HU230735B1

HU230735B1 - 5-Klór-4-[3-[N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)]-N-metil-amino]-propil-amino]-3-(2H) piridazinon alkalmazása acetilkolin-függő kálium-csatorna inhibitorként

Info

Publication number: HU230735B1
Application number: HU0500684A
Authority: HU
Inventors: dr. Kovács Anikó 50% Miklósné; Gábor 40% Szénási; Gyönös Ildikó 5% Nagyné; Hársing László Gábor 5% Dr.
Original assignee: Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság
Priority date: 2005-07-14
Filing date: 2005-07-14
Publication date: 2017-12-28
Also published as: HUP0500684A3; HUP0500684A2; HU0500684D0

Description

(57) Kivonat

Találmányunk tárgya az (I) képletű 5-klór-4-[3-[N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil-etil)]-N-metilamino]-propil-amino]-3-(2H) piridazinon és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói felhasználása acetilkolin-függő kálium-csatorna inhibitor hatású, különösen a fokozott paraszimpatikus idegrendszeri aktivitás okozta pitvari fibrillációs és „flutter megelőzésére vagy kezelésére, a normális pitvari szinusz ritmus visszaállítására és fenntartására szolgáló gyógyászati készítmények előállítására, a fokozott paraszimpatikus idegrendszeri aktivitás okozta pitvari fibrilláció és „flutter megelőzésére vagy kezelésére, vagy a normális pitvari szinusz ritmus visszaállítására és fenntartására szolgáló gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként a (I) képletű vegyületet vagy annak valamely gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját és gyógyászatilag alkalmas vivőanyagokat és/vagy segédanyagokat tartalmaznak, továbbá eljárás e gyógyszerkészítmények előállítására.

5-któr“4~13“|N~|2-{3,4dimeí.oxl~fcnil)~efH)|~N-metiI”aR»inö|“propil-antl»o|“3”(2H) pirtdaztoon alkalmazása aeedlkoHn-fiiggö kálium-csatorna inhibitorként

Találmányunk az tI) képletű 5~kíór-4-[3~[N-[2“(3,4-dimetoxi-fenil)-etil))-N-metil-amino]propil-anün«3~3-{2H) piridazinon és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sói aeetílkolinItiggö kálium csatorna gátlóként történő felhasználására vonatkozik, különösen a magas paraszimpatikus idegrendszeri aktivitás alapján kifejlődő pitvari arritmíák, előnyösen pitvari íibríllácíó és flntter megelőzésére és kezelésére, továbbá normális szinusz ritmus visszaállítására felhasználható gyógyászati készítmény előállítására,

A GB 2 262 526 számú nagy-brilanniai szabadalomból ismeretes, hogy az (1) képlett) 5-klór4“[3-[N-[2-(3,4-dimetoxí”fénii)“etíl)]~Nmetil’an\íno]“propil-amino]-3-(2H) piridazinon értékes antiarritmiás hatással rendelkező vegyület. A 5-klőr-4-[3-[N-[2.-(3,4-dimetöxi-fensl)~ etil)]-N-melii-aminoJ-propil-amino]-3-(2H> piridazinon és gyógyászatiig alkalmas savaddiciós sói a GB 2 262 526 számú nagv-hritanniaí szabadalmi leírásban leírt módon állíthatók elő.

A WO 2ÖÖ4/Ö24158 számú nemzetközi közzétételi iratban az (1) képletű 5-klór-4~[3-[N~[2{3,4-dimetoxi-feml)-etil)]-N-raetí}-amino]-propíl-amiuö]~3~{2H) piridazinon további értékes tarmakoióguü tulajdonságait ismertetik. A vegyület a kardi ovaszkuláris rendszerben ntetabolikus modulátor hatást fejt kh és szívelégtelenség, vagy isehémiás szívbetegség megelőzésére vagy kezdésére, továbbá a szlvizomzat anyagcseréjének segítésére és kardioproíektiv célra is fél hasznai ható.

Az (!) képletü vegyület a Vaughart-Willíams tele besorolás szerint Hl osztályú antiarritmiás hatású vegyület. A ΙΠ osztályba tartozó antiarritmikumokra jellemző, hogy a repolarizáeiót késleltetik, ami a szívízomsejlekben az akciós potenciál időtartamának megnyúlását eredményezi. Ez az antiarritmiás hatás az < 1} képletü vegyület vonatkozásában az ún, gyors késői egyenirányító (ddayed rectífíer) K’-csatorna (l_Kr) gátlásának a következménye. A (í) képletü vegyület Ιχ- áram 50%-át gátló koncentrációja (íCjü) mintegy 1 μΜ kutya kamrai szívizomsejt preparátumon mérve. Ismeretes továbbá, hogy az (1) képletü vegyület 10-100 μΜ koncentrációban a gyors Na^: tfe.,1 és az L-típusú Ca^:'^; (í_Ca) ioncsaíomát is gátolja, Ezek szerint, az (1) képletü vegyület 1-3 μΜ koncentrációban egy elsősorban Hl osztályú, 10-100 μΜ koncentrációban kombinált hatásmechanizmusú, lll/Ib/IV osztályú antiarritmiás szer.

hí Hí ihlhl II H ilSiliill ütllii iliI!SÍ! SZTNH-10001723$

A XXL században a kardíovaszkuláns megbetegedések gyakorisága jelentőseit megnőtt. Amíg számos kórképet csak a krízishelyzet kialakulásával diagnosztizálnak, mások akár évtizedekig is fennállhatnak anélkül, hogy a beteg vagy orvosa ezeknek különösebb jelentőséget tulajdonítana. E kórképek közé tartozik a pitvari Itbrilláciő és „fiutter'. A pitvari fibriliáció és „fiutter” kórképet olyan elektromos impulzusok okozzák, amelyek a pitvart igen gyors összehúzódásokra késztetik, és amelyek közül néhány a kamrákat is eléri és ezekben a szabályos ritmusnál gyorsabb, de kevésbé hatékony összehúzódásokat okoz, A pitvari fibrilláeió és .,fiúdét'· előfordulása idős emberekben, gyakori. A szabálytalan szívritmus eredményeképpen a vérkeringés szabálytalanná válik és a vérnyomás lecsökken, a szív munkája megnő, amely szívelégtelenséghez vezethet. A kamrai telítődés szabálytalanná válása miatt a kamrákban vérpangás állítat elő, amely thrombnsok kialakulásához vezethet, és embóliát vagy stroke-ot is okozhat.

A (II > képletü doíétilid (N-(4-(2~|2-[4-(metáneszulfonamido) íénoxíj-N-metílediaminoj etil)fenil]-metánszulfonamid), amelyet az 245997 sz. európai szabadalomban írtak le, a Vaughan-Williams féle osztályozás szerint a 11.1 osztályba tartozó antiarntmiás szer, A dofetilid alkalmazását az Egyesült Államok egészségügyi hatósága (EDA) engedélyezte pitvari fibrilláeió és „ílutter kezelésére, továbbá a normális szinusz ritmus visszaállítására. A dofetilid hatása a kifelé irányuló késleltetett egyenirányító káliumion-áram (ϊκ_Γ) gyors komponensének szelektív gátlásán alapul. E hatása mellett a dofetilid azonban súlyos mellékhatást, „jorsades de pointes*’-t. _a kamrai taehikardia egyik formájának előfordulását okozhatja a kezeli betegekben. A doíétilid vizsgálata során kimutatták, hogy hatását mind a kamrai, mind a pitvari szövetekben kifejti.

Számos olyan ioncsatorna ismeretes, amelyek mind a szívkamrákban, mind a pitvarokban megtalálhatóak. Ugyanakkor vannak olyan ioncsatomák, amelyek csak a pitvarokban fordulnak elő, de a szivkamrákból hiányoznak, fiz utóbbiak közé tartozik az aeeíilkoiinna! szabályozott kálium csatorna {K_Acb)> A paraszimpatikus idegvégződésekből felszabaduló aeetilkolin a K_AC!l csatornát megnyitja, amelynek következtében az akciós potenciál időtartama lerövidül. Az APD és ezzel együtt az ingerelheteílenség időtartamának lerövidülése fontos kóroki tényező a pitvari arritmiák keletkezésében {Boseh, R..E. Zeng, X., Grammer, J.B., Popovie, K„ Mewis, C,, Kulhkamp, V. lőnie mechanisms of eleetrical remodelling ín humán atrial fibrillation. Cardiovase. Rés. 1999; 44:121 -131).

o

Találmányunk tárgya a (h képletű 5-kiór-4-i3.4N-[2-(3,4~dimeíoxi-.fonil}-etíl)]~N-metilamínoJ-propil~amínoJ3-(2H} piridazinon és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói felhasználása magas paraszimpatikus idegrendszeri aktivitás alapján kifejlődő pitvari amtmiák, előnyösen pitvari fibrilláció és flutter megelőzésére -és-kezelésére, továbbá normális szinusz ritmus visszaállítására felhasználható gyógyászati készítmény előállítására.

A találmány szerinti alkalmazás egy előnyős célszerű megvalósítása esetén az (I) képletű vegyidet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sójaként az (1) képletű 5-klőr-4-[3riN~{2-(3,4dimetoxi-feml}-etíi}]~N-metíl-aTnino]-propÍl-arnínöl-3-{2H) piridazinon famarátot alkalmazunk.

A találmány szerinti alkalmazás másik előnyös célszerű megvalósítása esetén hatóanyagként az 5”klór»4-[3-{N-[2“(3,4-dimetoxí~feníl}-et.il)]~N-metil-amino]-propil-ammo]-3-(2H} piridazinon fumarát 1, polimorf formát alkalmazzuk, amelynek jellemző röntgendiíTrakeíós csúcsait az alábbi 1, táblázat tartalmazza:

1, táblázat

Találmányunk tárgyát képezik továbbá a fokozott paraszimpatikus idegrendszeri aktivitás okozta pitvari fshrtlláeíó és „Hűlted megelőzésére vagy kezelésére vagy a normális pitvari szinusz ritmus visszaállítására és fenntartására szolgáló gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként a (.1} képietü 5-klór-4-[3-[N~[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-eli!)JN-melil-amínojpropil-ammo]~3-{2H) piridazinont vagy annak valamely gyógyászatilag alkalmas savaddielós sóját, és gyógyászatilag alkalmas vivőanyagokat és/vagy segédanyagokat tartalmaznak.

Találmányunk további tárgya eljárás a fokozott paraszimpatikus idegrendszeri aktivitás okozta pitvari RbríUácíó és ,,Hutter’* megelőzésére v agy kezelésére vagy a normális pitvari szinusz ritmus visszaállítására és fenntartására szolgáló gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy az (1) képietü 5-kíór-4-{3“[N-[2»(3»4-dimetoxi-fenil)-etíl)]-Nmctil-ami?'jo]~propil-amino]-3-(2H) piridazinont vagy annak valamely gyógyászati! ag alkalmas savaddielós sóját mint hatóanyagot győgyászatilag alkalmas vivőanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.

Találmányunk alapját az a meglepő felismerés képezi, hogy a (I) képietü vegyidet a K_AC{, ioncsatomát gátolja, Ismeretes, hogy az fer és a Κ,\α» ionesatoma szerkezete jelentősen különbözik, tehát nem volt előrelátható, hogy a Hl osztályú antiamtmikumok közé tartozó, l_Kfioncsatomát gátló hatású, (I) képietü vegyölet a Kacs ioncsatomára is hatást feji ki. Következésképpen az {1) képietü 5-klór-4-[3-[N-[2-(3,4-dimetoxí~feníl)~etiÍ)]-N«metilamino]-propil-amino]-3-(2M) piridazinon és győgyászatilag alkalmas savaddieiós sói előnyösen alkalmazhatók a magas paraszimpatikus idegrendszeri aktivitás talaján kifejlődő, krónikusan fennálló pitvari íibriliáeió és ,,fitmer megelőzésére és kezelésére, a normális pitvari szinusz ritmus visszaállítására és fenntartására, amely kórképekben a szelektív 11! osztályú antíarrítmikumok hatástalanok,

A „győgyászatilag alkalmas savaddíciós sók kifejezésen gyógyászati szempontból megfelelő, nem toxikus szervetlen vagy szerves savakkal képzett sókat értünk, A sóképzéshez a szervetlen savak közül például sósav, brómhldrogénsav, kénsav, foszforsav, salétromsav; a szerves savak közül például hangyasav, ecetsav, almasav, borkősav, tejsav, maleinsav, fumársav, borostái ykösav, benzolszulfonsav, p-toluol-szuífonsav, metánszulfonsav, kámforszulfonsav alkalmazható. A találmányunk szerinti alkalmazásban és készítményekben előnyösen az (1) képletü 5-klór-4-[3-[N-[2~(3,4-dimetoxí~feníl)*etÍl)]-Ntnetiíamino]-propilamino]”3 -(2H) piridazínon fumársavas sója alkalmazható,

A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények előnyösen szájon át (szilárd vagy folyékony gyógyszerformák alakjában), inhaíáeiós úton vagy parenteráSisan {injekció vagy infúzió formájában) juttathatók a szervezetbe. A gyógyászati készítmények adagolása a fentíeketi kívül intraperítoneálís, intraduodenális vagy transzdermáüs úton is történhet.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények előnyösen tabletta, kapszula, pílula, por, tasak, kúp, diszpergálbató granulátum, oldat, emulzió, szuszpenzió vagy spray formájában állíthatók elő.

Á találmány szerinti, aeeíilkoim-függő kálium-csatorna inhibitor hatású gyógyászati készítmények oly módon állíthatók elő, hogy 5-klór-4-[3-[N-[2*(3,4~dimetoxi-fénil)-etíl)]-Nmetíí-amino]~propii-amínoj-3-(2H) piridazinont vagy győgyászatilag alkalmas savaddíciós sóját győgyászatilag alkalmas szilárd vagy folyékony vivő- és/vagy segédanyagokkal keverjük és galenikus formára hozzuk.

A találmány szerinti acetilkolin-fűggő kálium-csatorna inhibitor hatású gyógyászati készítmények előállítása a gyógyszergyártás szokásos műveleteivel történik.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények szokásos gyógyászati hordozóanyagokat és/vagy segédanyagokat tartalmazhatnak. Hordozóanyagként például magtiézium-karbonát.

magnézium-sztearat, talkum, cukor, Iaktóz, pektín, dextrin, keményítő, zselatin, íragakant, metil-eellulóz, alacsony olvadáspontú viasz, kakaóvaj, módosított cellulóz-származékok, poiietilén-glikol vagy akrilát-polimer alkalmazható- Kapszulák esetén a hordozóanyag gyakran maga a kapszula anyaga, ilyenkor külön hordozószerre nincs szükség. Az orális készítmények közé tartozik a tasak és a lozeng is. A tabletták, porok, kapszulák, pirulák, Iasakok és lozengek orális adagolásra különösen alkalmas szilárd kik.észitési fonnák.

A kúpok hordozóanyagaként alacsony olvadásponté, képlékeny anyagok, például viaszok, zsírsavglíeeridek keveréke, kakaóvaj, poiietilén-glikol alkalmazhatók, A hordozóanyagot megolvasztjuk, majd a hatóanyagot az ömledékben homogénen eloszlatjuk. A megolvasztott keveréket megfelelő méretű és alaké öntőformába öntjük és lehűlés közben megszilárdulni hagyjuk.

A tablettákat oly módon állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot a kívánt tulajdonságokkal rendelkező hordozóanyagokkal megfelelő arányban összekeverjük és a keverékből megfelelő méretű tablettákat préselünk.

Porok készítése az elporított hatóanyag és a vívőanyag összekeverésével történik.

Az aeroszol formájú adagolásra alkalmas inhalációs készítmények pumpás vagy túlnyomásos porlasztó és adagoló feltéttel felszerelt spray palackban kerülnek kiszerelésre. A túlnyomásos spray hajtógázaként gyógyászatilag elfogadható és a hatóanyaggal kompatibilis inért gázt, például nitrogént alkalmazhatunk.

f olyékony készítményként oldatok, szuszpenziók vagy emulziók készíthetők, amelyekből a hatóanyag kívánt esetben késleltetve szabadul fel, A folyékony készítmény vivöszereként előnyösek a vizes vagy vízes-propilénglikolos oldatok. A parenterális adagolásra szolgáló készítmények rendszerint steril vizes okiatok vagy emulziók, amelyek kívánt esetben egyéb oldószert, vivőanyagot vagy segédanyagot tartalmaznak.

Az orálisan adagolható okiatok vagy szuszpenziók készítése során úgy járunk el, hogy a hatóanyagot vízben vagy viszkózus vivőanyag, például természetes vagy mesterséges mézgák, gyanták, metíl-eellulóz, karboximetií-celluloz nátrium oldatában, kívánt esetben egyéb alkalmas segédanyag jelenlétében oldjuk vagy szuszpendáíjuk.

A találmány szerinti szilárd gyógyászati készítmények másik csoportját közvetlenül felhasználás előtt folyékony készítménnyé alakítjuk át és orális adagolással juttatjuk a szervezetbe, Á folyékony készítmények ez esetben oldatok, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek, amelyek a hatóanyag mellett más segédanyagokat, például színezőanyagokat, .aromaanyagokat, tartósítószereket, puftéreket, édesítőszereket, diszpergáloszereket, sűrítőanyagokat tartalmazhatnak,

A találmány szerinti gyógyászati készítményeket előnyösen dózisegységek formájában állíthatók elő, A dózísegységek a hatóanyag kívánt mennyiségét tartalmazzák, A dózisegységek előre csomagolt, formában hozhatók forgalomba, amelyek a készítmény elkülönített mennyiségeit tartalmazzák (pl. csomagolt tabletták, kapszulák, egységesomagolású por), ideértve az aeroszol formájú készítményt tartalmazó adagolókészülék egyszeri működtetésével kimérhető dózisegységet is. A dózisegység magara a kapszulára, tablettára. íasakra, lozengre és a kellő számú egységnyi dózist tartalmazó csomagolásra egyaránt vonatkozik.

Különösen előnyösen alkalmazhatók azok az (1) képletű $-klór-4-|'3~[N-[2-(3,4-dimetoxifénil)-etil)]’N~metil-amíno]»propjl”amíno3-3-(2H) piridazinoni vagy annak gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját tartalmazó, aeetilkolm-íiiggő kálíumcsatorna-inhíbítor hatású gyógyászati készítmények, amelyek a hatóanyagot annak felszívódását egyenletes formában biztosító módon formulázva, kívánt esetben módosított hatöanyagleadású készítményben tartalmazzák.

Az (!) képletű 5-klór-4-[3-[N-[2-(3,4-dímetoxi-fenil)-etil)]-N~metil-amínoj-propíl-amínoj-3(211) piridazinon dózisa aeetilkolin-lűggö káliumcsatorna gátlóként az eseti körülményektől· például a kezelésre szoruló személy életkorától, nemétől, testtömegétől, a kezelendő állapot súlyosságától, az adagolás módjától és gyakoriságától függ és meghatározása orvosi feladat.

A napi dózis orális adagolás esetén általában 0,05-10 mg/tcsttömeg kg, előnyösen 0,2-5 mg/testtömeg kg,

A találmány szerinti acetilkohn-lüggő kálium-csatorna gátló hatású gyógyászati készítmények hatóanyagaként előnyösen alkalmazható a 5-klór~4-P-[N-[2~(3,4-dimetoxí~feníl)-etíl)]~Nntetil~amt5toj-propil-amino]-3~(2H) piridazinon ϊ kristályfonnájú módosulata, amelynek Cu A sugárzásnál, poralakban felvett röntgendiftrakciós képe a fenti 1. táblázatban megadott jeleket tartalmazza.

A (I) képletü 5-klór-4-[3~[N~[2~(3,4~dítnetoxi-feníí)-etil)]-N*metil~amtno)-propil-am?no]-3(2H) piridazinon accftlkolin-fliggö káliumcsatoma-inhibitor hatását 400-650 g íesttömegü lum tengeri malacokon vizsgáltuk (Tomker Kft., Budapest). Az állatokat 40x40x35 em-es plexi ketrecekben tartottuk. A légkondicionált állatszohában a légcsere mértéke 10-15 h'^!, a relatív páratartalom 30-70%, a hőmérséklet 19-25 °C volt, A napi 12 órás mesterséges megvilágítás reggel 6 órakor kezdődött.

Az állatok szívét mély pentobarbitál (Nembutal, CEVA-Phylaxia, Budapest) narkózisban eltávolítóitok és a bal pitvart izoláltuk. A preparátumokat 20 ml-es Sehuller-féle szervedényekbe helyeztük (Hugó Sachs Elektronik, March-Hugsíetten, Németország), amelyeket karbogén gázzal (95 térfogat?/» oxigén, 5 térfogat% széndioxid) átáramoltatott, 35 °C hőmérsékletű Krebs oldattal (összetétel: nátrium-klorid 118, kálium-kloríd 4,6, nátriumhídrogénkarbonát 27,2, glükóz 11,1, magnézium-szulfát 1,2, káltum-dihtdrogénfószfáf 1,0, kalcíum-klorid 2.6 mM, pí i 7,4) töltöttük meg.

A preparátumokat 500 mg elő feszítéssel K30 típusú erőmérő karjához kötöttük és I ms időtartamú négy szögiéin, a küszöbnél 30%-kal nagyobb intenzitású, 2 Hz frekvenciájú úramirapulzusokkal ingereltük, A várakozási periódus (100 perc) alatt a íápoldatot 20 percenként cseréltük, maid az ingerlést frekvenciát 1 Hz-re csökkentettük.

Az alap eftéktiv reffakfer periódust (ERP) 20 perccel később kezdtük mérni. Ezt követően a szerveket oldószerrel, íeszlvegyülettel vagy referens anyaggal előkezeltük. Referens anyagként a (11) képletü dofetilidel {N-[4-[2-[metil[2-[4-[(metílszulfonil)amino]{énoxi-]etil]amíno]-eíil]féníljmetánszulfonamid} alkalmaztuk. Az anyagok ERP-re gyakorolt hatását 30 pere várakozás után mértük, Az anyagok jelenlétében 0,1 μΜ carhacholt adtunk a szervíurdőhe és további 8-10 perces várakozás után ismételten mertük az ERP-t,

Az ERP-t standard extrastímulusos módszerrel vizsgáltuk (Szenzel Bl„ Budapest), Minden tizedik normál frekvenciájú ingerlés után egy extra ingert adtunk, amelyik a mérés kezdetén a reffakfer (ingerelhetetien) időszakban érte a pitvari izmot. Az. extra ingert I ms lépésekben fokozatosan késleltettük, amíg az extra inger izom-összehúzódást okozott. Az. így kapott összehúzódás kontrakeiós ereje nagyobb, mint a normál izomrángásé {posztexlraszisztolés potenciácíó), amely a mérőberendezés segítségével detektálható, A leghosszabb izomrángást nem okozó extra inger késleltetési ideje az ERP.

.Az eredmény statisztikai értékelését két sz.ernpont.os ismétléses varianciaanalízissel végeztük, amelyet Newman-Keuís post hoc teszt követett (Statistica szoftvercsomag, StatSoft, Tulsa, USA),

A mérési eredményeket az. alábbi 2. táblázatban foglaltuk össze. Ezek azt mutatják, hogy a csak oldószerrel előkezelt pitvarokban a tartós aeetilkoíín receptor agonísta hatású earbaehol az ERP-t erősen lerövidítette. Az (!) képletti 5~kíór-4-[3~[N-[2~(3,4-dimeioxí~feníl)-etíl)]-Nmetil-amínoj-propil~amino]~3-(2íl) píridazinon 3 és 10 μΜ koncentrációban jelentősen, koncentráció arányosan megnyújtotta az ERP-t. A dofetilid 0,1 uM koncentrációban hasonló hatású volt.

Ha a szelektív Rs gátló dofetilid jelenlétében a pitvarokat earbaebollal kezeltük, akkor az. ERP megnyúlása csökkenésbe ment át (40,2±2,l% vs. -28,8*4,9%), vagyis az ERP nagymértékben lerövidült. Kiemelendő, hogy earbaehol kezelést követően hasonló ERP változást tapasztaltunk az. oldószerrel és a doletiiiddeí kezelt csoportokban. Ezzel szemben a (1) képlelű 5-klőr-4-í 3«[N-[2-{ 3,4-dimeíox Elérni }-ebl )j-N-metiI-amino]-propil-amino]-3~(2H) piridazinonna! 3 nM koncentrációban végzett kezelést követően a earbaehol kevésbé csökkentette az ERP-t, mint az. oldószerrel előkezelt csoportban és 10 uM koncentrációban végzett kezelés után a earbaehol nem befolyásolta az ERP-t (58,0*4,0 % vs. 50,8*3,8%, nem szí gni ftkáns el térés).

2, táblázat

5-Κ10Γ~4’[3~[Ν-|2-(3₅4-ά1η!βίοχί-ί6ηί1)-είίΙ))“Μ··ηικίϋ-αη!ΐηο|-ρΓθρ11-8ηιίηο]~3-ί21ϊ) piridazinon és a dofétilid ERP megnyújtó hatfisa carbaehol jelenlétében, izolált tengemnalae pitvar izomszövetben

Csoport	ERP változás az alaphoz képest (%)
	Előkezelés hatására	Carbaehol (0,1 pM) hatására
Oldószer	•lótól ,9	-35JA6,7^Í!CÖ
.Dofétilid (0,1 μΜ.)	40,21-2,1 ***	-28,8.1-.4,9°°°
(1) képietü vegyidet (3 μΜ)	26,94,5**	0,8±2,3°*°
(1) képietü vegyölet. (10 μΜ)	58,04,0**	5Ο,8ά-3,8

*** p<0,001 vs. Kontroll; ^w p<0,001 vs. előkezelés

Eredményeink szerint a szelektív fe, gátló dofétilid hatástalan az acetilkoíin agonista carbaehol jelenlétében vagy a magas paraszimpatikus aktivitás alatt (Imamura, H., Furukawa, Y._s Kasama, M>, Hoyano, Y„ Yonezawa, T., Chiba, S. Inhibition of delayed rectífier ÍA current bv dofetilide and E-4031 diflérentíalíy afíécts eíectrieal eardiac responses to vágás stimulation in anesthetized dogs. Jpn. 3„ Pharmacol. 1998, 7ö;31~37), Gyakorlati szempontból ez az eredmény azt jelenti, hogy a dofétilid nem rendelkezik terápiás hatással olyan pitvari arritmiákban, amelyekbe?! a paraszimpatikus idegrendszer aktivitása magas (Lí, D>, Bemardeau, A., Mattel, S. Contrasting Efficacy of Dofetilide ín Different Models of Experimental Atríal Fibrillatíon, Circulation 2000: 102:104-112). Á paraszimpatikus idegi aktivitás jelentőségét a pitvari arritmiák előidézésében továbbá jól matatja az a tény, hogy a krónikus pitvarfibriiláeíó visszatérésének gyakorisága nagymértékben csökkenthető a pitvar paraszimpatikus beidegződésének műtéti eltávolításával (Pappone C>, Santínelli V., Manguso, F., Vieedoraini G. et al, Pulmonary Vein Denervation Enhanees Long-Term Benefit. After Círeumtérential Ablatíon fór Parozysmal Atrial Fíbríllation. Circulation 2004; 109:327-334),

Claims

Meglepő és ismert hatásai alapján előre nem látható módon az (1) képietü 5-klör-4-[3-ÍN-[2(3,4-dimetoxi“fenil)-etíi}]-N-metil~amino]-propíi-amino]3-(2H) piridazinon kivédte a carbaehol ERP rövidítő hatását. Az (1) képietü vegyölet hasonló koncentrációkban nyújtotta az ERP-t és gátolta a carbaehol ERP-t rövidítő hatását, amely azt jelenti, hogy a vegyölet mindkét íoncaatoma gátló tulajdonsága várhatóan azonos koncentrációnál figyelhető meg. 13 kísérleti eredmények alapján a (I.) képletü 5-klór-4~[3»[N42-(3,4-dímetoxi-fénil)-etíh]“Nmetil-amino]~propil-ammo]~3-t2íl) piridazinon alkalmas a magas paraszimpatikus aktivitás talaján kifejlődő, krónikusan fennálló pitvari fibrilláeió és „ílutter’' megelőzésére és kezelésére és a normális pitvari szinusz ritmus helyreállítására és fenntartására, azaz olyan pitvari arritmiák kezelésére, amelyekben a szelektív Hí osztályú aniiarriírmkumok hatástalanok.

A találmányunk szerinti megoldást az alábbi példák bemutatásával szemléltetjük anélkül, hogy találmányunkat bármilyen .utódon kizárólag e példákra korlátoznánk.

L példa., 5“klór-4-[3“(N~[243_>4»dimeUm-feni1>etíl)]-N-metií~amino]-propil-atníno|-3(2í 1) piridazinon fumarát tartalmú pelletek előállítása

370 g 5~kl6r-4-[3~[N-[2~(3,4~dímetöxi-fenil)-eíii)j-N~rnetíi-amíno]-propií~amino]~3~(2H) piridazinon (E)~2~huténdioát (1:1) hatóanyagot, 740 g mikrokristályos cellulózt; lő g kolloid szílieium-dioxidot, 1540 g nátrium-kloridot és 80,4 g kálium-kioridot összekeverünk és fluid ágyas rotogranulátorha adagolva 4 g xantán gumi 1000 ml ioncserélt vízzel készíteti oldalának és 100 g 35%-os dimeíil-polisziloxán diszperzió elegyét. majd további 2000 mi ioncserélt vizet ráporl asztunk. A fluidiz.áeíós levegő hőmérsékletét a pelletezés során 25 °C-ra, az ezt követő szárításkor 40 °C-ra állítjuk. A megszáriíoít pelíeteket szitálássaí frakciónál) uk és a 0,8-1,6 mm közötti szemcseméretü frakciót elkülönítjük és íablettázzuk.

2. példa. Nyújtott kioldódású 5-kíór-4-[3-[N-[2-(3,4~dimetoxi-íéníl)-etil)]~N-metííamino]-propil-amino]--3-t2ii) piridazinon fumarát tartalmú pelletek előállítása

Az 1. példa szerint előállított pelletek 1000 g~os mennyiségét fiuidízáeiős készülékben, 28 ^cC-os levegő átáramohatásávai bevonunk 330 g .30 tomeg% etilakrilát-meíilmetakrilát kopolimert tartalmazó vizes polimer-diszperzióval, amelyhez 400 g ioncserélt vízben oldott 10 g Indroxipropil-metilcelhdözt és 24 g 39 tömeg%~os dimetílpolisziloxán diszperziót adtunk. A megszárított pelíeteket szitálássaí Irakéi ónáljuk, a 0,8-1,6 mm közötti szemeseméretü frakciót elkülönítjük és íablettázzuk.

Az (i} képlett! 54dor~44>[N-(2-(3Adimetoxi4eníi}~etil)}-N-metU«aroiflö]«propílamino]-3~(2H) pirídaz.mon és gyógyászatílag alkalmas savaddíeiős sói alkalmazása magas paraszimpatikus idegrendszeri aktivitás alapján kifejlődő pitvari arritmíák, előnyösen pitvari Íibrilláeió és flurter megelőzésére és kezelésére, továbbá normális szinusz ritmus visszaállítására felhasználható gyógyászati készítmény előállítására.

Az k igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy az (1) képleté vegyidet gyögyászatilag alkalmas savaddíeiős sójaként az <1) képlete 5-kIóM-[3-(N~[2>(3,4dimetoxi-feni!)~etií)|-N^T-metil-aminoj-propil-amino]-3-{2H) píridazinon fumarátot

A 2. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 5-klör-4~ [3-|N-[2-(3,4“dimetoxifenil)~eiil}]~N~metil-antino]’propti”atninoj3“(2H> píridazinon fumarát L polimorf formát alkalmazzuk, amelynek jellemző röntgenéi ffrakeíós csúcsai az alábbiak;

SZTNH00017237 (deg)

Relatív intenzitás <%>

10,84 17,95 14,52 12,05 15,95 61,84 16,45 9,45 17,10 46,54 18,58 42,83 19,26 17,87 20,64 30,87 20,97 55,04 21,85 87,95 22.72 11,10 23,08 46,85 23,35 400,00 23,68 29,69 34,52 15,43 24,99 48,11 25,28 21,10 25,80 23,62 26,49 14,88 28,09 17,48 29,2.7 16,38 30,48 9,53 33,44 1.1,34

1/1

ΟΗ..

x>

Χ,N.

..at

V⁰ chl </ s_x

P i í o=s\ / 'Ν'

Η,ϋ η

AZ ,<X

Z\ ZX -'tóx . 'yr

Ί

CH,

X U ο' o

Z~-\