-1β 길항제이다.
일부 실시양태에서, ACC 억제제는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 IL-6 길항제이다. 일부 실시양태에서, IL-6 길항제는 혼합된 IL-6/IL-1β/TNFα 리간드 억제제이다. 일부 실시양태에서, 혼합된 IL-6/IL-1β/TNFα 리간드 억제제는 BLX-1002이다.
일부 실시양태에서, ACC 억제제는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 IL-10 효능제이다. 일부 실시양태에서, IL-10 효능제는 peg-일로데카킨이다.
일부 실시양태에서, ACC 억제제는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 IL-17 길항제이다. 일부 실시양태에서, IL-17 길항제는 KD-025이다.
일부 실시양태에서, ACC 억제제는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 회장 나트륨 담즙산 공동수송체 억제제이다. 일부 실시양태에서, 회장 나트륨 담즙산 공동수송체 억제제는 SHP-626이다.
일부 실시양태에서, ACC 억제제는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 렙틴 유사체이다. 일부 실시양태에서 렙틴 유사체는 메트레렙틴이다.
일부 실시양태에서, ACC 억제제는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 5-리폭시게나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 5-리폭시게나제 억제제는 혼합된 5-리폭시게나제/PDE3/PDE4/PLC 억제제이다. 일부 실시양태에서, 혼합된 5-리폭시게나제/PDE3/PDE4/PLC 억제제는 티펠루카스트이다.
일부 실시양태에서, ACC 억제제는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 LPL 유전자 자극제이다. 일부 실시양태에서 LPL 유전자 자극제는 알리포겐 티파르보벡이다.
일부 실시양태에서, ACC 억제제는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 리실 옥시다제 동족체 2 (LOXL2) 억제제이다. 일부 실시양태에서, LOXL2 억제제는 항-LOXL2 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-LOXL2 항체는 GS-6624이다.
일부 실시양태에서, ACC 억제제는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 PDE3 억제제이다. 일부 실시양태에서, PDE3 억제제는 혼합된 5-리폭시게나제/PDE3/PDE4/PLC 억제제이다. 일부 실시양태에서, 혼합된 5-리폭시게나제/PDE3/PDE4/PLC 억제제는 티펠루카스트이다.
일부 실시양태에서, ACC 억제제는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 PDE4 억제제이다. 일부 실시양태에서, PDE4 억제제는 ASP-9831이다. 일부 실시양태에서, PDE4 억제제는 혼합된 5-리폭시게나제/PDE3/PDE4/PLC 억제제이다. 일부 실시양태에서, 혼합된 5-리폭시게나제/PDE3/PDE4/PLC 억제제는 티펠루카스트이다.
일부 실시양태에서, ACC 억제제는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 포스포리파제 C (PLC) 억제제이다. 일부 실시양태에서, PLC 억제제는 혼합된 5-리폭시게나제/PDE3/PDE4/PLC 억제제이다. 일부 실시양태에서, 혼합된 5-리폭시게나제/PDE3/PDE4/PLC 억제제는 티펠루카스트이다.
일부 실시양태에서, ACC 억제제는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 PPARα 효능제이다. 일부 실시양태에서 PPARα 효능제는 혼합된 PPARα/δ 효능제이다. 일부 실시양태에서, 혼합된 PPARα/δ 효능제는 GFT505이다.
일부 실시양태에서, ACC 억제제는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 PPARγ 효능제이다. 일부 실시양태에서, PPARγ 효능제는 피오글리타존이다.
일부 실시양태에서, ACC 억제제는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 PPARδ 효능제이다.
일부 실시양태에서, ACC 억제제는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 Rho 연관 단백질 키나제 2 (ROCK2) 억제제이다. 일부 실시양태에서 ROCK2 억제제는 KD-025이다.
일부 실시양태에서, ACC 억제제는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 나트륨 글루코스 수송체-2 (SGLT2) 억제제이다. 일부 실시양태에서, SGLT2 억제제는 레모글리플로진 에타보네이트이다.
일부 실시양태에서, ACC 억제제는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 스테아로일 CoA 데새투라제-1 억제제이다. 일부 실시양태에서, 스테아로일 CoA 데새투라제-1 억제제는 아람콜이다. 일부 실시양태에서, 스테아로일 CoA 데새투라제-1 억제제는 CVT-12805이다.
일부 실시양태에서, ACC 억제제는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 갑상선 호르몬 수용체 β 효능제이다. 일부 실시양태에서 갑상선 호르몬 수용체 β 효능제는 MGL-3196이다.
일부 실시양태에서, ACC 억제제는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 종양 괴사 인자 α (TNFα) 리간드 억제제이다.
일부 실시양태에서, ACC 억제제는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 트랜스글루타미나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 트랜스글루타미나제 억제제 전구체는 메르캅타민이다.
일부 실시양태에서, ACC 억제제는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 트랜스글루타미나제 억제제 전구체이다.
일부 실시양태에서, ACC 억제제는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 PTP1b 억제제이다. 일부 실시양태에서, PTP1b 억제제는 A119505, A220435, A321842, CPT633, ISIS-404173, JTT-551, MX-7014, MX-7091, MX-7102, NNC-521246, OTX-001, OTX-002, 또는 TTP814이다.
일부 실시양태에서, ACC 억제제는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여되며, 여기서 추가의 치료제 중 적어도 1종은 ASK1 억제제이다. 일부 실시양태에서, ASK1 억제제는 GS4977이다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 독립적으로 아세틸살리실산, 알리포겐 티파르보벡, 아람콜, 아토르바스타틴, BLX-1002, 세니크리비록, 코비프로스톤, 콜레세벨람, 엠리카산, 에날라프릴, GFT-505, GR-MD-02, 히드로클로로티아지드, 이코사펜트 에틸 에스테르 (에틸 에이코사펜타엔산), IMM-124E, KD-025, 리나글립틴, 리라글루티드, 메르캅타민, MGL-3196, 오베티콜산, 올레속심, peg-일로데카킨 피오글리타존, PX-102, 레모글리플로진 에타보네이트, SHP-626, 솔리트로마이신, 티펠루카스트, TRX-318, 우르소데옥시콜산, 및 VBY-376으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 1종은 아세틸살리실산이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 1종은 알리포겐 티파르보벡이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 1종은 아람콜이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 1종은 아토르바스타틴이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 1종은 BLX-1002이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 1종은 세니크리비록이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 1종은 코비프로스톤이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 1종은 콜레세벨람이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 1종은 엠리카산이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 1종은 에날라프릴이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 1종은 GFT-505이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 1종은 GR-MD-02이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 1종은 히드로클로로티아지드이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 1종은 이코사펜트 에틸 에스테르 (에틸 에이코사펜타엔산)이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 1종은 IMM-124E이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 1종은 KD-025이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 1종은 리나글립틴이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 1종은 리라글루티드이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 1종은 메르캅타민이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 1종은 MGL-3196이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 1종은 오베티콜산이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 1종은 올레속심이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 1종은 peg-일로데카킨이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 1종은 피오글리타존이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 1종은 PX-102이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 1종은 이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 1종은 레모글리플로진 에타보네이트이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 1종은 SHP-626이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 1종은 솔리트로마이신이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 1종은 티펠루카스트이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 1종은 TRX-318이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 1종은 우르소데옥시콜산이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 1종은 VBY-376이다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 적어도 1종은 항당뇨병제이다. 일부 실시양태에서, 항당뇨병제는 아데노신 A1 수용체 효능제 (예를 들어 아데노신, CCPA, CVT-3619, GR-190718), 아데노신 A2 수용체 길항제 (이스트라데필린, SCH-58261), 알도스 리덕타제 억제제, α-아밀라제 억제제 (예를 들어 텐다미스타트, 트레아스타틴, AL-3688), α-글루코시다제 억제제 (예를 들어 아카르보스, 카미글리보스, 디포신, 에미글리테이트, 미글리톨, 프라디미신-Q, 사르보스타틴, 보글리보스), 아밀린 유사체 (예를 들어 AC164209 및 프람린티드), AMPK 활성화제, β3-아드레날린성 효능제 (예를 들어 아미베그론, AZ-40140, CL-316,243, KRP-204, L-742,791, L-796,568, LY-368,842, LY-377,604, 미라베그론, Ro 40-2148, 솔라베그론, SWR-0342SA), β-케토아실-아실 담체 단백질 신타제 억제제, 비구아니드 (예를 들어 메트포르민, 부포르민, 펜포르민), 카르니틴 팔미토일 트랜스퍼라제 억제제, DGAT-2 억제제, DPP-4 억제제 (예를 들어 알로글립틴, 아나글립틴, 두토글립틴, 게미글립틴, 리나글립틴, 오마리글립틴, 삭사글립틴, 시타글립틴, 테네리글립틴, 트렐라글립틴, 및 빌다글립틴), ERN1 억제제, 지방산 산화 억제제, 지방산 신타제 (FAS) 억제제, FGF21 유도체, 프룩토스 1,6-디포스파타제 억제제, GLP1 효능제 (예를 들어 알비글루티드, 둘라글루티드, 엑세나티드, 리라글루티드, 릭시세나티드, 타스포글루티드), 글루카곤 수용체 조정제, 혼합된 글루카곤 수용체 / GLP-1 효능제 (예를 들어 MAR-701, ZP2929), 글루코키나제 억제제 (예를 들어 TTP-399, TTP-355, TTP-547, AZD1656, ARRY403, MK-0599, TAK-329, AZD5658, 및 GKM-001), 글리코겐 포스포릴라제 억제제 (예를 들어 GSK1362885), GSK-3 억제제, GPR119 효능제 (예를 들어 MBX-2982, GSK1292263, APD597, PSN821), GPBAR1 (TGR5) 효능제 (예를 들어 INT-777, XL-475), GPR39 조정제, GPR40 효능제 (예를 들어 TAK-875), GPR41 조정제, GPR43 조정제, GPR81 조정제, GPR120 효능제, HSL 억제제, IκB 억제제, ILI-베타 조정제, 인슐린 또는 인슐린 유사체 (그의 경구, 흡입 또는 주사가능한 제제를 포함하나 이에 제한되지는 않음), 인슐린-유사 성장 인자 (IGF-1) 또는 그의 유사체, 인슐린 분비촉진제, JNK 억제제 (예를 들어 CC-359), 카파 오피오이드 수용체 조정제, LY3084077, Kvl.3 억제제 (예를 들어 ChTX, 클로파즈민, WIN-173173), MAP4K4 억제제, MC1 또는 MC4 효능제 (예를 들어 아파멜라노티드, BMS-470539, 브레멜라노티드, 멜라노탄 II, PF-00446687, PL-6983, 세트멜라노티드, 및 THIQ), 메글리티니드 (예를 들어 레파글리니드, 나테글리니드, 미티글리니드), 미네랄로코르티코이드 수용체 억제제, 모노아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 억제제, NF-κB 억제제, 니코틴산 수용체 (HM74A) 활성화제, PDE-10 억제제, PDHK2 억제제, PDHK4 억제제, PKC (PKC-알파, PKC-베타, 및 PKC-감마를 포함함) 억제제, PPARα/γ 이중 효능제, PTP1b 억제제 (예를 들어 트로두스퀘민), 레티놀 결합 단백질 4 억제제, 세린 팔미토일 트랜스퍼라제 억제제, SGLT1 억제제 (예를 들어 GSK1614235), SIRT-1 억제제 (예를 들어 레스베라트롤, GSK2245840, GSK184072), 소마토스타틴 수용체 억제제, 술포닐우레아 (예를 들어 아세토헥사미드, 클로르프로파미드, 다이아비네스, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리부리드, 블리미피리드, 글리클라지드, 글리펜티드, 글리퀴돈, 글리솔라미드, 톨라자미드, 톨부타미드), 티아졸리딘디온 (예를 들어 시글리타존, 다르글리타존, 엔글리타존, 로베글리타존, MSDC-0602, 네토글리타존, 피오글리타존, 리보글리타존, 로시글리타존, 및 트로글리타존), TORC2 억제제, 유로텐신 II 수용체 효능제, 바소프레신 효능제 (예를 들어 DDAVP, WAY-141608), 또는 VPAC2 수용체 효능제이다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 적어도 1종은 항비만제이다. 일부 실시양태에서, 항비만제 apoB-MTP 억제제 (예를 들어 디를로타피드, JTT130, SLX4090, 우시스타피드), β3-아드레날린성 효능제 (예를 들어 아미베그론, AZ-40140, CL-316,243, KRP-204, L-742,791, L-796,568, LY-368,842, LY-377,604, 미라베그론, Ro 40-2148, 솔라베그론, SWR-0342SA), 봄베신 수용체 효능제, BRS3 조정제, CB1 수용체 길항제 또는 역 효능제, CCKA 효능제, 섬모 신경영양 인자 (CNTF) 또는 그의 유사체 (예를 들어 악소킨, NT-501), 콘트라브(Contrave)™ (부프로프리온/날트렉손), 도파민 수용체 효능제 (예를 들어 브로모크립틴), 11β-히드록시스테로이드 데히드로게나제 (11β-HSD1) 억제제, 엠파틱(Empatic)™ (프람린티드/메트레렙틴), 5-HT2C 효능제 (예를 들어 로르카세린), 갈라닌 길항제, 그렐린 효능제 또는 길항제, GLP1 효능제 (예를 들어 알비글루티드, 둘라글루티드, 엑세나티드, 리라글루티드, 릭시세나티드, 타스포글루티드), 혼합된 글루카곤 수용체 / GLP-1 효능제 (예를 들어 MAR-701, ZP2929), H3 길항제 또는 역 효능제, 인간 아구티-관련 단백질 (AGRP) 억제제, 렙틴 또는 그의 유사체 (예를 들어 메트레렙틴), 리파제 억제제 (예를 들어 테트라히드로립스타틴), MC1 또는 MC4 효능제 (예를 들어 아파멜라노티드, BMS-470539, 브레멜라노티드, 멜라노탄 II, PF-00446687, PL-6983, 세트멜라노티드, 및 THIQ), 멜라닌세포-자극 호르몬 또는 그의 유사체, MetAp2 억제제 (예를 들어 ZGN-433), 모노아민 재흡수 억제제 (예를 들어 부프로프리온, 시부트라민, 펜테르민, 테소펜신), 뉴로메딘 U 수용체 효능제, NPY 길항제 (예를 들어 벨네페리트), 오피오이드 수용체 길항제 (예를 들어 날트렉손), 오렉신 수용체 길항제 (예를 들어 알모렉산트, 렘보렉산트, SB-334,867, SB-408,124, SB-649,868, 수보렉산트), 옥신토모듈린 또는 그의 유사체, PYY 또는 그의 유사체 (예를 들어 PYY1 -36, PYY3 -36), 큐시미아(Qsymia)™ (펜테르민/토피라메이트), RXR-알파 조정제, 스테아로일-CoA 데새투라제 (SCD-1) 억제제, 또는 교감신경흥분제이다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 적어도 1종은 지질 강하제이다. 일부 실시양태에서, 지질 강하제는 아실 조효소 A 콜레스테롤 아실 트랜스퍼라제 (ACAT) 억제제, 담즙산 재흡수 억제제, 콜레스테롤 에스테르 전달 단백질 (CETP) 억제제, 5-LOX 억제제 (예를 들어 BAY X 1005), FLAP 억제제 (예를 들어 AM-679), HMG CoA 신타제 억제제, 지단백질 합성 억제제, 저밀도 지단백질 수용체 유도제, LXR 수용체 조정제, 마이크로솜 트리글리세리드 수송 억제제, 니아신, 혈소판 응집 억제제, 레닌-안지오텐신 시스템 억제제, 스쿠알렌 에폭시다제 억제제, 스쿠알렌 신테타제 억제제, 또는 트리글리세리드 합성 억제제이다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 적어도 1종은 대사 장애를 치료하기 위한 작용제이다. 일부 실시양태에서, 대사 장애를 치료하기 위한 작용제는 ABC 수송체 활성화제, ACT-434964 (액테리온(Actelion)), ANG-5 억제제, 안지오텐신 II 길항제 (예를 들어 MC4262), CCX-872, DUR-928 (듀렉트(Durect)), ESP41091, F-652 (제네론(Generon)), FGF21 효능제 (예를 들어 BMS-986036), 포메피졸 (랩터(Raptor)), FXR 효능제, FXR/TGR5 이중 효능제 (예를 들어 INT-767), 그렐린 길항제 (예를 들어 TZP-301), 글루코실세라미드 신타제 억제제, GPR17 조정제, GPR119 효능제, IG-MD-014 (인디겐(Indigene)), IMM-124E (이뮤론(Immuron)), 리소솜 경로 조정제 (예를 들어 CAT5000), 멜라닌-농축 호르몬 수용체 1 길항제 (예를 들어 KI-1361-17), MCL1 억제제 (예를 들어 CMPX-1023), mTORC1 억제제, NaCT (예를 들어 SLC13A5) 억제제, NHE3 억제제 (예를 들어 RDX-011, 테나파노르), NP003 (뉴랄투스(Neuraltus)), PBI-4050 (프로메틱(ProMetic)), 단백질항상성 조절제 (예를 들어 PTI-130, PTI-428, PTI-C1811), PS248288 (파마코페이아(Pharmacopeia)/머크(Merck)), PX-102 (페넥스(Phenex)), RG7410, RG7652, ROCK 억제제, SBC-104 (시나게바 바이오파마(Synageva BioPharma)), SPX-100 (스페릭스(Spherix)), 스테아로일 CoA 데새투라제 억제제 (예를 들어 CVT-12805), TRC150094 (토렌트(Torrent)) 또는 ZYH7 (자이두스 카딜라(Zydus Cadila))이다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 적어도 1종은 지방증을 치료하기 위한 작용제이다. 일부 실시양태에서, 지방증을 치료하기 위한 작용제는 아디포넥틴 유사체 (예를 들어 PX 811013), 아람콜 (갈메드(Galmed)), ASK1 억제제 (예를 들어 GS4977, GS4997), AZD4076 (아스트라제네카(AstraZeneca)), 담즙산 격리제 (예를 들어 오베티콜산), BL-1060 (갈메드), BMS986171 (브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb)), CCR5/CCR2 길항제 (예를 들어 세니크리비록), 칸나비디올, CER-209 (세레니스(Cerenis)), 시스테아민 유사체 (예를 들어 RP-103, RP-104), DS102 (디에스 바이오파마(DS Biopharma)), EGS21 (엔조(Enzo)), 엘라피브라노르 (장피트(Genfit)), 엠리카산 (아이던(Idun)), 에틸 에이코사펜타엔산 (모치다(Mochida)), FXR 효능제, GPBAR1 효능제 (예를 들어 RDX009), GR-MD-02 (갈렉틴 테라퓨틱스(Galectin Therapeutics)), 류신/실데나필/메트포르민 (누서트(NuSirt)), LCQ908 (노파르티스(Novartis)), LJN452 (노파르티스), LOXL2 억제제 (예를 들어 심투주맙), MAT-8800 (마티나스(Matinas)), MB-10866 (메타바시스(Metabasis)), miR-103/107 억제제 (예를 들어 RG-125), MK-4074 (머크 앤 캄파니(Merck & Co.)), 날메펜 (타이완제이(TaiwanJ)), 니보카산 (길리아드(Gilead)), NGM-282 (엔지엠 바이오파마슈티칼스(NGM Biopharmaceuticals)), 오메가-3 카르복실산 또는 그의 혼합물 (예를 들어 에파노바(Epanova)™), PX-102 (페넥스), PX-104 (페넥스), 레모글리플로진 에타보네이트 (키세이(Kissei)), 사로글리타자르 (자이두스-카딜라), SAR-548304 (사노피-아벤티스(sanofi-aventis)), 티펠루카스트 (교린(Kyorin)), 우르소데옥시콜산, VK2809 (바이킹(Viking)) 또는 XL335 (엑셀릭시스(Exelixis))이다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 적어도 1종은 염증을 치료하기 위한 작용제이다. 일부 실시양태에서, 염증을 치료하기 위한 작용제는 Th17 세포의 분화 또는 활성화를 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 염증을 치료하기 위한 작용제는 카스파제 억제제 (예를 들어 엠리카산), TGF-β 억제제, IL-1β 억제제, IL-6 억제제, IL-17 억제제, IL-17a 억제제, IL-17F 억제제, IL-21 억제제, IL-23 억제제 (예를 들어 구셀쿠맙), IMM-124E, RORγt 억제제 (예를 들어 JTE-151), RORα 억제제, 솔리트로마이신 (셈프라(Cempra)) 또는 혈관 부착 단백질-1 억제제 (예를 들어 PXS-4728A).
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 적어도 1종은 섬유증을 치료하기 위한 작용제이다. 일부 실시양태에서, 섬유증을 치료하기 위한 작용제는 세니크리비록 (토비라(Tobira)/다케다(Takeda)), CNX-014/023/024/025 (코넥시오스(Connexios)), 엔도텔린 길항제 (예를 들어 A192621, 암브리센탄, 아트라센탄, 보센탄, BQ-123, BQ-788, 마시텐탄, 시탁센탄, 테조센탄, 지보텐탄), 에타네르셉트, 에비타르 (에이드테라퓨틱스(AdeTherapeutics)), 섬유모세포 성장 인자 억제제, 갈렉틴-3 억제제, 이마티닙, IVA337 (인벤티바(Inventiva)), N-아세틸시스테인, 닌테다닙, 피르페니돈, RG6069 (로슈(Roche)), SP20102 (사르페즈(Sarfez)), 티펠루카스트 (교린) 또는 조마 089 (조마(Xoma))이다.
치료 방법
일반적으로 상기 기재된 바와 같이, 본 발명은 비-알콜성 지방간 질환의 중증도 또는 진행의 치료, 안정화 또는 감소를 필요로 하는 환자에게 아세틸-CoA 카르복실라제 (ACC)의 억제제를 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 비-알콜성 지방간 질환의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화 또는 감소시키는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 치료는 1종 이상의 증상이 발생된 후에 투여된다. 다른 실시양태에서, 치료는 증상의 부재 하에 투여된다. 예를 들어, 치료는 (예를 들어, 증상의 병력에 비추어 및/또는 유전적 또는 다른 감수성 요인에 비추어) 증상의 발병 이전에 감수성 개체에게 투여된다. 치료는 증상이 해소된 후에, 예를 들어 그의 재발의 중증도를 예방, 지연 또는 경감시키기 위해 또한 계속된다.
일부 실시양태에서, 비-알콜성 지방간 질환은 지방증이다. 일부 실시양태에서, 비-알콜성 지방간 질환은 비-알콜성 지방간염 (NASH)이다. 일부 실시양태에서, 비-알콜성 지방간 질환은 NASH에 의해 초래된 간 섬유증이다. 일부 실시양태에서, 비-알콜성 지방간 질환은 NASH에 의해 초래된 간 경변증이다. 일부 실시양태에서, 비-알콜성 지방간 질환은 NASH에 의해 초래된 간세포성 암종 (HCC)이다.
조합 투여
본원에 기재된 바와 같이, 제공된 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 ACC 억제제를 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, ACC 억제제 및 1종 이상의 치료제의 투여에 관한 용어 "조합하여"는 각각의 ACC 억제제 및 1종 이상의 치료제가 환자에게 임의의 순서로 (즉, 동시에 또는 순차적으로) 또는 함께 단일 조성물, 제제 또는 단위 투여 형태로 투여될 수 있음을 의미한다.
본원에 기재된 방법은 ACC 억제제의 제제, 용량 및 투여 요법/스케줄을 지칭할 수 있더라도, 이러한 제제, 용량 및 투여 요법/스케줄은 ACC 억제제의 제약상 허용되는 염에 동등하게 적용가능하다. 따라서, 일부 실시양태에서, ACC 억제제의 제약상 허용되는 염에 대한 용량 또는 투여 요법은 본원에 기재된 바와 같은 ACC 억제제에 대한 임의의 용량 또는 투여 요법으로부터 선택된다.
ACC 억제제 및 1종 이상의 추가의 치료제가 적절한 투여 프로토콜에 따르는 바와 같이 동일한 날 또는 상이한 날에 및 임의의 순서로 투여될 수 있다.
ACC 억제제의 투여량
일부 실시양태에서, 본 발명은 NAFLD의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화 또는 감소를 필요로 하는 환자에게 1종 이상의 추가의 치료제를 ACC 억제제의 특정한 총 1일 용량과 조합하여 투여하는 것을 포함하며, 여기서 ACC 억제제의 총 1일 용량은 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 800 mg, 약 850 mg, 약 900 mg, 약 950 mg, 약 1000 mg, 약 1050 mg, 약 1100 mg, 약 1150 mg, 약 1200 mg, 약 1250 mg, 약 1300 mg, 약 1350 mg, 약 1400 mg, 약 1450 mg, 약 1500 mg, 약 1550 mg, 약 1600 mg, 약 1650 mg, 약 1700 mg, 약 1750 mg, 약 1800 mg, 약 1850 mg, 약 1900 mg, 약 1950 mg, 약 2000mg, 약 2050 mg, 약 2100 mg, 약 2150 mg, 약 2200 mg, 약 2250 mg, 약 2300 mg, 약 2350 mg, 약 2400 mg, 약 2450 mg, 약 2500 mg, 약 2550 mg, 약 2600 mg, 약 2650 mg, 약 2700 mg, 약 2750 mg, 약 2800 mg, 약 2850 mg, 약 2900 mg, 약 2950 mg, 또는 약 3000 mg으로부터 선택된 것인 NAFLD의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화 또는 감소시키는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 ACC 억제제의 특정한 총 1일 용량과 조합하여 NAFLD의 중증도 또는 진행의 치료, 안정화 또는 감소를 필요로 하는 환자에게 1종 이상의 추가의 치료제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 ACC 억제제의 총 1일 용량은 약 10 mg 내지 약 3000 mg, 약 10 mg 내지 약 2000 mg, 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 약 20 mg 내지 약 1000 mg, 약 30 mg 내지 약 1000 mg, 약 30 mg 내지 약 750 mg, 약 30 mg 내지 약 500 mg, 약 30 mg 내지 약 250 mg, 약 30 mg 내지 약 100 mg, 약 50 mg 내지 약 500 mg, 및 약 50 mg 내지 약 100 mg인 NAFLD의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화 또는 감소시키는 방법을 제공한다.
추가의 치료제의 투여
일부 실시양태에서, 본 발명은 NAFLD의 중증도 또는 진행의 치료, 안정화 또는 감소를 필요로 하는 환자에게 ACC 억제제 및 1종 이상의 추가의 치료제를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 각각의 1종 이상의 추가의 치료제는 약 0.1 mg/일 내지 약 1200 mg/일, 약 1 mg/일 내지 약 100 mg/일, 약 10 mg/일 내지 약 1200 mg/일, 약 10 mg/일 내지 약 100 mg/일, 약 100 mg/일 내지 약 1200 mg/일, 약 400 mg/일 내지 약 1200 mg/일, 약 600 mg/일 내지 약 1200 mg/일, 약 400 mg/일 내지 약 800 mg/일 또는 약 600 mg/일 내지 약 800 mg/일의 양으로 투여되는 것인 NAFLD의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화 또는 감소시키기 위한 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 0.1 mg/일, 0.5mg/일, 1 mg/일, 10mg/일, 15mg/일, 20mg/일, 30mg/일, 40mg/일, 45mg/일, 50mg/일, 60mg/일, 75mg/일, 100mg/일, 125mg/일, 150mg/일, 200mg/일, 250mg/일, 300mg/일, 400mg/일, 600 mg/일 또는 800 mg/일의 치료제를 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 NAFLD의 중증도 또는 진행의 치료, 안정화 또는 감소를 필요로 하는 환자에게 ACC 억제제 및 1종 이상의 추가의 치료제를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 각각의 치료제의 총 1일 용량은 약 5 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg, 약 310 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 370 mg, 약 380 mg, 약 390 mg, 약 400 mg, 약 410 mg, 약 420 mg, 약 430 mg, 약 440 mg, 약 450 mg, 약 460 mg, 약 470 mg, 약 480 mg, 약 490 mg, 약 500 mg, 약 510 mg, 약 520 mg, 약 530 mg, 약 540 mg, 약 550 mg, 약 560 mg, 약 570 mg, 약 580 mg, 약 590 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 800 mg, 약 850 mg, 약 900 mg, 약 950 mg, 약 1000 mg, 약 1050 mg, 약 1100 mg, 약 1150 mg, 약 1200 mg, 약 1250 mg, 약 1300 mg, 약 1350 mg, 약 1400 mg, 약 1450 mg, 약 1500 mg, 약 1550 mg, 약 1600 mg, 약 1650 mg, 약 1700 mg, 약 1750 mg, 약 1800 mg, 약 1850 mg, 약 1900 mg, 약 1950 mg, 약 2000 mg, 약 2050 mg, 약 2100 mg, 약 2150 mg, 약 2200 mg, 약 2250 mg, 약 2300 mg, 약 2350 mg, 약 2400 mg, 약 2450 mg, 약 2500 mg, 약 2550 mg, 약 2600 mg, 약 2650 mg, 약 2700 mg, 약 2750 mg, 약 2800 mg, 약 2850 mg, 약 2900 mg, 약 2950 mg, 또는 약 3000 mg으로부터 선택된 것인 NAFLD의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화 또는 경감시키는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 NAFLD의의 치료, 안정화 또는 감소를 필요로 하는 환자에게 1종 이상의 추가의 치료제를 ACC 억제제의 특정한 총 1일 용량과 조합하여 투여하는 것을 포함하며, 여기서 각각의 1종 이상의 추가의 치료제의 총 1일 용량은 독립적으로 약 5 mg 내지 약 3000 mg, 약 5 mg 내지 약 1000 mg, 약 5 mg 내지 약 500 mg, 약 5 mg 내지 약 100 mg, 10 mg 내지 약 3000 mg, 약 10 mg 내지 약 2000 mg, 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 약 20 mg 내지 약 1000 mg, 약 30 mg 내지 약 1000 mg, 약 30 mg 내지 약 750 mg, 약 30 mg 내지 약 500 mg, 약 30 mg 내지 약 250 mg, 약 30 mg 내지 약 100 mg, 약 50 mg 내지 약 500 mg, 및 약 50 mg 내지 약 100 mg인 NAFLD의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화 또는 감소시키는 방법을 제공한다.
ACC 억제제의 단위 투여 형태
ACC 억제제는 바람직하게는 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 단위 투여 형태로 제제화된다. 그러나, ACC 억제제 및 그의 조성물의 총 1일 용법은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 담당 의사에 의해 결정될 것으로 이해될 것이다. 임의의 특정한 환자 또는 유기체에 대한 구체적 유효 용량 수준은 치료될 장애 및 장애의 중증도; 이용되는 구체적 조성물; 환자의 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 식이; 주어진 ACC 억제제의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 속도; 치료의 지속시간; ACC 억제제와 조합하여 또는 동시에 사용되는 약물 등, 및 의학 기술분야에 널리 공지된 기타 인자를 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 통상의 기술자는 본원에 기재된 단위 투여 형태가 유리 산 또는 유리 염기로서 또는 그의 제약상 허용되는 염으로서 제공될 수 있는 ACC 억제제의 양을 지칭한다는 것을 인지할 것이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 NAFLD의 중증도 또는 진행의 치료, 안정화 또는 감소를 필요로 하는 환자에게 ACC 억제제 및 1종 이상의 추가의 치료제를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 ACC 억제제는 약 5 mg 내지 약 1000 mg의 ACC 억제제를 포함하는 단위 투여 제제로 투여되는 것인 NAFLD의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화 또는 경감시키는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 단위 투여 제제는 약 1 mg, 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 105 mg, 약 110 mg, 약 115 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 약 140 mg, 약 145 mg, 약 150 mg, 약 155 mg, 약 160 mg, 약 165 mg, 약 170 mg, 약 175 mg, 약 180 mg, 약 185 mg, 약 190 mg, 약 195 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 800 mg, 약 850 mg, 약 900 mg, 약 950 mg, 또는 약 1000 mg의 ACC 억제제를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 NAFLD의 중증도 또는 진행의 치료, 안정화 또는 감소를 필요로 하는 환자에게 ACC 억제제 및 1종 이상의 치료제를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 ACC 억제제의 약 5 mg, 30 mg 또는 150 mg의 ACC 억제제를 포함하는 단위 투여 제제로 투여되는 것인 NAFLD의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화 또는 감소시키기 위한 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 캡슐 제제는 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 또는 약 150 mg의 ACC 억제제를 제공한다.
특정 실시양태에서, ACC 억제제는 목적하는 치료 효과를 수득하기 위해, 1일 1회 이상, 1일에 대상체 체중의 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 및 바람직하게는 약 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg의 투여량 수준으로 투여된다.
추가의 치료제의 단위 투여 형태
일부 실시양태에서, 본 발명은 NAFLD의 중증도 또는 진행의 치료, 안정화 또는 감소를 필요로 하는 환자에게 ACC 억제제 및 1종 이상의 추가의 치료제를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 각각의 1종 이상의 추가의 치료제는 약 0.1 mg 내지 약 2000 mg, 약 1 mg 내지 200 mg, 약 35 mg 내지 약 1400 mg, 약 125 mg 내지 약 1000 mg, 약 250 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 500 mg 내지 약 1000 mg의 치료제를 포함하는 단위 투여 제제로 투여되는 것인 NAFLD의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화 또는 경감시키는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 약 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 400 mg, 600　mg 또는 800 mg의 각각의 추가의 치료제를 포함하는 단위 투여 제제가 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 35 mg, 50　mg, 70 mg, 100 mg, 125 mg, 140 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 280 mg, 350 mg, 500 mg, 560 mg, 700 mg, 750 mg, 1000 mg 또는 1400 mg의 각각의 추가의 치료제를 포함하는 단위 투여 제제가 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 약 5 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 45 mg 및 약 50 mg의 각각의 추가의 치료제를 포함하는 단위 투여 제제가 본원에 제공된다.
ACC 억제제의 투여
본 발명의 방법에 따른 ACC 억제제 및 그의 조성물은 NAFLD의 중증도를 치료 또는 경감시키는데 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여된다. 요구되는 정확한 양은 대상체의 종, 연령 및 전반적 상태, 질환의 중증도, 특정한 작용제, 그의 투여 방식 등에 따라 달라질 것이다.
일부 실시양태에서, 제공된 방법은 ACC 억제제를 포함하는 제약상 허용되는 조성물을 1일 1, 2, 3 또는 4회 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, ACC 억제제를 포함하는 제약상 허용되는 조성물은 1일 1회 ("QD") 투여된다.
일부 실시양태에서, ACC 억제제를 포함하는 제약상 허용되는 조성물은 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 1일 2회 투여는 "BID", 또는 1일에 2번의 상이한 시간에서 투여되는 2개의 등가 용량으로 투여되는 화합물 또는 조성물을 지칭한다.
일부 실시양태에서, ACC 억제제를 포함하는 제약상 허용되는 조성물은 1일 3회 투여된다. 일부 실시양태에서, ACC 억제제를 포함하는 제약상 허용되는 조성물은 "TID", 또는 1일에 3번의 상이한 시간에서 투여되는 3개의 등가 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, ACC 억제제를 포함하는 제약상 허용되는 조성물은 1일 4회 투여된다. 일부 실시양태에서, ACC 억제제를 포함하는 제약상 허용되는 조성물은 "QID", 또는 1일에 4번의 상이한 시간에서 투여되는 4개의 등가 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, ACC 억제제는 환자에게 공복 상태 하에 투여되고, 총 1일 용량은 임의의 상기 및 본원에 고려된 것들이다.
일부 실시양태에서, ACC 억제제는 환자에게 섭식 상태 하에 투여되고, 총 1일 용량은 임의의 상기 및 본원에 고려된 것들이다.
일부 실시양태에서, ACC 억제제는 경구로 투여된다.
본 발명의 제약상 허용되는 조성물은 치료될 질환 또는 장애의 중증도에 따라 경구로, 직장으로, 비경구로, 수조내로, 질내로, 복강내로, (분말, 연고 또는 점적제에 의해서와 같이) 국소로, 협측으로, 경구 또는 비강 스프레이 등으로서, 인간 및 다른 동물에게 투여될 수 있다.
추가의 치료제의 투여
일부 실시양태에서, 제공된 방법은 1종 이상의 추가의 치료제를 포함하는 제약상 허용되는 조성물을 1일 1, 2, 3, 또는 4회 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제를 포함하는 제약상 허용되는 조성물은 1일 1회 ("QD") 투여된다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제를 포함하는 제약상 허용되는 조성물은 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 1일 2회 투여는 "BID", 또는 1일에 2번의 상이한 시간에서 투여되는 2개의 등가 용량으로 투여되는 화합물 또는 조성물을 지칭한다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제를 포함하는 제약상 허용되는 조성물은 1일 3회 투여된다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제를 포함하는 제약상 허용되는 조성물은 "TID", 또는 1일에 3번의 상이한 시간에서 투여되는 3개의 등가 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제를 포함하는 제약상 허용되는 조성물은 1일 4회 투여된다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제를 포함하는 제약상 허용되는 조성물은 "QID", 또는 1일에 4번의 상이한 시간에서 투여되는 4개의 등가 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제를 포함하는 제약상 허용되는 조성물은 치료 사이의 다양한 일수 (0, 14, 21, 28)로 다양한 일수 (예를 들어 14, 21, 28) 동안 투여된다.
일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 공복 상태 하에 환자에게 투여되고, 총 1일 용량은 임의의 상기 및 본원에 고려된 것들이다.
일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 섭식 상태 하에 환자에게 투여되고, 총 1일 용량은 임의의 상기 및 본원에 고려된 것들이다.
일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 편의의 이유로 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 경구로 투여된 경우에, 추가의 치료제는 음식 및 물과 함께 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 물 또는 주스 (예를 들어, 사과 주스 또는 오렌지 주스) 중에 현탁되고 현탁액으로서 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 경구로 투여되는 경우에, 추가의 치료제는 공복 상태로 투여된다.
치료제는 또한 피내로, 근육내로, 복강내로, 경피로, 정맥내로, 피하로, 비강내로, 경막외로, 설하로, 뇌내로, 질내로, 경피로, 직장으로, 점막으로, 흡입에 의해, 또는 귀, 코, 눈 또는 피부에 국소로 투여될 수 있다. 투여 방식은 건강-관리 진료의의 판단에 따르고, 부분적으로 의학적 상태의 부위에 따라 달라질 수 있다.
ACC 억제제 및/또는 1종 이상의 추가의 치료제의 제약상 허용되는 조성물
일부 실시양태에서, 본 발명은 ACC 억제제를 포함하는 제약상 허용되는 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 치료제의 제약상 허용되는 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, ACC 억제제를 포함하는 조성물은 치료제를 포함하는 조성물로부터 분리된다. 일부 실시양태에서, ACC 억제제 및 1종 이상의 추가의 치료제는 동일한 조성물에 존재한다.
예시적인 이러한 제약상 허용되는 조성물은 하기 및 본원에 추가로 기재된다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 제약상 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. ACC 억제제 및/또는 1종 이상의 추가의 치료제에 더하여, 액체 투여 형태는 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대, 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 외에, 경구 조성물은 또한 아주반트 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제 및 퍼퓸제를 포함할 수 있다.
주사가능한 제제, 예를 들어, 멸균 주사가능한 수성 또는 유질 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 관련 기술분야에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 용액과 같이 비독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있다. 특히, 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 추가로, 멸균 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위해 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 무자극 고정 오일이 이용될 수 있다. 추가로, 지방산 예컨대 올레산은 주사가능한 제제의 제조에 사용된다.
주사가능한 제제는, 예를 들어, 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사가능한 매질 중에 용해 또는 분산시킬 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균될 수 있다.
ACC 억제제 및/또는 1종 이상의 추가의 치료제의 효과를 연장하기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 느리게 흡수시키는 것이 종종 바람직하다. 이는 불량한 수용해도를 갖는 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 이어서, 흡수 속도는 그의 용해 속도에 따라 달라지고, 차례로 결정 크기 및 결정질 형태에 따라 달라질 수 있다. 대안적으로, 비경구로 투여된 ACC 억제제 및/또는 추가의 치료제의 지연된 흡수가 오일 비히클 중에서 화합물을 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다. 주사가능한 데포 형태는 생분해성 중합체 예컨대 폴리락티드-폴리글리콜리드에서, ACC 억제제 및/또는 추가의 치료제의 마이크로캡슐화 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 화합물 대 중합체의 비, 및 사용된 특정한 중합체의 성질에 따라, 화합물 방출의 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 주사가능한 데포 제제는 또한 화합물을 신체 조직과 상용성인 리포솜 또는 마이크로에멀젼 중에 포획함으로써 제조된다.
직장 또는 질 투여를 위한 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌제이며, 이는 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체이고, 따라서 직장 또는 질강 내에서 용융되어 활성 화합물을 방출한다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 적어도 1종의 불활성, 제약상 허용되는 부형제 또는 담체 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, b) 결합제 예컨대, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스 및 아카시아, c) 함습제 예컨대 글리세롤, d) 붕해제 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정한 실리케이트 및 탄산나트륨, e) 용해 지연제 예컨대 파라핀, f) 흡수 촉진제 예컨대 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제 예컨대, 예를 들어, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제 예컨대 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 및 그의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 이용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여 형태는 코팅 및 쉘 예컨대 장용 코팅 및 제약 제제화 기술분야에 널리 공지된 다른 코팅에 의해 제조될 수 있다. 이들은 불투명화제를 임의로 함유할 수 있고, 또한 장관의 특정 부분에서, 임의로, 지연된 방식으로 오직 활성 성분(들)만을 방출하거나 또는 이를 우선적으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 이용될 수 있다.
ACC 억제제 및/또는 추가의 치료제가 또한 상기 나타낸 바와 같이 1종 이상의 부형제와 함께 마이크로-캡슐화된 형태로 있을 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여 형태는 코팅 및 쉘 예컨대 장용 코팅, 방출 제어 코팅 및 제약 제제화 기술분야에 널리 공지된 다른 코팅에 의해 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서 ACC 억제제 및/또는 추가의 치료제는 적어도 1종의 불활성 희석제 예컨대 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는 통상의 실시에서와 같이, 불활성 희석제 이외의 추가의 물질, 예를 들어, 정제화 윤활제 및 다른 정제화 보조제 예컨대 스테아르산마그네슘 및 미세결정질 셀룰로스를 또한 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여 형태는 완충제를 또한 포함할 수 있다. 이들은 불투명화제를 임의로 함유할 수 있고, 또한 장관의 특정 부분에서, 임의로, 지연된 방식으로 오직 활성 성분(들)만을 방출하거나 또는 이를 우선적으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.
ACC 억제제 및/또는 추가의 치료제의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 멸균 상태 하에 제약상 허용되는 담체 및 요구될 수 있는 임의의 필요한 보존제 또는 완충제와 혼합된다. 안과용 제제, 점이제 및 점안제는 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 추가적으로, 본 발명은 신체로의 화합물의 제어 전달을 제공하는 부가의 이점을 갖는 경피 패치의 사용을 고려한다. 이러한 투여 형태는 화합물을 적절한 매질 중에 용해 또는 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 흡수 증진제가 또한 사용되어 피부를 통한 화합물의 유동을 증가시킬 수 있다. 속도는 속도 제어 막을 제공하거나 또는 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔 중에 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
한 실시양태에 따르면, 본 발명은 생물학적 샘플을 ACC 억제제 및/또는 1종 이상의 추가의 치료제와 접촉시키는 단계를 포함하는, 상기 생물학적 샘플에서 신생 지방산 합성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에 따르면, 본 발명은 생물학적 샘플을 ACC 억제제 및/또는 1종 이상의 추가의 치료제와 접촉시키는 단계를 포함하는, 상기 생물학적 샘플에서 지방산 산화를 증가시키는 방법에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "생물학적 샘플"은, 비제한적으로, 세포 배양물 또는 그의 추출물; 포유동물로부터 수득된 생검 재료 또는 그의 추출물; 및 혈액, 타액, 소변, 분변, 정액, 눈물 또는 다른 체액, 또는 그의 추출물을 포함한다.

Claims (37)

  1. 비-알콜성 지방간 질환의 중증도 또는 진행의 치료, 안정화 또는 감소를 필요로 하는 환자에게 ACC 억제제를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 비-알콜성 지방간 질환의 중증도 또는 진행을 치료, 안정화 또는 감소시키는 방법.
  2. 제1항에 있어서, ACC 억제제가 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여되는 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제가 독립적으로 안지오텐신 II 수용체 길항제, 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 카스파제 억제제, 카텝신 B 억제제, CCR2 케모카인 길항제, CCR5 케모카인 길항제, 클로라이드 채널 자극제, 콜레스테롤 가용화제, 디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 1 (DGAT1) 억제제, 디펩티딜 펩티다제 IV (DPPIV) 억제제, 파르네소이드 X 수용체 (FXR) 효능제, 갈렉틴-3 억제제, 글루카곤-유사 펩티드 1 (GLP1) 효능제, 글루타티온 전구체, C형 간염 바이러스 NS3 프로테아제 억제제, HMG CoA 리덕타제 억제제, 11β-히드록시스테로이드 데히드로게나제 (11β-HSD1) 억제제, IL-1β 길항제, IL-6 길항제, IL-10 효능제, IL-17 길항제, 회장 나트륨 담즙산 공동수송체 억제제, 렙틴 유사체, 5-리폭시게나제 억제제, LPL 유전자 자극제, 리실 옥시다제 동족체 2 (LOXL2) 억제제, PDE3 억제제, PDE4 억제제, 포스포리파제 C (PLC) 억제제, PPARα 효능제, PPARγ 효능제, PPARδ 효능제, Rho 연관 단백질 키나제 2 (ROCK2) 억제제, 나트륨 글루코스 수송체-2 (SGLT2) 억제제, 스테아로일 CoA 데새투라제-1 억제제, 갑상선 호르몬 수용체 β 효능제, 종양 괴사 인자 α (TNFα) 리간드 억제제, 트랜스글루타미나제 억제제, 및 트랜스글루타미나제 억제제 전구체로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제가 독립적으로 아세틸살리실산, 알리포겐 티파르보벡, 아람콜, 아토르바스타틴, BLX-1002, 세니크리비록, 코비프로스톤, 콜레세벨람, 엠리카산, 에날라프릴, GFT-505, GR-MD-02, 히드로클로로티아지드, 이코사펜트 에틸 에스테르 (에틸 에이코사펜타엔산), IMM-124E, KD-025, 리나글립틴, 리라글루티드, 메르캅타민, MGL-3196, 오베티콜산, 올레속심, peg-일로데카킨, 피오글리타존, PX-102, 레모글리플로진 에타보네이트, SHP-626, 솔리트로마이신, 티펠루카스트, TRX-318, 우르소데옥시콜산, 및 VBY-376으로부터 선택된 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, ACC 억제제가 화학식 I 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는 것인 방법.
    Figure pct00009

    여기서
    X는 -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
    R1은 수소, 또는 1개 이상의 할로겐, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -S(O)R, 또는 -SO2R로 임의로 치환된 C1-4 지방족이고;
    R2는 할로겐, -R, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -S(O)R, 또는 -SO2R, 또는 Hy이고, 여기서 Hy는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비시클릭 헤테로방향족 고리로부터 선택되거나;
    또는 R1 및 R2는 함께 임의로 치환된 4-7 원 부분 불포화 카르보시클로-, 또는 헤테로시클로-, 벤조-, 또는 5-6 원 헤테로아릴로- 융합된 고리를 형성하고;
    각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 카르보시클릭 고리, 페닐, 8-10 원 비시클릭 방향족 카르보시클릭 고리; 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비시클릭 헤테로방향족 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
    각각의 L1 및 L2는 독립적으로 공유 결합 또는 임의로 치환된 1-6 원 직쇄형 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄; 또는 시클로프로필레닐, 시클로부틸레닐, 또는 옥세타닐 기이고;
    R3은 수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)S(O)2R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -S(O)R, -SO2R, -B(OH)2, 또는 페닐 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 고리이고;
    R4는 수소, 또는 3-8 원 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리, 페닐, 8-10 원 비시클릭 아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로아릴 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비시클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된 임의로 치환된 고리이다.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, ACC 억제제가 하기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
    Figure pct00010
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, ACC 억제제가 하기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
    Figure pct00011
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, ACC 억제제가 화학식 II 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는 것인 방법.
    Figure pct00012

    여기서
    W는 산소 또는 황이고;
    X는 O, S, N 또는 NR이고;
    각각의 Y는 독립적으로 C, N, 또는 O이고;
    각각의 Z는 독립적으로 C 또는 N이고;
    R1은 수소, 또는 1개 이상의 할로겐, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2RN(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -C(O)OR, -S(O)R, 또는 -SO2R로 임의로 치환된 C1-4 지방족이고;
    R2는 할로겐, -R, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -S(O)R, -SO2R, -B(OR)2, 또는 Hy이고, 여기서 Hy는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비시클릭 헤테로방향족 고리로부터 선택되고; 여기서 R2는 임의로 치환된 벤질이 아니거나; 또는
    R1 및 R2는 함께 임의로 치환된 4-7 원 부분 불포화 카르보시클로-, 또는 헤테로시클로-, 벤조-, 또는 5-6 원 헤테로아릴로- 융합된 고리를 형성하고;
    각각의 R은 독립적으로 수소, 중수소, 또는 C1-6 지방족, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 카르보시클릭 고리, 페닐, 8-10 원 비시클릭 방향족 카르보시클릭 고리; 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비시클릭 헤테로방향족 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
    L1은 공유 결합 또는 R5 및 R5'로 임의로 치환된 1-6 원 직쇄형 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄이고;
    L2는 공유 결합 또는 R7 및 R7'로 임의로 치환된 1-6 원 직쇄형 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄이고;
    R3은 할로겐, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)RN(R)2, -C(O)N(R)S(O)2R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -S(O)R, -SO2R, -B(OR)2, 또는 페닐 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 고리이고;
    R4는 수소, 또는 3-8 원 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리, 페닐, 8-10 원 비시클릭 아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로아릴 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비시클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된 고리이고; 여기서 상기 고리는 n개의 R8로 임의로 치환되고;
    각각의 R5 및 R5'는 독립적으로 -R, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -S(O)R, 또는 -SO2R이거나; 또는 R5 및 R5'는 함께 시클로프로필레닐, 시클로부틸레닐, 또는 옥세타닐 기를 형성하고;
    각각의 R7 및 R7'는 독립적으로, -R, -OR6, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -S(O)R, -SO2R, -B(OR)2이거나; 또는 R7 및 R7'는 함께 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 카르보시클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R6은 -R, -C(O)N(R)2, 또는 -C(O)R이고;
    각각의 R8은 독립적으로 할로겐, -R, -OR, -SR, -N(R)2 또는 중수소로부터 선택되고;
    Rz는 수소, 할로겐, 메틸, -CN, =O, 및 =S로부터 선택되고;
    n은 0-5이다.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, ACC 억제제가 화학식 III 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는 것인 방법.
    Figure pct00013

    여기서
    W는 산소 또는 황이고;
    Q는 C 또는 N이고; 여기서 Q가 N인 경우에, Rz는 부재하고;
    X는 -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
    각각의 Z는 독립적으로 C 또는 N이며; 단 Z 둘 다가 N인 것은 아니고;
    R1은 수소, 또는 1개 이상의 할로겐, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2RN(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -C(O)OR, -S(O)R, 또는 -SO2R로 임의로 치환된 C1-4 지방족이고;
    R2는 할로겐, -R, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -S(O)R, -SO2R, -B(OR)2, 또는 Hy이고, 여기서 Hy는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비시클릭 헤테로방향족 고리로부터 선택되거나; 또는
    R1 및 R2는 함께 임의로 치환된 4-7 원 부분 불포화 카르보시클로-, 또는 헤테로시클로-, 벤조-, 또는 5-6 원 헤테로아릴로- 융합된 고리를 형성하고;
    각각의 R은 독립적으로 수소, 중수소, 또는 C1-6 지방족, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 카르보시클릭 고리, 페닐, 8-10 원 비시클릭 방향족 카르보시클릭 고리; 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비시클릭 헤테로방향족 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
    L1은 공유 결합 또는 R5 및 R5'로 임의로 치환된 1-6 원 직쇄형 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄이고;
    L2는 공유 결합 또는 R7 및 R7'로 임의로 치환된 1-6 원 직쇄형 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄이고;
    R3은 할로겐, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)RN(R)2, -C(O)N(R)S(O)2R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -S(O)R, -SO2R, -B(OR)2, 또는 페닐 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 고리이고;
    R4는 수소, 또는 3-8 원 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리, 페닐, 8-10 원 비시클릭 아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로아릴 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비시클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된 고리이고; 여기서 상기 고리는 n개의 R8로 임의로 치환되고;
    각각의 R5 및 R5'는 독립적으로 -R, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -S(O)R, 또는 -SO2R이거나; 또는 R5 및 R5'는 함께 시클로프로필레닐, 시클로부틸레닐, 또는 옥세타닐 기를 형성하고;
    각각의 R7 및 R7'는 독립적으로, -R, -OR6, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -S(O)R, -SO2R, -B(OR)2이거나; 또는 R7 및 R7'는 함께 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 카르보시클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R6은 -R, -C(O)N(R)2, 또는 -C(O)R이고;
    각각의 R8은 독립적으로 할로겐, -R, -OR, -SR, -N(R)2 또는 중수소로부터 선택되고;
    Rz는 수소, 할로겐, 메틸, -CN, =O, 및 =S로부터 선택되고;
    n은 0-5이다.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, ACC 억제제가 화학식 IV 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는 것인 방법.
    Figure pct00014

    여기서
    W는 -C(O)-, -C(S)-, 또는 -S(O)2-이고;
    Q는 -C(O)-, -C(S)-, -S(O)2-, 또는 N이고;
    X는 -O-, -S-, -NR-, 또는 N이고;
    Y는 C 또는 N이고;
    Z는 C 또는 N이고;
    R1은 수소, 또는 1개 이상의 할로겐, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2RN(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -C(O)OR, -S(O)R, 또는 -SO2R로 임의로 치환된 C1-4 지방족이고;
    R2는 할로겐, -R, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -S(O)R, 또는 -SO2R, -B(OR)2, 또는 Hy이고, 여기서 Hy는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비시클릭 헤테로방향족 고리로부터 선택되고; 여기서 R2는 임의로 치환된 벤질이 아니거나; 또는
    R1 및 R2는 함께 임의로 치환된 4-7 원 부분 불포화 카르보시클로-, 또는 헤테로시클로-, 벤조-, 또는 5-6 원 헤테로아릴로- 융합된 고리를 형성하고;
    각각의 R은 독립적으로 수소, 중수소, 또는 C1-6 지방족, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 카르보시클릭 고리, 페닐, 8-10 원 비시클릭 방향족 카르보시클릭 고리; 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비시클릭 헤테로방향족 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
    L1은 공유 결합 또는 R5 및 R5'로 임의로 치환된 1-6 원 직쇄형 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄이고;
    L2는 공유 결합 또는 R7 및 R7'로 임의로 치환된 1-6 원 직쇄형 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄이고;
    R3은 할로겐, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)RN(R)2, -C(O)N(R)S(O)2R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -S(O)R, -SO2R, -B(OR)2, 또는 페닐 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 고리이고;
    R4는 수소, 또는 3-8 원 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리, 페닐, 8-10 원 비시클릭 아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로아릴 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비시클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된 고리이고; 여기서 상기 고리는 n개의 R8로 임의로 치환되고;
    각각의 R5 및 R5'는 독립적으로 -R, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -S(O)R, 또는 -SO2R이거나; 또는 R5 및 R5'는 함께 시클로프로필레닐, 시클로부틸레닐, 또는 옥세타닐 기를 형성하고;
    각각의 R7 및 R7'는 독립적으로, -R, -OR6, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -S(O)R, -SO2R, 또는 -B(OR)2이거나; 또는 R7 및 R7'는 함께 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 카르보시클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R6은 -R, -C(O)N(R)2, 또는 -C(O)R이고;
    각각의 R8은 독립적으로 할로겐, -R, -OR, -SR, -N(R)2 또는 중수소로부터 선택되고;
    n은 0-5이다.
  11. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, ACC 억제제가 화학식 V 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는 것인 방법.
    Figure pct00015

    여기서
    W는 -C(Rz)-, -C(O)-, 또는 -C(S)-이고;
    Q는 -C(Rz)-, -C(O)-, 또는 -C(S)-이고;
    J는 C 또는 N이며; 단 J가 N인 경우에, R1은 부재하고;
    X는 CH 또는 N이고;
    Y는 CH 또는 N이고;
    Z는 C 또는 N이고;
    R1은 수소, 또는 1개 이상의 할로겐, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2RN(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -C(O)OR, -S(O)R, 또는 -SO2R로 임의로 치환된 C1-4 지방족이고;
    R2는 할로겐, -R, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -S(O)R, -B(OR)2, -SO2R 또는 Hy이고, 여기서 Hy는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비시클릭 헤테로방향족 고리로부터 선택되거나; 또는
    R1 및 R2는 함께 임의로 치환된 4-7 원 부분 불포화 카르보시클로-, 또는 헤테로시클로-, 벤조-, 또는 5-6 원 헤테로아릴로- 융합된 고리를 형성하고;
    각각의 R은 독립적으로 수소, 중수소, 또는 C1-6 지방족, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 카르보시클릭 고리, 페닐, 8-10 원 비시클릭 방향족 카르보시클릭 고리; 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비시클릭 헤테로방향족 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
    L1은 공유 결합 또는 R5 및 R5'로 임의로 치환된 1-6 원 직쇄형 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄이고;
    L2는 공유 결합 또는 R7 및 R7'로 임의로 치환된 1-6 원 직쇄형 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄이고;
    R3은 수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)RN(R)2, -C(O)N(R)S(O)2R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -S(O)R, -SO2R, -B(OR)2, 또는 페닐 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 고리이고;
    R4는 수소, 또는 3-8 원 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 모노시클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리, 페닐, 8-10 원 비시클릭 아릴 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로아릴 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비시클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택된 고리이고; 여기서 상기 고리는 n개의 R8로 임의로 치환되고;
    각각의 R5 및 R5'는 독립적으로 -R, -OR, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -S(O)R, 또는 -SO2R이거나; 또는 R5 및 R5'는 함께 시클로프로필레닐, 시클로부틸레닐, 또는 옥세타닐 기를 형성하고;
    각각의 R7 및 R7'는 독립적으로, -R, -OR6, -SR, -N(R)2, -N(R)C(O)R, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)SO2R, -SO2N(R)2, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -S(O)R, -SO2R, 또는 -B(OR)2이거나; 또는 R7 및 R7'는 함께 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 카르보시클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R6은 -R, -C(O)N(R)2, 또는 -C(O)R이고;
    각각의 R8은 독립적으로 할로겐, -R, -OR, -SR, -N(R)2 또는 중수소로부터 선택되고;
    각각의 Rz는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 0-5이다.
  12. 제2항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, ACC 억제제 및 1종 이상의 추가의 치료제가 동시에 투여되는 것인 방법.
  13. 제2항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, ACC 억제제 및 1종 이상의 추가의 치료제가 순차적으로 투여되는 것인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 비-알콜성 지방간 질환이 지방증인 방법.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 비-알콜성 지방간 질환이 비-알콜성 지방간염 (NASH)인 방법.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 비-알콜성 지방간 질환이 NASH에 의해 초래된 간 섬유증인 방법.
  17. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 비-알콜성 지방간 질환이 NASH에 의해 초래된 간 경변증인 방법.
  18. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 비-알콜성 지방간 질환이 NASH에 의해 초래된 간세포성 암종 (HCC)인 방법.
  19. ACC 억제제를 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 포함하는, 비-알콜성 지방간 질환의 중증도를 치료, 안정화 또는 감소시키기 위한 시스템.
  20. 제19항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 적어도 1종이 항당뇨병제인 시스템.
  21. 제20항에 있어서, 항당뇨병제가 아데노신 A1 수용체 효능제 (예를 들어 아데노신, CCPA, CVT-3619, GR-190718), 아데노신 A2 수용체 길항제 (예를 들어 이스트라데필린, SCH-58261), 알도스 리덕타제 억제제, α-아밀라제 억제제 (예를 들어 텐다미스타트, 트레아스타틴, AL-3688), α-글루코시다제 억제제 (예를 들어 아카르보스, 카미글리보스, 디포신, 에미글리테이트, 미글리톨, 프라디미신-Q, 사르보스타틴, 보글리보스), 아밀린 유사체 (예를 들어 AC164209 및 프람린티드), AMPK 활성화제, β3-아드레날린성 효능제 (예를 들어 아미베그론, AZ-40140, CL-316,243, KRP-204, L-742,791, L-796,568, LY-368,842, LY-377,604, 미라베그론, Ro 40-2148, 솔라베그론, SWR-0342SA), β-케토아실-아실 담체 단백질 신타제 억제제, 비구아니드 (예를 들어 메트포르민, 부포르민, 펜포르민), 카르니틴 팔미토일 트랜스퍼라제 억제제, DGAT-2 억제제, DPP-4 억제제 (예를 들어 알로글립틴, 아나글립틴, 두토글립틴, 게미글립틴, 리나글립틴, 오마리글립틴, 삭사글립틴, 시타글립틴, 테네리글립틴, 트렐라글립틴, 및 빌다글립틴), ERN1 억제제, 지방산 산화 억제제, 지방산 신타제 (FAS) 억제제, FGF21 유도체, 프룩토스 1,6-디포스파타제 억제제, GLP1 효능제 (예를 들어 알비글루티드, 둘라글루티드, 엑세나티드, 리라글루티드, 릭시세나티드, 타스포글루티드), 글루카곤 수용체 조정제, 혼합된 글루카곤 수용체 / GLP-1 효능제 (예를 들어 MAR-701, ZP2929), 글루코키나제 억제제 (예를 들어 TTP-399, TTP-355, TTP-547, AZD1656, ARRY403, MK-0599, TAK-329, AZD5658, 및 GKM-001), 글리코겐 포스포릴라제 억제제 (예를 들어 GSK1362885), GSK-3 억제제, GPR119 효능제 (예를 들어 MBX-2982, GSK1292263, APD597, PSN821), GPBAR1 (TGR5) 효능제 (예를 들어 INT-777, XL-475), GPR39 조정제, GPR40 효능제 (예를 들어 TAK-875), GPR41 조정제, GPR43 조정제, GPR81 조정제, GPR120 효능제, HSL 억제제, IκB 억제제, ILI-베타 조정제, 인슐린 또는 인슐린 유사체 (그의 경구, 흡입 또는 주사가능한 제제를 포함하나 이에 제한되지는 않음), 인슐린-유사 성장 인자 (IGF-1) 또는 그의 유사체, 인슐린 분비촉진제, JNK 억제제 (예를 들어 CC-359), 카파 오피오이드 수용체 조정제, LY3084077, Kvl.3 억제제 (예를 들어 ChTX, 클로파즈민, WIN-173173), MAP4K4 억제제, MC1 또는 MC4 효능제 (예를 들어 아파멜라노티드, BMS-470539, 브레멜라노티드, 멜라노탄 II, PF-00446687, PL-6983, 세트멜라노티드, 및 THIQ), 메글리티니드 (예를 들어 레파글리니드, 나테글리니드, 미티글리니드), 미네랄로코르티코이드 수용체 억제제, 모노아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 억제제, NF-κB 억제제, 니코틴산 수용체 (HM74A) 활성화제, PDE-10 억제제, PDHK2 억제제, PDHK4 억제제, PKC (PKC-알파, PKC-베타 및 PKC-감마를 포함함) 억제제, PPARα/γ 이중 효능제, PTP1b 억제제 (예를 들어 트로두스퀘민), 레티놀 결합 단백질 4 억제제, 세린 팔미토일 트랜스퍼라제 억제제, SGLT1 억제제 (예를 들어 GSK1614235), SIRT-1 억제제 (예를 들어 레스베라트롤, GSK2245840, GSK184072), 소마토스타틴 수용체 억제제, 술포닐우레아 (예를 들어 아세토헥사미드, 클로르프로파미드, 다이아비네스, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리부리드, 블리미피리드, 글리클라지드, 글리펜티드, 글리퀴돈, 글리솔라미드, 톨라자미드, 톨부타미드), 티아졸리딘디온 (예를 들어 시글리타존, 다르글리타존, 엔글리타존, 로베글리타존, MSDC-0602, 네토글리타존, 피오글리타존, 리보글리타존, 로시글리타존, 및 트로글리타존), TORC2 억제제, 유로텐신 II 수용체 효능제, 바소프레신 효능제 (예를 들어 DDAVP, WAY-141608), 또는 VPAC2 수용체 효능제인 시스템.
  22. 제19항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 적어도 1종이 항비만제인 시스템.
  23. 제22항에 있어서, 항비만제가 apoB-MTP 억제제 (예를 들어 디를로타피드, JTT130, SLX4090, 우시스타피드), β3-아드레날린성 효능제 (예를 들어 아미베그론, AZ-40140, CL-316,243, KRP-204, L-742,791, L-796,568, LY-368,842, LY-377,604, 미라베그론, Ro 40-2148, 솔라베그론, SWR-0342SA), 봄베신 수용체 효능제, BRS3 조정제, CB1 수용체 길항제 또는 역 효능제, CCKA 효능제, 섬모 신경영양 인자 (CNTF) 또는 그의 유사체 (예를 들어 악소킨, NT-501), 부프로프리온/날트렉손, 도파민 수용체 효능제 (예를 들어 브로모크립틴), 11β-히드록시스테로이드 데히드로게나제 (11β-HSD1) 억제제, 프람린티드/메트레렙틴, 5-HT2C 효능제 (예를 들어 로르카세린), 갈라닌 길항제, 그렐린 효능제 또는 길항제, GLP1 효능제 (예를 들어 알비글루티드, 둘라글루티드, 엑세나티드, 리라글루티드, 릭시세나티드, 타스포글루티드), 혼합된 글루카곤 수용체 / GLP-1 효능제 (예를 들어 MAR-701, ZP2929), H3 길항제 또는 역 효능제, 인간 아구티-관련 단백질 (AGRP) 억제제, 렙틴 또는 그의 유사체 (예를 들어 메트레렙틴), 리파제 억제제 (예를 들어 테트라히드로립스타틴), MC1 또는 MC4 효능제 (예를 들어 아파멜라노티드, BMS-470539, 브레멜라노티드, 멜라노탄 II, PF-00446687, PL-6983, 세트멜라노티드, 및 THIQ), 멜라닌세포-자극 호르몬 또는 그의 유사체, MetAp2 억제제 (예를 들어 ZGN-433), 모노아민 재흡수 억제제 (예를 들어 부프로프리온, 시부트라민, 펜테르민, 테소펜신), 뉴로메딘 U 수용체 효능제, NPY 길항제 (예를 들어 벨네페리트), 오피오이드 수용체 길항제 (예를 들어 날트렉손), 오렉신 수용체 길항제 (예를 들어 알모렉산트, 렘보렉산트, SB-334,867, SB-408,124, SB-649,868, 수보렉산트), 옥신토모듈린 또는 그의 유사체, PYY 또는 그의 유사체 (예를 들어 PYY1 -36, PYY3 -36), 펜테르민/토피라메이트, RXR-알파 조정제, 스테아로일-CoA 데새투라제 (SCD-1) 억제제, 또는 교감신경흥분제인 시스템.
  24. 제19항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 적어도 1종이 대사 장애를 치료하기 위한 작용제인 시스템.
  25. 제24항에 있어서, 대사 장애를 치료하기 위한 작용제가 ABC 수송체 활성화제, ACT-434964 (액테리온(Actelion)), ANG-5 억제제, 안지오텐신 II 길항제 (예를 들어 MC4262), CCX-872, DUR-928 (듀렉트(Durect)), ESP41091, F-652 (제네론(Generon)), FGF21 효능제 (예를 들어 BMS-986036), 포메피졸 (랩터(Raptor)), FXR 효능제, 이중 FXR/TGR5 효능제 (예를 들어 INT-767), 그렐린 길항제 (예를 들어 TZP-301), 글루코실세라미드 신타제 억제제, GPR17 조정제, GPR119 효능제, IG-MD-014 (인디겐(Indigene)), IMM-124E (이뮤론(Immuron)), 리소솜 경로 조정제 (예를 들어 CAT5000), 멜라닌-농축 호르몬 수용체 1 길항제 (예를 들어 KI-1361-17), MCL1 억제제 (예를 들어 CMPX-1023), mTORC1 억제제, NaCT (예를 들어 SLC13A5) 억제제, NHE3 억제제 (예를 들어 RDX-011, 테나파노르), NP003 (뉴랄투스(Neuraltus)), PBI-4050 (프로메틱(ProMetic)), 단백질항상성 조절제 (예를 들어 PTI-130, PTI-428, PTI-C1811), PS248288 (파마코페이아(Pharmacopeia)/머크(Merck), PX-102 (페넥스(Phenex)), RG7410, RG7652, ROCK 억제제, SBC-104 (시나게바 바이오파마(Synageva BioPharma)), SPX-100 (스페릭스(Spherix)), 스테아로일 CoA 데새투라제 억제제 (예를 들어 CVT-12805), TRC150094 (토렌트(Torrent)), 또는 ZYH7 (자이두스 카딜라(Zydus Cadila))인 시스템.
  26. 제19항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 적어도 1종이 지방증을 치료하기 위한 작용제인 시스템.
  27. 제26항에 있어서, 지방증을 치료하기 위한 작용제가 아디포넥틴 유사체 (예를 들어 PX 811013), 아람콜 (갈메드(Galmed)), ASK1 억제제 (예를 들어 GS4977, GS4997), AZD4076 (아스트라제네카(AstraZeneca)), 담즙산 격리제 (예를 들어 오베티콜산), BL-1060 (갈메드), BMS986171 (브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb)), CCR5/CCR2 길항제 (예를 들어 세니크리비록), 칸나비디올, CER-209 (세레니스(Cerenis)), 시스테아민 유사체 (예를 들어 RP-103, RP-104), DS102 (디에스 바이오파마(DS Biopharma)), EGS21 (엔조(Enzo)), 엘라피브라노르 (장피트(Genfit)), 엠리카산 (아이던(Idun)), 에틸 에이코사펜타엔산 (모치다(Mochida)), FXR 효능제, GPBAR1 효능제 (예를 들어 RDX009), GR-MD-02 (갈렉틴 테라퓨틱스(Galectin Therapeutics)), 류신/실데나필/메트포르민 (누서트(NuSirt)), LCQ908 (노파르티스(Novartis)), LJN452 (노파르티스), LOXL2 억제제 (예를 들어 심투주맙), MAT-8800 (마티나스(Matinas)), MB-10866 (메타바시스(Metabasis)), miR-103/107 억제제 (예를 들어 RG-125), MK-4074 (머크 앤 캄파니(Merck & Co.)), 날메펜 (타이완제이(TaiwanJ)), 니보카산 (길리아드(Gilead)), NGM-282 (엔지엠 바이오파마슈티칼스(NGM Biopharmaceuticals)), 오메가-3 카르복실산 또는 그의 혼합물, PX-102 (페넥스), PX-104 (페넥스), 레모글리플로진 에타보네이트 (키세이(Kissei)), 사로글리타자르 (자이두스-카딜라), SAR-548304 (사노피-아벤티스(sanofi-aventis)), 티펠루카스트 (교린(Kyorin)), 우르소데옥시콜산, VK2809 (바이킹(Viking)), 또는 XL335 (엑셀릭시스(Exelixis))인 시스템.
  28. 제19항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 적어도 1종이 염증을 치료하기 위한 작용제인 시스템.
  29. 제28항에 있어서, 염증을 치료하기 위한 작용제가 Th17 세포의 분화 또는 활성화를 감소시키는 것인 시스템.
  30. 제28항에 있어서, 염증을 치료하기 위한 작용제가 카스파제 억제제 (예를 들어 엠리카산), TGF-β 억제제, IL-1β 억제제, IL-6 억제제, IL-17 억제제, IL-17a 억제제, IL-17F 억제제, IL-21 억제제, IL-23 억제제 (예를 들어 구셀쿠맙), IMM-124E (이뮤론), RORγt 억제제 (예를 들어 JTE-151), RORα 억제제, 솔리트로마이신 (셈프라(Cempra)), 또는 혈관 부착 단백질-1 억제제 (예를 들어 PXS-4728A)인 시스템.
  31. 제19항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제 중 적어도 1종이 섬유증을 치료하기 위한 작용제인 시스템.
  32. 제31항에 있어서, 섬유증을 치료하기 위한 작용제가 CNX-014/023/024/025 (코넥시오스(Connexios)), 에비타르 (에이드테라퓨틱스(AdeTherapeutics)), 갈렉틴-3 억제제, IVA337 (인벤티바(Inventiva)), 피르페니돈, RG6069 (로슈(Roche)), SP20102 (사르페즈(Sarfez)), 또는 조마 089 (조마(Xoma))인 시스템.
  33. 제19항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제가 독립적으로 안지오텐신 II 수용체 길항제, 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 카스파제 억제제, 카텝신 B 억제제, CCR2 케모카인 길항제, CCR5 케모카인 길항제, 클로라이드 채널 자극제, 콜레스테롤 가용화제, 디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 1 (DGAT1) 억제제, 디펩티딜 펩티다제 IV (DPPIV) 억제제, 파르네소이드 X 수용체 (FXR) 효능제, 갈렉틴-3 억제제, 글루카곤-유사 펩티드 1 (GLP1) 효능제, 글루타티온 전구체, C형 간염 바이러스 NS3 프로테아제 억제제, HMG CoA 리덕타제 억제제, 11β-히드록시스테로이드 데히드로게나제 (11β-HSD1) 억제제, IL-1β 길항제, IL-6 길항제, IL-10 효능제, IL-17 길항제, 회장 나트륨 담즙산 공동수송체 억제제, 렙틴 유사체, 5-리폭시게나제 억제제, LPL 유전자 자극제, 리실 옥시다제 동족체 2 (LOXL2) 억제제, PDE3 억제제, PDE4 억제제, 포스포리파제 C (PLC) 억제제, PPARα 효능제, PPARγ 효능제, PPARδ 효능제, Rho 연관 단백질 키나제 2 (ROCK2) 억제제, 나트륨 글루코스 수송체-2 (SGLT2) 억제제, 스테아로일 CoA 데새투라제-1 억제제, 갑상선 호르몬 수용체 β 효능제, 종양 괴사 인자 α (TNFα) 리간드 억제제, 트랜스글루타미나제 억제제, 트랜스글루타미나제 억제제 전구체, PTP1b 억제제, 및 ASK1 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 시스템.
  34. 제19항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제가 독립적으로 아세틸살리실산, 알리포겐 티파르보벡, 아람콜, 아토르바스타틴, BLX-1002, 세니크리비록, 코비프로스톤, 콜레세벨람, 엠리카산, 에날라프릴, GFT-505, GR-MD-02, 히드로클로로티아지드, 이코사펜트 에틸 에스테르 (에틸 에이코사펜타엔산), IMM-124E, KD-025, 리나글립틴, 리라글루티드, 메르캅타민, MGL-3196, 오베티콜산, 올레속심, peg-일로데카킨, 피오글리타존, PX-102, 레모글리플로진 에타보네이트, SHP-626, 솔리트로마이신, 티펠루카스트, TRX-318, 우르소데옥시콜산, 및 VBY-376으로부터 선택된 것인 시스템.
  35. 제19항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, ACC 억제제가 하기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 시스템.
    Figure pct00016
  36. 제19항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, ACC 억제제가 하기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 시스템.
    Figure pct00017
  37. ACC 억제제, 1종 이상의 추가의 치료제, 및 제약상 허용되는 담체, 아주반트, 또는 비히클을 포함하는 조성물.
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