NO330311B1 - Bradykardiale substanser for behandling av myokardiale sykdommer som ledsages av hypertrofi. - Google Patents

Description

For behandling av en forhøyet hjertefrekvens kan bradykardiale substanser anvendes, særlig Ca<++->kanal-blokkere som diltiazem og verapamil eller beta-reseptorblokkere som atenolol, bisoprolol, carvedolol, metoprolol eller propanolol og ifkanalblokkere som zatebradin [l-(7,8-dimetoksy-13,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl)-propan] (se EP-B-0 065 229), 3-[(N-(2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl)-piperidin-3-yl)-metyl]-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on (se EP-B-0 224 794) og dens enantiomer cilobradin [(+)-3-[(N-(2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl)-piperidin-3-(S)-yl)-metyl]-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on] eller alinidin [2-(N-Allyl-2,6-diklor-anilino)-2-imidazolidin), se også US-Patent Nr. 3,708,485], hvorunder det for zatebradin også er kjent at den har en gunstig virkning ved behandling av hjertesvikt (se EP-B-0 471 388).

Anvendelse av bradykardiale substanser er beskrevet i US Patent 5,595,987 og i Rieu, J.P. et.al. European Journal of Medicinal Chemistry (1993) Vol. 28, nr. 9, s 683-691 og Nicholls, D.P., et.al, British Journal of Clinical Pharmacology (1983), Vol. 15, Nr. 1, s. 21-29.

Videre er det kjent at bradykardiale substanser, særlig de forut nevnte forbindelser, hvorunder if-kanalblokkere som zatebradin, cilobradin eller alinidin, spesielt cilobradin er foretrukket, kan påvirke symptomatikken til myokardiale sykdommer i forbindelse med hypertrofi, særlig for behandling av idiopatiske hypertrofe kardiomyopatier (HCM) som hypertrofi av restmyokard etter hjerteinfarkt, ischemisk kardiomyopati, hypertrofi av myokard ved klaffvitier og myokardit ved toksiske eller iatrogene påvirkninger positivt.

Overraskende ble nå funnet at bradykardiale substanser, hvorunder irkanalblokkere som zatebradin, cilobradin eller alinidin spesielt cilobradin er foretrukket, ikke bare gunstig påvirker de kliniske symptomer ved en hypertrof cardiomyopati, men sogar induserer en regresjon av disse alvorlige hjertesykdommer.

Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er dermed bradykardiale substanser, særlig av de forut nevnte forbindelser, hvorunder irkanalblokkerne som zatebradin, cilobradin eller alinidin, spesielt cilobradin er foretrukket, for behandling av myokardiale sykdommer som ledsages av hypertrofi.

For oppnåelse av virkningen ifølge oppfinnelsen blir hensiktsmessig den for behandling av den forhøyete hjertefrekvens fra litteraturen for de enkelte bradykardiale substanser kjente dosering anvendt. Eksempelvis er enkeltdoser

for cilobradin 0,1 til 0,5 mg/kg per os, fortrinnsvis 0,2 til 0,4 mg/kg, 1 til 3 x daglig,

for zatebradin 0,2 til 1 mg/kg 2 x daglig samt

for alinidin 0,5 til 5 mg/kg 2 x daglig.

Den nye anvendelse ifølge oppfinnelsen av bradykardiale substanser ble for eksempel prøvet med if-kanalblokkeren cilobradin som følger: En katt med alvorlig hypertrof kardiomyopati (hjertefrekvenser ca. 200 slag/minutt), EKG med ST-hevinger som tegn på myokardial ischemi, forhøyet kreatininkinaseaktivitet i plasma og i ultralydbildet, sterk fortetning av ventrikkelveggen ved reduksjon av ventrikkelvolumet og utkastingfraksjon, viste etter behandling med if-kanalblokkeren cilobradin (2 x daglig 0,3 mg/kg per os) en tydelig bedring av de kliniske symptomer (forsvinning av smerteopplevelsen, EKG-normalisering, tilbakevending av det normale fysiologiske akti vitetsmønster).

Ved etterfølgende undersøkelser etter ett år og etter ca. 2 år behandlingtid viser det seg overraskende en regresjon av myokardhypertrofi ved videre oppnådd bedring av symptomer.

Den hypertrofe kardiomyopati hos katter gjelder som modell for den tilsvarende sykdom hos mennesker (Kittleson et al., Circulation 9J., 3172-3180 (1999)).

Behandlingen med if-kanalblokkeren cilobradin fører dermed ved siden av en bedring av symptomatikken til en regresjon av sykdommen.

En videre gjenstand for den foreliggende oppfinnelse er legemiddelkombinasjoner inneholdende minst en bradykardial substans, særlig en av de forut nevnte forbindelser, hvorunder en if-kanalblokker er foretrukket og minst en hjertevirksom substans kjennetegnet ved at den omfatter telmisartan, losartan, enalapril, captopril, nitroglycerol eller digoksyn for behandling av myokardiale sykdommer som ledsages av hypertrofi.

For oppnåelse av virkningen ifølge oppfinnelsen anvendes hensiktsmessig den for behandling av forhøyet hjertefrekvens fra litteraturen for de enkelte bradykardiale substanser samt de kjente doseringer for den på hjertet virksomme anvendte forbindelse fra litteraturen.

For dette blir de bradykardiale substanser innarbeidet enten alene eller i kombinasjon med andre på hjertet virksomme forbindelser med én eller flere vanlige inerte bærere og/eller fortynningsmidler, f.eks. med maisstivelse, melkesukker, rørsukker, mikrokrystallinsk cellulose, magnesiumstearat, polyvinylpyrrolidon, sitronsyre, vinsyre, vann, vann/etanol, vann/glyserol, vann/sorbitol, vann/polyetylenglykol, propylenglykol, stearylalkohol, karboksymetylcellulose eller fettholdige substanser som hardt fett eller deres egnete blandinger i vanlige galeniske preparater som tabletter, drasjeer, kapsler, pulvere, suspensjoner, løsninger, sprays eller suppositorier.

Således inneholder eksempelvis kombinasjonen bestående av cilobradin og en på hjertet virksom forbindelse, hensiktsmessig 0,1 til 0,5 mg/kg, fortrinnsvis 0,2 til 0,4 mg/kg cilobradin per os

plus 0,01 til 1 mg metyldigoksin, 1 til 2 x daglig,

0,01 til 1 mg digoksin, 1 x daglig,

0,1 til 2 mg nitroglyserol, 2 til 3 x daglig,

10 til 100 mg captopril, 1 til 2 x daglig,

2 til 20 mg enalapril, 1 x daglig,

10 til 200 mg losartan, 2 x daglig, eller

20 til 80 mg telmisartan, 1 x daglig.

Da kombinasjonspartneren for if-kanalblokkeren i tillegg angriper på uavhengig biologisk system og if-kanalblokkere hemmer reflektoriske hjertefrekvensøkninger som kan opptre i sammenheng med den ovennevnte kombinasjonspartner, har denne en synergistisk virkningsmåte.

De etterfølgende eksempler skal anskueliggjøre oppfinnelsen nærmere:

Eksempel 1

Kapsler med 1, 25 mg cilobradin

Sammensetning:

1 kapsel inneholder:

Fremstillingsmetode Virkestoffet, laktosemonohydrat og maisstivelse blir blandet og fylt i kapsler størrelse 4.

Eksempel 2

Kapsler med 10 mg cilobradin

Sammensetning:

1 kapsel inneholder:

Fremstillingsmetode Virkestoffet, laktosemonohydratet og maisstivelsen blir blandet og fylt i kapsler størrelse 4.

Eksempel 3

Tabletter med 7, 5 mg cilobradin

Sammensetning:

1 tablett inneholder:

Fremstillingsmetode

Virkestoffet, maisstivelsen, melkesukkeret og polyvinylpyrrolidonet blir blandet og fuktet med vann. Den fuktige blandingen blir trykket gjennom en sikt med 1,5 med mer

maskestørrelse og tørket ved 45°C. Det tørre granulatet blir slått gjennom en sikt med 1,0 med større maskestørrelse og blandet med magnesiumstearat. Den ferdige blanding presser man på en tablettpresse med stempler med 7 mm tverrsnitt som er utstyrt med en del-rille til tabletter.

Tablettvekt: 120 mg

Eksempel 4

Drasjées med 5 mg cilobradin

1 drasjee-kjerne inneholder:

Fremstillingsmetode

Virkestoffet, maisstivelsen, melkesukkeret og polyvinylpyrrolidonet blir godt blandet og fuktet med vann. Den fuktige massen trykker man gjennom en sikt med 1 mm maskevidde,

tørker ved ca. 45 °C og slår granulatet deretter gjennom den samme sikt. Etter tilblanding av magnesiumstearat blir det presset på en tabletteringsmaskin med buet drasjee-kjerne med en diameter på 6 mm. Den derved fremstilte drasjeekjerne blir overtrukket på kjent måte med et sjikt som vesentlig består av sukker og talkum. De ferdige drasjeer blir polert med voks.

Drasjeevekt: 130 mg

Eksempel 5

Ampuller med 5 mg cilobradin

1 Ampulle-innhold:

Fremstillingsmetode

I et egnet apparat blir virkestoffet løst i vann for injeksjonsformål og løsningen gjort isotonisk med sorbitol.

Etter filtrering gjennom et membranfilter blir løsningen renset under N2-gjennomblåsning og fylt i steriliserte ampuller og autoklavert 20 minutter i strømmende vanndamp.

Eksempel 6

Suppositorier med 10 mg cilobradin

1 suppositorium inneholder:

Fremstillingsmetode

Det harde fettet blir smeltet. Ved 38°C blir den malte virkesubstans dispergert homogent i smeiten. Den blir avkjølt til 35°C og helt ut i svakt forut kjølte suppositorieformer.

Eksempel 7

Dråpeløsning med 10 mg cilobradin

100 ml løsning innholder:

Fremstillingsmetode

Dest. vann blir oppvarmet til 70°C. Heri blir under røring hydroksyetylcellulosen, benzosyren og vinsyren løst. Det blir avkjølt til romtemperatur og herunder glyserolen og sorbitolløsningen tilsatt under røring. Ved romtemperatur blir virkestoffet tilsatt og rørt til fullstendig oppløsning. Deretter blir det for utlufting av saften evakuert under røring.

Claims (5)

1. Zatebradin, cilobradin eller alinidin og eventuelt en hjertevirksom forbindelse for behandling av myokardiale sykdommer som ledsages av hypertrofi.

2. Zatebradin ifølge krav 1, for behandling av myokardiale sykdommer som ledsages av hypertrofi.

3. Cilobradin ifølge krav 1, for behandling av myokardiale sykdommer som ledsages av hypertrofi.

4. Alinidin ifølge krav 1, for behandling av myokardiale sykdommer som ledsages av hypertrofi.

5. Hjertevirksom forbindelse ifølge krav 1, for behandling av myokardiale sykdommer som ledsages av hypertrofi,karakterisert vedat den omfatter telmisartan, losartan, enalapril, captopril, nitroglycerol eller digoksyn.