ES2210957T3 - Composiciones farmaceuticas que contienen norastemizol. - Google Patents
Composiciones farmaceuticas que contienen norastemizol.Info
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Abstract
SE DESCRIBE UNA COMPOSICION FARMACEUTICA QUE COMPRENDE EL COMPUESTO DE FORMULA (I) O UNA SAL FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DEL MISMO, PARA USO EN UN TRATAMIENTO ANTI-HISTAMINICO QUE NO INDUCE NINGUNA ARRITMIA CARDIACA SIGNIFICATIVA, Y QUE COMPRENDE ADMINISTRAR A UN PACIENTE HUMANO UNA CANTIDAD TERAPEUTICAMENTE EFECTIVA DEL COMPUESTO DE FORMULA (I).
Description
Composiciones farmacéuticas que contienen
norastemizol.
Esta invención se refiere a nuevas composiciones
farmacéuticas que contienen norastemizol. Estas composiciones poseen
potente actividad antihistamínica y son útiles para tratar la
rinitis alérgica, evitando al mismo tiempo los efectos adversos
asociados a la administración de otros antihistamínicos, tales como
el astemizol, incluyendo, aunque sin estar limitados a ellos,
arritmias cardíacas, somnolencia, nauseas, fatiga, debilidad y
cefalea. También, estas composiciones en combinación con agentes
antiinflamatorios no esteroides y otros analgésicos no narcóticos,
son útiles para el tratamiento de síntomas de tos, resfriado,
enfriamientos similares y/o gripe y malestar, cefalea, dolor,
fiebre y molestias generales asociadas con los síntomas anteriores.
Las combinaciones antes citadas pueden comprender opcionalmente uno
o más componentes activos incluyendo un descongestionante, un
supresor de la tos/antitusígeno o un expectorante.
Además, estas nuevas composiciones farmacéuticas
que contienen norastemizol son útiles en el tratamiento de mareo
debido al movimiento, vértigo, retinopatía diabética,
complicaciones de los vasos pequeños debido a la diabetes y otros
estados que puedan estar relacionados con la actividad de estos
derivados como antagonistas del receptor H-1 de la
histamina, evitando al mismo tiempo los efectos adversos asociados
con la administración de otras antihistaminas, tales como el
astemizol.
También se describen métodos para tratar los
estados anteriormente descritos en un ser humano, evitando al mismo
tiempo los efectos adversos que están asociados con la
administración de otras antihistaminas, tal como el astemizol,
administrando a dicho ser humano las composiciones farmacéuticas
antes mencionadas.
El compuesto activo de estas composiciones y
métodos es un derivado metabólico del astemizol. Químicamente, este
derivado es norastemizol. Este compuesto está descrito por Kamei
et al., Arzneimittel-Forschung/Drug
Research, 41: 932-36 (1991).
El astemizol es un antagonista de la proteína
constituida por el receptor H-1 de la histamina.
Las proteínas constituidas por los receptores de la histamina
existen en dos formas bien identificadas en los tejidos como
receptores H-1 y H-2. Los receptores
H-1 son los que median la respuesta antagonizada
por las antihistaminas convencionales. Los receptores
H-1 están presentes, por ejemplo, en el íleo, la
piel y el músculo liso bronquial del hombre y otros mamíferos. El
astemizol antagoniza el efecto de la histamina en el íleo aislado
de cobaya, suprime la formación de cardenales inducida por la
histamina en la piel de cobayas y protege a las cobayas de la
broncoconstricción inducida por la histamina.
Por medio de las respuestas mediadas por el
receptor H-2, la histamina estimula la secreción de
ácido gástrico en mamíferos y el efecto cronotrópico en atrios de
mamíferos aislados. El astemizol no tiene efecto sobre la secreción
del ácido gástrico inducida por histamina, ni altera el efecto
cronotrópico de la histamina sobre los atrios. Así, el astemizol no
tiene efecto evidente sobre el receptor H-2 de la
histamina.
El astemizol es absorbido bien pero es
ampliamente metabolizado. Véase Uchiyama et al.,
Pharmacometrics, 40: 77-93 (1990). Se han
identificado tres metabolitos principales y se ha descrito que todos
los metabolitos tienen actividad antihistamínica. Véase
Kamei et al., Arzneimittel-Forschung/Drug
Research, 41: 932-36 (1991).
Basándose en su actividad antihistamínica, los
investigadores evaluaron los efectos farmacológicos del astemizol
en el hombre. Las pruebas clínicas de eficacia indicaron que el
astemizol es un eficaz antagonista del H-1. Véase
Howarth, Clin. Exp. Allergy, 20 (Suppl. 2):
31-41 (1990).
Weintraub et al., Hosp. Formul.,
22: 918-27 (1987) describe la eficacia clínica del
astemizol en el tratamiento de las alergias tanto estacionales como
perennes. También se ha sugerido que el astemizol sería útil para
el tratamiento del asma.
El astemizol puede también ser útil para el
tratamiento del mareo debido al movimiento y del vértigo. Se ha
encontrado que algunas antihistaminas son eficaces para la
profilaxis y tratamiento del mareo debido al movimiento.
Véase Wood, Drugs, 17: 471-479 (1979).
También se ha demostrado que algunas antihistaminas son útiles para
tratar trastornos vestibulares, tales como la enfermedad de
Meniere, y en otros tipos de vértigo. Véase Cohen et
al., Archives of Neurology, 27: 129-135
(1972).
Además, el astemizol puede ser útil en el
tratamiento de la retinopatía diabética y otros trastornos de los
vasos pequeños asociados con la diabetes mellitus. En ensayos en
ratas con diabetes inducida por estreptozocina, el tratamiento con
antihistaminas evitó la activación de los receptores retinales de
la histamina que han sido implicados en el desarrollo de la
retinopatía diabética. El uso de antihistaminas para tratar la
retinopatía y los trastornos de vasos pequeños asociados con la
diabetes mellitus está descrito en la patente de EE.UU. Nº
5.019.591.
Muchas antihistaminas provocan efectos adversos
algo similares. Estos efectos adversos incluyen, aunque sin estar
limitados a ellos, sedación, malestar gastrointestinal, sequedad de
boca y estreñimiento o diarrea. Se ha encontrado que el astemizol
provoca relativamente menos sedación en comparación con otras
antihistaminas. Véase Weintraub et al., Hosp.
Formul. 22:918-27 (1987).
Sin embargo, se ha encontrado que la
administración de astemizol a un ser humano provoca otros efectos
adversos. Estos efectos adversos incluyen, aunque sin estar
limitados a ellos, arritmias cardíacas, incluyendo taquiarritmias
ventriculares, torsades de pointes y fibrilación ventricular.
Recientemente, los médicos clínicos han observado un aumento en la
aparición de estas arritmias cardíacas por
co-administración de astemizol con otros fármacos,
tales como ketoconazol y eritromicina o por sobredosis de astemizol.
Véase Knowles, Canadian Journal Hosp. Pharm. 45: 33,37
(1992); Craft, British Medical Journal, 292: 660 (1986);
Simons et al., Lancet, 2: 624 (1988); y autor desconocido,
Side Effects of Drugs Annuall, 12: 142 y 14:135. Un efecto
secundario no deseado adicional del astemizol es la estimulación
del apetito y la ganancia de peso en pacientes que toman el fármaco
por diversas indicaciones. Véase Krstenansky et al., Drug
Intell. Clin. Pharm. 21: 947-53 (1987).
Así, sería particularmente deseable encontrar un
compuesto con las ventajas del astemizol que no tuviera las
desventajas antes citadas.
Se ha descubierto ahora que el norastemizol, (un
derivado metabólico del astemizol) es una antihistamina eficaz.
También se ha descubierto que las composiciones farmacéuticas que
contienen norastemizol son útiles para tratar trastornos alérgicos y
otros estados que pueden estar relacionados con la actividad de la
composición como una antihistamina, incluyendo la rinitis alérgica,
la urticaria solar y el dermografismo sintomático, aunque sin estar
limitado a ellos.
Además, se ha de descubierto también ahora que el
norastemizol es útil en el tratamiento de asma. También, el
norastemizol es útil para el tratamiento del mareo y del vértigo y
para tratar trastornos tales como retinopatía y trastornos de los
vasos pequeños asociados con la diabetes melitus.
También se ha descubierto que el norastemizol, en
combinación con agentes anti-inflamatorios no
esteroides u otros analgésicos no narcóticos, es útil para el
tratamiento de síntomas de tos, resfriado, enfriamientos similares
y/o gripe y malestar, dolor, cefalea, fiebre y molestias generales
asociadas con los síntomas anteriores. El uso de composiciones
farmacéuticas de la invención, que contienen (1) norastemizol y (2)
analgésicos no narcóticos o agentes
anti-inflamatorios no esteroides, tal como aspirina,
acetaminofeno o ibuprofeno, pueden incluir opcionalmente uno o más
componentes activos incluyendo un descongestionante (tal como
pseudoefedrina), un supresor de la tos/antitusígeno (tal como
dextrometorfano) o un expectorante (tal como guaifenesina).
Por consiguiente, y en un primer aspecto, la
presente invención proporciona una composición farmacéutica que
comprende norastemizol, cuya estructura está representada por la
fórmula I:
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
para el uso en un tratamiento anti-histamínico que
no induce arritmia cardíaca significativa, que comprende administrar
una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I a un
paciente
humano.
Antes de la presente invención, los expertos en
la técnica habrían esperado que los compuestos de fórmula I
indujeran una forma de arritmia cardíaca conocida como torsades
de pointes (estudiada por Brian P. Monahan et al., en
JAMA, 5 de diciembre de 1990, Vol. 264, No. 21, pp.
2788-90, y Sandra Knowles en The Canadian Journal
of Hospital Pharmacy, Vol. 45, No. 1, 1 de febrero de 1992, p. 33),
puesto que está arritmia potencialmente letal era considerada como
un "efecto de clase" entre las anstihistaminas no sedantes, en
el sentido de que se consideraba la arritmogenicidad asociada a la
potencia anti-histamínica de dichos compuestos. Por
consiguiente, el hecho de que las composiciones, de acuerdo con la
presente invención, no induzcan ninguna arritmia cardíaca es un
nuevo efecto técnico muy útil y sorprendente, que permite que las
composiciones del invento sean administradas a individuos
susceptibles a arritmia cardíaca, y en dosis potencialmente mayores
que las anti-histaminas no sedantes, tal como el
astemizol, de uso frecuente en la actualidad.
El tratamiento anti-histamínico
puede ser un método para tratar un ser humano afectado o susceptible
de padecer: un trastorno alérgico; mareo debido al movimiento;
vértigo; retinopatía u otras enfermedades de los vasos pequeños
asociadas a la diabetes melitus; síntomas de tos, resfriado,
enfriamientos similares o gripe; o malestar, dolor, fiebre o
molestias generales asociadas con los síntomas anteriores. En las
realizaciones preferidas, la invención puede referirse a uno, una
combinación o todos los métodos de tratamiento antes
mencionados.
Preferiblemente, la invención se refiere al
tratamiento de un trastorno alérgico que se manifiesta por asma o
rinitis alérgica.
En las realizaciones preferidas, la composición
de la invención comprende además un vehículo o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
Particularmente cuando el tratamiento
anti-histamínico es el de síntomas de tos,
resfriado, enfriamientos similares o gripe o malestar, dolor,
fiebre o molestias generales asociadas con los síntomas anteriores,
en un ser humano, la composición puede comprender además una
cantidad terapéuticamente eficaz de un agente
anti-inflamatorio no esteroide o analgésico no
narcótico, tal como ácido acetilsalicílico, acetaminofeno,
ibuprofeno, ketoprofeno o naproxeno, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables. Alternativa o adicionalmente, una
composición de acuerde con la presente invención puede comprender
además una cantidad terapéuticamente eficaz de un descongestionante,
tal como la pseudoefedrina, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
En un segundo aspecto, la invención se refiere a
un método para proporcionar un tratamiento
anti-histamínico que no induce arritmia cardíaca de
modo significativo, a un paciente humano, que comprende administrar
una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica
de acuerdo con el primer aspecto de la invención, preferiblemente en
una de sus realizaciones preferidas, a dicho paciente humano.
Preferiblemente, el método de la invención es un método para tratar
un ser humano afectado o susceptible de padecer: un trastorno
alérgico; mareo debido al movimiento; vértigo; retinopatía u otra
enfermedad de los vasos pequeños asociada con la diabetes melitus;
síntomas de tos, resfriado, enfriamientos similares o gripe; o
malestar, dolor, fiebre o molestias generales asociadas con los
síntomas anteriores. Preferiblemente, el método es un método para
tratar un ser humano afectado o susceptible de padecer trastornos
alérgicos y más preferiblemente, el trastorno alérgico es asma o
rinitis alérgica.
En un tercer aspecto, la invención se refiere al
uso de una composición, de acuerdo con el primer aspecto de la
invención, o con cualquiera de sus realizaciones preferidas, para la
fabricación de un medicamento para uso en un tratamiento
anti-histamínico que no induce arritmia cardiaca
significativa, que comprende administrar una cantidad
terapéuticamente eficaz del compuesto a un paciente humano.
Preferiblemente, dicho uso es para la fabricación de un medicamento
para uso en un método de tratamiento de un ser humano afectado o
susceptible de padecer: un trastorno alérgico; mareo debido al
movimiento; vértigo; retinopatía u otra enfermedad de los vasos
pequeños asociados con la diabetes melitus; síntomas de tos,
resfriado, enfriamientos similares o gripe; o malestar, dolor,
fiebre o molestias generales asociadas con los síntomas anteriores.
Más preferiblemente, dicho método es un método para tratar un ser
humano afectado o susceptible de padecer trastornos alérgicos que,
preferiblemente, se manifiesta por asma o rinitis alérgica.
El astemizol tiene actividad antihistamínica y
proporciona terapia y reducción de los síntomas de una variedad de
estados y alteraciones relacionados con los trastornos alérgicos,
diabetes melitus y otros estados; sin embargo, este utilizando
norastemizol se producen menos efectos adversos y por consiguiente,
un mejor índice terapéutico. Por tanto es más deseable utilizar
norastemizol que utilizar astemizol propiamente dicho. En efecto,
puede administrarse norastemizol en mayor dosis que la que sería
apropiada para el astemizol.
La expresión "efectos adversos" incluye,
aunque sin estar limitados a ellos, arritmias cardíacas, trastornos
de la conducción cardíaca, estimulación del apetito, ganancia de
peso, sedación, malestar gastrointestinal, sequedad de boca,
estreñimiento y diarrea. La expresión "arritmias cardíacas"
incluye, aunque sin estar limitadas a ellas, taquiarritmias
ventriculares, torsades de pointes y fibrilación
ventricular.
La expresión "cantidad terapéuticamente
eficaz" significa una cantidad de un compuesto de la invención
que proporciona una ventaja terapéutica en un tratamiento
anti-histamínico, incluyendo el tratamiento de
trastornos alérgicos, asma, retinopatía u otros trastornos de los
vasos pequeños asociados con la diabetes melitus, mareo debido al
movimiento, vértigo o síntomas de tos, resfriado, enfriamientos
similares y/o gripe y malestar, dolor, fiebre y molestias generales
asociadas con los síntomas anteriores. Ejemplos de trastornos
alérgicos incluyen, aunque sin estar limitados a ellos, rinitis
alérgica, urticaria solar y dermografismo sintomático. Los síntomas
asociados con estos trastornos alérgicos y los síntomas de tos,
resfriado, enfriamientos similares y/o gripe incluyen, aunque no
están limitados a ellos, estornudo, rinorrea, lacrimación e
irritación dérmica. El término "asma" se define como un
trastorno caracterizado por el aumento de sensibilidad de la traquea
y los bronquios a diversos estímulos dando como resultado síntomas
que incluyen jadeo, tos y disnea. El término "vértigo" como se
usa en la presente memoria significa el mareo asociado al
movimiento, altura y cambios posicionales del cuerpo, aunque sin
estar limitado a ellos. La expresión "retinopatía diabética" o
"retinopatía asociado con la diabetes melitus" es el trastorno
causado por el aumento de permeabilidad de los vasos capilares de
los ojos lo que conduce a hemorragias y edema y puede finalizar en
ceguera. La expresión "trastornos de los vasos pequeños asociados
con la diabetes melitus" incluye retinopatía diabética y
enfermedad vascular periférica, aunque sin estar limitada a
ellas.
La magnitud de una dosis profiláctica o
terapéutica de norastemizol en el tratamiento de la etapa aguda o
crónica de la enfermedad variará con la gravedad del estado que ha
de tratarse y la vía de administración. La dosis, y quizás la
frecuencia de la dosis, variará también de acuerdo con la edad, peso
y respuesta del paciente individual. En general, el intervalo de
dosis diaria total, para el estado aquí descrito, es de
aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg administrado en una
única dosis o en dosis divididas de forma oral, tópica,
transdérmica o local por aerosol. Por ejemplo, un intervalo de
dosis diaria oral preferido debe ser de aproximadamente 5 mg a
aproximadamente 50 mg. Se recomienda además que los niños, los
pacientes mayores de 65 años y los que presentan una función renal
o hepática deteriorada reciban inicialmente dosis bajas, y que se
valoren a continuación basándose en la(s)
respuesta(s) individual(es) o en e(los)l
nivel(es) en sangre. Como será evidente para los expertos en
algunos casos puede ser necesario utilizar dosificaciones fuera de
estos intervalos. Además, se observa que el médico clínico o de
tratamiento sabrá cómo y cuándo interrumpir, ajustar o terminar la
terapia en relación con la respuesta individual del paciente.
Las diversas expresiones "una cantidad
suficiente para aliviar dichos trastornos alérgicos pero
insuficiente para provocar dichos efectos adversos", "una
cantidad suficiente para aliviar dicho asma pero insuficiente para
provocar dichos efectos adversos", "una cantidad suficiente
para aliviar dicho mareo debido al movimiento pero insuficiente
para provocar dichos efectos adversos" y "una cantidad
suficiente para aliviar dicha retinopatía y otras enfermedades de
los vasos pequeños asociadas con la diabetes melitus pero
insuficiente para provocar dichos efectos adversos" son abarcadas
por las cantidades de dosificación antes descritas y el plan de
frecuencia de la dosis. Además, las expresiones "una composición
farmacéutica para uso en el tratamiento de síntomas de tos,
resfriado, enfriamientos similares y/o gripe y malestar, dolor,
fiebre y molestias generales asociadas con los síntomas anteriores,
en un ser humano, comprendiendo dicha composición (i) una cantidad
terapéuticamente eficaz de norastemizol, con (ii) una cantidad
terapéuticamente eficaz de al menos un agente
anti-inflamatorio no esteroide o un analgésico no
narcótico" y ``una composición farmacéutica para uso en el
tratamiento de síntomas de tos, resfriado, enfriamientos similares
y/o gripe y malestar, dolor, fiebre y molestias generales asociadas
con los síntomas anteriores, en un ser humano, comprendiendo dicha
composición (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de
norastemizol, con (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de un
descongestionante son también abarcadas por las cantidades de
dosificación antes descritas y el plan de frecuencia de la
dosis.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención comprende norastemizol como ingrediente activo, o una de
sus sales farmacéuticamente aceptables, y pueden contener también un
vehículo farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente, otros
ingredientes terapéuticos.
La expresión "sales farmacéuticamente
aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de ácidos o
bases no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos o
bases inorgánicos u orgánicos. Ejemplos de dichos ácidos inorgánicos
son clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico y fosfórico. Los
ácidos orgánicos apropiados pueden seleccionarse, por ejemplo, de
las clases de ácidos orgánicos alifáticos, aromáticos, carboxílicos
y sulfónico, ejemplos de los cuales son ácidos fórmico, acético,
propiónico, succínico, glicólico, glucurónico, maleico, furoico,
glutámico, benzoico, antranílico, salicílico, fenilacético,
mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico,
pantoténico, bencenosulfónico, esteárico, sulfanílico, algénico y
galacturónico. Ejemplos de dichas bases inorgánicas incluyen sales
metálicas de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y
zinc. Las bases orgánicas apropiadas pueden seleccionarse, por
ejemplo, de N,N'-dibenciletilendiamina,
cloroprocaina, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumaina
(N-metilglucamina), lisina y procaina.
Debido a su facilidad de administración, los
comprimidos y cápsulas representan formas unitarias de dosificación
oral ventajosas, en las que se emplean vehículo farmacéuticos
sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden ser revestidos por
técnicas acuosas o no acuosas típicas.
Además de las formas de dosificación comunes
antes descritas, los compuestos de la presente invención pueden
también administrarse por medios y/o dispositivos de suministro de
liberación controlada tales como los descritos en las patente de
EE.UU. Nº 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; y
4.008.719.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención adecuadas para administración oral se presentan como
unidades individuales tales como cápsulas, sellos o comprimidos,
cada una conteniendo una cantidad predeterminada del ingrediente
activo, en forma de polvo o gránulos. Dichas composiciones pueden
prepararse por cualquiera de los métodos farmacéuticos, pero todos
los métodos incluyen la operación de asociar el ingrediente activo
con el vehículo que constituye uno o más de los ingredientes
necesarios. En general, las composiciones se preparan mezclando
uniforme e íntimamente el ingrediente activo con vehículos líquidos
o vehículos sólidos finamente divididos o ambos, y a continuación,
si es necesario, dándole al producto la forma de presentación
deseada.
Por ejemplo, un comprimido puede prepararse
comprimiéndolo o moldeándolo, opcionalmente, con uno o más
ingrediente accesorios. Los comprimidos pueden prepararse
comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en una
forma fluyente, tal como polvo o gránulos, mezclado opcionalmente
con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, agente
tensioactivo o dispersante. Las tabletas pueden prepararse
moldeando, en una máquina adecuada, una mezcla del compuesto en
polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Deseablemente,
cada comprimido o tableta contiene de aproximadamente 5 mg a
aproximadamente 150 mg del ingrediente activo, y cada sello o
cápsula contiene de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 150 mg
del ingrediente activo, es decir, norastemizol. Más preferiblemente,
el comprimido, el sello o la cápsula contienen una de las tres
dosificaciones, 5 mg, 10 mg o 20 mg del ingrediente activo.
La invención se define además con referencia a
los siguientes ejemplos que describen en detalle la preparación de
los compuestos y las composiciones de la presente invención, así
como su utilidad. Será evidente para los expertos en la técnica que
muchas modificaciones, tanto a materiales como a métodos, que pueden
ser realizados están dentro del alcance de la invención.
El astemizol puede sintetizarse por métodos
descritos en la patente de EE.UU. Nº 4.219.559. El norastemizol se
prepara igualmente, por las etapas de reacción convencionales en la
técnica, que se describen a continuación:
La reacción del isotiocinato mostrado con
fenilendiamina proporciona la tiourea correspondiente. La
N-alquilación con bromuro de p-fluorobencilo
proporciona la amina secundaria que, por ciclación, da como
resultado el bencimidazol sustituido mostrado. El tratamiento del
bencimidazol con una base hidroliza el resto uretano dando el
norastemizol. La alquilación en N del norastemizol con bromuro de
p-metoxifenetilo proporciona el astemizol.
Las actividades del astemizol y del norastemizol
en el receptor H_{1} de la histamina se valoraron utilizando el
ensayo de fijación de [^{3}H]pirilamina descrito por Chang
et al., en J. Neurochem. 32:
1653-1663 (1979). En resumen, se incubaron membranas
de cerebelo bovino con [^{3}H]pirilamina y concentraciones
variables del compuesto de ensayo. Las reacciones se llevaron a
cabo en tampón de fosfato sódico 50 mM (pH 7,5) a 25ºC durante 30
minutos. La reacción se terminó por una filtración a vacío rápida a
través de filtros de fibra de vidrio. Se determinó la radiactividad
atrapada en los filtros y se comparó con los valores testigo para
averiguar la interacción del compuesto de ensayo con el receptor
H_{1}.
El metabolito (norastemizol) es aproximadamente
100 veces más potente que el compuesto precursor (astemizol).
Se realizó una investigación de laboratorio para
estudiar las propensiones comparativas del astemizol y el
norastemizol a inducir una forma de arritmia cardíaca,
principalmente torsades de pointes, que resulta de la
prolongación de la duración del potencial de acción cardíaca
("APD"). Dichas arritmias letales son el efecto secundario más
grave conocido del astemizol.
Se anestesiaron y heparinizaron gatos que pesaban
2-3 kg. Se les extrajo rápidamente el corazón por
medio de una toracotomía media-esternal y se canuló
para perfusión retrógrada en un "aparato de Langendorff". La
temperatura se mantuvo a 37EC y se colocaron electrodos de
estimulación eléctrica en el vértice ventricular derecho y se
estimularon a una longitud del ciclo de 400 milisegundos. Se
destruyó el nódulo AV por cauterización para producir un bloqueo
cardíaco completo y permitir observaciones a longitudes de ciclo
lentas. Se colocaron los electrodos en el baño y se situaron para
registrar un ECG que permitiera la medida exacta del intervalo QT.
Se colocaron catéteres para el potencial de acción monofásico
("MAP") en la superficie ventricular izquierda para registrar
la duración del potencial de acción cardíaca. Todos los datos se
guardaron en una grabadora de video para análisis posterior.
Después de 20 minutos de estabilización, se
observaron el intervalo QT y la duración del MAP hasta que tres
registros separados (separados 2-3 minutos)
indicaban la presencia de medidas estables (cambios <5%). Después
que se obtuvieron los registros de QT y MAP del
pre-fármaco, se cambió la solución de perfusión para
incluir astemizol o norastemizol. Se obtuvieron registros de QT y
MAP continuamente durante al menos 40 minutos a cada concentración
de fármaco hasta obtener lecturas estables.
Inicialmente, los corazones se sometieron a
perfusión con concentraciones de astemizol de 1 a 10 \muM, pero
puesto que el astemizol demostró que era más potente que los
anteriores en prolongar APD y QT, se realizaron más experimentos a
menor concentración (0,5 \muM).
Cada 5 minutos durante el estudio, se midieron el
intervalo QT y la duración del MAP durante tres ciclos cardíacos. Se
seleccionaron los latidos que proporcionaban trazados libres del
artefacto, y se registraron para cada latido el QT y el MAP a una
repolarización del 90% (MAP_{90}). Se calculó la media de las
tres medidas durante cada período de 5 minutos. Se analizaron y
tabularon los efectos de aumentar la concentración de QT y
MAP_{90}.
Los resultados se resumen en la siguiente tabla,
de la que es evidente que el astemizol prolonga potentemente el
intervalo QT (y la duración APD). A concentraciones de 0,5 a 1,0
\muM, el astemizol prolongó la duración del potencial de acción
del 20 al 25%. El norastemizol provocó efectos electrofisiológicos
similares, pero sólo a concentraciones de 10 \muM. Así, el
astemizol era de 10 a 20 veces más potente que el norastemizol para
prolongar el potencial de la acción cardíaca.
\vskip1.000000\baselineskip
Debido a que el norastemizol era hasta 100 veces
más potente que el astemizol como antihistamínico, mientras que el
norastemizol era 10 o 20 veces menos potente en provocar el efecto
secundario arritmogénico grave conocido por ir asociado con el
fármaco, se llegó a la conclusión de que el norastemizol tiene un
índice terapéutico del orden de hasta 1000 a 2000 veces mayor que
el índice terapéutico del compuesto precursor.
| Fórmula | Cantidad por cápsula en mg | ||
| A | B | C | |
| Ingrediente activo, metabolito de astemizol | 5,0 | 10,0 | 20,0 |
| Almidón 1500 | 94,0 | 89,0 | 79,0 |
| Estearato de magnesio BP | 1,0 | 1,0 | 1,0 |
| Peso de la compresión | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
El ingrediente activo se tamizó y mezcló con los
excipientes. La mezcla se introdujo en cápsulas de gelatina dura de
dos piezas de tamaño adecuado utilizando una maquinaria adecuada.
Pueden prepararse otras dosis alterando el peso del relleno y, si es
necesario, cambiando el tamaño de la cápsula según convenga.
| Fórmula | Cantidad por comprimido en mg | ||
| A | B | C | |
| Ingrediente activo, metabolito de astemizol | 5,0 | 10,0 | 20,0 |
| Lactosa BP | 148,5 | 143,5 | 133,5 |
| Almidón BP | 30,0 | 30,0 | 30,0 |
| Almidón de maíz pregelatinizado BP | 15,0 | 15,0 | 15,0 |
| Estearato de magnesio | 1,5 | 1,5 | 1,5 |
| Peso de la compresión | 200,0 | 200,0 | 200,0 |
El ingrediente activo se tamizó a través de un
tamiz adecuado y se mezcló con la lactosa hasta que se formó una
mezcla uniforme. Se añadieron volúmenes adecuados de agua y se
granularon los polvos. Después de secado, se seleccionaron los
gránulos y se mezclaron con el estearato de magnesio. Los gránulos
resultantes se comprimieron a continuación dando forma de
comprimidos del tamaño deseado. Pueden prepararse comprimidos de
otras concentraciones alterando la relación de ingrediente activo
al(a los) excipiente(s) o el peso de la
compresión.
Claims (7)
1. Una composición farmacéutica en forma de
comprimido, sello o cápsula que comprende 5, 10 o 20 mg del
compuesto de fórmula I:
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
para uso en un tratamiento anti-histamínico que no
induce ninguna arritmia cardíaca significativa, comprendiendo
administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de
fórmula I a un paciente
humano.
2. Una composición farmacéutica, de acuerdo con
la reivindicación 1, en la que el tratamiento
anti-histamínico es un método para tratar a un ser
humano afectado o susceptible de padecer: trastorno alérgico; mareo
debido al movimiento; vértigo; retinopatía u otras enfermedades de
los vasos pequeños asociadas a la diabetes melitus; síntomas de tos,
resfriado, enfriamientos similares o gripe; o malestar, dolor,
fiebre o molestias generales asociadas con los síntomas
anteriores.
3. Una composición farmacéutica, de acuerdo con
la reivindicación 2, en la que el trastorno alérgico se manifiesta
por asma o rinitis alérgica.
4. Una composición farmacéutica, de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el
tratamiento anti-histamínico comprende la
administración de un compuesto de fórmula I en una cantidad de
1-200 mg/día y, preferiblemente, en una cantidad de
5-50 mg/día.
5. Una composición farmacéutica, de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además
un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
6. Una composición farmacéutica, de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además
una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente
anti-inflamatorio no esteroide o un analgésico no
narcótico.
7. Una composición farmacéutica, de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además
una cantidad terapéuticamente eficaz de un descongestionante.
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