JP2021134211A - Nafld/nashおよび関連疾患の処置のための組合せ - Google Patents
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Abstract
【課題】医薬、例えば、経口医薬を提供すること。【解決手段】脂肪肝疾患および関連疾患または障害を、治療有効量の、約25mgから約1200mgまでの(S)−2−(5−((3−エトキシピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩と、約5mgから約40mgまでの4−(4−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボニル)−6−メトキシピリジン−2−イル)安息香酸または薬学的に許容できるその塩とを含む組成物で処置するための方法。
Description
本発明は、脂肪肝疾患およびそれに関連する疾患の処置のための、(S)−2−(5−((3−エトキシピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩と、4−(4−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボニル)−6−メトキシピリジン−2−イル)安息香酸または薬学的に許容できるその塩とを含む、新たな医薬組成物にも関する。
非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)は、全死因死亡率、肝硬変および末期肝疾患の増大、心血管死亡率の増大、ならびに肝臓関連および非肝臓関連がん両方の発生率の増大に関連する、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD、5%以上の肝臓脂肪症の存在として定義される)の臨床的および組織学的サブセットである(Sanyalら、Hepatology 2015;61(4):1392〜1405)。NAFLDは、代謝症候群の肝臓の兆候であり、脂肪症、NASH、線維症、肝硬変および最終的に肝細胞癌を包含する一連の肝臓の状態である。NAFLDおよびNASHは、肝臓の脂質の上昇がある個体の最も大きな割合を占めることから、原発性脂肪肝疾患とみなされる。NAFLD/NASHの重症度は、脂質、炎症性細胞浸潤、肝細胞風船化の存在、および線維症の程度に基づく。現時点では、処置の選択肢は関連状態の管理に限定される(EASL−EASD−EASO Clinical Practice Guidelines、J.Hepatol.2016;64(6):1388〜1402)。
脂質代謝の変化が、NAFLDおよびNASHの分子病因に寄与すると仮定されてきた。脂肪症は、NASHの病因の、必要だが十分ではない構成要素である(Day CおよびJames O.、Hepatology.1998;27(6):1463〜6)。これと一致して、複数の研究が、脂肪症の重症度により、併発する脂肪性肝炎のリスクおよび肝硬変への進行のリスクが予測されることを実証している(Sorensenら、Lancet.1984;2(8397):241〜4;Wanless IおよびLentz J、Hepatology 1990;12(5):1106〜10;Reeves Hら、J.Hepatol.1996;25(5):677〜83)。肝臓脂肪症は、トリグリセリド生成/肝臓への取り込みおよびクリアランス/除去における不均衡の結果である(Cohen JCら、Science.2011;332(6037):1519〜1523)。NAFLD/NASHの発生を支持する代謝原動力である脂肪症を低減させることは、肝臓炎症および線維症におけるその後の改善をもたらすであろうという仮説が立てられている。
アセチル−CoAカルボキシラーゼ(ACC)およびジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ2(DGAT2)は、脂質代謝を調節する2つの主要な酵素である。ACCは、デノボ脂質生成(DNL)のプロセスにおける必須かつ律速なステップを触媒する(Saggerson D、Annu.Rev.Nutr.2008;28:253〜72)。さらに、ACCは、酵素カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ1(CPT1)のアロステリック調節により、脂肪酸のミトコンドリアベータ酸化も調節する(Saggerson、2008;Waite MおよびWakil SJ.J.Biol.Chem.1962;237:2750〜2757)。新たに出現したデータは、ACC阻害によるDNLの抑制が、Tヘルパー17系統の炎症性インターロイキン−17(IL−17)分泌T細胞(Th17細胞)の形成を制限し、抗炎症FoxP3(+)調節T(Treg)細胞の発生を有利にすることによって、炎症を直接低減させ得ることも示唆する(Berod Lら、Nat.Med.2014;20(11):1327〜33)。
ACC活性の阻害は、少なくとも2つの独立した機序により、NASH患者にとって有益であると仮定される。上記でまとめた通り、NAFLDを持つヒトは、肝臓のDNLの著しい上昇を示し、薬理学的な肝臓ACC阻害によるこのフラックス増大の正常化は、脂肪症を低減させると仮定される。加えて、脂肪酸酸化を増大させるACC阻害剤の効果は、肝臓脂肪含有量を低減させることにも寄与し得る。これと一致して、ACC阻害剤は、DNLを阻害することが示されている。Griffith DAら、J.Med.Chem.2014;57(24):10512〜10526;Kim CWら、Cell Metab.2017;26、394〜406;Stiede Kら、Hepatology.2017;66(2):324〜334;Lawitz EJら、Clin Gastroenterol Hepatol.2018(https://doi.org/10.1016/j.cgh.2018.04.042)を参照されたい。加えて、IL−17分泌T細胞におけるDNLの阻害は、NASH病因において重要となり得る経路である(Rau Mら、J.Immunol.2016;196(1):97〜105)炎症性Th17細胞の形成を制限し(Berodら、2014)、抗炎症Treg細胞の発生を有利にすることによって、肝臓炎症を抑制することが期待されている。さらに、ACC阻害は、星状細胞活性化および線維症を低減させ得る(Rossら、2019)。
トリグリセリドまたはトリアシルグリセロール(TG)は、哺乳動物におけるエネルギー貯蔵の主要な形態を表す。TGは、グリセロールと、様々な鎖長および飽和度の3つの脂肪酸との順次エステル化によって形成される(Coleman,R.A.およびMashek,D.G.2011.Chem.Rev.111:6359〜6386)。腸または肝臓において合成されたTGは、カイロミクロンまたは超低比重リポタンパク質(VLDL)にそれぞれ包まれ、末梢組織に移出され、そこで、リポタンパク質リパーゼ(LPL)によって、それらの構成要素である脂肪酸およびグリセロールに加水分解される。結果として生じた非エステル化脂肪酸(NEFA)は、さらに代謝されてエネルギーを生成するか、または再エステル化され、貯蔵されるかのいずれかであり得る。
正常な生理的条件下では、エネルギー密度の高いTGは、それを放出する需要があるまで、種々の脂肪蓄積部内に隔離されたままであり、需要があるとすぐに、グリセロールおよび遊離脂肪酸に加水分解され、次いで、これが血流中に放出される。このプロセスは、種々の生理的条件下でTG貯蔵の沈着および動員を促進する、インスリン、およびカテコールアミン等のホルモンの反対作用によって、厳密に調節される。食後の状況では、インスリンが脂肪分解を阻害する作用をし、それにより、NEFAの形態でのエネルギーの放出を制限し、脂肪蓄積部における食事中の脂質の適切な貯蔵を確実にする。しかしながら、2型糖尿病患者では、脂肪分解を抑制するインスリンの能力が向上し、脂肪細胞からのNEFAフラックスが不適切に上昇する。これが今度は、筋肉および肝臓等の組織への脂質の送達の増大をもたらす。エネルギー需要の非存在下では、TGおよびジアシルグリセロール(DAG)等の他の脂質代謝物が蓄積し、インスリン感受性の喪失を引き起こし得る(Erion,D.M.およびShulman,G.I.2010.Nat Med 16:400〜402)。筋肉におけるインスリン抵抗性は、グルコース取り込みおよびグリコーゲン貯蔵の低減を特徴とするのに対し、肝臓では、インスリンシグナル伝達の喪失が、グルコース生産量の調節不全、および2型糖尿病の特質であるTGリッチVLDLの過剰生成を生み出す(Choi,S.H.およびGinsberg,H.N.2011.Trends Endocrinol.Metab.22:353〜363)。TGが豊富なVLDL、いわゆるVLDL1粒子の分泌の上昇は、冠状動脈性心疾患のリスク上昇に関連するLDLのアテローム生成促進的な亜画分であるスモールデンス低比重リポタンパク質(sdLDL)の生成を刺激すると考えられる(St−Pierre,A.C.ら、2005.Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.25:553〜559)。
哺乳動物では、2つのジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ(DGAT)酵素(DGAT1およびDGAT2)が特徴付けられている。これらの酵素は、同じ酵素反応を触媒するが、それらのそれぞれのアミノ酸配列は無関係であり、異なった遺伝子ファミリーを占有する。DGAT1をコードする遺伝子に破壊を抱えるマウスは、食事誘導性肥満に耐性があり、エネルギー消費および活性の上昇を有する(Smith,S.J.ら、2000.Nat Genet 25:87〜90)。Dgat1−/−マウスは、カイロミクロンの吸収後(postaborpative)放出の調節不全を呈し、腸細胞内に脂質を蓄積する(Buhman,K.K.ら、2002.J.Biol.Chem.277:25474〜25479)。これらのマウスにおいて観察される代謝的に有利な表現型は、腸におけるDGAT1発現の喪失によって駆動されることが示唆されている(Lee,B.ら、2010.J.Lipid Res.51:1770〜1780)。重要なことに、雌Dgat1−/−マウスの授乳における欠陥にもかかわらず、これらの動物は、TGを合成する能力を保持し、さらなるDGAT酵素の存在を示唆している。この観察および真菌モルティエレラ・ラマニアナ(Mortierella ramanniana)からの第2のDGATの単離が、DGAT2の同定および特徴付けにつながった(Yen,C.L.ら、2008.J.Lipid Res.49:2283〜2301)。
DGAT2は、肝臓および脂肪において高度に発現され、DGAT1とは異なり、DAGに対する申し分ない基質特異性を呈する(Yen,C.L.、2008)。げっ歯類におけるDGAT2遺伝子の欠失は、子宮内発育不良、重度の脂肪血症、皮膚バリア機能異常および出生後早期死亡をもたらす(Stone,S.J.ら、2004.J.Biol.Chem.279:11767〜11776)。DGAT2の喪失によって引き起こされる致死性により、DGAT2の生理的役割に関する我々の理解のほとんどは、代謝性疾患のげっ歯類モデルにおけるアンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)を用いて実施される研究に由来する。この設定では、肝臓DGAT2の阻害は、血漿リポタンパク質プロファイルにおける改善(総コレステロールおよびTGにおける減少)および肝臓の脂質負荷の低減をもたらし、これには、インスリン感受性および全身グルコースコントロールの改善が付随していた(Liu,Y.ら、2008.Biochim.Biophys.Acta 1781:97〜104;Choi,C.S.ら、2007.J.Biol.Chem.282:22678〜22688;Yu,X.X.ら、2005.Hepatology 42:362〜371)。これらの観察の根底にある分子機序は完全には解明されていないが、DGAT2の抑制は、ステロール応答エレメント結合タンパク質1c(SREBP1c)およびステアロイルCoA−デサチュラーゼ1(SCD1)を含む、脂質生成(lipogensis)に関与するタンパク質をコードする複数の遺伝子の発現の下方調節をもたらすことが明らかである(Choi、2007;Yu、2005)。並行して、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ1(CPT1)等の遺伝子の発現増大から明らかなように、酸化的経路が誘導される(Choi、2007)。これらの変化の最終結果は、肝臓DAGおよびTG脂質のレベルを減少させることであり、これが今度は、肝臓におけるインスリン応答性の改善につながる。さらに、DGAT2阻害は、肝臓VLDL TG分泌、および循環コレステロールレベルの低減を抑制する。最後に、おそらく新たに合成されたAPOBタンパク質の脂質化のためのTGの供給の減少により、血漿アポリポタンパク質B(APOB)レベルが抑制された(Liu、2008;Yu、2005)。血糖コントロールおよび血漿コレステロールプロファイルの両方に対するDGAT2阻害の有益な効果は、この標的が代謝性疾患の処置において貴重であるかもしれないことを示唆している(Choi、2007)。加えて、DGAT2活性の抑制が肝臓の脂質蓄積の低減をもたらすという観察は、この酵素の阻害剤がNASHの処置において有用性を有するかもしれないことを示唆している。
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上記を考慮すると、(S)−2−(5−((3−エトキシピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミジン−5−カルボキサミド(DGAT2阻害剤)または薬学的に許容できるその塩と、4−(4−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボニル)−6−メトキシピリジン−2−イル)安息香酸(ACCI阻害剤)または薬学的に許容できるその塩との組合せを含有する医薬、例えば、経口医薬の必要性が存在する。本明細書において記述される具体的な組合せは、この既存のニーズを満たす。
本発明は、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝線維症を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、ならびに肝硬変および肝細胞癌または代謝関連疾患を伴う非アルコール性脂肪性肝炎から選択される疾患または状態を処置するための方法であって、それを必要とするヒトに、治療有効量の、約5mgから約1200mgまでの(S)−2−(5−((3−エトキシピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩と、約5mgから約60mgまでの4−(4−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボニル)−6−メトキシピリジン−2−イル)安息香酸または薬学的に許容できるその塩とを含む組成物を投与するステップを含む方法を対象とする。
本発明は、脂肪肝、アルコール性脂肪肝疾患、アルコール性脂肪性肝炎、肝線維症を伴うアルコール性脂肪性肝炎、肝硬変を伴うアルコール性脂肪性肝炎、ならびに肝硬変および肝細胞癌または代謝関連疾患を伴うアルコール性脂肪性肝炎から選択される疾患または状態を処置するための方法であって、それを必要とするヒトに、治療有効量の、約5mgから約1200mgまでの(S)−2−(5−((3−エトキシピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩と、約5mgから約60mgまでの4−(4−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボニル)−6−メトキシピリジン−2−イル)安息香酸または薬学的に許容できるその塩とを含む組成物を投与するステップを含む方法も対象とする。
本発明は、アテローム性動脈硬化、脳卒中、心筋梗塞、大動脈血管疾患、脳血管疾患、腎臓血管疾患、心不全、心房細動または冠状動脈性心疾患から選択される心血管疾患または状態を処置するための方法であって、それを必要とするヒトに、治療有効量の、約5mgから約1200mgまでの(S)−2−(5−((3−エトキシピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩と、約5mgから約60mgまでの4−(4−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボニル)−6−メトキシピリジン−2−イル)安息香酸または薬学的に許容できるその塩とを含む組成物を投与するステップを含む方法も対象とする。
本発明は、肥満、脂質異常症、2型真性糖尿病、2型真性糖尿病患者における血糖コントロール、耐糖能異常(IGT)の状態、空腹時血漿グルコース異常の状態、代謝症候群、症候群X、高血糖症、高インスリン血症、インスリン抵抗性またはグルコース代謝異常から選択される代謝性疾患または状態を処置するための方法であって、それを必要とするヒトに、治療有効量の、約5mgから約1200mgまでの(S)−2−(5−((3−エトキシピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩と、約5mgから約60mgまでの4−(4−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボニル)−6−メトキシピリジン−2−イル)安息香酸または薬学的に許容できるその塩とを含む組成物を投与するステップを含む方法も対象とする。
先述の概要および下記の詳細な記述はいずれも、例示的かつ説明的なものにすぎず、特許請求される通りの本発明の制限ではないことを理解されたい。
本発明は、本発明の例示的な実施形態の下記の詳細な記述およびその中に含まれる例を参照することにより、より容易に理解され得る。
本発明は、作製のための具体的な合成方法に限定されず、それらは当然変動し得ることを理解されたい。本明細書において使用される術語は、特定の実施形態を記述することのみを目的とし、限定的であることを意図したものではないことも理解されたい。本明細書においておよびこの後の請求項において、若干数の用語を参照することになり、これらは下記の意味を有すると定義されるものとする。
本明細書において使用される場合、「a」または「an」は、1つまたは複数を意味し得る。請求項において使用される場合、語「を含む」と併せて使用される際は、語「a」または「an」は、1つまたは1つ超を意味し得る。本明細書において使用される場合、「別の」は、少なくとも第2またはそれ以上を意味し得る。
用語「約」は、それが表す公称値のプラスまたはマイナス10%の近似を表示する相対的な用語を指す。本開示の分野では、このレベルの近似は、該値がより狭い範囲を必要とするように具体的に述べられているのでない限り、適切である。
「化合物」は、本明細書において使用される場合、本明細書において記述される化合物、または、配座異性体(例えば、シスおよびトランス異性体)およびすべての光学異性体(例えば、鏡像異性体およびジアステレオマー)、そのような異性体のラセミ、ジアステレオマーおよび他の混合物、ならびに溶媒和物、水和物、同形体、多形体、互変異性体、エステル、塩形態およびプロドラッグを含む、任意の薬学的に許容できる誘導体もしくは変化物を含む。表現「プロドラッグ」は、投与後に何らかの化学的または生理的プロセスを介してインビボで薬物を放出する薬物前駆体である化合物を指す(例えば、プロドラッグが生理的pHにされてまたは酵素作用を介して所望の薬物形態に変換される)。例示的なプロドラッグは、開裂時に対応する遊離酸を放出し、本発明の化合物のそのような加水分解性エステル形成残基は、カルボキシル部分を有するものを含むがこれらに限定されず、ここで、遊離水素は、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C7)アルカノイルオキシメチル、4から9個までの炭素原子を有する1−(アルカノイルオキシ)エチル、5から10個までの炭素原子を有する1−メチル−1−(アルカノイルオキシ)−エチル、3から6個までの炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、4から7個までの炭素原子を有する1−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、5から8個までの炭素原子を有する1−メチル−1−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、3から9個までの炭素原子を有するN−(アルコキシカルボニル)アミノメチル、4から10個までの炭素原子を有する1−(N−(アルコキシカルボニル)アミノ)エチル、3−フタリジル、4−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−4−イル、ジ−N,N−(C1〜C2)アルキルアミノ(C2〜C3)アルキル(β−ジメチルアミノエチル等)、カルバモイル−(C1〜C2)アルキル、N,N−ジ(C1〜C2)アルキルカルバモイル−(C1〜C2)アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ(C2〜C3)アルキルによって置きかえられている。
「患者」は、例えば、モルモット、マウス、ラット、スナネズミ、ネコ、ウサギ、イヌ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ウマ、サル、チンパンジーおよびヒト等の温血動物を指す。「哺乳動物」は、患者である。
「薬学的に許容できる」が意味するのは、物質または組成物が、製剤を構成する他の原料および/またはそれにより処置される哺乳動物と、化学的にかつ/または毒物学的に適合性でなくてはならないことである。
本明細書において使用される場合、下記の用語は、医薬作用物質の投与のための一般的な意味を有する:QDは1日1回を意味し、BIDは1日2回を意味する。
本明細書において使用される場合、用語「選択性」または「選択的」は、第2のアッセイにおける同じ化合物の効果と比較した、第1のアッセイにおける化合物のより優れた効果を指す。例えば、「消化管選択的」化合物では、第1のアッセイは腸における化合物の半減期についてのものであり、第2のアッセイは肝臓における化合物の半減期についてのものである。
「治療有効量」は、本明細書において記述される特定の疾患、状態または障害を処置する、本明細書において記述される化合物の量を意味する。「治療有効量」は、本明細書において記述される特定の疾患、状態または障害を処置する、ある量の(S)−2−(5−((3−エトキシピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミジン−5−カルボキサミドと組み合わせた、ある量の別の化合物と組み合わせていてもよい、4−(4−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボニル)−6−メトキシピリジン−2−イル)安息香酸の量も意味し得る。
用語「処置すること」、「処置する」または「処置」は、本明細書において使用される場合、予防的、すなわち、防護的;緩和的処置、すなわち、患者の疾患(または状態)または疾患(または状態)に関連する任意の組織損傷の進行を、和らげる、緩和するまたは減速させる;処置が開始されたら患者の疾患(または状態)が緩和されるだけでなく疾患(または状態)に関連する任意の組織損傷がより良好な状態になる好転を内包する。この後者は、例えば、限定ではないが、下記のいずれか1つまたは複数から起こり得る:肝生検に基づくNASH消散のおよび/もしくは線維症スコアにおける改善からの実証;肝硬変、肝細胞癌および/もしくは他の肝臓関連の転帰への進行の発生率が低いこと;非アルコール性脂肪性肝炎活性の血清もしくは撮像ベースのマーカーのレベルの低減もしくは改善;非アルコール性脂肪性肝炎疾患活動性の低減もしくは改善;または非アルコール性脂肪性肝炎の医学的結果における低減。
本発明の化合物は、不斉またはキラル中心を含有してよく、したがって、異なる立体異性形態で存在し得る。別段の定めがない限り、本発明の化合物のすべての立体異性形態およびラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部を形成することが意図されている。加えて、本発明は、すべての幾何および位置異性体を内包する。例えば、本発明の化合物が二重結合または縮合環を組み込む場合、シスおよびトランス形態の両方ならびに混合物は、本発明の範囲内に内包される。
本発明のキラル化合物(およびそのキラル前駆体)は、不斉固定相を持つ、ならびに、0から50%までのイソプロパノール、典型的には2から20%まで、および0から5%までのアルキルアミン、典型的には0.1%のジエチルアミン(DEA)またはイソプロピルアミンを含有する炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を持つ樹脂上で、クロマトグラフィー、典型的には高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)または超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)を使用して、鏡像異性的に富化された形態で取得され得る。溶離液の濃縮は、富化混合物をもたらす。
ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶によって等、当業者に周知の方法によって、それらの物理化学的差異に基づいてそれらの個々のジアステレオ異性体に分離され得る。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物(例えば、キラルアルコールまたはモーシェル酸クロリド等のキラル補助基)との反応によって鏡像異性混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体に変換する(例えば、加水分解する)ことによって、分離することができる。鏡像異性体は、キラルHPLCカラムの使用によって分離することもできる。代替として、特異的な立体異性体は、光学活性出発材料を使用することによって、光学活性試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用する不斉合成によって、または1つの立体異性体を不斉転換によって他のものに変換することによって、合成されてよい。
本発明の化合物が、2つ以上の立体中心を保有し絶対または相対立体化学が名称に記されている場合、呼称RおよびSは、各分子について従来のIUPAC番号スキームに従う番号の昇順(1、2、3等)の各立体中心をそれぞれ指す。本発明の化合物が、1つまたは複数の立体中心を保有し、立体化学が名称にも構造にも記されていない場合、該名称または構造は、ラセミ形態を含む化合物のすべての形態を包含するように意図されていることが理解される。
本発明の中間体および化合物は、異なる互変異性形態で存在し得ることも可能であり、すべてのそのような形態は本発明の範囲内に内包される。用語「互変異性体」または「互変異性形態」は、低エネルギー障壁を介して相互交換可能である異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体(プロトトロピック互変異性体としても公知)は、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化等のプロトンの移動を介する相互変換を含む。
原子価互変異性体は、結合性電子のいくつかの再編成による相互変換を含む。
特許請求される本発明の化合物の範囲内に含まれるものは、複数種の異性を呈する化合物およびその1つまたは複数の混合物を含む、本発明の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体および互変異性形態を含む。対イオンが光学活性である酸付加もしくは塩基塩、例えば、D−乳酸もしくはL−リジン、またはラセミである該塩、例えば、DL−酒石酸またはDL−アルギニンも含まれる。
本発明は、1個または複数の原子が、同じ原子数であるが自然界において通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置きかえられている、本発明のすべての薬学的に許容できる同位体標識化合物を含む。
本発明の化合物への包含に好適な同位体の例は、2Hおよび3H等の水素、11C、13Cおよび14C等の炭素、36Cl等の塩素、18F等のフッ素、123I、124Iおよび125I等のヨウ素、13Nおよび15N等の窒素、15O、17Oおよび18O等の酸素、32P等のリン、ならびに35S等の硫黄の同位体を含む。
本発明のある特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を組み込んだものは、薬物および/または基質組織分布研究において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち3H、および炭素−14、すなわち14Cは、それらの組み込みの容易性および即時の検出手段を考慮すると、この目的のために特に有用である。
重水素、すなわち2H等のより重い同位体による置換は、より優れた代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増大または必要投薬量の低減をもたらし得、故にいくつかの状況において好ましい場合がある。
11C、18F、15Oおよび13N等の陽電子放出同位体による置換は、基質受容体占有率を検査するための陽電子放出断層撮影(PET)研究において有用となり得る。
本発明の同位体標識化合物は、概して、当業者に公知である従来の技術によって、または添付の実施例および調製において記述されているものに類似のプロセスによって、先に用いた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して調製することができる。
本発明の化合物は、単離され、それ自体、または可能な場合その薬学的に許容できる塩の形態で使用され得る。用語「塩」は、本発明の化合物の無機および有機塩を指す。これらの塩は、化合物の最終単離および精製中にインサイチュで、または化合物を好適な有機もしくは無機酸もしくは塩基で別個に処理し、このように形成された塩を単離することによって、調製することができる。本発明の前述の塩基化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するために使用される酸は、非毒性酸付加塩を形成するもの(すなわち、薬理学的に許容できるアニオンを含有する塩、例を挙げると、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリルスルホン酸塩、六フッ化リン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、べシル酸塩、パルミチン酸塩(palmitiate)、パモ酸塩、マロン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、ホウ酸塩、p−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩(すなわち、1,1’−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエート))である。
本発明は、本発明の化合物の塩基付加塩にも関する。性質が酸性である本発明のそれらの化合物の薬学的に許容できる塩基塩を調製するための試薬として使用され得る化学塩基は、そのような化合物と非毒性塩基塩を形成するものである。そのような非毒性塩基塩は、そのような薬理学的に許容できるカチオンに由来するもの、例を挙げると、アルカリ金属カチオン(例えば、リチウム、カリウムおよびナトリウム)およびアルカリ土類金属カチオン(例えば、カルシウムおよびマグネシウム)、アンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、例を挙げると、N−メチルグルカミン−(メグルミン)、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンおよび低級アルカノールアンモニウム、ならびに薬学的に許容できる有機アミンの他の塩基塩を含むがこれらに限定されない。例えば、Bergeら、J.Pharm.Sci.66、1〜19(1977)を参照されたい。
本発明のある特定の化合物は、複数の結晶形態(概して「多形体」と称する)で存在し得る。多形体は、種々の条件下、例えば、再結晶のための異なる溶媒もしくは異なる溶媒混合物を使用する結晶化;異なる温度での結晶化;ならびに/または結晶化中の非常に速いから非常に遅い冷却に及ぶ種々の冷却モードによって調製され得る。多形体は、本発明の化合物を加熱または融解すること、続いて、徐または急速冷却によって取得してもよい。多形体の存在は、固体プローブNMRスペクトル法、IRスペクトル法、示差走査熱量測定、粉末X線回折またはそのような他の技術によって決定され得る。
4−(4−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボニル)−6−メトキシピリジン−2−イル)安息香酸(「化合物A」とも称される)は、選択的ACC阻害剤であり、国際出願公開第PCT/IB2011/054119号の米国国内移行であるUS8,859,577の実施例9において遊離酸として調製され、これらの両方は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。化合物の結晶形態は、2019年5月31日にWO2019/102311として公開された、国際特許出願公開第PCT/IB2018/058966号において記述されており、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
ACC阻害剤の投与は、肝臓のトリグリセリドを低下させるプラス効果およびNASHの処置に対する潜在的に他の有益な効果を有し得るように思われる。循環トリグリセリドレベルの増大は、肝臓ACC阻害の機械的な結果であると報告されているが(Kimら、2017)、DNLを部分的にしか阻害しないACC阻害剤の用量は、循環トリグリセリドの上昇を生成しないことがある(Bergmanら、ACCP、Clinical Pharmacology in Drug Develeopment 2020、00(0)1〜13)。WO2016/112305は、ACC阻害剤を単独でまたは1つもしくは複数の追加の治療剤と組み合わせて使用して、非アルコール性脂肪肝疾患を処置する、安定させるまたはその重症度もしくは進行を減らす方法を提供する。薬学的に許容できる塩として投与されていてもよい4−(4−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボニル)−6−メトキシピリジン−2−イル)安息香酸の投与は、ヒト対象で観察されたように、西洋食給餌スプラーグドーリーラットにおいて循環トリグリセリドの上昇(概して血漿または血清から測定される)をもたらす潜在性を有することが発見された。加えて、血小板の減少が4−(4−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボニル)−6−メトキシピリジン−2−イル)安息香酸の投与で報告されている(Bergman,A.ら、「Safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics of a liver−targerting ACC inhibitor following single and multiple oral doses」、J.Hepatology、2018年4月、第68巻、付録1、S582頁。
(S)−2−(5−((3−エトキシピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミジン−5−カルボキサミド(「化合物Dとも称される)は、DGAT2阻害剤であり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国公開特許出願第2018−0051012A1号の実施例1である。DGAT2阻害剤のACC阻害剤との共投与は、ACC阻害剤誘導性トリグリセリド上昇を反転させ、単剤療法よりも大きい効能を生成するであろうことが発見された。予想外にも、DGAT2阻害剤のACC阻害剤との共投与は、ACC阻害剤単剤療法に関連する血小板数における減少を軽減することも発見された。
肝生検は、依然としてNASH患者の同定のための標準であるが、炎症性肝疾患患者を同定するための非侵襲的方法が、Drescher,H.ら(「Current status in testing for nonalcoholic fatty liver disease(NAFLD)and non−alcoholic steatohepatitis (NASH)、Cells 2019、8、845)によって記述されている。これらの非侵襲的代理マーカーは、炎症性肝疾患(肝臓脂肪症、脂肪性肝炎および線維症)を同定するための手段および特異的療法の効能の尺度として信頼を得ることに成功している、血液検査、肝機能検査および撮像を含む。
肝臓脂肪症(脂肪症)は、NAFLDにおける主要な要因である。現在存在する特異的な血清マーカーはないが、脂肪症を評価するために利用され得るいくつかの血液バイオマーカーパネルがある。これらの血液バイオマーカーは、i)NAFLDリッジスコア(パラメーターは、ALT、HDL、コレステロール、トリグリセリド、HbA1c、白血球数高血圧症を含む);ii)NAFLD肝臓脂肪スコア(NLFS)(パラメーターは、肝臓脂肪含有量、代謝症候群、2型糖尿病、AST、AST:ALT、空腹時インスリンを含む);iii)肝臓脂肪症指数(HIS)(パラメーターは、AST、ALT、BMI、糖尿病、性別を含む);iv)脂肪肝指数(FLI)(パラメーターは、BMI、胴囲、トリグリセリド、γ−グルタミルトランスフェラーゼを含む);v)脂肪蓄積量指数(LAP)(パラメーターは、性別、トリグリセリド、重量周囲を含む);vi)脂肪肝の進行阻害(FLIP)アルゴリズム(パラメーターは、組織学的脂肪症、疾患活動性、線維症スコアを含む);vii)CHekスコア(パラメーターは、年齢、HbA1c、γ−グルタミルトランスフェラーゼ、アディポネクチン、M30を含む);viii)NAFLD線維症スコア(NFS)(パラメーターは、AST:ALT、アルブミン、血小板数、年齢、BMI、高血糖症を含む);ix)線維症−4−スコア(FIB−4)(パラメーターは、AST、ALT、血小板数、年齢を含む);x)AST対血小板比指数(APRI)(パラメーターは、AST、血小板数を含む);xi)BARDスコア(パラメーターは、BMI、AST:ALT、糖尿病を含む);xii)強化された肝線維症パネル(ELF)(パラメーターは、年齢、TIMP−1、PIIINP、ヒアルロン酸を含む);xiii)Hepaスコア(パラメーターは、ビリルビン、γ−グルタミルトランスフェラーゼ、ヒアルロン酸、α2マクログロブリン(macroglobilin)、年齢、ジェンダーを含む);xiv)フィブロテスト−フィブロSURE/アクチテスト(パラメーターは、α2マクログロブリン、ハプトグロビン、γ−グルタミルトランスフェラーゼ、総ビリルビン、アポリポタンパク質A1、ALT、年齢、ジェンダーを含む);ならびに、xv)フィブロメーターNAFLD指数(パラメーターは、血小板数、プロトロンビン指数、フェリチン、AST、ALT、体重、年齢、バイブレーションコントロールドトランジエントエラストグラフィによって決定される肝臓剛性を含む)を含み得るがこれらに限定されない。各バイオマーカーについて同定されたパラメーターは、肝臓損傷/機能不全(例えば、AST、ALT、γ−GT、血小板数、ハプトグロビン)、脂質代謝障害(例えば、コレステロール、トリグリセリド)、糖尿病(例えば、HbA1c、空腹時(fastin)インスリンレベル)、炎症(例えば、α2マクログロブリン、フェリチン)の評価を援助する。
撮像技術は、NAFLD/NASH患者を同定するために生検および血液バイオマーカーと併せて使用することもできる。撮像技術は、超音波(例えば、造影超音波(CEUS));超音波ベースのエラストグラフィ(例えば、バイブレーションコントロールドトランジエントエラストグラフィ(VCTE;フィブロスキャン)、リアルタイムせん断波エラストグラフィ(SWE)、音響放射力インパルスエラストグラフィ(ARFI)、超音速せん断撮像(SSI));制御減衰パラメーター;MRIプロトン密度脂肪率(MRI−PDFF)等の磁気共鳴撮像(MRI);ならびに磁気共鳴エラストグラフィ(MRE)を含むがこれらに限定されない。
先に開示した実施形態のそれぞれでは、(S)−2−(5−((3−エトキシピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩と、4−(4−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボニル)−6−メトキシピリジン−2−イル)安息香酸または薬学的に許容できるその塩とが、1日に1回投与されることが好ましい。
先に開示した実施形態のそれぞれでは、(S)−2−(5−((3−エトキシピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩と、4−(4−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボニル)−6−メトキシピリジン−2−イル)安息香酸または薬学的に許容できるその塩とが、1日に2回投与されることが好ましい。
ある特定の他の実施形態では、S)−2−(5−((3−エトキシピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩の、4−(4−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボニル)−6−メトキシピリジン−2−イル)安息香酸または薬学的に許容できるその塩に対する比が、約1:1、約5:1、約10:1、約15:1、約20:1、または約30:1である。ある特定の実施形態では、該比が、約20:1である。
ある特定の実施形態では、(S)−2−(5−((3−エトキシピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩の治療有効量が、約5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約150mg、約200mg、約225mg、約300mg、約400mg、約450mg、約600mgまたは約1200mgであり、4−(4−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボニル)−6−メトキシピリジン−2−イル)安息香酸または薬学的に許容できるその塩の治療有効量が、約5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約40mg、約50mgまたは約60mgである、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
ある特定の実施形態では、(S)−2−(5−((3−エトキシピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩の治療有効量は、約600mgであり、4−(4−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボニル)−6−メトキシピリジン−2−イル)安息香酸または薬学的に許容できるその塩の治療有効量は、約20mgである。
ある特定の他の実施形態では、(S)−2−(5−((3−エトキシピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩の治療有効量は、約450mgであり、4−(4−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボニル)−6−メトキシピリジン−2−イル)安息香酸または薬学的に許容できるその塩の治療有効量は、約15mgである。
ある特定の実施形態では、(S)−2−(5−((3−エトキシピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩の治療有効量は、約400mgであり、4−(4−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボニル)−6−メトキシピリジン−2−イル)安息香酸または薬学的に許容できるその塩の治療有効量は、約20mgである。
ある特定の他の実施形態では、(S)−2−(5−((3−エトキシピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩の治療有効量は、約300mgである。(S)−2−(5−((3−エトキシピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩の治療有効量が約300mgである場合、ある特定の実施形態では、4−(4−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール5,4’−ピペリジン]−1’−カルボニル)−6−メトキシピリジン−2−イル)安息香酸または薬学的に許容できるその塩の治療有効量は、約10mgである。他の実施形態では、4−(4−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボニル)−6−メトキシピリジン−2−イル)安息香酸または薬学的に許容できるその塩の治療有効量は、約15mgである。さらに別の実施形態では、4−(4−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボニル)−6−メトキシピリジン−2−イル)安息香酸または薬学的に許容できるその塩の治療有効量は、約20mgである。
ある特定の他の実施形態では、(S)−2−(5−((3−エトキシピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩の治療有効量は、約225mgであり、4−(4−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボニル)−6−メトキシピリジン−2−イル)安息香酸または薬学的に許容できるその塩の治療有効量は、約15mgである。
ある特定の他の実施形態では、(S)−2−(5−((3−エトキシピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩の治療有効量は、約200mgである。(S)−2−(5−((3−エトキシピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩の治療有効量が約200mgである場合、ある特定の実施形態では、4−(4−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボニル)−6−メトキシピリジン−2−イル)安息香酸または薬学的に許容できるその塩の治療有効量は、約10mgである。ある特定の他の実施形態では、4−(4−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボニル)−6−メトキシピリジン−2−イル)安息香酸または薬学的に許容できるその塩の治療有効量は、約20mgである。
さらに別の実施形態では、(S)−2−(5−((3−エトキシピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩の治療有効量は、約150mgである。(S)−2−(5−((3−エトキシピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩の治療有効量が約150mgである場合、ある特定の実施形態では、4−(4−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボニル)−6−メトキシピリジン−2−イル)安息香酸または薬学的に許容できるその塩の治療有効量は、約5mgである。他の実施形態では、4−(4−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボニル)−6−メトキシピリジン−2−イル)安息香酸または薬学的に許容できるその塩の治療有効量は、約10mgである。別の実施形態では、4−(4−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボニル)−6−メトキシピリジン−2−イル)安息香酸または薬学的に許容できるその塩の治療有効量は、約15mgである。
さらに別の実施形態では、(S)−2−(5−((3−エトキシピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩の治療有効量は、約100mgである。(S)−2−(5−((3−エトキシピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩の治療有効量が約100mgである場合、ある特定の実施形態では、4−(4−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボニル)−6−メトキシピリジン−2−イル)安息香酸または薬学的に許容できるその塩の治療有効量は、約5mgである。別の実施形態では、4−(4−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボニル)−6−メトキシピリジン−2−イル)安息香酸または薬学的に許容できるその塩の治療有効量は、約10mgである。さらに別の実施形態では、4−(4−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボニル)−6−メトキシピリジン−2−イル)安息香酸または薬学的に許容できるその塩の治療有効量は、約20mgである。
他の実施形態では、(S)−2−(5−((3−エトキシピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩の治療有効量は、約75mgである。(S)−2−(5−((3−エトキシピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩の治療有効量が約75mgである場合、ある特定の実施形態では、4−(4−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボニル)−6−メトキシピリジン−2−イル)安息香酸または薬学的に許容できるその塩の治療有効量は、約5mgである。別の実施形態では、4−(4−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボニル)−6−メトキシピリジン−2−イル)安息香酸または薬学的に許容できるその塩の治療有効量は、約15mgである。
別の実施形態では、(S)−2−(5−((3−エトキシピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩の治療有効量は、約50mgである。(S)−2−(5−((3−エトキシピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩の治療有効量が約50mgである場合、ある特定の実施形態では、4−(4−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボニル)−6−メトキシピリジン−2−イル)安息香酸または薬学的に許容できるその塩の治療有効量は、約5mgである。別の実施形態では、4−(4−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボニル)−6−メトキシピリジン−2−イル)安息香酸または薬学的に許容できるその塩の治療有効量は、約10mgである。
ある特定の他の実施形態では、(S)−2−(5−((3−エトキシピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩の治療有効量は、約25mgであり、4−(4−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボニル)−6−メトキシピリジン−2−イル)安息香酸または薬学的に許容できるその塩の治療有効量は、約5mgである。
別の実施形態では、(S)−2−(5−((3−エトキシピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩の治療有効量は、約20mgであり、4−(4−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボニル)−6−メトキシピリジン−2−イル)安息香酸または薬学的に許容できるその塩の治療有効量は、約20mgである。
さらに別の実施形態では、(S)−2−(5−((3−エトキシピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩の治療有効量は、約15mgであり、4−(4−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボニル)−6−メトキシピリジン−2−イル)安息香酸または薬学的に許容できるその塩の治療有効量は、約15mgである。
別の実施形態では、(S)−2−(5−((3−エトキシピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩の治療有効量は、約10mgであり、4−(4−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボニル)−6−メトキシピリジン−2−イル)安息香酸または薬学的に許容できるその塩の治療有効量は、約10mgである。
別の実施形態では、(S)−2−(5−((3−エトキシピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩の治療有効量は、約5mgであり、4−(4−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボニル)−6−メトキシピリジン−2−イル)安息香酸または薬学的に許容できるその塩の治療有効量は、約5mgである。
上記の実施形態のいずれかでは、上記で言及した治療有効量のいずれかでの組合せの投与は、1日に1回または2回投与され得る。
上記で言及した実施形態のいずれかでは、組合せの投与は、全肝臓脂肪においてベースラインから約30%以上の変化を実現する。他の事例では、組合せの投与は、全肝臓脂肪におけるベースラインから約50%以上の変化を実現する。
上記で言及した実施形態のいずれかでは、患者の同定は、1つまたは複数の血液マーカーパネルの使用によるものであってよい。好適な血液マーカーパネルは、NAFLDリッジスコア、NAFLD肝臓脂肪スコア(NLFS)、肝臓脂肪症指数(HIS)、脂肪肝指数(FLI)、脂肪蓄積量指数(LAP)、脂肪肝の進行阻害(FLIP)アルゴリズム、CHeKスコア、NALFD線維症スコア(NFS)、線維症−4スコア(Fib−4)、AST対血小板比指数(APRI)、BARDスコア、強化された肝線維症パネル(ELF)、Hepaスコア、フィブロテスト−フィブロSURE/アクチテスト、フィブロメーターNAFLD指数、および先述の任意の組合せからなる群を含むがこれらに限定されない。
ある特定の実施形態では、患者が肝臓脂肪症を有すると同定される場合、利用される血液マーカーパネルは、NAFLDリッジスコアである。別の実施形態では、血液マーカーパネルは、NAFLD肝臓脂肪スコア(NLFS)である。別の実施形態では、血液マーカーパネルは、脂肪肝指数(FLI)である。
ある特定の実施形態では、患者が脂肪性肝炎を有すると同定される場合、利用される血液マーカーパネルは、脂肪肝の進行阻害(FLIP)アルゴリズムである。別の実施形態では、血液マーカーパネルは、CHeKスコアである。
ある特定の実施形態では、患者が線維症を有すると同定される場合、利用される血液マーカーパネルは、NAFLD線維症スコア(NFS)である。別の実施形態では、血液マーカーパネルは、線維症−4スコア(Fib−4)である。別の実施形態では、血液マーカーパネルは、AST対血小板比指数(APRI)である。別の実施形態では、血液マーカーパネルは、BARDスコアである。
上述した方法におけるある特定の他の実施形態では、肝臓脂肪症、脂肪性肝炎または両方を持つ患者を同定するステップは、撮像の使用をさらに含む。撮像は、超音波、超音波ベースのエラストグラフィ、制御減衰パラメーター(CAP)、磁気共鳴撮像(MRI)、磁気共鳴エラストグラフィ、または先述の組合せを含み得るがこれらに限定されない。一実施形態では、撮像は、造影超音波(CEUS)である。別の実施形態では、撮像は、超音波ベースのエラストグラフィであり、バイブレーションコントロールドトランジエントエラストグラフィ(VCTE)、音響放射力インパルスエラストグラフィ(ARFI)、超音速せん断撮像(SSI)、または先述の組合せから選択される。別の実施形態では、撮像は、磁気共鳴撮像(MRI)であり、MRIプロトン密度脂肪率(MRI−PDFF)である。別の実施形態では、撮像は、磁気共鳴エラストグラフィである。
患者において炎症性肝疾患を同定するための上記で言及した方法および手段に加えて、NASHにおける第III相研究のための規制当局に認められた条件付承認は、肝生検によって取得される組織学的代理マーカーに基づく。これらの一般に許容されている代理は、i)線維症の悪化(すなわち、線維症段階における数値的増大)のないNASHの消散;ii)NASHの悪化のない線維症における1つまたは複数の段階低減である。詳細は、Ratziu、A critical review of endpoints for non−cirrhotic NASH therapeutic trials、Journal of Hepatology、2018、68.353〜361およびその中の参考文献において見られ得る。
加えて、規制当局は、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)活性スコア(NAS)におけるベースラインからの変化に目を向けている。NAFLD活性スコア(NAS)は、肝生検の一元化された病理学者スコアリングからの、脂肪症グレード(0〜3)、小葉炎症グレード(0〜3)および肝細胞風船化グレード(0〜2)の和に等しい複合スコアである。NASの全体的な規模は0〜8であり、より高いスコアはより重度の疾患を指し示す。転帰尺度、NAFLD活性スコア(NAS)におけるベースラインからの変化は、−8から+8までの可能な範囲を有し、負の値はより良好な転帰(改善)を指し示し、正の値はより悪い転帰を指し示す。NASの構成要素は、次の通りにスコア付けされる:脂肪症グレード0=5%未満脂肪症、1=5〜33%脂肪症、2=34〜66%脂肪症、3=66%超脂肪症。小葉炎症グレード=小葉炎症の量(単核、脂肪肉芽腫および多形核(pmn)病巣を合わせたもの):0=0、1=20倍の倍率で2未満、2=20倍の倍率で2〜4、3=20倍の倍率で4超。肝細胞風船化0=なし、1=軽度、2=軽度を超える。
上記で言及した方法に加えて、NASHを処置するための薬物への規制当局に認められた全面的な承認は、(1)病理組織学における肝硬変への進行、(2)肝臓の代償不全事象(肝性脳症、静脈瘤出血、腹水を含む)における低減、(3)12以下から15超までのMELDスコアにおける変化、(4)肝臓移植、または(5)全死因死亡率を含む1つまたは複数の臨床的尺度に対する効能の実証に基づく。
さらなる実施形態では、医薬組成物は、構造:
さらなる実施形態では、結晶性固体は、(CuKα放射線、1.54056Åの波長)5.3±0.2、7.7±0.2および15.4±0.2の2シータ値を含む粉末x線回折パターンを有する。
さらなる実施形態では、結晶性固体は、(CuKα放射線、1.54056Åの波長)6.5±0.2、9.3±0.2および13.6±0.2の2シータ値を含む粉末x線回折パターンを有する。
さらなる実施形態では、医薬組成物は、構造:
さらなる実施形態では、結晶性固体は、4−(4−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボニル)−6−メトキシピリジン−2−イル)安息香酸の2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール塩である。
さらなる実施形態では、疾患または状態は、脂肪肝である。別の実施形態では、疾患または状態は、非アルコール性脂肪肝疾患である。別の実施形態では、疾患または状態は、非アルコール性脂肪性肝炎である。別の実施形態では、疾患または状態は、肝線維症を伴う非アルコール性脂肪性肝炎である。別の実施形態では、疾患または状態は、肝硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎である。別の実施形態では、疾患または状態は、肝硬変および肝細胞癌を伴う非アルコール性脂肪性肝炎である。別の実施形態では、疾患または状態は、肝硬変および代謝関連疾患を伴う非アルコール性脂肪性肝炎である。
さらなる実施形態では、疾患または状態は、脂肪肝である。別の実施形態では、疾患または状態は、アルコール性脂肪肝疾患である。別の実施形態では、疾患または状態は、アルコール性脂肪性肝炎である。別の実施形態では、疾患または状態は、肝線維症を伴うアルコール性脂肪性肝炎である。別の実施形態では、疾患または状態は、肝硬変を伴うアルコール性脂肪性肝炎である。別の実施形態では、疾患または状態は、肝硬変および肝細胞癌を伴うアルコール性脂肪性肝炎である。別の実施形態では、疾患または状態は、肝硬変および代謝関連疾患を伴うアルコール性脂肪性肝炎である。
さらなる実施形態では、方法または組成物は、少なくとも1つの他の医薬作用物質を含み、ここで、該作用物質は、アセチル−CoAカルボキシラーゼ−(ACC)阻害剤、ファルネソイドX受容体アゴニスト(例えば、トロピフェクサー(tropifexor)、オベチコール酸)、ジアシルグリセロールO−アシルトランスフェラーゼ1(DGAT−1)阻害剤、モノアシルグリセロールO−アシルトランスフェラーゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ(PDE)−10阻害剤、AMPK活性化因子、スルホニル尿素、メグリチニド、α−アミラーゼ阻害剤、α−グルコシドヒドロラーゼ阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、PPARγアゴニスト、PPARα/γアゴニスト(例えば、エラフィブラノール)、ビグアニド、グルカゴン様ペプチド1(GLP−1)モジュレーター、リラグルチド、アルビグルチド、エキセナチド、アルビグルチド、リキシセナチド、デュラグルチド、セマグルチド、タンパク質チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤、SIRT−1活性化因子、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)阻害剤、インスリン分泌促進剤(secreatagogue)、脂肪酸酸化阻害剤、A2アンタゴニスト、c−junアミノ末端キナーゼ(JNK)阻害剤、グルコキナーゼ活性化因子(GKa)、インスリン、インスリン模倣物質、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、VPAC2受容体アゴニスト、SGLT2阻害剤、グルカゴン受容体モジュレーター、GPR119モジュレーター、FGF21誘導体または類似体、TGR5受容体モジュレーター、GPBAR1受容体モジュレーター、GPR40アゴニスト、GPR120モジュレーター、高親和性ニコチン酸受容体(HM74A)活性化因子、SGLT1阻害剤、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ酵素の阻害剤またはモジュレーター、フルクトース1,6−ジホスファターゼの阻害剤、アルドースレダクターゼの阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体阻害剤、TORC2の阻害剤、CCR2および/またはCCR5の阻害剤、PKCアイソフォーム(例えば、PKCα、PKCβ、PKCγ)の阻害剤、脂肪酸シンターゼの阻害剤、セリンパルミトイルトランスフェラーゼの阻害剤、GPR81、GPR39、GPR43、GPR41、GPR105、Kv1.3、レチノール結合タンパク質4、グルココルチコイド受容体、ソマトスタチン受容体のモジュレーター、PDHK2またはPDHK4の阻害剤またはモジュレーター、MAP4K4の阻害剤、IL1ベータを含むIL1ファミリーのモジュレーター、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、スクアレンシンターゼ阻害剤、フィブレート、胆汁酸捕捉剤、ACAT阻害剤、MTP阻害剤、リポオキシゲナーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、PCSK9モジュレーター、コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤、ならびにRXRアルファのモジュレーターからなる群から選択される。
さらなる実施形態では、方法または組成物は、少なくとも1つの他の医薬作用物質を含み、ここで、該作用物質は、システアミンもしくは薬学的に許容できるその塩、シスタミンもしくは薬学的に許容できるその塩、抗酸化化合物、レシチン、ビタミンB複合体、胆汁塩調製物、カンナビノイド−1(CB1)受容体のアンタゴニスト、カンナビノイド−1(CB1)受容体の逆アゴニスト、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体)活性調節因子、ベンゾチアゼピンもしくはベンゾチエピン化合物、タンパク質チロシンホスファターゼPTPRUを阻害するためのRNAアンチセンスコンストラクト、ヘテロ原子結合置換ピペリジンおよびその誘導体、ステアロイル−補酵素アルファデルタ−9デサチュラーゼを阻害することができるアザシクロペンタン誘導体、アディポネクチンの分泌促進物質もしくは誘導物質活性を有するアシルアミド化合物、第四級アンモニウム化合物、酢酸グラチラマー、ペントラキシンタンパク質、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、n−アセチルシステイン、イソフラボン化合物、マクロライド抗生物質、ガレクチン阻害剤、抗体、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される。
特に、単一の投薬量単位として提供される場合、組み合わさった活性原料間に化学的相互作用の潜在性が存在する。この理由から、第1の治療剤および第2の治療剤を単一の投薬量単位中で組み合わせる場合、それらは、活性原料を単一の投薬量単位中で組み合わせても、活性原料間の物理的接触が最小化される(すなわち、低減される)ように製剤化される。例えば、1つの活性原料は、腸溶コーティングされてよい。活性原料の1つを腸溶コーティングすることにより、組み合わさった活性原料間の接触を最小化することが可能なだけでなく、これらの成分が胃では放出されず腸で放出されるように、胃腸管内のこれらの成分のうちの1つの放出を制御することも可能である。活性原料のうちの1つを、胃腸管全体を通して持続放出を達成し、組み合わさった活性原料間の物理的接触を最小化する働きもする材料でコーティングしてもよい。さらに、この成分の放出が腸でのみ起こるように、持続放出成分を追加で腸溶コーティングすることもできる。また別のアプローチは、活性成分をさらに分離するために、1つの成分が、持続および/または腸溶放出ポリマーでコーティングされ、他の成分も、低粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)等のポリマーまたは当技術分野で公知の通りの他の適切な材料でコーティングされている、組合せ製品の製剤化を伴うであろう。ポリマーコーティングは、他の成分との相互作用に対する追加の障壁を形成する働きをする。
本発明の組合せ製品の成分間の接触を最小化するこれらおよび他の手法は、単一剤形で投与されるか、別個の形態であるが同じ方式によって同時に投与されるかにかかわらず、本開示を理解すれば、当業者には容易に明らかとなるであろう。
併用療法処置では、本発明の化合物および他の薬物療法の両方が、従来の方法によって哺乳動物(例えば、ヒト、男性または女性)に投与される。
各治療剤、例えば、化合物A、化合物D、および任意の追加の治療剤の投薬量は、概して、処置されている対象の健康、所望される処置の程度、もしあれば、併用療法の性質および種類、ならびに所望される処置の頻度および効果の性質を含む若干数の要因に依存する。概して、各治療剤の投薬量範囲は、1日当たり個体の体重1キログラムにつき約0.001mgから約100mgまで、好ましくは1日当たり個体の体重1キログラムにつき約0.1mgから約10mgまでの範囲内である。しかしながら、処置されている対象の年齢および体重、意図されている投与ルート、投与されている特定の抗肥満剤等に応じて、一般的な投薬量範囲におけるいくらかの可変性が必要とされることもある。特定の患者のための投薬量範囲および最適投薬量の決定も、十分に本開示の利益を有する当業者の能力の範囲内である。
本発明の処置方法によれば、本発明の化合物または本発明の化合物と少なくとも1つの追加の医薬作用物質との組合せ(本明細書では「組合せ」と称される)は、そのような処置を必要とする対象に、好ましくは医薬組成物の形態で投与される。本発明の組合せ態様では、本発明の化合物および少なくとも1つの他の医薬作用物質(例えば、別の抗肥満剤)は、別個にまたは両方を含む医薬組成物でのいずれかで投与されてよい。そのような投与は経口であることが概して好ましい。
本発明の化合物と少なくとも1つの他の医薬作用物質との組合せが一緒に投与される場合、そのような投与は、時間的に順次であっても同時であってもよい。薬物組合せの同時投与が概して好ましい。順次投与では、本発明の化合物および追加の医薬作用物質は、任意の順序で投与されてよい。そのような投与は経口であることが概して好ましい。そのような投与は経口かつ同時であることがとりわけ好ましい。本発明の化合物および追加の医薬作用物質が順次に投与される場合、それぞれの投与は、同じまたは異なる方法によるものであってよい。
本発明の方法によれば、本発明の化合物または組合せは、好ましくは、医薬組成物の形態で投与される。したがって、本発明の化合物または組合せは、任意の従来の経口、直腸、経皮、非経口(例えば、静脈内、筋肉内または皮下)、大槽内、膣内、腹腔内、局所(例えば、散剤、軟膏剤、クリーム剤、スプレー剤またはローション剤)、口腔または鼻腔内剤形(例えば、スプレー剤、液滴剤または吸入剤)で、別個にまたは一緒に、患者に投与され得る。
本発明の化合物または組合せは、単独で投与され得るが、概して、当技術分野において公知である1つまたは複数の好適な医薬添加剤、アジュバント、賦形剤または担体との混和物で投与され、意図されている投与ルートおよび標準的な医薬実務に関して選択されることになる。本発明の化合物または組合せは、治療必要性に見合った、所望の投与ルートおよび放出プロファイルの特異性に応じて、即時、遅延、調節、持続、パルスまたは制御放出剤形を提供するように製剤化されてよい。
医薬組成物は、本発明の化合物または組合せを、概して組成物の約1%から約75%、80%、85%、90%またはさらには95%(重量で)の範囲内、通常は約1%、2%または3%から約50%、60%または70%の範囲内、より頻繁には約1%、2%または3%から50%未満、例を挙げると約25%、30%または35%の範囲内の量で含む。
具体的な量の活性化合物を用いて種々の医薬組成物を調製する方法は、当業者に公知である。例えば、Remington:The Practice of Pharmacy、Lippincott Williams and Wilkins、Baltimore Md、第20版、2000を参照されたい。
非経口注射に好適な組成物は、概して、薬学的に許容できる滅菌水溶液もしくは非水溶液、分散体、懸濁液、または乳剤、および滅菌注射用溶液または分散体への復元のための滅菌粉末を含む。好適な水性および非水性担体または賦形剤(溶媒およびビヒクルを含む)の例は、水、エタノール、ポリオール(プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等)、それらの好適な混合物、オリーブ油等の植物油を含むトリグリセリド、およびオレイン酸エチル等の注射用有機エステルを含む。好ましい担体は、Condea Vista Co.、Cranford、N.J.から入手可能な、グリセリンまたはプロピレングリコールを加えたMiglyol(登録商標)ブランドカプリル/カプリン酸エステル(例えば、Miglyol(登録商標)812、Miglyol(登録商標)829、Miglyol(登録商標)840)である。妥当な流動性は、例えば、レシチン等のコーティングの使用によって、分散体の場合には必要とされる粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持することができる。
非経口注射のためのこれらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤等の添加剤も含有してよい。組成物の微生物汚染の予防は、種々の抗菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等を用いて遂行することができる。等張剤、例えば、砂糖、塩化ナトリウム等を含むことも望ましい場合がある。吸収を遅延させることができる作用物質、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によって、注射用医薬組成物の持続的吸収を起こすことができる。
経口投与のための固体剤形は、カプセル剤、錠剤、チュアブル錠、キャンディー剤、丸剤、散剤およびマルチ微粒子調製物(顆粒剤)を含む。そのような固体剤形では、本発明の化合物または組合せは、少なくとも1つの不活性添加剤、賦形剤または担体と混和される。好適な添加剤、賦形剤または担体は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム等の材料、ならびに/または(a)1つもしくは複数の充填剤もしくは増量剤(例えば、微結晶性セルロース(FMC Corp.からAvicel(商標)として入手可能)デンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール、ケイ酸、キシリトール、ソルビトール、デキストロース、リン酸水素カルシウム、デキストリン、アルファ−シクロデキストリン、ベータ−シクロデキストリン、ポリエチレングリコール、中鎖脂肪酸、酸化チタン、酸化マグネシウム、酸化アルミニウム等);(b)1つもしくは複数の結合剤(例えば、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、プルラン、アルファ化デンプン、寒天、トラガカント、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、アカシア等);(c)1つもしくは複数の保湿剤(例えば、グリセロール等);(d)1つもしくは複数の崩壊剤(例えば、寒天、炭酸カルシウム、バレイショもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定の複合ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム(Edward Mendell Co.からExplotab(商標)として入手可能)、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロースナトリウムA型(Ac−di−sol(商標)として入手可能)、ポリアクリリンカリウム(polyacrilin potassium)(イオン交換樹脂)等);(e)1つもしくは複数の溶液緩染剤(例えば、パラフィン等);(f)1つもしくは複数の吸収加速剤(例えば、第四級アンモニウム化合物等);(g)1つもしくは複数の湿潤剤(例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール等);(h)1つもしくは複数の吸着剤(例えば、カオリン、ベントナイト等);ならびに/または(i)1つもしくは複数の滑沢剤(例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸ポリオキシル、セタノール、タルク、水素化ヒマシ油、ショ糖脂肪酸エステル、ジメチルポリシロキサン、微結晶性ワックス、黄蝋、白蝋、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム等)を含む。カプセル剤および錠剤の場合には、剤形は緩衝剤も含み得る。
同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖等の添加剤および高分子量ポリエチレングリコール等を使用して、軟質または硬質充填ゼラチンカプセル剤における充填剤としても使用され得る。
錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤および顆粒剤等の固体剤形は、腸溶コーティングおよび当技術分野において周知である他のもの等のコーティングおよび外殻を用いて調製され得る。それらは、乳白剤を含有してもよく、本発明の化合物および/または追加の医薬作用物質を遅延方式で放出するような組成のものであってもよい。使用され得る包埋組成物の例は、ポリマー性物質およびワックスである。薬物は、適切な場合、上記で言及した添加剤の1つまたは複数を加えた、マイクロカプセル形態であってもよい。
錠剤では、活性剤は、典型的には、製剤の50%未満(重量で)、例えば、重量で5%または2.5%等の約10%未満を構成することになる。製剤の主部は、充填剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤を含み、香味剤を含んでいてもよい。これらの添加剤の組成は、当技術分野において周知である。高頻度で、充填剤/賦形剤は、下記の成分:微結晶性セルロース、マンニトール、ラクトース(全種類)、デンプンおよびリン酸二カルシウムのうちの2つ以上の混合物を含むことになる。充填剤/賦形剤混合物は、典型的には、製剤の98%未満、好ましくは95%未満、例えば93.5%を構成する。好ましい崩壊剤は、Ac−di−sol(商標)、Explotab(商標)、デンプンおよびラウリル硫酸ナトリウムを含む。存在する場合、崩壊剤は、通常、製剤の10%未満または5%未満、例えば約3%を構成することになる。好ましい滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。存在する場合、滑沢剤は、通常、製剤の5%未満または3%未満、例えば約1%を構成することになる。
錠剤は、標準的な錠剤化プロセス、例えば、直接圧縮または湿式、乾式もしくは融解造粒、融解凝固プロセスおよび押出によって製造され得る。錠剤核は、単または多層であってよく、当技術分野において公知の適切な保護膜でコーティングされ得る。
経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容できる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。本発明の化合物または組合せに加えて、液体剤形は、当技術分野において一般的に使用される不活性賦形剤、例を挙げると、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(例えば、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ種子油等)、Miglyole(登録商標)(CONDEA Vista Co.、Cranford、N.J.から入手可能)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタン脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物等を含有してよい。
そのような不活性賦形剤のほかに、組成物は、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味、香味および着香剤等の添加剤も含み得る。
本発明の化合物または組合せの経口液体形態は、活性化合物が完全に溶解する溶液を含む。溶媒の例は、経口投与に好適なすべての薬学的に先例のある溶媒、特に、本発明の化合物が良好な溶解度を示すもの、例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、食用油ならびにグリセリルおよびグリセリドベースの系を含む。グリセリルおよびグリセリドベースの系は、例えば、下記のブランド製品(および対応するジェネリック製品):Captex(商標)355EP(トリカプリル酸/カプリン酸グリセリル、Abitec製、Columbus Ohio)、Crodamol(商標)GTC/C(中鎖トリグリセリド、Croda製、Cowick Hall、UK)またはLabrafac(商標)CC(中鎖トリグリセリド(、Gattefosse製)、Captex(商標)500P(三酢酸グリセリル、すなわちトリアセチン、Abitec製)、Capmul(商標)MCM(中鎖モノおよびジグリセリド、Abitec製)、Migyol(商標)812(カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、Condea製、Cranford N.J.)、Migyol(商標)829(カプリル酸/カプリン酸/コハク酸トリグリセリド、Condea製)、Migyol(商標)840(ジカプリル酸/ジカプリン酸プロピレングリコール、Condea製)、Labrafil(商標)M1944CS(オレオイルマクロゴール−6グリセリド、Gattefosse製)、Peceol(商標)(モノオレイン酸グリセリル、Gattefosse製)およびMaisine(商標)35−1(モノオレイン酸グリセリル、Gattefosse製)を含み得る。特に興味深いのは、中鎖(約C.sub.8からC.sub.10)トリグリセリド油である。これらの溶媒は、高頻度で、組成物の主部、すなわち、約50%超、通常は、約80%、例えば約95%または99%超を構成する。アジュバントおよび添加物が、溶媒とともに、主に矯味剤、嗜好性および香味剤、酸化防止剤、安定剤、質感および粘度調整剤ならびに可溶化剤として含まれていてもよい。
懸濁剤は、本発明の化合物または組合せに加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタ水酸化物、ベントナイト、寒天、ならびにトラガカント、またはこれらの物質の混合物等の担体をさらに含んでよい。
直腸または膣内投与のための組成物は、好ましくは、坐剤を含み、これは、本発明の化合物または組合せを、通常の室温では固体であるが体温では液体であり、したがって、直腸または膣腔内で融解し、それにより、活性成分を放出する、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックス等の好適な非刺激性添加剤または担体と混合することによって調製され得る。
本発明の化合物または組合せの局所投与のための剤形は、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、散剤およびスプレー剤を含む。薬物は、薬学的に許容できる添加剤、賦形剤または担体、および、必要とされ得る任意の保存剤、緩衝液または噴射剤と混和される。
化合物が水への溶解度に乏しい、例えば約1μg/mL未満である場合、上記で論じた中鎖トリグリセリド油等の可溶化非水性溶媒中の液体組成物は、これらの化合物のための好ましい剤形である。
スプレー乾燥プロセスによって形成された分散体を含む固体非晶質分散体も、本発明の溶解度が乏しい化合物のための好ましい剤形である。「固体非晶質分散体」が意味するのは、溶解度が乏しい化合物の少なくとも一部が非晶質形態であり、水溶性ポリマー中に分散されている、固体材料である。「非晶質」が意味するのは、溶解度が乏しい化合物が結晶性ではないことである。「結晶性」が意味するのは、化合物が各次元において少なくとも100の繰り返し単位の三次元の長距離秩序を呈することである。故に、非晶質という用語は、本質的に秩序を有さない材料だけでなく、わずかな程度の秩序を有し得るがその秩序が三次元未満であるおよび/または短距離しかない材料も含むように意図されている。非晶質材料は、当技術分野において公知の技術、例を挙げると、粉末x線回折(PXRD)結晶学、固体状態NMR、または示差走査熱量測定(DSC)等の熱的技術によって特徴付けられ得る。
好ましくは、固体非晶質分散体中の溶解度が乏しい化合物の少なくとも大部分(すなわち、少なくとも約60wt%)が非晶質である。化合物は、比較的純粋な非晶質ドメインまたは領域中の固体非晶質分散体内に、ポリマー全体に均質に分布している化合物の固溶体またはこれらの状態もしくはそれらの間の中間にある状態の任意の組合せとして、存在することができる。好ましくは、固体非晶質分散体は実質的に均質であり、そのため、非晶質化合物はポリマー全体に可能な限り均質に分散されている。本明細書において使用される場合、「実質的に均質」は、固体非晶質分散体内の比較的純粋な非晶質ドメインまたは領域中に存在する化合物の割合が比較的小さく、薬物の総量のおよそ20wt%未満、好ましくは10wt%未満であることを意味する。
固体非晶質分散体における使用に好適な水溶性ポリマーは、溶解度が乏しい化合物と有害な方式で化学的に反応せず、薬学的に許容できるものであり、生理的に関連するpH(例えば、1〜8)で水溶液への少なくともいくらかの溶解度を有するという意味で、不活性であるべきである。ポリマーは、中性またはイオン化可能であることができ、1〜8のpH範囲の少なくとも一部を上回る、少なくとも0.1mg/mLの水溶解度を有するべきである。
本発明での使用に好適な水溶性ポリマーは、セルロースであっても非セルロースであってもよい。ポリマーは、水溶液中で中性またはイオン化可能であってよい。これらのうち、イオン化可能およびセルロースポリマーが好ましく、イオン化可能セルロースポリマーがより好ましい。
例示的な水溶性ポリマーは、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMCAS)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMCP)、カルボキシメチルエチルセルロース(CMEC)、酢酸フタル酸セルロース(CAP)、トリメリト酸酢酸セルロース(CAT)、ポリビニルピロリドン(PVP)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、メチルセルロース(MC)、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマー(PEO/PPO、ポロキサマーとしても公知である)、ならびにそれらの混合物を含む。とりわけ好ましいポリマーは、HPMCAS、HPMC、HPMCP、CMEC、CAP、CAT、PVP、ポロキサマー、およびそれらの混合物を含む。最も好ましいのは、HPMCASである。欧州特許出願公開第0901786A2号を参照されたく、その開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
固体非晶質分散体は、溶解度が乏しい化合物の少なくとも大部分(少なくとも60%)が非晶質状態であるという結果をもたらす固体非晶質分散体を形成するための任意のプロセスに従って調製され得る。そのようなプロセスは、機械的、熱的および溶媒プロセスを含む。例示的な機械的プロセスは、製粉および押出;高温溶融、溶媒修飾溶融(solvent−modified fusion)および融解凝固プロセスを含む融解プロセス;ならびに非溶媒沈殿、スプレーコーティングおよびスプレー乾燥を含む溶媒プロセスを含む。例えば、下記の米国特許を参照されたく、その関連する開示は、参照により本明細書に組み込まれる:押出プロセスにより分散体を形成することを記述する第5,456,923号および第5,939,099号;製粉プロセスにより分散体を形成することを記述する第5,340,591号および第4,673,564号;ならびに融解凝固プロセスにより分散体を形成することを記述する第5,707,646号および第4,894,235号。好ましいプロセスでは、固体非晶質分散体は、欧州特許出願公開第0901786A2号で開示される通り、スプレー乾燥によって形成される。このプロセスでは、化合物およびポリマーが、アセトンまたはメタノール等の溶媒に溶解され、次いで、スプレー乾燥によって溶媒が溶液から迅速に除去されて、固体非晶質分散体を形成する。固体非晶質分散体は、化合物の最大約99wt%、例えば、所望される通りに1wt%、5wt%、10wt%、25wt%、50wt%、75wt%、95wt%、または98wt%を含有するように調製され得る。
固体分散体は、それ自体が剤形として使用されてもよいし、またはカプセル剤、錠剤、液剤もしくは懸濁剤等の他の剤形の調製において製造使用製品(MUP)としての働きをしてもよい。水性懸濁剤の例は、2%ポリソルベート−80中に2.5mg/mLの化合物を含有する1:1(w/w)化合物/HPMCAS−HFスプレー乾燥分散体の水性懸濁剤である。錠剤またはカプセル剤において使用するための固体分散体は、概して、典型的にはそのような剤形において見られる他の添加剤またはアジュバントと混合されることになる。例えば、カプセル剤のための例示的な充填剤は、2:1(w/w)化合物/HPMCAS−MFスプレー乾燥分散体(60%)、ラクトース(高速流)(15%)、微結晶性セルロース(例えば、アビセル(R0−102)(15.8%)、ナトリウムデンプン(7%)、ラウリル硫酸ナトリウム(2%)およびステアリン酸マグネシウム(1%)を含有する。
HPMCASポリマーは、日本、東京の信越化学工業株式会社からそれぞれAqoa(登録商標)−LF、Aqoat(登録商標)−MFおよびAqoat(登録商標)−HFとして、低、中および高グレードで入手可能である。より高いMFおよびHFグレードが概して好ましい。
下記の段落は、非ヒト動物に有用な、例示的な製剤、投薬量等について記述するものである。化合物Aまたは薬学的に許容できるその塩の、化合物Dまたは薬学的に許容できるその塩と組み合わせた、2つの作用物質としてのまたは別の作用物質と組み合わせた投与は、経口的にまたは非経口的に達成され得る。
有効用量が受けられるような量の、化合物Aまたは薬学的に許容できるその塩が、化合物Dまたは薬学的に許容できるその塩とともに、一緒にまたは別の作用物質と組み合わせて投与される。概して、動物に経口的に投与される1日用量は、体重1kg当たり約0.01から約1,000mgの間、例えば、約0.01から約300mg/kgの間、または約0.01から約100mg/kgの間、または体重1kg当たり約0.01から約50mgの間、または約0.01から約25mg/kg、または約0.01から約10mg/kgまたは約0.01から約5mg/kgの間である。投与される化合物Aの1日用量は、5mg、10mg、15mg、20mg、40mg、50mg、または60mgであってよい。1日用量は、1日に2回(例えば、「BID」または「q12」時間投薬間隔)等の複数回用量に分割されてよい。例えば、ある特定の事例では、化合物Aの1日用量は、15mgを1日に2回(例えば、q12時間)として投与されてよい。投与される化合物Dの1日用量は、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、225mg、300mg、450mg、または600mgであってよい。1日用量は、1日に2回(例えば、「BID」または「q12時間投薬間隔」等の複数回用量に分割されてよい。例えば、ある特定の事例では、化合物Dの1日用量は、300mgを1日に2回(例えば、q12時間)として投与されてよい。
好都合なことに、本発明の化合物(または組合せ)は、治療投薬量の化合物が日常の給水とともに摂取されるように、飲用水中に担持され得る。化合物は、好ましくは液体の水溶性濃縮物(水溶性塩の水溶液等)の形態で、飲用水に直接計り入れることができる。
好都合なことに、本発明の化合物(または組合せ)を、そのままで、またはプレミックスもしくは濃縮物とも称される動物飼料サプリメントの形態で、飼料に直接添加することもできる。添加剤、賦形剤または担体中の化合物のプレミックスまたは濃縮物は、飼料への作用物質の包含のためにより一般的に用いられる。好適な添加剤、賦形剤または担体は、所望される通りに、水、種々のミール、例を挙げると、アルファルファミール、大豆ミール、綿実油ミール、アマニ油ミール、トウモロコシ穂軸ミールおよびコーンミール、糖蜜、尿素、骨ミール、ならびに養鶏飼料において一般的に用いられるような鉱物ミックス等の、液体または固体である。特に有効な添加剤、賦形剤または担体は、それ自体がそれぞれ動物飼料、すなわち、そのような飼料のごく一部である。担体は、プレミックスがブレンドされる完成飼料中における化合物の一様分布を容易にする。好ましくは、化合物は、プレミックス、その後、飼料に徹底的にブレンドされる。この点において、化合物は、大豆油、コーン油、綿実油等の好適な油性ビヒクルに、または揮発性有機溶媒に分散または溶解され、次いで、担体とブレンドされてよい。完成飼料中における化合物の量が、所望のレベルの化合物を取得するために適切な割合のプレミックスを飼料とブレンドすることによって調整され得ることから、濃縮物中における化合物の割合は、幅広い変動が可能であることが分かるであろう。
高効力濃縮物は、飼料製造業者によって、上述した通りに大豆油ミールおよび他のミール等のタンパク質性担体とブレンドされて、動物に直接給餌するために好適な濃縮サプリメントを生成し得る。そのような事例では、動物は、通常食を消費することが許可される。代替として、そのような濃縮サプリメントを飼料に直接添加して、治療有効レベルの本発明の化合物を含有する栄養的にバランスの取れた完成飼料を生成してよい。混合物をツインシェルブレンダー内等の標準的な手順によって徹底的にブレンドして、均質性を確実にする。
サプリメントが飼料の最上層として使用される場合、これは同様に、仕上げ加工された飼料の頂部全体にわたる化合物の分布の均一性を確実にするのに役立つ。
赤身肉の沈着を増大させるためおよび赤身肉対脂肪の比を改善するために有効な飲用水および飼料は、概して、本発明の化合物を、飼料または水中約10−3から約500ppmまでの化合物を提供するために十分な量の動物飼料と混合することによって調製される。
好ましい薬用のブタ、ウシ、ヒツジおよびヤギ飼料は、概して、飼料1トン当たり約1から約400グラムまでの本発明の化合物(または組合せ)を含有し、これらの動物のための最適量は、通常、飼料1トン当たり約50から約300グラムである。
好ましい養鶏および家庭内ペット飼料は、通常、飼料1トン当たり、約1から約400グラムおよび好ましくは約10から約400グラムの本発明の化合物(または組合せ)を含有する。
動物における非経口投与では、本発明の化合物(または組合せ)は、ペーストまたはペレットの形態で調製され、通常、赤身肉の沈着における増大および赤身肉対脂肪の比における改善が求められる動物の頭部または耳の皮膚の下に、移植片として投与されてよい。
ペースト製剤は、ピーナッツ油、ゴマ油、コーン油等の薬学的に許容できる油中に薬物を分散させることによって調製され得る。
治療有効量の化合物Aまたは薬学的に許容できるその塩を、化合物Dもしくは薬学的に許容できるその塩、医薬組成物または組合せと組み合わせて含有するペレットは、化合物Aまたは薬学的に許容できるその塩を、化合物Dまたは薬学的に許容できるその塩と、カーボワックス、カルナウバ(carnuba)ロウ等の賦形剤とともに混和することによって調製され得、ペレット化プロセスを改善するために、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム等の滑沢剤を添加してよい。
当然ながら、所望される赤身肉の沈着における増大および赤身肉対脂肪の比における改善を提供するであろう所望の用量レベルを実現するために、複数のペレットが動物に投与され得ることが認識される。その上、移植片は、動物の体内における妥当な薬物レベルを維持するために、動物の処置期間中、周期的に作製されてもよい。
本発明は、いくつかの有利な獣医学的特色を有する。ペット動物の赤身の多さを増大させおよび/または不要な脂肪を取り除きたいペットの飼い主または獣医に、本発明は、これを遂行し得る手段を提供する。養鶏、肉牛およびブタ飼育者のために、本発明の方法の利用は、食肉産業からより高い売買価格が付けられる、より赤身の多い動物を産出する。
別段の定めがない限り、出発材料は、概して、Aldrich Chemicals Co.(Milwaukee、WI)、Lancaster Synthesis,Inc.(Windham、NH)、Acros Organics(Fairlawn、NJ)、Maybridge Chemical Company,Ltd.(Cornwall、England)およびTyger Scientific(Princeton、NJ)等の商業的供給源から入手可能である。ある特定の一般的な略語および頭字語が用いられており、それらは、AcOH(酢酸)、DBU(1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン)、CDI(1,1’−カルボニルジイミダゾール)、DCM(ジクロロメタン)、DEA(ジエチルアミン)、DIPEA(N,N−ジイソプロピルエチルアミン)、DMAP(4−ジメチルアミノピリジン)、DMF(N,N’−ジメチルホルムアミド)、DMSO(ジメチルスルホキシド)、EDCI(N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド)、Et2O(ジエチルエーテル)、EtOAc(酢酸エチル)、EtOH(エタノール)、Gまたはg(グラム)、HATU(2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム)、HBTU(O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)、HOBT(1−ヒドロキシベンゾトリアゾール)、Hまたはh(時間)、IPA(イソプロピルアルコール)、KHMDS(カリウムヘキサメチルジシラジド)、MeOH(メタノール)、Lまたはl(リットル)、mL(ミリリットル)、MTBE(tert−ブチルメチルエーテル)、mg(ミリグラム)、NaBH(OAc)3(トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム)、NaHMDS(ナトリウムヘキサメチルジシラザン)、NMP(N−メチルピロリドン)、RH(相対湿度)、RTまたはrt(周囲温度(約20から25℃)と同じである室温)、SEM([2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル)、TEA(トリエチルアミン)、TFA(トリフルオロ酢酸)、THF(テトラヒドロフラン)、およびT3P(プロパンホスホン酸無水物)を含み得る。
1H核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、いずれの場合も、推定構造と一致していた。特徴的な化学シフト(δ)は、重水素化溶媒中の残留プロトンシグナル(7.27ppmのCHCl3、3.31ppmのCD2HOD)に対するパーツパーミリオン(ppm)で記され、主要ピークの呼称を表す従来の略語:例えば、s、一重線;d、二重線;t、三重線;q、四重線;m、多重線;br、広域を使用して報告される。
ssNMRは、固体状態NMRを意味する。
PXRDは、粉末X線回折を意味する。
用語「実質的に同じ」は、X線粉末回折パターンについて記述するために使用される場合、そのピークが+/−0.2°2θの標準偏差内であるパターンを含むことを意味する。
本明細書において使用される場合、特定の結晶形態に対する用語「実質的に純粋な」は、該結晶形態が、重量で10%未満、好ましくは5%未満、好ましくは3%未満、好ましくは1%未満の、化合物Aまたは化合物Dの任意の他の物理的形態を含むことを意味する。
反応は、空気中で、または、酸素もしくは水分に感受性の試薬もしくは中間体を用いる場合には、不活性雰囲気(窒素またはアルゴン)下で、実施した。適切な場合、反応装置は、ヒートガンを使用して動的真空下で乾燥させ、無水溶媒(Aldrich Chemical Company、Milwaukee、WisconsinのSure−Seal(商標)製品、またはEMD Chemicals、Gibbstown、NJのDriSolv(商標)製品)を用いた。市販の溶媒および試薬は、さらに精製することなく使用した。指示されている場合、BiotageイニシエーターまたはPersonal Chemistryエムリーズオプティマイザーマイクロ波を使用するマイクロ波照射によって、反応物を加熱した。反応進行は、薄層クロマトグラフィー(TLC)、液体クロマトグラフィー−質量分析(LCMS)、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)および/またはガスクロマトグラフィー−質量分析(GCMS)分析を使用してモニターした。TLCは、蛍光指示薬(254nm励起波長)を用いるプレコートシリカゲルプレートで実施し、UV光下でならびに/またはI2、KMnO4、CoCl2、リンモリブデン酸および/もしくはモリブデン酸セリウムアンモニウム染色を用いて可視化した。LCMSデータは、Leap Technologiesオートサンプラー、ジェミニC18カラム、MeCN/水勾配、および、TFA、ギ酸または水酸化アンモニウム調整剤のいずれかを用いて、アジレント1100シリーズ機器で獲得した。カラム溶離液は、Waters ZQ質量分析計走査を、100から1200Daまでの正および負イオンモード両方で使用して分析した。他の同様の機器も使用した。HPLCデータは、ジェミニまたはクロスブリッジC18カラム、MeCN/水勾配、およびTFAまたは水酸化アンモニウム調整剤のいずれかを使用して、アジレント1100シリーズ機器で獲得した。GCMSデータは、HP6890インジェクター、HP−1カラム(12m×0.2mm×0.33μm)およびヘリウム担体ガスを用いるHewlett Packard 6890オーブンを使用して獲得した。試料は、電子イオン化を使用して、50から550DaまでHP5973質量選択検出器走査で分析した。精製は、Iscoコンビフラッシュコンパニオン、AnaLogixインテリフラッシュ280、Biotage SP1、またはBiotageアイソレラワン機器およびプレパックIscoレディセップもしくはBiotageスナップシリカカートリッジを使用する中速液体クロマトグラフィー(MPLC)によって実施した。キラル精製は、BergerまたはThar機器;キラルパック−AD、−AS、−IC、キラルセル−ODまたは−OJカラム;および、単独のまたはTFAもしくはiPrNH2を使用して修飾された、MeOH、EtOH、iPrOHまたはMeCNを加えたCO2混合物を使用する、キラル超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)によって実施した。UV検出を使用して、分別捕集を誘引した。
質量分析データは、LCMS分析により報告される。質量分析(MS)は、大気圧化学イオン化(APCI)、エレクトロスプレーイオン化(ESI)、電子衝撃イオン化(EI)または電子散乱(ES)イオン化源を介して実施した。プロトン磁気共鳴スペクトル法(1H NMR)化学シフトは、テトラメチルシランから低磁場のパーツパーミリオンで記され、300、400、500または600MHzのVarian分析計で記録した。化学シフトは、重水素化溶媒残留ピークを参照して、パーツパーミリオン(ppm、δ)で表現される。ピーク形状は、次の通りに記述される:s、一重線;d、二重線;t、三重線;q、四重線;quin、五重線;m、多重線;brs、広域一重線;app、見掛け。分析的SFCデータは、上述した通りにBerger分析機器で獲得した。旋光度データは、1dmセルを使用してPerkinElmerモデル343偏光計で獲得した。シリカゲルクロマトグラフィーは、BiotageおよびISCOを含む種々の商業的供給業者によって予め包装されたカラムを使用して、中圧BiotageまたはISCOシステムを主として使用し実施した。微量分析は、Quantitative Technologies Inc.によって実施され、算出された値の0.4%以内であった。
別段の注記がない限り、化学反応は、室温(摂氏約23度)で実施した。
後述する化合物および中間体は、ケムバイオドローウルトラ、バージョン12.0(CambridgeSoft Corp.、Cambridge、Massachusetts)が提供する命名規則を使用して命名した。ケムバイオドローウルトラ、バージョン12.0が提供する命名規則は、当業者に周知であり、ケムバイオドローウルトラ、バージョン12.0が提供する命名規則は、概して、有機化合物の命名法におけるIUPAC(国際純正応用化学連合)勧告およびCASインデックスルールに適合すると考えられる。別段の注記がない限り、すべての反応物質は、さらに精製することなく商業的に入手した、または文献において公知の方法を使用して調製した。
用語「濃縮した」、「蒸発させた」および「真空で濃縮した」は、60℃未満の浴温度を持つロータリーエバポレーターにおける、減圧での溶媒の除去を指す。略語「min」および「h」は、それぞれ「分」および「時間」を表す。用語「TLC」は、薄層クロマトグラフィーを指し、「室温または周囲温度」は、18から25℃の間の温度を意味し、「GCMS」は、ガスクロマトグラフィー−質量分析を指し、「LCMS」は、液体クロマトグラフィー−質量分析を指し、「UPLC」は、超高速液体クロマトグラフィーを指し、「HPLC」は、高圧液体クロマトグラフィーを指し、「SFC」は、超臨界流体クロマトグラフィーを指す。
水素化は、加圧水素ガス下、Parrシェーカー内で、または、完全水素および1〜2mL/分の間の流速で、指定された温度にて、Thales−nano Hキューブフロー式水素化装置内で、実施され得る。
HPLC、UPLC、LCMS、GCMSおよびSFC保持時間は、手順に注記された方法を使用して測定した。
本発明の化合物は、化学分野で周知のものに類似のプロセスを含む合成ルートによって、特に本明細書に含有される記述を踏まえて、合成され得る。出発材料は、概して、Aldrich Chemicals(Milwaukee、WI)等の商業的供給源から入手可能であるか、または当業者に周知の方法を使用して容易に調製される(例えば、Louis F.FieserおよびMary Fieser、Reagents for Organic Synthesis、第1〜19巻、Wiley、New York(1967〜1999年版)、またはBeilsteins Handbuch der organischen Chemie、第4版、Springer−Verlag、Berlin、付録を含む(Beilsteinオンラインデータベースを介しても利用可能)に概して記述されている方法によって調製される)。(S)−2−(5−((3−エトキシピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミジン−5−カルボキサミドの調製は、あらゆる目的のための参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、US2018−0051012A1の実施例1において提示されている。4−(4−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボニル)−6−メトキシピリジン−2−イル)安息香酸の調製は、あらゆる目的のための参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、US8,859,577の実施例9にある。[(1R,5S,6R)−3−{2−[(2S)−2−メチルアゼチジン−1−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル}−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル]酢酸(その結晶性遊離酸形態を含む)の調製は、米国特許第9,809,579号の実施例4において記述されている。GLP−1Rアゴニストの調製は、米国特許第10,208,019号において記述されている。
中間体および実施例の調製
(実施例1)
(DGAT2i化合物/化合物D):(S)−2−(5−((3−エトキシピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミジン−5−カルボキサミド
(実施例1)
(DGAT2i化合物/化合物D):(S)−2−(5−((3−エトキシピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミジン−5−カルボキサミド
炭酸セシウム(12mol、1.5当量)およびヨウ化エチル(9.7mol、1.2当量)を、15℃のアセトン(12L)中の3−ヒドロキシピリジン(hydroxypyrdine)(8.10mol、1.0当量)の溶液に添加した。反応混合物を室温で24時間にわたって撹拌した。反応混合物を濾過し、有機層を濃縮して、粗生成物を得た。酢酸エチル(20L)を添加し、水(3×5L)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、3−エトキシピリジン(620g、62%)を油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.44 (t, 3H), 4.07 (q, 2H), 7.15-7.23 (m,
2H), 8.20 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H).
ステップ2:3−エトキシピリジン−1−オキシド
m−クロロ過安息香酸(6.5mol、1.3当量)を、10℃のジクロロメタン(12L)中の3−エトキシピリジン(5.0mol、1.0当量)の溶液に添加した。反応混合物を室温で24時間にわたって撹拌した。チオ硫酸ナトリウム(5Lの水中4kg)を添加した。反応混合物を15℃で2時間にわたって撹拌した。別の部のチオ硫酸ナトリウム(5Lの水中1.5kg)を添加した。反応混合物を15℃で1時間にわたって撹拌した。混合物をジクロロメタン(16×10L)で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール;100:1〜10:1)によって精製して、表題化合物(680g、97%)を褐色油として得た。これを、室温で24時間にわたる石油エーテル(4L)での粉砕によってさらに精製して、3−エトキシピリジン−1−オキシド(580g、83%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (t, 3H), 4.02 (q, 2H), 6.84 (dd, 1H),
7.12 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.91-7.95 (m, 1H).
m−クロロ過安息香酸(6.5mol、1.3当量)を、10℃のジクロロメタン(12L)中の3−エトキシピリジン(5.0mol、1.0当量)の溶液に添加した。反応混合物を室温で24時間にわたって撹拌した。チオ硫酸ナトリウム(5Lの水中4kg)を添加した。反応混合物を15℃で2時間にわたって撹拌した。別の部のチオ硫酸ナトリウム(5Lの水中1.5kg)を添加した。反応混合物を15℃で1時間にわたって撹拌した。混合物をジクロロメタン(16×10L)で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール;100:1〜10:1)によって精製して、表題化合物(680g、97%)を褐色油として得た。これを、室温で24時間にわたる石油エーテル(4L)での粉砕によってさらに精製して、3−エトキシピリジン−1−オキシド(580g、83%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (t, 3H), 4.02 (q, 2H), 6.84 (dd, 1H),
7.12 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.91-7.95 (m, 1H).
ステップ3:2−((5−ブロモピリジン−3−イル)オキシ)−3−エトキシピリジン
この反応は、5つの並列バッチで行った。
この反応は、5つの並列バッチで行った。
ジイソプロピルエチルアミン(2.69mol、3.7当量)およびブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(0.93mol、1.3当量)を、室温のテトラヒドロフラン(2500mL)中の3−エトキシピリジン−1−オキシド(0.72mol、1.0当量)および3−ブロモ−5−ヒドロキシピリジン(0.72mol、1.0当量)の撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で2日間にわたって撹拌し、次いで、別個のバッチを合わせて、単一のバッチとした。得られた懸濁液を濃縮乾固し、ジクロロメタン(25L)に溶解した。有機層を、1N水酸化ナトリウム(15L)、水(3×20L)およびブライン(20L)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、油を得た。粗製油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル;10:1〜1:1)によって精製して、粗生成物を褐色固体として得た。この固体をメチルtert−ブチルエーテル:石油エーテル(1:10;11L)で粉砕して、2−((5−ブロモピリジン−3−イル)オキシ)−3−エトキシピリジン(730g、69%)をオフイエロー固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.49 (t, 3H), 4.16 (q, 2H), 7.04 (dd, 1H),
7.25 (dd, 1H), 7.68-7.73 (m, 2H), 8.44 (d, 1H), 8.49 (d, 1H). MS (ES+)
297.1 (M+H).
7.25 (dd, 1H), 7.68-7.73 (m, 2H), 8.44 (d, 1H), 8.49 (d, 1H). MS (ES+)
297.1 (M+H).
ステップ4:エチル2−(5−((3−エトキシピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−5−カルボキシレート
テトラヒドロフラン(1.3L)中の2−((5−ブロモピリジン−3−イル)オキシ)−3−エトキシピリジン(300mmol、1.0当量)の溶液を、窒素で30分間にわたって脱気した。ターボグリニャール(390mmol、1.3当量、テトラヒドロフラン中1.3M)を、室温にて、内部温度を30℃未満に維持する速度で添加した。反応混合物を室温に冷却させ、3時間にわたって撹拌した。反応物を10℃に冷却し、塩化亜鉛(390mmol、1.3当量、2−メチルテトラヒドロフラン中1.9M)を、温度を15℃未満に維持する速度で添加した。得られた懸濁液を、すべての沈殿物が溶解するまで室温に加温し、次いで、冷却して10℃に戻した。エチル2−クロロピリミジン−5−カルボキシレート(360mmol、1.2当量)およびジクロロ[ビス(2−(ジフェニルホスフィノ)フェニル)エーテル]パラジウム(II)(6.00mmol、0.02当量)を固体として添加した。得られた懸濁液を、窒素で30分間にわたって脱気し、次いで、50℃に16時間にわたって加熱した。反応物を水性条件下でワークアップし、次いで、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩、チオシリカ(thiosilica)および炭で順次に処理して、金属不純物を除去した。粗化合物をメタノール(450mL)から再結晶させて、エチル2−(5−((3−エトキシピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−5−カルボキシレート(77g、70%)を淡黄色固体として産出した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.44 (t, 3H), 1.50 (t, 3H), 4.19 (q, 2H),
4.46 (q, 2H), 7.00-7.04 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.66
(d, 1H), 9.32 (s, 2H), 9.55 (s, 1H).
テトラヒドロフラン(1.3L)中の2−((5−ブロモピリジン−3−イル)オキシ)−3−エトキシピリジン(300mmol、1.0当量)の溶液を、窒素で30分間にわたって脱気した。ターボグリニャール(390mmol、1.3当量、テトラヒドロフラン中1.3M)を、室温にて、内部温度を30℃未満に維持する速度で添加した。反応混合物を室温に冷却させ、3時間にわたって撹拌した。反応物を10℃に冷却し、塩化亜鉛(390mmol、1.3当量、2−メチルテトラヒドロフラン中1.9M)を、温度を15℃未満に維持する速度で添加した。得られた懸濁液を、すべての沈殿物が溶解するまで室温に加温し、次いで、冷却して10℃に戻した。エチル2−クロロピリミジン−5−カルボキシレート(360mmol、1.2当量)およびジクロロ[ビス(2−(ジフェニルホスフィノ)フェニル)エーテル]パラジウム(II)(6.00mmol、0.02当量)を固体として添加した。得られた懸濁液を、窒素で30分間にわたって脱気し、次いで、50℃に16時間にわたって加熱した。反応物を水性条件下でワークアップし、次いで、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩、チオシリカ(thiosilica)および炭で順次に処理して、金属不純物を除去した。粗化合物をメタノール(450mL)から再結晶させて、エチル2−(5−((3−エトキシピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−5−カルボキシレート(77g、70%)を淡黄色固体として産出した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.44 (t, 3H), 1.50 (t, 3H), 4.19 (q, 2H),
4.46 (q, 2H), 7.00-7.04 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.66
(d, 1H), 9.32 (s, 2H), 9.55 (s, 1H).
ステップ5:2−(5−((3−エトキシピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−5−カルボン酸(中間体1)
水酸化ナトリウム(307mmol、1.5当量、4M水溶液)およびメタノール(50mL)を、テトラヒドロフラン(300mL)中の2−(5−((3−エトキシピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−5−カルボキシレート(205mmol、1.0当量)の懸濁液に添加した。得られた溶液を室温で3時間にわたって撹拌した。反応混合物を水(400mL)で希釈し、2:1 ジエチルエーテル:ヘプタン(2×300mL)で抽出した。水性層を4M塩酸で4のpHに酸性化した。得られた懸濁液を室温で1時間にわたって撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、2−(5−((3−エトキシピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−5−カルボン酸(69g、100%)を淡黄色固体として産出した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.37 (t, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.19 (dd, 1H),
7.58 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 8.35-8.40 (m, 1H), 8.66 (d, 1H), 9.33 (s, 2H),
9.41 (d, 1H), 13.9 (br. s, 1H).
水酸化ナトリウム(307mmol、1.5当量、4M水溶液)およびメタノール(50mL)を、テトラヒドロフラン(300mL)中の2−(5−((3−エトキシピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−5−カルボキシレート(205mmol、1.0当量)の懸濁液に添加した。得られた溶液を室温で3時間にわたって撹拌した。反応混合物を水(400mL)で希釈し、2:1 ジエチルエーテル:ヘプタン(2×300mL)で抽出した。水性層を4M塩酸で4のpHに酸性化した。得られた懸濁液を室温で1時間にわたって撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、2−(5−((3−エトキシピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−5−カルボン酸(69g、100%)を淡黄色固体として産出した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.37 (t, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.19 (dd, 1H),
7.58 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 8.35-8.40 (m, 1H), 8.66 (d, 1H), 9.33 (s, 2H),
9.41 (d, 1H), 13.9 (br. s, 1H).
ステップ6:(S)−2−(5−((3−エトキシピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例1(DGAT2i化合物))
塩化オキサリル(13.8mL、160mmol、1.2当量)およびジメチルホルムアミド(0.510mL、6.65mmol、0.05当量)を、ジクロロメタン(500mL)中の2−(5−((3−エトキシピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−5−カルボン酸(45.0g、133mmol、1.0当量)の懸濁液に添加した。溶液が実現されたら、懸濁液を2時間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗酸塩化物を赤色固体として産出した。テトラヒドロフラン(100mL)中の(S)−テトラヒドロフラン−3−アミン(12.2g、140mmol、1.05当量)およびジイソプロピルエチルアミン(51.0mL、293mmol、2.2当量)の溶液を、0℃のジクロロメタン中粗酸塩化物の溶液(200mL)に滴下添加した。反応物を室温に加温させ、16時間にわたって撹拌した。水(1.0L)および酢酸エチル(600mL)を添加し、有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を活性炭(20g)で処理し、65℃で20分間にわたって撹拌した。懸濁液を温かいうちに濾過し、濾液を濃縮して淡黄色固体とし、これを、酢酸エチル中メタノール(4:1、1L)から再結晶させて、(S)−2−(5−((3−エトキシピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミジン−5−カルボキサミド(43.5g、81%)を無色固体として産出した。表題化合物を、同じ方式で調製した前のバッチ(108.7g、266.8mmol)と合わせ、80℃で4時間にわたって酢酸エチル(1.0L)によりスラリー化した。懸濁液を室温に冷却させ、4日間にわたって撹拌した。固体を濾過し、酢酸エチル(3×200mL)で洗浄し、高真空下、50℃で24時間にわたって乾燥させて、(S)−2−(5−((3−エトキシピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミジン−5−カルボキサミド(100.5g、92%)を無色固体として産出した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (t, 3H), 1.89-1.98 (m, 1H), 2.15-2.26
(m, 1H), 3.65 (dd, 1H), 3.70-3.78 (m, 1H), 3.85-3.92 (m, 2H), 4.18 (q, 2H),
4.46-4.55 (m, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.69 (dd, 1H), 8.37 (dd, 1H),
8.64 (d, 1H), 8.95 (d, 1H), 9.28 (s, 2H), 9.39 (d, 1H). MS (ES+) 408.4 (M+H).
融点177.5℃。C21H21N5O4の元素分析: 計算値C, 61.91; H, 5.20; N, 17.19; 実測値C, 61.86; H, 5.18; N, 17.30.
塩化オキサリル(13.8mL、160mmol、1.2当量)およびジメチルホルムアミド(0.510mL、6.65mmol、0.05当量)を、ジクロロメタン(500mL)中の2−(5−((3−エトキシピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−5−カルボン酸(45.0g、133mmol、1.0当量)の懸濁液に添加した。溶液が実現されたら、懸濁液を2時間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗酸塩化物を赤色固体として産出した。テトラヒドロフラン(100mL)中の(S)−テトラヒドロフラン−3−アミン(12.2g、140mmol、1.05当量)およびジイソプロピルエチルアミン(51.0mL、293mmol、2.2当量)の溶液を、0℃のジクロロメタン中粗酸塩化物の溶液(200mL)に滴下添加した。反応物を室温に加温させ、16時間にわたって撹拌した。水(1.0L)および酢酸エチル(600mL)を添加し、有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を活性炭(20g)で処理し、65℃で20分間にわたって撹拌した。懸濁液を温かいうちに濾過し、濾液を濃縮して淡黄色固体とし、これを、酢酸エチル中メタノール(4:1、1L)から再結晶させて、(S)−2−(5−((3−エトキシピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミジン−5−カルボキサミド(43.5g、81%)を無色固体として産出した。表題化合物を、同じ方式で調製した前のバッチ(108.7g、266.8mmol)と合わせ、80℃で4時間にわたって酢酸エチル(1.0L)によりスラリー化した。懸濁液を室温に冷却させ、4日間にわたって撹拌した。固体を濾過し、酢酸エチル(3×200mL)で洗浄し、高真空下、50℃で24時間にわたって乾燥させて、(S)−2−(5−((3−エトキシピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミジン−5−カルボキサミド(100.5g、92%)を無色固体として産出した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (t, 3H), 1.89-1.98 (m, 1H), 2.15-2.26
(m, 1H), 3.65 (dd, 1H), 3.70-3.78 (m, 1H), 3.85-3.92 (m, 2H), 4.18 (q, 2H),
4.46-4.55 (m, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.69 (dd, 1H), 8.37 (dd, 1H),
8.64 (d, 1H), 8.95 (d, 1H), 9.28 (s, 2H), 9.39 (d, 1H). MS (ES+) 408.4 (M+H).
融点177.5℃。C21H21N5O4の元素分析: 計算値C, 61.91; H, 5.20; N, 17.19; 実測値C, 61.86; H, 5.18; N, 17.30.
この手順からの固体形態を、粉末X線回折(PXRD)分析によって特徴付け、化合物Dの形態1として割り当てた。
(S)−2−(5−((3−エトキシピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミジン−5−カルボキサミド(実施例1(化合物D))の調製のための代替ステップ6
100mLの反応器に、アセトニトリル(35mL)、2−(5−((3−エトキシピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−5−カルボン酸(5.0g、15mmol)および(S)−テトラヒドロフラン−3−アミン塩酸塩(2.2g、18mmol、1.2当量)を投入した。温度を20℃から30℃に維持しながら、ジイソプロピルエチルアミン(18mL、103mmol、7.0当量)を投入した。アセトニトリル中プロパンホスホン酸無水物(T3P)の溶液(21mL、30mmol、2.0当量)を、温度を45℃未満に維持する速度で投入した。反応器を40±5℃に1時間にわたって加熱し、次いで、反応完了のために試料採取した。反応物を20℃から25℃に冷却し、テトラヒドロフラン(25mL)を添加した。重炭酸ナトリウムの溶液(0.5M、40mL)を投入し、混合物を1時間にわたって撹拌した。pHを確認し、8.5で測定した。酢酸エチル(40mL)を添加し、混合物を15分間にわたって撹拌した。混合物を静置し、相を分離させた。水性層を分液漏斗に移し、酢酸エチル(100mL)で逆抽出した。有機相を合わせ、水(40mL)で洗浄した。有機層を100mLの反応器に小分けにして移し、真空下で濃縮して、低体積とした。メチルエチルケトン(100mL)を添加し、混合物を濃縮して、およそ60mLの最終体積とした。真空を除去し、スラリーを還流まで加熱し、固体が反応器壁から洗い流されるまで保持した。スラリーを15℃に2時間かけて冷却し、終夜顆粒化した。固体を濾過によって単離し、反応器およびケーキをメチルエチルケトン(10mLずつ)で2回洗浄した。固体を、50℃の真空オーブン内で乾燥させて、4.86g(81%)の所望生成物を産出した。この手順からの固体形態を、PXRD分析によって特徴付けし、化合物Dの形態2として割り当てた。
100mLの反応器に、アセトニトリル(35mL)、2−(5−((3−エトキシピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−5−カルボン酸(5.0g、15mmol)および(S)−テトラヒドロフラン−3−アミン塩酸塩(2.2g、18mmol、1.2当量)を投入した。温度を20℃から30℃に維持しながら、ジイソプロピルエチルアミン(18mL、103mmol、7.0当量)を投入した。アセトニトリル中プロパンホスホン酸無水物(T3P)の溶液(21mL、30mmol、2.0当量)を、温度を45℃未満に維持する速度で投入した。反応器を40±5℃に1時間にわたって加熱し、次いで、反応完了のために試料採取した。反応物を20℃から25℃に冷却し、テトラヒドロフラン(25mL)を添加した。重炭酸ナトリウムの溶液(0.5M、40mL)を投入し、混合物を1時間にわたって撹拌した。pHを確認し、8.5で測定した。酢酸エチル(40mL)を添加し、混合物を15分間にわたって撹拌した。混合物を静置し、相を分離させた。水性層を分液漏斗に移し、酢酸エチル(100mL)で逆抽出した。有機相を合わせ、水(40mL)で洗浄した。有機層を100mLの反応器に小分けにして移し、真空下で濃縮して、低体積とした。メチルエチルケトン(100mL)を添加し、混合物を濃縮して、およそ60mLの最終体積とした。真空を除去し、スラリーを還流まで加熱し、固体が反応器壁から洗い流されるまで保持した。スラリーを15℃に2時間かけて冷却し、終夜顆粒化した。固体を濾過によって単離し、反応器およびケーキをメチルエチルケトン(10mLずつ)で2回洗浄した。固体を、50℃の真空オーブン内で乾燥させて、4.86g(81%)の所望生成物を産出した。この手順からの固体形態を、PXRD分析によって特徴付けし、化合物Dの形態2として割り当てた。
化合物Dの形態2から形態1への変換
100mLの反応器に、(S)−2−(5−((3−エトキシピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミジン−5−カルボキサミドの形態2(実施例1)(10.0g、24.6mmol、1.00当量)、メチルエチルケトン(8.8mL/g)、88.0mL)および水(1.2mL/g、12.0mL)を投入した。反応器を50℃に30分間かけて加熱した。完全溶液はおよそ44℃で出現した。反応器を40℃に30分間かけて冷却し、次いで、(S)−2−(5−((3−エトキシピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミジン−5−カルボキサミドの種形態1(化合物Dの実施例1)(0.050g、0.123mmol、0.0050当量)を投入した。播種後、濁ったスラリーを1時間にわたって撹拌した後、5℃に2時間かけて冷却し、次いで、5℃で12時間にわたって撹拌した。プロセス中の対照試料(in process control sample)を取り出し、PXRD分析によって特徴付けて、固体が化合物Dの形態1であることを確認した。スラリーを濾過し、反応器およびケーキを0℃のメチルエチルケトン(2.5mL/g、25mL)で洗浄した。固体を、50℃の真空オーブン内で乾燥させて、8.15g(81.5%)の所望生成物を産出した。所望生成物のPXRDパターンは、化合物Dの形態1と一致していた。
100mLの反応器に、(S)−2−(5−((3−エトキシピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミジン−5−カルボキサミドの形態2(実施例1)(10.0g、24.6mmol、1.00当量)、メチルエチルケトン(8.8mL/g)、88.0mL)および水(1.2mL/g、12.0mL)を投入した。反応器を50℃に30分間かけて加熱した。完全溶液はおよそ44℃で出現した。反応器を40℃に30分間かけて冷却し、次いで、(S)−2−(5−((3−エトキシピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミジン−5−カルボキサミドの種形態1(化合物Dの実施例1)(0.050g、0.123mmol、0.0050当量)を投入した。播種後、濁ったスラリーを1時間にわたって撹拌した後、5℃に2時間かけて冷却し、次いで、5℃で12時間にわたって撹拌した。プロセス中の対照試料(in process control sample)を取り出し、PXRD分析によって特徴付けて、固体が化合物Dの形態1であることを確認した。スラリーを濾過し、反応器およびケーキを0℃のメチルエチルケトン(2.5mL/g、25mL)で洗浄した。固体を、50℃の真空オーブン内で乾燥させて、8.15g(81.5%)の所望生成物を産出した。所望生成物のPXRDパターンは、化合物Dの形態1と一致していた。
粉末X線回折:
粉末X線回折分析を、Cu放射線源(1.54056ÅのKα−平均波長)が装備され、gobelミラーを利用する双一次(twin primary)が装備されたBruker AXS D8アドバンス回折計を使用して行った。回折される放射線をPSD−リンクスアイ検出器によって検出した。一次および二次いずれも2.5ソーラースリットを装備していた。X線管電圧およびアンペア数は、それぞれ40kVおよび40mAに設定した。データは、3.0から40.0度2シータまでのロックドカップル走査(locked couple scan)で、1ステップ当たり6秒の走査スピードを使用し1000ステップで、シータ・シータゴニオメーターに収集した。試料は、シリコン低バックグラウンド試料ホルダー(C79298A3244B261)に入れることによって調製した。データはBruker DIFFRACプラスソフトウェアを使用して収集した。分析はEVAディフラクトプラスソフトウェアによって実施した。
粉末X線回折分析を、Cu放射線源(1.54056ÅのKα−平均波長)が装備され、gobelミラーを利用する双一次(twin primary)が装備されたBruker AXS D8アドバンス回折計を使用して行った。回折される放射線をPSD−リンクスアイ検出器によって検出した。一次および二次いずれも2.5ソーラースリットを装備していた。X線管電圧およびアンペア数は、それぞれ40kVおよび40mAに設定した。データは、3.0から40.0度2シータまでのロックドカップル走査(locked couple scan)で、1ステップ当たり6秒の走査スピードを使用し1000ステップで、シータ・シータゴニオメーターに収集した。試料は、シリコン低バックグラウンド試料ホルダー(C79298A3244B261)に入れることによって調製した。データはBruker DIFFRACプラスソフトウェアを使用して収集した。分析はEVAディフラクトプラスソフトウェアによって実施した。
PXRDデータファイルは、ピーク検索前には加工しなかった。EVAソフトウェアにおけるピーク検索アルゴリズムを使用して、5の閾値および0.2の幅値を持つピークを選択した。妥当性を確実にするために自動割り当ての出力を視覚的に確認し、必要ならば調整を手動で行った。3%以上の相対強度を持つピークを概して選択した。分離されなかった、またはノイズと一致するピークも廃棄した。USPにおいて述べられているPXRDからのピーク位置に関連する典型的な誤差は、+/−0.2°以内である(USP−941)。
図1は、実施例1(化合物D)の結晶形態1を示す特徴的なx線粉末回折パターンである(縦軸:強度(CPS);横軸:2シータ(度))。
図2は、実施例1(化合物D)の結晶形態2を示す特徴的なx線粉末回折パターンである(縦軸:強度(CPS);横軸:2シータ(度))。
(実施例2)
4−(4−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボニル)−6−メトキシピリジン−2−イル)安息香酸、化合物A(ACCi化合物)の調製:
化合物Aの調製では、本明細書において記述される調製方法のいくつかは、遠隔官能基(例えば、式I前駆体中の第一級アミン、第二級アミン、カルボキシル)の保護を必要とし得ることに留意されたい。そのような保護の必要性は、遠隔官能基の性質および調製方法の条件に応じて変動することになる。そのような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。そのような保護/脱保護方法の使用も、当業者が備える技能の範囲内である。保護基の概要およびそれらの使用については、T.W.Greene、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley&Sons、New York、1991を参照されたい。さらに、本発明は、本明細書で提供される具体的な合成方法に限定されず、それらは変動し得る。
4−(4−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボニル)−6−メトキシピリジン−2−イル)安息香酸、化合物A(ACCi化合物)の調製:
化合物Aの調製では、本明細書において記述される調製方法のいくつかは、遠隔官能基(例えば、式I前駆体中の第一級アミン、第二級アミン、カルボキシル)の保護を必要とし得ることに留意されたい。そのような保護の必要性は、遠隔官能基の性質および調製方法の条件に応じて変動することになる。そのような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。そのような保護/脱保護方法の使用も、当業者が備える技能の範囲内である。保護基の概要およびそれらの使用については、T.W.Greene、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley&Sons、New York、1991を参照されたい。さらに、本発明は、本明細書で提供される具体的な合成方法に限定されず、それらは変動し得る。
中間体A1:1−イソプロピル−4,6−ジヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン(piperldin)]−7(1H)−オン、塩酸塩。
ステップ2. (E)−tert−ブチル10−((ジメチルアミノ)メチレン)−9−オキソ−3−アザスピロ[5.5]ウンデカ−7−エン−3−カルボキシレート。
5.99 (d, J=10.16 Hz, 1H), 3.32-3.51 (m, 4H), 3.06 (s, 6H), 2.72 (s, 2H),
1.57-1.66 (m, 2H), 1.41-1.53 (m, 11H).
ステップ3. tert−ブチル1−イソプロピル−1,4−ジヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレート。
Hz, 1H) 5.84 (d, J=9.95 Hz, 1H), 4.42-4.52 (m, 1H), 3.36-3.53 (m, 4H), 2.62 (s,
2H) 1.56-1.68 (m, 2H) 1.45-1.55 (m, 17H).
ステップ4. 1−イソプロピル−4,6−ジヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−7(1H)−オン、塩酸塩。
最終精製ステップは、この粗固体(56.8Kg)を、25〜30℃の清潔で乾燥させた反応器内のメタノール(454.4L)中で可溶化することによって実施した。溶液を30〜45分間にわたって撹拌し、次いで、0.2ミクロンのカートリッジフィルターに通過させて、25〜30℃の清潔で乾燥した反応器に入れた。メタノールを、約1体積の溶媒が残るまで、減圧下、50℃未満で蒸留した。反応混合物を25〜30℃に冷却し、0.2ミクロンのカートリッジフィルターを経由して新しいアセトニトリル(113.6L)を投入した。溶媒を、約1体積の溶媒が残るまで、減圧下、50℃未満で蒸留した。反応混合物を25〜30℃に冷却し、0.2ミクロンのカートリッジフィルターを経由して、新しいアセトニトリル(190L)を反応器に投入した。混合物を65〜70℃まで加温し、45分間にわたって撹拌し、次いで、25〜30℃まで冷却し、1時間にわたって撹拌し、得られたスラリーを濾過し、ケーキを、冷やした(15℃)アセトニトリル(56.8L)で洗浄した。固体を、減圧下、40〜50℃で8時間にわたって乾燥させて、中間体A1(36.4Kg、64%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.43 (s, 1H), 5.32-5.42 (m, 1H),
3.15-3.25 (m, 4H), 2.89 (s, 2H), 2.64 (s, 2H), 1.69-1.90 (m, 4H), 1.37-1.45 (m,
6H); ESI [M+H]+ =248.
3.15-3.25 (m, 4H), 2.89 (s, 2H), 2.64 (s, 2H), 1.69-1.90 (m, 4H), 1.37-1.45 (m,
6H); ESI [M+H]+ =248.
中間体A2:2−(4−(tert−ブトキシカルボニル)フェニル)−6−メトキシイソニコチン酸。
別の清潔で乾燥した反応器に、tert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキソボロラン(dioxoborolan)−2−イル)ベンゾエート(52.3Kg)およびジオキサン(340Kg)を投入し、完全に溶解するまで2〜25℃で撹拌した。次いで、前者の反応器の内容物を40℃で加熱して、完全溶解度を確実にし、この新たな反応器に移した。反応混合物を20〜25℃まで冷却し、真空/窒素サイクルを介して脱酸素ステップを実施した。混合物を0〜10℃までさらに冷却し、反応器に、酢酸パラジウム(0.65Kg)、続いて、トリフェニルホスフィン(2.46Kg)を窒素流下で投入した。混合物を20〜25℃まで加温し、真空/窒素サイクルを介して別の脱酸素ステップを実施した。次いで、混合物を80℃に加熱し、少なくとも18時間にわたってこの温度に維持した。混合物を20〜25℃まで冷却し、次いで、メチルtert−ブチルエーテル(133.2Kg)および水(30L)を反応器に連続的に投入した。層を分離し、水性物を水(110L)で希釈し、次いで、メチルtert−ブチルエーテル(110L)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(84L)中のクエン酸(52Kg)の溶液で洗浄し、層を分離した。水性層をメチルtert−ブチルエーテル(88.8Kg)でさらに抽出し、有機層を合わせ、次いで、水(80L)中の塩化ナトリウム(43Kg)の溶液の3分の1で3回洗浄した。最終層分離後、有機層を、チャコールカートリッジを含有するポールフィルターに通して濾過し、ケーキをメチルtert−ブチルエーテル(11.2Kg)で洗浄した。濾液を、減圧下、50℃未満で約90Lまで蒸留し、次いで、50℃未満で約120Lまで、ヘプタン(120L)と連続的に共蒸留した。次いで、混合物を20〜25℃まで1時間かけて冷却し、次いで、この温度でもう1時間にわたって撹拌した。スラリーを濾過し、ケーキを、ヘプタン(3×18L)で3回、次いで、アセトニトリル(3×18L)で3回洗浄した。得られた湿った固体を、真空および窒素流下、45℃未満で少なくとも15時間にわたって乾燥させて、中間体A2(44.6Kg、87%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.13 (s, 2H), 8.09 (s, 2H), 7.97 (d,
J=1.17 Hz, 1H), 7.34 (d, J=0.98 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 1.61 (s, 9H); ESI [M+H]+
=330.
J=1.17 Hz, 1H), 7.34 (d, J=0.98 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 1.61 (s, 9H); ESI [M+H]+
=330.
中間体A3:tert−ブチル4−(4−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボニル)−6−メトキシピリジン−2−イル)ベンゾエート。
中間体A3の代替調製:
清潔で乾燥した反応器に、アセトニトリル(219Kg)および2−(4−(tert−ブトキシカルボニル)フェニル)−6−メトキシイソニコチン酸(中間体A2、34.8Kg)を20〜25℃で投入した。混合物を5分間にわたって撹拌し、次いで、1,1−カルボジイミダゾール(18.9Kg)を3回に分けて連続で投入した。スラリーを20〜25℃で少なくとも1時間にわたってさらに撹拌し、次いで、1−イソプロピル−4,6−ジヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−7(1H)−オン塩酸塩(中間体A1、33.0Kg)を反応器に、続いて、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(20.5Kg)をポンプを介して投入した。試薬ポンプおよび反応器の壁をアセトニトリル(13.7Kg)で洗浄し、撹拌を20〜25℃で少なくとも2時間にわたって続行した。完了したら、混合物にtert−ブチル4−(4−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボニル)−6−メトキシピリジン−2−イル)ベンゾエート(中間体A3、209g)を播種し、少なくとも30分間にわたって撹拌した。結晶化開始の確認後、水(257L)中のクエン酸一水和物(58.5Kg)の溶液を1時間かけて投入した。得られたスラリーを20〜25℃で少なくとも2時間にわたってさらに撹拌し、次いで濾過し、ケーキをアセトニトリル(68.4Kg)および水(87L)の混合物で洗浄した。この洗浄液を使用して、反応器もすすいだ。固体を、減圧下、55℃未満で乾燥させて、中間体A3(43.44Kg、73%収率)を得た。
清潔で乾燥した反応器に、アセトニトリル(219Kg)および2−(4−(tert−ブトキシカルボニル)フェニル)−6−メトキシイソニコチン酸(中間体A2、34.8Kg)を20〜25℃で投入した。混合物を5分間にわたって撹拌し、次いで、1,1−カルボジイミダゾール(18.9Kg)を3回に分けて連続で投入した。スラリーを20〜25℃で少なくとも1時間にわたってさらに撹拌し、次いで、1−イソプロピル−4,6−ジヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−7(1H)−オン塩酸塩(中間体A1、33.0Kg)を反応器に、続いて、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(20.5Kg)をポンプを介して投入した。試薬ポンプおよび反応器の壁をアセトニトリル(13.7Kg)で洗浄し、撹拌を20〜25℃で少なくとも2時間にわたって続行した。完了したら、混合物にtert−ブチル4−(4−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボニル)−6−メトキシピリジン−2−イル)ベンゾエート(中間体A3、209g)を播種し、少なくとも30分間にわたって撹拌した。結晶化開始の確認後、水(257L)中のクエン酸一水和物(58.5Kg)の溶液を1時間かけて投入した。得られたスラリーを20〜25℃で少なくとも2時間にわたってさらに撹拌し、次いで濾過し、ケーキをアセトニトリル(68.4Kg)および水(87L)の混合物で洗浄した。この洗浄液を使用して、反応器もすすいだ。固体を、減圧下、55℃未満で乾燥させて、中間体A3(43.44Kg、73%収率)を得た。
化合物A(遊離酸として):4−(4−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボニル)−6−メトキシピリジン−2−イル)安息香酸。
化合物A(遊離酸として)の代替調製:
清潔で乾燥した反応器に、アセトニトリル(130.4Kg)およびtert−ブチル4−(4−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボニル)−6−メトキシピリジン−2−イル)ベンゾエート(中間体A3、20.72Kg)を20〜25℃で投入した。混合物を5分間にわたって撹拌し、次いで、p−トルエンスルホン酸(8.5Kg)を、穏やかな窒素掃引下で投入した。反応混合物を70℃まで加温し、少なくとも6.5時間にわたってこの温度に維持した。完了したら、混合物を40℃まで冷却し、化合物A(104g)を播種し、水(83L)を少なくとも1時間かけてゆっくりと投入した。混合物を40℃で最低4時間にわたってさらに撹拌し、次いで、20〜25℃まで2時間かけて冷却した。少なくとも2時間にわたるさらなる撹拌、続いて、濾過を行い、ケーキをアセトニトリル(33Kg)および水(41L)の溶液ですすいだ。この洗浄液を使用して、反応器もすすいだ。得られた固体を、減圧下、55℃未満で乾燥させて、化合物A(16.5Kg、89%収率)を得た。
清潔で乾燥した反応器に、アセトニトリル(130.4Kg)およびtert−ブチル4−(4−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボニル)−6−メトキシピリジン−2−イル)ベンゾエート(中間体A3、20.72Kg)を20〜25℃で投入した。混合物を5分間にわたって撹拌し、次いで、p−トルエンスルホン酸(8.5Kg)を、穏やかな窒素掃引下で投入した。反応混合物を70℃まで加温し、少なくとも6.5時間にわたってこの温度に維持した。完了したら、混合物を40℃まで冷却し、化合物A(104g)を播種し、水(83L)を少なくとも1時間かけてゆっくりと投入した。混合物を40℃で最低4時間にわたってさらに撹拌し、次いで、20〜25℃まで2時間かけて冷却した。少なくとも2時間にわたるさらなる撹拌、続いて、濾過を行い、ケーキをアセトニトリル(33Kg)および水(41L)の溶液ですすいだ。この洗浄液を使用して、反応器もすすいだ。得られた固体を、減圧下、55℃未満で乾燥させて、化合物A(16.5Kg、89%収率)を得た。
化合物Aの形態1の調製 − 化合物Aの無水モノ−トリス:
化合物Aの形態1の代替調製:化合物Aの無水モノ−トリス:
清潔で乾燥した反応器に、エタノール(83L)を投入し、続いて、混合物を20〜25℃の温度に維持しながら、化合物A(9.43Kg)およびトリス(2.55kg)を添加した。タンク壁をエタノール(2L)ですすぎ、得られた混合物を65〜70℃で加熱し、すべての固体が溶解するまで少なくとも30分間にわたってこの温度に維持し、次いで、45〜50℃まで冷却した。10μmのインラインポリプロピレンフィルターに通す温濾過を実施し、反応器およびフィルターをエタノール(9L)で洗浄した。n−ヘプタン(24L)を同じインラインフィルターに通して温溶液に投入し、混合物に、45〜50℃のエタノール(0.5L)中、4−(4−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボニル)−6−メトキシピリジン−2−イル)安息香酸無水トリス塩(100g)を播種した。温度を少なくとも2時間にわたって保持した後、少なくとも2時間かけて20〜25℃まで冷却した。撹拌を少なくとも5日間にわたって続行した。次いで、スラリーを濾過し、ケーキをエタノール(13L)およびn−ヘプタン(6L)の混合物で洗浄した。固体を、減圧下、45℃未満で少なくとも12時間にわたって乾燥させて、例1(11.7Kg、77%)を得た。
清潔で乾燥した反応器に、エタノール(83L)を投入し、続いて、混合物を20〜25℃の温度に維持しながら、化合物A(9.43Kg)およびトリス(2.55kg)を添加した。タンク壁をエタノール(2L)ですすぎ、得られた混合物を65〜70℃で加熱し、すべての固体が溶解するまで少なくとも30分間にわたってこの温度に維持し、次いで、45〜50℃まで冷却した。10μmのインラインポリプロピレンフィルターに通す温濾過を実施し、反応器およびフィルターをエタノール(9L)で洗浄した。n−ヘプタン(24L)を同じインラインフィルターに通して温溶液に投入し、混合物に、45〜50℃のエタノール(0.5L)中、4−(4−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボニル)−6−メトキシピリジン−2−イル)安息香酸無水トリス塩(100g)を播種した。温度を少なくとも2時間にわたって保持した後、少なくとも2時間かけて20〜25℃まで冷却した。撹拌を少なくとも5日間にわたって続行した。次いで、スラリーを濾過し、ケーキをエタノール(13L)およびn−ヘプタン(6L)の混合物で洗浄した。固体を、減圧下、45℃未満で少なくとも12時間にわたって乾燥させて、例1(11.7Kg、77%)を得た。
化合物Aの形態2の調製 − 化合物Aのモノ−トリス塩の三水和物:
化合物Aの形態2の代替調製 − 化合物Aのモノ−トリス塩の三水和物:
清潔で乾燥した反応器に、イソプロパノール(60.4Kg)を投入し、混合物を20〜25℃の温度に維持しながら、化合物A(16.68Kg)およびトリス(4.42kg)を添加した。混合物を5分間にわたって撹拌し、次いで、水(6.7Kg)を投入し、スラリーを55℃まで加温した。ここで、透明溶液を、事前に加温した清潔で乾燥した反応器(50〜55℃)中に、インライン10μmポリプロピレンフィルターに通して濾過した。次いで、溶液に、化合物Aのモノ−トリス塩を三水和物(167g)として播種した。播種が持続したことを確認後、混合物を少なくとも2時間かけて15℃まで冷却し、次いで、15℃で最低16時間にわたって維持した。スラリーを濾過し、ケーキを、冷やしたイソプロパノール(13.1Kg)で洗浄した。次いで、固体を、減圧下、25℃未満で乾燥させて、化合物Aの形態2(22.1Kg、98%収率)のみを得た。
清潔で乾燥した反応器に、イソプロパノール(60.4Kg)を投入し、混合物を20〜25℃の温度に維持しながら、化合物A(16.68Kg)およびトリス(4.42kg)を添加した。混合物を5分間にわたって撹拌し、次いで、水(6.7Kg)を投入し、スラリーを55℃まで加温した。ここで、透明溶液を、事前に加温した清潔で乾燥した反応器(50〜55℃)中に、インライン10μmポリプロピレンフィルターに通して濾過した。次いで、溶液に、化合物Aのモノ−トリス塩を三水和物(167g)として播種した。播種が持続したことを確認後、混合物を少なくとも2時間かけて15℃まで冷却し、次いで、15℃で最低16時間にわたって維持した。スラリーを濾過し、ケーキを、冷やしたイソプロパノール(13.1Kg)で洗浄した。次いで、固体を、減圧下、25℃未満で乾燥させて、化合物Aの形態2(22.1Kg、98%収率)のみを得た。
化合物Aの形態1は無水物であり、周囲温度にて、約0.2(20%RH)の水分活性未満で熱力学的に安定である。化合物Aの形態1は、化合物Aの図3に示されているものと実質的に同じPXRDパターンを有する。2θ±0.2°2θとして表現される化合物Aの形態1の特徴的なPXRDピークは、9.6、10.7および11.3である。図3におけるPXRDパターンについてのピーク場所および強度を、表2で提供する。
化合物Aの形態1は、図4に示されているものと実質的に同じラマンスペクトルを有する。化合物Aの形態1は、568、698、989、1218、1511、1561および1615、±2cm−1で、cm−1として表現される特徴的なラマンピークシフトを有する。図4における化合物Aの形態1のピーク位置(±2cm−1)および正規化された強度(W=弱、M=中、S=強)を表3に収載する。
化合物Aの形態1は、図5に示されているものと実質的に同じ13C ssNMRスペクトルを有する。化合物Aの形態1は、22.9、146.2、157.9、161.9および172.9、±0.2ppmで、ppmとして表現される特徴的な13C ssNMR化学シフトを有する。図5に示す通りの化合物Aの形態1の13C化学シフト(±0.2ppm)を、表4に収載する。
化合物Aの形態2は、三水和物であり、周囲温度および20%RHにて、約0.2の水分活性超で熱力学的に安定である。化合物Aの形態2は、図6に示されているものと実質的に同じPXRDパターンを有する。2θ±0.2°2θとして表現される化合物Aの形態2の特徴的なPXRDピークは、8.4、9.0、10.5、15.0および24.7である。図6におけるPXRDパターンについてのピーク場所および強度を、表5で提供する。
化合物Aの形態2は、図7に示されているものと実質的に同じラマンスペクトルを有する。化合物Aの形態2は、562、692、984、1225、1507、1557および1610±2cm−1で、cm−1として表現される特徴的なラマンピークシフトを有する。図7における化合物Aの形態2のピーク位置(±2cm−1)および正規化された強度(W=弱、M=中、S=強)を、表6に収載する。
化合物Aの形態2は、図8に示されているものと実質的に同じ13C ssNMRスペクトルを有する。化合物Aの形態2は、19.2、149.5、155.6、163.8および188.3、±0.2ppmで、ppmとして表現される特徴的な13C ssNMR化学シフトを有する。図8に示されている通りの化合物Aの形態2の13C化学シフト(±0.2ppm)を、表7に収載する。
本明細書で提供される開示に基づき、当業者は、化合物Aの各形態1および形態2が、様々な組合せにおけるいくつかの異なるスペクトルピークまたはパターンによって一意的に同定され得ることが分かるであろう。化合物Aの形態1および形態2を別個に同定するために使用され得る特徴的なピーク値の例示的な組合せについて後述するが、これらの例示的な組合せを、決して本明細書において開示される他のピーク値組合せを限定するものとみなすべきではない。
化合物Aの形態2における3個の水分子の存在を確認するために、Bruker D8ベンチャー回折計を使用し、室温でデータを収集した。図9を参照されたい。単斜晶系クラスの空間群P21/cにおいてSHELXソフトウェアスイートを使用する固有位相決定法によって、構造を解明した(バージョン5.1、Bruker AXS、1997)。その後、全行列最小二乗法によって構造を精緻化した。異方性変位パラメーターを使用して、すべての非水素原子を発見し、精緻化した。
窒素および酸素に位置する水素原子を、フーリエ差分マップから発見し、距離を制限して精緻化した。残りの水素原子を算出された位置に置き、それらの担体原子に乗せた。
最終R指数は、7.2%であった。最終差分フーリエは、欠損も誤入電子密度(misplaced electron density)もないことを明らかにした。
表8は、化合物Aの形態2に関して収集されたデータを提供する:
4−(4−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボニル)−6−メトキシピリジン−2−イル)安息香酸の結晶性2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール塩。この結晶性塩は、概して、化合物Aのトリス塩と称される。
4−(4−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボニル)−6−メトキシピリジン−2−イル)安息香酸対塩の比が、1:1である、化合物Aの結晶性トリス塩。
結晶性塩が、無水結晶性塩である、化合物Aの結晶性トリス塩。
前記無水結晶性塩が、9.6、10.7および11.3 2θ、±0.2°2θの回折角にピークを含むPXRDパターンを有する、化合物Aの無水結晶性トリス塩。
前記無水結晶性塩が、1511、1561および1615cm−1、±2cm−1にピークシフトを含むラマンスペクトルを有する、化合物Aの無水結晶性トリス塩。
前記無水結晶性塩が、22.9、146.2および161.9ppm、±0.2ppmの化学シフトを含む13C ssNMRスペクトルを有する、化合物Aの無水結晶性トリス塩。
前記無水結晶性塩が、1511および1615cm−1、±2cm−1にピークシフトを含むラマンスペクトル、ならびに22.9、146.2または161.9ppm、±0.2ppmの少なくとも1つの化学シフトを含む13C ssNMRスペクトルからなる群から選択される分析パラメーターを有する、化合物Aの無水結晶性トリス塩。
前記無水結晶性塩が、実質的に純粋である、化合物Aの無水結晶性トリス塩。
結晶性塩が、三水和物結晶性塩である、化合物Aの結晶性トリス塩。
前記三水和物結晶性塩が、8.4、9.0および10.5 2θ、±0.2°2θの回折角にピークを含むPXRDパターンを有する、化合物Aの三水和物結晶性トリス塩。
前記三水和物結晶性塩が、1507、1557および1610cm−1、±2cm−1にピークシフトを含むラマンスペクトルを有する、化合物Aの三水和物結晶性トリス塩。
前記三水和物結晶性塩が、19.2、149.5および163.8ppm、±0.2ppmの化学シフトを含む13C ssNMRスペクトルを有する、化合物Aの三水和物結晶性トリス塩。
前記三水和物結晶性塩が、
8.4および9.0 2θ、±0.2°2θの回折角にピークを含むPXRDパターン、
1557および1610cm−1、±2cm−1にピークシフトを含むラマンスペクトル、ならびに
19.2、149.5または163.8ppm、±0.2ppmの少なくとも1つの化学シフトを含む13C ssNMRスペクトル
からなる群から選択される分析パラメーターを有する、化合物Aの三水和物結晶性トリス塩。
8.4および9.0 2θ、±0.2°2θの回折角にピークを含むPXRDパターン、
1557および1610cm−1、±2cm−1にピークシフトを含むラマンスペクトル、ならびに
19.2、149.5または163.8ppm、±0.2ppmの少なくとも1つの化学シフトを含む13C ssNMRスペクトル
からなる群から選択される分析パラメーターを有する、化合物Aの三水和物結晶性トリス塩。
前記三水和物結晶性塩が、8.4および9.0 2θ、±0.2°2θの回折角にピークを含むPXRDパターン、ならびに1507、1557または1610cm−1、±2cm−1に少なくとも1つのピークシフトを含むラマンスペクトルからなる群から選択される分析パラメーターを有する、化合物Aの三水和物結晶性トリス塩。
前記三水和物結晶性塩が、8.4および9.0 2θ、±0.2°2θの回折角にピークを含むPXRDパターン、ならびに19.2、149.5または163.8ppm、±0.2ppmの少なくとも1つの化学シフトを含む13C ssNMRスペクトルからなる群から選択される分析パラメーターを有する、化合物Aの三水和物結晶性トリス塩。
薬理学的データ
下記のプロトコールは、当然ながら、当業者によって変動し得る。
下記のプロトコールは、当然ながら、当業者によって変動し得る。
無作為化、ビヒクル対照、並行8アーム間比較研究を、雄スプラーグドーリーラット(Charles River(Boston、MA))において行って、循環および肝臓TGレベルを取得した。標準的な実験室条件を使用して96匹のラット(約200g)を収容し、それらを二重収容し、12:12時間反転明暗スケジュール(8:00AMに消灯)下に保った。ラットを、到着次第、チャウまたは西洋食群および用量群に無作為化し、研究の開始前に、標準的なラットチャウまたは西洋食のいずれかで14日間の導入期間を与えた。標準的な実験室げっ歯類チャウ食5053は、LabDiet(PMI、St Louis、Missouri)製であった。西洋食D12079Biは、Research Diets(New Brunswick、NJ)製であった。
これらの研究のために、ビヒクルを調製して、脱イオン水中0.5%(wt/体積)のメチルセルロース(MC、Sigma Aldrich;274429)を作製した。化合物A(トリス塩から調製したもの)または化合物Dのいずれかを加えたストック溶液を、それぞれの化合物で調製して、10mlの溶液が所望のmg/kg投薬量を送達するような濃度を提供し、ここで、使用したラットの平均重量は約200gであった。
研究の1日目に開始して、ラットに、ビヒクル対照(脱イオン(dionized)水中0.5%MC(wt/体積%))、低もしくは高用量の化合物A(それぞれ1mg/kgまたは10mg/kg QD)、低もしくは高用量の化合物D(それぞれ5mg/kgまたは30mg/kg BID)、または低用量の共投与(1mg/kg QDの化合物Aおよび5mg/kg BIDの化合物D)、または高用量の共投与(10mg/kg QDの化合物Aおよび30mg/kg BIDの化合物D)のいずれかを、経口的に投薬した(10mL/kg)。
給餌血漿分析物:給餌血漿TG濃度を決定するための血液を、投薬2時間後に(暗サイクルが始まって2時間)側面尾静脈を介して収集し、エチレンジアミン四酢酸二カリウム(K2EDTA)(PN365974)でコーティングされたBDマイクロティナチューブに移し、4℃で遠心分離した。次いで、得られた血漿試料を、Siemensトリグリセリド_2アッセイ試薬(参照10335892)を使用してSiemens化学XPT臨床分析装置(Malven、PA)で分析した。
絶食血漿分析物:絶食血漿TGを決定するための血液を、4時間の絶食後、投薬2時間後に(暗サイクルが始まって2時間)側面尾静脈を介して収集し、K2EDTA(PN365974)でコーティングされたBDマイクロティナチューブに移し、4℃で遠心分離した。次いで、得られた血漿試料を、Siemensトリグリセリド2アッセイ試薬(参照10335892)を使用してSiemens化学XPT臨床分析装置(Malven、PA)で分析した。
研究の最後の日(28日目)、4時間絶食後、投薬2時間後に、組織収集のためにラットを屠殺した:投薬2時間後、血漿分析物を決定するための血液を、側面尾静脈を介して収集し、次いで、動物をCO2窒息によって屠殺した。血液を、K2EDTA(PN365974)でコーティングされたBDマイクロティナチューブに移し、4℃で遠心分離し、血漿を96ウェルマイクロタイタープレートに移し、−20℃で貯蔵した。肝臓を迅速に除去し、アルミホイルで個々に包んだ液体N2中で予冷したウォーレンベルグクランプ内でフリーズクランプし、その後、−80℃で貯蔵した。
組織細砕:冷凍された肝臓を、液体N2中で冷却したアルミブロック上で迅速に細砕して、細砕全体を通して組織が冷凍されたままであることを確実にした。細砕された組織を、7mLのポリプロピレン円錐管に移し、分析まで−80℃で貯蔵した。
肝臓トリグリセリドの抽出:およそ50から100mgの細砕された組織を、800μLの氷冷1:1 CHCl3:MEOHを含有する2mLのライシングマトリックスDチューブ(MP Bio)に添加した。試料を、QiagenティシューライザーII(Qiagenカタログ番号85300)を30Hzで4分間にわたって使用して、4℃で直ちに抽出した。次いで、ホモジネートを13×100mmのガラス管に移し、氷の上に置いた。次いで、溶解管を800μLの1:1 CHCl3:MeOHですすぎ、30秒間にわたってボルテックスし、13×100mmのガラス管に添加した。氷の上にある間に、2.4mlの100%CHCl3をすべてのガラスバイアルに添加して、CHCl3:MeOHの比を4:2にした。次いで、試料を−20℃の冷凍庫に終夜入れた。翌日、1.75mLの1M KCl H2Oを添加して、比を4:2:1.75比のCHCl3:MeOH:H2Oにした。次いで、試料を30秒間にわたってボルテックスし、1500rpm×15分にて4℃で遠心分離した。遠心分離後、有機相を新しい13×100mmの抽出管に移し、N2下、37℃で乾燥させ、750μLのCHCl3に再懸濁した。アミノプロピル固相抽出(SPE)カートリッジ(Watersカタログ番号054560、6mL、500mg)を湿らせ、5mLのヘキサンで洗浄した。洗浄後、CHCl3中200μLの試料抽出物をカートリッジに塗布し、カラムを乾燥させることなく真空によって除去した。次いで、中性脂質を、5mlの2:1 CHCl3:イソプロパノール/50μMのブチル化ヒドロキシトルエンで溶離した。次いで、試料を、N2下、37℃で乾燥させ、1.75mlの98:2 イソオクタン:イソプロパノールに再懸濁した。試料を0.2μMのシリンジフィルターに通して濾過した後、HPLCシアノプロピル(Cyanopropy)カラム(3.5μMの粒径−4.6×150mmカラムAgilentゾルバックスエクリプスXBD−CN)に注入した。実行方法は、溶媒A(1000:1:2、イソオクタン:イソプロパノール:酢酸)および溶媒B(50:50 イソプロパノール:メチルtert−ブチルエーテル)を使用する27分の実行時間での4μL注入であった。0〜3分まで、溶媒組成を100%溶媒Aに保持した。3〜8分まで、溶媒組成を100%溶媒Aから95%溶媒Aおよび5%溶媒Bに変化させた。8〜18分まで、溶媒組成を50:50比に変化させた。18〜19分まで、溶媒組成を100%溶媒Aに戻し、その組成を19〜27分まで保持した。
核および膜画分は、処置群ごとにプールされた細砕された肝臓試料の一部から、標準的な方法を使用する超遠心分離によって調製した。核抽出物および膜画分由来の試料を、ウエスタンブロッティングによってSREBP1について分析した。カルネキシンについてのウエスタンブロットを膜画分についてのマーカーとして、アクチンを全試料ローディングについてのマーカーとして、およびヒストン2Bを核画分についてのマーカーとして使用した。核SREBP1レベルは相対単位を使用して定量化し、ヒストン2Bに対して正規化して、核分別およびゲルローディング中の試料喪失を制御した。
細砕された肝臓の別の一部を加工し、脂質生成遺伝子発現について分析した。ACC1、FASN、SCD1、PCSK9およびSREBP−1cに対するラットタックマンプローブはすべて、Actbをハウスキーピング遺伝子として使用して、qPCRで評価した。
(S)−2−(5−((3−エトキシピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミジン−5−カルボキサミド(化合物D)または薬学的に許容できるその塩の、4−(4−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボニル)−6−メトキシピリジン−2−イル)安息香酸(化合物A)または薬学的に許容できるその塩と組み合わせた投与は、化合物Aを単剤療法として投与した場合の血漿および肝臓TGレベルと比較して、有意に減少した血漿(図10、11)および肝臓TG(図18)レベルをもたらした。
西洋食給餌は、チャウ給餌ラットと比べて、給餌状態血漿TGにおける2.2倍の増大をもたらした(図10)。低用量(1mg/kg QD)または高用量(10mg/kg QD)いずれかの化合物Aのみ(単剤療法)の経口投与は、ビヒクル投与された西洋食給餌ラットと比べて、給餌状態での血漿TGにおけるそれぞれ1.7倍および1.3倍の増大をもたらした。逆に、低用量(5mg/kg BID)または高用量(30mg/kg BID)いずれかの化合物Dのみ(単剤療法)の経口投与は、ビヒクル投与された西洋食給餌ラットと比べて、給餌状態における血漿TGをそれぞれ55%および63%低減させた。化合物Aおよび化合物Dの共投与は、給餌状態での血漿TGにおける化合物A媒介性増大の完全遮断をもたらした。両方低用量または両方高用量のいずれかの、化合物Aおよび化合物Dの経口共投与は、ビヒクル投与された西洋食給餌ラットと比べて、給餌状態血漿TGレベルを37%および64%低減させた。
西洋食給餌は、チャウ給餌ラットと比べて、絶食血漿TGにおける1.6倍の増大をもたらした(図11)。単剤療法としての低および高用量の化合物Aの経口投与は、ビヒクル投与された西洋食給餌ラットと比べて、絶食血漿TGにおけるそれぞれ2.4倍および1.7倍の増大をもたらした。逆に、単剤療法としての低および高用量の化合物Dの経口投与は、ビヒクル投与された西洋食給餌ラットに比べて、絶食血漿TGをそれぞれ20%および35%低減させた。両方低用量のそれぞれまたは高用量のそれぞれの、化合物Aおよび化合物Dの経口共投与は、化合物Aのみを投与した場合に観察される絶食血漿TGにおける化合物A媒介性増大を、完全に軽減した。共投与された化合物Aおよび化合物Dの低用量群(109mg/dl)および高用量群(81mg/dl)両方についての絶食血漿TGレベルは、ビヒクル投与された西洋食給餌ラット(96mg/dl)と同様であった。
ビヒクル、高用量化合物A単剤療法、高用量化合物D単剤療法、または共投与された高用量化合物Aおよび高用量化合物Dを投与した西洋食給餌ラット由来の試料において、核SREBP−1局在化を比較した(図12)。ビヒクル処置西洋食給餌ラットと比べて、化合物Aの投与は、SREBP−1活性化の増大を指し示すSREBP−1の核局在化の増大を生成した。逆に、化合物Dの投与は、SREBP−1核局在化およびSREBP−1活性化を低減させた。化合物Aおよび化合物Dの共投与は核SREBP−1局在化における化合物A媒介性増大を遮断し、化合物Aのみの単剤療法と比較して50%減少を生成した。
チャウ給餌ビヒクル処置ラットと比べて、西洋食を給餌およびビヒクルで処置した動物は、脂質生成遺伝子:ACC1(図13)、FASN(図14)、SCD1(図15)およびSREBP1(図16)の発現の増大を示す傾向があったが、PCSK9(図17)はなく、これは西洋食給餌ラットよりも低かった。化合物Aの投与は、西洋食給餌およびビヒクル処置動物と比べて、ACC1、FASN(化合物A高用量のみ)、SCDの発現をさらに増大させる傾向があったが、PCSK9およびSREBP1はなかった。逆に、化合物Dの投与は、脂質生成遺伝子のすべての発現を減少させた。化合物Aおよび化合物Dの共投与は、ビヒクル処置西洋食給餌ラットにおいて観察されたものと同等のまたはそれよりも低い発現レベルをもたらした。
チャウ給餌ラットと比べて、ビヒクル投与された西洋食給餌ラットは、肝臓トリグリセリド蓄積における約2.7倍の増大を示した(図18)。低用量および高用量の化合物Aの経口投与は、ビヒクル投与された西洋食給餌ラットと比べて、脂肪症におけるそれぞれ36%および53%の低減を生成した。同様に、低用量および高用量の化合物Dの経口投与は、ビヒクル投与された西洋食給餌ラットと比べて、脂肪症をそれぞれ25%および30%低減させた。低または高用量いずれかの化合物Aおよび化合物D両方の経口共投与は、ビヒクル投与された西洋食給餌ラットと比べて、脂肪症をそれぞれ50%および73%低減させた。低用量または高用量いずれかの化合物Aおよび化合物Dの組合せの経口投与は、同じ用量レベルの単剤療法としての化合物Aまたは化合物Dいずれかの投与で観察されるものよりも、脂肪症におけるより大きい低減を生成した。
無作為化、ビヒクル対照、並行5アーム間比較研究を、コリン欠乏および高脂肪食(CDAHFD)(Research diets;A16092003)を給餌した雄ウィスターハンラット(Charles River(Boston、MA))において行って、化合物Aまたは化合物Dのいずれかを、単剤療法として単独でまたは組み合わせて投与した場合の、肝臓炎症および線維症のマーカーの改善における差異を同定した。標準的な実験室条件を使用して60匹のラット(約200g)を収容し、それらを二重収容し、12:12時間反転明暗スケジュール(8:00AMに消灯)下に保った。ラットに、研究開始の6週間前から始めて、コリン欠乏および高脂肪食(CDAHFD)を給餌した。ラットを、4つの投薬群(n=12/群)に無作為化し、ビヒクル、化合物A(5mg/kg)単剤療法、化合物D(30mg/kg)単剤療法、または共投与化合物A(5mg/kg)および化合物D(30mg/kg)の1日2回投与を、6週間の期間にわたって受けさせた。研究全体を通して正常なチャウを続け、1日2回ビヒクルを投与した動物(n=12)を、対照群として使用した。循環マーカーの評価のために、化合物投与開始前ならびに化合物投与3および6週間後に、血液試料を収集した。せん断波エラストグラフィ(エクスプローラーアルティメット撮像装置、Supersonic imagine)測定を、−3週目、0週目(第1回用量の前)、3週目および6週目に行って、炎症および線維症進行を経時的に評価した。CDAHFDでの12週間に対応する薬物投与の6週間後、組織学を評価した。結果は、各投薬群ごとの動物の平均として提供される。
CDAHFDでの12週間後、動物をCO2窒息によって屠殺した。肝臓の、右外側、内側および左外側葉を収穫した。切片を、左外側、内側右および右外側葉から採取し、ホルマリン中で固定し、動物ごとにパラフィンブロックに加工した。動物1匹当たり左外側葉の1切片を、最適切削温度(OCT)化合物中で凍結保存した。各動物からの肝臓の残りを冷凍し、液体N2中で冷却したアルミブロック上で迅速に細砕して、細砕全体を通して組織が冷凍されたままであることを確実にした。細砕された組織を移し、分析まで−80℃で貯蔵した。各動物由来の細砕された肝臓試料の一部を加工し、線維形成の遺伝子発現マーカーについて分析した。αSMAおよびCOL1A1に対するラットタックマンプローブはすべて、Actbをハウスキーピング遺伝子として使用して、qPCRで評価した。
下記のエンドポイントを、専門医師会認定の獣医病理学者による定性的組織学的評価および定量的組織形態計測(histomorphometry)によって評価した:αSMA免疫組織化学(IHC)による肝星細胞活性化および筋線維芽細胞への分化;ピクロシリウスレッド染色による線維症の相関としてのコラーゲン。画像は、Visiopharmソフトウェアを使用して分析した。閾値パラメーター付きのVisiopharmアプリケーションを一様に適用して、組織切片を同定し、各IHC(DAB(3,3’−ジアミノベンジジン)陽性)または組織化学的に染色されたスライド上の標的をパーセント面積として定量化した:目的の染色面積/全組織ROI−空白部分)×100%。ノンパラメトリック統計を使用して、この研究からのデータを分析した。群の値を、平均+/−平均の標準誤差として報告した。
チャウ食を給餌しビヒクルを投与した対照動物と比べて、CDAHFDを受けビヒクルを投与した動物は、研究期間中にわたり、肝臓剛性における著しい増大(せん断波エラストグラフィ(SWE)を使用して評価、キロパスカル(kPa)で測定)を示し、進行性肝臓炎症および線維症を指し示した(図19)。化合物Aまたは化合物Dの単剤療法としての投与はそれぞれ、肝臓剛性を低減させ、肝臓炎症および/または線維症の低減を示唆した。化合物Aおよび化合物Dの共投与は、単剤療法としてのいずれの作用物質よりも、肝臓剛性において大きい低減を生成した(図19)。
チャウ食を給餌しビヒクルを投与した対照動物と比べて、CDAHFDを受けビヒクルを投与した動物は、肝臓アルファ平滑筋アクチン(αSMA)染色における著しい増大を示し、筋線維芽細胞活性化および線維形成を指し示した(図20)。化合物Aまたは化合物Dの単剤療法としての投与はそれぞれ、αSMA染色をそれぞれ41%および23%低減させ、肝臓の筋線維芽細胞活性化および線維形成の低減を示唆した。化合物Aおよび化合物Dの共投与は、単剤療法としてのいずれの作用物質よりも、αSMA染色において大きい低減を生成し、染色を72%低減させた(図20)。
チャウ食を給餌しビヒクルを投与した対照動物と比べて、CDAHFDを受けビヒクルを投与した動物は、ピクロシリウスレッド(PSR)染色における著しい増大を示し、コラーゲン沈着および線維症を指し示した(図21)。化合物Aまたは化合物Dの単剤療法としての投与はそれぞれ、PSR染色をそれぞれ26%および20%低減させ、コラーゲン沈着および線維症の低減を示唆した。化合物Aおよび化合物Dの共投与は、単剤療法としてのいずれの作用物質よりも、PSR染色において大きい低減を生成し、染色を56%低減させた(図21)。
チャウ食を給餌しビヒクルを投与した対照動物と比べて、CDAHFDを受けビヒクルを投与した動物は、イオン化カルシウム結合アダプター分子1(Iba1)染色における著しい増大を示し、肝マクロファージ活性化を指し示した(図24)。化合物Aの単剤療法としての投与は、Iba1染色を15%低減させ、肝臓の炎症トーンの低減を示唆した。一方、Dの単剤療法としての投与は、Iba1染色を変化させず、AおよびDの共投与は、単剤療法として投与された化合物Aよりも、Iba1染色において大きい低減を生成し、染色を33%減少させた(図24)。
チャウ食を給餌しビヒクルを投与した対照動物と比べて、CDAHFDを受けビヒクルを投与した動物は、肝臓アルファ平滑筋アクチン(αSMA)(図22)およびコラーゲンA1A(COL1A1)(図23)遺伝子発現における著しい増大を示し、筋線維芽細胞活性化および線維形成を指し示した。化合物Aまたは化合物Dの単剤療法としての投与はそれぞれ、肝臓のαSMAおよびCOL1A1遺伝子発現を低減させ、肝臓の筋線維芽細胞活性化および線維形成の低減を示唆した。化合物Aおよび化合物Dの共投与は、単剤療法としてのいずれの作用物質よりも、肝臓のαSMA(図22)およびCOL1A1(図23)遺伝子発現において大きい低減を生成した。
第II相薬力学、安全性および忍容性研究
第2A相、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間比較研究を行って、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)を持つ成人において6週間にわたって共投与された実施例2の化合物(化合物A)および実施例1の化合物(化合物D)の、薬力学、安全性および忍容性を評価した。化合物の共投与は、12時間ごとに300mg用量(100mgずつ3個の錠剤)としての化合物Dの経口投与および12時間ごとに15mg用量(5mgずつ3個の錠剤)として投与される化合物Aの経口投与を含んだ。
第2A相、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間比較研究を行って、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)を持つ成人において6週間にわたって共投与された実施例2の化合物(化合物A)および実施例1の化合物(化合物D)の、薬力学、安全性および忍容性を評価した。化合物の共投与は、12時間ごとに300mg用量(100mgずつ3個の錠剤)としての化合物Dの経口投与および12時間ごとに15mg用量(5mgずつ3個の錠剤)として投与される化合物Aの経口投与を含んだ。
化合物Aによるアセチル−CoA(補酵素A)カルボキシラーゼ1および2の阻害ならびに化合物Dによるジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ2の阻害は、脂質代謝を異なった補完的な手法でモジュレートするであろうと仮定され、2つの化合物の共投与が、単独で投与されたいずれかの作用物質と比較して改善されたベネフィット・リスクプロファイルにつながり得ることを示唆していた。全肝臓脂肪(WLF)の一次PDエンドポイント、安全性(血小板)および忍容性に関する主要な二次エンドポイント、ならびに脂質(例えば、トリグリセリド、TG)および肝機能検査(LFT)を含む主要な三次/診査PDおよびバイオマーカーエンドポイントについての結果を、以下の表9にまとめる:
表9:全肝臓脂肪、トリグリセリドおよび血小板の処置効果のまとめ(ベースラインから42日目までの変化、プラセボ調整)。
表9:全肝臓脂肪、トリグリセリドおよび血小板の処置効果のまとめ(ベースラインから42日目までの変化、プラセボ調整)。
42日目における全肝臓脂肪(WLF)およびトリグリセリドについての主要な所見は、i)すべての処置アームが、WLFについての予め指定された決定基準(すなわち、処置アームがプラセボよりも良好であり;観察されたプラセボ調整低減が30%の目標値よりも大きいという95%以上の信頼)を満たしたこと;ii)化合物Aによる単剤療法が著しいトリグリセリド上昇を誘導し、化合物Dによる単剤療法がトリグリセリドにおける適度の減少につながったこと;ならびに、iii)化合物Aおよび化合物(Comound)Dの共投与が、プラセボと比較して最小限変化したトリグリセリド値につながり、化合物A単剤療法で見られるトリグリセリド上昇の強力な軽減をもたらしたことを示す。
主要な安全性および忍容性所見は、i)すべての処置アームが概して安全であり、研究過程にわたって忍容性良好であったこと;およびii)いかなる処置アームにおいても血小板における臨床的に意味のある変化が観察されなかったことを示す。プラセボと比較して、化合物A単剤療法アームでは血小板における減少が観察された。これは、化合物Dでは明らかではなかった。驚くべきことに、血小板における減少が、化合物A/化合物D共投与アームにおいて向上した。
まとめると、化合物A/化合物Dの共投与は、概して安全であり、忍容性良好であり、化合物D単独の投与よりも大きいWLF低減を提供し、化合物Aによる単剤療法に関連して誘導されるトリグリセリド上昇を実質的に軽減した。
ベースライン特徴
以下の表10は、研究個体群の主要な人口統計学およびベースライン特徴についての情報を提供する。
以下の表10は、研究個体群の主要な人口統計学およびベースライン特徴についての情報を提供する。
MRI−PDFFによる一次全肝臓脂肪
MRI−PDFFによるWLFにおけるベースラインから42日目までの対数変換された相対変化は、共分散分析法(ANCOVA)を使用して分析した。モデルは、MRI−PDFFによる対数変換されたベースラインWLFを共変量として含んでいた。モデルから導出された推定を対数スケールから逆変換し、パーセント変化に変換した。図25aは、処置アームによるWLFデータの箱ひげ図を示し、表11は、ANCOVAモデルからの結果を提供する。
MRI−PDFFによるWLFにおけるベースラインから42日目までの対数変換された相対変化は、共分散分析法(ANCOVA)を使用して分析した。モデルは、MRI−PDFFによる対数変換されたベースラインWLFを共変量として含んでいた。モデルから導出された推定を対数スケールから逆変換し、パーセント変化に変換した。図25aは、処置アームによるWLFデータの箱ひげ図を示し、表11は、ANCOVAモデルからの結果を提供する。
すべての処置アームは、数値的増大を示したプラセボと比較して、42日目におけるベースラインからのWLFにおける低減につながる。各処置アームは、プラセボに対するWLFについての予め指定された決定基準(すなわち、処置アームがプラセボよりも良好であり;観察されたプラセボ調整低減が30%の目標値よりも大きいという95%以上の信頼)を満たした。さらに、アーム間でのWLFにおける低減の規模の比較は、化合物Aおよび化合物D共投与が、化合物Dによる単剤療法よりも数値的に大きい低減および化合物Aによる単剤療法と同等の低減につながるという証拠を示した[−0.21%(50%CI−6.82、6.87)](表11を参照)。
図25bおよび25cは、肝臓脂肪における30%以上または50%以上相対的低減の肝臓脂肪の低減閾値を満たす参加者の割合を実証する。
血清トリグリセリド
血清トリグリセリドにおけるベースラインからの対数変換された相対変化は、反復測定の混合モデル(MMRM)を使用して分析した。モデルは、対数変換されたベースラインTGおよびベースライン全肝臓脂肪を共変量として含んでいた。モデルから導出された推定を対数スケールから逆変換し、パーセント変化に変換した。表12aは、血清トリグリセリドにおけるベースラインからのパーセント変化 − FASの統計的分析を提供する。図26は、血清トリグリセリドにおけるベースラインからのパーセント変化 − FASを表す最小二乗平均値および90%CIのプロットである。
血清トリグリセリドにおけるベースラインからの対数変換された相対変化は、反復測定の混合モデル(MMRM)を使用して分析した。モデルは、対数変換されたベースラインTGおよびベースライン全肝臓脂肪を共変量として含んでいた。モデルから導出された推定を対数スケールから逆変換し、パーセント変化に変換した。表12aは、血清トリグリセリドにおけるベースラインからのパーセント変化 − FASの統計的分析を提供する。図26は、血清トリグリセリドにおけるベースラインからのパーセント変化 − FASを表す最小二乗平均値および90%CIのプロットである。
表12aは、各時点におけるMMRMモデルからの結果を示す。データは、ACCi誘導トリグリセリド上昇が化合物Aによる単剤療法投与で観察されたことを示す。しかしながら、研究仮説と一致して、化合物A/化合物Dの共投与は、トリグリセリド上昇の軽減につながった。42日目のトリグリセリドにおけるプラセボ調整増大は、化合物A処置アームにおいては47.30%(21.77%、78.19%)であったが、化合物A/化合物D組合せアームにおいてはわずか6.00%(−12.21%、27.99%)であった。これは、化合物A単剤療法アームと比べて、組合せアームのトリグリセリドレベルにおける28.03%(23.40%、32.39%)の統計学的に有意な低減に等しい。組合せアームにおける5日目および14日目のトリグリセリド上昇は、化合物A単剤療法アームにおいて見られたものよりも小さい規模であり、28日目および42日目の値はプラセボと同様であった(図26を参照)。
加えて、表22bは、NAFLD患者におけるトリグリセリド異常のまとめを提供する。データは、トリグリセリド閾値を超える対象の総数(%)として提示される。データセットは、400mg/dl超、600mg/dl超および800mg/dl超の化合物A媒介性トリグリセリド異常の軽減を示す。具体的には、データは、化合物Aおよび化合物Dの共投与による、化合物A媒介性トリグリセリド異常(600mg/dl超および800mg/dl超)の完全遮断を示す。
他の脂質およびアポリポタンパク質
42日目における他の空腹時血清脂質パラメーターにおけるベースラインからのパーセント変化 − FASの統計的分析のまとめを、表13で提供する。
42日目における他の空腹時血清脂質パラメーターにおけるベースラインからのパーセント変化 − FASの統計的分析のまとめを、表13で提供する。
3つの処置アーム(化合物A単剤療法、化合物D単剤療法および化合物A/化合物D共投与)の、主要な脂質パラメーター(総コレステロール、HDLコレステロール、LDLコレステロール、非HDLコレステロール)に対する影響を、42日目について上記表13に示し、各アームをプラセボと、および化合物A/化合物D共投与アームを各単剤療法アームと比較する。総コレステロールについて、すべての処置アームは、プラセボよりも低い傾向があり、化合物A/化合物D共投与アームにおいて統計学的に有意な減少が見られた[−9.58%(−16.26、−2.38)]。各単剤療法アームを各組合せアームと比較した場合、統計学的に有意な差異は観察されなかった。HDLコレステロールは、すべての処置アームにおいて、プラセボと比較して同様の規模で減少した。化合物A/化合物Dの共投与は、HDLコレステロールを有意に各単剤療法よりも低く減少させなかった。LDLコレステロールは、化合物A単剤療法アームにおいて統計学的に有意に減少し、化合物D単剤療法および化合物A/化合物D共投与アームにおいて、統計学的に有意ではない、数値的に低下する傾向があった。非HDLコレステロールは、いずれの処置アームにおいてもプラセボと有意に異なっていなかった。
3つの処置アーム(化合物A、化合物Dおよび化合物A/化合物D共投与)の、ApoA1、ApoBおよびApoC3に対する影響を測定した。42日目のアポリポタンパク質C3(ApoC3)におけるベースラインからのパーセント変化 − FASの統計的分析の結果を、表14に示し、各アームをプラセボと、および化合物A/化合物D共投与アームを各単剤療法アームと比較する。42日目におけるプラセボからのLS平均(および90%CI)パーセント変化が記される。
ApoC3は、化合物A単剤療法アームにおいて統計学的に有意な方式で増大した[42.71%(22.86、65.77)]。驚くべきことに、ApoC3は、化合物D単剤療法アームでは増大せず[−8.19%(−20.75、6.36)]、ここではプラセボと同様のままであった。また驚くべきこと(Surpsingly)に、化合物A/化合物D共投与アームにおいては、ApoC3レベルもプラセボと同様であり[7.52%(−6.96、24.26)]、故に、ApoC3における化合物A誘導上昇は、化合物Dとの共投与によって軽減された。
他の目的のエンドポイント − 肝機能検査
他の目的のエンドポイントのまとめを、表15で提供する。42日目におけるプラセボからのLS平均(および90%CI)パーセント変化が記される。表15は、42日目の肝機能検査におけるベースラインからのパーセント変化 − FASの統計的分析を提供する。図27a〜27dは、肝機能検査におけるベースラインからのパーセント変化 − FASについての最小二乗平均値および90%CIのプロットを提供する。図27aは、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)についてのプロットを提供し、図27bは、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)についてのプロットを提供し、図27cは、アルカリホスファターゼについてのプロットを提供し、図27dは、ガンマグルタミルトランスフェラーゼ(GGT)についてのプロットを提供する。
他の目的のエンドポイントのまとめを、表15で提供する。42日目におけるプラセボからのLS平均(および90%CI)パーセント変化が記される。表15は、42日目の肝機能検査におけるベースラインからのパーセント変化 − FASの統計的分析を提供する。図27a〜27dは、肝機能検査におけるベースラインからのパーセント変化 − FASについての最小二乗平均値および90%CIのプロットを提供する。図27aは、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)についてのプロットを提供し、図27bは、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)についてのプロットを提供し、図27cは、アルカリホスファターゼについてのプロットを提供し、図27dは、ガンマグルタミルトランスフェラーゼ(GGT)についてのプロットを提供する。
すべての処置アームで、最初の4週間にわたって、プラセボと比較してALTおよびASTにおける一過性増大が観察された。42日目までに、いずれもベースライン値未満になった。アルカリホスファターゼについては、プラセボアームにおいて適度の増大が認められ、化合物A単剤療法アームにおいて明確で統計学的に有意な上昇があった。驚くべきことに、アルカリホスファターゼにおける明確で統計学的に有意な減少が、化合物D処置アームにおいて認められた。化合物A/化合物D共投与アームでは、アルカリホスファターゼ値はベースライン値前後で推移し、研究全体を通して統計学的に有意な変化はなかった。GGTは、プラセボにおいても化合物D単剤療法アームにおいてもベースラインからの有意な変化を示さず、一方、驚くべきことに、化合物A単剤療法アームおよび化合物A/化合物D共投与アームにおいては増大が観察された。共投与アームにおいて観察されたGGTの増大は、42日目のみ化合物A単剤療法アームよりも有意に低かった。
安全性および忍容性
表16は、安全性解析対象集団における対象について、有害事象(すべての因果関係)の数を示す。具体的には、表16は、処置中に発生した有害事象(AE)(すべての因果関係) − 安全性解析対象集団を示す。
表16は、安全性解析対象集団における対象について、有害事象(すべての因果関係)の数を示す。具体的には、表16は、処置中に発生した有害事象(AE)(すべての因果関係) − 安全性解析対象集団を示す。
AEの発生率は、化合物A/化合物D共投与アームと両方の単剤療法処置アームとの間で同様であった。「下顎膿瘍(Abcess)」の1つのSAEは、化合物A/化合物D共投与アームにおいて報告された(処置に関連するとはみなされなかった)。2人の対象がAEにより治験薬を中断した。化合物A単剤療法アームにおける1人の対象が、TG上昇の重度のAEにより中断し(処置に関連するとみなされた)、該対象は無症候性のままであった。化合物D単剤療法アームにおける別の対象は、クレアチンキナーゼおよびAST上昇の軽度のAEにより治験薬を中断した(処置に関連するとはみなされなかった)。上記したTG、CKおよびAST上昇を除いて、主要な検査所見の異常は認められなかった。全体として、すべての処置は安全であり、忍容性良好であった。
他の目的の安全性エンドポイント
表17は、42日目の血小板におけるベースラインからのパーセント変化 − FASの統計的分析を提供する。
表17は、42日目の血小板におけるベースラインからのパーセント変化 − FASの統計的分析を提供する。
プラセボと比較して、血小板における経時的な減少の数値的な傾向が、化合物A単剤療法処置アームにおいて観察された。化合物D単剤療法アームでは、血小板における減少は認められなかった。驚くべきことに、化合物A/化合物D共投与アームでも、プラセボと比べて、血小板における減少は観察されないことが発見された。
本出願全体を通して、種々の刊行物が参照される。これらの刊行物の開示は、あらゆる目的のための参照によりその全体が本出願に組み込まれる。
本発明の範囲または趣旨から逸脱することなく、本発明において種々の修正および変形が為され得ることが、当業者には明らかであろう。本発明の他の実施形態は、本明細書の考察および本明細書において開示される発明の実践から、当業者に明らかであろう。本明細書および例は、例示的なものにすぎないとみなされ、本発明の真の範囲および趣旨は、下記の特許請求の範囲によって指し示されることが意図されている。
Claims (17)
- 脂肪肝、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝線維症を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、ならびに肝硬変および肝細胞癌または代謝関連疾患を伴う非アルコール性脂肪性肝炎から選択される疾患または状態を処置するための方法であって、
それを必要とするヒトに、治療有効量の、約5mgから約1200mgまでの(S)−2−(5−((3−エトキシピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩と、約5mgから約60mgの4−(4−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボニル)−6−メトキシピリジン−2−イル)安息香酸または薬学的に許容できるその塩とを含む組成物を投与するステップを含む方法。 - 脂肪肝、アルコール性脂肪肝疾患、アルコール性脂肪性肝炎、肝線維症を伴うアルコール性脂肪性肝炎、肝硬変を伴うアルコール性脂肪性肝炎、ならびに肝硬変および肝細胞癌または代謝関連疾患を伴うアルコール性脂肪性肝炎から選択される疾患または状態を処置するための方法であって、
それを必要とするヒトに、治療有効量の、約5mgから約1200mgまでの(S)−2−(5−((3−エトキシピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩と、約5mgから約60mgまでの4−(4−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボニル)−6−メトキシピリジン−2−イル)安息香酸または薬学的に許容できるその塩とを含む組成物を投与するステップとを含む方法。 - アテローム性動脈硬化、脳卒中、心筋梗塞、大動脈血管疾患、脳血管疾患、腎臓血管疾患、心不全、心房細動または冠状動脈性心疾患から選択される心血管疾患または状態を処置するための方法であって、
それを必要とするヒトに、治療有効量の、約5mgから約1200mgまでの(S)−2−(5−((3−エトキシピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩と、約5mgから約60mgまでの4−(4−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボニル)−6−メトキシピリジン−2−イル)安息香酸または薬学的に許容できるその塩とを含む組成物を投与するステップを含む方法。 - 肥満、脂質異常症、2型真性糖尿病、2型真性糖尿病患者における血糖コントロール、耐糖能異常(IGT)の状態、空腹時血漿グルコース異常の状態、代謝症候群、症候群X、高血糖症、高インスリン血症、インスリン抵抗性またはグルコース代謝異常から選択される代謝性疾患または状態を処置するための方法であって、
それを必要とするヒトに、治療有効量の、約5mgから約1200mgまでの(S)−2−(5−((3−エトキシピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩と、約5mgから約60mgまでの4−(4−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボニル)−6−メトキシピリジン−2−イル)安息香酸または薬学的に許容できるその塩とを含む組成物を投与するステップを含む方法。 - S)−2−(5−((3−エトキシピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩の、4−(4−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボニル)−6−メトキシピリジン−2−イル)安息香酸または薬学的に許容できるその塩に対する比が、約1:1、約5:1、約10:1、約15:1、約20:1、または約30:1である、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- (S)−2−(5−((3−エトキシピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩の前記治療有効量が、約5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約150mg、約200mg、約225mg、約300mg、約400mg、約450mg、約600mgまたは約1200mgであり、前記4−(4−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボニル)−6−メトキシピリジン−2−イル)安息香酸または薬学的に許容できるその塩の前記治療有効量が、約5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約40mg、約50mgまたは約60mgである、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- (S)−2−(5−((3−エトキシピリジン−2−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリミジン−5−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩の前記治療有効量が、約300mgである、請求項6に記載の方法。
- 前記4−(4−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボニル)−6−メトキシピリジン−2−イル)安息香酸または薬学的に許容できるその塩の前記治療有効量が、約10mgである、請求項7に記載の方法。
- 前記4−(4−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボニル)−6−メトキシピリジン−2−イル)安息香酸または薬学的に許容できるその塩の前記治療有効量が、約15mgである、請求項7に記載の方法。
- 前記4−(4−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボニル)−6−メトキシピリジン−2−イル)安息香酸または薬学的に許容できるその塩の前記治療有効量が、約20mgである、請求項7に記載の方法。
- 前記組成物が1日に1回投与される、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が1日に2回投与される、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記結晶性固体が、(CuKα放射線、1.54056Åの波長)5.3±0.2、7.7±0.2および15.4±0.2の2シータ値を含む粉末x線回折パターンを有する、請求項13に記載の方法。
- 前記結晶性固体が、(CuKα放射線、1.54056Åの波長)6.5±0.2、9.3±0.2および13.6±0.2の2シータ値を含む粉末x線回折パターンを有する、請求項13に記載の方法。
- 前記結晶性固体が、4−(4−(1−イソプロピル−7−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロスピロ[インダゾール−5,4’−ピペリジン]−1’−カルボニル)−6−メトキシピリジン−2−イル)安息香酸の2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール塩である、請求項16に記載の方法。
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