CN107106873A - 用于治疗非酒精性脂肪肝病的acc抑制剂组合治疗 - Google Patents

用于治疗非酒精性脂肪肝病的acc抑制剂组合治疗 Download PDF

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Abstract

本发明提供了使用单独的ACC抑制剂或其与一种或多种其它治疗剂的组合来治疗、稳定或减轻非酒精性脂肪肝病的严重性或进展的方法。

Description

用于治疗非酒精性脂肪肝病的ACC抑制剂组合治疗
技术领域
本发明提供治疗、稳定或减轻非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的严重性或进展的药物组合和方法。
背景技术
非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)由范围从相对良性脂肪变性到更严重的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的一系列病症组成，后者若不治疗，可导致纤维化、肝硬化、肝功能衰竭或肝细胞癌。NAFLD是在美国慢性肝病中最常见的原因，且与肥胖、2型糖尿病和代谢综合征密切相关。
认为脂肪组织对胰岛素的抗性是导致非酯化脂肪酸(NEFA)的肝内流入增加的主要机制之一。此外，脂肪生成和饮食摄入也有助于肝脂质的积累。这种增加的肝脂肪酸负荷被认为是肝毒性的，这是因为存在毒性脂质中间体或通过引起氧化应激和增加的脂质过氧化作用。
已经对开发用于治疗NASH的药理学试剂有着很大的兴趣。胰岛素敏化剂如二甲双胍，噻唑烷二酮如罗格列酮和吡格列酮，以及抗氧化剂如维生素E已在临床试验中得到评估。然而，到目前为止，在美国对NASH尚未获得批准的治疗。因此，仍然需要找到针对这类疾病的新疗法。
发明内容
在一些实施方案中，本发明提供治疗、稳定或减轻非酒精性脂肪肝病的严重性或进展的方法，包括向有此需要的患者给药单独的乙酰基-CoA羧化酶(ACC)的抑制剂，或其与一种或多种其它治疗剂的组合。在一些方面，ACC的抑制剂具有通式I、II、III、IV或V:
或其药学上可接受的盐，其中各变量在本文定义和描述。
在一些实施方案中，本发明提供包含ACC抑制剂、一种或多种其它治疗剂和药学上可接受的载体、佐剂或载剂的药物组合物。
描述使用所提供的组合的方法的其它实施方案在此详细描述，见下文。
发明详述
如本文所述，在一些实施方案中，本发明提供治疗、稳定或减轻非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的严重性或进展的方法，包括向有此需要的患者给药单独的ACC抑制剂，或其与一种或多种其它治疗剂的组合。
在一些实施方案中，ACC抑制剂为式I、II、III、IV或V之一的化合物，或其药学上可接受的盐，如本文所述。在一些实施方案中，ACC抑制剂为soraphen A。
在一些实施方案中，其它治疗剂为如本文所述的化合物，见下文。
定义
如本文一般使用，“ACC抑制剂”是指减少乙酰基CoA羧化酶的活性的任何治疗剂。
如本文所述，“非酒精性脂肪肝病”或“NAFLD”是指以过量肝脏脂肪累积为特征和/或由过量肝脏脂肪累积引起的任何疾病或其它有害的病症，包括，但不限于，脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、NASH引起的肝纤维化、NASH引起的肝硬化或NASH引起的肝细胞癌(HCC)。
如本文中所用的术语“受试者”意指哺乳动物且包括人类及动物受试者，诸如家养动物(例如马、狗、猫等)。
如本文中所用，“治疗有效量”意指引发所需生物反应的物质(例如治疗剂、组合物及/或制剂)的量。在一些实施方案中，物质的治疗有效量为当作为给药方案的一部分向罹患或易患疾病、病症及/或障碍的受试者给药时，足以治疗、诊断、预防该疾病、病症或障碍及/或延缓其发作的量。本领域技术人员应了解，物质的有效量可视诸如所需生物终点、待传递的物质、靶细胞或组织等因素而变化。例如，制剂中的化合物治疗疾病、病症或障碍的有效量为缓解、改善、减轻、抑制、预防该疾病、病症或障碍的一或多种症状或特征、延缓其发作、降低其严重程度及/或降低其发病率的量。在一些实施方案中，“治疗有效量”为化合物或含有化合物的组合物足以治疗NAFLD的一或多种症状的至少最小量。
如本文中所用的术语“治疗”指部分或完全缓解、抑制、延缓发作、预防、改善及/或减轻疾病或障碍，或该疾病或障碍的一或多种症状。如本文中所用，术语“治疗”指部分或完全缓解、抑制、延缓发作、预防、改善及/或减轻疾病或障碍、或该疾病或障碍的一或多种症状，如本文所述。在一些实施方案中，治疗可在已发展出一或多种症状之后给予。在一些实施方案中，术语“治疗”包括预防疾病或障碍或中断其进展。在其它实施方案中，治疗可在未出现症状时给予。例如，治疗可在症状发作之前给予易感个体(例如根据症状病史及/或根据遗传或其它易感性因素)。治疗也可在症状已消退之后继续进行，例如以预防或延迟其复发。因此，在一些实施方案中，术语“治疗”包括预防疾病或障碍的复发或再现。
如本文中所用的表述“单位剂型”是指适于待治疗受试者的治疗性制剂的物理离散单位。然而，应了解本发明组合物的每日总用量将由主治医师在合理医学判断范畴内决定。任何具体受试者或生物体的特定有效剂量水平将视多种因素而定，包括所治疗的疾病及该疾病的严重程度；所用特定活性剂的活性；所用特定组合物；该受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别及饮食；给药时间，及所用特定活性剂的排泄率；治疗持续时间；与所用特定化合物组合或共同使用的药物及/或额外疗法，及医学领域中熟知的类似因素。
ACC抑制剂
如以上大体描述，在一些实施方案中，本发明提供治疗、稳定或减轻NAFLD的严重性或进展的方法，包括向有此需要的患者给药单独的ACC抑制剂，或其与一种或多种其它治疗剂的组合。在一些实施方案中，该ACC抑制剂具有通式I:
或其药学上可接受的盐，其中:
X为–O-、-S-或–NR-；
R1为氢或C1-4脂族基团，其任选取代有一个或多个卤素、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、或-SO2R；
R2为卤素、-R、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、或-SO2R、或Hy，其中Hy选自具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环，具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环，或具有1-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环；
或R1和R2在一起形成任选取代的4-7元部分不饱和的碳环并或杂环并稠环、苯并稠环或5-6元杂芳基并稠环；
各个R独立地为氢或任选取代的选自以下的基团：C1-6脂族基团、3-8元饱和或部分不饱和单环碳环、苯基、8-10元双环芳族碳环；具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环、或具有1-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环；
L1和L2的每一个独立地为共价键或任选取代的1-6元直链或支链的二价烃链；或环丙烯基、环丁烯基或氧杂环丁烷基；
R3为氢、卤素、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、-SO2R、-B(OH)2、或任选取代的环，所述环选自苯基或具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基；且
R4为氢或任选取代的选自以下的环：3-8元单环饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元单环饱和或部分不饱和杂环、苯基、8-10元双环芳基环、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环、或具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环。
在一些实施方案中，式I的ACC抑制剂为式I-a的化合物:
或其药学上可接受的盐，其中:
R1为氢或C1-4脂族基团，其任选取代有一个或多个卤素、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2RN(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、或-SO2R；
R2为卤素、-R、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、或-SO2R；或R1和R2在一起形成任选取代的4-7元部分不饱和的碳环并或杂环并稠环、苯并稠环或5-6元杂芳基并稠环；
各个R独立地为氢或任选取代的选自以下的基团：C1-6脂族基团、3-8元饱和或部分不饱和单环碳环、苯基、8-10元双环芳族碳环；具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环、或具有1-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环；
R3为氢、卤素、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、-SO2R、-B(OH)2、或任选取代的环，所述环选自苯基或具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基；
R5和R5’的每一个独立地为-R、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、或-SO2R，或R5和R5’在一起形成环丙烯基、环丁烯基或氧杂环丁烷基；且
R6为-R、-C(O)N(R)2、或-C(O)R；
各个R8独立地选自卤素、-R、-OR、-SR、-N(R)2或氘；且
n为0-5。
式I的合适的ACC抑制剂包括WO2013/071169A1所述的那些，在本文称为“‘169申请”，其整体在此引入作为参考。式I的ACC抑制剂在多种测试和治疗模型中有活性，证明ACC1和ACC2酶之一或二者的抑制(参见，例如，‘169申请的表2)。
在一些实施方案中，式I的ACC抑制剂为I-181或I-278:
或其药学上可接受的盐。化合物I-181和I-278的合成分别描述于‘169申请的[00526]–[00532]和[00680]-[00681]段。在一些实施方案中，式I的ACC抑制剂为I-181，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，式I的ACC抑制剂为I-278，或其药学上可接受的盐。
如‘169申请所述，式I的化合物为ACC酶，包括ACC1和ACC2的有效的抑制剂。在一些实施方案中，式I的ACC抑制剂抑制ACC1和ACC2之一或二者，且IC50≤0.1μM、≤1μM、≤5μM、5-20μM、20-50μM、或≥50μM。最优选地，式I的ACC抑制剂抑制ACC1和ACC2之一或二者，且IC50≤0.1μM。
如‘169申请所述，式I的ACC抑制剂已证明了降低放射性标记的[14C]乙酸盐进入肝细胞的脂肪酸的速率的有效体外和体内能力(体内和体外数据分别参见‘169申请的表4和图8)。
在一些实施方案中，该ACC抑制剂具有通式II:
或其药学上可接受的盐，其中:
W为氧或硫；
X为O、S、N或NR；
各个Y独立地为C、N或O；
各个Z独立地为C或N；
R1为氢或C1-4脂族基团，其任选取代有一个或多个卤素、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2RN(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、或-SO2R；
R2为卤素、-R、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、-SO2R、-B(OR)2、或Hy，其中Hy选自具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环、或具有1-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环；其中R2不为任选取代的苄基；或
R1和R2在一起形成任选取代的4-7元部分不饱和的碳环并或杂环并稠环、苯并稠环或5-6元杂芳基并稠环；
各个R独立地为氢、氘、或任选取代的选自以下的基团：C1-6脂族基团、3-8元饱和或部分不饱和单环碳环、苯基、8-10元双环芳族碳环；具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环、或具有1-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环；
L1为共价键或任选取代有R5和R5’的1-6元直链或支链的二价烃链；
L2为共价键或任选取代有R7和R7’的1-6元直链或支链的二价烃链；
R3为卤素、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)RN(R)2、-C(O)N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、-SO2R、-B(OR)2、或任选取代的环，所述环选自苯基或具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基；
R4为氢或选自以下的环：3-8元单环饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元单环饱和或部分不饱和杂环、苯基、8-10元双环芳基环、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环、或具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环；其中所述环任选取代有n种情况的R8；
R5和R5’的每一个独立地为-R、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、或-SO2R；或R5和R5’在一起形成环丙烯基、环丁烯基或氧杂环丁烷基；
R7和R7’的每一个独立地为-R、-OR6、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、-SO2R、-B(OR)2；或R7和R7’在一起形成3-8元饱和或部分不饱和单环碳环、或具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环；
R6为-R、-C(O)N(R)2、或-C(O)R；
各个R8独立地选自卤素、-R、-OR、-SR、-N(R)2或氘；
Rz选自氢、卤素、甲基、-CN、＝O、和＝S；且
n为0-5。
式II的合适的ACC抑制剂包括WO2014/182943A1所述的那些，在本文称为“‘943申请”，其整体在此引入作为参考。式II的ACC抑制剂在多种测试和治疗模型中有活性，证明ACC1和ACC2酶之一或二者的抑制(参见，例如，‘943申请的[00309]–[00317]段和表2)。
在一些实施方案中，该ACC抑制剂具有通式III:
或其药学上可接受的盐，其中:
W为氧或硫；
Q为C或N；其中如果Q为N，则Rz不存在；
X为–O-、-S-或–NR-；
各个Z独立地为C或N；条件是两个Z不都是N；
R1为氢或C1-4脂族基团，其任选取代有一个或多个卤素、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2RN(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、或-SO2R；
R2为卤素、-R、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、-SO2R、-B(OR)2、或Hy，其中Hy选自具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环、或具有1-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环；或
R1和R2在一起形成任选取代的4-7元部分不饱和的碳环并或杂环并稠环、苯并稠环或5-6元杂芳基并稠环；
各个R独立地为氢、氘或任选取代的选自以下的基团：C1-6脂族基团、3-8元饱和或部分不饱和单环碳环、苯基、8-10元双环芳族碳环；具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环、或具有1-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环；
L1为共价键或任选取代有R5和R5’的1-6元直链或支链的二价烃链；
L2为共价键或任选取代有R7和R7’的1-6元直链或支链的二价烃链；
R3为卤素、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)RN(R)2、-C(O)N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、-SO2R、-B(OR)2、或任选取代的环，所述环选自苯基或具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基；
R4为氢或选自以下的环：3-8元单环饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元单环饱和或部分不饱和杂环、苯基、8-10元双环芳基环、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环、或具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环；其中所述环任选取代有n种情况的R8；
R5和R5’的每一个独立地为-R、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、或-SO2R；或R5和R5’在一起形成环丙烯基、环丁烯基或氧杂环丁烷基；且
R7和R7’的每一个独立地为-R、-OR6、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、-SO2R、-B(OR)2；或R7和R7’在一起形成3-8元饱和或部分不饱和单环碳环、或具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环；
R6为-R、-C(O)N(R)2、或-C(O)R；
各个R8独立地选自卤素、-R、-OR、-SR、-N(R)2或氘；
Rz选自氢、卤素、甲基、-CN、＝O、和＝S；且
n为0-5。
式III的合适的ACC抑制剂包括WO2014/182945A1所述的那些，在本文称为“‘945申请”，其整体在此引入作为参考。式III的ACC抑制剂在多种测试和治疗模型中有活性，证明ACC1和ACC2酶之一或二者的抑制(参见，例如，‘945申请的[00382]–[00304]段)。
在一些实施方案中，该ACC抑制剂具有通式IV:
或其药学上可接受的盐，其中:
W为–C(O)-、-C(S)-、或-S(O)2-；
Q为–C(O)-、-C(S)-、-S(O)2-、或N；
X为–O-、-S-、-NR-、或N；
Y为C或N；
Z为C或N；
R1为氢或C1-4脂族基团，其任选取代有一个或多个卤素、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2RN(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、或-SO2R；
R2为卤素、-R、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、或-SO2R、-B(OR)2、或Hy，其中Hy选自具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环、或具有1-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环；其中R2不为任选取代的苄基；或
R1和R2在一起形成任选取代的4-7元部分不饱和的碳环并或杂环并稠环、苯并稠环或5-6元杂芳基并稠环；
各个R独立地为氢、氘或任选取代的选自以下的基团：C1-6脂族基团、3-8元饱和或部分不饱和单环碳环、苯基、8-10元双环芳族碳环；具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环、或具有1-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环；
L1为共价键或任选取代有R5和R5’的1-6元直链或支链的二价烃链；
L2为共价键或任选取代有R7和R7’的1-6元直链或支链的二价烃链；
R3为卤素、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)RN(R)2、-C(O)N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、-SO2R、-B(OR)2、或任选取代的环，所述环选自苯基或具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基；
R4为氢或选自以下的环：3-8元单环饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元单环饱和或部分不饱和杂环、苯基、8-10元双环芳基环、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环、或具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环；其中所述环任选取代有n种情况的R8；
R5和R5’的每一个独立地为-R、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、或-SO2R；或R5和R5’在一起形成环丙烯基、环丁烯基或氧杂环丁烷基；
R7和R7’的每一个独立地为-R、-OR6、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、-SO2R、或–B(OR)2；或R7和R7’在一起形成3-8元饱和或部分不饱和单环碳环、或具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环；
R6为-R、-C(O)N(R)2、或-C(O)R；
各个R8独立地选自卤素、-R、-OR、-SR、-N(R)2或氘；且
n为0-5。
式IV的合适的ACC抑制剂包括WO2014/182950A1所述的那些，在本文称为“‘950申请”，其整体在此引入作为参考。式IV的ACC抑制剂在多种测试和治疗模型中有活性，证明ACC1和ACC2酶之一或二者的抑制(参见，例如，‘950申请的[00336]–[00344]段和表2)。
在一些实施方案中，该ACC抑制剂具有式V:
或其药学上可接受的盐，其中:
W为–C(Rz)-、–C(O)-、或-C(S)-；
Q为–C(Rz)-、–C(O)-、或-C(S)-；
J为C或N；条件是当J为N时，R1不存在；
X为CH或N；
Y为CH或N；
Z为C或N；
R1为氢或C1-4脂族基团，其任选取代有一个或多个卤素、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2RN(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、或-SO2R；
R2为卤素、-R、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、-B(OR)2、-SO2R或Hy，其中Hy选自具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环、或具有1-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环；或
R1和R2在一起形成任选取代的4-7元部分不饱和的碳环并或杂环并稠环、苯并稠环或5-6元杂芳基并稠环；
各个R独立地为氢、氘或任选取代的选自以下的基团：C1-6脂族基团、3-8元饱和或部分不饱和单环碳环、苯基、8-10元双环芳族碳环；具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环、或具有1-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环；
L1为共价键或任选取代有R5和R5’的1-6元直链或支链的二价烃链；
L2为共价键或任选取代有R7和R7’的1-6元直链或支链的二价烃链；
R3为氢、卤素、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)RN(R)2、-C(O)N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、-SO2R、-B(OR)2、或任选取代的环，所述环选自苯基或具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基；
R4为氢或选自以下的环：3-8元单环饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元单环饱和或部分不饱和杂环、苯基、8-10元双环芳基环、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环、或具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环；其中所述环任选取代有n种情况的R8；
R5和R5’的每一个独立地为-R、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、或-SO2R；或R5和R5’在一起形成环丙烯基、环丁烯基或氧杂环丁烷基；
R7和R7’的每一个独立地为-R、-OR6、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、-SO2R、或–B(OR)2；或R7和R7’在一起形成3-8元饱和或部分不饱和单环碳环、或具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环；
R6为-R、-C(O)N(R)2、或-C(O)R；
各个R8独立地选自卤素、-R、-OR、-SR、-N(R)2或氘；
各个Rz独立地选自氢、卤素、C1-C3烷基和–CN；且
n为0-5。
式V的合适的ACC抑制剂包括WO2014/182951A1所述的那些，在本文称为“‘951申请”，其整体在此引入作为参考。式V的ACC抑制剂在多种测试和治疗模型中有活性，证明ACC1和ACC2酶之一或二者的抑制(参见，例如，‘951申请的[00295]–[00326]段和表2)。
其它治疗剂
如以上大体描述，提供的方法，包括使用ACC抑制剂和一种或多种其它治疗剂的组合治疗。在一些实施方案中，提供的方法，包括给药ACC抑制剂与一种其它治疗剂。在一些实施方案中，提供的方法，包括给药ACC抑制剂与两种其它治疗剂。在一些实施方案中，提供的方法，包括给药ACC抑制剂与三种其它治疗剂。
在一些实施方案中，本发明提供治疗、稳定或减轻NAFLD的严重性或进展的方法，包括向有此需要的患者给药ACC抑制剂与一种或多种其它治疗剂的组合。在一些实施方案中，所述一种或多种其它治疗剂独立地选自血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、半胱天冬酶抑制剂、组织蛋白酶B抑制剂、CCR2趋化因子拮抗剂、CCR5趋化因子拮抗剂、氯离子通道刺激物、胆固醇增溶剂、二酰基甘油O-酰基转移酶1(DGAT1)抑制剂、二肽基肽酶IV(DPPIV)抑制剂、法尼醇X受体(FXR)激动剂、FXR/TGR5双重激动剂、半乳凝素-3抑制剂、胰高血糖素样肽1(GLP1)激动剂、谷胱甘肽前体、丙肝病毒NS3蛋白酶抑制剂、HMGCoA还原酶抑制剂、11β-羟化类固醇脱氢酶(11β-HSD1)抑制剂、IL-1β拮抗剂、IL-6拮抗剂、IL-10激动剂、IL-17拮抗剂、回肠胆汁酸钠协同转运蛋白抑制剂、来普汀类似物、5-脂氧合酶抑制剂、LPL基因刺激物、赖氨酰氧化酶同系物2(LOXL2)抑制剂、PDE3抑制剂、PDE4抑制剂、磷脂酶C(PLC)抑制剂、PPARα激动剂、PPARγ激动剂、PPARδ激动剂、Rho相关蛋白激酶2(ROCK2)抑制剂、钠葡萄糖转运体-2(SGLT2)抑制剂、硬脂酰CoA去饱和酶-1抑制剂、甲状腺激素受体β激动剂、肿瘤坏死因子α(TNFα)配体抑制剂、转谷氨酰胺酶抑制剂、转谷氨酰胺酶抑制剂前体、PTP1b抑制剂和ASK1抑制剂。
在一些实施方案中，ACC抑制剂与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中至少一种所述的其它治疗剂为血管紧张素II受体拮抗剂。
在一些实施方案中，ACC抑制剂与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中至少一种所述的其它治疗剂为血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂。在一些实施方案中，所述ACE抑制剂为依那普利。
在一些实施方案中，ACC抑制剂与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中至少一种所述的其它治疗剂为半胱天冬酶抑制剂。在一些实施方案中所述半胱天冬酶抑制剂为恩利卡生(emricasan)。
在一些实施方案中，ACC抑制剂与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中至少一种所述的其它治疗剂为组织蛋白酶B抑制剂。在一些实施方案中所述组织蛋白酶B抑制剂为混合的组织蛋白酶B/丙肝病毒NS3蛋白酶抑制剂。在一些实施方案中，所述混合的组织蛋白酶B/丙肝病毒NS3蛋白酶抑制剂为VBY-376。
在一些实施方案中，ACC抑制剂与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中至少一种所述的其它治疗剂为CCR2趋化因子拮抗剂。在一些实施方案中，所述其它治疗剂为混合的CCR2/CCR5趋化因子拮抗剂。在一些实施方案中，所述混合的CCR2/CCR5趋化因子拮抗剂为cenicriviroc。
在一些实施方案中，ACC抑制剂与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中至少一种所述的其它治疗剂为CCR5趋化因子拮抗剂。
在一些实施方案中，ACC抑制剂与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中至少一种所述的其它治疗剂为氯离子通道刺激物。在一些实施方案中，所述氯离子通道刺激物为考前列酮(cobiprostone)。
在一些实施方案中，ACC抑制剂与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中至少一种所述的其它治疗剂为胆固醇增溶剂。
在一些实施方案中，ACC抑制剂与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中至少一种所述的其它治疗剂为二酰基甘油O-酰基转移酶1(DGAT1)抑制剂。在一些实施方案中，所述DGAT1抑制剂为LCQ908。
在一些实施方案中，ACC抑制剂与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中至少一种所述的其它治疗剂为二肽基肽酶IV(DPPIV)抑制剂。在一些实施方案中，所述DPPIV抑制剂为利拉利汀。
在一些实施方案中，ACC抑制剂与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中至少一种所述的其它治疗剂为法尼醇X受体(FXR)激动剂。在一些实施方案中，所述FXR激动剂为INT-747(奥贝胆酸)。在一些实施方案中，所述FXR激动剂为PX-102。
在一些实施方案中，ACC抑制剂与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中至少一种所述的其它治疗剂为FXR/TGR5双重激动剂。在一些实施方案中，所述FXR/TGR5双重激动剂为INT-767。
在一些实施方案中，ACC抑制剂与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中至少一种所述的其它治疗剂为半乳凝素-3抑制剂。在一些实施方案中，所述半乳凝素-3抑制剂为GR-MD-02。
在一些实施方案中，ACC抑制剂与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中至少一种所述的其它治疗剂为胰高血糖素样肽1(GLP1)激动剂。在一些实施方案中，所述GLP1激动剂为利拉鲁肽。在一些实施方案中，所述GLP1激动剂为艾塞那肽(exenatide)。
在一些实施方案中，ACC抑制剂与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中至少一种所述的其它治疗剂为谷胱甘肽前体。
在一些实施方案中，ACC抑制剂与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中至少一种所述的其它治疗剂为丙肝病毒NS3蛋白酶抑制剂。在一些实施方案中所述丙肝病毒NS3蛋白酶抑制剂为混合的组织蛋白酶B/丙肝病毒NS3蛋白酶抑制剂。在一些实施方案中，所述混合的组织蛋白酶B/丙肝病毒NS3蛋白酶抑制剂为VBY-376。
在一些实施方案中，ACC抑制剂与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中至少一种所述的其它治疗剂为HMG CoA还原酶抑制剂。在一些实施方案中，所述HMG-CoA还原酶抑制剂为抑制素。在一些实施方案中，所述HMG-CoA还原酶抑制剂为阿托伐他汀。
在一些实施方案中，ACC抑制剂与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中至少一种所述的其它治疗剂为11β-羟化类固醇脱氢酶(11β-HSD1)抑制剂。在一些实施方案中，所述11β-HSD1抑制剂为RO5093151。
在一些实施方案中，ACC抑制剂与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中至少一种所述的其它治疗剂为IL-1β拮抗剂。
在一些实施方案中，ACC抑制剂与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中至少一种所述的其它治疗剂为IL-6拮抗剂。在一些实施方案中，所述IL-6拮抗剂为混合的IL-6/IL-1β/TNFα配体抑制剂。在一些实施方案中，所述混合的IL-6/IL-1β/TNFα配体抑制剂为BLX-1002。
在一些实施方案中，ACC抑制剂与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中至少一种所述的其它治疗剂为IL-10激动剂。在一些实施方案中，所述IL-10激动剂为peg-伊洛白介素。
在一些实施方案中，ACC抑制剂与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中至少一种所述的其它治疗剂为IL-17拮抗剂。在一些实施方案中，所述IL-17拮抗剂为KD-025。
在一些实施方案中，ACC抑制剂与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中至少一种所述的其它治疗剂为回肠胆汁酸钠协同转运蛋白抑制剂。在一些实施方案中，所述回肠胆汁酸钠协同转运蛋白抑制剂为SHP-626。
在一些实施方案中，ACC抑制剂与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中至少一种所述的其它治疗剂为来普汀类似物。在一些实施方案中所述来普汀类似物为美曲普汀。
在一些实施方案中，ACC抑制剂与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中至少一种所述的其它治疗剂为5-脂氧合酶抑制剂。在一些实施方案中，所述5-脂氧合酶抑制剂为混合的5-脂氧合酶/PDE3/PDE4/PLC抑制剂。在一些实施方案中，所述混合的5-脂氧合酶/PDE3/PDE4/PLC抑制剂为泰鲁司特(tipelukast)。
在一些实施方案中，ACC抑制剂与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中至少一种所述的其它治疗剂为LPL基因刺激物。在一些实施方案中所述LPL基因刺激物为替帕阿利泼金(alipogene tiparvovec)。
在一些实施方案中，ACC抑制剂与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中至少一种所述的其它治疗剂为赖氨酰氧化酶同系物2(LOXL2)抑制剂。在一些实施方案中，所述LOXL2抑制剂为抗LOXL2抗体。在一些实施方案中，所述抗LOXL2抗体为GS-6624。
在一些实施方案中，ACC抑制剂与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中至少一种所述的其它治疗剂为PDE3抑制剂。在一些实施方案中，所述PDE3抑制剂为混合的5-脂氧合酶/PDE3/PDE4/PLC抑制剂。在一些实施方案中，所述混合的5-脂氧合酶/PDE3/PDE4/PLC抑制剂为泰鲁司特。
在一些实施方案中，ACC抑制剂与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中至少一种所述的其它治疗剂为PDE4抑制剂。在一些实施方案中，所述PDE4抑制剂为ASP-9831。在一些实施方案中，所述PDE4抑制剂为混合的5-脂氧合酶/PDE3/PDE4/PLC抑制剂。在一些实施方案中，所述混合的5-脂氧合酶/PDE3/PDE4/PLC抑制剂为泰鲁司特。
在一些实施方案中，ACC抑制剂与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中至少一种所述的其它治疗剂为磷脂酶C(PLC)抑制剂。在一些实施方案中，所述PLC抑制剂为混合的5-脂氧合酶/PDE3/PDE4/PLC抑制剂。在一些实施方案中，所述混合的5-脂氧合酶/PDE3/PDE4/PLC抑制剂为泰鲁司特。
在一些实施方案中，ACC抑制剂与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中至少一种所述的其它治疗剂为PPARα激动剂。在一些实施方案中所述PPARα激动剂为混合的PPARα/δ激动剂。在一些实施方案中，所述混合的PPARα/δ激动剂为GFT505。
在一些实施方案中，ACC抑制剂与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中至少一种所述的其它治疗剂为PPARγ激动剂。在一些实施方案中，所述PPARγ激动剂为吡格列酮。
在一些实施方案中，ACC抑制剂与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中至少一种所述的其它治疗剂为PPARδ激动剂。
在一些实施方案中，ACC抑制剂与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中至少一种所述的其它治疗剂为Rho相关蛋白激酶2(ROCK2)抑制剂。在一些实施方案中所述ROCK2抑制剂为KD-025。
在一些实施方案中，ACC抑制剂与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中至少一种所述的其它治疗剂为钠葡萄糖转运体-2(SGLT2)抑制剂。在一些实施方案中，所述SGLT2抑制剂为依碳酸瑞格列净。
在一些实施方案中，ACC抑制剂与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中至少一种所述的其它治疗剂为硬脂酰CoA去饱和酶-1抑制剂。在一些实施方案中，所述硬脂酰CoA去饱和酶-1抑制剂为aramchol。在一些实施方案中，所述硬脂酰CoA去饱和酶-1抑制剂为CVT-12805。
在一些实施方案中，ACC抑制剂与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中至少一种所述的其它治疗剂为甲状腺激素受体β激动剂。在一些实施方案中所述甲状腺激素受体β激动剂为MGL-3196。
在一些实施方案中，ACC抑制剂与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中至少一种所述的其它治疗剂为肿瘤坏死因子α(TNFα)配体抑制剂。
在一些实施方案中，ACC抑制剂与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中至少一种所述的其它治疗剂为转谷氨酰胺酶抑制剂。在一些实施方案中，所述转谷氨酰胺酶抑制剂前体为巯乙胺。
在一些实施方案中，ACC抑制剂与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中至少一种所述的其它治疗剂为转谷氨酰胺酶抑制剂前体。
在一些实施方案中，ACC抑制剂与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中至少一种所述的其它治疗剂为PTP1b抑制剂。在一些实施方案中，所述PTP1b抑制剂为A119505、A220435、A321842、CPT633、ISIS-404173、JTT-551、MX-7014、MX-7091、MX-7102、NNC-521246、OTX-001、OTX-002、或TTP814。
在一些实施方案中，ACC抑制剂与一种或多种其它治疗剂组合给药，其中至少一种所述的其它治疗剂为ASK1抑制剂。在一些实施方案中，所述ASK1抑制剂为GS4977。
在一些实施方案中，所述一种或多种其它治疗剂独立地选自乙酰基水杨酸、替帕阿利泼金、aramchol、阿托伐他汀、BLX-1002、cenicriviroc、考前列酮、考来维仑、恩利卡生、依那普利、GFT-505、GR-MD-02、氢氯噻嗪、二十碳五烯酸乙酯(乙基二十碳五烯酸)、IMM-124E、KD-025、利拉利汀、利拉鲁肽、巯乙胺、MGL-3196、奥贝胆酸、奥利索西、peg-伊洛白介素、吡格列酮、PX-102、依碳酸瑞格列净、SHP-626、索利霉素、泰鲁司特、TRX-318、熊去氧胆酸和VBY-376。
在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为乙酰基水杨酸。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为替帕阿利泼金。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为aramchol。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为阿托伐他汀。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为BLX-1002。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为cenicriviroc。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为考前列酮。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为考来维仑。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为恩利卡生。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为依那普利。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为GFT-505。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为GR-MD-02。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为氢氯噻嗪。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为二十碳五烯酸乙酯(乙基二十碳五烯酸)。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为IMM-124E。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为KD-025。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为利拉利汀。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为利拉鲁肽。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为巯乙胺。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为MGL-3196。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为奥贝胆酸。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为奥利索西。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为peg-伊洛白介素。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为吡格列酮。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为PX-102。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为依碳酸瑞格列净。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为SHP-626。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为索利霉素。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为泰鲁司特。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为TRX-318。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为熊去氧胆酸。在一些实施方案中，一种或多种其它治疗剂之一为VBY-376。
在一些实施方案中，所述一种或多种其它治疗剂至少之一为抗糖尿病药。在一些实施方案中，所述抗糖尿病药为腺苷A1受体激动剂(例如腺苷、CCPA、CVT-3619、GR-190718)、腺苷A2受体拮抗剂(伊曲茶碱、SCH-58261)、醛糖还原酶抑制剂、α-淀粉酶抑制剂(例如淀粉酶抑肽、萃他丁(treastatin)、AL-3688)、α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖、卡格列波糖、脂解素(diposine)、乙格列酯、米格列醇、普拉米星-Q、萨保菌素(sarbostatin)、伏格列波糖)、糊精类似物(例如AC164209和普兰林肽)、AMPK活化剂、β3-肾上腺素能激动剂(例如amibegron、AZ-40140、CL-316,243、KRP-204、L-742,791、L-796,568、LY-368,842、LY-377,604、米拉贝隆、Ro 40-2148、索拉贝容、SWR-0342SA)、β-酮脂酰-酰基载体蛋白合酶抑制剂、双胍(例如二甲双胍、丁福明、苯乙双胍)、肉毒碱棕榈酰转移酶抑制剂、DGAT-2抑制剂、DPP-4抑制剂(例如阿格列汀、阿拉格列汀、杜拓格利普汀、吉格列汀、利拉利汀、奥格列汀、沙格列汀、西他列汀、特力利汀、曲格列汀和维格列汀)、ERN1抑制剂、脂肪酸氧化抑制剂、脂肪酸合酶(FAS)抑制剂、FGF21衍生物、果糖1,6-二磷酸酶抑制剂、GLP1激动剂(例如阿必鲁肽、杜拉鲁肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、利西拉来、他司鲁泰)、胰高血糖素受体调节剂、混合的胰高血糖素受体/GLP-1激动剂(例如MAR-701、ZP2929)、葡萄糖激酶抑制剂(例如TTP-399、TTP-355、TTP-547、AZD1656、ARRY403、MK-0599、TAK-329、AZD5658和GKM-001)、糖原磷酸化酶抑制剂(例如GSK1362885)、GSK-3抑制剂、GPR119激动剂(例如MBX-2982、GSK1292263、APD597、PSN821)、GPBAR1(TGR5)激动剂(例如INT-777、XL-475)、GPR39调节剂、GPR40激动剂(例如TAK-875)、GPR41调节剂、GPR43调节剂、GPR81调节剂、GPR120激动剂、HSL抑制剂、IκB抑制剂、ILI-β调节剂、胰岛素或胰岛素类似物(包括、但不限于、其口服、吸入或可注射制剂)、胰岛素样生长因子(IGF-1)或其类似物、胰岛素促分泌素、JNK抑制剂(例如CC-359)、κ阿片受体调节剂、LY3084077、Kvl.3抑制剂(例如ChTX、氯法齐明、WIN-173173)、MAP4K4抑制剂、MC1或MC4激动剂(例如阿法诺肽、BMS-470539、布雷默浪丹(bremelanotide)、美拉诺坦II、PF-00446687、PL-6983、setmelanotide和THIQ)、氯茴苯酸(例如瑞格列奈、那格列奈、米格列奈)、盐皮质激素受体抑制剂、单酰基甘油O-酰基转移酶抑制剂、NF-κB抑制剂、烟酸受体(HM74A)活化剂、PDE-10抑制剂、PDHK2抑制剂、PDHK4抑制剂、PKC(包括PKC-α、PKC-β和PKC-γ)抑制剂、PPARα/γ双重激动剂、PTP1b抑制剂(例如曲度奎明(trodusquemine))、视黄醇结合蛋白4抑制剂、丝氨酸棕榈酰转移酶抑制剂、SGLT1抑制剂(例如GSK1614235)、SIRT-1抑制剂(例如白藜芦醇、GSK2245840、GSK184072)、生长抑素受体抑制剂、磺酰脲(例如醋酸己脲、氯磺丙脲、特泌胰、格列本脲、格列吡嗪、格列本脲、blimipiride、格列齐特、格列太特、格列喹酮、格列索脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲)、噻唑烷二酮(例如环格列酮、达格列酮、恩格列酮、洛贝格列酮、MSDC-0602、萘格列酮、吡格列酮、利格列酮、罗格列酮和曲格列酮)、TORC2抑制剂、尾加压素Ⅱ受体激动剂、加压素激动剂(例如DDAVP、WAY-141608)、或VPAC2受体激动剂。
在一些实施方案中，所述一种或多种其它治疗剂至少之一为抗肥胖药。在一些实施方案中，所述抗肥胖药物为apoB-MTP抑制剂(例如dirlotapide、JTT130、SLX4090、usistapide)、β3-肾上腺素能激动剂(例如amibegron、AZ-40140、CL-316,243、KRP-204、L-742,791、L-796,568、LY-368,842、LY-377,604、米拉贝隆、Ro 40-2148、索拉贝容、SWR-0342SA)、蛙皮素受体激动剂、BRS3调节剂、CB1受体拮抗剂或反向激动剂、CCKA激动剂、睫状神经营养因子(CNTF)或其类似物(例如阿索开(axokine)、NT-501)、ContraveTM(安非他酮(buproprion)/纳曲酮)、多巴胺受体激动剂(例如溴隐亭)、11β-羟化类固醇脱氢酶(11β-HSD1)抑制剂、EmpaticTM(普兰林肽/美曲普汀)、5-HT2C激动剂(例如氯卡色林)、加兰肽拮抗剂、饥饿素(ghrelin)激动剂或拮抗剂、GLP1激动剂(例如阿必鲁肽、杜拉鲁肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、利西拉来、他司鲁泰)、混合的胰高血糖素受体/GLP-1激动剂(例如MAR-701、ZP2929)、H3拮抗剂或反向激动剂、人刺鼠相关蛋白(AGRP)抑制剂、来普汀或其类似物(例如美曲普汀)、脂肪酶抑制剂(例如四氢利泼斯汀)、MC1或MC4激动剂(例如阿法诺肽、BMS-470539、布雷默浪丹、美拉诺坦II、PF-00446687、PL-6983、setmelanotide和THIQ)、促黑素细胞激素或其类似物、MetAp2抑制剂(例如ZGN-433)、单胺再摄取抑制剂(例如安非他酮、西布曲明、芬特明、特索芬辛)、神经介素U受体激动剂、NPY拮抗剂(例如韦利贝特)、阿片受体拮抗剂(例如纳曲酮)、食欲素受体拮抗剂(例如阿莫伦特、lemborexant、SB-334,867、SB-408,124、SB-649,868、苏沃雷生)、胃泌酸调节素或其类似物、PYY或其类似物(例如PYY1-36、PYY3-36)、QsymiaTM(芬特明/托吡酯)、RXR-α调节剂、硬脂酰-CoA去饱和酶(SCD-1)抑制剂、或拟交感神经药。
在一些实施方案中，所述一种或多种其它治疗剂至少之一为降低脂质的药物。在一些实施方案中，所述降低脂质的药物为酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂、胆汁酸再吸收抑制剂、胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂、5-LOX抑制剂(例如BAY X 1005)、FLAP抑制剂(例如AM-679)、HMG CoA合酶抑制剂、脂蛋白合成抑制剂、低密度脂蛋白受体诱导剂、LXR受体调节剂、微粒体甘油三酯转运体抑制剂、烟酸、血小板聚集抑制剂、肾素-血管紧张素系统抑制剂、角鲨烯环氧酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、或甘油三酯合成抑制剂。
在一些实施方案中，所述一种或多种其它治疗剂至少之一为用于治疗代谢疾病的药物。在一些实施方案中，所述用于治疗代谢疾病的药物为ABC转运体活化剂、ACT-434964(Actelion)、ANG-5抑制剂、血管紧张素II拮抗剂(例如MC4262)、CCX-872、DUR-928(Durect)、ESP41091、F-652(Generon)、FGF21激动剂(例如BMS-986036)、甲吡唑(Raptor)、FXR激动剂、FXR/TGR5双重激动剂(例如INT-767)、饥饿素拮抗剂(例如TZP-301)、葡萄糖基神经酰胺合酶抑制剂、GPR17调节剂、GPR119激动剂、IG-MD-014(Indigene)、IMM-124E(Immuron)、溶酶体途径调节剂(例如CAT5000)、黑色素浓集激素受体1拮抗剂(例如KI-1361-17)、MCL1抑制剂(例如CMPX-1023)、mTORC1抑制剂、NaCT(例如SLC13A5)抑制剂、NHE3抑制剂(例如RDX-011、tenapanor)、NP003(Neuraltus)、PBI-4050(ProMetic)、蛋白质内稳态调节剂(例如PTI-130、PTI-428、PTI-C1811)、PS248288(Pharmacopeia/Merck)、PX-102(Phenex)、RG7410.RG7652、ROCK抑制剂、SBC-104(Synageva BioPharma)、SPX-100(Spherix)、硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂(例如CVT-12805)、TRC150094(Torrent)、或ZYH7(Zydus Cadila)。
在一些实施方案中，所述一种或多种其它治疗剂至少之一为用于治疗脂肪变性的药物。在一些实施方案中，该用于治疗脂肪变性的药物为脂联素类似物(例如PX 811013)、aramchol(Galmed)、ASK1抑制剂(例如GS4977、GS4997)、AZD4076(AstraZeneca)、胆汁酸螯合剂(例如奥贝胆酸)、BL-1060(Galmed)、BMS986171(Bristol-Myers Squibb)、CCR5/CCR2拮抗剂(例如cenicriviroc)、大麻二酚、CER-209(Cerenis)、半胱胺类似物(例如RP-103、RP-104)、DS102(DS Biopharma)、EGS21(Enzo)、elafibranor(Genfit)、恩利卡生(Idun)、乙基二十碳五烯酸(Mochida)、FXR激动剂、GPBAR1激动剂(例如RDX009)、GR-MD-02(GalectinTherapeutics)、亮氨酸/昔多芬/二甲双胍(NuSirt)、LCQ908(Novartis)、LJN452(Novartis)、LOXL2抑制剂(例如simtuzumab)、MAT-8800(Matinas)、MB-10866(Metabasis)、miR-103/107抑制剂(例如RG-125)、MK-4074(Merck&Co.)、纳美芬(TaiwanJ)、nivocasan(Gilead)、NGM-282(NGM Biopharmaceuticals)、ω-3羧酸或它们的混合物(例如EpanovaTM)、PX-102(Phenex)、PX-104(Phenex)、依碳酸瑞格列净(Kissei)、沙罗格列扎(Zydus-Cadila)、SAR-548304(sanofi-aventis)、泰鲁司特(Kyorin)、熊去氧胆酸、VK2809(Viking)、或XL335(Exelixis)。
在一些实施方案中，所述一种或多种其它治疗剂至少之一为用于治疗炎症的药物。在一些实施方案中，所述用于治疗炎症的药物减少Th17细胞的分化或活化。在一些实施方案中，所述用于治疗炎症的药物为半胱天冬酶抑制剂(例如恩利卡生)、TGF-β抑制剂、IL-1β抑制剂、IL-6抑制剂、IL-17抑制剂、IL-17a抑制剂、IL-17F抑制剂、IL-21抑制剂、IL-23抑制剂(例如guselkumab)、IMM-124E、RORγt抑制剂(例如JTE-151)、RORα抑制剂、索利霉素(Cempra)、或血管粘附蛋白-1抑制剂(例如PXS-4728A)。
在一些实施方案中，所述一种或多种其它治疗剂至少之一为用于治疗纤维化的药物。在一些实施方案中，所述用于治疗纤维化的药物为cenicriviroc(Tobira/Takeda)、CNX-014/023/024/025(Connexios)、内皮缩血管肽拮抗剂(例如A192621、安贝生坦、atracentan、波生坦、BQ-123、BQ-788、马西替坦、sitaxentan、tezosentan、zibotentan)、依那西普、evitar(AdeTherapeutics)、成纤维细胞生长因子抑制剂、半乳凝素-3抑制剂、伊马替尼、IVA337(Inventiva)、N-乙酰基半胱氨酸、nintedanib、吡非尼酮、RG6069(Roche)、SP20102(Sarfez)、泰鲁司特(Kyorin)、或XOMA 089(Xoma)。
治疗方法
如以上大体描述，本发明提供治疗、稳定或减轻非酒精性脂肪肝病的严重性或进展的方法，包括向有此需要的患者给药乙酰基-CoA羧化酶(ACC)的抑制剂与一种或多种其它治疗剂的组合。
在一些实施方案中，治疗在已发生一种或多种症状后给予。在其它实施方案中，在没有症状的情况下给予治疗。例如，在症状发作之前(例如，鉴于症状的历史和/或根据遗传或其他易感因素)，将治疗施用于易感个体。症状解决后也可继续治疗，例如防止、延缓或减轻复发的严重程度。
在一些实施方案中，非酒精性脂肪肝病为脂肪变性。在一些实施方案中，非酒精性脂肪肝病为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在一些实施方案中，非酒精性脂肪肝病为NASH引起的肝纤维化。在一些实施方案中，非酒精性脂肪肝病为NASH引起的肝硬化。在一些实施方案中，非酒精性脂肪肝病为NASH引起的肝细胞癌(HCC)。
组合给药
如本文所述，提供的方法，包括向有此需要的患者给药ACC抑制剂与一种或多种其它治疗剂的组合。如本文所述，关于ACC抑制剂与一种或多种治疗剂的给药的术语“组合”是指ACC抑制剂与各所述一种或多种治疗剂可以任何顺序(即，同时或相继)给药至所述患者，或在一个组合物、制剂或单位剂型中一起给药至所述患者。
应理解尽管本文所述的方法可意指ACC抑制剂的制剂、剂量和给药方案/时间表，该制剂、剂量和给药方案/时间表同样适用于该ACC抑制剂的任何药学上可接受的盐。因此，在一些实施方案中，ACC抑制剂的药学上可接受的盐的剂量或给药方案选自本文所述的针对ACC抑制剂的任何剂量或给药方案。
应当理解，ACC抑制剂和一种或多种另外的治疗剂可以根据适当的给药方案在同一天或不同天以及以任何顺序进行给药。
ACC抑制剂的定量
在一些实施方案中，本发明提供治疗、稳定或减轻NAFLD的严重性或进展的方法，包括向有此需要的患者给药一种或多种其它治疗剂与特定总日剂量的ACC抑制剂的组合，其中所述ACC抑制剂的总日剂量选自约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约950mg、约1000mg、约1050mg、约1100mg、约1150mg、约1200mg、约1250mg、约1300mg、约1350mg、约1400mg、约1450mg、约1500mg、约1550mg、约1600mg、约1650mg、约1700mg、约1750mg、约1800mg、约1850mg、约1900mg、约1950mg、约2000mg、约2050mg、约2100mg、约2150mg、约2200mg、约2250mg、约2300mg、约2350mg、约2400mg、约2450mg、约2500mg、约2550mg、约2600mg、约2650mg、约2700mg、约2750mg、约2800mg、约2850mg、约2900mg、约2950mg、或约3000mg。
在一些实施方案中，本发明提供治疗、稳定或减轻NAFLD的严重性或进展的方法，包括向有此需要的患者给药一种或多种其它治疗剂与特定总日剂量的ACC抑制剂的组合，其中所述ACC抑制剂的总日剂量为约10mg至约3000mg、约10mg至约2000mg、约10mg至约1000mg、约20mg至约1000mg、约30mg至约1000mg、约30mg至约750mg、约30mg至约500mg、约30mg至约250mg、约30mg至约100mg、约50mg至约500mg、和约50mg至约100mg。
其它治疗剂的定量
在一些实施方案中，本发明提供治疗、稳定或减轻NAFLD的严重性或进展的方法，包括向有此需要的患者给药包含ACC抑制剂和一种或多种其它治疗剂的组合物，其中各所述一种或多种其它治疗剂以约0.1mg/天至约1200mg/天、约1mg/天至约100mg/天、约10mg/天至约1200mg/天、约10mg/天至约100mg/天、约100mg/天至约1200mg/天、约400mg/天至约1200mg/天、约600mg/天至约1200mg/天、约400mg/天至约800mg/天或约600mg/天至约800mg/天的给药量进行给药。在一些实施方案中，本文公开的方法包括向有此需要的患者给药0.1mg/天、0.5mg/天、1mg/天、10mg/天、15mg/天、20mg/天、30mg/天、40mg/天、45mg/天、50mg/天、60mg/天、75mg/天、100mg/天、125mg/天、150mg/天、200mg/天、250mg/天、300mg/天、400mg/天、600mg/天或800mg/天的治疗剂。
在一些实施方案中，本发明提供治疗、稳定或减轻NAFLD的严重性或进展的方法，包括向有此需要的患者给药包含ACC抑制剂和一种或多种其它治疗剂的组合物，其中每种治疗剂的总日剂量选自约5mg、约10mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg、约400mg、约410mg、约420mg、约430mg、约440mg、约450mg、约460mg、约470mg、约480mg、约490mg、约500mg、约510mg、约520mg、约530mg、约540mg、约550mg、约560mg、约570mg、约580mg、约590mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约950mg、约1000mg、约1050mg、约1100mg、约1150mg、约1200mg、约1250mg、约1300mg、约1350mg、约1400mg、约1450mg、约1500mg、约1550mg、约1600mg、约1650mg、约1700mg、约1750mg、约1800mg、约1850mg、约1900mg、约1950mg、约2000mg、约2050mg、约2100mg、约2150mg、约2200mg、约2250mg、约2300mg、约2350mg、约2400mg、约2450mg、约2500mg、约2550mg、约2600mg、约2650mg、约2700mg、约2750mg、约2800mg、约2850mg、约2900mg、约2950mg、或约3000mg。
在一些实施方案中，本发明提供治疗、稳定或减轻NAFLD的严重性或进展的方法，包括向有此需要的患者给药一种或多种其它治疗剂与特定总日剂量的ACC抑制剂的组合，其中各所述一种或多种其它治疗剂的总日剂量独立地为约5mg至约3000mg、约5mg至约1000mg、约5mg至约500mg、约5mg至约100mg、10mg至约3000mg、约10mg至约2000mg、约10mg至约1000mg、约20mg至约1000mg、约30mg至约1000mg、约30mg至约750mg、约30mg至约500mg、约30mg至约250mg、约30mg至约100mg、约50mg至约500mg、和约50mg至约100mg。
ACC抑制剂的单位剂型
ACC抑制剂优选配制成单位剂型以便于给药和剂量的均匀性。然而，应当理解，ACC抑制剂及其组合物的总日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。针对任何特定患者或生物体的具体有效剂量水平将取决于多种因素，包括待治疗的病症和该病症的严重程度；所用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；指定的ACC抑制剂的给药时间、给药途径和排泄速率；治疗的持续时间；与ACC抑制剂组合或共同使用的药物以及医学领域众所周知的类似因素。本领域普通技术人员将理解，本文所述的单位剂型是指一定量的ACC抑制剂，其可以作为游离酸或游离碱或其药学上可接受的盐提供。
在一些实施方案中，本发明提供治疗、稳定或减轻NAFLD的严重性或进展的方法，包括向有此需要的患者给药包含ACC抑制剂和一种或多种其它治疗剂的组合物，其中所述ACC抑制剂以包含约5mg至约1000mg ACC抑制剂的单位剂量制剂给药。在一些实施方案中，本发明的单位剂量制剂提供约1mg、5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约170mg、约175mg、约180mg、约185mg、约190mg、约195mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg、约400mg、约425mg、约450mg、约475mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约950mg、或约1000mg ACC抑制剂。
在一些实施方案中，本发明提供治疗、稳定或减轻NAFLD的严重性或进展的方法，包括向有此需要的患者给药包含ACC抑制剂和一种或多种治疗剂的组合物，其中所述ACC抑制剂以包含约5mg、30mg或150mg ACC抑制剂的单位剂量制剂给药。在一些实施方案中，本发明的胶囊制剂提供约25mg，约50mg，约75mg，约100mg，约125mg，或约150mg ACC抑制剂。
在一些实施方案中，ACC抑制剂以每天约0.01mg/kg至约50mg/kg且优选约1mg/kg至约25mg/kg受试者体重的剂量水平，每天一次或多次给药，以得到所需治疗效果。
其它治疗剂的单位剂型
在一些实施方案中，本发明提供治疗、稳定或减轻NAFLD的严重性或进展的方法，包括向有此需要的患者给药包含ACC抑制剂和一种或多种其它治疗剂的组合物，其中各所述一种或多种其它治疗剂以单位剂量制剂给药，该单位剂量制剂包含约0.1mg至约2000mg、约1mg至200mg、约35mg至约1400mg、约125mg至约1000mg、约250mg至约1000mg、或约500mg至约1000mg治疗剂。
在一些实施方案中，本文提供单位剂量制剂，其包含约0.1mg、0.25mg、0.5mg、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、45mg、50mg、60mg、75mg、100mg、125mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg、600mg或800mg的每种其它治疗剂。
在一些实施方案中，本文提供单位剂量制剂，其包含0.1mg、0.25mg、0.5mg、1mg、2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、35mg、50mg、70mg、100mg、125mg、140mg、175mg、200mg、250mg、280mg、350mg、500mg、560mg、700mg、750mg、1000mg或1400mg的每种其它治疗剂。在一个具体实施方案中，本文提供单位剂量制剂，其包含约5mg、约15mg、约20mg、约30mg、约45mg、和约50mg的每种其它治疗剂。
ACC抑制剂的给药
根据本发明方法的ACC抑制剂及其组合物使用有效治疗或减轻NAFLD严重性的任何量和任何给药途径来进行给药。根据受试者的种类、年龄和一般状况、疾病的严重程度、特定药剂、其给药方式等，所需的准确量将根据受试者而异。
在一些实施方案中，所提供的方法包括给药包含ACC抑制剂的药学上可接受的组合物，每天一次、两次、三次或四次。
在一些实施方案中，包含ACC抑制剂的药学上可接受的组合物每天给药一次(“QD”)。
在一些实施方案中，包含ACC抑制剂的药学上可接受的组合物每天给药两次。在一些实施方案中，每天给药两次是指化合物或组合物以“BID”的方式给药或在一天中两个不同时间给药两个等剂量。
在一些实施方案中，包含ACC抑制剂的药学上可接受的组合物每天给药三次。在一些实施方案中，包含ACC抑制剂的药学上可接受的组合物以“TID”的方式给药，或在一天中三个不同时间给药三个等剂量。
在一些实施方案中，包含ACC抑制剂的药学上可接受的组合物每天给药四次。在一些实施方案中，包含ACC抑制剂的药学上可接受的组合物以“QID”的方法给药，或在一天中四个不同时间给药四个等剂量。
在一些实施方案中，ACC抑制剂在禁食条件下给药至患者且总日剂量为上文和本文中考虑的任一种。
在一些实施方案中，ACC抑制剂在进食条件下给药至患者且总日剂量为上文和本文中考虑的任一种。
在一些实施方案中，ACC抑制剂经口服给药。
本发明药学上可接受的组合物可通过口服、直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(作为粉末、软膏或滴剂)、含剂、作为口服或鼻喷雾等给药于人和其它动物，这取决于所治疗的疾病或障碍的严重性。
其它治疗剂的给药
在一些实施方案中，所提供的方法包括给药包含一种或多种其它治疗剂的药学上可接受的组合物，每天一次、两次、三次或四次。
在一些实施方案中，包含一种或多种其它治疗剂的药学上可接受的组合物每天给药一次(“QD”)。
在一些实施方案中，包含一种或多种其它治疗剂的药学上可接受的组合物每天给药两次。在一些实施方案中，每天给药两次是指化合物或组合物以“BID”的方法给药或在一天中两个不同时间给药两个等剂量。
在一些实施方案中，包含一种或多种其它治疗剂的药学上可接受的组合物每天给药三次。在一些实施方案中，包含一种或多种其它治疗剂的药学上可接受的组合物以“TID”的方式给药，或在一天中三个不同时间给药三个等剂量。
在一些实施方案中，包含一种或多种其它治疗剂的药学上可接受的组合物每天给药四次。在一些实施方案中，包含一种或多种其它治疗剂的药学上可接受的组合物以“QID”的方式给药，或在一天中四个不同时间给药四个等剂量。在一些实施方案中，包含一种或多种其它治疗剂的药学上可接受的组合物给药不同的天数(例如14、21、28)，且在治疗之间具有不同的天数(0、14、21、28)。
在一些实施方案中，其它治疗剂在禁食条件下给药至患者且总日剂量为上文和在本文中考虑的任一种。
在一些实施方案中，其它治疗剂在进食条件下给药至患者且总日剂量为上文和在本文中考虑的任一种。
在一些实施方案中，为了方便起见，口服给予其它治疗剂。在一些实施方案中，当口服给药时，其它治疗剂随餐和水一起服用。在另一个实施方案中，其它治疗剂分散在水或果汁(例如苹果汁或橙汁)中并作为悬浮液口服给药。在一些实施方案中，当口服给药时，其它治疗剂在禁食状态下施用。
治疗剂也可以按如下给药，皮内、肌内、腹膜内、经皮(percutaneously)、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、舌下、脑内、阴道内、经皮(transdermally)、直肠、粘膜、吸入或局部地施用于耳朵、鼻子、眼睛、或皮肤。给药方式由保健医生自行决定，并且可以部分依赖于医疗状况的场所。
ACC抑制剂和/或一种或多种其它治疗剂的药学上可接受的组合物
在一些实施方案中，本发明提供包含ACC抑制剂的药学上可接受的组合物。在一些实施方案中，本发明提供治疗剂的药学上可接受的组合物。在一些实施方案中，包含ACC抑制剂的组合物与包含治疗剂的组合分开。在一些实施方案中，ACC抑制剂和一种或多种其它治疗剂存在于相同组合物中。
示例性的这种药学上可接受的组合物进一步在下文和本文中描述。
口服给药的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、混悬液、糖浆剂和酏剂。除了ACC抑制剂和/或一种或多种其它治疗剂以外，液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、麦胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，和它们的混合物。除了惰性稀释剂以外，口服组合物还可以包括助剂，例如湿润剂、乳化与悬浮剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。
可以按照已知技术，使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂配制可注射制剂，例如无菌可注射的水性或油性混悬液。无菌可注射制剂也可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、混悬液或乳液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的载体和溶剂有水、林格液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，常规上采用无菌的不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任何温和的不挥发油，包括合成的单-或二-甘油酯。另外，在注射剂的制备中也可以使用脂肪酸，例如油酸。
可注射制剂可以通过以下进行灭菌，例如通过细菌截留性滤器过滤，或者通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，可以在使用前将其溶解或分散在无菌的水或其他无菌可注射介质中。
为了延长ACC抑制剂和/或一种或多种其它治疗剂的作用，经常需要延缓在皮下或肌内注射后的吸收。这可以利用水溶性差的结晶性或无定形物质的液体混悬液来实现。吸收速率取决于它的溶解速率，后者反过来又可能取决于晶体大小和晶型。作为替代选择，通过将化合物溶解或悬浮在油性载剂中，实现胃肠外给药ACC抑制剂和/或其它治疗剂的延迟吸收。可注射的储库(depot)形式是通过以下制备的，在可生物降解的聚合物中，例如聚交酯-聚乙醇酸交酯，生成ACC抑制剂和/或其它治疗剂的微囊包封基质。根据化合物与聚合物的比例和所采用特定聚合物的属性，可以控制化合物的释放速率。其他可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库型可注射制剂也可以将化合物包合在与机体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
直肠或阴道给药组合物优选地是栓剂，它们可以通过以下制备，将本发明化合物与适合的无刺激性赋形剂或载体混合，例如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡，它们在环境温度下是固体，但是在体温下是液体，因此在直肠或阴道腔中融化，并释放出活性化合物。
口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这种固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)润湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、一些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解迟延剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)湿润剂，例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型还可以包含缓冲剂。
也可以采用相似类型的固体组合物作为软或硬填充的明胶胶囊剂中的填充剂，胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子量的聚乙二醇等。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以使用包衣和外壳制备，例如肠溶衣和药物配制领域熟知的其他包衣。它们可以任选地含有遮光剂，也可以是在肠道某一部分仅释放活性成分或优先释放活性成分的组合物，任选地以延迟的方式释放。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。也可以采用相似类型的固体组合物作为软与硬填充的明胶胶囊剂中的填充剂，胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子量的聚乙二醇等。
ACC抑制剂和/或其它治疗剂也可以是微囊包封的形式，其中含有一种或多种上述赋形剂。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以使用包衣和外壳制备，例如肠溶衣、控制释放的包衣和药物配制领域熟知的其他包衣。在这种固体剂型中，可以将ACC抑制剂和/或其它治疗剂与至少一种惰性稀释剂混合，例如蔗糖、乳糖或淀粉。在正常情况下，这种剂型还可以包含除惰性稀释剂以外的其他物质，例如压片润滑剂和其他压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。它们可以任选地含有遮光剂，也可以是在肠道某一部分仅释放活性成分或优先释放活性成分的组合物，任选地以延迟的方式释放。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。
ACC抑制剂和/或其它治疗剂的局部或透皮给药剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。将活性成分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何必需的防腐剂或缓冲剂混合，根据需要而定。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也被涵盖在本发明的范围内。另外，本发明涵盖透皮贴剂的使用，它们具有控制化合物向机体递送的附加优点。这种剂型可以通过将化合物溶解或分散在恰当的介质中来制备。还可以使用吸收增强剂以增加化合物穿过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或者将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。
根据一个实施方案，本发明涉及在生物样品中抑制脂肪酸从头合成的方法，包括将所述生物样品与ACC抑制剂和/或一种或多种其它治疗剂接触的步骤。
根据一个实施方案，本发明涉及在生物样品中增加脂肪酸氧化的方法，包括将所述生物样品与ACC抑制剂和/或一种或多种其它治疗剂接触的步骤。
本文所用的术语“生物样品”包括但不限于细胞培养物或其提取物；从哺乳动物获得的活检材料或其提取物；和血液、唾液、尿液、粪便、精液、眼泪或其他体液或其提取物。

Claims (37)

1.治疗、稳定或减轻非酒精性脂肪肝病的严重性或进展的方法，包括向有此需要的患者给药包含ACC抑制剂的组合物。
2.权利要求1所述的方法，其中所述ACC抑制剂与一种或多种其它治疗剂组合给药。
3.根据权利要求1或2的方法，其中所述一种或多种其它治疗剂独立地选自血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、半胱天冬酶抑制剂、组织蛋白酶B抑制剂、CCR2趋化因子拮抗剂、CCR5趋化因子拮抗剂、氯离子通道刺激物、胆固醇增溶剂、二酰基甘油O-酰基转移酶1(DGAT1)抑制剂、二肽基肽酶IV(DPPIV)抑制剂、法尼醇X受体(FXR)激动剂、半乳凝素-3抑制剂、胰高血糖素样肽1(GLP1)激动剂、谷胱甘肽前体、丙肝病毒NS3蛋白酶抑制剂、HMG CoA还原酶抑制剂、11β-羟化类固醇脱氢酶(11β-HSD1)抑制剂、IL-1β拮抗剂、IL-6拮抗剂、IL-10激动剂、IL-17拮抗剂、回肠胆汁酸钠协同转运蛋白抑制剂、来普汀类似物、5-脂氧合酶抑制剂、LPL基因刺激物、赖氨酰氧化酶同系物2(LOXL2)抑制剂、PDE3抑制剂、PDE4抑制剂、磷脂酶C(PLC)抑制剂、PPARα激动剂、PPARγ激动剂、PPARδ激动剂、Rho相关蛋白激酶2(ROCK2)抑制剂、钠葡萄糖转运体-2(SGLT2)抑制剂、硬脂酰CoA去饱和酶-1抑制剂、甲状腺激素受体β激动剂、肿瘤坏死因子α(TNFα)配体抑制剂、转谷氨酰胺酶抑制剂和转谷氨酰胺酶抑制剂前体。
4.根据权利要求1-3任一项的方法，其中所述一种或多种其它治疗剂独立地选自乙酰基水杨酸、替帕阿利泼金、aramchol、阿托伐他汀、BLX-1002、cenicriviroc、考前列酮、考来维仑、恩利卡生、依那普利、GFT-505、GR-MD-02、氢氯噻嗪、二十碳五烯酸乙酯(乙基二十碳五烯酸)、IMM-124E、KD-025、利拉利汀、利拉鲁肽、巯乙胺、MGL-3196、奥贝胆酸、奥利索西、peg-伊洛白介素、吡格列酮、PX-102、依碳酸瑞格列净、SHP-626、索利霉素、泰鲁司特、TRX-318、熊去氧胆酸和VBY-376。
5.根据权利要求1-4任一项的方法，其中所述ACC抑制剂具有式I：
或其药学上可接受的盐，其中:
X为–O-、-S-或–NR-；
R1为氢或C1-4脂族基团，其任选取代有一个或多个卤素、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、或-SO2R；
R2为卤素、-R、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、或-SO2R、或Hy，其中Hy选自具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环，具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环，或具有1-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环；
或R1和R2在一起形成任选取代的4-7元部分不饱和的碳环并或杂环并稠环、苯并稠环或5-6元杂芳基并稠环；
各个R独立地为氢或任选取代的选自以下的基团：C1-6脂族基团、3-8元饱和或部分不饱和单环碳环、苯基、8-10元双环芳族碳环；具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环、或具有1-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环；
L1和L2的每一个独立地为共价键或任选取代的1-6元直链或支链的二价烃链；或环丙烯基、环丁烯基或氧杂环丁烷基；
R3为氢、卤素、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、-SO2R、-B(OH)2、或任选取代的环，所述环选自苯基或具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基；且
R4为氢或任选取代的选自以下的环：3-8元单环饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元单环饱和或部分不饱和杂环、苯基、8-10元双环芳基环、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环、或具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环。
6.根据权利要求1-5任一项的方法，其中所述ACC抑制剂为：
或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1-5任一项的方法，其中所述ACC抑制剂为：
或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1-5任一项的方法，其中所述ACC抑制剂具有通式II:
或其药学上可接受的盐，其中:
W为氧或硫；
X为O、S、N或NR；
各个Y独立地为C、N或O；
各个Z独立地为C或N；
R1为氢或C1-4脂族基团，其任选取代有一个或多个卤素、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2RN(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、或-SO2R；
R2为卤素、-R、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、-SO2R、-B(OR)2、或Hy，其中Hy选自具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环、或具有1-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环；其中R2不为任选取代的苄基；或
R1和R2在一起形成任选取代的4-7元部分不饱和的碳环并或杂环并稠环、苯并稠环或5-6元杂芳基并稠合环；
各个R独立地为氢、氘、或任选取代的选自以下的基团：C1-6脂族基团、3-8元饱和或部分不饱和单环碳环、苯基、8-10元双环芳族碳环；具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环、或具有1-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环；
L1为共价键或任选取代有R5和R5’的1-6元直链或支链的二价烃链；
L2为共价键或任选取代有R7和R7’的1-6元直链或支链的二价烃链；
R3为卤素、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)RN(R)2、-C(O)N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、-SO2R、-B(OR)2、或任选取代的环，所述环选自苯基或具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基；
R4为氢或选自以下的环：3-8元单环饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元单环饱和或部分不饱和杂环、苯基、8-10元双环芳基环、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环、或具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环；其中所述环任选取代有n种情况的R8；
R5和R5’的每一个独立地为-R、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、或-SO2R；或R5和R5’在一起形成环丙烯基、环丁烯基、或氧杂环丁烷基；
R7和R7’的每一个独立地为-R、-OR6、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、-SO2R、-B(OR)2；或R7和R7’在一起形成3-8元饱和或部分不饱和单环碳环、或具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环；
R6为-R、-C(O)N(R)2、或-C(O)R；
各个R8独立地选自卤素、-R、-OR、-SR、-N(R)2或氘；
Rz选自氢、卤素、甲基、-CN、＝O、和＝S；且
n为0-5。
9.根据权利要求1-5任一项的方法，其中所述ACC抑制剂具有通式III:
或其药学上可接受的盐，其中:
W为氧或硫；
Q为C或N；其中如果Q为N，则Rz不存在；
X为–O-、-S-、或–NR-；
各个Z独立地为C或N；条件是两个Z不都是N；
R1为氢或C1-4脂族基团，其任选取代有一个或多个卤素、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2RN(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、或-SO2R；
R2为卤素、-R、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、-SO2R、-B(OR)2、或Hy，其中Hy选自具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环、或具有1-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环；或
R1和R2在一起形成任选取代的4-7元部分不饱和的碳环并或杂环并稠环、苯并稠环或5-6元杂芳基并稠环；
各个R独立地为氢、氘、或任选取代的选自以下的基团：C1-6脂族基团、3-8元饱和或部分不饱和单环碳环、苯基、8-10元双环芳族碳环；具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环、或具有1-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环；
L1为共价键或任选取代有R5和R5’的1-6元直链或支链的二价烃链；
L2为共价键或任选取代有R7和R7’的1-6元直链或支链的二价烃链；
R3为卤素、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)RN(R)2、-C(O)N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、-SO2R、-B(OR)2、或任选取代的环，所述环选自苯基或具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基；
R4为氢或选自以下的环：3-8元单环饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元单环饱和或部分不饱和杂环、苯基、8-10元双环芳基环、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环、或具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环；其中所述环任选取代有n种情况的R8；
R5和R5’的每一个独立地为-R、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、或-SO2R；或R5和R5’在一起形成环丙烯基、环丁烯基、或氧杂环丁烷基；且
R7和R7’的每一个独立地为-R、-OR6、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、-SO2R、-B(OR)2；或R7和R7’在一起形成3-8元饱和或部分不饱和单环碳环，或具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环；
R6为-R、-C(O)N(R)2、或-C(O)R；
各个R8独立地选自卤素、-R、-OR、-SR、-N(R)2或氘；
Rz选自氢、卤素、甲基、-CN、＝O、和＝S；且
n为0-5。
10.根据权利要求1-5任一项的方法，其中所述ACC抑制剂具有通式IV:
或其药学上可接受的盐，其中:
W为–C(O)-、-C(S)-、或-S(O)2-；
Q为–C(O)-、-C(S)-、-S(O)2-、或N；
X为–O-、-S-、-NR-、或N；
Y为C或N；
Z为C或N；
R1为氢或C1-4脂族基团，其任选取代有一个或多个卤素、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2RN(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、或-SO2R；
R2为卤素、-R、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、或-SO2R、-B(OR)2、或Hy，其中Hy选自具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环、或具有1-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环；其中R2不为任选取代的苄基；或
R1和R2在一起形成任选取代的4-7元部分不饱和的碳环并或杂环并稠环、苯并稠环或5-6元杂芳基并稠环；
各个R独立地为氢、氘、或任选取代的选自以下的基团：C1-6脂族基团、3-8元饱和或部分不饱和单环碳环、苯基、8-10元双环芳族碳环；具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环、或具有1-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环；
L1为共价键或任选取代有R5和R5’的1-6元直链或支链的二价烃链；
L2为共价键或任选取代有R7和R7’的1-6元直链或支链的二价烃链；
R3为卤素、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)RN(R)2、-C(O)N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、-SO2R、-B(OR)2、或任选取代的环，所述环选自苯基或具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基；
R4为氢或选自以下的环：3-8元单环饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元单环饱和或部分不饱和杂环、苯基、8-10元双环芳基环、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环、或具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环；其中所述环任选取代有n种情况的R8；
R5和R5’的每一个独立地为-R、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、或-SO2R；或R5和R5’在一起形成环丙烯基、环丁烯基、或氧杂环丁烷基；
R7和R7’的每一个独立地为-R、-OR6、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、-SO2R、或–B(OR)2；或R7和R7’在一起形成3-8元饱和或部分不饱和单环碳环、或具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环；
R6为-R、-C(O)N(R)2、或-C(O)R；
各个R8独立地选自卤素、-R、-OR、-SR、-N(R)2或氘；且
n为0-5。
11.根据权利要求1-5任一项的方法，其中所述ACC抑制剂具有式V:
或其药学上可接受的盐，其中:
W为–C(Rz)-、–C(O)-、或-C(S)-；
Q为–C(Rz)-、–C(O)-、或-C(S)-；
J为C或N；条件是当J为N时，R1不存在；
X为CH或N；
Y为CH或N；
Z为C或N；
R1为氢或C1-4脂族基团，其任选取代有一个或多个卤素、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2RN(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、或-SO2R；
R2为卤素、-R、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、-B(OR)2、-SO2R或Hy、其中Hy选自具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环、或具有1-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环；或
R1和R2在一起形成任选取代的4-7元部分不饱和的碳环并或杂环并稠环、苯并稠环或5-6元杂芳基并稠环；
各个R独立地为氢、氘、或任选取代的选自以下的基团：C1-6脂族基团、3-8元饱和或部分不饱和单环碳环、苯基、8-10元双环芳族碳环；具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环、或具有1-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环；
L1为共价键或任选取代有R5和R5’的1-6元直链或支链的二价烃链；
L2为共价键或任选取代有R7和R7’的1-6元直链或支链的二价烃链；
R3为氢、卤素、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)RN(R)2、-C(O)N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、-SO2R、-B(OR)2、或任选取代的环，所述环选自苯基或具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基；
R4为氢或选自以下的环：3-8元单环饱和或部分不饱和碳环、具有1-2 个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元单环饱和或部分不饱和杂环、苯基、8-10元双环芳基环、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环、或具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环；其中所述环任选取代有n种情况的R8；
R5和R5’的每一个独立地为-R、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、或-SO2R；或R5和R5’在一起形成环丙烯基、环丁烯基、或氧杂环丁烷基；
R7和R7’的每一个独立地为-R、-OR6、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R、-SO2R、或–B(OR)2；或R7和R7’在一起形成3-8元饱和或部分不饱和单环碳环、或具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环；
R6为-R、-C(O)N(R)2或-C(O)R；
各个R8独立地选自卤素、-R、-OR、-SR、-N(R)2或氘；
各个Rz独立地选自氢、卤素、C1-C3烷基和–CN；且
n为0-5。
12.根据权利要求2-11任一项的方法，其中所述ACC抑制剂和所述一种或多种其它治疗剂同时给药。
13.根据权利要求2-11任一项的方法，其中所述ACC抑制剂和所述一种或多种其它治疗剂相继给药。
14.根据权利要求1-13任一项的方法，其中所述非酒精性脂肪肝病为脂肪变性。
15.根据权利要求1-13任一项的方法，其中所述非酒精性脂肪肝病为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
16.根据权利要求1-13任一项的方法，其中所述非酒精性脂肪肝病为NASH引起的肝纤维化。
17.根据权利要求1-13任一项的方法，其中所述非酒精性脂肪肝病为NASH引起的肝硬化。
18.根据权利要求1-13任一项的方法，其中所述非酒精性脂肪肝病为NASH引起的肝细胞癌(HCC)。
19.用于治疗、稳定或减轻非酒精性脂肪肝病的严重性的系统，该系统包含ACC抑制剂与一种或多种其它治疗剂的组合。
20.根据权利要求19的系统，其中所述一种或多种其它治疗剂至少之一为抗糖尿病药。
21.根据权利要求20的系统，其中所述抗糖尿病药为腺苷A1受体激动剂(例如腺苷、CCPA、CVT-3619、GR-190718)、腺苷A2受体拮抗剂(例如伊曲茶碱、SCH-58261)、醛糖还原酶抑制剂、α-淀粉酶抑制剂(例如淀粉酶抑肽、萃他丁、AL-3688)、α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖、卡格列波糖、脂解素、乙格列酯、米格列醇、普拉米星-Q、萨保菌素、伏格列波糖)、糊精类似物(例如AC164209和普兰林肽)、AMPK活化剂、β3-肾上腺素能激动剂(例如amibegron、AZ-40140、CL-316,243、KRP-204、L-742,791、L-796,568、LY-368,842、LY-377,604、米拉贝隆、Ro 40-2148、索拉贝容、SWR-0342SA)、β-酮脂酰-酰基载体蛋白合酶抑制剂、双胍(例如二甲双胍、丁福明、苯乙双胍)、肉毒碱棕榈酰转移酶抑制剂、DGAT-2抑制剂、DPP-4抑制剂(例如阿格列汀、阿拉格列汀、杜拓格利普汀、吉格列汀、利拉利汀、奥格列汀、沙格列汀、西他列汀、特力利汀、曲格列汀和维格列汀)、ERN1抑制剂、脂肪酸氧化抑制剂、脂肪酸合酶(FAS)抑制剂、FGF21衍生物、果糖1,6-二磷酸酶抑制剂、GLP1激动剂(例如阿必鲁肽、杜拉鲁肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、利西拉来、他司鲁泰)、胰高血糖素受体调节剂、混合的胰高血糖素受体/GLP-1激动剂(例如MAR-701、ZP2929)、葡萄糖激酶抑制剂(例如TTP-399、TTP-355、TTP-547、AZD1656、ARRY403、MK-0599、TAK-329、AZD5658和GKM-001)、糖原磷酸化酶抑制剂(例如GSK1362885)、GSK-3抑制剂、GPR119激动剂(例如MBX-2982、GSK1292263、APD597、PSN821)、GPBAR1(TGR5)激动剂(例如INT-777、XL-475)、GPR39调节剂、GPR40激动剂(例如TAK-875)、GPR41调节剂、GPR43调节剂、GPR81调节剂、GPR120激动剂、HSL抑制剂、IκB抑制剂、ILI-β调节剂、胰岛素或胰岛素类似物(包括，但不限于，其口服、吸入或可注射制剂)、胰岛素样生长因子(IGF-1)或其类似物、胰岛素促分泌素、JNK抑制剂(例如CC-359)、κ阿片受体调节剂、LY3084077、Kvl.3抑制剂(例如ChTX、氯法齐明、WIN-173173)、MAP4K4抑制剂、MC1或MC4激动剂(例如阿法诺肽、BMS-470539、布雷默浪丹、美拉诺坦II、PF-00446687、PL-6983、setmelanotide和THIQ)、氯茴苯酸(例如瑞格列奈、那格列奈、米格列奈)、盐皮质激素受体抑制剂、单酰基甘油O-酰基转移酶抑制剂、NF-κB抑制剂、烟酸受体(HM74A)活化剂、PDE-10抑制剂、PDHK2抑制剂、PDHK4抑制剂、PKC(包括PKC-α、PKC-β和PKC-γ)抑制剂、PPARα/γ双重激动剂、PTP1b抑制剂(例如曲度奎明)、视黄醇结合蛋白4抑制剂、丝氨酸棕榈酰转移酶抑制剂、SGLT1抑制剂(例如GSK1614235)、SIRT-1抑制剂(例如白藜芦醇、GSK2245840、GSK184072)、生长抑素受体抑制剂、磺酰脲(例如醋酸己脲、氯磺丙脲、特泌胰、格列本脲、格列吡嗪、格列本脲、blimipiride、格列齐特、格列太特、格列喹酮、格列索脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲)、噻唑烷二酮(例如环格列酮、达格列酮、恩格列酮、洛贝格列酮、MSDC-0602、萘格列酮、吡格列酮、利格列酮、罗格列酮和曲格列酮)、TORC2抑制剂、尾加压素Ⅱ受体激动剂、加压素激动剂(例如DDAVP、WAY-141608)、或VPAC2受体激动剂。
22.根据权利要求19的系统，其中所述一种或多种其它治疗剂至少之一为抗肥胖药物。
23.根据权利要求22的系统，其中所述抗肥胖药物为apoB-MTP抑制剂(例如dirlotapide、JTT130、SLX4090、usistapide)、β3-肾上腺素能激动剂(例如amibegron、AZ-40140、CL-316,243、KRP-204、L-742,791、L-796,568、LY-368,842、LY-377,604、米拉贝隆、Ro 40-2148、索拉贝容、SWR-0342SA)、蛙皮素受体激动剂、BRS3调节剂、CB1受体拮抗剂或反向激动剂、CCKA激动剂、睫状神经营养因子(CNTF)或其类似物(例如阿索开、NT-501)、安非他酮/纳曲酮、多巴胺受体激动剂(例如溴隐亭)、11β-羟化类固醇脱氢酶(11β-HSD1)抑制剂、普兰林肽/美曲普汀、5-HT2C激动剂(例如氯卡色林)、加兰肽拮抗剂、饥饿素激动剂或拮抗剂、GLP1激动剂(例如阿必鲁肽、杜拉鲁肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、利西拉来、他司鲁泰)、混合的胰高血糖素受体/GLP-1激动剂(例如MAR-701、ZP2929)、H3拮抗剂或反向激动剂、人刺鼠相关蛋白(AGRP)抑制剂、来普汀或其类似物(例如美曲普汀)、脂肪酶抑制剂(例如四氢利泼斯汀)、MC1或MC4激动剂(例如阿法诺肽、BMS-470539、布雷默浪丹、美拉诺坦II、PF-00446687、PL-6983、setmelanotide和THIQ)、促黑素细胞激素或其类似物、MetAp2抑制剂(例如ZGN-433)、单胺再摄取抑制剂(例如安非他酮、西布曲明、芬特明、特索芬辛)、神经介素U受体激动剂、NPY拮抗剂(例如韦利贝特)、阿片受体拮抗剂(例如纳曲酮)、食欲素受体拮抗剂(例如阿莫伦特、lemborexant、SB-334,867、SB-408,124、SB-649,868、苏沃雷生)、胃泌酸调节素或其类似物、PYY或其类似物(例如PYY1-36、PYY3-36)、芬特明/托吡酯、RXR-α调节剂、硬脂酰-CoA去饱和酶(SCD-1)抑制剂、或拟交感神经药。
24.根据权利要求19的系统，其中所述一种或多种其它治疗剂至少之一为用于治疗代谢疾病的药物。
25.根据权利要求24的系统，其中所述用于治疗代谢疾病的药物为为ABC转运体活化剂、ACT-434964(Actelion)、ANG-5抑制剂、血管紧张素II拮抗剂(例如MC4262)、CCX-872、DUR-928(Durect)、ESP41091、F-652(Generon)、FGF21激动剂(例如BMS-986036)、甲吡唑(Raptor)、FXR激动剂、双重FXR/TGR5激动剂(例如INT-767)、饥饿素拮抗剂(例如TZP-301)、葡萄糖基神经酰胺合酶抑制剂、GPR17调节剂、GPR119激动剂、IG-MD-014(Indigene)、IMM-124E(Immuron)、溶酶体途径调节剂(例如CAT5000)、黑色素浓集激素受体1拮抗剂(例如KI-1361-17)、MCL1抑制剂(例如CMPX-1023)、mTORC1抑制剂、NaCT(例如SLC13A5)抑制剂、NHE3抑制剂(例如RDX-011、tenapanor)、NP003(Neuraltus)、PBI-4050(ProMetic)、蛋白质内稳态调节剂(例如PTI-130、PTI-428、PTI-C1811)、PS248288(Pharmacopeia/Merck)、PX-102(Phenex)、RG7410.RG7652、ROCK抑制剂、SBC-104(Synageva BioPharma)、SPX-100(Spherix)、硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂(例如CVT-12805)、TRC150094(Torrent)、或ZYH7(Zydus Cadila)。
26.根据权利要求19的系统，其中所述一种或多种其它治疗剂至少之一为用于治疗脂肪变性的药物。
27.根据权利要求26的系统，其中所述用于脂肪变性的药物为脂联素类似物(例如PX811013)、aramchol(Galmed)、ASK1抑制剂(例如GS4977、GS4997)、AZD4076(AstraZeneca)、胆汁酸螯合剂(例如奥贝胆酸)、BL-1060(Galmed)、BMS986171(Bristol-Myers Squibb)、CCR5/CCR2拮抗剂(例如cenicriviroc)、大麻二酚、CER-209(Cerenis)、半胱胺类似物(例如RP-103、RP-104)、DS102(DS Biopharma)、EGS21(Enzo)、elafibranor(Genfit)、恩利卡生(Idun)、乙基二十碳五烯酸(Mochida)、FXR激动剂、GPBAR1激动剂(例如RDX009)、GR-MD-02(Galectin Therapeutics)、亮氨酸/昔多芬/二甲双胍(NuSirt)、LCQ908(Novartis)、LJN452(Novartis)、LOXL2抑制剂(例如simtuzumab)、MAT-8800(Matinas)、MB-10866(Metabasis)、miR-103/107抑制剂(例如RG-125)、MK-4074(Merck&Co.)、纳美芬(TaiwanJ)、nivocasan(Gilead)、NGM-282(NGM Biopharmaceuticals)、ω-3羧酸或它们的混合物、PX-102(Phenex)、PX-104(Phenex)、依碳酸瑞格列净(Kissei)、沙罗格列扎(Zydus-Cadila)、SAR-548304(sanofi-aventis)、泰鲁司特(Kyorin)、熊去氧胆酸、VK2809(Viking)、或XL335(Exelixis)。
28.根据权利要求19的系统，其中所述一种或多种其它治疗剂至少之一为用于治疗炎症的药物。
29.根据权利要求28的系统，其中所述用于治疗炎症的药物减少Th17细胞的分化或活化。
30.根据权利要求28的系统，其中所述用于治疗炎症的药物为半胱天冬酶抑制剂(例如恩利卡生)、TGF-β抑制剂、IL-1β抑制剂、IL-6抑制剂、IL-17抑制剂、IL-17a抑制剂、IL-17F抑制剂、IL-21抑制剂、IL-23抑制剂(例如guselkumab)、IMM-124E(Immuron)、RORγt抑制剂(例如JTE-151)、RORα抑制剂、索利霉素(Cempra)、或血管粘附蛋白-1抑制剂(例如PXS-4728A)。
31.根据权利要求19的系统，其中所述一种或多种其它治疗剂至少之一为用于治疗纤维化的药物。
32.根据权利要求31的系统，其中所述用于治疗纤维化的药物为CNX-014/023/024/025(Connexios)、evitar(AdeTherapeutics)、半乳凝素-3抑制剂、IVA337(Inventiva)、吡非尼酮、RG6069(Roche)、SP20102(Sarfez)、或XOMA 089(Xoma)。
33.根据权利要求19的系统，其中所述一种或多种其它治疗剂独立地选自血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、半胱天冬酶抑制剂、组织蛋白酶B抑制剂、CCR2趋化因子拮抗剂、CCR5趋化因子拮抗剂、氯离子通道刺激物、胆固醇增溶剂、二酰基甘油O-酰基转移酶1(DGAT1)抑制剂、二肽基肽酶IV(DPPIV)抑制剂、法尼醇X受体(FXR)激动剂、半乳凝素-3抑制剂、胰高血糖素样肽1(GLP1)激动剂、谷胱甘肽前体、丙肝病毒NS3蛋白酶抑制剂、HMG CoA还原酶抑制剂、11β-羟化类固醇脱氢酶(11β-HSD1)抑制剂、IL-1β拮抗剂、IL-6拮抗剂、IL-10激动剂、IL-17拮抗剂、回肠胆汁酸钠协同转运蛋白抑制剂、来普汀类似物、5-脂氧合酶抑制剂、LPL基因刺激物、赖氨酰氧化酶同系物2(LOXL2)抑制剂、PDE3抑制剂、PDE4抑制剂、磷脂酶C(PLC)抑制剂、PPARα激动剂、PPARγ激动剂、PPARδ激动剂、Rho相关蛋白激酶2(ROCK2)抑制剂、钠葡萄糖转运体-2(SGLT2)抑制剂、硬脂酰CoA去饱和酶-1抑制剂、甲状腺激素受体β激动剂、肿瘤坏死因子α(TNFα)配体抑制剂、转谷氨酰胺酶抑制剂、转谷氨酰胺酶抑制剂前体、PTP1b抑制剂和ASK1抑制剂。
34.根据权利要求19的系统，其中所述一种或多种其它治疗剂独立地选自乙酰基水杨酸、替帕阿利泼金、aramchol、阿托伐他汀、BLX-1002、cenicriviroc、考前列酮、考来维仑、恩利卡生、依那普利、GFT-505、GR-MD-02、氢氯噻嗪、二十碳五烯酸乙酯(乙基二十碳五烯酸)、IMM-124E、KD-025、利拉利汀、利拉鲁肽、巯乙胺、MGL-3196、奥贝胆酸、奥利索西、peg-伊洛白介素、吡格列酮、PX-102、依碳酸瑞格列净、SHP-626、索利霉素、泰鲁司特、TRX-318、熊去氧胆酸和VBY-376。
35.根据权利要求19-34任一项的系统，其中所述ACC抑制剂为：
或其药学上可接受的盐。
36.根据权利要求19-35任一项的系统，其中所述ACC抑制剂为：
或其药学上可接受的盐。
37.组合物，其包含ACC抑制剂、一种或多种其它治疗剂，和药学上可接受的载体、佐剂或载剂。
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