PL215235B1 - Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca cylobradyne - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca cylobradynę jako czynnik blokujący kanał if, w leczeniu schorzeń mięśnia sercowego.

W leczeniu podwyższonej częstości akcji serca można stosować substancje bradykardialne, szczególnie czynniki blokujące kanał Ca⁺⁺, takie jak diltiazem i verapamil lub czynniki blokujące receptory beta, takie jak atenolol, bisoprolol, karwedolol, metoprolol lub propanolol oraz czynniki blokujące kanał if, takie jak zatebradyna [1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-ylo)-3-[Nmetylo-N-(2-(3,4-dimetoksy-fenylo)-etylo)-propan] (patrz EP-0 065 229), 3-[(N-(2-(3,4-dimetoksy-fenylo)-etylo)-piperydyn-3-ylo)-metylo]-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on (patrz EP-0 224 794) i ich enancjomery, takie jak cylobradyna [(+)-3-[(N-(2-(3,4-dimetoksy-fenylo)-etylo)-piperydyn-3-(S)-ylo)-metylo]-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on] lub alinidyna [2-(N-allilo-2,6-dichloro-anilino)-2-imidazolidyn) patrz również Patent Stanów Zjednoczonych Nr 3,708,485]; przy czym znane jest także pozytywne działanie zatebradyny przy leczeniu niewydolności serca (patrz EP-0 471 388).

Ponadto wiadomo, że substancje bradykardialne, a w szczególności wymienione powyżej związki, spośród których korzystne są czynniki blokujące kanał if, takie jak zatebradyna, cylobradyna lub alinidyna, a w szczególności cylobradyna, mogą mieć dobroczynny wpływ na objawy chorób mięśnia sercowego, którym towarzyszy hipertrofia, szczególnie w leczeniu samoistnych kardiomiopatii przerostowych (HCM), takich jak: hipertrofia pozostałości mięśnia sercowego po zawale mięśnia sercowego, kardiomiopatia niedokrwieniowa, przerost mięśnia sercowego przy uszkodzeniach zastawek i zapalenie mięśnia sercowego w wyniku oddziaływań toksycznych lub jatrogennych.

Publikacja Rieu, J.P. i in. „Synthesis and bradykardic activity of a series of substituted 3-aminoalkyl-2,3-dihydro-4H-1,3-benzoxazin-4-ones as potent antiischemics opisuje syntezę 2,3-dihydro-4H-1,3-benzooksazyn-4-onu podstawionego w pozycji 3, oraz badania aktywności bradykardialnej i antyarytmicznej. Związki te obejmują alinidynę, falipamil, cylobradynę i zatabradynę. W publikacji omówiono efekt ochronny w dusznicy bolesnej, jako wynik prób z alinidyną, falipamilem i zatabradyną. Zasugerowano, że istnieje potencjał terapeutyczny w leczeniu przewlekłej, stabilnej dusznicy bolesnej i wad serca dla tych trzech związków.

Obecnie stwierdzono z zaskoczeniem, że substancje bradykardialne, wśród których korzystne są czynniki blokujące kanał if, takie jak zatebradyna, cylobradyna lub alinidyna, a w szczególności cylobradyna, mają nie tylko korzystny wpływ na objawy kliniczne kardiomiopatii hipertroficznej, ale indukują nawet ustępowanie tych poważnych schorzeń serca.

Zasugerowano możliwość stosowania substancji bradykardialnych, szczególnie związków wymienionych powyżej, wśród których korzystne są czynniki blokujące kanał if, takie jak zatebradyna, cylobradyna lub alinidyna, a w szczególności cylobradyna, do indukcji ustępowania chorób mięśnia sercowego, którym towarzyszy hipertrofia, szczególnie w leczeniu samoistnych kardiomiopatii przerostowych (HCM) człowieka i zwierząt domowych.

Stąd też istotą wynalazku jest nowe zastosowanie cylobradyny, a mianowicie kompozycja farmaceutyczna zawierająca cylobradynę jako czynnik blokujący kanał if, do zastosowania w leczeniu kardiomopatii hipertroficznej.

W celu uzyskania działania wymienionych leków, stosuje się docelowo znane z literatury dawki indywidualnych substancji bradykardialnych, stosowane w leczeniu podwyższonej częstości akcji serca. Na przykład pojedyncza dawka wynosi:

dla cylobradyny od 0,1 do 0.5 mg/kg doustnie, korzystnie od 0,2 do 0,4 mg/kg, 1 do 3 x dziennie, dla zatebradyny od 0,2 do 1 mg/kg 2 x dziennie oraz dla alinidyny od 0,5 do 5 mg/kg 2 x dziennie.

Nowy sposób zastosowania substancji bradykardialnej według wynalazku testowano przy użyciu czynnika blokującego kanał if, cylobradyny, w następujący sposób:

Kot z ciężką kardiomiopatią hipertroficzną (częstość akcji serca około 200 uderzeń/minutę), ECG wykazującym uwydatnienia ST jako znak niedokrwienia mięśnia sercowego, zwiększoną aktywnością kinazy kreatyninowej w osoczu krwi i na obrazie ultradźwiękowym, masywną kompresją ściany komorowej przy redukcji objętości komorowej i frakcji wyrzutowej, wykazywał znaczącą poprawę objawów klinicznych po leczeniu przy pomocy czynnika blokującego kanał if, cylobradyny (0,3 mg/kg doustnie, 2 x dziennie) (ulga w bólach, normalny ECG, powrót normalnego wzoru aktywności fizjologicznej).

Dalsze badania po leczeniu prowadzonym przez jeden rok i przez około dwa lata wykazały zaskakująco ustępowanie hipertrofii mięśnia sercowego przy zachowaniu znaczącej poprawy objawów.

PL 215 235 B1

Hipertroficzna kardiomiopatia kota służy jako model odpowiedniej choroby człowieka (Kittleson i in., Circulation 91, 3172-3180 (1999)).

Leczenie przy pomocy czynnika blokującego kanał if, cylobradyny, prowadzi więc nie tylko do poprawy objawów, ale również do ustępowania choroby.

W niniejszym opisie ujawniono również możliwość stosowania połączenia leków, zawierającego przynajmniej jedną substancję bradykardialną, szczególnie jeden z uprzednio wymienionych związków, przy czym korzystnie stosuje się czynnik blokujący kanał if, oraz przynajmniej jedną substancję działającą na serce, taką jak:

glikozyd nasercowy, np. metylodigoksyna lub digitoksyna, związek rozszerzający naczynia, np. nitrogliceryna, inhibitor ACE, np. kaptopril lub enalapril, antagonista angiotensyny II, np. Iosartan lub telmisartan.

Substancje te są również odpowiednie do leczenia schorzeń mięśnia sercowego, związanych z hipertrofią, a szczególnie do leczenia samoistnych kardiomiopatii hipertroficznych (HCM), jeżeli dzięki ich połączeniu z substancją bradykardialną można zapobiec podwyższeniu częstości akcji serca.

W celu uzyskania działania opisywanych leków, dogodne jest stosowanie dawkowania znanego z literatury dla indywidualnych substancji bradykardialnych w leczeniu podwyższonej częstości akcji serca oraz dawkowania znanego z literatury dla stosowanych związków działających na serce.

W tym celu przygotowuje sie substancje bradykardialne, zarówno same, jak i w połączeniu z innymi związkami działającymi na serce, z jednym lub więcej konwencjonalnymi obojętnymi nośnikami i/lub rozcieńczalnikami, np. ze skrobią kukurydzianą, laktozą, glukozą, celulozą mikrokrystaliczną, stearynianem magnezu, poliwinylopirolidonem, kwasem cytrynowym, kwasem winowym, wodą, wodą/etanolem, wodą/gliceryną, wodą/sorbitolem, wodą/glikolem polietylenowym, glikolem propylenowym, alkoholem stearylowym, celulozą karboksymetylową lub substancjami tłuszczowymi, takimi jak tłuszcz twardy lub ich odpowiednimi mieszaninami w konwencjonalnych postaciach galenowych, takich jak tabletki zwykłe i powlekane, kapsułki, proszki, zawiesiny, roztwory, aerozole lub czopki.

Stąd też połączenie składające się na przykład z cylobradyny i związku działającego na serce zawiera dogodnie od 0,1 do 0,5 mg/kg, korzystnie od 0,2 do 0,4 mg/kg cylobradyny w formie doustnej plus od 0,01 do 1 mg metylodigoksyny, 1 do 2 x dziennie, od 0,01 do 1 mg digoksyny, 1 x dziennie, od 0,1 do 2 mg nitrogliceryny, 2 do 3 x dziennie, od 10 do 100 mg kaptoprilu, 1 do 2 x dziennie, od 2 do 20 mg enalaprilu, 1 x dziennie, od 10 do 200 mg losartanu, 2 x dziennie, lub od 20 do 80 mg telmisartanu, 1 x dziennie.

Ponieważ leki współpodawane z czynnikiem blokującym kanał if w leku złożonym działają dodatkowo na niezależny układ biologiczny, a czynnik blokujący kanał if hamuje odruchowe podwyższenie częstości akcji serca, które może nastąpić pod wpływem wyżej wymienionego leku współpodawanego w połączeniu wykazują one synergistyczny sposób działania.

Poniższe przykłady podano w celu zilustrowania wynalazku bez intencji ograniczania jego zakresu:

Przykłady

P r z y k ł a d 1

Kapsułki zawierające 1,25 mg cylobradyny

Skład kapsułka zawiera:

jednowodzian laktozy 82,75 mg skrobię kukurydzianą 55,3 mg

Sposób przygotowania

Substancję aktywną, jednowodzian laktozy i skrobię kukurydzianą mieszano i mieszaniną wypełniano kapsułki o rozmiarze 4.

P r z y k ł a d 2

Kapsułki zawierające 10 mg cylobradyny

Skład kapsułka zawiera:

jednowodzian laktozy 77,6 mg skrobię kukurydzianą 51,7 mg

PL 215 235 B1

Sposób przygotowania

Substancję aktywną, jednowodzian laktozy i skrobię kukurydzianą mieszano i mieszaniną wypełniano kapsułki o rozmiarze 4.

P r z y k ł a d 3

Tabletki zawierające 7,5 mg cylobradyny

Skład tabletka zawiera:

substancję aktywną 7,5 mg skrobię kukurydzianą 59,5 mg laktozę 48,0 mg poliwinylopirolidon 4,0 mg stearynian magnezu 1,0 mg

120,0 mg

Sposób przygotowania

Substancję aktywną, skrobię kukurydzianą, laktozę i poliwinylopirolidon mieszano i zwilżano wodą. Wilgotną mieszaninę przeciskano przez sito o oczkach 1,5 mm i suszono w temperaturze 45°C.

Suche granulki przeciskano przez sito o oczkach 1,0 mm i mieszano ze stearynianem magnezu. Gotową mieszaninę tabletkowano przy użyciu prasy tabletkowej o średnicy stempli tnących, zaopatrzonych w nacięcie podziałowe, wynoszącej 7 mm.

Waga tabletek: 120 mg

P r z y k ł a d 4

Tabletki powlekane zawierające 5 mg cylobradyny 1 rdzeń tabletki zawiera:

substancję aktywną 5,0 mg skrobię kukurydzianą 41,5 mg laktozę 30,0 mg poliwinylopirolidon 3,0 mg stearynian magnezu 0,5 mg

800 mg

Sposób przygotowania

Substancję aktywną, skrobię kukurydzianą, laktozę i poliwinylopirolidon przemieszano dokładnie i zwilżono wodą. Wilgotną masę przeciskano przez sito o oczkach 1,0 mm i suszono w temperaturze 45°C, a otrzymane granulki przeciskano następnie przez to samo sito. Po zmieszaniu ze stearynianem magnezu wyciskano w tabletkarce wypukłe rdzenie tabletek o średnicy 6 mm. Tak otrzymane rdzenie tabletek powlekano w znany sposób powleczeniem składającym się zasadniczo z cukru i talku. Gotowe tabletki powlekane polerowano woskiem.

Waga tabletek powlekanych: 130 mg

P r z y k ł a d 5

Ampułki zawierające 5 mg cylobradyny ampułka zawiera:

substancję aktywną 5,0 mg sorbitol 50,0 mg wodę do iniekcji do 2,0 mg

Sposób przygotowania

W odpowiednim naczyniu rozpuszczano substancję aktywną w wodzie do iniekcji i dodawano sorbitol do otrzymania roztworu izotonicznego.

Po filtracji przez filtr membranowy, roztwór przenoszono w atmosferze N2 do oczyszczonych i sterylizowanych ampułek i poddawano sterylizacji w autoklawie przez 20 minut w strumieniu pary wodnej.

P r z y k ł a d 6

Czopki zawierające 10 mg cylobradyny czopek zawiera:

substancję aktywną 0,010 g twardy tłuszcz (np. Witepsol H 19 i W 45) 1,690 g

1,700 g

PL 215 235 B1

Sposób przygotowania

Twardy tłuszcz topiono. W temperaturze 38°C przygotowano jednorodną dyspersję zmielonej substancji aktywnej w materiale roztopionym. Dyspersję schładzano do temperatury 35°C i wlewano do lekko schłodzonych form czopkowych.

P r z y k ł a d 7

Roztwór do wkraplania, zawierający 10 mg cylobradyny 100 ml roztworu zawiera:

substancję aktywną 0,2 g celulozę hydroksyetylową 0,15 g kwas winowy 0,1 g roztwór sorbitolu, sucha masa 70% 30,0 g glicerol 10,0 g kwas benzoesowy 0,15 g wodę destylowaną do 100 ml

Sposób przygotowania

Wodę destylowaną podgrzewano do 70°C. Przy ciągłym mieszaniu rozpuszczano w niej celulozę hydroksyetylową, kwas benzoesowy i kwas winowy. Roztwór schładzano do temperatury otoczenia i dodawano przy ciągłym mieszaniu glicerol i roztwór sorbitolu. W temperaturze otoczenia dodawano substancję aktywną i mieszano do jej całkowitego rozpuszczenia. Następnie syrop poddawano odpowietrzaniu przy ciągłym mieszaniu.

Claims (1)

1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca cylobradynę jako czynnik blokujący kanał if, do zastosowania w leczeniu kardiomopatii hipertroficznej.