PT658110E - Utilizacao de norastemizole para o tratamento de perturbacoes alergicas - Google Patents
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Description
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DESCRIÇÃO
“UTILIZAÇÃO DE NORASTEMIZOLE PARA O TRATAMENTO DE PERTURBAÇÕES ALÉRGICAS” A presente invenção refere-se ao fabrico de composições farmacêuticas contendo norastemizole. Estas composições possuem uma actividade anti-histamínica forte e são úteis para o tratamento de rinites alérgicas evitando ao mesmo tempo efeitos adversos associados com a administração de outros anti-histamínicos, tal como o astemizole, incluindo mas não limitado a arritmias cardíacas, sonolência, náusea, fadiga, fraqueza e dor de cabeça. Além disso, estas composições podem estar em combinação com agentes anti-inflamatórios não esterodais ou outros analgésicos não narcóticos. As combinações acima mencionadas podem opcionalmente incluir um descongestionante. O composto activo destas composições e métodos é um derivado metabólico do astemizole. Quimicamente, este derivado é o norastemizole. Este composto é descrito no artigo de Kamel e col., Arzneimittel-Forschung/Drug Research. 41, 932-36 (1991). O astemizole é um composto antagónico da proteína receptora da histamina H-l. As proteínas receptoras da histamina ocorrem em duas formas bem identificadas de tecidos como receptoras H-l e H-2. As receptoras H-l são aquelas que medeiam a resposta antagonizada por antihistaminas convencionais. As receptoras H-l estão presentes, por exemplo, no íleo, na pele e no músculo macio bronquial do homem e de outros mamíferos. O astemizole antagoniza o efeito da histamina no íleo isolado de porquinhos da índia, suprime a formação r de estrias induzidas pela histamina na pele dos porquinhos da índia e protege / contra a broncoconstrição induzida pela histamina nos porquinhos da índia.
Através das respostas mediadas pela receptora H-2, a histamina estimula a secreção ácida gástrica nos mamíferos e o efeito cronotrópico em aurículos isolados de mamíferos. O astemizole não tem efeito sobre a secreção ácida 1 gástrica induzida pela histamina, nem altera o efeito cronotrópico da histamina em aurículos. Assim, o astemizole não tem um efeito aparente sobre a receptora da histamina H-2. O astemizole é bastante absorvido mas é extensivamente metabolizado. Ver Uchiyama e col, Pharmacometrics. 40: 77-93 (1990). Foram identificados três metabólitos principais, e todos os metabólitos são referidos como tendo actividade antihistamínica. Ver Kamel e col., Arzneimittel-Forschung/Drug Research, 41, 932-36 (1991).
Com base na sua actividade antihistamínica, os cientistas avaliaram os efeitos farmacológicos do astemizole no homem. Os ensaios clínicos de eficácia indicaram que o astemizole é um composto antagónico de H-l eficaz. Ver Howarth, Clin. Exp. Allergy. 20 (Suppl. 2): 31-41 (1990). O artigo de Weintraub e col., Hosp. Formul.. 22: 918-27 (1987) descreve a eficácia clínica do astemizole no tratamento de alergias quer sazonais quer permanentes. Foi também sugerido que o astemizole seria útil para o tratamento da asma. O astemizole pode também ser útil para o tratamento de enjoos e vertigens. Verificou-se que algumas antihistaminas eram eficazes para a profilaxia e o tratamento de enjoos. Ver Wood, Drugs, 17: 471479 (1979). Provou-se também que algumas antihistaminas eram úteis para o tratamento de perturbações vestibulares, tal como a doença de Meniere, e de outros tipos de vertigens. Ver Cohen e col., Archives of Neurology. 27: 129-135 (1972).
Além disso, o astemizole pode ser útil no tratamento de retinopatia diabética e outras pequenas perturbações vasculares associadas com diabetes mellitus. Em ensaios com ratos com diabetes induzidos com estreptozocina, o tratamento com antihistaminas impediu a activação de receptores de histamina retinal que estiveram implicados no desenvolvimento de retinopatia diabética. A utilização de antihistaminas e histaminas para tratar a retinopatia e pequenas perturbações vasculares associadas com os diabetes mellitus é descrita na Patente Norte-americana n° 5.019.591. 2
Muitas anti-histaminas causam de alguma forma efeitos adversos semelhantes. Estes efeitos adversos incluem mas não se limitam a sedação, perturbação gastrointestinal, boca seca e problemas de intestinos e diarreia. Verificou-se que o astemizole causa relativamente menos sedação quando comparado com outras antihistaminas. Ver Weintraub e col., Hosp. Formul.. 22:918-27(1987).
Contudo, verificou-se que a administração de astemizole num ser humano causava outros efeitos adversos. Estes efeitos adversos incluem mas não estão limitados a arritmias cardíacas incluindo taquicardias ventriculares, pontadas e fibrilação ventricular. Recentemente, os médicos verificaram um aumento na ocorrência destas arritmias cardíacas aquando da co-administração de astemizole com outros medicamentos tais como o cetoconazole e a eritromicina ou aquando de doses excessivas de astemizole. Ver Knowles, Canadian Journal Hosp. Pharm.. 45: 33, 37 (1992); Craft, British Medicai Journal. 292: 660 (1986); Simons e col. , Lancet. 2: 624 (1988); e Desconhecido, Side Effects of Drugs Annual. 12: 142 e 14: 135. Um efeito colateral indesejado adicional é a estimulação do apetite e o ganho de peso em pacientes que tomam um medicamento para várias indicações. Ver Krstenansky e col., Drug Intell. Clin. Pharm.. 21: 947-53 (1987).
Assim, seria particularmente desejável descobrir um composto com as vantagens do astemizole que não possuísse as desvantagens acima mencionadas.
Foi descoberto que o norastemizole (um derivado metabólico do astemizole) é uma antihistamina eficaz. Foi também descoberto que as composições farmacêuticas contendo norastemizole são úteis no tratamento de rinite alérgica.
Assim, e num primeiro aspecto, a presente invenção proporciona a utilização de uma composição compreendendo o norastemizole cuja estrutura é revelada pela fórmula I: 3 Η
F
I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de rinite alérgica, que não induz qualquer arritmia cardíaca significativa, que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto com a fórmula I a um paciente humano.
Antes da presente invenção, os especialistas esperavam que os compostos com a fórmula I induzissem uma forma de arritmia cardíaca conhecida como pontadas (tal como descrito por Brian P. Monahan e col., em JAMA, 5 de Dezembro de 1990, Vol. 264, n° 21, págs. 2788-90, e Sandra Knowles em The Canadian Journal of Hospital Pharmacy, Vol. 45, n° 1, 1 de Fevereiro de 1992, pág. 33) uma vez que esta arritmia potencialmente letal foi considerada como sendo um “efeito de classe” de entre as antihistaminas não sedativas, no sentido de que a arritmogenicidade foi considerada como estando ligada à potência anti-histamínica de tais compostos. Por conseguinte, o facto de as composições de acordo com a presente invenção, não induzirem quaisquer dessas arritmias cardíacas é um efeito novo altamente útil e surpreendente do ponto de vista técnico, que permite que as composições da invenção sejam administradas a indivíduos susceptíveis a arritmias cardíacas, e em doses potencialmente maiores do que as antihistaminas não sedativas, tal como o astemizole, em utilização comum nos dias de hoje. A presente invenção inclui também processos para o fabrico de um medicamento para o tratamento da condição acima descrita num ser humano, evitando ao mesmo tempo os efeitos adversos que estão associados ao astemizole, incluindo mas não limitados a arritmias cardíacas, sedação, 4 perturbação gastrointestinal, boca seca, e problemas de intestino e diarreia, através das administração de norastemizole ao referido ser humano. A presente invenção inclui um processo para o fabrico de um medicamento para o tratamento de um ser humano que sofra ou seja susceptível a rinite alérgica evitando ao mesmo tempo a sensibilidade concomitante a efeitos adversos associados à administração de astemizole, mediante a administração ao referido ser humano que sofra de ou seja susceptível a rinite alérgica de uma quantidade de norastemizole, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, sendo a referida quantidade suficiente para tratar a referida rinite alérgica, mas sendo insuficiente para acusar os efeitos adversos associados ao astemizole.
Nas realizações preferidas, os tratamentos da invenção compreendem a administração do composto com a fórmula I, numa quantidade de 1-200 mg/dia e, de preferência, numa quantidade de 5-50 mg/dia.
Nas realizações preferidas, a composição da invenção compreende adicionalmente um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. A composição pode compreender adicionalmente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente anti-inflamatório não esteroidal ou analgésico não narcótico, tal como o ácido acetilsalicílico, o acetaminofeno, o ibuprofeno, o cetoprofeno, ou o naxoprofeno, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Altemativamente, ou adicionalmente, uma composição de acordo com a presente invenção pode compreender adicionalmente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um descongestionante, tal como a pseudoefedrina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Numa realização preferida, a composição da invenção compreende de 5 mg a 50 mg do composto com a fórmula I e de 25 mg a 600 mg de um agente anti-inflamatório ou de um analgésico. Quando a composição da invenção compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um descongestionante, ela compreende de preferência de 5 mg a 50 mg do composto com a fórmula I e de 5 mg a 150 mg do descongestionante. 5
(
Num segundo aspecto, a invenção refere-se a um processo para proporcionar um tratamento da rinite alérgica que não induza qualquer arritmia cardíaca significativa, a um paciente humano, que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica de acordo com o primeiro aspecto da invenção, de preferência numa das suas realizações preferidas, ao referido paciente humano. O astemizole possui actividade antihistamínica e proporciona uma terapia e uma redução de sintomas para uma variedade de condições e perturbações relacionadas com perturbações alérgicas, diabetes mellitus e outras condições; contudo, este medicamento, embora ofereça a expectativa de eficácia, causa efeitos adversos. A utilização de norastemizole origina efeitos adversos r diminuídos e, por conseguinte, um índice terapêutico maior. E assim mais desejável utilizar o norastemizole do que o próprio astemizole. De facto, o norastemizole pode ser administrado em doses maiores do que as que seriam apropriadas para o astemizole. O termo “efeitos adversos” inclui, mas não está limitado a, arritmias cardíacas, perturbações de condução cardíaca, estimulação de apetite, ganho de peso, sedação, perturbações gastrointestinais, boca seca, problemas de intestinos e diarreias. O termo “arritmias cardíacas” inclui, mas não está limitado a taquicardias ventriculares, pontadas e fibrilação ventricular. A frase “quantidade terapeuticamente eficaz” significa a quantidade de um composto da invenção que proporciona um benefício no tratamento da rinite alérgica. A magnitude de uma dose profilática ou terapêutica de norastemizole na gestão aguda ou crónica da doença variará com a severidade da condição a ser tratada e com a via de administração. A dose, e provavelmente a frequência da dose, variará também de acordo com a idade, o peso e a resposta do paciente. Em geral, a gama de dose diária total, para a condição descrita na presente invenção, está compreendida entre cerca de 1 mg a 200 mg administrados em doses únicas ou divididas oralmente, topicamente, transdermicamente ou 6 localmente por aerossol. Por exemplo, uma gama de dose diária oral proferida deverá estar compreendida entre cerca de 5 mg a cerca de 50 mg. É adicionalmente recomendado que as crianças, os pacientes com idade superior a 65 anos e os pacientes com uma função renal ou hepática deficiente recebam inicialmente doses pequenas, e que eles sejam em seguida ajustados com base em resposta(s) individual(ais) ou nível(eis) de sangue. Pode ser necessário utilizar dosagens fora desta gama em alguns casos tal como será aparente para os especialistas. Além disso, deverá notar-se que o médico saberá como e quando interromper, ajustar ou terminar a terapia em conjugação com a resposta do paciente. O termo “uma quantidade suficiente para aliviar a rinite alérgica mas insuficiente para causar os referidos efeitos adversos” compreende as quantidades de dosagem e a tabela de frequência de dose acima descritas. Compreendendo a referida composição (i) uma quantidade terapeuticamente eficaz de norastemizole, com (ii) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um descongestionante, que estão também incluídas pelas quantidades de dosagem e pela tabela de frequência de dose acima descritas.
Pode ser utilizada qualquer via de administração adequada para proporcionar ao paciente uma dosagem eficaz de norastemizole. Por exemplo, oral, rectal, parental, transdérmica, subcutânea, intramuscular, e formas semelhantes de administração podem ser utilizadas. As formas de dosagem incluem comprimidos, pastilhas, dispersões, suspensões, soluções, cápsulas, emplastros e formas semelhantes.
As composições farmacêuticas da presente invenção compreendem norastemizole como ingrediente activo, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e podem também conter um veículo farmaceuticamente aceitável, e opcionalmente, outros ingredientes terapêuticos. O termos “sais farmaceuticamente aceitáveis” referem-se a sais preparados a partir de ácidos ou de bases não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo ácidos ou bases inorgânicos ou orgânicos. Exemplos desses 7 ácidos inorgânicos são os ácidos clorídrico, bromídrico, iodídrico, sulfurico, e fosfórico. Os ácidos orgânicos adequados podem ser escolhidos, por exemplo, de entre as classes dos ácidos orgânicos alifáticos, aromáticos, carboxílicos e sulfónicos, cujos exemplos são os ácidos fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucorómico, maleico, furóico, glutâmico, benzóico, antranílico, salicílico, fenilacético, mandélico, embónico (pamóico), metanossulfónico, etanossulfónico, pantoténico, benzenossulfónico, esteárico, sulfanílico, algénico, e galacturónico. Exemplos de bases inorgânicas incluem os sais metálicos obtidos de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio, e zinco. As bases orgânicas adequadas podem ser escolhidas, por exemplo de entre Ν,Ν’-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumaína (N-metilglucamina), lisina e procaína.
As composições da presente invenção incluem composições tais como suspensões, soluções e elixires; aerossóis; ou veículos tais como amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, ligantes, agentes de desintegração, e produtos semelhantes, no caso de composições orais sólidas (tais como pós, cápsulas, e comprimidos), sendo as composições orais sólidas preferidas em relação às composições orais líquidas. As composições orais sólidas mais preferidas são os comprimidos.
Dada a sua facilidade de administração, os comprimidos e as cápsulas constituem formas de unidades de dosagem orais vantajosas, e nesse caso são utilizados veículos farmacêuticos sólidos. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos por meio de técnicas aquosas ou não aquosas convencionais.
Para além das formas de dosagem comuns acima referidas, os compostos da presente invenção podem também ser administrados por meios de libertação controlada e/ou dispositivos de administração tais como os descritos nas patentes norte-americanas n°s. 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; e 4.008.719.
As composições farmacêuticas da presente invenção adequadas para administração oral podem apresentar-se como unidades discretas tais como 8
cápsulas, dragueias, ou comprimidos ou pulverizações de aerossol, contendo cada uma delas uma quantidade pré-determinada do ingrediente activo, como pó ou grânulos, ou como solução ou suspensão num líquido aquoso, num líquido não aquoso, numa emulsão de óleo em água ou numa emulsão de água em óleo. Essas composições podem ser preparadas por qualquer dos métodos usados em farmácia, mas todos os métodos incluem o passo de se associar o ingrediente activo com o veículo que constitui um ou mais ingredientes. Em geral, as composições são preparadas misturando uniformemente e intimamente o ingrediente activo com veículos líquidos ou com veículos sólidos finamente divididos, e em seguida, se necessário, conformar-se o produto para a apresentação pretendida.
Por exemplo, pode ser preparado um comprimido por meio de compressão ou moldagem, opcionalmente, com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos obtidos por compressão podem ser preparados utilizando uma máquina adequada para a compressão do ingrediente activo numa forma fluida como por exemplo pó ou grânulos, misturado opcionalmente com um ligante, lubrificante, diluente inerte, agente tensio-activo ou dispersante. Os comprimidos moldados podem ser obtidos por meio de moldagem, numa máquina adequada, de uma mistura do composto em pó humedecido com um diluente líquido inerte. Desejavelmente, cada comprimido contém entre cerca de 5 mg e cerca de 150 mg do ingrediente activo, e cada dragueia ou cápsula contém entre cerca de 5 mg e cerca de 150 mg do ingrediente activo, isto é, norastemizole. Mais de preferência, o comprimido, a dragueia ou a cápsula contêm uma de três dosagens, 5 mg, 10 mg ou 20 mg do ingrediente activo. A invenção é ainda definida em referência aos seguintes exemplos descritos em pormenor na preparação dos compostos e das composições da presente invenção, bem como a sua utilidade. Será óbvio para os especialistas na técnica que podem ser efectuadas muitas modificações, quer no que se refere aos materiais quer no que se refere aos métodos, modificações essas que são consideradas dentro do âmbito da invenção. 9
EXEMPLOS
Exemplo 1
Preparação do Astemizole e Norastemizole O astemizole pode ser sintetizado por meio de métodos referidos na Patente Norte-americana N°. 4.219.559. O norastemizole é de forma semelhante preparado por passos de reacção convencionais conhecidos, tal como a seguir descrito:
A reacção do isotiocianato mostrado com a fenilenodiamina produz a tioureia correspondente. A n-alquilação com brometo de p-fluorobenzilo produz a amina secundária que, após ciclização, produz o benzimidazole substituído mostrado. O tratamento do benzimidazole com base hidrolisa a parte uretano 10 para produzir o noraestamizole. A n-alquilação do norastemizole com o brometo de p-metoxifenetilo produz o astemizole.
Exemplo 2
As actividades do astemizole e do noraestemizole no receptor de Λ histamina foram avaliadas utilizando o ensaio de ligação [ H]pirilamina tal como descrito em Chang e col., J. Neurochem. 32: 1653-1663 (1979). Em resumo, as membranas de cerebelo de bovino foram incubadas com [3H]pirilamina e várias concentrações do composto de teste. As reacções foram realizadas em 50 mM de tampão de fosfato de sódio (pH 7,5) a 25°C durante 30 minutos. A reacção foi terminada por filtração em vazio rápida em filtros de fibra de vidro. Determinou-se a radioactividade retida nos filtros e comparou-se com os valores de controlo para avaliar a interacção do composto de teste com o receptor de Hj. O metabólito (norastemizole) é aproximadamente 100 vezes mais potente que o composto mãe (astemizole).
Exemplo 3
Executou-se uma investigação de laboratório para estudar as tendências comparadas do astemizole e do norastemizole em induzirem uma forma de arritmia cardíaca, nomeadamente as pontadas, que resulta do prolongamento da duração da acção cardíaca potencial (“APD”). Tais arritmias letais são os efeitos colaterais mais sérios conhecidos para o astemizole.
Foram anestesiados e heparinizados gatos com um peso de 2-3 kg. O coração foi rapidamente removido através de uma toracotomia a meio externo e foi canulado para perfusão retrógrada num “dispositivo de Lagendorff’. A temperatura foi mantida a 37°C e foram colocados eléctrodos de ajuste do ritmo cardíaco no ápice ventricular direito e estimulou-se a 400 mseg de comprimento 11 de ciclo. Destruiu-se o nodo AV por cauterização para produzir um bloco de coração completo e permitir observações em comprimentos de ciclo curtos. Colocaram-se eléctrodos no banho e posicionaram-se para o registo de um ECG que permitiu uma medição precisa do intervalo QT. Colocaram-se catéteres potenciais de acção monofásica (“MAP”) na superfície ventricular esquerda para registo da duração da acção cardíaca potencial. Todos os dados foram armazenados num registrador de vídeo para análise posterior.
Após 20 minutos de estabilização, o intervalo QT e a duração MAP foram observados até três registos separados (2-3 minutos de distância) indicarem a presença de medições estáveis (<5% de alterações). Após terem sido obtidos registo de pré-medicamento do intervalo QT e da duração MAP, alterou-se a solução de perfusão para incluir o astemizole ou o norastemizole. Os registos QT e MAP foram obtidos de forma contínua durante pelo menos 40 minutos em cada concentração de medicamento para se obterem leituras estáveis.
Inicialmente, os corações foram perfusados com concentrações de astemizole de 1 a 10 μΜ, mas dado que o astemizole provou ser mais potente do que se pensava no prolongamento APD e QT, foram realizadas experiências adicionais numa concentração mais baixa (0,5 μΜ).
Todos os cinco minutos durante o estudo, foram medidos o intervalo QT e a duração MAP para três ciclos cardíacos. Foram seleccionadas pulsações que proporcionaram traços isentos de artefactos, e o QT e a MAP a 90% de repolarização (MAP90) foram registados para cada pulsação. Foi calculada a média das três medições para cada período de 5 minutos. Os efeitos do aumento da concentração no QT e na MAP foram analisados e registados em quadros.
Os resultados estão resumidos no quadro seguinte, do qual se pode constatar que o astemizole prolonga potencialmente o intervalo QT (e a duração APD). Em concentrações de 0,5 a 1,0 μΜ, o astemizole prolongou a duração potencial da acção em 20 a 25%. O norastemizole causou efeitos electrofisiológicos semelhantes, mas apenas em concentrações de 10 μΜ. 12
Assim, o astemizole foi 10 a 20 vezes mais potente do que o norastemizole no prolongamento da acção cardíaca potencial.
Prolongamento por astemizole e norastemizole do intervalo OT e da duração APDon ASTEMIZOLE (Média ± Desvio Padrão) CONC. (μΜ) QT %; (N) APD90 %; (N) 0,5 20; (1) 25;(1) 1,0 24 ±5; (3) 23 ± 5; (3) 5,0 43 ± 19; (3) 40 ± 12; (4) 10,0 47; (1) 45;(1) NORASTEMIZOLE (Média ± Desvio Padrão) CONC. QT APD90 (μΜ) %; (N) %; (N) 0,5 4;(i) 2; (1) 1,0 6 ± 2; (4) 6 ±3; (4) 5,0 17 ±6; (5) 13 ±6; (5) 10,0 28 ± 10; (5) 19 ± 12; (5)
Dado que o norastemizole foi até 100 vezes mais potente que o astemizole como um antihistamínico, enquanto que o norastemizole foi 10 ou 20 vezes menos potente na criação de efeito colateral arritmogénico sério conhecido como estando associado ao medicamento, conclui-se que o norastemizole possui 13 um índice terapêutico na ordem de até 1000 a 2000 vezes superior ao índice terapêutico do composto mãe.
Exemplo 4
Formulação Oral - Cápsulas: Fórmula Quantidade por cápsula em mg. A B c Ingrediente activo Astemizole Metabólito 5,0 10,0 20,0 Amido 1500 94,0 89,0 79,0 Estearato de Magnésio BP 1,0 1,0 1,0 Peso de Compressão 100,0 100,0 100,0 O ingrediente activo é peneirado e misturado com os excipientes. A mistura é colocada em cápsulas de gelatina dura de duas peças de tamanho adequado utilizando equipamento adequado. Podem ser preparadas outras doses alterando o peso de enchimento e se necessário, alterando o tamanho da cápsula para o efeito.
Exemplo 5
Formulação Oral - Comprimidos: 14 Fórmula Quantidade por Comprimido em mg. A B c Ingrediente activo, Astemizole Metabólito 5,0 10,0 20,0 Lactose BP 148,5 143,5 133,5 Amido BP 30,0 30,0 30,0 Amido de Milho 15,0 15,0 15,0 Pré-gelatinizado BP Estearato de Magnésio 1,5 1,5 1,5 Peso de Compressão 200,0 200,0 200,0 O ingrediente activo é peneirado através de uma peneira adequada e é misturado com a lactose até ser obtida uma mistura uniforme. São adicionados volumes de água adequados e os pós são granulados. Após secagem, os grânulos são em seguida peneirados e misturados com o estearato de magnésio. Os grânulos resultantes são em seguida submetidos a compressão para se obterem comprimidos com a forma desejada. Podem ser preparados comprimidos com outras potências, alterando a proporção do ingrediente activo em relação ao(s) excipiente(s) ou ao peso de compressão. 15
Lisboa, 15 de Março de 2000
Pela Requerente O Agente Oficial tçsío da Ctmfca Adjunto do^§e*Té'’Ofí'del ftSríedede Industrial R.D.JoõoV,92nUi.n-12^aéeOÃ~ 16
Claims (8)
- REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de uma composição que compreende um composto com a fórmula I:i ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de rinite alérgica que não induz qualquer arritmia cardíaca significativa, compreendendo o referido tratamento a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto com a fórmula I a um paciente humano.
- 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o tratamento anti-histamínico compreende a administração de um composto com a fórmula I numa quantidade de 1-200 mg/dia e, de preferência, numa quantidade de 5-50 mg/dia.
- 3. Utilização de acordo com as reivindicações 1 ou 2, em que a composição compreende adicionalmente um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
- 4. Utilização de acordo com as reivindicações 1, 2 ou 3, em que a composição compreende adicionalmente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente anti-inflamatório não esteroidal ou de um analgésico não narcótico. 1
- 5. Utilização de acordo com a reivindicação 4, em que a composição compreende de 5 mg a 50 mg do composto com a fórmula I e de 25 mg a 600 mg de agente anti-inflamatório ou analgésico.
- 6. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que a composição compreende adicionalmente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um descongestionante.
- 7. Utilização de acordo com a reivindicação 6, em que a composição compreende de 5 mg a 50 mg do composto com a fórmula I e de 5 mg a 150 mg de um descongestionante.
- 8. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que o referido tratamento compreende a administração da referida composição a um indivíduo susceptível a arritmia cardíaca. Lisboa, 15 de Março de 2000 Pela Requerente /*1 O Agente OficialL D. João V, 9-2^ίΛΐάέθ1ΐ50 2
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