SK286075B6 - Použitie bradykardických látok a voliteľne jednejďalšej zlúčeniny pôsobiacej na srdce - Google Patents

Abstract

Použitie bradykardických látok, ako sú zatebradín, cilobradín alebo alinidín, a voliteľne jednej ďalšej zlúčeniny pôsobiacej na srdce na výrobu liekuna liečenie ochorení spojených s hypertenziou.

Description

Použitie bradykardických látok a voliteľne jednej ďalšej zlúčeniny pôsobiacej na srdce.

Doterajší stav techniky

Na liečenie zvýšenej frekvencie srdca je možné použiť bradykardické látky, najmä blokátory Ca -kanála, ako je diltiazem a verapamil alebo blokátory beta-receptorov ako atenolol, bisoprolol, karvedolol, metoprolol alebo propanolol a blokátory irkanála, ako je zatebradín [1-(7,8-dimetoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazcpín-2-ón-3-yl)-3-[7V-metyl-7V-(2-(3,4-dimetoxy-fenyl)etyl)propán] (pozri EP-B-0 065 229), 3-[(.'V-(2-(3.4-dimetoxy-fenyl)etyl)piperidín-3-yl)metyl]-(7,8-dimetoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2ŕ/-3-benzazepin-2-ón) (pozri EP-B-0 224 794)] a jeho enantiomér cilobradín [(+)-3-[(jV-(2-(3,4-dimetoxy-fenyl)etyl)piperidín-3-(S)-yl)metyl]-(7,8-dimetoxy-l ,3,4,5-tetrahydro-2//-3-benzazepín-2-ón)] alebo alinidín [2-(/V-alyl-2.6-dichlór-anilino)-2-imidazolidín) (pozri aj US patent č. 3,708,485)] pričom o zatebradíne je tiež známe, že má výhodný účinok pri liečbe insuficiencie srdca (pozri aj EP-B-0 471 388).

Ďalej je známe, že bradykardické látky, najmä uvedené zlúčeniny, pričom výhodné sú blokátory if-kanála ako zatebradín, cilobradín alebo alinidín, najmä ale cilobradín, môžu pozitívne ovplyvniť príznaky myokardických ochorení spojených s hypertrofiou, najmä liečbu idiopatických hypertrofických kardiomyopatií (HCM) ako hypertrofia zvyšku myokardu po srdcovom infarkte, ischemické kardiomyopatie, hypertrofia myokardu pri opotrebí chlopní a zápal srdcového svalu pri toxických alebo iatrogénnych vplyvoch.

Prekvapujúco sa zistilo, že bradykardické látky, pričom výhodné sú blokátory i_rkanála ako zatebradín, cilobradín alebo alinidín, najmä ale cilobradín, výhodne ovplyvňujú nielen klinické príznaky hypertrofickej kardiomyopatie, ale dokonca indukujú ústup týchto ťažkých ochorení srdca.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je preto nové použitie bradykardických látok, najmä uvedených zlúčenín, pričom výhodné sú blokátory irkanála ako zatebradín, cilobradín alebo alinidín, najmä ale cilobradín, na indukciu ústupu ochorení myokardu spojených s hypertrofiou, najmä na liečenie idiopatických hypertrofických kardiomyopatií (HCM) u človeka a domácich zvierat.

Na dosiahnutie účinku podľa vynálezu sa použije najúčelnejšie dávkovanie známe z literatúry pre jednotlivé bradykardické látky na liečenie zvýšenej frekvencie srdca. Jednorazová dávka je napríklad:

- pre cilobradín od 0,1 do 0,5 mg/kgper os, výhodnejšie od 0,2 do 0,4 mg/kg, 1 až 3-krát denne,

- pre zatebradín od 0,2 do 1 mg/kg 2-krát denne, ako aj

- pre alinidín od 0,5 do 5 mg/kg 2-krát denne.

Nové použitie bradykardických látok podľa vynálezu bolo kontrolované na príklade blokátora irkanála cilobradínu nasledovne:

Mačka s ťažkou hypertrofickou kardiomyopatiou (frekvencia srdca približne 200 úderov/minútu) EKG S ST-zdvihmi ako znakom myokardovej ischémie, zvýšenou aktivitou kreatín-kinázy v plazme a na ultrazvukovom obraze, masívne stlačenie komorovej steny pri redukcii komorového objemu a ejekčnej frakcii, mala po liečbe s blokátorom irkanála cilobradínom (2-krát denne 0,3 mg/kg per os) značné zlepšenie klinických príznakov (zmiernenie bolestivosti, normalizácia EKG, obnova normálneho fyziologického modelu aktivít).

Pri kontrolnom vyšetrení po jednom roku a približne po dvoch rokoch trvania liečby sa prekvapujúco ukázal ústup hypertrofie myokardu pri naďalej zachovanom zlepšení príznakov.

Hypertrofická kardiomyopatia mačky platí ako model zodpovedajúceho ochorenia ľudí (Kittleson et al., Circulation91, 3172 - 3180 (1999)).

Liečba pomocou blokátora irkanála cilobradínu vedie okrem zlepšenia príznakov k ústupu ochorenia.

Ďalšou podstatou predloženého vynálezu sú kombinované liečivá, obsahujúce minimálne jednu bradykardickú látku, najmä jednu z uvedených zlúčenín, pričom výhodný je blokátor irkanála, a minimálne jednu látku pôsobiacu na srdce ako: srdcový glykozid, napríklad metyldigoxín alebo digitoxín, vazodilatátor, napríklad nitroglycerín, ACE-inhibítor, napríklad kaptopril alebo enalapril, antagonista angiotenzínu-II, napríklad losartan alebo telmisartan, ktoré sú rovnako vhodné na liečenie ochorení myokardu spojených s hypertrofiou, najmä na liečenie idiopatických hypertrofických kardiomyopatií (HCM), keď je kombináciou s jednou bradykardickou látkou zamedzené zvyšovaniu frekvencie srdca.

Na dosiahnutie účinku podľa vynálezu sa použije najúčelnejšie dávkovanie na liečenie zvýšenej frekvencie srdca známe z literatúry pre jednotlivé bradykardické látky, ako aj dávkovanie známe z literatúry pre použité zlúčeniny pôsobiace na srdce.

Na tento účel sa bradykardické látky zapracujú buď samostatne, alebo v kombinácii s inými zlúčeninami pôsobiacimi na srdce spoločne s jedným alebo s viacerými bežnými inertnými nosičmi a/alebo zrieďovacími látkami, napríklad kukuričným škrobom, mliečnym cukrom, trstinovým cukrom, mikrokryštalickou celulózou, stearanom horečnatým, polyvinylpyrolidónom, kyselinou citrónovou, kyselinou vínnou, vodou, vodou/etanolom, vodou/glycerínom, vodou/sorbitom, vodou/polyetylénglykolom, propylénglykolom, stearylalkoholom, karboxymetyl-celulózou alebo látkami obsahujúcimi tuky ako stužený tuk alebo s ich vhodnými zmesami do bežných galenických prípravkov ako tabliet, dražé, kapsúl, práškov, suspenzií, roztokov, sprejov alebo čapíkov.

Tak obsahuje napríklad kombinácia zložená z cilobradínu a jednej zlúčeniny pôsobiacej na srdce najúčelnejšie od 0,1 do 0,5 mg/kg, výhodnejšie od 0,2 do 0,4 mg/kg cilobradínu per os plus od 0,01 do 1 mg metyldigoxínu, 1 až 2-krát denne, od 0,01 do 1 mg digoxínu, 1-krát denne, od 0,1 do 2 mg nitroglycerínu, 2 až 3-krát denne, od 10 do 100 mg kaptoprilu, 1 až 2-krát denne, od 2 do 20 mg enalaprilu, 1-krát denne, od 10 do 200 mg losartanu, 2-krát denne, alebo od 20 do 80 mg telmisartanu, 1-krát derme.

Pretože partneri v kombinácii s blokátorom ipkanála pôsobia dodatočne na nezávislom biologickom systéme a inhibujú reflektorické zvýšenie frekvencie srdca blokátorom ipkanála, ktoré môže nastať v súvislosti s uvedenou kombináciou partnerov, majú tieto synergický efekt pôsobenia.

Nasledujúce príklady majú vynález bližšie vysvetliť bez toho, aby ho obmedzili.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Kapsuly s 1,25 mg cilobradínu kapsula obsahuje:

účinná látka monohydrát laktózy kukuričný škrob

1,25 mg 82,75 mg 55,3 mg

Spôsob výroby

Účinná látka, monohydrát laktózy a kukuričný škrob sa zmiešajú a naplnia sa do kapsúl veľkosti 4.

Príklad 2

Kapsuly s 10 mg cilobradínu kapsula obsahuje:

účinná látka monohydrát laktózy kukuričný škrob

10,0 mg 77.6 mg 51.7 mg

Spôsob výroby

Účinná látka, monohydrát laktózy a kukuričný škrob sa zmiešajú a naplnia sa do kapsúl veľkosti 4.

Príklad 3

Tablety s 7,5 mg cilobradínu tableta obsahuje:

účinná látka kukuričný škrob mliečny cukor polyvinylpyrolidón stearan horečnatý

7,5 mg 59,5 mg 48,0 mg 4,0 mg 1,0 mg 120,0 mg

Spôsob výroby

Účinná látka, kukuričný škrob, mliečny cukor a polyvinylpyrolidon sa zmiešajú a zvlhčia sa vodou. Zvlhčená zmes sa pretlačí sitom s 1,5 mm veľkosťou očiek a pri 45 °C sa vysuší. Suchý granulát sa preoseje cez sito s veľkosťou očiek 1,0 mm a zmieša sa so stearanom horečnatým. Hotová zmes sa tlačí na tabletovacom stroji s raznicou priemeru 7 mm, ktorá má čiastočný zárez, do formy tabliet.

Hmotnosť tablety: 120 mg

Príklad 4

Dražé s 5 mg cilobradínu jadro dražé obsahuje:

účinná látka 5,0mg kukuričný škrob 41,5mg mliečny cukor 30,0mg polyvinylpyrolidon 3,0mg stearan horečnatý 0,5mg

80,0 mg

Spôsob výroby

Účinná látka, kukuričný škrob, mliečny cukor a polyvinylpyrolidon sa dobre zmiešajú a zvlhčia sa vodou. Zvlhčená hmota sa pretlačí sitom s veľkosťou očiek 1 mm, vysuší sa pri približne 45 °C a následne sa granulát preoseje cez to isté sito. Po primiešaní stearanu horečnatého sa na tabletovacom stroji tlačia vyklenuté jadra dražé s priemerom 6 mm. Takto vyrobené jadrá dražé sa známym spôsobom potiahnu vrstvou, ktorá sa v podstate skladá z cukru a mastenca. Hotové dražé sa vyleští voskom.

Hmotnosť tablety: 130 mg

Príklad 5

Ampuly s 5 mg cilobradínu ampula obsahuje:

účinná látka 5,0 mg sorbit 50,0 mg voda na injekčné účely ad 2,0 mg

Spôsob výroby

Do zásobníka vhodného na použitie sa rozpustí účinná látka vo vode na injekčné účely a roztok sa pomocou sorbitu upraví izotonicky.

Po filtrácii cez membránový filter sa roztok plní pod prúdením plynu N₂ do vyčistených a sterilizovaných ampúl a počas 20 minút sa autoklávujú v prúdiacej vodnej pare.

Príklad 6

Čapíky s 10 mg cilobradínu čap ík obsahuje: účinná látka 0,010 g stužený tuk (napríklad Witepsol H19 a W45) 1,690 g

1,700 g

Spôsob výroby

Stužený tuk sa roztaví. Pri 38 °C sa do taveniny homogénne disperguje pomletá účinná látka. Ochladí sa na 38 °C a odleje sa do mierne predchladených foriem na čapíky.

Príklad 7

Roztok kvapiek s 10 mg cilobradínu

100 ml roztoku obsahuje: účinná látka 0,2g hydroxyetylcelulóza 0,15 g kyselina vínna 0,1g roztok sorbitu 70 % sušiny 30,0 g glycerín 10,0g kyselina benzoová destilovaná voda

0,15 g ad 100 ml

Spôsob výroby

Destilovaná voda sa zahreje na 70 °C. V nej sa pri miešaní rozpustia hydroxymetylcelulóza, kyselina benzoová a kyselina vínna. Roztok sa ochladí na izbovú teplotu a pri miešaní sa do nej pridajú glycerín a roztok sorbitu. Pri izbovej teplote sa pridá účinná látka a mieša sa až do jej úplného rozpustenia. Následne sa za miešania odsáva až do odparenia šťavy.

Claims (3)

1. Použitie bradykardických látok, pričom blokátorom ipkanála je zatebradín, cilobradín alebo alinidín a voliteľne jednej ďalšej zlúčeniny pôsobiacej na srdce, na výrobu lieku na liečenie ochorení myokardu spojených s hypertrofiou.

2. Použitie podľa nároku 1, kde blokátorom if-kanála je cilobradín.

3. Použitie podľa nárokov 1 a 2, kde ďalšou zlúčeninou pôsobiacou na srdce je srdcový glykozid, vazodilatátor, ACE-inhibítor alebo antagonista angiotenzínu-II.