CN102026640A - 用于治疗听力损害的sGC刺激剂、sGC活化剂及其组合 - Google Patents

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Abstract

本发明提供药理学组合物，其包含单独的可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的刺激剂或活化剂或其组合，用于治疗听力损害，即听力丧失和耳鸣。

Description

用于治疗听力损害的sGC刺激剂、sGC活化剂及其组合
技术领域
本发明涉及可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)以及sGC刺激剂和sGC活化剂的药理学。更具体地，本发明涉及sGC刺激剂和sGC活化剂单独及其组合在制备用于治疗听力损害，即听力丧失和耳鸣的药物中的应用。
背景技术
在全世界，听力损害，即听力丧失和耳鸣影响着超过2亿5千万的患者，因此是一种非常普遍的疾病。听力损害会显著降低患者的生活质量，而且当前还不能适当治疗。听力丧失通常分为传导性听力丧失、感觉神经性听力丧失和混合性听力丧失，后者通常是传导性和感觉神经性听力丧失的组合。传导性听力丧失是外耳或中耳的损伤导致的，即由耳感染导致。感觉神经性听力丧失包括感觉性听力丧失，是由耳蜗障碍导致的。神经性听力丧失是由前庭蜗神经的损伤导致的。听力丧失的大部分病例是感觉神经性的，即是由耳蜗中的毛细胞的损伤或损失导致的。耳鸣定义为在不存在听觉刺激下感觉到声音，通常与感觉神经性听力丧失有关。耳鸣的病理生理学人们还未完全了解。耳鸣的原因可能与听力丧失的原因类似，这些原因是例如声损伤、耳毒性药物和感染，但是也可能包括与精神社会和应激有关的因素。如上所述，耳鸣也是梅尼尔病的一种症状。与感觉神经性听力丧失类似，耳鸣最常见是与内耳有关，它非常难以治疗。
当前，还没有在临床上证实的药物用于治疗耳鸣和听力丧失(感觉神经性和神经性)，因此非常需要这样的药物。
可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)是一种由氧化一氮(NO)活化的关键信号转导酶。内源性NO的受损的生物利用度和/或对内源性NO的应答与心血管、内皮、肾脏、肝、性和泌尿外科机能障碍有关。因此，硝酸盐和各种“NO-供体”药物已经用于治疗这些病症中的一些。但是，这些疗法有重要的局限性，包括对NO与其他生物分子之间非特异性的相互作用。因此，以NO-非依赖性方式活化sGC的化合物为听力损害的治疗提供了重要的优点。近来已经鉴定出了两类NO非依赖性地活化sGC的化合物，它们是亚铁血红素-依赖性sGC刺激剂，例如BAY41-2272、BAY 41-8543、BAY 63-2521、BAY 60-4552和亚铁血红素-非依赖性sGC活化剂，例如BAY 58-2667和HMR-1766(对于综述参见Evgenov等人，2006)。
发明内容
术语“听力损害”是指察觉声音的能力方面有缺陷，并包括部分听力丧失、完全听力丧失、耳聋(完全或部分)，术语“耳鸣”是指感觉到不存在的声音。听力损害可能是由于毛细胞或神经元受损，其中所述受损是由遗传病、过大的声音、耳毒性或本申请所述的任何其他的这类刺激(stressor)造成的。听力损害包括感觉神经性听力丧失、传导性听力丧失和混合性听力丧失；轻度(25-40dB)、中度(41-55dB)、中度严重(56-70dB)、严重(71-90dB)和深度(90dB或更大)听力丧失、先天性听力丧失、语前性和语后性听力丧失、单侧性(影响一只耳朵)和双侧性(影响两只耳朵)听力丧失，或它们的任何组合，即感觉神经性/重度/语后性/双侧性。
本发明提供了sGC刺激剂和sGC活化剂单独或其组合，其用于治疗听力损害。
鸟苷酸环化酶(sGC)刺激剂和sGC活化剂优选是选自下列的化合物：
●2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-(4-吗啉基)-4，6-嘧啶二胺(1)，也在WO 00/06569中作为实施例16描述，该文献通过参考引入本文，
●2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-(4-吡啶基)-4-嘧啶胺(2)，也在WO 02/42301中作为实施例1描述，该文献通过参考引入本文，
●甲基-4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基(甲基)氨基甲酸酯(3)，也在WO03/095451中作为实施例8描述，该文献通过参考引入本文，
●甲基-4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基氨基甲酸酯(4)，也在WO03/095451中作为实施例5描述，该文献通过参考引入本文。
以及
4-({(4-羧基丁基)[2-(2-{[4-(2-苯基乙基)苄基]氧基}苯基)乙基]氨基}甲基)苯甲酸(5)
Figure BPA00001254405300031
化合物(1)，(2)，(3)和(4)是已知的可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)刺激剂，在以前已经被描述为用于治疗稳定型心绞痛或勃起机能障碍。
Figure BPA00001254405300041
化合物(5)已知作为sGC活化剂。
本发明的药物组合物可以配制成适合其预定的给药途径。给药途径的例子包括胃肠外例如静脉内、真皮内、皮下、口服(例如，吸入)、经皮(局部)、跨粘膜和直肠给药。适合注射使用的药物组合物包括无菌水溶液(当可溶于水时)或分散液和用于即时制备无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。载体可以是溶剂或分散介质，含有例如，水，乙醇，药学可接受的多元醇例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇以及他们适当的混合物。可以例如，通过使用包衣例如卵磷脂，在分散液的情况下通过保持所需的粒径以及通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。可以通过各种抗菌和抗真菌剂例如尼泊金类、三氯叔丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等来实现对微生物作用的抑制。在很多情况下，优选在组合物中包括等渗剂，例如糖类，多元醇例如麦芽糖醇、山梨醇，氯化钠。
口服组合物一般包括惰性稀释剂或可食用的载体。它们可以包封在明胶胶囊中或压制成片。对于口服治疗给药的目的，活性化合物可以与赋形剂掺合，以片剂、含片或胶囊的形式使用。口服组合物也可以用液体载体来制备，以用作漱口剂，其中液体载体中的化合物是口服使用并漱口，然后咳出或吞咽的。
药学上相容的粘合剂和/或辅料可以包括作为组合物的一部分。片剂、丸剂、胶囊、含片等可以包含任意的下列成分，或具有类似性质的化合物：粘合剂例如微晶纤维素、西黄蓍胶或明胶；赋形剂例如淀粉或乳糖，崩解剂例如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂例如硬脂酸镁或sterotes；助流剂例如二氧化硅胶体；甜味剂例如蔗糖或糖精；或调味剂例如薄荷、水杨酸甲酯或柑橘调味剂。
对于吸入给药，所述化合物是以从包含适当的抛射剂例如气体如二氧化碳的加压容器或分配器，或者喷雾器中以气雾剂喷雾的形式递送的。
也可以通过跨粘膜或经皮方式来全身性给药。对于跨粘膜或经皮给药，可以在制剂中使用适合渗透过屏障的渗透剂。这些渗透剂一般是本领域已知的，包括例如用于跨粘膜给药的去污剂、胆汁酸盐和夫西地酸衍生物。可以通过使用鼻腔喷雾或栓剂来实现跨粘膜给药。对于经皮给药，活性化合物配制成本领域一般已知的软膏、药膏、凝胶剂或乳膏。
所述化合物也可以制备成用于直肠递送的栓剂(例如，与常规的栓剂基质例如可可脂和其他甘油酯类)或保留灌肠剂。
在一个实施方案中，活性化合物与保护该化合物防止从身体中迅速清除的载体一起制备成例如控释制剂，包括植入剂和微囊化递送系统。可以使用生物可降解的、生物相容性聚合物，例如乙烯醋酸乙烯酯、聚酐类、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯类和聚乳酸。
在另一个实施方案中，本发明提供sGC刺激剂和sGC活化剂单独或其组合，以及它们在制备用于治疗听力损害的药物组合物中的应用，其中这些组合包含i)药物组合物，其包含具有sGC刺激活性的化合物；ii)药物组合物，其包含具有sGC活化作用的化合物；或iii)药物组合物，其包含在一个应用单元中作为固定组合的一种sGC刺激剂和一种sGC活化剂；或iv)各部分组成的试剂盒，其含有至少两组药物组合物，各组是由包含至少一个剂量的至少一个药物制剂组成的，所述至少一个药物制剂包含在至少一个剂量单元中的sGC活化剂或包含sGC刺激剂，其中所述药物组合物的每个使用单位是以联合、相继、作为单剂量或以多剂量给药的。
特别地，本发明提供：
一种药物组合物，其用于治疗包含在一组涉及察觉声音的能力方面有缺陷的听力损害的疾病中的疾病，包括部分听力丧失、完全听力丧失、耳聋(完全或部分)和耳鸣。
在哺乳动物中涉及察觉声音的能力方面有缺陷的听力损害包括部分听力丧失、完全听力丧失、耳聋(完全或部分)和耳鸣，包含调节可溶性鸟苷酸环化酶活性的治疗剂。
用于在哺乳动物中治疗包含在一组涉及察觉声音的能力方面有缺陷的听力损害的疾病中的疾病，包括部分听力丧失、完全听力丧失、耳聋(完全或部分)和耳鸣的药物组合物，包含治疗剂，所述治疗剂是可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂或活化剂，其选自下列的sGC活化剂和刺激剂：
2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-(4-吗啉基)-4，6-嘧啶二胺(1)，
2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-(4-吡啶基)-4-嘧啶胺(2)，
甲基-4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基(甲基)氨基甲酸酯(3)，
甲基-4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基氨基甲酸酯(4)。
以及
4-({(4-羧基丁基)[2-(2-{[4-(2-苯基乙基)苄基]氧基}苯基)乙基]氨基}甲基)苯甲酸(5)。
sGC刺激剂和活化剂在制备用于在哺乳动物中治疗包含在一组涉及察觉声音的能力方面有缺陷的听力损害的疾病中的疾病，包括部分听力丧失、完全听力丧失、耳聋(完全或部分)和耳鸣的药物组合物中的应用。
至少一种sGC刺激剂和一种sGC活化剂的组合在制备用于在哺乳动物中治疗包含在一组涉及察觉声音的能力方面有缺陷的听力损害的疾病中的疾病，包括部分听力丧失、完全听力丧失、耳聋(完全或部分)和耳鸣的药物组合物中的应用。
选自2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-(4-吗啉基)-4，6-嘧啶二胺(1)、2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-(4-吡啶基)-4-嘧啶胺(2)、甲基-4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基(甲基)氨基甲酸酯(3)、甲基-4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基氨基甲酸酯(4)和4-({(4-羧基丁基)[2-(2-{[4-(2-苯基乙基)苄基]氧基}苯基)乙基]氨基}甲基)苯甲酸(5)的sGC刺激剂和活化剂的sGC刺激剂或活化剂在制备用于在哺乳动物中治疗包含在一组涉及察觉声音的能力方面有缺陷的听力损害的疾病中的疾病，包括部分听力丧失、完全听力丧失、耳聋(完全或部分)和耳鸣的药物组合物中的应用。
一种制备用于治疗如上所述的疾病的药物组合物的方法，其中可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂和活化剂选自下列化合物：2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-(4-吗啉基)-4，6-嘧啶二胺(1)、2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-(4-吡啶基)-4-嘧啶胺(2)、甲基-4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基(甲基)氨基甲酸酯(3)、甲基-4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基氨基甲酸酯(4)和4-({(4-羧基丁基)[2-(2-{[4-(2-苯基乙基)苄基]氧基}苯基)乙基]氨基}甲基)苯甲酸(5)。
如上所述的药物组合物在具有下列疾病的哺乳动物中刺激和活化可溶性鸟苷酸环化酶中的应用，所述疾病是包含在一组涉及察觉声音的能力方面有缺陷的听力损害的疾病中的疾病，包括部分听力丧失、完全听力丧失、耳聋(完全或部分)和耳鸣。
一种由各部分组成的试剂盒，其用于在哺乳动物中治疗包含在一组涉及察觉声音的能力方面有缺陷的听力损害的疾病中的疾病，包括部分听力丧失、完全听力丧失、耳聋(完全或部分)和耳鸣，该试剂盒含有选自下列的至少一种药物组合物的组合：选自sGC刺激剂的药物组合物和至少一种选自sGC活化剂的药物组合物。
特别地，本发明提供：
一种含有甲基-4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基氨基甲酸酯(4)和/或4-({(4-羧基丁基)[2-(2-{[4-(2-苯基乙基)苄基]氧基}苯基)乙基]氨基}甲基)苯甲酸(5)的药物组合物，其用于治疗包含在一组听力损害的疾病中的疾病。
为了清楚sGC刺激剂和sGC活化剂单独及其组合的效果，进行试验。特别地，sGC是半定量的，评价sGC刺激剂、sGC活化剂的体外功能性活性。在大鼠中，在声损伤(AT)诱导的听力丧失模型中评价sGC刺激剂和活化剂的体内功能性活性。半定量sGC活化剂和刺激剂在AT-诱导的听力损伤的发生、发展和缓和中的作用。根据“德国保护实验动物法”来进行所有的动物实验，并根据动物健康和福利机构认可的指导来进行。用体重300-400g的雌性Sprague Dawley大鼠来进行实验。为诱导声损伤(AT)，将动物保持在麻醉(氯胺酮、赛拉嗪、甲苯噻嗪i.p.注射)下，并使用回响室中的有标度的扩音器来使动物暴露于带噪声或纯音中。声音由以115dB SPL存在的连续10kHz纯音组成。所有的声音刺激都在动物的头部水平上标度。用溶于乙醇/Solutol/水(10/40/50)中、使用体积为5ml/kg的本发明中化合物的实例p.o.或安慰剂p.o.[乙醇/Solutol/水(10/40/50)中，使用体积为5ml/kg]来治疗大鼠，每日两次。首次治疗即是在AT前1小时。通过记录声脑干反应(ABR)，测定听力阈值来检测听力损害的发生和发展/缓和。通过产生不同于噪音水平的ARBs的最低声压来确定阈值。在声损伤(AT)前、AT后3-5小时和在AT后数天(即AT后第6天)来进行阈值水平分析。
参考文献：
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Claims (6)

1.一种用于在哺乳动物中治疗包含在一组涉及察觉声音的能力方面有缺陷的听力损害的疾病中的疾病，包括部分听力丧失、完全听力丧失、耳聋(完全或部分)和耳鸣，的药物组合物，其包含调节可溶性鸟苷酸环化酶活性的治疗剂。
2.一种用于在哺乳动物中治疗包含在一组涉及察觉声音的能力方面有缺陷的听力损害的疾病中的疾病，包括部分听力丧失、完全听力丧失、耳聋(完全或部分)和耳鸣，的药物组合物，其包含鸟苷酸环化酶(sGC)刺激剂和/或sGC活化剂。
3.一种用于在哺乳动物中治疗包含在一组涉及察觉声音的能力方面有缺陷的听力损害的疾病中的疾病，包括部分听力丧失、完全听力丧失、耳聋(完全或部分)和耳鸣，的药物组合物，优选的化合物选自2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-(4-吗啉基)-4，6-嘧啶二胺(1)、2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-(4-吡啶基)-4-嘧啶胺(2)、甲基-4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基(甲基)氨基甲酸酯(3)、甲基-4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基氨基甲酸酯(4)和/或4-({(4-羧基丁基)[2-(2-{[4-(2-苯基乙基)苄基]氧基}苯基)乙基]氨基}甲基)苯甲酸(5)。
4.sGC刺激剂和/或活化剂在制备用于在哺乳动物中治疗包含在一组涉及察觉声音的能力方面有缺陷的听力损害的疾病中的疾病，包括部分听力丧失、完全听力丧失、耳聋(完全或部分)和耳鸣，的药物组合物中的应用。
5.至少一种sGC刺激剂和至少一种sGC活化剂的组合在制备用于在哺乳动物中治疗包含在一组涉及察觉声音的能力方面缺陷的听力损害的疾病中的疾病，包括部分听力丧失、完全听力丧失、耳聋(完全或部分)和耳鸣，的药物组合物中的应用。
6.一种药物组合物，其含有甲基-4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基氨基甲酸酯(4)和/或4-({(4-羧基丁基)[2-(2-{[4-(2-苯基乙基)苄基]氧基}苯基)乙基]氨基}甲基)苯甲酸(5)，用于在哺乳动物中治疗涉及察觉声音的能力方面有缺陷的听力损害，包括部分听力丧失、完全听力丧失、耳聋(完全或部分)和耳鸣。
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