CN110431144B

CN110431144B - 氰基取代的杂芳基并嘧啶酮类衍生物及其制备方法和用途

Info

Publication number: CN110431144B
Application number: CN201880019232.8A
Authority: CN
Inventors: 吕贺军; 关东亮; 陈明孝; 王景录; 钱林
Original assignee: Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co Ltd; Shanghai Aryl Pharmtech Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co Ltd; Shanghai Aryl Pharmtech Co Ltd
Priority date: 2017-03-24
Filing date: 2018-03-23
Publication date: 2022-08-05
Anticipated expiration: 2038-03-23
Also published as: CN110431144A; US11142531B2; WO2018171699A1; US20200102322A1

Abstract

发明涉及式(I)所示的氰基取代的杂芳基并嘧啶酮类衍生物、其制备方法及其作为治疗剂的用途，特别是作为乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂的用途，其中式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

Description

氰基取代的杂芳基并嘧啶酮类衍生物及其制备方法和用途

本申请要求于2017年3月24日提交中国专利局、申请号为201710182808.X、发明名称为“氰基取代的杂芳基并嘧啶酮类衍生物及其制备方法和用途”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。

技术领域

本发明涉及一种氰基取代的杂芳基并吡啶酮类衍生物、其制备方法、含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂的用途。

背景技术

乙酰辅酶A羧化酶(Acetyl-CoA carboxylase，ACC)是参与脂肪酸代谢过程的重要蛋白之一，它以生物素(biotin)为辅酶，催化乙酰辅酶A(acetyl-CoA)生成丙二酰辅酶A(malonyl-CoA)这一不可逆反应，进而为后续脂肪酸的合成提供底物或调节脂肪酸氧化信号，该反应为脂肪酸代谢的第一步反应且为限速步骤。该催化反应可分为两步，分别依赖于ACC所具有的生物素羧化酶(biotin carboxylase，BC)和羧基转移酶(carboxyltransferase，CT)活性。

人体中ACC存在2个亚型，分别为ACC1和ACC2，其分别由ACACA和ACACB两个基因单独编码表达。两者在组织分布和细胞内分布上存在差异，ACC1是胞浆酶，主要在脂肪合成组织(如脂肪及乳腺组织)中高水平表达；ACC2定位于线粒体膜，主要富集在氧化组织(如心脏和骨骼肌)中，在肝脏中两者均以高水平表达。因此，ACC1主要参与调节脂肪酸的合成，ACC2主要负责脂肪酸的氧化过程调节。ACC的活性受多种蛋白、细胞因子、内分泌激素及受体调控。其中AMPK是调节ACC活性的主要物质，可通过直接磷酸化ACC以抑制其活性；而蛋白磷酸化酶2可使ACC去磷酸化，从而增强ACC的作用。生理条件下，胞浆中合成的游离脂肪酸通过线粒体膜上的肉碱棕榈酰转移酶1(CPT1)运送至线粒体内进行氧化供能。而胞浆中的丙二酰辅酶A变构抑制CPT1，使其活性处于较低水平，从而限制脂肪酸氧化。当机体处于应激或能量消耗增加时，可立即激活AMPK途径，使其下游ACC失活，丙二酰辅酶A水平迅速下降，进一步解除对CPT1的抑制作用，促进脂肪酸氧化供能，为机体提供更多的三磷酸腺苷(ATP)。

脂肪酸合成的增加和脂肪酸氧化受损所导致的脂肪酸代谢失调是多种代谢类疾病的共同特点，其涉及的疾病包括：肝脂肪变性、血脂异常、肥胖症、代谢综合征、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，2型糖尿病(T2DM)以及动脉粥样硬化。此外，脂肪酸代谢异常也是肿瘤疾病的特征之一，参与调节恶性肿瘤异常的细胞增殖过程。由于ACC作为脂类代谢的关键调节蛋白，药物抑制ACC可在限制脂源组织中的脂肪酸的合成的同时，在氧化组织中刺激促进脂肪酸的氧化，因此为治疗上述存在脂类代谢异常的疾病提供了一种极具吸引力的治疗方式。

目前已经公开了一系列的ACC抑制剂专利，其中包括WO2014182943、WO2014182945、WO2014182950等，目前处于临床II期的药物主要为GS-0976。但这些现有技术中公开的化合物以及试验药物在有效性、安全性或适用性等方面仍不能令人满意，目前对于ACC抑制剂的研究也是远远不够的，仍有必要研究和开发新的ACC抑制剂，以满足人们不断增长的医疗和健康需要。

发明内容

本发明人通过实验研究出乎意料地发现，下式(I)的化合物可以有效抑制ACC。

因此，在第一个方面，本发明提供了一类新的如下式(I)所示的氰基取代的杂芳基并嘧啶酮类衍生物：

其中：

X选自-NH--、-O-或-S-；优选为-S-；

L¹选自亚烷基、亚环烷基或亚杂环基；

R¹选自氢原子、烷基、卤素、烷氧基或氰基，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR⁸R⁹、-C(O)NR⁸R⁹、-C(O)R⁶、-OC(O)R⁶、-S(O)_qNR⁸R⁹、-NR⁸S(O)₂R⁹或-NR⁸C(O)R⁹的取代基所取代；

R²选自氢原子、羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR⁸R⁹、-C(O)NR⁸R⁹、-C(O)R⁶、-OC(O)R⁶、-S(O)_qNR⁸R⁹、-NR⁸S(O)₂R⁹或-NR⁸C(O)R⁹，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR¹⁰R¹¹、-C(O)NR¹⁰R¹¹、-C(O)R¹²、-C(O)OR¹²或-NR¹⁰C(O)R¹¹的取代基所取代；

R³选自芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自R⁷的取代基所取代；

R⁴和R⁵各自独立地选自氢原子、烷基、-OR⁶、-SR⁶、-NR⁸R⁹、-C(O)NR⁸R⁹、-C(O)R⁶、-OC(O)R⁶、-S(O)_qNR⁸R⁹、-NR⁸S(O)₂R⁹或-NR⁸C(O)R⁹；

或者，R⁴和R⁵与其所连接的原子一起形成3～8元饱和或部分不饱和环烷基，或形成具有1个或多个选自N、O、S(O)_q的杂原子的4～8元饱和或部分不饱和杂环基，其中所述的环烷基或杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR⁸R⁹、-C(O)NR⁸R⁹、-C(O)R⁶、-OC(O)R⁶、-S(O)_qNR⁸R⁹、-NR⁸S(O)₂R⁹或-NR⁸C(O)R⁹的取代基所取代；

R⁷各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、氰基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR⁸R⁹、-C(O)NR⁸R⁹、-C(O)R⁶、-OC(O)R⁶、-S(O)_qNR⁸R⁹、-NR⁸S(O)₂R⁹或-NR⁸C(O)R⁹，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR⁸R⁹、-C(O)NR⁸R⁹、-C(O)R⁶、-OC(O)R⁶、-S(O)_qNR⁸R⁹、-NR⁸S(O)₂R⁹或-NR⁸C(O)R⁹的取代基所取代；

R⁶、R⁸和R⁹各自独立地选自氢原子、烷基、-OR¹²、氰基、羟基、卤素、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR¹⁰R¹¹、-C(O)NR¹⁰R¹¹、-C(O)R¹²、-C(O)OR¹²或-NR¹⁰C(O)R¹¹的取代基所取代；

或者，R⁸和R⁹与其所连接的N原子一起形成一个4～8元杂环基，其中4～8元杂环内含有一个或多个N、O、S(O)_q原子，并且4～8元杂环上进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-NR¹⁰R¹¹、-C(O)NR¹⁰R¹¹、-C(O)R¹²、-C(O)OR¹²或-NR¹⁰C(O)R¹¹的取代基所取代；

R¹⁰、R¹¹和R¹²各自独立地选自氢原子、烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；且

q为0、1或2。

在本文中，式(I)化合物(以及式(II)至式(IV)化合物、式IA化合物等)在范围上也包括其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐。

在本发明的一些优选方案中，式(I)化合物具有式(II)结构：

其中：

m为1、2、3、4或5；且

L¹、R¹、R²、R⁶和R⁷的定义如式(I)中所述。

在本发明的一些优选方案中，所述式(II)化合物具有式(III)的结构：

其中：

m为1、2、3、4或5；且

L¹、R¹、R²、R⁶和R⁷的定义如式(I)中所述。

在本发明的一些优选方案中，所述式(II)化合物具有式(IV)的结构：

其中：

m为1、2、3、4或5；且

L¹、R¹、R²、R⁶和R⁷的定义如式(I)中所述。

在本发明的一些优选方案中，提供了式(I)、(II)、(III)或(IV)所述的化合物，其中R¹选自甲基或三氟甲基。

在本发明的一些优选方案中，提供了式(I)、(II)、(III)或(IV)所述的化合物，其中：

R²选自四唑基、-C(O)OR¹²或-C(O)NR⁸R⁹；

R⁸选自氢原子或烷基；

R⁹选自氰基或-OR¹²；

R¹²选自氢原子、烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代。

在本发明的一些优选方案中，提供了式(I)、(II)、(III)或(IV)所述的化合物，其中R²为-C(O)OH。

在本发明的一些优选方案中，提供了式(I)、(II)、(III)或(IV)所述的化合物，其中L¹为：

在本发明的一些优选方案中，提供了式(I)、(II)、(III)或(IV)所述的化合物，其中R⁶选自四氢吡喃基。

在本发明的一些优选方案中，提供了式(I)、(II)、(III)或(IV)所述的化合物，其中R⁷选自烷氧基或卤素，其中所述的烷氧基任选进一步被卤素或环烷基所取代；R⁷优选为甲氧基、乙氧基、氟、三氟甲基、二氟甲氧基、氟代乙氧基或环丙基甲氧基。

本发明的典型化合物包括但不限于：

上述典型化合物包括其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐。

进一步，本发明提供了制备式(I)化合物的方法，该方法包括：

使式(IA)化合物与式(IB)化合物或其盐在三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯存在下反应，任选进一步酯水解，或者任选进一步与NHR⁸R⁹或其盐反应，得到式(I)化合物；

其中：X、L¹、R¹～R⁵、R⁸和R⁹的定义如式(I)中所述；

R²优选为-C(O)OH或-C(O)NR⁸R⁹。

本发明进一步提供了一种式(IA)所述的化合物：

其中：X、L¹、R¹和R²的定义如式(I)中所述。

通式(IA)的典型化合物包括但不限于以下化合物Il：

本发明还提供了式(IA)化合物的制备方法，所述方法包括：

在冰浴条件下，使式(Ia)化合物与式(Ib)化合物在三光气存在下，在碱性条件下反应，得到式(Ic)化合物；再使通式(Ic)化合物在碱性条件下反应得到式(IA)化合物；

其中：

R^a选自烷基；且

X、L¹、R¹和R²的定义如式(I)中所述。

在上述制备方法中，碱性条件由有机碱或无机碱提供，有机碱选自二异丙基乙胺、吡啶、三乙胺、哌啶、N-甲基哌嗪、4-二甲氨吡啶或叔丁醇钾，优选为二异丙基乙胺、三乙胺或叔丁醇钾；无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或氢化钾，优选为三乙胺或氢化钠。

在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的式(I)所述的化合物(包括其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐等形式)，以及任选的可药用的载体、赋形剂或它们的组合。

在又一方面，本发明提供了一种抑制ACC的方法，包括使ACC与本发明的式(I)化合物或其药物组合物相接触。本发明相应地还提供了一种预防或治疗与ACC相关的疾病或状况的方法，包括向有此需要的对象施用根据本发明的式(I)化合物或药物组合物。

在另一方面，本发明提供了一种式(I)化合物或其药物组合物在制备用作ACC抑制剂的药物中的用途。

本发明还提供了式(I)化合物或其药物组合物在制备用于治疗或预防与ACC相关的疾病或状况的药物中的用途，其中所述疾病或状况优选为代谢类疾病，癌症，真菌、寄生虫或细菌感染；其中所述代谢类疾病优选为肝脂肪变性、非酒精性脂肪肝、肥胖症、血脂异常、高脂血症、II型糖尿病或代谢综合征，其中所述肥胖症优选为普拉德-威利综合症(Prader-Willi syndrome)、巴德-毕德氏综合征(Bardet-Biedl syndrome)或科恩综合征(Cohen syndrome)或MOMO综合征，其中所述癌症优选为肝细胞癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胃癌、结直肠癌、头颈部肿瘤、黑色素瘤、卵巢癌或宫颈癌，更优选为肝细胞癌和非小细胞肺癌。

发明的详细说明

除非有相反陈述，否则本发明在说明书和权利要求书中所使用的部分术语定义如下：

“烷基”当作一基团或一基团的一部分时是指包括直链或者带有支链的C₁-C₂₀脂肪烃基团，优选为C₁-C₁₀烷基，更优选为C₁-C₆烷基，特别优选为C₁-C₄烷基。烷基基团的实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代或未取代的。

“亚烷基”是二价烷基。优选为C₁-C₁₀亚烷基，更优选为C₁-C₆亚烷基，特别优选为C₁-C₄亚烷基。亚烷基基团的实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基、

亚正丙基等。亚烷基可以是取代或未取代的。

“烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，代表性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。优选C₂-C₄亚烷基。烯基可以是任选取代的或未取代的。

“炔基”作为一基团或一基团的一部分时是指含有一个碳碳叁键的脂肪烃基团，可为直链也可以带有支链。优先选择的是C₂-C₁₀炔基，更优选C₂-C₆炔基，最优选C₂-C₄炔基。炔基基团的实施例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。炔基可以是取代或未取代的。

“环烷基”是指饱和或部分饱和的单环、稠环、桥环或螺环的碳环。优选为C₃-C₁₂环烷基，更优选为C₃-C₈环烷基，最优选为C₃-C₆环烷基。单环环烷基的实施例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环己烯基。

“亚环烷基”是二价环烷基。优选为C₃-C₁₂亚环烷基，更优选为C₃-C₈亚环烷基，最优选为C₃-C₆亚环烷基。亚烷基基团的实施例包括但不限于亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基等。亚环烷基可以是取代或未取代的。

“亚环丙基”是指

“亚环丁基”是指

“螺环烷基”指5至18元的、两个或两个以上环状结构的且单环之间彼此共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，环内可含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺、双螺或多螺环烷基，优选为单螺和双螺环烷基，优选为4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元。“螺环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：螺[4.5]癸基、螺[4.4]壬基、螺[3.5]壬基、螺[2.4]庚基。

“稠环烷基”指5至18元的、含有两个或两个以上环状结构的彼此共用一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，优选为6至12元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、吡啶酮或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。“稠环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：二环[3.1.0]己基、二环[3.2.0]庚-1-烯基、二环[3.2.0]庚基、十氢化萘基或十四氢菲基。

“桥环烷基”指5至18元的、含有两个或两个以上环状结构的彼此共用两个不直接相连接碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、吡啶酮或多环桥环烷基，优选为双环、三环或吡啶酮，更优选为双环或三环。“桥环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：(1s，4s)-二环[2.2.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、(1s，5s)-二环[3.3.1]壬基、二环[2.2.2]辛基、(1r，5r)-二环[3.3.2]癸基。

所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实施例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或未取代的。

“杂环基”、“杂环”或“杂环的”在本申请中可交换使用，都是指非芳香性杂环基，其中一个或多个成环的原子是杂原子，如氧、氮、硫原子等，包括单环、稠环、桥环和螺环。优选具有5至7元单环或7至10元双-或三环，其可以包含1，2或3个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂环基”的实例包括但不限于吗啉基，氧杂环丁烷基，硫代吗啉基，四氢吡喃基，1，1-二氧代-硫代吗啉基，哌啶基，2-氧代-哌啶基，吡咯烷基，2-氧代-吡咯烷基，哌嗪-2-酮，8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基和哌嗪基。杂环基可以是取代或未取代的。

“螺杂环基”指5至18元的、含有两个或两个以上环状结构的且单环之间彼此共用一个原子的多环基团，其环内含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)_q(其中q选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。“螺杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：1，7-二氧杂螺[4.5]癸基、2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬基、7-氧杂螺[3.5]壬基和5-氧杂螺[2.4]庚基。

“稠杂环基”指含有两个或两个以上环状结构彼此共用一对原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)_q(其中q选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、吡啶酮或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。“稠杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：八氢吡咯并[3，4-c]吡咯基、八氢-1H-异吲哚基、3-氮杂二环[3.1.0]己基，八氢苯并[b][1，4]二噁英(dioxine)。

“桥杂环基”指5至18元、优选5至14元的含有两个或两个以上环状结构且彼此共用两个不直接相连接的原子的多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)_q(其中q选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、吡啶酮或多环桥杂环基，优选为双环、三环或吡啶酮，更有选为双环或三环。“稠杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：2-氮杂二环[2.2.1]庚基，2-氮杂二环[2.2.2]辛基和2-氮杂二环[3.3.2]癸基。所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基。杂环基可以是任选取代的或未取代的。

“亚杂环基”是指二价杂环基。优选具有5至7元单环亚杂环基或7至10元双环杂环基或三环亚杂环基，其可以包含1、2或3个选自氮、氧和/或硫中的原子。亚杂环基可以是取代或未取代的。

“芳基”是指含有一个或者两个环的碳环芳香系统，其中所述环可以以稠合的方式连接在一起。术语“芳基”包括比如苯基、萘基、四氢萘基的芳香基团。优选芳基为C₆-C₁₀芳基，更优选芳基为苯基和萘基，最优选为苯基。芳基可以是取代或未取代的。所述“芳基”可与杂芳基、杂环基或环烷基稠合，其中与母体结构连接在一起的为芳基环，非限制性实施例包括但不限于：

“杂芳基”是指芳香族5至6元单环或9至10元双环，其可以包含1至4个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂芳基”的实施例包括但不限于呋喃基，吡啶基，2-氧代-1，2-二氢吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，噻吩基，异噁唑基，噁唑基，噁二唑基，咪唑基，吡咯基，吡唑基，三唑基，四唑基，噻唑基，异噻唑基，1，2，3-噻二唑基，苯并间二氧杂环戊烯基，苯并咪唑基，吲哚基，异吲哚基，1，3-二氧代-异吲哚基，喹啉基，吲唑基，苯并异噻唑基，苯并噁唑基和苯并异噁唑基。杂芳基可以是取代或未取代的。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包括但不限于：

“烷氧基”是指(烷基-O-)的基团。其中，烷基见本文有关定义。C₁-C₆的烷氧基为优先选择，尤其优选C₁-C₄烷氧基。其实例包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。

“羟基”指-OH基团。

“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选氟、氯和溴。

“氨基”指-NH₂。

“氰基”指-CN。

“硝基”指-NO₂。

“苄基”指-CH₂-苯基。

“羧基”指-C(O)OH。

“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或(环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如上所述。

“DMSO”指二甲基亚砜。

“巯基”指-SH。

“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基替换。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。

本说明书所述的“取代”或“取代的”，如无特别指出，均是指基团可被一个或多个选自以下的基团取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基、羧酸酯基、＝O、-OR⁶、-SR⁶、-NR⁸R⁹、-C(O)NR⁸R⁹、-C(O)R⁶、-OC(O)R⁶、-S(O)_qNR⁸R⁹、-C(O)OR⁶、-NR⁸S(O)₂R⁹或-NR⁸C(O)R⁹，其中，q为0、1或2。

“可药用的盐”是指上述化合物能保持原有生物活性并且适合于医药用途的某些盐类。式(I)化合物的可药用的盐可以为金属盐、与合适的酸形成的胺盐，金属盐优选碱金属、碱土金属盐，合适的酸包括无机酸和有机酸，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、苹果酸、马来酸、扁桃酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特别优选的是盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸，最优选的是盐酸盐。

“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物(包括其可药用的盐或立体异构体、互变异构体或前体药物等形式)与任选的其他药物活性成分的混合物，其可以包含其他组分例如可药用的载体和/或赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。

在本文中，用语“多个”包括两个或更多个，例如两个、三个、四个等。

本发明化合物的合成方法

为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

本发明式(I)化合物的制备方法，包括以下步骤：

使式(Ia)化合物与式(Ib)化合物在三光气存在下，在碱性条件下反应，得到式(Ic)化合物；使式(Ic)化合物在碱性条件下反应得到式(IA)化合物；使式(IA)化合物与式(IB)化合物或其盐在三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯存在下反应，任选进一步酯水解，或者任选进一步与NHR⁸R⁹或其盐反应，得到式(I)化合物；

其中：

R^a选自烷基；

X、L¹、R¹～R⁵、R⁸和R⁹的定义如通式(I)中所述；

R²优选为-C(O)OH或-C(O)NR⁸R⁹。

具体实施方式

以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。

实施例给出了式(I)所表示的代表性化合物的制备及相关结构鉴定数据。必须说明，下述实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。¹H NMR图谱是用Bruker仪器(400MHz)测定而得，化学位移用ppm表示。使用四甲基硅烷内标准(0.00ppm)。¹H NMR的表示方法：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝变宽的，dd＝双重峰的双重峰，dt＝三重峰的双重峰。若提供偶合常数时，其单位为Hz。

质谱是用LC/MS仪测定得到，离子化方式可为ESI或APCI。

薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。

柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。

在下列实例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度，除非另有指明，各种起始原料和试剂来自市售或者是根据已知的方法合成，市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用，除非另有指明，市售厂家包括但不限于Aldrich Chemical Company，ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，广赞化工科技有限公司和景颜化工科技有限公司等。

CD₃OD：氘代甲醇

CDCl₃：氘代氯仿

DMSO-d₆：氘代二甲基亚砜

氩气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气气球。

实施例中无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。

对化合物进行纯化，采用硅胶柱层析和薄层色谱法，其中洗脱剂或展开剂体系选自：A：石油醚和乙酸乙酯体系；B：二氯甲烷和甲醇体系；C：二氯甲烷：乙酸乙酯；其中溶剂的体积比根据化合物的极性不同而不同，也可以加入少量的酸性或碱性试剂进行调节，如醋酸或三乙胺等。

实施例1

2-(6-氰基-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸

第一步

(2-甲氧基苯基)环氧乙烷

将2-甲氧基苯甲醛1a(20.0g，146.9mmol)溶于100mL二甲亚砜中，依次加入叔丁基硫代次碘酸盐(36.0g，173.3mmol)和氢氧化钠(24.7g，441.0mmol)，加热至80℃反应1.5小时。反应液冷却至室温，加入200mL水，用石油醚(200mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(2-甲氧基苯基)环氧乙烷1b(13.1g，无色油状物)，产率：59.4％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.27(t，J＝1.2Hz，1H)，7.17(d，J＝7.6Hz，1H)，6.98(t，J＝1.2Hz，1H)，6.89(d，J＝7.6Hz，1H)，4.22(t，J＝0.4Hz，1H)，3.87(s，3H)，2.71(dd，J＝5.6，2.4Hz，1H)3.14(dd，J＝5.6，2.4Hz，1H).

第二步

2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇1d

将(2-甲氧基苯基)环氧乙烷1b(26.0g，173.0mmol)加入到搅拌的四氢-2H-吡喃-4-醇1c(53.1g，519.7mmol)和三氟甲磺酸铝(4.10g，8.65mmol)中，室温反应3小时。向反应液中加入200mL二氯甲烷和200mL水，分液，有机相减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(展开剂：A体系)纯化，得到(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇1d(13.0g，白色固体)，产率：30％。

1d ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(t，J＝7.2Hz，1H)，6.98(t，J＝7.2Hz，1H)，6.87(d，J＝8.0Hz，1H)，5.07(dd，J＝8.0，4.0Hz，1H)，3.87-4.00(m，2H)，3.83(s，3H)，3.62-3.72(m，1H)，3.46-3.58(m，2H)，3.32-3.43(m，2H)，2.35-2.37(m，1H)，1.99-2.03(m，1H)，1.77-1.80(m，1H)，1.60-1.70(m，2H).

第三步

(S)-2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇1e

(R)-2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇1f

将(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇1d(9.0g)进一步通过采用超临界流体色谱(SFC)法，用制备设备和手性柱对手性异构体进行拆分(手性柱PhenoLux Cellulose-2，250×30mm I.D.，5μm；60mL/min；流动相A for CO₂and B for iso-propanol)进行拆分，得到(S)-2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇1e(4.00g，白色固体)，产率：30％，100％ee，保留时间：1.521min；(R)-2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇1f(4.74g，白色固体)，产率：30％，100％ee，保留时间：1.679mim。

第四步

2-氨基-5-氰基-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯

将3-氨基丁-2-烯腈1g(25.0g，304mmol)、硫粉(9.75g，304mmol)和2-氰基乙酸乙酯1h(32.44mL，304mmol)溶于250mL乙醇中，45℃下加入吡啶(2.58mL，30.4mmol)，加热回流反应10小时。反应液过滤，滤饼用乙醇(5mL×3)洗涤，得到的棕色固体用80mL乙醇重结晶，得到2-氨基-5-氰基-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯1i(30.0g，棕黄色固体)，产率：47％。

MS m/z(ESI)：210.9[M+1]

第五步

2-(3-(1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)脲基)-5-氰基-4-甲基噻吩-3-甲酸乙酯

将2-氨基-5-氰基-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯1i(10.0g，47.56mmol)溶于60mL二氯甲烷中，冰水浴下加入三乙胺(33mL，238mmol)，加入三光气(7.06g，23.8mmol)溶于10mL二氯甲烷的溶液，冰水浴下搅拌1.5小时，加入2-氨基-2-甲基丙酸叔丁酯1j(9.3g，47.56mmol)，室温反应12小时。向反应液中加入250mL水，分层，水相用二氯甲烷(200mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(250mL×3)洗涤，减压浓缩，得到的残留物打浆(石油醚/乙酸乙酯＝6/1)纯化，得到2-(3-(1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)脲基)-5-氰基-4-甲基噻吩-3-甲酸乙酯1k(13.0g，浅黄色固体)，产率：72.2％。

MS m/z(ESI)：395.9[M+1]

第六步

2-(6-氰基-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯

将2-(3-(1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)脲基)-5-氰基-4-甲基噻吩-3-甲酸乙酯1k(10.0g，25.0mmol)溶于70mLN，N-二甲基甲酰胺中，冷却至0℃，加入60％氢化钠(2.02g，50.0mmol)，加完后，升温至90℃反应10分钟。反应液冷却至室温，缓慢倒入250mL饱和氯化铵溶液中，用二氯甲烷(200mL×4)萃取，合并有机相，依次用水(200mL×5)和饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品2-(6-氰基-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯1l(3.45g，白色固体)，产率：39.5％。

MS m/z(ESI)：293.9[M-56+1]

第七步

2-(6-氰基-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯

氮气保护下，将2-(6-氰基-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯1l(180mg，0.515mmol)、2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇1d(263mg，0.973mmol)和三苯基膦(270mg，1.03mmol)溶于5mL无水四氢呋喃中。冷却至0℃，加入偶氮二甲酸二异丙酯(204μL，1.03mmol)，加完后，升至室温反应18小时。向反应液中加入8mL水，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(5mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-(6-氰基-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯1m(224mg，白色固体)，产率：74.5％。

MS m/z(ESI)：583.8[M+1]

第八步

将2-(6-氰基-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯1m(220mg，0.377mmol)溶于10mL二氯甲烷中。冷却至0℃加入2mL三氟甲磺酸，加完后，升至室温反应3小时。向反应液中加入10mL水，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，用水(10mL×3)洗涤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到的粗品进一步用硅胶薄板层析法(展开剂：B体系)纯化，得到2-(6-氰基-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸1(72mg，白色固体)，产率：36.2％。

MS m/z(ESI)：549.9[M+23]

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.51(d，J＝7.5Hz，1H)，7.31(t，J＝7.8Hz，1H)，7.03(t，J＝7.5Hz，1H)，6.85(d，J＝8.2Hz，1H)，5.43-5.29(m，1H)，4.08(m，2H)，3.83(s，3H)，3.79-3.61(m，2H)，3.51-3.40(m，1H)，3.39-3.25(m，2H)，2.63(s，3H)，1.82(d，J＝12.0Hz，6H)，1.81-1.62(m，2H)，1.49-1.35(m，2H).

实施例2

(S)-2-(6-氰基-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸

第一步

(S)-2-(6-氰基-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯

氮气保护下，将2-(6-氰基-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯1l(180mg，0.515mmol)、(S)-2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇1e(209mg，0.773mmol)和三苯基膦(270mg，1.03mmol)溶于5mL四氢呋喃中。冷却至0℃，加入偶氮二甲酸二异丙酯(204μL，1.03mmol)，加完后，0℃搅拌5分钟，升至室温反应16小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(S)-2-(6-氰基-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯2a(410mg，白色粘稠固体)，产率：98％。

MS m/z(ESI)：605.9[M+23]

第二步

将(S)-2-(6-氰基-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯2a(300mg，0.514mmol)溶于20mL二氯甲烷中。冷却至0℃加入4mL三氟甲磺酸，加完0℃搅拌5分钟，升至室温反应3小时。向反应液中加入10mL水，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，用水(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到的粗品进一步用硅胶薄板层析法(展开剂：B体系)纯化，得到(S)-2-(6-氰基-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸2(82mg，白色固体)，产率：30.2％。MS m/z(ESI)：549.8[M+23]

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.51(d，J＝7.6Hz，1H)，7.31(t，J＝7.1Hz，1H)，7.03(t，J＝7.5Hz，1H)，6.86(d，J＝8.3Hz，1H)，5.37-5.30(m，1H)，4.21-4.01(m，2H)，3.83(s，3H)，3.79-3.67(m，2H)，3.47-3.40(m，1H)，3.39-3.29(m，2H)，2.64(s，3H)，1.82(d，J＝11.5Hz，6H)，1.75(d，J＝6.8Hz，2H)，1.46-1.36(m，2H).

实施例3

(R)-2-(6-氰基-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸

第一步

(R)-2-(6-氰基-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯

氮气保护下，将2-(6-氰基-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯1l(180mg，0.515mmol)、(R)-2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇1f(209mg，0.773mmol)和三苯基膦(270mg，1.03mmol)溶于5mL四氢呋喃中。冷却至0℃，加入偶氮二甲酸二异丙酯(204μL，1.03mmol)，加完后，0℃搅拌5分钟，升至室温反应18小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到粗品(R)-2-(6-氰基-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯3a(470mg，白色粘稠固体)，产物未经进一步纯化，直接用于下步反应。

MS m/z(ESI)：583.9[M+1]

第二步

将(R)-2-(6-氰基-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯3a(300mg，0.514mmol)溶于15mL二氯甲烷中。冷却至0℃加入3mL三氟甲磺酸，加完0℃搅拌5分钟，升至室温反应2小时。向反应液中加入10mL水，用二氯甲烷(15mL×3)萃取，合并有机相，用水(15mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶薄板层析法(展开剂：B体系)纯化，得到(R)-2-(6-氰基-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸3(64mg，白色固体)，产率：23.6％。

MS m/z(ESI)：549.8[M+23]

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.50(d，J＝6.4Hz，1H)，7.31(t，J＝7.1Hz，1H)，7.03(t，J＝7.5Hz，1H)，6.85(d，J＝8.2Hz，1H)，5.35-5.30(m，1H)，4.15-3.94(m，2H)，3.83(s，3H)，3.72(dt，J＝16.2，4.9Hz，2H)，3.43(dd，J＝8.1，4.1Hz，1H)，3.35(tdd，J＝8.6，5.6，2.7Hz，2H)，2.63(s，3H)，1.82(d，J＝11.6Hz，6H)，1.74(s，2H)，1.47-1.36(m，2H).

实施例4

2-(6-氰基-1-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸

第一步

(5-氟-2-甲氧基苯基)环氧乙烷

将叔丁基硫代次碘酸盐(7.94g，38.9mmol)和氢氧化钾(24.7g，441.0mmol)溶于50mL二甲亚砜中，加入5-氟-2-甲氧基苯甲醛4a(5.0g，32.4mmol)，加热至80℃反应1小时。反应液冷却至室温，加入200mL水，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(5-氟-2-甲氧基苯基)环氧乙烷4b(4.5g，浅黄色油状物)，产率：83％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ6.85-7.00(m，2H)，6.75-6.83(m，1H)，4.15-4.20(m，1H)，3.84(s，3H)，3.10-3.18(m，1H)，2.63-2.68(m，1H).

第二步

2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇

将(5-氟-2-甲氧基苯基)环氧乙烷4b(1.40g，8.34mmol)加入四氢-2H-吡喃-4-醇1c(2.56g，25.1mmol)和三氟甲磺酸铝(200mg，0.44mmol)，室温反应3小时。向反应液中加入50mL二氯甲烷和50mL水，分去水层，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇4c(1.0g，无色油状物)，产率：45％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.10-7.18(m，1H)，6.89-6.95(m，1H)，6.76-6.81(m，1H)，4.90-5.10(m，1H)，3.89-3.98(m，2H)，3.80(s，3H)，3.62-3.70(m，1H)，3.30-3.55(m，4H)，1.85-2.35(m，2H)，1.52-1.68(m，2H).

第三步

2-(6-氰基-1-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯

氮气保护下，将2-(6-氰基-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯1l(140mg，0.40mmol)、2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇4c(162.2mg，0.60mmol)和三苯基膦(209.7mg，0.80mmol)溶于5mL四氢呋喃中。冷却至0℃，加入偶氮二甲酸二异丙酯(158.6μL，0.80mmol)，加完后，升至室温反应22小时。向反应液中加入5mL水，用二氯甲烷(5mL×3)萃取，合并有机相，用水(5mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，所的粗品进一步用硅胶薄板层析法(展开剂：A体系)纯化，得到2-(6-氰基-1-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯4d(55mg，白色固体)，产率：23％。

MS m/z(ESI)：623.9[M+23]

第四步

将2-(6-氰基-1-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯4d(60mg，0.099mmol)溶于4mL二氯甲烷中。冷却至0℃加入0.8mL三氟甲磺酸，加完后，升至室温反应5小时。向反应液中加入4mL水，用二氯甲烷(5mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(5mL×3)和饱和食盐水(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶薄板层析法(展开剂：B体系)纯化，得到2-(6-氰基-1-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸4(33mg，白色固体)，产率：61.1％。

MS m/z(ESI)：543.9[M-1]

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.23(dd，J＝8.9，3.1Hz，1H)，6.98(td，J＝8.5，3.1Hz，1H)，6.79(dd，J＝9.0，4.1Hz，1H)，5.31-5.24(m，1H)，4.08(s，1H)，3.99(s，1H)，3.78(s，3H)，3.78-3.67(m，2H)，3.49-3.40(m，1H)，3.40-3.27(m，2H)，2.64(s，3H)，1.82(d，J＝12.4Hz，6H)，1.76(d，J＝13.3Hz，2H)，1.47-1.36(m，2H).

实施例5

2-(6-氰基-1-(2-(2-(二氟甲氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸

第一步

2-(2-(二氟甲氧基)苯基)环氧乙烷

将叔丁基硫代次碘酸盐(2.45g，12.0mmol)和氢氧化钾(1.68g，30.0mmol)溶于30mL二甲亚砜中，加入2-(二氟甲氧基)苯甲醛5a(1.72g，10.0mmol)，加热至80℃反应1小时。反应液冷却至室温，加入100mL水，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-(2-(二氟甲氧基)苯基)环氧乙烷5b(1.3g，无色油状物)，产率：70％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.20-7.31(m，3H)，7.11(d，J＝0.8Hz，1H)，6.56(t，J＝7.8Hz，1H)，4.15-4.19(m，1H)，3.15-3.17(m，1H)，2.69-2.71(m，1H).

第二步

2-(2-(二氟甲氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇

将2-(2-(二氟甲氧基)苯基)环氧乙烷5b(1.30g，6.99mmol)加入到搅拌的四氢-2H-吡喃-4-醇1c(2.14g，20.97mmol)和三氟甲磺酸铝(331mg，0.70mmol)中，室温反应2小时。向反应液中加入100mL水，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-(2-(二氟甲氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇5c(650mg，无色油状物)，产率：28％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.54(dd，J＝0.4，0.8Hz，1H)，7.24-7.34(m，2H)，7.12(d，J＝0.8Hz，1H)，6.57(t，J＝7.8Hz，1H)，5.02-5.05(m，1H)，3.88-3.98(m，2H)，3.35-3.68(m，5H)，2.25-2.30(m，1H)，1.95-2.05(m，1H)，1.61-1.75(m，2H).

第三步

2-(6-氰基-1-(2-(2-(二氟甲氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯

氮气保护下，将2-(6-氰基-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯1l(150mg，0.43mmol)、2-(2-(二氟甲氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇5c(186mg，0.65mmol)和三苯基膦(169mg，0.65mmol)溶于10mL四氢呋喃中。加入偶氮二甲酸二异丙酯(131mg，0.65mmol)，室温反应18小时。向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，所的粗品进一步用硅胶薄板层析法(展开剂：A体系)纯化，得到2-(6-氰基-1-(2-(2-(二氟甲氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯5d(200mg，白色固体)，产率：75.2％。

MS m/z(ESI)：619.9[M+1]

第四步

将2-(6-氰基-1-(2-(2-(二氟甲氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯5d(200mg，0.323mmol)溶于5mL二氯甲烷中。加入1mL三氟乙酸，室温反应1小时。向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，所的粗品进一步用硅胶薄板层析法(展开剂：A体系)纯化，得到2-(6-氰基-1-(2-(2-(二氟甲氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸5(20mg，白色固体)，产率：11％。

MS m/z(ESI)：545.8[M-18]

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.59(d，J＝0.8Hz，1H)，7.27-7.39(m，2H)，7.16(d，J＝0.8Hz，1H)，6.67(t，J＝7.8Hz，1H)，5.30-5.35(m，1H)，4.20-4.30(m，2H)，3.50-3.70(m，2H)，3.30-3.50(m，3H)，2.64(s，3H)，1.54-1.80(m，7H)，1.27-1.54(m，1H)，1.24-1.27(m，2H).

实施例6

2-(6-氰基-1-(2-(2-乙氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸

第一步

2-(2-乙氧基苯基)环氧乙烷

将2-乙氧基苯甲醛6a(5.00g，33.3mmol)和叔丁基硫代次碘酸盐(8.16g，39.9mmol)溶于20mL二甲亚砜中，加入氢氧化钾(5.6g，99.9mmol)，加热至80℃反应2小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液中加入100mL水，用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(40mL×2)和饱和氯化钠溶液(40mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-(2-乙氧基苯基)环氧乙烷6b(5.0g，浅黄色油状物)，产率：91.6％。

MS m/z(ESI)：165.0[M+1]

第二步

2-(2-乙氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇

将2-(2-乙氧基苯基)环氧乙烷6b(5.0g，30.5mmol)加入到搅拌的四氢-2H-吡喃-4-醇1c(9.3g，91.4mmol)和三氟甲磺酸铝(580mg，1.22mmol)中，室温反应1.5小时。向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(30mL×2)和饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-(2-乙氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇6c(2.5g，暗黄色油状物)，产率：30.8％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.41(dd，J＝7.5，1.4Hz，1H)，7.27-7.22(t，J＝7.5Hz，1H)，6.96(t，J＝7.5Hz，1H)，6.85(d，J＝8.2Hz，1H)，5.09(dd，J＝8.4，3.3Hz，1H)，4.05(qd，J＝7.0，1.7Hz，2H)，3.93(ddt，J＝20.5，11.6，4.2Hz，2H)，3.69(dd，J＝11.4，3.4Hz，1H)，3.58-3.45(m，2H)，3.37(ddd，J＝21.9，12.1，2.8Hz，2H)，2.18(s，1H)，2.05-1.96(m，1H)，1.82-1.74(m，1H)，1.70-1.57(m，2H)，1.41(t，J＝5.7Hz，3H).

第三步

2-(6-氰基-1-(2-(2-乙氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯

氮气保护下，将2-(6-氰基-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯1l(200mg，0.57mmol)、2-(2-乙氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇6c(228mg，0.86mmol)和三苯基膦(314mg，1.20mmol)溶于5mL四氢呋喃中。冷却至0℃，加入偶氮二甲酸二异丙酯(238μL，1.20mmol)，加完后，升至室温反应18小时。LCMS检测显示有一半原料未反应完全。补加(2-乙氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇6c(152mg，0.57mmol)和三苯基膦(157mg，0.60mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(119μL，0.60mmol)，继续反应22小时。向反应液中加入10mL水，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(20mL×2)好饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-(6-氰基-1-(2-(2-乙氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯6d(130mg，白色固体)，产率：76％。

MS m/z(ESI)：597.9[M+1]

第四步

将2-(6-氰基-1-(2-(2-乙氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯6d(130mg，0.217mmol)溶于3.5mL二氯甲烷中。冷却至0℃加入0.7mL三氟乙酸，加完后，升至室温反应3小时。补加0.7mL三氟乙酸和3.5mL二氯甲烷，室温反应15小时。向反应液中加入5mL水，分去水相，用二氯甲烷(5mL×3)萃取，合并有机相，用水(5mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶薄板层析法(展开剂：B体系)纯化，得到2-(6-氰基-1-(2-(2-乙氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸6(42mg，白色固体)，产率：35.8％。MS m/z(ESI)：563.8[M+23]

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.49(d，J＝7.8Hz，1H)，7.33-7.27(m，1H)，7.01(t，J＝7.3Hz，1H)，6.87(d，J＝8.5Hz，1H)，5.33(dd，J＝8.4，3.3Hz，1H)，4.28(s，1H)，4.08(dt，J＝14.1，7.1Hz，2H)，3.88(dd，J＝19.4，12.1Hz，1H)，3.79-3.71(m，1H)，3.71-3.63(m，1H)，3.46-3.38(m，1H)，3.39-3.26(m，2H)，2.65(s，3H)，1.81(d，J＝6.6Hz，6H)，1.72(s，2H)，1.52(s，1H)，1.46(t，J＝7.0Hz，3H)，1.39-1.30(m，1H).

实施例7

2-(6-氰基-1-(2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸

第一步

2-(2-氟-6-甲氧基苯基)环氧乙烷

将叔丁基硫代次碘酸盐(2.45g，12.0mmol)和氢氧化钾(1.68g，30.0mmol)溶于30mL二甲亚砜中，加入2-氟-6-甲氧基苯甲醛7a(1.54g，10.0mmol)，加热至80℃反应1小时。反应液冷却至室温，加入100mL水，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-(2-氟-6-甲氧基苯基)环氧乙烷7b(1.2g，无色油状物)，产率：72％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.25-7.31(m，1H)，6.69-6.73(m，2H)，4.04-4.08(m，1H)，3.91(s，3H)，3.30-3.35(m，1H)，3.14-3.19(m，1H).

第二步

2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇

将2-(2-氟-6-甲氧基苯基)环氧乙烷7b(1.20g，7.14mmol)加入到搅拌的四氢-2H-吡喃-4-醇1c(2.19g，21.4mmol)和三氟甲磺酸铝(339mg，0.714mmol)中，室温反应2小时。向反应液中加入100mL水，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到粗品2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇7c(1.0g，无色油状物)，产率：52％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.18-7.24(m，1H)，6.64-6.71(m，2H)，5.17-5.21(m，1H)，4.05-4.11(m，1H)，3.78-3.96(m，5H)，3.60-3.65(m，1H)，3.32-3.47(m，3H)，2.30-2.36(m，1H)，1.67-1.97(m，1H)，1.43-1.67(m，2H).

第三步

2-(6-氰基-1-(2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯

氮气保护下，将2-(6-氰基-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯1l(150mg，0.43mmol)、2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇7c(174mg，0.65mmol)和三苯基膦(169mg，0.65mmol)溶于10mL四氢呋喃中。加入偶氮二甲酸二异丙酯(131mg，0.65mmol)，室温反应18小时。TLC检测大部分原料剩余，升温至80℃反应4小时。反应液冷却至室温，加入50mL水，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，所的粗品进一步用硅胶薄板层析法(展开剂：A体系)纯化，得到粗品2-(6-氰基-1-(2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯7d(200mg，白色固体)，产率：77.5％。

MS m/z(ESI)：601.9[M+1]

第四步

将2-(6-氰基-1-(2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯7d(200mg，0.333mmol)溶于5mL二氯甲烷中。加入1mL三氟乙酸，室温反应1小时。向反应液中加入30mL水，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶薄板层析法(展开剂：C体系)纯化，得到2-(6-氰基-1-(2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸7(8mg，白色固体)，产率：18％。

MS m/z(ESI)：568.8[M+23]

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.25-7.29(m，1H)，6.70-6.75(m，2H)，5.43-5.46(m，1H)，4.30-4.33(m，2H)，3.87(s，3H)，3.60-3.65(m，2H)，3.34-3.43(m，3H)，2.63(s，3H)，1.74-1.83(m，7H)，1.60-1.65(m，1H)，1.33-1.42(m，2H).

实施例8

2-(6-氰基-1-(2-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸

第一步

(2-甲氧基-5-(三氟甲基))环氧乙烷

将叔丁基硫代次碘酸盐(360mg，1.77mmol)和氢氧化钾(247mg，4.41mmol)溶于30mL二甲亚砜中，加入2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲醛8a(300mg，1.47mmol)，加热至80℃反应1小时。反应液冷却至室温，加入50mL水，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品(2-甲氧基-5-(三氟甲基))环氧乙烷8b(300mg，无色油状物)，产率：94％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.53(d，J＝0.8Hz，1H)，7.43(s，1H)，6.94(d，J＝0.8Hz，1H)，4.19-4.21(m，1H)，3.93(s，3H)，3.17-3.19(m，1H)，2.64-2.70(m，1H).

第二步

2-(2-甲氧基-5-(三氟甲基))-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇

将(2-甲氧基-5-(三氟甲基))环氧乙烷8b(300mg，1.38mmol)加入到搅拌的四氢-2H-吡喃-4-醇1c(423mg，4.14mmol)和三氟甲磺酸铝(66mg，0.138mmol)中，室温反应2小时。向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-(2-甲氧基-5-(三氟甲基))-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇8c(170mg，无色油状物)，产率：39％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.70(s，1H)，7.54(d，J＝0.8Hz，1H)，6.94(d，J＝0.8Hz，1H)，5.02-5.05(m，1H)，3.87-3.98(m，5H)，3.70-3.75(m，1H)，3.37-3.48(m，4H)，2.25-2.28(m，1H)，1.90-1.95(m，1H)，1.55-1.68(m，2H).

第三步

2-(6-氰基-1-(2-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯

氮气保护下，将2-(6-氰基-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯1l(150mg，0.44mmol)、2-(2-甲氧基-5-(三氟甲基))-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇8c(170mg，0.53mmol)和三苯基膦(173mg，0.66mmol)溶于10mL四氢呋喃中。加入偶氮二甲酸二异丙酯(134mg，0.66mmol)，加热至50℃反应3小时。反应液冷却至室温，加入50mL水，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，所的粗品进一步用硅胶薄板层析法(展开剂：A体系)纯化，得到粗品2-(6-氰基-1-(2-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯8d(170mg，白色固体)，产率：61％。

MS m/z(ESI)：673.8[M+23]

第四步

将2-(6-氰基-1-(2-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯8d(170mg，0.261mmol)溶于5mL二氯甲烷中。加入1mL三氟乙酸，室温反应1小时。向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶薄板层析法(展开剂：A体系)纯化，得到2-(6-氰基-1-(2-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸8(5mg，白色固体)，产率：16％。

MS m/z(ESI)：577.8[M-18]

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.78(s，1H)，7.60(d，J＝0.8Hz，1H)，6.96(d，J＝0.8Hz，1H)，5.30-5.35(m，1H)，4.15-4.25(m，1H)，3.75-4.00(m，4H)，3.60-3.80(m，2H)，3.25-3.50(m，3H)，2.65(s，3H)，1.75-1.87(m，8H)，1.53-1.59(m，1H)，1.39-1.44(m，1H).

实施例9

2-(6-氰基-1-(2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸

第一步

2-(4-氟-2-甲氧基苯基)环氧乙烷

将4-氟-2-甲氧基苯甲醛9a(0.50g，3.25mmol)溶于3mL二甲亚砜中，加入叔丁基硫代次碘酸盐(0.79g，3.89mmol)，加热至40℃加入氢氧化钾(0.55g，9.75mmol)，80℃反应1.5小时。反应液冷却至室温，加入10mL水，用乙酸乙酯(6mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(5mL×2)和饱和氯化钠溶液(5mL)洗涤，减压浓缩，得到2-(4-氟-2-甲氧基苯基)环氧乙烷9b(0.50g，浅黄色油状物)，产率：91.5％。

MS m/z(ESI)：169.0[M+1]

第二步

2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇

将2-(4-氟-2-甲氧基苯基)环氧乙烷9b(0.50g，2.90mmol)和四氢-2H-吡喃-4-醇1c(0.90g，8.90mmol)混合均匀后，加入三氟甲磺酸铝(57mg，0.12mmol)，室温反应2小时。加入5mL水，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(5mL×2)和饱和氯化钠溶液(5mL)洗涤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇9c(200mg，浅黄色油状物)，产率：25.5％。

¹H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49-7.42(m，1H)，6.78-6.68(m，1H)，6.60(dd，J＝10.7，2.2Hz，1H)，5.28-5.22(m，1H)，4.09(dd，J＝14.6，5.8Hz，1H)，4.03-3.90(m，1H)，3.83(s，3H)，3.73(dd，J＝16.9，12.2Hz，2H)，3.46-3.27(m，3H)，2.64(s，3H)，1.82(d，J＝10.7Hz，6H)，1.73(s，2H)，1.52(d，J＝9.0Hz，1H)，1.39(d，J＝8.7Hz，1H).

第三步

2-(6-氰基-1-(2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯

氮气保护下，将2-(6-氰基-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯1l(118.8mg，0.34mmol)、2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇9c(140mg，0.52mmol)和三苯基膦(178.3mg，0.68mmol)溶于3mL四氢呋喃中。冷却至0℃，加入偶氮二甲酸二异丙酯(137.5mg，0.80mmol)，加完后，升至室温反应18小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到粗品2-(6-氰基-1-(2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯9d(200mg，白色泡状固体)，产率：98％。

MS m/z(ESI)：623.8[M+23]

第四步

将2-(6-氰基-1-(2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯9d(200mg，0.33mmol)溶于6mL二氯甲烷中。冷却至0℃加入1.2mL三氟甲磺酸，加完后，升至室温反应4小时。向反应液中加入5mL水，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(5mL×3)洗涤至水相pH约为7，滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到2-(6-氰基-1-(2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸9(12mg，白色固体)，产率：9.4％。

MS m/z(ESI)：527.8[M+1-18]

实施例10

2-(6-氰基-1-(2-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸

第一步

2-(3-氟-2-甲氧基苯基)环氧乙烷

将叔丁基硫代次碘酸盐(1.23g，6.0mmol)和氢氧化钾(840mg，15.0mmol)溶于30mL二甲亚砜中，加入3-氟-2-甲氧基苯甲醛10a(770mg，5.0mmol)，加热至80℃反应1小时。反应液冷却至室温，加入50mL水，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品2-(3-氟-2-甲氧基苯基)环氧乙烷10b(840mg，无色油状物)，产率：100％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ6.98-7.08(m，2H)，6.90-6.95(m，1H)，4.17-4.19(m，1H)，3.99(s，3H)，3.15-3.18(m，1H)，2.70-2.74(m，1H).

第二步

2-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇

将2-(3-氟-2-甲氧基苯基)环氧乙烷10b(840mg，5.0mmol)加入到搅拌的四氢-2H-吡喃-4-醇1c(1.53g，15.0mmol)和三氟甲磺酸铝(237mg，0.5mmol)中，室温反应2小时。向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到粗品2-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇10c(174mg，无色油状物)，产率：13％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.10-7.20(m，1H)，7.01-7.05(m，2H)，5.01-5.04(m，1H)，3.90-4.00(m，5H)，3.36-3.63(m，5H)，2.25-2.30(m，1H)，1.76-2.02(m，1H)，1.70-1.75(m，1H)，1.60-1.65(m，1H).

第三步

2-(6-氰基-1-(2-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯

氮气保护下，将2-(6-氰基-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯1l(150mg，0.43mmol)、2-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇10c(174mg，0.65mmol)、三苯基膦(169mg，0.65mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(131mg，0.65mmol)溶于10mL四氢呋喃中，室温反应18小时。向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，所的粗品进一步用硅胶薄板层析法(展开剂：A体系)纯化，得到粗品2-(6-氰基-1-(2-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯10d(200mg，白色固体)，产率：78％。

MS m/z(ESI)：623.8[M+23]

第四步

将2-(6-氰基-1-(2-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯10d(200mg，0.333mmol)溶于5mL二氯甲烷中。加入1mL三氟乙酸，室温反应3小时。向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶薄板层析法(展开剂：A体系)纯化，得到2-(6-氰基-1-(2-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸10(30mg，白色固体)，产率：17％。

MS m/z(ESI)：568.8[M+23]

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.24-7.27(m，1H)，7.05-7.10(m，2H)，5.25-5.28(m，1H)，4.10-4.16(m，1H)，4.02(s，3H)，3.96-4.00(m，1H)，3.50-3.70(m，2H)，3.32-3.45(m，3H)，2.66(s，3H)，1.85(s，3H)，1.83(s，3H)，1.60-1.70(m，1H)，1.40-1.55(m，1H)，1.30-1.40(m，2H).

实施例11

(R)-2-(6-氰基-1-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸

实施例12

(S)-2-(6-氰基-1-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸

第一步

将实施例4得到的2-(6-氰基-1-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸4(160mg，0.29mmol)进一步通过采用超临界流体色谱(SFC)法，用制备设备和手性柱对手性异构体进行拆分(手性柱ChiralPak AD，250×30mm I.D.，5μm.，60mL/min；流动相A forCO₂ and B for EtOH)进行拆分，得到(R)-2-(6-氰基-1-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸11(74.29mg，白色固体)，产率：46.4％，100％ee，保留时间：2.737min；(S)-2-(6-氰基-1-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸12(59.96mg，白色固体)，产率：37.4％，99.5％ee，保留时间：2.748min。

11

MS m/z(ESI)：567.8[M+23]

¹H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23(dd，J＝9.0，2.8Hz，1H)，7.02-6.95(m，1H)，6.79(dd，J＝8.9，4.2Hz，1H)，5.32-5.25(m，1H)，4.11(dd，J＝13.1，10.2Hz，1H)，4.05-3.87(m，1H)，3.81(s，3H)，3.71(d，J＝20.8Hz，2H)，3.49-3.41(m，1H)，3.33(dd，J＝22.9，4.2Hz，2H)，2.64(s，3H)，1.83(d，J＝11.3Hz，6H)，1.79-1.71(m，2H)，1.57(ddd，J＝6.4，5.0，2.3Hz，1H)，1.45-1.34(m，1H).

12

MS m/z(ESI)：567.8[M+23]

¹H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(d，J＝11.8Hz，1H)，6.90-7.02(m，1H)，6.79(dd，J＝9.0，4.0Hz，1H)，5.33-5.25(m，1H)，4.15-4.05(m，1H)，4.03-3.92(m，1H)，3.82(s，3H)，3.78-3.70(m，2H)，3.44(s，1H)，3.35(dd，J＝18.7，9.1Hz，2H)，2.65(s，3H)，1.83(d，J＝11.6Hz，6H)，1.78-1.72(m，2H)，1.61-1.51(m，1H)，1.47-1.32(m，1H).

实施例13

2-(6-氰基-1-(2-(2-(环丙基甲氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸

第一步

2-(环丙基甲氧基)苯甲醛

将2-(羟基)苯甲醛13a(1.22g，10.0mmol)、(溴甲基)环丙烷13b(1.35g，10.0mmol)和碳酸钾(2.76g，20.0mmol)溶于20mLN，N-二甲基甲酰胺中，加热至50℃反应6小时。反应液冷却至室温，加入50mL水，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-(环丙基甲氧基)苯甲醛13c(1.50g，无色油状物)，产率：85％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.57(s，1H)，7.84(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(t，J＝8.0Hz，1H)，7.02(t，J＝8.0Hz，1H)，6.95(d，J＝8.0Hz，1H)，3.94(d，J＝8.0Hz，2H)，1.30-1.35(m，1H)，0.65-0.70(m，2H)，0.35-0.40(m，2H).

第二步

2-(2-(环丙基甲氧基)苯基)环氧乙烷

将叔丁基硫代次碘酸盐(1.39g，6.82mmol)和氢氧化钾(955mg，17.04mmol)溶于30mL二甲亚砜中，加入2-(环丙基甲氧基)苯甲醛13c(1.00g，5.68mmol)，加热至80℃反应1小时。反应液冷却至室温，加入50mL水，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品2-(2-(环丙基甲氧基)苯基)环氧乙烷13d(1.00g，无色油状物)，产率：100％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.24(t，J＝8.0Hz，1H)，7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，6.94(t，J＝8.0Hz，1H)，6.86(d，J＝8.0Hz，1H)，4.30(t，J＝4.0Hz，1H)，3.83-3.93(m，2H)，3.16-3.19(m，1H)，2.73-2.75(m，1H)，1.26-1.32(m，1H)，0.62-0.67(m，2H)，0.36-0.39(m，2H).

第三步

2-(2-(环丙基甲氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇

将2-(2-(环丙基甲氧基)苯基)环氧乙烷13d(1.00g，5.26mmol)加入到搅拌的四氢-2H-吡喃-4-醇1c(1.62g，15.08mmol)和三氟甲磺酸铝(249mg，0.526mmol)中，室温反应3小时。向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到粗品2-(2-(环丙基甲氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇13e(70mg，无色油状物)，产率：33％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25(t，J＝8.0Hz，1H)，6.97(t，J＝8.0Hz，1H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，5.10-5.20(m，1H)，3.90-4.00(m，2H)，3.60-3.85(m，3H)，3.34-3.57(m，3H)，2.31-2.34(m，1H)，2.00-2.05(m，1H)，1.60-1.80(m，3H)，1.25-1.30(m，2H)，0.60-0.65(m，2H)，0.30-0.35(m，2H).

第四步

2-(6-氰基-1-(2-(2-(环丙基甲氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯

氮气保护下，将2-(6-氰基-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯1l(324mg，0.93mmol)、2-(2-(环丙基甲氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇13e(300mg，1.03mmol)、三苯基膦(406mg，1.55mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(314mg，1.55mmol)溶于15mL四氢呋喃中，加热至50℃反应8小时。向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，所的粗品进一步用硅胶薄板层析法(展开剂：A体系)纯化，得到粗品2-(6-氰基-1-(2-(2-(环丙基甲氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯13f(500mg，白色固体)，产率：78％。MS m/z(ESI)：623.9[M+1]

第五步

将2-(6-氰基-1-(2-(2-(环丙基甲氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯13f(500mg，0.80mmol)溶于5mL二氯甲烷中。加入1mL三氟乙酸，室温反应2小时。向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-(6-氰基-1-(2-(2-(环丙基甲氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸13(30mg，白色固体)，产率：7％。

MS m/z(ESI)：589.9[M+23]

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.51(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31(t，J＝8.0Hz，1H)，7.02(t，J＝8.0Hz，1H)，6.87(d，J＝8.0Hz，1H)，5.35-5.40(m，1H)，4.05-4.15(m，2H)，3.84-3.93(m，2H)，3.66-3.78(m，2H)，3.30-3.45(m，3H)，2.66(s，3H)，1.84(s，3H)，1.81(s，3H)，1.73-1.80(m，2H)，1.52-1.57(m，1H)，1.27-1.38(m，3H)，0.66-0.69(m，2H)，0.35-0.39(m，2H).

实施例14

2-(6-氰基-1-(2-(5-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸

第一步

5-氟-2-(2-氟乙氧基)苯甲醛

将5-氟-2-羟基苯甲醛14a(2.80g，20.0mmol)溶于30mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾(4.14g，30.0mmol)，室温搅拌5分钟，加入1-溴-2-氟乙烷14b(3.5mL，50.0mmol)，加热至65℃反应1小时。反应液冷却至室温，加入100mL水，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，用水(30mL×3)洗涤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到5-氟-2-(2-氟乙氧基)苯甲醛14c(3.60g，浅黄色固体)，产率：97％。

¹H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.47(d，J＝3.2Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.2，3.3Hz，1H)，7.30-7.22(m，1H)，6.97(dd，J＝9.1，3.8Hz，1H)，4.87(dd，J＝4.8，3.3Hz，1H)，4.75(dd，J＝4.8，3.3Hz，1H)，4.40-4.34(m，1H)，4.33-4.27(m，1H).

第二步

2-(5-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)环氧乙烷

将叔丁基硫代次碘酸盐(4.5g，22.03mmol)溶于12mL二甲亚砜中，加入氢氧化钾(3.0g，55.08mmol)，搅拌5分钟，加入5-氟-2-(2-氟乙氧基)苯甲醛14c(3.4g，18.36mmol)，加热至70℃反应1.5小时。反应液冷却至室温，加入100mL水，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品2-(5-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)环氧乙烷14d(3.2g，无色油状物)，产率：87％。

MS m/z(ESI)：200.9[M+1]

第三步

2-(5-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇

将四氢-2H-吡喃-4-醇1c(3.2g，31.2mmol)和三氟甲磺酸铝(296mg，0.63mmol)搅拌5分钟，加入2-(5-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)环氧乙烷14d(2.50g，12.5mmol)，室温反应1.5小时。加入20mL水，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-(5-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇14e(1.9g，无色油状物)，产率：50.4％。

¹H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.14(dd，J＝9.1，3.1Hz，1H)，6.97-6.86(m，1H)，6.77(dd，J＝8.9，4.2Hz，1H)，5.03(dd，J＝7.8，3.1Hz，1H)，4.78(dd，J＝7.5，3.4Hz，1H)，4.66(dd，J＝7.3，3.4Hz，1H)，4.22(dd，J＝4.8，3.2Hz，1H)，4.19-4.13(m，1H)，3.94(dd，J＝8.0，3.7Hz，2H)，3.81(d，J＝5.2Hz，1H)，3.73-3.62(m，1H)，3.54-3.45(m，1H)，3.39(dd，J＝8.7，6.3Hz，2H)，2.46(dd，J＝9.4，3.6Hz，1H)，1.98(ddd，J＝12.9，5.2，3.2Hz，1H)，1.80-1.72(m，1H)，1.67-1.57(m，2H).

第四步

2-(6-氰基-1-(2-(5-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯

氮气保护下，将2-(6-氰基-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯1l(300mg，0.86mmol)和三苯基膦(450mg，1.72mmol)溶于5mL四氢呋喃中。加入2-(5-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇14e(389mg，1.29mmol)于3mL四氢呋喃的溶液，再加入偶氮二甲酸二异丙酯(158.6μL，0.80mmol)，加完后，33℃反应8小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-(6-氰基-1-(2-(5-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯14f(80mg，黄色油状物)，产率：15％。

MS m/z(ESI)：633.9[M+1]

第五步

将2-(6-氰基-1-(2-(5-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯14f(80mg，0.126mmol)溶于5mL二氯甲烷中。加入1mL三氟甲磺酸，加完后，升至室温反应8小时。向反应液中加入5mL水，用二氯甲烷(3mL×2)萃取，合并有机相，用水(3mL×2)洗涤，滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到2-(6-氰基-1-(2-(5-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸14(12mg，类白色固体)，产率：16.4％。

MS m/z(ESI)：599.8[M+23]

¹H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23(dd，J＝8.6，3.0Hz，1H)，7.00(td，J＝8.1，3.3Hz，1H)，6.83(dd，J＝9.0，4.1Hz，1H)，5.32(d，J＝13.3Hz，1H)，4.85(dd，J＝43.2，34.0Hz，3H)，4.42-4.12(m，2H)，3.82-3.61(m，3H)，3.47-3.25(m，3H)，2.66(s，3H)，1.83(d，J＝19.2Hz，6H)，1.75(s，2H)，1.54(d，J＝8.2Hz，1H)，1.34(d，J＝8.8Hz，1H).

实施例15

2-(6-氰基-1-(2-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸

第一步

5-氟-2-(2-氟乙氧基)苯甲醛

将5-氟-2-羟基苯甲醛14a(1.40g，10.0mmol)、溴乙烷15a(1.31g，12.0mmol)和碳酸钾(2.76g，20.0mmol)溶于20mL N，N-二甲基甲酰胺中，室温反应l8小时。向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-乙氧基-5-氟苯甲醛15b(1.30g，白色固体)，产率：78％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.46(d，J＝4.0Hz，1H)，7.49-7.53(m，1H)，7.23-7.27(m，1H)，6.93-6.96(m，1H)，4.15(q，J＝8.0，16.0Hz，2H)，1.48(t，J＝8.0Hz，3H).

第二步

2-(2-乙氧基-5-氟苯基)环氧乙烷

将叔丁基硫代次碘酸盐(1.89g，9.28mmol)和氢氧化钾(1.30g，23.2mmol)溶于30mL二甲亚砜中，加入2-乙氧基-5-氟苯甲醛15b(1.30g，7.73mmol)，加热至80℃反应1小时。反应液冷却至室温，加入50mL水，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品2-(2-乙氧基-5-氟苯基)环氧乙烷15c(1.30g，浅黄色油状物)，产率：92％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ6.85-6.92(m，2H)，6.78-6.82(m，1H)，4.19-4.22(m，1H)，4.02-4.10(m，2H)，3.15-3.17(m，1H)，2.66-2.68(m，1H)，1.44(t，J＝8.0Hz，3H).

第三步

2-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇

将2-(2-乙氧基-5-氟苯基)环氧乙烷15c(1.30g，7.14mmol)加入到搅拌的四氢-2H-吡喃-4-醇1c(2.19g，21.4mmol)和三氟甲磺酸铝(339mg，0.71mmol)中，室温反应3小时。向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到粗品2-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇15d(700mg，无色油状物)，产率：35％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.12-7.16(m，1H)，6.90-7.00(m，1H)，6.70-6.80(m，1H)，5.00-5.05(m，1H)，3.90-4.05(m，5H)，3.65-6.75(m，1H)，3.35-3.55(m，4H)，2.27-2.30(m，1H)，1.95-2.05(m，1H)，1.70-1.80(m，1H)，1.60-1.70(m，1H)，1.41(t，J＝8.0Hz，3H).

第四步

2-(6-氰基-1-(2-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯

氮气保护下，将2-(6-氰基-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯1l(333mg，0.95mmol)、2-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇15d(300mg，1.06mmol)、三苯基膦(417mg，1.59mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(322mg，1.59mmol)溶于15mL四氢呋喃中，加热至50℃反应8小时。向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-(6-氰基-1-(2-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯15e(400mg，白色固体)，产率：62％。

MS m/z(ESI)：615.9[M+1]

第五步

将2-(6-氰基-1-(2-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯15e(400mg，0.65mmol)溶于5mL二氯甲烷中。加入1mL三氟乙酸，30℃反应2小时。向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-(6-氰基-1-(2-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸15(20mg，白色固体)，产率：6％。

MS m/z(ESI)：582.8[M+23]

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.21-7.24(m，1H)，6.96-7.01(m，1H)，6.80-6.85(m，1H)，5.28-5.30(m，1H)，4.20-4.30(m，2H)，4.01-4.09(m，2H)，3.65-3.80(m，2H)，3.31-3.45(m，3H)，2.66(s，3H)，1.70-1.82(m，7H)，1.55-1.60(m，1H)，1.45(t，J＝8.0Hz，3H)，1.25-1.40(m，2H).

实施例16

(R)-2-(6-氰基-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-N-甲氧基-2-甲基丙酰胺

第一步

氮气保护下，将(R)-2-(6-氰基-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-N-甲氧基-2-甲基丙酸3(20mg，0.038mmol)溶于1.5mL四氢呋喃中，加入O-甲基羟胺盐酸盐(19mg，0.23mmol)和N，N-二异丙基乙胺(49.1mg，0.38mmol)，搅拌3分钟，加入双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯(19.3mg，0.076mmol)，30℃反应1小时，补加双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯(38.6mg，0.15mmol)和N，N-二异丙基乙胺(49.1mg，0.38mmol)，室温反应3小时。加入10mL水，用乙酸乙酯(6mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(5mL×2)和饱和氯化钠溶液(5mL)洗涤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶薄板层析法(展开剂：B体系)纯化，得到(R)-2-(6-氰基-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-N-甲氧基-2-甲基丙酰胺16(5.0mg，白色固体)，产率：24％。

MS m/z(ESI)：578.8[M+23]

¹H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(s，1H)，7.50(d，J＝7.7Hz，1H)，7.38-7.26(m，1H)，7.02(t，J＝7.4Hz，1H)，6.84(d，J＝8.1Hz，1H)，5.41-5.26(m，1H)，4.07(s，1H)，3.99(s，1H)，3.81(s，6H)，3.75(d，J＝11.4Hz，2H)，3.45(d，J＝11.0Hz，1H)，3.35(s，2H)，2.61(s，3H)，1.80(d，J＝19.6Hz，6H)，1.72(s，1H)，1.54(s，1H)，1.42(s，2H).

实施例17

2-(6-氰基-1-(2-(2-(氰基甲氧基)-5-氟苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸

第一步

4-氟-2-乙烯基苯酚

将甲基三苯基溴化膦(6.75g，18.9mmol)溶于30mL无水四氢呋喃中，加入叔丁醇钾四氢呋喃溶液(18.9mL，18.9mmol，1M/THF)，室温下搅拌2小时。将5-氟-2-羟基苯甲醛14a(1.15g，8.2mmol)溶于5mL四氢呋喃中，备用；将反应液降温至-78℃，加入上述四氢呋喃溶液，自然升温至室温后，继续反应4小时。向反应液中加入100mL水，以乙酸乙酯(80mL×3)萃取，合并有机相，依次以水(80mL×2)和氯化钠饱和溶液(80mL×2)洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶薄板层析法(展开剂：A体系)纯化，得到4-氟-2-乙烯基苯酚17a(0.96g，黄色蜡状固体)，产率：84％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.10(dd，J＝9.6，3.2Hz，1H)，6.94-6.81(m，2H)，6.73(dd，J＝8.8，4.4Hz，1H)，5.73(d，J＝18.0Hz，1H)，5.39(d，J＝10.8Hz，1H)，5.07(s，1H).

第二步

2-(4-氟-2-乙烯基苯氧基)乙腈

将4-氟-2-乙烯基苯酚17a(0.4g，2.89mmol)和碳酸钾(0.8g，5.79mmol)溶于2mLN，N-二甲基甲酰胺中，室温下搅拌5分钟；加入2-溴乙腈17b(520.6mg，4.34mmol)，室温下反应1小时。向反应液中加入10mL水，以乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(5mL)洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到2-(4-氟-2-乙烯基苯氧基)乙腈17c(450mg，白色晶体)，产率：88％。

MS m/z(ESI)：177.9[M+1]

第三步

2-(4-氟-2-(环氧乙烷-2-基)苯氧基)乙腈

将2-(4-氟-2-乙烯基苯氧基)乙腈17c(450mg，2.54mmol)溶于2mL二氯甲烷中，加入间氯过氧苯甲酸(1.31g，7.62mmol)，室温下反应3小时。以饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤，以二氯甲烷(5mL×3)萃取，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到2-(4-氟-2-(环氧乙烷-2-基)苯氧基)乙腈17d(300mg，白色晶体)，产率：62％。

MS m/z(ESI)：194.1[M+1]

第四步

2-(4-氟-2-(2-羟基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)苯氧基)乙腈

将四氢-2H-吡喃-4-醇1c(476mg，4.66mmol)和三氟甲磺酸铝(36mg，0.075mmol)室温下搅拌20分钟，加入2-(4-氟-2-(环氧乙烷-2-基)苯氧基)乙腈17d(300mg，1.55mmol)，室温下继续反应2小时。向反应液中加入10mL水，以乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，以水(10mL×2)洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-(4-氟-2-(2-羟基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)苯氧基)乙腈17e(160mg，暗黄色油状物)，产率：35％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.22(dd，J＝8.4，2.8Hz，1H)，7.04-6.99(m，1H)，6.92(dd，J＝9.2，4.0Hz，1H)，4.98(dd，J＝8.0，3.6Hz，1H)，4.81(d，J＝5.2Hz，2H)，3.99-3.89(m，2H)，3.69-3.63(m，1H)，3.55-3.48(m，2H)，3.43-3.35(m，2H)，2.23(dd，J＝9.2，3.2Hz，1H)，2.03-1.99(m，1H)，1.81-1.77(m，1H)，1.68-1.63(m，2H).

第五步

2-(6-氰基-1-(2-(2-(氰基甲氧基)-5-氟苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯

氮气保护下，将2-(6-氰基-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯1l(180mg，0.54mmol)、2-(4-氟-2-(2-羟基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)苯氧基)乙腈17e(160mg，0.54mmol)和三苯基膦(283mg，1.08mmol)溶于3mL无水四氢呋喃中。冷却至0℃，加入偶氮二甲酸二异丙酯(218mg，1.08mmol)，加完后，升至室温反应18小时。向反应液中加入20mL水，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-(6-氰基-1-(2-(2-(氰基甲氧基)-5-氟苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯17f(300mg，白色固体)，产率：88.7％。

MS m/z(ESI)：570.8[M-55]

第六步

将2-(6-氰基-1-(2-(2-(氰基甲氧基)-5-氟苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯17f(300mg，0.48mmol)溶于3.5mL二氯甲烷中。冷却至0℃加入0.7mL三氟甲磺酸，加完后，升至室温反应3小时。向反应液中加入10mL水，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，用水(10mL×3)洗涤，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶薄板层析法(展开剂：B体系)纯化，得到2-(6-氰基-1-(2-(2-(氰基甲氧基)-5-氟苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸17(40mg，白色固体)，产率：14.6％。MS m/z(ESI)：552.8[M-H₂O+1]

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.30(dd，J＝8.6，3.0Hz，1H)，7.10-7.04(m，1H)，6.97(dd，J＝8.8，4.4Hz，1H)，5.29(dd，J＝8.4，3.6Hz，1H)，4.87(d，J＝8.4Hz，2H)，4.24-4.20(m，1H)，3.80-3.71(m，3H)，3.49-3.45(m，1H)，3.40-3.32(m，2H)，2.65(s，3H)，1.85(s，3H)，1.81(s，3H)，1.82-1.74(m，2H)，1.62-1.52(m，1H)，1.42-1.36(m，1H).

实施例18

2-(6-氰基-1-(2-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸

第一步

5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛

将5-氟-2-羟基苯甲醛14a(1.40g，10mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷18a(2.08g，15mmol)和碳酸钾(3.45g，25mmol)溶于20mL N，N-二甲基甲酰胺中，50℃下反应4小时。向反应液中加入50mL水，以乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛18b(1.6g，白色固体)，产率：80％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.47(d，J＝3.2Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.4，3.2Hz，1H)，7.25-7.22(m，1H)，6.98(dd，J＝9.2，4.0Hz，1H)，4.23(t，J＝4.4Hz，2H)，3.80(t，J＝4.8Hz，2H)，3.46(s，3H).

第二步

2-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)环氧乙烷

将5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛18b(1.6g，8.07mmol)、三甲基碘化硫(1.98g，9.69mmol)和氢氧化钾(1.36g，24.2mmol)溶于30mL二甲亚砜中，80℃下反应1小时。向反应液中加入100mL水，以乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(100mL×3)洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到2-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)环氧乙烷18c(1.6g，浅黄色油状物)，产率：94％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ6.93-6.88(m，1H)，6.86-6.81(m，2H)，4.23-4.22(m，1H)，4.17-4.10(m，2H)，3.76(t，J＝4.8Hz，2H)，3.45(s，3H)，3.15(dd，J＝5.6，4.0Hz，1H)，2.66(dd，J＝6.0，2.4Hz，1H).

第三步

2-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇

将四氢-2H-吡喃-4-醇1c(2.3g，22.6mmol)和三氟甲磺酸铝(358mg，0.754mmol)室温下搅拌20分钟，加入2-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)环氧乙烷18c(1.6g，7.54mmol)，室温下继续反应3小时。向反应液中加入100mL水，以乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，依次以水(10mL)和饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(展开剂：A体系)纯化，得到2-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇18d(900mg，黄色油状物)，产率：38％。

MS m/z(ESI)：336.9[M+23]

第四步

2-(6-氰基-1-(2-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯

氮气保护下，将2-(6-氰基-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯1l(348mg，0.999mmol)、2-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇18d(350mg，1.11mmol)和三苯基膦(437mg，1.67mmol)溶于15mL无水四氢呋喃中。冷却至0℃，加入偶氮二甲酸二异丙酯(337mg，1.67mmol)，加完后，60℃下反应8小时。向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL×2)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-(6-氰基-1-(2-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯18e(200mg，浅黄色油状)，产率：31.1％。

MS m/z(ESI)：645.9[M+1]

第五步

将2-(6-氰基-1-(2-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯18e(200mg，0.31mmol)溶于5mL二氯甲烷中。冷却至0℃加入1mL三氟甲磺酸，加完后，升至室温反应3小时。向反应液中加入20mL水，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(20mL×2)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶薄板层析法(展开剂：B体系)纯化，得到2-(6-氰基-1-(2-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸18(10mg，白色固体)，产率：5.5％。

MS m/z(ESI)：589.9[M+1]

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.25-7.23(m，1H)，6.70-6.95(m，1H)，6.78(dd，J＝8.4，4.0Hz，1H)，5.32(d，J＝8.4Hz，1H)，4.56(t，J＝11.2Hz，1H)，4.27-4.19(m，2H)，4.05-3.97(m，3H)，3.93-3.86(m，2H)，3.51-3.49(m，1H)，3.47(s，3H)，3.43-3.36(m，2H)，2.67(s，3H)，2.07-2.06(m，1H)，2.05(s，3H)，1.85(s，3H)，1.81-1.80(m，1H)，1.70-1.63(m，2H).

实施例19

(R)-2-(6-氰基-1-(2-(2-乙氧基-5-氟-苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸

第一步

(R)-2-(6-氰基-1-(2-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸

将2-(6-氰基-1-(2-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸15(120mg，0.21mmol)进一步采用超临界流体色谱(SFC)法，用高效液相制备色谱和手性柱对手性异构体进行拆分(手性柱Chiralpak AD，250×30mm I.D.，10μm；60mL/min；流动相A for CO₂andB for ETOH(0.1％NH₃.H₂O))进行拆分，得到(R)-2-(6-氰基-1-(2-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸19(69.47mg，白色固体)，产率：57.9％；100.0％ee，保留时间：4.55min。

MS m/z(ESI)：582.8[M+23]

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.24-7.21(m，1H)，7.01-6.96(m，1H)，6.85-6.80(m，1H)，5.28-5.26(m，1H)，4.30-4.20(m，1H)，4.09-4.01(m，2H)，3.80-3.65(m，2H)，3.45-3.40(m，2H)，3.38-3.30(m，2H)，2.65(s，3H)，1.71(s，3H)，1.70(s，3H)，1.82-1.70(m，2H)，1.60-1.55(m，2H)，1.45(t，J＝8.0Hz，3H).

实施例20

(R)-2-(6-氰基-1-(2-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酰胺

第一步

将(R)-2-(6-氰基-1-(2-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸19(20mg，0.0357mmol)、氯化铵(4.8mg，0.0893mmol)、N，N′-二环己基碳酰亚胺(11mg，0.0536mmol)和4-二甲氨基吡啶(6.6mg，0.0536mmol)溶于5mL二氯甲烷中，40℃下反应8小时。向反应液中加入50mL水，以乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶薄板层析法(展开剂：B体系)纯化，得到(R)-2-(6-氰基-1-(2-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酰胺20(8.0mg，白色固体)，产率：40％。

MS m/z(ESI)：541.8[M-H₂O+1]

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.24-7.21(m，1H)，7.01-6.96(m，1H)，6.85-6.80(m，1H)，5.42(s，2H)，5.28-5.26(m，1H)，4.30-4.20(m，1H)，4.09-4.01(m，2H)，3.80-3.65(m，2H)，3.45-3.40(m，2H)，3.38-3.30(m，2H)，2.65(s，3H)，1.71(s，3H)，1.70(s，3H)，1.82-1.70(m，2H)，1.60-1.55(m，2H)，1.45(t，J＝8.0Hz，3H).

实施例21

(R)-2-(6-氰基-1-(2-(5-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸

第一步

2-(6-氰基-1-(2-(5-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸14(435mg，0.75mmol)进一步通过超临界流体色谱(SFC)法，用高效液相制备色谱和手性柱对手性异构体进行拆分(手性柱Chiralpak AD，250×30mm I.D.，10μm；60mL/min；流动相Afor CO₂and B for ETOH(0.1％NH₃.H₂O))进行拆分，得到(R)-2-(6-氰基-1-(2-(5-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2，4-二氧代-1，2-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸21(109.31mg，白色固体)，产率：25.1％；100.0％ee，保留时间：4.71min。

MS m/z(ESI)：599.8[M+23]

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.23(dd，J＝8.8，3.6Hz，1H)，7.00(td，J＝8.8，3.2Hz，1H)，6.83(dd，J＝8.8，4.0Hz，1H)，5.32(dd，J＝9.2，3.6Hz，1H)，4.96-4.72(m，2H)，4.34-4.27(m，2H)，4.24-4.20(m，1H)，3.77-3.72(m，2H)，3.69-3.65(m，1H)，3.45-3.28(m，3H)，2.65(s，3H)，1.82(s，3H)，1.78(s，3H)，1.75-1.73(m，2H)，1.59-1.50(m，1H)，1.38-1.30(m，1H).

生物学评价

测试例1、本发明化合物对ACC1和ACC2的酶活性抑制IC₅₀的测定

以下方法用于测定本发明优选化合物在体外条件下对重组人源ACC1、ACC2蛋白的酶活性的抑制程度。

本方法原理基于由ACC蛋白催化乙酰辅酶A生成丙二酰辅酶A的反应。该反应过程中会消耗ATP并生成ADP。通过采用来自Promega(普洛麦格)的ADP-GloTM激酶试剂盒可以将反应生成的ADP重新转化为ATP，这部分ATP可与试剂盒中的荧光素酶-荧光素发生反应，并生成化学发光信号。因此通过测量化学发光信号的强度，可以反映催化反应中生成的ADP量，从而间接测定ACC蛋白的酶活性以及受试化合物对于酶活性的影响。所使用的主要试剂包括：ACC1，ACC2蛋白(购于BPS bioscience，ACC1货号50200，ACC2货号50201)，乙酰辅酶A(acetyl-CoA，购于Sigma，货号A2056)，NaHCO3(购于Sigma，货号S6014)，ADP-Glo^TM Kinaseassay kit(购于Promega，货号V9102)。

测试流程简述如下：首先配制反应所需的1x缓冲液，其组成如下：50mM HEPES(pH7.4购于Invitrogen，货号15630)，2mM氯化镁(MgCl₂，购于Sigma，货号M1028)，2mM柠檬酸钾(Potassium citrate，购于Sigma，货号89306)，0.01％Brij-35detergent(购于Merck，货号203728)，2mM DTT(购于Sigma，货号D0632)。将测试用化合物粉末溶解于DMSO配制为10mM浓度的贮存液，随后依次进行3倍稀释配制成测试所需浓度，每个化合物设10个浓度点，浓度范围为10μM-0.5nM。首先向384孔微孔板中加入适量的ACC蛋白(2nM)，再向各孔中加入已稀释好的不同浓度的测试化合物溶液，每个浓度设有复孔对照，同时设置溶剂对照(空白组)，阴性对照组(DMSO组)。随后将384孔板在微孔板振荡器上振荡混匀后，在室温条件下孵育15分钟。之后向各孔中加入以前述缓冲液稀释的含有ATP，乙酰辅酶A和NaHCO3的底物混合液以开始反应，三组分的终浓度分别为ATP 20μM，乙酰辅酶A 10μM，NaHCO3 30mM。在室温下反应30分钟后，依照ADP-Glo^TM Kinase assay kit试剂盒说明书中的方法，向各孔中加入对应的反应液和检测液(具体操作方法可参考试剂盒说明书)，最后在Envision2104多功能酶标仪(Perkin Elmer)上测定各孔的相对光单位(RLU)数值。某一浓度下化合物抑制ACC酶活性的百分比抑制率按以下公式进行计算：

抑制率％＝[(阴性对照孔RLU平均值-空白孔RLU平均值)-(测试孔RLU平均值-空白孔RLU平均值)]/(阴性对照孔RLU平均值-空白孔RLU平均值)*100

最后在GraphPad Prism5软件中对化合物的浓度对数值和相应浓度的百分比抑制率进行非线性回归分析得到该化合物的半数抑制浓度值(IC₅₀)。

表1本发明化合物对ACC1和ACC2酶活性抑制的IC₅₀数据

备注：ND表示未测定。

结论：本发明的化合物对于ACC1酶和ACC2酶均具有较好的抑制作用。

测试例2、本发明化合物SD大鼠口服药代动力学研究

1、摘要

以SD大鼠为受试动物，采用LC/MS/MS法测定大鼠灌胃给予实施例19化合物后，测定其不同时刻血浆和肝脏中的药物浓度，研究本发明化合物在大鼠体内的药代动力学特征。

2、实验方案

2.1实验药品与动物

实施例19化合物；

健康成年SD雄性大鼠6只，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司，动物体重：180-220g。

2.2药物配置与给药

称取适量的实验药品，加入0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)，研磨制成配置成1mg/mL悬浮液；

健康成年SD雄性大鼠6只，分为2组，禁食过夜后分别灌胃给药，给药剂量为10mg/kg，给药体积为10mL/kg，给药后2小时给食。

2.3样品采集

经颈静脉穿刺采血，每个样品采集约0.25mL，肝素钠抗凝，采集后放置冰上。采血时间点如下：

第一组动物：

采血时间：给药前，给药后0.083小时，0.25小时，0.5小时，1小时，2小时，4小时，6小时，8小时和24小时。

第二组动物：于给药后0.5小时安乐死并采集肝脏组织，3只/时间点。

血液样本采集后置于冰上，离心分离血浆(离心条件：8000转/分钟，6分钟，2-8℃)。收集的血浆分析前存放于-80℃。

采用LC-MS/MS进行分析化合物灌胃给药后大鼠血浆和肝脏中待测化合物的含量。

3、药代动力学参数结果

本发明的实施例19化合物的药代动力学参数如下：

结论：本发明化合物19药代吸收良好，具有较好的药代动力学性质；同时给药0.5小时后，肝脏中药物浓度为：46830±14015ng/mL，实施例19化合物在肝脏中有较好的富集。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims

1.式(II)所示的化合物：

或其可药用的盐，

其中：

L¹选自C₁-C₄亚烷基；

R¹选自C₁-C₄烷基；

R²选自C(O)NR⁸R⁹或-C(O)R⁶；

R⁷各自独立地选自卤素、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基，其中所述的C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基任选被选自卤素、氰基、C₁-C₄烷氧基或C₃-C₆环烷基的取代基所取代；

R⁶、R⁸和R⁹各自独立地选自氢原子、-OR¹²、羟基或杂环基，所述杂环基为5至7元单环杂环基，其包含1、2或3个选自氮、氧和/或硫中的原子；

R¹²为C₁-C₄烷基；

m为1、2、3、4或5。

2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其中所述式(II)所示的化合物具有式(III)所述的结构：

其中：

m为1、2、3、4或5；且

L¹、R¹、R²、R⁶和R⁷的定义如权利要求1中所述。

3.根据权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其中所述式(II)所示的化合物具有式(IV)所述的结构：

其中：

m为1、2、3、4或5；且

L¹、R¹、R²、R⁶和R⁷的定义如权利要求1中所述。

4.根据权利要求1～3任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中R¹为甲基。

5.根据权利要求1～3任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中L₁为：

6.根据权利要求1～3任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中R⁶选自四氢吡喃基。

7.根据权利要求1～3任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中R⁷选自甲氧基、乙氧基、氟、三氟甲基、二氟甲氧基、氟代乙氧基或环丙基甲氧基。

8.根据权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其中所述式(II)所示的化合物选自：

9.一种药物组合物，含有有效剂量的根据权利要求1～8中任一项所述的化合物或其可药用的盐，以及任选的可药用的载体、赋形剂或它们的组合。

10.根据权利要求1～8中任一项所述的化合物或其可药用的盐或根据权利要求9所述的药物组合物在制备用作ACC抑制剂的药物中的用途。

11.根据权利要求1～8中任一项所述的化合物或其可药用盐或根据权利要求9所述的药物组合物在制备用于预防或治疗与ACC相关的疾病或状况的药物中的用途。

12.根据权利要求11的用途，其中所述疾病或状况选自代谢类疾病、癌症、真菌、寄生虫或细菌感染。

13.根据权利要求11的用途，其中所述疾病或状况选自肝脂肪变性、非酒精性脂肪肝、代谢综合征、普拉德-威利综合征(Prader-Willi syndrome)、巴德-毕德氏综合征(Bardet-Biedl syndrome)或科恩综合征(Cohen syndrome)或MOMO综合征、肝细胞癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胃癌、结直肠癌、头颈部肿瘤、黑色素瘤、卵巢癌或宫颈癌。

14.根据权利要求13所述的用途，其中所述代谢综合征选自肥胖症、血脂异常、II型糖尿病。

15.根据权利要求14所述的用途，其中所述血脂异常选自高脂血症。