CN102159077A - 用于治疗神经性疼痛的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及治疗糖尿病性神经性疼痛的方法，所述方法包括给予哌啶衍生物，所述衍生物例如2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并

Description

用于治疗神经性疼痛的方法
技术领域
本发明涉及通过给予哌啶衍生物治疗神经性疼痛的方法，所述哌啶衍生物例如2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000051108470000011
唑-6-基)乙酰胺和其药用可接受的盐。
背景技术
神经性疼痛是不同种类的对神经系统的损伤导致的神经学病况。神经性疼痛涉及外周和/或中枢感觉途径的损伤或功能障碍和神经系统的功能障碍导致的疼痛，其中所述疼痛经常在没有明显有害的输入时存在或持续。这包括涉及外周神经疾病的疼痛以及中枢神经性疼痛。涉及对脑或脊髓的损伤的中枢神经性疼痛可以以下列形式存在：中风、脊髓损伤和作为多发性硬化的结果。
疼痛性神经疾病经常存在于糖尿病患者中。据估计，10-20％的糖尿病患者患有足够严重的需要治疗的慢性神经性疼痛(Boulton，Clin.Diabetes，23，9-15，2005)。与糖尿病性神经病相关的疼痛经常导致共病。患有疼痛性糖尿病神经疾病的患者不仅仅生活质量降低，而且承受增加的卫生保健消费。
疱疹后神经痛是非常常见的，其影响整个美国人口的约20％的一生。在美国每年可能有多达一百万的病例，在世界范围内讲英语的西方国家和富裕的亚洲国家有三百万病例。疱疹后神经痛通常定义为个体的带状疱疹出现和随后治愈之后至少1个月持续或复发的疼痛。该疼痛包括皮疹治愈后的任何疼痛和在皮疹治愈之后至少持续3个月的疼痛。
糖尿病性神经性疼痛和疱疹后神经痛是难以治疗的不同障碍。例如，最常使用的用于糖尿病性神经性疼痛的具有药理作用的物质是抗惊厥药、抗抑郁药和阿片样物质，经常以组合的形式存在。但是，这些试剂不是对所有患者有效，其经常仅仅部分缓解症状，且可能导致不期望的副作用。因此，存在持续的对用于治疗例如糖尿病性神经性疼痛和疱疹后神经痛的病况的新的药物的需要，其中药物对更广大的范围的患者(特别是对可获得的药物耐药的患者)有效，其是安全的和更耐受的或其完善现有药物的功效。
发明概述
在一方面，本发明涉及治疗糖尿病性神经性疼痛的方法，所述方法包括给予哌啶衍生物，所述衍生物例如2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000051108470000021
唑-6-基)乙酰胺和其药用可接受的盐。在另一个实施方案中，描述了治疗疱疹后神经痛、慢性下背(lower back)痛、脊髓损伤、类风湿性关节炎、骨关节炎和急性炎症性疼痛的方法。
发明详述
在一方面，本发明涉及治疗糖尿病性神经性疼痛的方法，所述方法包括给予需要其的患者治疗有效量的式(I)的化合物：
其中
V和U各自独立地是
氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、任选地被一个或多个卤素取代的C1-C4烷氨基、任选地经一个或多个卤素取代的芳基氨基、任选地经一个或多个卤素取代的芳烷基氨基、任选地经一个或多个卤素取代的C1-C4烷基磺酰氨基、任选地经一个或多个卤素取代的C1-C4烷酰基酰氨基、芳基磺酰氨基、C1-C4烷基磺酰基氧基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C4烷基-SO2-NH-CH2-、NH2-(CH2)1-4-SO2-NH-、NH2-(CH2)1-4-(CO)-NH-、氨磺酰基[NH2-SO2-]、甲酰基[-CHO]、氨基甲基[-CH2-NH2]、羟甲基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基甲基、卤代甲基、四唑基、
或C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C6烷酰氧基、苯基或C1-C4烷氧基，所述基团各自任选地经氨基基团取代，或
相邻的V和U基团与一个或多个相同的或不同的另外的杂原子和/或-CH＝和/或-CH2-基团一同任选地形成经取代的4-7元碳环或杂环(例如，吗啉、吡咯、吡咯烷、氧代-吡咯烷、硫代-吡咯烷、吡唑、吡唑烷、咪唑、咪唑烷、氧代-咪唑、硫代-咪唑、咪唑烷、1，4-
Figure BDA0000051108470000031
嗪、
Figure BDA0000051108470000032
唑、唑烷、氧代-
Figure BDA0000051108470000034
唑烷、硫代-
Figure BDA0000051108470000035
唑烷或3-氧代-1，4-嗪)；
W和X各自独立地是-CO-、-CH2-或-CH(C1-C4烷基)-，条件是W和X不可以同时是亚甲基；
Y是-O-、C1-C4亚烷基、C1-C4亚炔基、亚环烷基、氨基羰基、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-CH2O-、-CH(OH)-或-OCH2-；
Z为氢、卤素、硝基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、三氟甲基、羟基或羧基；
R1和R2各自独立地是氢或烷基，或R1和R2共同形成任选地取代的C1-C3桥(bridge)，且
n和m独立地是0-3，条件是n和m不可以同时是0；
以及其药用可接受的盐或溶剂合物(例如，水合物)，或其药用可接受的盐的溶剂合物；
另外的条件是
当Z为氢、Y是-CH2-、m和n是2、R1和R2是氢、W是-CO-、X是-CH2-、V为氢时，U不是4-溴取代基，和
当Z为氢、Y是-CH2-、m和n是2、R1和R2是氢、W和X是-CO-、V为氢时，U不是4-羧基或4-乙氧羰基取代基。
在一个实施方案中，式(I)的化合物是2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000051108470000037
唑-6-基)乙酰胺(radiprodil)，或其药用可接受的盐。例如，在U.S.公开文本第2004/0157886号中描述了radiprodil的合成。
在一个示例性实施方案中，本发明涉及通过给予需要其的患者治疗有效量的2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000051108470000038
唑-6-基)乙酰胺或其药用可接受的盐治疗糖尿病性神经性疼痛的方法。
在一个实施方案中，活性成分的给药提供了在糖尿病性神经性疼痛(糖尿病性神经病)的治疗中的治疗效果。在一个实施方案中，糖尿病性神经性疼痛由糖尿病(例如，I型或II型糖尿病)导致。在另一个实施方案中，活性成分的给药提供了在糖尿病性外周神经性疼痛(DPNP)的治疗中的治疗效果。在其它实施方案中，活性成分的给药提供了在糖尿病性自主神经性疼痛的治疗中的治疗效果。在其它实施方案中，活性成分的给药提供了在糖尿病性近端(proximal)神经性疼痛的治疗中的治疗效果。在其它实施方案中，活性成分的给药提供了在糖尿病性局灶性(focal)神经性疼痛的治疗中的治疗效果。
在另外的实施方案中，本发明涉及神经痛(例如，疱疹后神经痛)的治疗，所述治疗包括给予需要其的患者治疗有效量的式(I)的化合物(例如，2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000051108470000041
唑-6-基)乙酰胺)。
在其它实施方案中，本发明涉及下背痛(例如，慢性下背痛)的治疗，所述治疗包括给予需要其的患者治疗有效量的式(I)的化合物(例如，2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000051108470000042
唑-6-基)乙酰胺)。
在其它实施方案中，本发明涉及脊髓损伤的治疗，所述治疗包括给予需要其的患者治疗有效量的式(I)的化合物(例如，2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000051108470000043
唑-6-基)乙酰胺)。
在其它实施方案中，本发明涉及类风湿性关节炎、骨关节炎或急性炎症性疼痛的治疗，所述治疗包括给予需要其的患者治疗有效量的式(I)的化合物(例如，2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000051108470000044
唑-6-基)乙酰胺)。
在某些实施方案中，式(I)的化合物(例如，2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000051108470000045
唑-6-基)乙酰胺)以约0.01mg至约150mg的量给予，例如约5mg至约150mg，例如约10mg至约150mg。
在其它实施方案中，式(I)的化合物(例如，2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基)乙酰胺)以约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约12mg、约15mg、约18mg、约20mg、约21mg、约24mg、约25mg、约27mg、约30mg、约35mg、约36mg、约40mg、约45mg、约50mg、约54mg、约63mg、约72mg、约75mg、约90mg、约100mg、约108mg、约125mg、约135mg或约150mg的量给予。
例如，式(I)的化合物(例如，2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000051108470000052
唑-6-基)乙酰胺)可以以约18mg、约27mg、约36mg、约45mg、约54mg、约63mg、约72mg、约90mg、约108mg或约135mg的量给予。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗糖尿病性神经性疼痛的方法，所述方法包括以约10mg至约150mg至需要其的患者的给药量给予需要其的患者治疗有效量的radiprodil或其药用可接受的盐。
仍在另一个实施方案中，本发明涉及治疗糖尿病性神经性疼痛的方法，所述方法包括以约18mg、约27mg、约30mg、约36mg、约40mg、约45mg、约50mg、约54mg、约60mg、约63mg、约72mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约108mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg或约150mg的给药量给予需要其的患者治疗有效量的radiprodil或其药用可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗神经痛的方法，所述方法包括以约10mg至约150mg至需要其的患者的给药量给予需要其的患者治疗有效量的radiprodil或其药用可接受的盐。
仍在另一个实施方案中，本发明涉及治疗神经痛的方法，所述方法包括以约18mg、约27mg、约30mg、约36mg、约40mg、约45mg、约50mg、约54mg、约60mg、约63mg、约72mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约108mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg或约150mg的给药量给予需要其的患者治疗有效量的radiprodil或其药用可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗下背痛(例如，慢性下背痛)的方法，所述方法包括以约10mg至约150mg至需要其的患者的给药量给予需要其的患者治疗有效量的radiprodil或其药用可接受的盐。
仍在另一个实施方案中，本发明涉及治疗下背痛(例如，慢性下背痛)的方法，所述方法包括以约18mg、约27mg、约30mg、约36mg、约40mg、约45mg、约50mg、约54mg、约60mg、约63mg、约72mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约108mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg或约150mg的给药量给予需要其的患者治疗有效量的radiprodil或其药用可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗脊髓损伤的方法，其包括以约10mg至约150mg至需要其的患者的给药量给予需要其的患者治疗有效量的radiprodil或其药用可接受的盐。
仍在另一个实施方案中，本发明涉及治疗脊髓损伤的方法，所述方法包括以约18mg、约27mg、约30mg、约36mg、约40mg、约45mg、约50mg、约54mg、约60mg、约63mg、约72mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约108mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg或约150mg的给药量给予需要其的患者治疗有效量的radiprodil或其药用可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗类风湿性关节炎、骨关节炎或急性炎症性疼痛的方法，所述方法包括以约10mg至约150mg至需要其的患者的给药量给予需要其的患者治疗有效量的radiprodil或其药用可接受的盐。
仍在另一个实施方案中，本发明涉及治疗类风湿性关节炎、骨关节炎或急性炎症性疼痛的方法，所述方法包括以约18mg、约27mg、约30mg、约36mg、约40mg、约45mg、约50mg、约54mg、约60mg、约63mg、约72mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约108mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg或约150mg的给药量给予需要其的患者治疗有效量的radiprodil或其药用可接受的盐。
可以每日在一天中适当的时间间隔以一个或多个亚剂量给予期望的剂量，或可代替地，以单剂量，例如，早晨或晚上给药。例如，每日给药量可以分为1、2、3或4份的日剂量。在某些实施方案中，活性成分以1、2或3(例如3)份的日剂量给予。
在示例性实施方案中，可以以约6mg TID(约18mg/天)、约9mgTID(约27mg/天)、约12mg TID(约36mg/天)、约15mg TID(约45mg/天)、约18mg TID(约54mg/天)、约21mg TID(约63mg/天)、约24mgTID(约72mg/天)、约30mg TID(约90mg/天)、约36mg TID(约108mg/天)或约45mg TID(约135mg/天)的量给予式(I)的化合物(例如，2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000051108470000071
唑-6-基)乙酰胺)。
只要益处持续存在，治疗持续时间可以是十年、数年、数月、数周或数天。
药用可接受的盐包括那些通过将作为碱的主要化合物与无机酸或有机酸反应以形成盐得到的，所述盐例如，盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟脑磺酸、草酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、甲酸、氢溴酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、水杨酸、扁桃酸和甲酸的盐。药用可接受的盐也包括作为酸的主要化合物与适当的碱反应形成的那些，所述盐例如，钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐和胆碱盐。那些本领域技术人员将进一步认识到，可以通过诸多已知方法中的任意方法使化合物与适当的无机酸或有机酸反应制备要求保护的化合物的酸加成盐。可代替地，可以通过多种已知方法将本发明的化合物与适当的碱反应制备碱金属盐和碱土金属盐。
下面是其它的可以通过与无机酸或有机酸反应得到的酸盐的实例：醋酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、葡萄糖酸氢盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐和十一酸盐。
在一个实施方案中，药用可接受的盐是盐酸盐。
适用于本发明的某些化合物可以存在于不同的多晶型形式中。本领域已知，多形性是化合物结晶为多于一种不同的晶体或“多晶型”种类的能力。多晶型是化合物分子在固体状态中具有至少两种不同排列或多晶型形式的化合物的固体晶体相。任何特定化合物的多晶型形式通过相同的化学式或组成定义，且作为两种不同化合物的晶体结构在化学结构上是不同的。这类多晶型的用途在本发明的范围之内。
适用于本发明的某些化合物可以存在于不同溶剂合物形式中。在结晶过程期间当溶剂分子并入化合物分子的晶格结构中时也可以形成本发明化合物的溶剂合物。例如，适合的溶剂合物包括水合物，例如，单水合物、二水合物、倍半水合物和半水合物。这类溶剂合物的用途在本发明的范围之内。
式(I)的化合物可以单独作为活性成分或作为药用可接受的组合物的附加成分给予。
可获得很多标准参考文献，所述文献描述了用于制备适于给予根据本发明的化合物的多种制剂的方法。有效的制剂和制备物的实例包含于，例如，Handbook of Pharmaceutical Excipients，American Pharmaceutical Association(最新版)；Marcel Dekker，Inc.发表的Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(Lieberman，Lachman and Schwartz，编辑)最新版，以及Remington′s Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol，编辑)，1553-1593(最新版)之中。
给药的方式和剂型紧密涉及化合物或组合物的治疗量，所述治疗量对于特定治疗应用是合适的和有效的。
适合的剂型包括但不限于口服、直肠、舌下、黏膜、鼻、眼、皮下、肌内、静脉内、透皮、脊髓、鞘内、关节内、动脉内、蛛网膜下、支气管、淋巴和子宫内给药，以及活性成分全身性递送的其它剂型。优选适于口服给药的制剂。
多种固体口服剂型可以用于给予活性成分，所述剂型包括例如片剂、软胶囊、胶囊、胶囊形片剂、颗粒剂、锭剂和整装粉剂的固体形式。在该固体剂型中，活性成分与至少1种惰性、药用可接受的载体混合，所述载体例如柠檬酸钠或磷酸氢钙和/或a)例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸的填充剂或增量剂，b)例如羧甲纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶的粘合剂，c)例如甘油的保湿剂，d)例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠的崩解剂，e)例如石蜡的溶解阻滞剂，f)例如季铵盐的吸收促进剂，g)例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯的润湿剂，h)例如高岭土和膨润土的吸收剂，和i)例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠盐和其混合物的润滑剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型也可以含有缓冲试剂。
适于颊黏膜或舌下给药的组合物包括片剂、锭剂和软锭剂，其中采用例如糖和阿拉伯胶、黄蓍胶或明胶和甘油的载体配制活性成分。
可采用例如在药物制剂领域众所周知的肠包衣和其它包衣的包衣和壳制备片剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型。它们可以任选地含有遮光剂，也可以是释放本发明的晶体化合物的组合物。在本发明的另一个实施方案中，可以在定时释放胶囊、片剂和凝胶剂中配制radiprodil，所述剂型也具有靶向释放本发明的晶体化合物的优势。
多种液体口服剂型也可以用于给予活性成分，所述剂型包括水性和非水溶液、乳剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除活性成分外，液体剂型可以含有本领域通常使用的惰性稀释剂，所述稀释剂例如水或其它溶剂、例如乙醇、乙基碳酸酯、乙酸乙酯、丙二醇、油、脂肪酸酯类和其混合物的增溶剂和乳化剂。除了惰性稀释剂，口服组合物也可以包括例如润湿剂、乳化剂和抗沉降剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂的助剂。气溶胶制剂典型地含有本发明的晶体化合物在生理可接受的水性或非水性溶剂中的溶液或细悬浮液，通常以单剂量或多剂量的量以无菌形式在密封的容器中存在。
本发明可注射的制剂，例如，无菌可注射的水性或油性混悬剂可以根据使用适合的分散剂或润湿剂和抗沉降剂的已知方法配制。
可以通过将化合物与适合的赋形剂混合制备用于活性成分直肠给药的栓剂，所述赋型剂例如可可脂、水杨酸酯类和聚乙二醇。用于阴道给药的制剂可以呈阴道栓、止血塞、乳膏剂、凝胶、糊剂泡沫或喷雾制剂的形式，其中除包含活性成分外还包含这类本领域已知的适合的载体。
对于局部给药，药物组合物可以是乳膏、软膏、搽剂、洗剂、乳液、混悬剂、凝胶剂、溶液、糊剂、粉剂、喷雾剂和滴剂，其适于皮肤、眼、耳或鼻给药。局部给药也可以涉及通过例如透皮贴剂的方法的透皮给药。
也可以制备适于通过吸入给药的气溶胶制剂。例如，为了治疗呼吸道的障碍，活性成分可以通过以粉末(例如，微粉化)的形式或以雾化溶液或悬浮液的形式吸入给予。气溶胶制剂可以放置于加压的可接受的抛射剂中。
本发明也提供了式(I)的化合物在制备用于治疗例如糖尿病性神经性疼痛、疱疹后神经痛、慢性下背痛、骨关节炎和急性炎症性疼痛的病况的药物中的用途。
在一个实施方案中，本发明的组合物含有占药用可接受的组合物的重量的约0.01％至约25％、在约0.05％至约25％、在约0.1％至约25％、在约0.25％至约25％、在约0.5％至约25％、在约1％至约25％、在约2％至约20％、在约4％至约18％、在约6％至约16％、在约8％至约14％、在约10％至约12％的radiprodil。
为制备这类药物剂型，根据常规药物配料技术将活性成分典型地与药物载体混合。载体可以根据给药需求的制剂形式采用多种形式。
在制备口服剂型的组合物中，可以使用任何常见的药物介质。因此，对于液体口服制剂，例如，混悬剂、酏剂和溶液，适合的载体和添加剂包括水、二醇、油、醇类、矫味剂、防腐剂、着色剂等。对于固体口服制剂，例如，粉剂、胶囊和片剂，适合的载体和添加剂包括淀粉、糖类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于其易于给药，片剂和胶囊代表了最有优势的口服剂量单位形式。如果需要，可以通过标准技术将片剂糖包衣或肠包衣。
对于肠胃外制剂，载体通常含有无菌水，也含有其它成分，例如，可以包括有助于溶解或防腐的成分。也可以制备可注射溶液，其中可以使用适当的稳定剂。
在某些用法中，以“矢量化”形式利用活性剂可能是有优势的，例如通过在脂质体或其它包囊介质中将活性剂包囊或通过将活性剂通过例如共价键合、螯合或缔合配位固定在适合的生物分子上，所述生物分子例如那些选自蛋白、脂蛋白、糖蛋白和多糖的分子。
使用适于口服给药的制剂的本发明治疗方法可以表现为离散的单元，例如胶囊、糯米纸囊剂、片剂或锭剂，每种含有预定量的活性成分，例如，粉末或颗粒。任选地，可以使用在水性液体或非水性液体中的悬浮液，例如糖浆剂、酏剂、乳剂或饮剂。
可以通过任选地采用一种或多种附加的成分压缩或模塑或湿法制粒制备片剂。通过将自由流动形式的例如粉末或颗粒的活性化合物任选地与例如粘合剂、崩解剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或拔染剂混合，在适合的机器中压缩，可以制备压缩片剂。可以通过在适合的机器中模塑制备包含粉状活性化合物与适合的载体的混合物的模制片。
可以通过将活性化合物添加至浓缩的例如蔗糖的糖的水性溶液制备糖浆剂，其中也可以加入任何附加的成分。这种附加的成分可以包括矫味剂、适合的防腐剂、防止糖结晶的试剂和增加任何其它成分的溶解度的试剂，所述试剂例如聚羟基醇，例如甘油或山梨糖醇。
适于肠胃外给药的制剂通常含有活性化合物的无菌水性制剂，其优选与接受者的血等渗(例如，生理盐水溶液)。这种制剂可以包括抗沉降剂和增稠剂和脂质体或其它微粒系统，其设计为将化合物靶向血液成分或一种或多种组织。制剂可以是单位剂量或多剂量形式。
肠胃外给药可以包含全身性递送的任何适合的形式。给药可以是例如静脉内、动脉内、鞘内、肌内、皮下、肌内、腹部内(例如，腹膜内)等，也可以通过灌注泵(外部或可植入的)或适于期望的给药方式的任何其它适合的手段实现。
鼻和其它黏膜喷雾制剂(例如吸入形式)可以含有活性化合物的纯化的水溶液与防腐剂和等渗剂。这种制剂优选调节至与鼻或其它黏膜兼容的pH和等渗状态。可代替地，它们可以呈悬浮在气体载体中的细粉碎的固体粉末的形式。可以通过任何适合的手段或方法递送这种制剂，例如，通过喷雾器、雾化器、定量吸入器等。
用于直肠给药的制剂可以是所示的具有适合的载体的栓剂，所述载体例如可可脂、氢化脂肪或氢化脂肪羧酸。
可以通过将活性剂掺入在触变载体或凝胶载体(例如纤维素介质，例如甲基纤维素或羟乙基纤维素)中，制备透皮制剂，然后将得到的制剂包装在透皮装置中，该装置适于固定在与佩戴者的皮肤接触的皮肤中。
除了上述提及的成分，本发明的制剂还可以包括一种或多种附加的成分，所述成份选自稀释剂、缓冲剂、矫味剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等。
本发明的制剂可以具有本领域技术人员已知的立即释放、持续释放、延迟释放或其它释放性质。
式(I)的化合物可以与适用于治疗疼痛(例如，例如糖尿病性神经性疼痛、疱疹后神经痛的神经性疼痛)的附加活性剂组合并被辅助给予。例如，式(I)的化合物可以与一种或多种抗抑郁药、镇痛药、肌肉松弛药、厌食药、兴奋剂、抗癫痫药药物、镇静剂/安眠药和其组合组合给予。可以与式(I)的化合物给予的化合物的特定实例包括，但是不限于，米那普仑、加巴喷丁、普加巴林、普拉克索、1-DOPA、苯丙胺、替扎尼定、可乐定、曲马朵、吗啡、三环类抗抑郁药、可待因、卡马西平、西布曲明、苯丙胺、地西泮、曲唑酮和其组合(包括其盐和/或溶剂合物)。
辅助给药意指在同一剂型中的化合物的同时给药、在单独剂型中的同时给药和化合物的分开给药。
在一个示例性实施方案中，将式(I)的化合物(例如，2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000051108470000131
唑-6-基)乙酰胺)，或其药用可接受的盐与米那普仑或其药用可接受的盐(例如，米那普仑盐酸盐)组合给予。
定义
术语“药用可接受的”意指对于动物或人的体内使用生物学或药理学兼容，且优选意指经联邦或州政府管理机构允许的或U.S.药典或其它通常认可的药典中针对动物使用，更特别是人使用列举的。
术语“医治”、“治疗”和“疗法”意指下列中的一种或多种：
(a)减轻或缓解受试者中障碍的至少一种症状，其包括例如，糖尿病性神经性疼痛、疱疹后神经痛；
(b)减轻或缓解受试者所经历的障碍的表现的强度和/或持续时间，所述表现包括，但是不限于，响应于特定刺激(例如，压力、组织损伤、低温等)的那些；
(c)阻止、延缓发病(即，在障碍的临床表现之前的时期)和/或降低障碍发展或加重的风险。
“有效量”意指当给予至患者(例如，哺乳动物)用于治疗疾病时，活性成分的量足够使该疾病的这类治疗生效，或是足够调节NMDA受体(例如，NR2B受体)以达到本发明的目的的量。“有效量”根据化合物、被治疗的患者的疾病和其严重性和年龄、重量、应答性等而变化。
对于治疗化合物的给药是有效治疗疾病或障碍方案的受试者或患者优选是人，但是可以是任何动物，包括在试验或筛选或活性试验上下文中的试验动物。因此，本领域普通技术人员可以容易地理解，本发明的方法、化合物和组合物特别适于给药至任何动物，特别是哺乳动物，且包括，但是不限于，人、家畜，所述家畜例如猫或犬受试者，家畜例如但不限于牛、马、山羊、绵羊和猪受试者、野生动物(无论在野外或在动物园中)、研究动物，所述研究动物例如小鼠、大鼠、兔、山羊、绵羊、猪、狗、猫等，鸟类例如家鸡、火鸡、鸣禽等，即，用于兽医医疗使用。
术语“约”或“大约”意指在如本领域普通技术人员测定的特定值的可接受的误差范围之内，其将部分地取决于该值是如何测量或测定的，即，测量系统的限度。例如，在本领域根据实践，“约”可以意指标准偏差在1之内或大于1。可代替地，关于组合物的“约”可以加或减多达20％的范围，优选多至10％，更优选多至5％。
实施例
下列实施例仅仅阐述本发明且不应被解释为以任何方式限制本发明的范围，因为包括于本发明中的很多变体和等价物，对于那些本领域技术人员，在阅读本公开内容后变得明显。
实施例1
该临床研究作为在患者中随机、双盲、安慰剂对照的研究而实施。总共研究了多达72名患者，所述患者使用标准选择，所述标准包括临床诊断为患有由于I型或II型糖尿病导致的疼痛性神经病的患者(在筛选之前≥3月)，其糖尿病史大于1年。
进行多达6组的研究，针对每组，依次以3∶1的比率将12名患者随机给2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure BDA0000051108470000141
唑-6-基)乙酰胺(radiprodil)或安慰剂。在首剂量日之前1天，允许筛选时符合所有入组标准的患者进入调查场所以保证持续适应。可以在研究过程中使用对乙酰氨基酚或非甾体抗炎药作为救援止痛药物治疗。将在筛选和基线(天-1)下符合所有入组要求的患者随机分为双盲递增剂量的radiprodil或安慰剂组(均在1天给予三次(TID))。双盲治疗阶段的持续时间基于各组剂量方案而变化，但是它将持续不超过38天，且接着进行2天非治疗的PK抽样阶段。
组1和2
组1的目的是鉴别最大耐受剂量(MTD)，组2的目的是确证或扩大MTD。组1的起始剂量是6mg TID(18mg/天)，每间隔3天逐步增大至45mg TID(135mg/天)，或根据下文给定的特定剂量方案的MTD。随机分至组1的患者将接受下列给药：
1-3天6mg radiprodil TID(18mg/天)或安慰剂
4-6天9mg radiprodil TID(27mg/天)或安慰剂
7-9天12mg radiprodil TID(36mg/天)或安慰剂
10-12天15mg radiprodil TID(45mg/天)或安慰剂
13-15天18mg radiprodil TID(54mg/天)或安慰剂
16-18天21mg radiprodil TID(63mg/天)或安慰剂
19-21天24mg radiprodil TID(72mg/天)或安慰剂
22-24天30mg radiprodil TID(90mg/天)或安慰剂
25-27天36mg radiprodil TID(108mg/天)或安慰剂
28-30天45mg radiprodil TID(135mg/天)或安慰剂
31天仅仅在早晨45mg radiprodil(45mg/天)或安慰剂
在评论组1剂量用法的安全性和耐受性之后决定下一组的剂量方案。如果实施组2，将重复组1的增量给药方案。可以增加在任何剂量所经历的时间以增强耐受性。如果在组1没有测到MTD，那么组3将开始增量给药。
组3-5
基于在组1和2中得到的安全性和耐受性结果(如果适用)，随后组3-5将用于探究是否可以通过使用其它增量给药方案增强耐受性至45mg TID的MTD。剂量按比例增加为3mg至15mg TID(不比每2天更频繁)，且不超过MTD或45mg TID。双盲治疗阶段持续不超过38天(包括最大的维持在MTD或45mg TID的14天)，且接着进行2天的非治疗PK取样阶段。
组6
最后一组将重复在最短时间内达到MTD或45mg TID保持剂量在MTD或45mg TID的剂量方案。剂量范围将从3mg增加至15mgTID(不比每2天更频繁)，且不超过MTD或45mg TID。双盲治疗阶段持续少于38天，且接着进行2天的非治疗PK取样阶段。
上述治疗方案的结果可以令人意想不到地显示radiprodil可以安全地和有效地用于治疗与糖尿病相关的神经性疼痛。
实施例2
该临床研究作为具有疼痛性糖尿病性神经病的患者(即，Michigan神经扫描仪得分至少为3分的患者)的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的研究而实施。研究由如下阶段组成：最长5周的筛选/间歇期(包括1周单盲导入治疗)，接着进行17周的双盲治疗阶段(由5周剂量逐渐增加的阶段和12周稳定剂量阶段组成)。接着进行4周戒断阶段。
将患者随机(1∶1∶1∶1∶1)分至5个双盲治疗组(低剂量radiprodil、中间剂量radiprodil、高剂量radiprodil、对照药物、安慰剂)之一。
上述治疗方案的结果可以令人意想不到地显示radiprodil可以安全地和有效地用于治疗疼痛性糖尿病性神经病。
实施例3
具有疱疹后神经痛的患者出现在医师办公室或诊所。为改善患者的症状，每天给予患者约1至约150mg的radiprodil。记录患者的生命体征和ECG。也记录不良反应。进行体格检查并采集血样和尿样。根据医师的判断，radiprodil的剂量可以根据需要减少或增加。上述治疗方案的结果可以令人意想不到地显示radiprodil可以安全地和有效地用于治疗疱疹后神经痛。
实施例4
具有慢性下背痛的患者出现在医师办公室或诊所。为改善患者的症状，每天给予患者约1至约150mg的radiprodil。记录患者的生命体征和ECG。也记录不良反应。进行体格检查并采集血样和尿样。根据医师的判断，radiprodil的剂量可以根据需要减少或增加。上述治疗方案的结果可以令人意想不到地显示radiprodil可以安全地和有效地用于治疗慢性下背痛。
实施例5
该临床研究作为在具有由脊髓损伤导致的神经性疼痛的患者中随机、双盲、安慰剂对照的研究而实施。
在1周非治疗入组(run-in)阶段之后，将患者随机分组使其经历如下治疗顺序：口服给予radiprodil或安慰剂的4周，接着进行1周间歇期，然后第二个4周radiprodil或安慰剂的治疗。在radiprodil治疗阶段的患者在17天中将从6mg TID的起始剂量逐步增高剂量至15mg TID的剂量。
上述治疗方案的结果可以令人意想不到地显示radiprodil可以安全地和有效地用于治疗由脊髓损伤导致的神经性疼痛。
实施例6
具有骨关节炎的患者出现在医师办公室或诊所。为改善患者的症状，每天给予患者约1至约150mg的radiprodil。记录患者的生命体征和ECG。也记录不良反应。进行体格检查并采集血样和尿样。根据医师的判断，radiprodil的剂量可以根据需要减少或增加。上述治疗方案的结果可以令人意想不到地显示radiprodil可以安全地和有效地用于治疗骨关节炎。
实施例7
具有急性炎症性疼痛的患者出现在医师办公室或诊所。为改善患者的症状，每天给予患者约1至约150mg的radiprodil。记录患者的生命体征和ECG。也记录不良反应。进行体格检查并采集血样和尿样。根据医师的判断，radiprodil的剂量可以根据需要减少或增加。上述治疗方案的结果可以令人意想不到地显示radiprodil可以安全地和有效地用于治疗急性炎症性疼痛。
实施例8
该临床研究作为具有疼痛性糖尿病性神经病的患者(即，Michigan神经扫描仪得分至少为3分的患者)的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的研究而实施。研究由如下阶段组成：最长5周的筛选/间歇期(包括1周单盲导入治疗)，接着进行17周的双盲治疗阶段(由5周剂量逐渐增加的阶段和12周稳定剂量阶段组成)。接着进行4周戒断阶段。
将患者随机(1∶1∶1∶1)分至4个双盲治疗组(安慰剂、Radiprodil、盐酸米那普仑、radiprodil和盐酸米那普仑的组合)之一。
上述治疗方案的结果可以令人意想不到地显示radiprodil和盐酸米那普仑的组合可以安全地和有效地用于治疗疼痛性糖尿病性神经病。当与单独用radiprodil或盐酸米那普仑治疗的患者相比时，radiprodil和盐酸米那普仑的组合可以提供增效的结果。
本发明不限制在本文描述的特定实施方案的范围中。实际上，除了本文描述的那些，对于那些本领域技术人员，从前述说明书和附图，本发明的多种修改将变得明显。这种修改意欲列入所附属权利要求的范围之内。可进一步理解，所有值是近似的，且用于说明。
上文和下文引用的所有申请、专利和公开文本的全部公开内容通过引用完整地并入本文。

Claims (26)

1.治疗选自糖尿病性神经性疼痛、疱疹后神经痛、慢性下背痛、骨关节炎和急性炎症性疼痛的障碍的方法，所述方法包括给予需要其的患者治疗有效量的式(I)的化合物：
Figure FDA0000051108460000011
其中
V和U各自独立地是
氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、任选地经一个或多个卤素取代的C1-C4烷氨基、任选地经一个或多个卤素取代的芳基氨基、任选地经一个或多个卤素取代的芳烷基氨基、任选地经一个或多个卤素取代的C1-C4烷基磺酰氨基、任选地经一个或多个卤素取代的C1-C4烷酰基酰氨基、芳基磺酰氨基、C1-C4烷基磺酰基氧基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C4烷基-SO2-NH-CH2-、NH2-(CH2)1-4-SO2-NH-、NH2-(CH2)1-4-(CO)-NH-、氨磺酰基、甲酰基、氨基甲基、羟甲基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基甲基、卤代甲基、四唑基，
或C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C6烷酰氧基、苯基或C1-C4烷氧基，其中的每个任选地经氨基基团取代，或
相邻的V和U基团，与一个或多个相同的或不同的另外的杂原子和/或-CH＝和/或-CH2-基团一同任选地形成经取代的4-7元碳环或杂环；
W和X各自独立地是-CO-、-CH2-或-CH(C1-C4烷基)-，条件是W和X不可以同时是亚甲基；
Y是-O-、C1-C4亚烷基、C1-C4亚炔基、亚环烷基、氨基羰基、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-CH2O-、-CH(OH)-或-OCH2-；
Z为氢、卤素、硝基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、三氟甲基、羟基或羧基；
R1和R2各自独立地是氢或烷基，或R1和R2共同形成任选地经取代的C1-C3桥，且
n和m独立地是0-3，条件是n和m不可以同时是0；
以及其药用可接受的盐或溶剂合物，或其药用可接受的盐的溶剂合物；
进一步的条件是
当Z为氢、Y是-CH2-、m和n是2、R1和R2是氢、W是-CO-、X是-CH2-且V为氢时，则U不是4-溴取代基，和
当Z为氢、Y是-CH2-、m和n是2、R1和R2是氢、W和X是-CO-且V为氢时，则U不是4-羧基或4-乙氧羰基取代基。
2.根据权利要求1的方法，其中式(I)的化合物是2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure FDA0000051108460000021
唑-6-基)乙酰胺或其药用可接受的盐、其溶剂合物或其药用可接受的盐的溶剂合物。
3.根据权利要求2的方法，其中糖尿病性神经性疼痛是糖尿病性外周神经性疼痛。
4.根据权利要求2的方法，其中糖尿病性神经性疼痛是糖尿病性自主神经性疼痛。
5.根据权利要求2的方法，其中糖尿病性神经性疼痛是糖尿病性近端神经性疼痛。
6.根据权利要求2的方法，其中糖尿病性神经性疼痛是糖尿病性局灶性神经性疼痛。
7.根据权利要求2的方法，其中障碍是疱疹后神经痛。
8.根据权利要求2的方法，其中障碍是慢性下背痛。
9.根据权利要求2的方法，其中障碍是脊髓损伤。
10.根据权利要求2的方法，其中障碍是类风湿性关节炎。
11.根据权利要求2的方法，其中障碍是骨关节炎。
12.根据权利要求2的方法，其中障碍是急性炎症性疼痛。
13.根据权利要求2的方法，其中给予的治疗有效量是约10mg至约150mg。
14.根据权利要求13的方法，其中式(I)的化合物以1、2、3或4份的每日剂量给予。
15.根据权利要求3的方法，其中给予的治疗有效量是约10mg至约150mg。
16.根据权利要求4的方法，其中给予的治疗有效量是约10mg至约150mg。
17.根据权利要求5的方法，其中给予的治疗有效量是约10mg至约150mg。
18.根据权利要求6的方法，其中给予的治疗有效量是约10mg至约150mg。
19.根据权利要求7的方法，其中给予的治疗有效量是约10mg至约150mg。
20.根据权利要求8的方法，其中给予的治疗有效量是约10mg至约150mg。
21.根据权利要求9的方法，其中给予的治疗有效量是约10mg至约150mg。
22.根据权利要求10的方法，其中给予的治疗有效量是约10mg至约150mg。
23.根据权利要求11的方法，其中给予的治疗有效量是约10mg至约150mg。
24.根据权利要求12的方法，其中给予的治疗有效量是约10mg至约150mg。
25.根据权利要求2的方法，其中辅助给予式(I)的化合物与抗抑郁药、镇痛药、肌肉松弛药、厌食药、兴奋剂、抗癫痫药、镇静剂/安眠药和其组合。
26.权利要求26的方法，其中辅助给予式(I)的化合物与米那普仑、加巴喷丁、普加巴林、普拉克索、1-DOPA、苯丙胺、替扎尼定、可乐定、曲马多、吗啡、三环类抗抑郁药、可待因、卡马西平、西布曲明、苯丙胺、地西泮、曲唑酮和其组合。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113209068A (zh) * 2013-01-22 2021-08-06 维斯塔津治疗公司 L-4-氯犬尿氨酸的剂型和治疗用途

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0600810A3 (en) * 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New sulfonamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HUP0600809A3 (en) * 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New phenylsulfamoyl-benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HUP0600808A3 (en) * 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US20100298299A1 (en) * 2007-10-27 2010-11-25 Istvan Vago non-peptide derivatives as bradykinin b1 antagonists
US20100048630A1 (en) * 2008-08-21 2010-02-25 Pradeep Banerjee Methods for treating cns disorders
US9018253B2 (en) 2010-07-02 2015-04-28 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Phenylcarbamate compound and muscle relaxant containing the same
RU2014121489A (ru) 2011-10-28 2015-12-10 Мерк Шарп И Доум Корп. Соединения бензоксазолинона с селективной активностью в отношении потенциалзависимых натриевых каналов
KR101880584B1 (ko) 2011-12-27 2018-07-20 (주)바이오팜솔루션즈 페닐 카바메이트 화합물의 간질의 예방 또는 치료 용도
WO2014127256A1 (en) * 2013-02-18 2014-08-21 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Kappa opioid receptor selective compounds
CN105228604A (zh) 2013-03-12 2016-01-06 比皮艾思药物研发有限公司 用于预防或治疗小儿癫痫和癫痫相关综合征的苯基氨基甲酸酯化合物
JOP20190024A1 (ar) 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
KR101938991B1 (ko) 2017-09-25 2019-01-15 강원대학교산학협력단 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
CN111788204B (zh) 2018-02-26 2023-05-05 吉利德科学公司 作为hbv复制抑制剂的取代吡咯嗪化合物

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6017961A (en) * 1999-07-08 2000-01-25 Flores; John Anthony Ketamine and n-butyl-p-aminobezoate in PLO
US6538008B1 (en) * 1998-03-06 2003-03-25 Merck Sharpe & Dohme Limited Combination of a selective NMDA NR2B antagonist and an opioid analgesic
US6638950B2 (en) * 2000-06-21 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Piperidine amides as modulators of chemokine receptor activity
US20040157886A1 (en) * 2001-07-24 2004-08-12 Gyorgy Domany Piperdine derivatives as NMDA receptor antagonists

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5714497A (en) * 1993-02-15 1998-02-03 Sanofi Compounds bearing sulphamoyl and amidino radicals, their preparation process and pharmaceutical compositions containing them
US6451816B1 (en) * 1997-06-20 2002-09-17 Klinge Pharma Gmbh Use of pyridyl alkane, pyridyl alkene and/or pyridyl alkine acid amides in the treatment of tumors or for immunosuppression
FR2822827B1 (fr) * 2001-03-28 2003-05-16 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de n-(arylsulfonyl) beta-aminoacides comportant un groupe aminomethyle substitue, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
US7393873B2 (en) * 2003-07-02 2008-07-01 Merck & Co., Inc. Arylsulfonamide derivatives
US20070105902A1 (en) * 2003-11-12 2007-05-10 Lindsley Craig W 4-Phenyl piperdine sulfonyl glycine transporter inhibitors
HU230518B1 (hu) * 2005-12-20 2016-10-28 Richter Gedeon Nyrt. Bradykinin B1 receptor szelektív antagonista hatással rendelkező új fenatridin származékok, eljárás előállításukra, és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HUP0600809A3 (en) * 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New phenylsulfamoyl-benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HUP0600808A3 (en) * 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HUP0600810A3 (en) * 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New sulfonamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US20100298299A1 (en) * 2007-10-27 2010-11-25 Istvan Vago non-peptide derivatives as bradykinin b1 antagonists
US20100048630A1 (en) * 2008-08-21 2010-02-25 Pradeep Banerjee Methods for treating cns disorders
US8862632B2 (en) * 2010-05-28 2014-10-14 Salesforce.Com, Inc. Customizing standard formula fields in a multi-tenant database system environment

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6538008B1 (en) * 1998-03-06 2003-03-25 Merck Sharpe & Dohme Limited Combination of a selective NMDA NR2B antagonist and an opioid analgesic
US6017961A (en) * 1999-07-08 2000-01-25 Flores; John Anthony Ketamine and n-butyl-p-aminobezoate in PLO
US6638950B2 (en) * 2000-06-21 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Piperidine amides as modulators of chemokine receptor activity
US20040157886A1 (en) * 2001-07-24 2004-08-12 Gyorgy Domany Piperdine derivatives as NMDA receptor antagonists

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GEETA A KHWAJA ET AL.: "Current and Emerging Therapies for Painful Diabetic Neuropathies", 《INDIAN ACADEMY OF CLINICAL MEDICINE》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113209068A (zh) * 2013-01-22 2021-08-06 维斯塔津治疗公司 L-4-氯犬尿氨酸的剂型和治疗用途

Also Published As

Publication number Publication date
EA201170351A1 (ru) 2011-08-30
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